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WO1998046594A1 - Pyrazole derivatives and cox inhibitors containing them - Google Patents

Pyrazole derivatives and cox inhibitors containing them Download PDF

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Publication number
WO1998046594A1
WO1998046594A1 PCT/JP1998/001664 JP9801664W WO9846594A1 WO 1998046594 A1 WO1998046594 A1 WO 1998046594A1 JP 9801664 W JP9801664 W JP 9801664W WO 9846594 A1 WO9846594 A1 WO 9846594A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
pyrazole
trifluoromethyl
compound
benzenesulfonamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1998/001664
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tomoji Aotsuka
Nagatoshi Wagatsuma
Hideo Kato
Naoki Ashizawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aska Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Grelan Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grelan Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Grelan Pharmaceutical Co Ltd
Priority to AT98912761T priority Critical patent/ATE231504T1/de
Priority to JP54372298A priority patent/JP4357004B2/ja
Priority to EP98912761A priority patent/EP1006114B1/en
Priority to US09/402,433 priority patent/US6136831A/en
Priority to DE69810938T priority patent/DE69810938T2/de
Publication of WO1998046594A1 publication Critical patent/WO1998046594A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a novel virazole derivative having cyclooxygenase (C ⁇ X) -2 inhibitor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a drug containing the same.
  • the compound of the present invention can be effectively used for treating inflammation and various symptoms associated with inflammation.
  • NSA IDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • C ⁇ X cyclooxygenase
  • prostaglandins are involved in various physiological actions such as suppression of gastric acid secretion and increase of mucosal blood flow in addition to inflammation.
  • Conventional NSA IDs are related to prostaglandins related to physiological actions other than inflammation
  • the gastric mucosal disorder which causes side effects such as renal disorder, etc., are highly destructive, and their clinical use is often limited.
  • COX-1 the COX that is always present in the stomach and kidneys, etc.
  • COX-2 the COX induced at the newly discovered inflammation site
  • the conventional NSA ID inhibits both COX- and COX-2, so that the above-mentioned side effects appeared. Therefore, if this selective inhibitor of COX-2 is used, the desired anti-inflammatory effect is predominantly expressed. It is strongly expected that the side effects of the drug are reduced.
  • many efforts have been made to search for selective COX inhibitors.
  • the present inventors have conducted various studies in order to pulsate the above-mentioned problem, and as a result, have found that a novel pyrazole derivative having a nitrogen-containing complex such as a benzothiazole group can be selectively COX-2. As a result of further investigation, they found that the compound of the present invention was superior to conventional NSAID or C0X inhibitors in terms of drug effect and safety, and made the present invention. . That is, the present invention relates to the general formula (1)
  • R ′ is a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 2 and R 3 are a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group or a lower alkanol group
  • R 4 is a halo lower alkyl group or A lower alkyl group
  • X is iodo atom, oxygen atom or NH
  • Y is a lower alkylthio group, a lower alkylsulfonyl group or a sulfamoinole group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a pharmaceutical comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compound of the present invention has, as shown below, a nitrogen-containing complex selected from the group consisting of (i) a benzothiazole group, a benzoxazole group and a benzoimidazonole group (hereinafter, referred to as “the present specification”). In some cases, the compound may be referred to as a “benzazole group”.) And a compound having a phenyl group substituted with an i-containing substituent selected from the group consisting of a lower alkylthio group, a lower alkylsulfonyl group and a sulfamoyl group.
  • the embodiment of the present invention is as follows.
  • R 1 is a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 2 and R 3 are a hydrogen atom
  • R 4 is a halo-lower alkyl group or a lower alkyl group
  • X is a y-atom atom, an oxygen atom or NH
  • Y is a lower alkylthio group, lower.
  • R ′ is a hydrogen atom or a halogen atom
  • IT and R : i are a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group or a lower alkanoyl quinine group
  • R 4 is a lower haloalkyl group or A lower alkyl group
  • Y is a lower alkylthio group, a lower alkylsulfonyl group or a sulfamoyl group
  • the halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, and is preferably a fluorine atom.
  • the lower alkyl group is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group.
  • the above-mentioned alkenyl group is an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, specifically, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group or an isopropoxy group.
  • the lower alkanoyloxy group is an alkanoyloxy group having 2 to 4 carbon atoms, specifically, an acetoxy group, a propionyloxy group, a petyryloxy group or an isobutyryloxy group.
  • the above-mentioned non-lower alkyl group is a lower alkyl group substituted with a halogen atom, and specifically, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethylinole group, a chloromethyl group, a dichloromethyl group, a trichloromethinolene group.
  • the lower alkylthio group is an alkylthio group having 1 to 3 carbon atoms, specifically, a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group or an isopropylthio group.
  • the lower alkylsulfonyl group is an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, specifically, a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group or an isopropylsulfonyl group.
  • Preferred compounds in the present invention are compounds represented by the above general formula (1). More preferred compounds include compounds represented by the above general formula (2). More preferably, in the general formula (2), R 1 is a halo-lower alkyl group, and Y is a lower alkylsulfonyl group or a sulfamoyl group. It is.
  • Specific compounds of the present invention include the following compounds. • 2— [1— (4-Methylsulfonylphenyl) -1-3-trifluoromethyl-1H—Vilazoyl-5-yl] benzothiazole
  • the present invention also includes one pharmaceutically acceptable salt of the pyrazole derivative represented by the above general formula (1), such a non-toxic salt that is medically or pharmacologically usable.
  • a non-toxic salt that is medically or pharmacologically usable.
  • Non-toxic, low-toxic salts of inorganic and organic acids including hydrochloride, hydrobromide, sulfate, acetate, propionate, citrate, succinate, Tartrate, methanesulfonate and the like.
  • the compound of the present invention can be produced by various methods.
  • a compound represented by H3 ⁇ 4 formula (3) (wherein R 1 , R 2 and R 3 are the same as described above) and a compound represented by the following formula (4) (where R 4 is the same as described above) Is reacted in the presence of a base, preferably in an inert atmosphere such as nitrogen, to obtain a compound of the formula (5) (wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are (The same as described above) is produced.
  • the base used in this reaction is an alkali metal alkoxide, an alkali metal hydride, an alkali metal amide, etc.
  • (1—A) (where R ′, R 2 , R 3 , R 4 and Y 1 are the same as above) and (1—B) (where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and Y 1 are the same as described above).
  • Examples of the acid addition salt of the compound represented by the formula (6) include salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid.
  • This reaction is preferably carried out in the presence of a solvent, and the ability to use a conventional solvent that does not adversely affect the reaction is used. Preferred examples thereof include acetic acid, ethanol, and DMF. You.
  • the reaction is carried out at about 0 to 200 ° C, preferably at 50 ° C to reflux of the solvent. ⁇ .
  • the compounds of the present invention represented by (1-A) and (1-B) are positional isomers of the substituents at the 3- and 5-positions of the 1 H-pyrazol group, and both are usually obtained as a mixture.
  • the compounds represented by the general formulas (1-C) and ⁇ -D) can be obtained by subjecting a mixture of the compounds represented by the general formulas (1-A) and (1-B) to an acid-reaction as described above. Then, the resulting mixture of the compounds represented by the formulas (1-C) and (1-D) can be separated by the above method to produce the compound.
  • the compound represented by the above-mentioned formula (2) is a compound having a benzothiazoyl group at the 5-position of the 1 H-pyrazole group.
  • the compound represented by the formula H i (111 A ), (1-1C) and (1-E) can be produced, and at the same time, compounds of the formulas (1-B) and (1_D) are obtained as isomers thereof.
  • X is NH
  • one nitrogen atom of a benzimidazole group may be substituted with iiffl in a general synthetic chemical field such as a benzyl group, an acyl group, or an alkoxycarbonyl group.
  • Another embodiment of the present invention relates to a CO X-2 inhibitor and an anti-inflammatory agent as a drug containing a compound represented by the above formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • COX exists in the living body on the two pages of COX_1 and C0X-2.
  • COX-11 is a constituent enzyme that is always present in the stomach, kidney, platelets, etc.
  • COX-2 is an induction induced at the site of inflammation during inflammation. It is known to be an enzyme.
  • the compound of the present invention has a strong inhibitory effect on COX-2, whereas it has a weak inhibitory effect on COX-1 resident in the stomach, kidney, etc. It is a potent drug that inhibits the biosynthesis of prostaglandins, so it is effectively used as a selective C0X-2 inhibitor as an anti-inflammatory agent that is less likely to develop side effects on gastric mucosal disorders and kidney disorders Is what is done.
  • the compound of the present invention Since the compound of the present invention exhibits selective C ⁇ X-2 inhibition as described above, it can suppress or improve inflammation and various symptoms associated with inflammation, such as edema, swelling, pain and fever. It is. In addition, since many of the compounds of the present invention have a relatively strong analgesic action, they can be used not only as anti-inflammatory agents but also as analgesic anti-inflammatory agents. Further, the compound of the present invention has an immunomodulatory effect, This indicates that the compounds of the present invention are powerful and can be effectively used for improving the treatment of diseases such as inflammation involving the immune system.
  • a compound having a substituent at the 4-position of the benzothiazole group [Example: 4-Fluoro-2- [1- (4-methylsulfonylphenyl) -13-trifluoromethyl-1H of Example 6] -Pyrazole-5-yl] benzothiazol] has not only an anti-inflammatory effect, but also an indicator for evaluating immunomodulatory effects [Arthus reaction, which is a type III allergic reaction, and type IV allergic reaction] Oxazolone-induced cutaneous delayed-type hypersensitivity] showed an inhibitory effect, suggesting its usefulness as an immunomodulator.
  • the diseases to be treated according to the present invention include various symptoms associated with inflammation such as inflammation and pain, and specific examples thereof include inflammation, pain, arousal and fever of the following patients. Includes: rheumatoid arthritis, other arthritis associated with collagen diseases, osteoarthritis, osteoarthritis, lumbago, tendon and tendonitis, cervico-shoulder-arm syndrome, shoulder periarthritis, neuralgia, cold syndrome, upper respiratory tract Inflammation, bronchitis, posterior labor, pelvic inflammation, back pelvic inflammation, uterine appendix inflammation, dysmenorrhea, cystitis, anterior inflammation, anterior segment inflammation,.
  • the compound of the present invention is administered as an insect, preferably in the form of a preparation to which a pharmaceutically acceptable additive has been added.
  • a method of local administration to inflamed sites such as eyes and skin is adopted.
  • components selected from known preparation additives hereinafter, also referred to as “pharmaceutical components” can be applied depending on each administration.
  • any pharmaceutical ingredient that can constitute an oral preparation and can achieve the object of the present invention can be used.
  • Known formulation components such as materials, disintegrants, lubricants, and coating agents are selected.
  • Specific oral preparations include tablets, capsules, granules, fine granules, powders, syrups and the like.
  • an aqueous willow or a non-aqueous formulation component can be used.
  • a dissolving agent, a solubilizing agent, a suspending agent, Known formulation components such as an impaction agent, a stabilizer, and a carrier may be used, and may be a known formulation component constituting a powder size for use by being dissolved or suspended at the time of administration.
  • the above additives are converted into aqueous or non-aqueous liquids, gels and ointments, and are usually dissolving agents, solubilizing agents, , Suspending agents, buffers, stabilizers, preservatives, petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin, bratis base (trade name: Squibb's Sands, USA), witepsol (trade name: Dynamato Nobel)
  • Known formulation components are used.
  • the subject of administration of the drug of the present invention is a mammal, especially a human.
  • the dose of the drug, which is converted into the amount of the present invention and used as an oral preparation is usually 5 to 1,000 mg. (/ Day) No., preferably 10 to 50 O mg (/ day) No.
  • the size used as a sizing agent is usually 2 to 20 O mg (/ day), preferably 5 to 10 O mg (Z day).
  • ⁇ used as a topical agent is usually 0.5 to 20 O mg (day Z), preferably i to 10 O mg (day).
  • the total amount and the optimal amount are determined in consideration of the patient's condition (general condition, medical condition, presence / absence of co-morbidity, etc.), age, sex, weight, and the like. Is determined.
  • C ⁇ X-1 and COX-2 are Ryman Chemical.
  • GMBH Chemical Chemi cal
  • Arakidon acid [C] - measuring the m dimension activity of prostaglandin E 2 the results in Table 1 Indicated.
  • IC: ,, il (/ iM) in Table 1 indicates the concentration of the test compound that inhibits the activity of C ⁇ X-1 and C0X-2 by 50%, respectively, and COX-1 / COX-2 indicates the respective I . Represents the ratio of the values.
  • SC-58125 5- (4-fluorophenyl) -1- (4-methylsulfoylpheninole) -3-trifluoromethyl-1H-virazole; YM-177-4-[5- (4-methylphenyl) -3-Trifluoromethyl-1H-virazole-1-yl] benzenesulfonamide
  • Administration timing 2) Test compound was orally administered 30 minutes before acetic acid administration.
  • the test was performed by increasing the dose, and ICR male mice (5 weeks old) were used after 10 days of preliminary breeding.
  • the group consisted of a control group, a group to which the compound of the present invention was administered, and a group to which YM-177 was administered (5 animals per group).
  • the test compound was suspended in 0.5% CMC-Na a, and the first word was 125 mg / kg, the second was 250 mg / k, the third was 500 mg / kg, On the fourth day, it was administered at a dose of 1,000 mgZkg.
  • the control group received 0.5% CMC—Na water intense night at a dose of 10 ml / kg. Every day from the start of the administration to the 5th day, the mice were observed for life and death and their weight was measured.
  • Method> Use dry killed Mycobacterium tuberculosis H37 RA as an adjuvant. Using a suspension of raffin at a concentration of 1%, inject 50 1 subcutaneously into the right brace of male F344 / DU (Fitshire) rats (5-6 per group). Arthritis was induced. The test compound was suspended in 0.5% CMC-Na water and administered once daily from the day of induction of arthritis at a dose of lmgZ5mlkg for 17 days. The day after the last dose, body weight and bilateral foot edema were measured, and the inflammatory status of the whole body was scored. In addition, the spleen and thymus were removed and the wet S »was measured to determine the relative MM per 100 body weight. The results are shown in Table 5. Table 5
  • Rat anti-white egg albumin serum was prepared by the following method. That is, 1 mg of ovalbumin dissolved in 1 ml of physiology: [7] was injected into the muscle of the thigh of male SD rat in 2 minutes, and at the same time 0.05% of Mycobacterium butyricum as adjuvant complete freund. The suspension was administered in 0.5 ml. The same procedure was repeated three days later, and 2 [1 Qing was obtained 12 days after the first sensitization.
  • Alsace 3 ⁇ 4 ⁇ was administered intravenously to a male SD rat (4 rats per group) with 0.5 mg / ml / kg of ovalbumin, and immediately injected with 100 u of rat anti-ovalbumin serum subcutaneously in the left hind limb was induced. Two hours later, the volume of the left indentation was measured using overnight plethysmosis to determine the increase in volume compared to before the reaction was induced.
  • the test included the compound of the present invention (Example 6) and the control ⁇ !
  • Prednisolone was used at a dose of 50 mg / kg and 1 OmgZkg, respectively, and the test compound was suspended orally in a 0.5% CMC-Na water pool and administered orally 1 hour before ovalbumin administration.
  • the control mouth group received 0.5% CMC-Na water only at night.
  • the significance test was performed using the Dunnetts multiple range test.
  • the compound of the present invention showed an excellent inhibitory effect on Alsace reaction (immediate type 1 ⁇ type allergic reaction), which is a test method serving as an index for immunomodulatory action.
  • Test Example 8 Inhibition of oxazolone-induced delayed skin type hypersensitivity
  • sensitization 4 0.8 l oxazoline (oliv oil) 10 l was applied to the left pinna of the mouse to elicit a reaction, and the pinna thickness 24 hours later was measured using a dialge (mitsutoyo). was used for the measurement.
  • the value obtained by subtracting the pinna thickness immediately before the challenge was used as a response index.
  • the compound of the present invention (the compound of Example 6) and the control conjugate (prednisolone) were used at doses of 3 Omg / kg and 1 OmgZkg, respectively.
  • the test compound was 0.5% CMC-Na water pool.
  • the cells were suspended in the night and administered orally for 4 days from the day after sensitization, and challenged 1 hour after the final administration.
  • the control group received only 0.5% CMC—Na water night.
  • Resultss> The increase in mouse pinna thickness due to edema was observed in the control group (0.1
  • the compound of the present invention is excellent in the inhibition of oxazozon-induced cutaneous delayed-type hypersensitivity (cell-mediated immunity, giving type IV allergic reaction), which is a test method as an indicator of immunomodulatory action. Showed an effect.
  • 6-Fluoro-2- [1- (4-methylthiophenidyl) -13-trifluoromethyl-1H-birazol-1-yl] -benzothiazol (20 mg, 0.5 mmol) in methylene chloride (1 ml)
  • methylene chloride (1 ml) of 70% m-chloroperbenzoic acid 24 mg was added dropwise over 1 hour.
  • Methylene chloride was added to the reaction solution, and the mixture was washed with water, sodium bicarbonate and water in that order.
  • Example 1 The same operation as in Example 1 was carried out using 2-acetyl-1-5-fluorobenzothiazole as a raw material to obtain the following compound.
  • Example 1 1) Using 2-acetyl benzothiazole as a raw material, the same operation as in Example 1 was performed to obtain the following compound.
  • the raw materials used were 4,4,4-trifluoro-1- (6-chlorobenzothiazole-2-yl) butane-1,3-dione and 4-sulfamoylphenylhydrazine hydrochloride. The same operation was carried out to obtain 4- [5- (6-benzobenzothiazol-2-yl) -13-trifluoromethyl-1H-birazol-11-yl] benzenesulfonamide. .
  • Example 7.1 1 (Benzothiazo-1-yl 2-yl) 1-4,4,4-trifluorobutane 1-1,3-dione obtained in 1) was treated in the same manner as in Example 9 to give hydrochloric acid 4-acetone. It was reacted with rufamoylphenylhydrazine to give 4- [5- (benzothiazoyl 2-fur) -13-trifluoromethyl-1H-pyrazole-1-yl] benzenesulfonamide (yield 44 %).
  • Example 9 The same operation as in Example 9 was carried out using 1- (benzothiazoyl-2-yl) -1,4,4-difluorob-1,1-dione and 4-sulfamoylphenylhydrazine hydrochloride as raw materials.
  • 4- [5- (benzothiazole-2-yl) -13-difluoromethyl-1H-pyrazole-11-yl] benzenesulfonamide was obtained (yield 37%).
  • Example 9 As raw materials, use 1- (6-cyclobenzothiazole-1-2-yl) -14,4-difluorobutane_1,3-dione and 4-sulfamoylphenylhydrazine hydrochloride, as in Example 9 The same operation was performed to obtain 4- [5- (6-cyclobenzobenzoyl-2-yl) _3-diphoromethyl-1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide.
  • Example 9 7-Fluoro-2- [1- (4-methylsulfonylphenyl) -3-difluoromethyl-1H-pyrazole-5-inole] benzothiazol was obtained in the same manner as in (1). 63%).
  • the starting materials used were 11- (4-methoxybenzothiazole-2-yl) -1,4,4,4-trifluorobutane-1,3-dione and 4-sulfamoylphenylhydrazine hydrochloride as raw materials.
  • the same operation as in 9 was performed to obtain 4- [5- (4-Methoxybenzothiazol-1-yl) -13-trifluoromethyl-1H-virazol-5-inole] benzenesulfonamide (yield Rate 54%).
  • 6-Methylbenzothiazol (6. lg, 4 lmmol) in anhydrous THF (15 Oml) ⁇ 3 ⁇ 4 to 1-78 ° C ⁇ 3 ⁇ 4], and n-butyllithium (1.6 Mn -Hexanes') (28. lmK 45 mmol) is added dropwise.
  • n-butyllithium 1.6 Mn -Hexanes'
  • 28. lmK 45 mmol 3.9 g (45 mmol) of N, N-dimethylacetamide in anhydrous THF (70 ml) was added dropwise. After an additional hour, the temperature was raised to room temperature. The reaction mixture was poured into water and extracted with benzene. The extract was washed with water and dried over magnesium sulfate.
  • Example 1 Using a 2-acetyl pentazole derivative obtained according to the above-mentioned Reference Example 1 or according to a known method, the procedure of Example 1 was repeated in the same manner as in 1).
  • Example of formulation in one tablet (total amount: 180 mg): Compound of the present invention: 50 mg, crystalline cellulose: 100 mg, corn starch: 28 mg, magnesium stearate: 2 mg Tablets were obtained according to a known method described in the general rules of preparation.
  • Formulation Example 2 Compound of the present invention: 50 mg, crystalline cellulose: 100 mg, corn starch: 28 mg, magnesium stearate: 2 mg Tablets were obtained according to a known method described in the general rules of preparation.
  • Capsule Formulation example in 1 capsule (total amount: 18 Omg): Compound of the present invention 50 mg, lactose 10 Omg, corn starch 28 mg, magnesium stearate 2 mg was obtained according to the known method Formulation Example 3
  • a suppository is prepared by dispersing 10 O mg of the finely pulverized inventive conjugate in a heated fusepsol (H — 15) (Dynamite-no-Vernet ⁇ ) 1 O g which is heated and melted at 70 ° C. Put in the mold,? ⁇ The suppository was obtained by solidification.
  • Ointment was obtained by thoroughly mixing 10 mg of the finely pulverized compound of the present invention with white petrolatum. Industrial availability
  • the present invention relates to a novel pyrazole having a benzazole group, and an object of the present invention is to provide an agent for suppressing and improving various symptoms associated with inflammation such as inflammation and pain.
  • the compound of the present invention has a weak inhibitory effect on COX-1 resident in the stomach, kidney and the like, and shows a strong inhibitory effect on C0X-2 induced at the site of inflammation during inflammation. It is capable of inhibiting the biosynthesis of prostaglandins at the site of inflammation, and as a selective COX-2 inhibitor, is unlikely to cause side effects such as gastric mucosal damage and renal damage. It can be used effectively.

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Description

明 細 書 ビラゾ一ル誘稱およびそれを含有する C 0 X阻害剤
技術分野
本発明は、 シクロォキシゲナ一ゼ （C〇X) —2阻割乍用を有する新規なビラ ゾール誘導体またはその医薬的に許容される塩およびそれを含有する薬剤に関す る。 本発明化合物は、 炎症および炎症に伴う種々の症状の治療に有効に使用でき るものである。 背景技術
アスピリン、 インドメタシンなどに代表される従来の非ステロイド性抗炎症剤 (NSA I D) は、 ァラキドン酸からプロスタグランジン類を合成する酵素であ るシクロォキシゲナ一ゼ （C〇X) を阻害することにより、 炎症のケミカルメデ ィエーターの 1つであるプロスタグランジン類の生合成を抑え、 抗炎症作用を発 揮することが知られている。 しかし、 プロスタグランジン類は、 炎症以外に胃酸 分泌の抑制、 粘膜血流の増加等を始め、 様々な生理作用に関わっており、 従来の NSA I Dは炎症以外の生理作用に係るプロスタグランジン類の生合成も抑制す るために、 胃粘膜障害ゃ腎障害などの副作用を発現する步破が高く、 しばしばそ の臨床利用が制限されて 、た。
最近になって、 COXにはァイソザィム力く存在することが明らかとなった。 す なわち、 従 * ^られていた胃や腎臓等に常時存在する COXは CO X— 1と呼ば れ、 新たに発見された炎症部位において誘導される COXは COX— 2と名付け られた。 従来の NSA I Dは、 この COX—し COX— 2の両者を阻害するた め前記の副作用が現れたものと考えられる。 そこで、 この COX— 2の選択的な 阻害剤であれば、 目的とする抗炎症作用が優位に発現されるので、 非選択的 CO XP且割乍用を有する従来の NSA I Dで見られた前記の副作用力軽減されること 力く期待される。 このような養!^から、 現在まで、 選択的 C O X阻害剤の探索を目的として幾つ 力、のィ匕^)カ洽成されている。 これらの中で、 抗炎症作用を有するピラゾール誘 ¾Φとしては、 例えば、 特開平 1-52758号、 特開平 3-141261号および特開平 5- 24 6997号等に記載のィ匕合物が知られており、 また、 PCT出願公開 9515315号、 PCT 出願公開 9515316号および "PCT出願公開 9515318号等には、 一部選択的な C O X ― 2 Ρ且割乍用を有し抗炎症活性を示すビラゾ一ル誘 が開示されている。 しかし、 これらの化^!群も上記課題を觸夬する上で未だ充分なものとは言え ず、 薬 3¾果および安全性の面でさらに優れた、 より選択的な C O X— 2阻割乍 用を示す抗炎症剤の出現が望まれている。 発明の開示
本発明者らは、 上記課題を脈するために種々の化^ ¾にっ 、て検討した結果 、 ベンゾチアゾール基などの含窒素複素^ ¾を有する新規なピラゾール誘 が 、 選択的な C O X— 2阻割乍用を示すことを見出し、 さらに検討の結果、 本発明 化合物が薬¾¾果および安全性の面で従来の N S A I Dないし C 0 X阻害剤より も優れていることを見出し、 本発明を した。 すなわち、 本発明は、 一般式 ( 1 )
Figure imgf000004_0001
(式中、 R ' は水素原子またはハロゲン原子、 R2 および R 3 は、 水素原子、 ハ ロゲン原子、 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基または 級アルカノィ ルォキシ基、 R4 はハロ低級アルキル基または低級アルキル基、 Xはィォゥ原子 、 酸素原子または NHであり、 Yは低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルホ二 ル基またはスルファモイノレ基である） で表される化 またはその医薬的に許容 される塩；及び該化合物またはその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される 担体とを含有する医¾*1 ^物を する。 発明を実施するための最良の形態
本発明の化合物は、 以下に示すようにビラゾ一ル環に、 ①べンゾチアゾ一ル基 、 ベンゾキサゾール基およびべンズィミダゾ一ノレ基からなる群から選択された含 窒素複素 (以下、 本明細書では 「ベンズァゾ一ル基」 と称することもある） および ί氐級アルキルチオ基、 低級アルキルスルホニル基およびスルファモイル 基からなる群から選択された含ィォゥ置換基で置換されたフエ二ル基を有する化 合物であり、 本発明の実 «態は以下のとおりである。
1 ) 式 ( 1 )
Figure imgf000005_0001
(式中、 R 1 は水素原子またはハロゲン原子、 R 2 および R 3 は、 水素原子、 ロゲン原子、 ί 級アルキル基、 級アルコキシ基、 水酸基または 級アルカノィ ルォキシ基、 R 4 はハロ低級アルキル基または低級アルキル基、 Xはィォゥ原子 、 酸素原子または NHであり、 Yは低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルホ二 ノレ基またはスルファモイノレ基である） で表される化合物またはその医薬的に許容 される塩；
2 ) Η¾δϊζ ( 2 )
Figure imgf000006_0001
(式中、 R ' は水素原子またはハロゲン原子、 IT および R :i は、 水素原子、 ハ ロゲン原子、 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基または 級アルカノィ ルォキン基、 R4 はハロ低級アルキル基または低級アルキル基、 Yは低級アルキ ルチオ基、 低級アルキルスルホニル基またはスルファモイル基である） で表され る化合物またはその医薬的に許容される塩；
3 ) R4 がハロ低級アルキル基であり、 Y力く低級アルキルスルホ二ノレ基または スルファモイル基である上記 2 ) に記載のィヒ合物またはその医薬的に許容される
4 ) 上記 1 ) に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する医 薬糸滅物；
5 ) 上記 1 ) に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する C O X— 2阻害剤；および 6 ) 上記 1 ) に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する抗炎 症剤。 上記一般式 ( 1 ) および （2 ) で表される化合物の定義において、 ハロゲン原 子とはフッ素原子、 塩素原子または臭素原子であり、 好ましくはフッ素原子であ る。 上記低級アルキル基とは、 炭素原 1〜3個のアルキル基であり、 具体的 にはメチル基、 ェチル基、 プロピル基またはイソプロピル基である。 上記ィ 級ァ ルコキシ基とは、 炭素原子数 1〜 3個のアルコキシ基であり、 具体的にはメ トキ シ基、 エトキシ基、 プロポキシ基またはイソプロポキシ基である。 上記低級アル カノィルォキシ基とは、 炭素原 2〜4個のアルカノィルォキシ基であり、 具 体的にはァセトキシ基、 プロピオニルォキシ基、 プチリルォキシ基またはィソブ チリルォキン基である。
上記ノヽロ低級アルキル基とは、 ハロゲン原子で置換された 級アルキル基であ り、 具体的にはフルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチノレ基 、 クロロメチル基、 ジクロロメチル基、 トリクロロメチノレ基、 ペン夕フルォロェ チル基、 ヘプタフルォロプロピル基、 ジフルォロクロロメチル基、 ジクロロフル ォロメチル基、 ジフルォロェチル基、 ジフルォロプロピル基、 ジクロロプロピル 基、 ブロモメチル基、 ブロモェチル基等である。
上記低級アルキルチオ基とは、 炭素原子数 1〜 3個のアルキルチオ基であり、 具体的にはメチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基またはイソプロピルチ ォ基である。 上記低級アルキルスルホニル基とは、 炭素原 1〜3個のアルキ ルスルホニノレ基であり、 具体的にはメチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 プロピルスルホニル基またはィソプロピルスルホニル基である。
本発明における好ましい化合物は、 上記一般式 （1 ) で表される化合物である 力 \ より好ましい化合物としては上記一般式 （2 ) で表される化合物が挙げられ る。 さらに好ましい化合物を挙げるならば、 上記一般式 ( 2 ) において、 R 1 が ハロ低級アルキル基であり、 Y力く低級アルキルスルホニル基またはスルファモイ ノレ基である化^！である。
本発明の具体的な化合物としては以下の化合物力 示される。 • 2— [1— (4—メチルスルホニルフエニル） 一 3—トリフルォロメチルー 1 H—ビラゾ一ルー 5—ィル] ベンゾチ了ゾール
• 4一フルオロー 2— [1 - (4—メチルスルホニルフヱニル） ー 3—トリフノレ ォロメチルー 1 H—ビラゾ一ル一 5—ィル] ベンゾチアゾ一ル
• 5—フルオロー 2— [ 1 - (4—メチルスルホニルフヱニル） _ 3—トリフノレ ォロメチル一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] ベンゾチアゾール
• 6—フルオロー 2— [ 1 - (4ーメチルスルホニルフヱニル） 一 3—卜リフノレ ォロメチルー 1 H—ビラゾ一ル一 5—ィル] ベンゾチアゾール
• 7—フルオロー 2— [ 1 - (4ーメチルスルホニルフエニル） 一 3—トリフノレ ォロメチル一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] ベンゾチアゾール
• 6—クロロー 2— [ 1 - (4ーメチルスルホニルフヱニル） — 3—トリフルォ ロメチル一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] ベンゾチアゾール
• 6—メ トキシー 2— [1 - (4—メチルスルホニルフエニル） 一 3—トリフノレ ォロメチル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] ベンゾチ了ゾール
• 4一 [5— ( ベンゾチアゾール一 2—ィル） 一 3—トリフルォロメチル一 1 H ーピラゾールー 1—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド
• 4一 [5— （4—フルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） — 3—トリフルォロ メチルー 1 H—ピラゾ一ルー 1—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド
• 4一 [5— (5—フルォロベンゾチアゾール一 2—ィル） — 3— トリフルォロ メチル一 1 H—ピラゾ一ルー 1—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド
• 4一 [5— (6—フルォロベンゾチアゾ一ル一 2—ィル） 一 3—トリフルォロ メチル一 1 H—ピラゾールー 1一ィル] ベンゼンスルホンアミ ド
• 4一 [5 - (7—フルォ口べンゾチァゾ一ルー 2—ィル） — 3—トリフルォロ メチル一 1 H—ピラゾールー 1—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド
• 4一 [5— (6—クロ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル） 一 3—トリフルォロメ チルー 1 H—ピラゾールー 1一ィル] ベンゼンスルホンアミ ド
• 4一 [5— （6—メ トキシベンゾチアゾール一 2—ィル） 一 3 _トリフルォロ メチル一 1 H—ピラゾールー 1一ィル] ベンゼンスルホンアミ ド
• 6—メチル一 2— [1— (4—メチルスルホニルフエニル） 一 3—トリフルォ ロメチルー 1 H—ピラゾール一 5—ィル] ベンゾチアゾ一ル
• 4一 [5— (6—メチルベンゾチアゾールー 2 _ィル） _ 3—トリフルォロメ チルー 1 H—ピラゾ一ルー 1—ィノレ] ベンゼンスルホンァミ ド
• 4— [5— (7—クロ口べンゾチアゾールー 2—ィル） 一 3—トリフルォロメ チル一 1 H—ピラゾールー 1一ィル] ベンゼンスルホンアミ ド
• 6—フルオロー 5—メチルー 2— [ 1 - (4—メチルスルホニルフヱニル） 一 3—トリフルォロメチルー 1 H—ピラゾールー 5—ィル] ベンゾチアゾ一ル
• 4— [5— （6—フルオロー 5—メチルベンゾチァゾ一ルー 2—ィル） 一 3— トリフルォロメチルー 1 H—ピラゾールー 5—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド
• 4一 [5— （4ーメ トキシベンゾチアゾール一 2—ィル） 一 3—トリフルォロ メチルー 1 H—ピラゾール一 1一ィル] ベンゼンスルホンアミ ド
また、 上記例示化合物のそれぞれの 3—トリフルォロメチル基を 3—ジフルォ 口メチル基または 3—ペンタフルォロェチル基に変えた以下のィ匕合物が本発明の 具体的な化合物として例示される。
• 2— [1一 （4—メチルスルホニルフヱニル） 一 3—ジフルォロメチルー 1 H ーピラゾール一 5—ィル] ベンゾチァゾ一ル
• 4—フルォロ一 2— [1— (4—メチルスルホニルフエニル） 一 3—ジフルォ ロメチル一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] ベンゾチァゾ一ル
• 5—フルオロー 2— [1— （4ーメチルスルホニルフヱニル） 一 3—ジフルォ 口メチル一 1 H—ビラゾールー 5—ィル] ベンゾチアゾ一ル
• 6—フルオロー 2— [1— (4ーメチルスルホニルフエニル） 一 3—ジフルォ 口メチル一 1 H—ビラゾ一ルー 5—ィル] ベンゾチアゾ一ル
• 7—フルオロー 2— [1— (4—メチルスルホニルフヱニル） 一 3—ジフルォ 口メチルー 1 H—ビラゾ一ル一 5—ィル] ベンゾチアゾール
• 6—クロロー 2— [1— （4—メチルスルホニルフエニル） 一 3—ジフルォロ メチル一 1 H—ビラゾ一ルー 5—ィル] ベンゾチアゾ一ル
• 6—メ トキシ一 2— [1 - (4—メチルスルホニルフエニル） _ 3—ジフルォ 口メチルー 1 H—ビラゾール一 5—ィル] ベンゾチアゾ一ル
• 4一 [5— ( ベンゾチアゾールー 2—ィル） 一 3—ジフルォロメチルー 1 H— ピラゾールー 1一ィル] ベンゼンスルホンアミ ド
• 4一 [5 - (4—フルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） 一 3—ジフルォロメ チル一 1 H—ピラゾ一ル一 1—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド
• 4一 [5— （5—フルォロベンゾチアゾ一ル一 2—ィル） _ 3—ジフルォロメ チルー 1 H—ピラゾールー 1ーィノレ] ベンゼンスルホンァミ ド
• 4一 [5— (6—フルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） 一 3—ジフルォロメ チルー 1 H—ピラゾールー 1—ィル] ベンゼンスルホンァミ ド
• 4一 [5— （7—フルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） 一3—ジフルォロメ チルー 1 H—ピラゾール一 1ーィノレ] ベンゼンスルホンァミ ド
• 4— [5 - (6—クロ口べンゾチアゾ一ル一 2—ィル） 一 3—ジフルォロメチ ルー 1 H—ピラゾールー 1一ィル] ベンゼンスルホンアミ ド
• 4 _ [5— （6—メ トキシベンゾチアゾ一ルー 2 _ィル） 一 3—ジフルォロメ チル一 1 H—ピラゾール一 1一^ fル] ベンゼンスルホンアミ ド
• 6—メチル一2— [1 - (4ーメチルスルホニルフエニル） 一 3—ジフルォロ メチル一 1 H—ビラゾールー 5— ^ fル] ベンゾチアゾ一ル
• 4一 [5 - (6—メチルベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） 一 3—ジフルォロメチ ルー 1 H—ピラゾ一ルー 1—ィル] ベンゼンスルホンァミ ド
• 4一 [5 - (7—クロ口べンゾチアゾ一ルー 2 _ィル） 一 3—ジフルォロメチ ルー 1 H—ピラゾ一ルー 1—ィル] ベンゼンスルホンァミ ド
• 6—フルオロー 5—メチル一 2—[ 1 - (4ーメチルスルホニルフヱニル） 一 3—ジフルォロメチルー 1 H—ピラゾールー 5—ィル] ベンゾチアゾール
• 4— [5— (6—フルオロー 5—メチルベンゾチアゾールー 2—ィル） - 3 - ジフルォロメチル一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド
• 4一 [5 - (4ーメ 卜キンべンゾチアゾ一ルー 2—ィル） 一 3—ジフルォロメ チルー 1 H—ピラゾ一ルー 1—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド
• 6—メチル一 2— [1— (4—メチルスルホニルフヱニル） 一 3—ペン夕フル ォロェチルー 1 H—ピラゾ一ル一 5—^ Γル] ベンゾチアゾール
• 4一 [5— （6—メチルベンゾチアゾ一ル一 2—ィル） 一3—ペンタフルォロ ェチルー 1 H—ピラゾ一ルー 1一ィル] ベンゼンスルホンアミ ド さらに、 本発明の具体的な化合物として、 次の化合物力，示される。
• 4— [5 - (6—フルォ口べンゾキサゾールー 2—ィル） 一 3—トリフルォロ メチルー 1 H—ピラゾ一ルー 1一ィル] ベンゼンスルホンアミ ド
• 4— [5 - (6—メチルベンゾキサゾールー 2—ィル） 一3—トリフルォロメ チルー 1 H—ピラゾール一 1一ィル] ベンゼンスルホンァミ ド
• 6—フルオロー 2— [ 1 - (4—メチルスルホニルフエニル） 一3—ジフルォ 口メチルー 1 H—ビラゾ一ルー 5—ィル] ベンゾキサゾ一ル
• 6—メチル一2— [1— (4—メチルスルホニルフヱニル） 一3—ジフルォロ メチルー 1 H—ビラゾ一ルー 5—ィル] ベンゾキサゾ一ル
• 4一 [5— （7—フルォロベンゾキサゾ一ル一 2—ィル） 一3—ジフルォロメ チルー 1 H—ピラゾールー 1—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド
• 7—フルオロー 2— [ 1 - (4ーメチルスルホニルフエニル） 一3—ジフルォ ロメチルー 1 H—ピラゾ一ルー 5—ィル] ベンゾキサゾ一ル
• 6—フルオロー 2— [1— (4ーメチルスルホニルフヱニル） 一 3—トリフノレ ォロメチルー 1 H—ピラゾールー 5—ィル] ベンズィミダゾ一ル
• 4一 [5 - (6—フルォロベンズイミダゾールー 2—ィル） 一 3—トリフルォ ロメチルー 1 H—ピラゾール一 1—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド
• 7—フルオロー 2— [ 1 - (4ーメチルスルホニルフエニル） 一3—ジフルォ 口メチルー 1 H _ビラゾ一ルー 5—ィル] ベンズイミダゾ一ル
• 4一 [5— (7—フルォロベンズイミダゾールー 2—ィル） 一 3—ジフルォロ メチル一 1 H—ピラゾール一 i一ィル] ベンゼンスルホンアミ ド
本発明は、 上記一般式 （1) で表されるピラゾール誘 *1本の医薬的に許容され る塩も含んでおり、 このような塩としては、 医学上もしくは薬学上からみて使用 可能な無毒性なし、し低毒性の無機酸および有機酸の塩が挙げられ、 具体的には、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 酢酸塩、 プロピオン酸塩、 クェン酸塩、 コハク 酸塩、 酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩等が挙げられる。
本発明の化合物は、 種々の方法で製造できる力く、 例えば一般式 (1) (X =ィ ォゥ原子） の化合物は下記製 it 程ないしその変法に従って製造することができ る。 1 0
Figure imgf000012_0001
すなわち、 まず、 H¾式 (3) (式中、 R1 、 R2 および R3 は前記と同様） で表される化合物と、 ~«式 （4) (式中、 R4 は前記と同様） で表される化合 物を、 塩基の存在下、 好ましくは窒素等の不活性気^囲気中で反応させること により、 式 (5) (式中、 R1 、 R2 、 R3 および R4 は前記と同様） で表 される化合物が製造される。 本反応に使用される塩基としては、 アルカリ金属 アルコキサイ ド、 アルカリ金属水素化物、 アルカリ金属アミ ドなどであり、 具体 的には、 ナトリゥムメ トキシド、 ナトリウムェトキシド、 カリウム tーブトキ シド、 水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化力リウム、 ナトリウムアミ ド 、 カリウムアミ ド、 リチウムジイソプロピルアミ ド等が挙げられる。 本反応は溶 媒の存在下もしくは非存在下に行うことができる力く、 溶媒の存在下に反応を行う は反応に悪景^ Wを及ぼさない常用の溶媒が 可能であり、 好適なものとし ては、 テトラヒドロフラン （THF) 、 ジメチルホルムアミ ド （DMF) 、 ェ一 テル、 塩ィヒメチレン、 ベンゼン、 トルエン等力く^ fflされる。 反応^ ^は一 80〜 1 00°C禾號であり、 好ましくは— 30°C〜室温禾號である。 なお、 ~¾式 (3 ) で表される化合物は、 公知の方法 [ブレティン ォブ ケミカル ソサイァテ ィ ォブ ジャパン （Bull. Chem. Soc. Jpn. ) ， 61， 3637 (1988) ； ジャーナ ル ォブ ケミカル ソサイァティ （J. Chem. Soc. ) , (C)， 1971， 1747] 等に より製造可能である。 次いで、 一般式 (5) で表される化合物と一般式 （6) (Υ' =ί 級アルキル チォ基） で表される化合物またはその酸付加塩を反応させることにより、 本発明 の好適な一つの化^ である一般式 （1— A) (式中、 R' 、 R2 、 R3 、 R4 および Y1 は前記と同様） および （1— B) (式中、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 お よび Y1 は前記と同様） で表される化合物を製造することができる。
式 (6) で表される化合物の酸付加塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸 等の塩が挙げられる。 本反応は、 好ましくは溶媒の存在下に行われ、 反応に悪影 響を及ぼさない常用の溶媒が使用可能である力、 好適なものとしては、 酢酸、 ェ タノ一ル、 DMF等が使用される。 反応 は 0〜 200 °C程度であり、 好適に は 50°C〜溶媒の還流 禾！^である。 (1 -A) および （1— B) で表される本発明化合物は、 1 H—ピラゾ ール基の 3位と 5位の置換基の位置異性体であり、 通常両者は混合物として得ら れるが、 有機合成化学分野で通常採用される各種異性体の分離法により両者を分 離することが可能である。 すなわち、 具体的な分離法としては、 再結晶法、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー、 高速液体クロマトグラフィ一、 薄層クロマト グラフィ一等が挙げられる。 さらに、 "^式 (1 -A) および （1一 B) で表される化合物を酸化反応に付 すことにより、 それぞれ一般式 （1— C) (式中、 R' 、 IT 、 R;i および IT は前記と同様であり、 T は低級アルキルスルホニル基である） および一般式 (
1 -D) (式中、 R1 、 R2 、 R3 および R4 は前記と同様であり、 Y2 は 級 アルキルスルホニル基である） で表される本発明の他の好適なィ匕合物を製造する ことができる。 本反応に用いられる酸化剤としては、 m—クロ口過安息香酸、 ォ キソン一過硫酸化^)、 過酸化水素水、 過ヨウ素酸等が挙げられる。 本反応は、 溶媒の存在下もしくは非 下に行うこと力くでき、 溶媒の存在下に反応を行う場 合は反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒が使用可能であるが、 好適なものとし て、 塩ィヒメチレン、 クロ口ホルム、 アセトン、 水等が挙げられる。 反応温度は一
1 0-1 00 °C程度であり、 好適には 0〜 50 °C程度である。
なお、 一般式 （ 1— C) および Π— D) で表される化合物は、 一般式 （ 1― A) および （1— B) で表される化合物の混合物を上記と同様に酸ィ匕反応に付し 、 得られた H¾式 （1— C) および （1— D) で表される化合物の混合物を上記 の方法で分離することにより製造することも可能である。 一方、 -ϋ¾ϊζ (5) で表される化合物と一般式 (7) (Υ3 =ィ 級アルキルス ルホニルまたはスルファモイル基） で表される化合物またはその酸付加塩を反応 させることにより、 Η¾式 (1 -Ε) (式中、 R' 、 、 R3 、 R4 および Υ3 は前記と同様である） で表される本発明の他の好適な化合物を製造すること ができる。 本反応は上記一般式 (5) で表される化合物と一般式 (6) で表され る化合物またはその酸付加塩の反応と上記同様の条件で行うことが可能である。 このように、 上記"^式 （2) で表される化合物は、 1 H—ピラゾール基の 5 位にベンゾチアゾ一ル基を有する化合物であり、 例えば、 上記製 i 程における H¾式 （1一 A) 、 （1一 C) および （1— E) の製造法に従って製造すること ができる。 同時に、 その異性体として ~«式 （1— B) および （1 _D) の化合 物が得られる。
上記製紅程は、 一般式 (1) (X=酸素原子または NH) の化合物の製造に も同様に （な 、しは適当なモデフィケーションを加えた形で） 適用することがで きる。 例えば、 一般式 (1) において Xが NHである は、 必要に応じてベン ズイミダゾ一ル基の一方の窒素原子をべンジル基、 ァシル基、 アルコキシカルボ ニル基などの通常有 成化学分野で iifflされるァミノ基の保護基で保護した上 で上記製紅程を適用し、 次いで当該保護基を脱離させることにより目的とする 本発明化^!を製造することができる。 本発明の他の形態は、 上記 式 (1) で表される化合物またはその医薬的に 許容される塩を有効成分とする薬剤としての CO X— 2阻害剤および抗炎症剤に 関する。
COXは生体内において COX_ 1および C0X—2の 2灘頁存在し、 COX 一 1は胃、 腎臓、 血小板などに常時存在する構成酵素であり、 COX— 2は炎症 時炎症部位に誘導される誘導酵素であることが知られている。 本発明化合物は、 COX— 2には強い阻割乍用を示すのに対し、 胃、 腎臓等に常在する COX— 1 に対してはその阻豁用力く弱いので、 選択的に炎症部位におけるプロスタグラン ディン類の生合成を抑制すること力河能であり、 したがって、 選択的 C0X—2 阻害剤として、 胃粘膜障害、 腎障^の副作用力く発現しにくい抗炎症剤として有 効に使用されるものである。
本発明化合物は上記のような選択的 C〇X— 2阻割乍用を示すことより、 炎症 および炎症に伴う種々の症状、 例えば浮腫、 腫脹、 疼痛および発熱などを抑制、 改善することが可能である。 加えて、 本発明化合物の多くは比較的強い鎮痛作用 を有するので、 抗炎症剤としての使用のみならず、 鎮痛性抗炎症剤としても使用 し得るものである。 さらに、 本発明化合物は免疫調節作用を有するものであり、 このことは、 本発明化合物力く、 免疫系が関与した炎症等の疾病の治療改善に有効 に使用できるものであることを示している。 具体的には、 ベンゾチアゾール基の 4位に置換基を有する化合物 〔例：実施例 6の 4—フルオロー 2— [ 1— ( 4— メチルスルホニルフヱニル） 一 3—トリフルォロメチルー 1 H—ピラゾールー 5 —ィル] ベンゾチアゾ一ル〕 は、 抗炎症作用を有するのみならず、 免疫調節作用 を評価する指標となる試験 [I I I 型アレルギー反応であるアルザス （Arthus) 反 応および IV型アレルギー反応であるォキサゾロン （oxazolone ) 誘発皮膚遅延型 過敏症] において、 抑制作用を示し、 免疫調節剤としての有用性が示唆された。 すなわち、 本発明の治療対象となる疾患としては、 炎症および疼痛などの炎症に 伴う種々の症状力く挙げられ、 その具体的な例としては、 以下の 患の炎症、 疼痛 、 醒および発熱等が挙げられる：慢性関節リウマチ、 その他の膠原病に伴う関 節炎、 性関節症、 変形性脊椎症、 腰痛症、 腱 ·腱鞘炎、 頸肩腕症候群、 肩関 節周囲炎、 神経痛、 かぜ症候群、 上気道炎、 気管支炎、 後陣痛、 骨盤内炎症、 背 盤内炎症、 子宮付属器炎、 月経困難症、 膀胱炎、 前 炎、 前眼部炎症、 . 外傷 ·抜糸後の炎症、 歯髄炎、 歯 炎、 帯状疱疹、 多形滲出性紅斑、 結節性紅 斑、 遠心性環状紅斑、 通翻乍。 上記の疾患に対して、 本発明の化合物は、 虫で、 好ましくは薬剤学的に許容 される添加物を加えた製剤の形で投与され、 その投与纏各としては、 経口および ¾寸の鶴のほか、 眼、 皮膚などの炎症部位等への局所投与による方法が 採用される。 上記製剤においては、 いずれの投与纏各による も、 公知の製剤 添加物から選択された成分 （以下 「製剤成分」 ということもある） を するこ と力できる。 例えば、 経口投与による 、 上記添加物としては、 経口剤を構成 できる製剤成分であって本発明の目的を達成し得るものならばどのようなもので も良い力く、 通常は、 歸剤、 結合材、 崩壊剤、 滑沢剤、 コーティング剤など公知 の製剤成分が選択される。 具体的な経口剤としては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤 、 細粒剤、 散剤、 シロップ剤などが挙げられる。
また、 ¾寸による 、 上記添加物としては、 水性 柳]もしくは非水性 剤を構成できる製剤成分が使用され、 通常は溶解剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 緩 衝剤、 安定剤、 保 などの公知の製剤成分力く使用される力、 さらに投与時に溶 解あるいは懸濁して使用するための粉末 ¾寸剤を構成する公知の製剤成分であつ ても良い。
さらに、 眼、 m, 皮膚などへの局所投与による^、 上記添加物としては、 水性または非水性の液剤、 ゲル剤および軟膏剤を構成できる製剤成分が翻され 、 通常は溶解剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 緩衝剤、 安定剤、 保存剤、 ワセリン、 精製ラノリン、 流動パラフィン、 ブラチスベース （商品名：米国スクイブ'アン ド 'サンズ社） 、 ウイテツプゾル （商品名：ダイナマトノーベル社） などの公知 の製剤成分が使用される。
上記製剤成分を使用して所望の経口剤、 注射剤または局所投与剤を得るために は、 自体公知の製造法、 例えば、 第十三改正日本薬局方 （日局 χπ ι) 記載の製造 法な 、しこれに適当なモデフィケ一ションを加えた製造法を採用することができ る。
上記本発明薬剤の投与対象は哺乳動物、 特にヒトであり、 その投与量は、 本発 明ィ匕^ lの量に換算した 、 経口剤として使用する は、 通常 5〜1， 0 0 O m g (/日） 禾號であり、 好ましくは 1 0〜5 0 O m g (/日） 禾號である。 また、 寸剤として使用する は、 通常 2〜2 0 O m g (/日） 離であり、 好ましくは 5〜1 0 O m g (Z日） 禾 ¾である。 さらに、 局所投与剤として使用 する^は、 通常 0 . 5〜2 0 O m g (Z日） 禾! ¾であり、 好ましくは i〜 1 0 O m g (/日） 禾號である。 上記投与纖各および投与量を具体的に決定する場面 においては、 患者の状態 （一般的状態、 病状、 併発症の有無など） 、 年齢、 性別 、 体重などを考慮してその總各および最適量が決められる。
試験例
次に、 "^式 (1) で表される本発明化合物の有効性および安全性に関する薬 理試験の方法 ·成績について例示、 説明する。
試験例 1. COX— 1および C〇X— 2阻割乍用 （1)
く方法〉 Tanakaらの方法 [ジャパニーズ ジャーナル ォブ ファーマコ口ジ一 (Jpn. J. Pharmacol. ) ， 67, 305-314 (1995)] に従い、 C〇X— 1および CO X— 2として力ィマン ケミカル社 (Cayman Chemi cal ) の部分精製酵素を使用 し、 基質である 〔'4C] 一ァラキドン酸から生成する [ C] —プロスタグラン ジン E2 の m寸活性を測定し、 結果を表 1に示した。 表 1の I C:,, il( /iM)は C 〇 X— 1および C 0 X— 2の活性をそれぞれ 50 %抑制する試験化合物の濃度を 表し、 COX— 1/COX— 2はそれぞれの I 。値の比を表す。
Figure imgf000018_0001
*SC-58125=5- (4 -フルオロフェニル）- 1-(4-メチルスルホユルフェ二ノレ）- 3-トリフ ルォロメチル- 1H -ビラゾール； YM-177-4 - [5- (4 -メチルフエニル） -3-トリフル ォロメチル- 1H-ビラゾール -1 -ィル]ベンゼンスルホンァミ ド
く結果〉表 1 力、らわかるように、 本発明化合物は CO X— 2に対し選択的な阻害 活性を示している。 試験例 2. アジュバント関節炎抑制作用 （ 1 )
く方法〉 Theisen- Poppらの方法 [エイジェンッ ァクションズ （Agents Actions ) ， 42, 50-55(1994) ] に従い、 ラッ卜のアジュバント惹起関節炎に対する作用 を試験した。 アジュバントとしては Mycobacterium butyricumの乾燥死菌 (Difc 0 ) を流動パラフィンに 1 %の濃度で懸濁したものを用い、 雄性フィ ッシヤーラ ット （1群5〜6匹） の右御支 ¾皮下に 50^1 を注入することによって関節炎 を惹起した。 試験化^は 0. 5%カルボキンメチルセルロースナトリウム （C MC— Na) 水 に懸濁し、 関節炎惹起当日と惹起後 3、 7、 1 0、 1 4、 1 7、 20日の合計 7回 5 mg/kgの用量で経口投与した。 第 2 1病日に体重および 左右 ί刻支足浮腫を測定するとともに全身の炎症状態をスコア化した。 また脾臓、 胸腺を摘出して湿 S*を測定し、 体重 1 00g あたりの相対 fi*を求めた。 結果 は表 2に示した。 表 2
Figure imgf000019_0001
く結果〉表 2からわかるように、 本発明化合物は炎症足および非炎症足の 、ずれ においても優れた浮腫抑制作用を示し、 また、 全身の炎症スコアにおいても優れ た抑制作用を示した。 さらに、 試. 間中、 本発明化合物投与群はいずれも良好 な体重増加を示した。 試験例 3 . 酔酸ライジング法における鎮痛作用
く方法〉 ddY系雄性マウスに 0 . 7 %酢酸溶液を 1 0 ml /kg体重になるように腹 腔内投与し、 投与 1 0分後より 1 0分間に発現するライジングの回数を疼痛の指 標として計数した。 試験化合物は酢酸投与の 1 0分前または 3 0分前に経口投与 した。 結果は表 3に示した。 表 3
Figure imgf000020_0001
*投与時期 1 ) =酢酸投与の 1 0分前に試験化合物を経口投与。
投与時期 2 ) =酢酸投与の 3 0分前に試験化合物を経口投与。
く結果〉表 3からわかるように、 本発明化合物は優れた鎮痛活性を示している c 試験例 4 . 毒性試験
く方法〉用量を漸増させる方法で試験を行い、 ICR系雄性マウス （5週齢） を 1 0日間予備飼育後使用した。 群構成は対照群、 本発明化合物投与群、 YM- 1 7 7投与群 （各群 5匹） とした。 試験化合物は 0 . 5 % C M C— N a ¾¾に懸濁 し、 1曰目に 1 2 5 mg/kg, 2曰目に 2 5 0 mg/k . 3曰目に 5 0 0 mg/kg, 4 日目に 1， 0 0 0 mgZkgの用量で投与した。 対照群には、 0 . 5 % C M C— N a 水激夜を 1 0 ml/kgの用量で投与した。 投与開始後より 5曰目まで毎日、 マウス の生死を観察するとともに体重を測定した。
く結果〉し、ずれの群におし、ても試験化合物投与による死亡は認められず、 また本 発明化合物投与群、 YM— 1 7 7投与群ともに体重は対照群と同様に推移し、 毒 tt^見は認められなかった。 試験例 5. 。〇 一 1ぉょび〇0 ー2阻割乍用 （2)
く方法〉上記試験例 1と同様の試験方法で、 本発明化合物および対照化合物 （ィ ンドメタシン） について COX— 1および CO X— 2に対する IC5。値およびそれ らの IC5。値の比を求め、 表 4に示した。 表 4
Figure imgf000021_0001
く結果〉表 4からわかるように、 本発明化合物は C 0 X— 2に対し選択的で優れ た阻害活性を示している。 試験例 6. アジ. ト関節炎抑制作用 （2 )
く方法 >ァジュバントとして、 Mycobacterium tuberculosis H37 RAの乾燥死菌 を流動ノ、。ラフィンに 1 %の濃度で懸濁したものを用し、、 雄性 F344/DU (フイ ツシ ヤー） 系ラット （1群5〜6匹） の右御支 皮下に 50 1 を注入することによ つて関節炎を惹起した。 試験化合物は 0. 5 % CMC— N a水 に懸濁し、 関 節炎惹起当日から 1日 1回 l m gZ 5 m lノ k gの用量で 1 7日間連織圣ロ投与 した。 最終投与の翌日に、 体重および左右翻支足浮腫を測定するとともに、 全身 の炎症状態をスコア化した。 また脾臓、 胸腺を摘出して湿 S»を測定し、 体重 1 0 0 あたりの相対 MMを求めた。 結果は表 5に示した。 表 5
Figure imgf000022_0001
く結果〉表 5からわかるように、 本発明化合物は炎症足および非炎症足のし、ずれ においても優れた浮腫抑制作用を示し、 また、 全身の炎症スコアにおいても優れ た抑制作用を示した。 さらに、 試,間中、 本発明化合物投与群はいずれも良好 な体重増加を示した。 試験例 7. アルザス反応抑制作用
く方法〉ラット抗白卵アルブミン血清を次の方法により作製した。 すなわち、 1 mlの生理: ¾7]に溶解した 1 mgの卵白アルブミンを 2分して SD系雄性ラッ卜大腿 部の筋肉内に投与し、 同時に adjuvant complete freundとして Mycobacterium bu tyricumの 0. 0 5 %懸濁液を 0. 5 mlll i内投与した。 3日後に同じ操作を繰 り返し、 最初の感作 1 2日後に ί¾ί[1清を得た。 アルザス ¾βは、 SD系雄性ラッ ト （1群 4匹） に卵白アルブミン 0. 5 mg/ml /ラ、ノ、 卜を静脈内投与し、 直ちにラット抗卵白アルブミン血清 1 00 u を左後 肢 皮下に投与して惹起した。 2時間後に左刻支容積をプレテシモメ一夕一を 用いて測定し、 反応惹起前と比べた容積の増加量を求めた。 試験には、 本発明化 合物 例 6の化合物） および対照化^！ (プレドニゾロン） をそれぞれ 50 mg/kgおよび 1 OmgZk gの用量で用い、 試験化合物は、 0. 5%CMC— Na 水溜夜に懸濁し、 卵白アルブミン投与 1時間前に経口投与した。 コント口一ノレ群 には、 0. 5 % CMC— N a水溜夜のみを投与した。 なお、 有意差検定は Dunnet t s multiple range test で行った。
<結果〉浮腫による左翻支容積の増加量は、 コントロール群において、 （0. Ί 4 ± 0. 06) mlであるのに対して、 本発明化合物投与群およびプレドニゾロン 投与群では、 それぞれ （0. 54±0. 04) mlおよび （0. 5 1 ±0. 02) mlであり、 それぞれ 27 %および 3 1 %の浮膽卬制率を示し、 これらの浮腫抑制 作用は危険率 1 %以下で有意差が認められた。
以上より、 本発明化合物は、 免疫調節作用を する指標となる試験法である アルザス反応 （即時型の 1Π 型アレルギー反応） に対して、 優れた抑制作用を示 した。 試験例 8. ォキサゾロン誘発皮膚遅延型過敏症抑制作用
く方法〉予め腹部および胸部を剃毛しておいたマウス （1群 5〜6匹） に、 1 % ォキサゾロン (エタノール：アセトン = 3 ： 1 ) 1 50 /1 を塗布して感作 を行った。 感作 4曰後に 0. 8 %ォキサゾ口ン碰 (ォリ一ブオイル） 1 0 l をマウスの左耳介に塗布して反応を惹起し、 24時間後の耳介厚をダイアルゲ一 ジ （Mitsutoyo製） を用いて測定した。 チャレンジ直前の耳介厚を差し引いた値 を反応の指標とした。 試験には、 本発明化合物 （実施例 6の化合物） および対照 ィ匕合物 （プレドニゾロン） をそれぞれ 3 Omg/kgおよび 1 OmgZkgの用量で用 I \ 試験化合物は 0. 5 % C M C— N a水溜夜に懸濁し、 感作翌日より 4日間連 口投与し、 最終投与の 1時間後にチャレンジを行った。 コント口一ル群には 、 0. 5% CMC— N a水 夜のみを投与した。 <結果〉浮腫によるマウス耳介厚の増加は、 コントロール群において、 （0. 1
2 ± 0. 0 3) 腿であるのに対して、 本発明化合物投与群およびプレドニゾロン 投与群では、 それぞれ （0. 0 6 ±0. 0 1 ) 腿および （0. 0 4 ±0. 0 1 ) 画であり、 それぞれ 4 8 %および 7 0 %の浮腫抑制率を示した。
以上より、 本発明化合物は、 免疫調節作用を讓する指標となる試験法であるォ キサゾ口ン誘発皮膚遅延型過敏症 （細胞性免疫力，与する IV型ァレルギ一反応） において、 優れた抑制作用を示した。 錢例
以下に 例を挙げ、 本発明を具体的に説明する力、 本発明は 例に限定さ れること無く様々な態様が含まれることは理解されるべきである。
雄例 1
6 _フルオロー 2— [ 1 - (4—メチルチオフエニル） 一 3—トリフルォロ メチル一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] ベンゾチアゾ一ルおよび 6—フルオロー 2— [1— （4—メチルチオフエニル） 一 5—トリフルォロメチルー 1 H—ビラ ゾ一ルー 3—ィル] ベンゾチアゾ一ル
1) 窒素雰囲気下、 ナトリウムメ トキシド （0. 5 8 1mg、 1. 0 8mmol) の THF (1 5ml) 懸濁液にェチルトリフルォロアセテート （1. 4 5 6 g、 1 0 . 2腿 ol) THF (7ml) 溶液を加えた後、 氷冷下 2—ァセチル— 6—フルォロ ベンゾチアゾール （2. 0 0g、 1 0. 2謹 ol) THF 夜 （2 5ml) を滴下し た。 室温で 1. 5時間攪梓し、 反応液を濃縮して、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製することにより 1一 （6—フルォロベンゾチアゾール一 2—ィノレ ) — 4， 4， 4—トリフルォロブタン一 1， 3—ジオン （1. 2 6g， 4 2%) を得た。
NMR (CDCl 3-DMS0-d6) 6: 6.85 (1H, s)， 7.23 (1H, app dt， J二 2.6Hz， 8.9Hz), 7.59 (1H, dd, J=2.6Hz, 8.2Hz), 8.05 (1H, dd， J =4.6Hz， 8.9Hz) ； 即 175-178。C 2) 1— （6—フルォロベンゾチアゾ一ルー 2 _ィル） 一 4, 4, 4一トリフ ノレオロブタン一 1， 3—ジオン （82 Omg、 2. 82 mmol) と 4—メチルチオフ ェニルヒドラジン （529. 5mg、 3. 43腿 ol) を酢酸 （ 23ml) 中 1 00。C で 1 3時間攪拌した。 放冷後濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製することにより 6—フルオロー 2 _ [1— (4—メチルチオフエニル） 一 3—トリフルォロメチル一 1 H—ピラゾ一ル一 5—ィル] ベンゾチアゾ一ル （5 0 Omg、 43%) および 6—フルオロー 2— [ 1一 （ 4ーメチルチオフエニル） —5—トリフルォロメチルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル] ベンゾチアゾール （ 58 mg、 5 %) を得た。
6—フルオロー 2— [1— (4—メチルチオフエニル） 一 3—トリフルォロメ チルー 1 H—ピラゾールー 5—ィル] ベンゾチアゾ一ル： NMR(CDC1:,)5: 2.55 (3H， s)， 7.28 (1H， app dt， J =2.6Hz, 8.9Hz), 7.32 (1H， s)， 7.31-7.44 (4H， m), 7.50 (1H, dd, J =2.6Hz， 7.9Hz), 7.98 (1H, dd, J =4.6Hz, 8.9Hz)； mp 135-137°C
6 _フルオロー 2— [1— (4—メチルチオフエニル） 一5—トリフルォロメ チルー i H—ピラゾールー 3—ィル] ベンゾチアゾール： NMR (CDC13) δ 2.56 (3H， s)， 7.25 (1H, app dt, J =2.6Hz, 8.9Hz)， 7.34-7.53 (4H, m)， 7.51 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J=2.6Hz, 8.2Hz), 8.03 (1H, dd, J=4.6Hz， 8.9Hz)； mp 195-196°C 実施例 2
6—フルオロー 2— [1— (4—メチルスルホニルフヱニル） 一 3—トリフノレ ォロメチル一 1 H—ビラゾ一ルー 5—ィル] ベンゾチアゾール
6—フルオロー 2— [1一 （4ーメチルチオフヱニル） 一 3—トリフルォロメ チルー 1 H—ビラゾ一ルー 5—ィノレ] ベンゾチアゾ一ル （ 20 mg、 0. 5 mmol) の塩化メチレン （ 1 ml)激夜に氷冷下、 70 %m—クロ口過安息香酸 ( 24 mg) の塩化メチレン （1ml) 激夜を滴下し、 1時間»した。 反応液に塩化メチレン を加え、 水、 重曹、 水の順に洗浄した。 有 ¾ϋを硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒留去し、 得られた残渣をィソプロピルエーテルから再結晶して 6—フルオロー 2 - [ 1 - ( 4ーメチルスルホニルフヱニル） 一 3 —トリフルォロメチルー 1 H —ピラゾールー 5 —ィル] ベンゾチアゾ一ル （1 5 mg、 6 9 %) を得た。
NMR (CDCU) (5 : 3. 11 (3H, s)， 7. 23 (1H, app dt， J=2. 6Hz, 8. 9Hz), 7. 58 (1H, dd, J=2. 3Hz, 7. 69Hz), 7. 72-8. 10 (4H, m), 7. 90 (1H， dd， J二 4. 6Hz, 8. 9Hz) ； m 194- 196°C 纖例 3
5 —フルオロー 2— [ 1— （4ーメチルチオフヱニル） 一 3 —トリフルォロメ チルー 1 H—ピラゾ一ルー 5 —ィル] ベンゾチアゾ一ルおよび 5 —フルオロー 2 - [ 1 - ( 4ーメチルチオフエニル） 一 5 —トリフルォロメチルー 1 H—ピラゾ —ルー 3—ィル] ベンゾチァゾ一ル
1 ) 原料として 2 —ァセチル一 5 —フルォロベンゾチアゾールを用い、 実施 例 1と同様に操作し、 次の化合物を得た。
1— ( 5 —フルォロベンゾチァゾ一ルー 2 fル） — 4 , 4 , 4 一トリフルォロ ブタンー 1， 3—ジオン：隱 (CDC -DMS0-d6) δ 6. 77 (1H, s), 7. 22 (1H， app dt, J =2. 6Hz, 8. 9Hz), 7. 76 (1H, dd, J=2. 3Hz， 9. 6Hz), 7. 87 (1H, dd, J=5. 1Hz, 8. 9Hz)
2 ) 上記化合物に 4ーメチルチオフェニルヒドラジンを作用させ、 実施例 1と 同様に操作し次の化合物を得た。
5 —フルオロー 2— [ 1— ( 4 —メチルチオフエニル） 一 3—トリフルォロメ チル一 1 H—ピラゾールー 5 —ィル] ベンゾチアゾ一ル： NMR (CDC1 :,) δ 2. 55 (3Η, s)， 7. 20 (1H， app dt, J =2. 6Hz, 8. 9Hz), 7. 33 (1H， s)， 7. 32-7. 44 (4H， m), 7. 70 (1H， dd, J=2. 6Hz， 9. 2Hz), 7. 74 (1H, dd, J=5. 3Hz, 8. 9Hz) ； mp 168-169°C
5 —フルオロー 2— [ 1 - ( 4ーメチルチオフエニル） 一 5 —トリフルォロメ チルー 1 H—ピラゾール一 3 —ィル] ベンゾチアゾ一ル： NMR (CDC1 :,) δ 2. 56 (3Η, s)， 7. 25 (1H, app dt, J=2. 6Hz, 8. 9Hz)， 7. 33-7. 52 (4H， m)， 7. 53 (1H， s)， 7. 76 (1H, dd, J=2. 6Hz， 9. 6Hz), 7. 85 (1H， dd, J二 5. 0Hz, 8. 9Hz)； mp 210-211°C 諭例 4
5—フルオロー 2— [1— (4ーメチルスルホニルフヱニル） 一 3 _トリフノレ ォロメチルー 1 H—ピラゾール一 5—ィル] ベンゾチアゾ一ル
5—フルオロー 2— [1 - (4ーメチルチオフヱニル） ー3—トリフルォロメチ ル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] ベンゾチアゾール （4 0 lmg、 0. 9 8誦 ol ) を用い、 実施例 2と同様に操作し酢酸ェチルおよびイソプロピルエーテルから 結晶化させ 5—フルオロー 2— [1— (4—メチルスルホニルフヱニル） — 3— トリフルォロメチルー 1 H—ピラゾ一ルー 5—ィル] ベンゾチアゾ一ル （3 5 8 mg、 8 3%) を白色結晶として得た。 腿 (CDC ） 5:3.12(3H， s)， 7.27(1H， dd， J=2.3Hz, 8.9Hz), 7.63(1H, dd， J=2.3Hz, 8.9Hz), 7.73-8.09 (4H, m), 7.84 (1H, dd, J=4.9Hz, 8.9Hz) 即 204-205 °C 鍾例 5
4—フルオロー 2— [1— (4—メチルチオフエニル） 一 3—トリフルォロメ チルー 1 H—ピラゾ一ルー 5—ィル] ベンゾチアゾ一ル
1 ) 原料として 2—ァセチルー 4—フルォロベンゾチアゾールを用い、 実方 fe 例 1と同様に操作し次の化合物を得た。
1 - (4一フルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） 一 4， 4, 4一トリフルォ ロブタン _ 1, 3—ジオン：隱 (CDCl:!-DMS0-di;) ό : 6.88 (1Η, s)，
7.13-7.23 (1H， m)， 7.38 (1H, dt， J二 4.6Hz， 7.9Hz), 7.65 (1H， app d, J=7.3Hz)
2 ) 上記化^ Jに 4一メチルチオフェニルヒドラジンを作用させ、 例 1と 同様に操作し次の化合物を得た。
4—フルオロー 2— [1 - (4ーメチルチオフヱニル） 一 3—トリフルォロメ チル一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] ベンゾチアゾ一ル： NMR (CDC1 0 2.55 (3Η, s)， 7.18-7.25 (1H, m), 7.33-7.45 (4H， m), 7.36 (1H, s)， 7.38-7.60 (2H, m) 難例 6
4一フルオロー 2— [1 - (4ーメチルスルホニルフヱニル） 一 3—トリフル ォロメチル一 1 H—ピラゾ一ルー 5—ィル] ベンゾチアゾ一ル
上記^ fe例 5の 2) で得られた 4—フルオロー 2— [1 - (4—メチルチオフ ェニル） 一 3—トリフルォロメチルー 1 H—ピラゾールー 5—ィル] ベンゾチア ゾ一ルを、 例 2と同様に酸化反応に付し、 4—フルォロ— 2— [1一 （4— メチルスルホニルフエニル） 一 3—トリフルォロメチルー 1 H—ピラゾールー 5 一ィル] ベンゾチアゾ一ルを得た。 NMR (CDC ) δ: 3.12 (3H， s)， 7.18-7.26 (1H, m), 7.31 (1H, s)， 7.43 (1H, dt， J=4.6Hz, 8.1Hz), 7.67 (1H, app d， J二 8.3Hz)， 7.76-8.10 (4H, m) ； mp 208- 209°C 雄例 7
2 - [1 - (4ーメチルチオフエニル） 一 3—トリフルォロメチル一 1 H—ピ ラゾールー 5—ィル] ベンゾチ Ύゾール
1) 原料として 2—ァセチルペンゾチアゾールを用い、 例 1と同様に操作 し次の化^!を得た。
1— (ベンゾチアゾ一ル一 2—ィル） 一 4， 4, 4一トリフルォロブタン一 1 ， 3—ジオン：隱 (CDC1:厂 DMS0_dfi)5: 6.73 (1H， s), 7.40-7.60 (2H, m), 7.96-8.15 (2H， m)
2 ) 上記化合物に 4―メチルチオフェニルヒドラジンを作用させ、 実施例 1 と同様に操作し次の化合物を得た。
2— [1— (4—メチルチオフエニル） 一 3—トリフルォロメチル一 1 H—ピ ラゾールー 5—ィル] ベンゾチアゾール：隱 (CDCh) δ: 2.55 (3Η, s)， 7.31-7.44 (4H, m)， 7.32-7.54 (3H, m)， 7.83 (1H, app d, J=8.6Hz), 8.03 (IH, app d， J=7.6Hz) 難例 8
2 - [1 - (4ーメチルスルホニルフエニル） 3 トリフルォロメチルー 1 H ビラゾ一ルー 5—ィル] ベンゾチァゾ一ル
例 7の 2 ) で得られた 2— [1 - (4—メチルチオフェニル） 3 トリ フルォロメチル一 1 H—ビラゾ一ルー 5 ィル] ベンゾチアゾ一ルを、 実施例 2 と同様に酸ィヒ に付し、 2— [1— (4—メチルスルホニルフヱニル） -3- トリフルォロメチル一 1 H ピラゾールー 5 ィノレ] ベンゾチアゾ一ルを得た。 NMR(CDC13)(5: 3.11 (3H, s)， 7.26 (1H， s)， 7.44-7.57 (2H， m), 7.74-8.08 (4H, m), 7.89-7.98 (2H, m) 諭例 9
6—メ トキシー 2— [1— (4 メチルスルホニルフヱニル） _ 3—トリフル ォロメチル一 1 H—ピラゾール一 5—ィノレ] ベンゾチアゾ一ル
4， 4， 4 トリフルオロー 1— (6—メ トキシベンゾチアゾ一ル一 2—ィル ) ブタン一 1， 3—ジオン （ 300mg、 1. 0誦 ol) および塩酸 4 メチルスル ホニルフエニルヒドラジン（ 260mg， 1. 1譲 ol) の混合物をエタノール （5 0 ml) 中で 3. 5時間加熱還流した。放冷後、 析出した結晶を濾取し、 エタノー ルおよび 酸ェチルーイソオクタンより再結晶し 6 メ トキシ一 2 [1— (4 —メチルスルホニルフエニル） 3—トリフルォロメチルー 1 H—ピラゾール一 5—ィノレ] ベンゾチアゾール （350mg、 77%) を得た。
NMR(CDC )5: 3.1K3H, s)， 3.89 (3H, s)， 7.1K1H, dd， J=2.3Hz， 8.6Hz), 7.20(1H, s)， 7.32(1H, d, J=2.3Hz), 7.75 (2H, d, J=8.6Hz), 7.82( 1H, d， J =8.6Hz), 8.04 (2H, d， J二 8.6Hz)； mp 217-218°C 鍾例 10
6—クロ口一 2— [1 - (4ーメチルスルホニルフエニル） 3 トリフルォ ロメチル一 1 H ピラゾールー 5 ィル] ベンゾチアゾール
4， 4， 4一トリフルオロー 1一 （6 クロ口べンゾチアゾ一ル一 2 ィル） ブタン一 1， 3 ジォンを原料として用い、 実施例 9と同様に操作して 6 クロ ロー 2— [1 - (4—メチルスルホニルフエニル） 一 3—トリフルォロメチルー 1 H—ビラゾールー 5—ィル] ベンゾチァゾールを得た。
NMR(CDC13)(5: 3.11(3H, s), 7.26(1H， s), 7.48(1H, dd， J=2.3Hz, 9.0Hz), 7.73-7.89 (4H, m), 8.06 (2H, d， J二 8.5Hz) ; mpl95 - 196 °C ( エタノール) 諭例 1 1
4一 [5— (6—メ トキシベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） 一 3—トリフルォロ メチル一 1 H—ピラゾ一ル一 1一ィル] ベンゼンスルホンアミ ド
原料として 4， 4, 4—トリフルオロー 1 _ (6—メ トキシベンゾチアゾ一ル 一 2—ィル） ブタン一 1, 3—ジオンおよび塩酸 4—スルファモイルフヱニルヒ ドラジンを用い、 ¾fe例 9と同様に操作して 4一 [5— (6—メ トキシベンゾチ ァゾ一ル一 2—ィル） 一 3—トリフルォロメチル一 1 H—ピラゾール一 1ーィノレ ] ベンゼンスルホンアミ ドを得た。
NMR(CDC13)(5: 3.88 (3H, s)， 5.03 (2H, bs), 7.11 (1H, dd， J-2.3Hz, 8.9Hz), 7.20(1H, s)， 7.3K2H, d， J=2.3Hz), 7.68(2H, d， J=8.6Hz), 7.83( 1H, d, J=8.9Hz)， 8.0K2H, d, J=8.6Hz)； mp 236-237°C (酢酸ェチル- イソオクタン） 錢例 12
4- [5- (6—クロ口べンゾチアゾ一ルー 2 _ィル） 一3—トリフルォロメ チル一 1 H—ピラゾール一 1一ィル] ベンゼンスルホンァミ ド
原料として、 4， 4， 4—トリフルオロー 1— (6—クロ口べンゾチアゾール —2—ィル） ブタン一 1， 3—ジオンおよび塩酸 4ースルファモイルフエニルヒ ドラジンを用い、 実施例 9と同様に操作して 4— [5— (6—クロ口べンゾチア ゾールー 2—ィル） 一 3 _トリフルォロメチル一 1 H—ビラゾ一ル一 1一ィル] ベンゼンスルホンアミ ドを得た。
NMR(CDCl3-DMS0-dB)<5: 6.9K2H, bs), 7.30-7.49(2H, m)， 7.63 (2H, d，
J二 8.9Hz)， 7.88-7.91 ( 2H, m), 8.05 (2H, d， J=8.9Hz) ： mp 254-255°C
(エタノール） 雄例 1 3
4 - [ 5 - ( 6—フルォロベンゾチアゾ一ルー 2 —ィル） 一 3 —トリフルォロ メチルー 1 H—ピラゾ一ルー 1 一ィル] ベンゼンスルホンァミ ド
4， 4， 4 一トリフルオロー 1— ( 6 _フルォロベンゾチアゾール一 2—ィル ) ブタン一 1， 3—ジオン （8 0 0 mg、 2. 7 mmol) および 4 —スルファモイ ルフヱニルヒドラジン （7 2 O mg、 3. 8 mmol) の混合物を酢酸（ 1 O ml) 中で 1 6時間加熱還流した。 反応液を;^ ίΡ後、 水に注ぎ込み塩化メチレンで抽出した 。 有■を水洗後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒留去した。 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィーに付し、 分離精製することによって 4— [ 5— ( 6—フノレ ォ口べンゾチアゾール一 2—ィル） 一 3—トリフルォロメチルー 1 Η—ピラゾー ルー 1—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド （5 1 O mg, 4 2 %) を無色針状晶とし て得た。
NMR(CDCl 3-DMS0-d6) (5 : 6. 70 (2H, bs)， 7. 22-7. 39(2H, m), 7. 57-7. 67( 3H, m), 7. 91-7. 96(1H, m), 8. 05 (2H, d， J二 8. 6Hz) ; mp 260- 261°C( トルエン） 実施例 1 4
4— [ 5 — （ベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） 一 3—トリフルォロメチル一 1 H ーピラゾール一 1 —ィノレ] ベンゼンスルホンアミ ド
例 7. 1 ) で得られた 1 一 （ベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） 一 4 , 4， 4 一トリフルォロブタン一 1， 3 —ジオンを 例 9と同様に操作して塩酸 4—ス ルファモイルフヱニルヒドラジンと反応させ、 4一 [ 5— (ベンゾチアゾ一ルー 2 fル） 一 3—トリフルォロメチルー 1 H—ピラゾールー 1 一ィル] ベンゼン スルホンアミ ドを得た （収率 4 4 %) 。
NMR(CDCl 3-DMS0-d6) (5 ： 7. 17(2H, s)， 7. 33(1H, s)， 7. 45-7. 68(4H, m)， 7. 92-8. 08 (4H, m) ； mp 254-256°C (DMF -ェタノール） 実施例 1 5
6—メチルー 2— [ 1 - (4ーメチルスルホニルフエニル） 一 3—トリフルォ 口メチルー 1 H—ビラゾールー 5—ィル] ベンゾチアゾール
原料として、 1— (6—メチルベンゾチアゾール— 2—ィル） 一 4， 4， 4 - 卜リフルォロブタン一 1 , 3—ジオンおよび塩酸 4ーメチルスルホニルフヱニル ヒドラジンを用い、 実施例 9と同様に操作して 6—メチルー 2— [1 - (4—メ チルスルホニルフエニル） 一 3—トリフルォロメチルー 1 H—ピラゾールー 5— ィル] ベンゾチアゾールを得た （収率 4 1%) 。
NMR(CDC13)(5 ： 2.5K3H, s)， 3.10 (3H, s)， 7.22 (1H, s)， 7.52 (1H, d， J = 8.2Hz), 7.69 (1H, s)， 7.73-7.76(3H, m), 7.83(1H, d， J =8.2Hz),
8.04(2H, d, J=8.9Hz) ； mp 202.5- 203.5 °C (エタノール) 魏例 1 6
4一 [5— （6—メチルベンゾチアゾールー 2—ィル） 一 3—トリフルォロメ チルー 1 H—ピラゾール一 5—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド
原料として、 1一 （6—メチルベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） 一 4, 4, 4一 トリフルォロブタン一 1, 3—ジオンおよび塩酸 4ースルファモイルフヱニルヒ ドラジンを用 、、 実施例 9と同様に操作して、 4— [5 - ( 6—メチルべンゾチ ァゾールー 2—ィル） 一 3—トリフルォロメチル一 1 H—ピラゾールー 5—ィノレ ] ベンゼンスルホンアミ ドを得た （収率 3 6%) 。
NMR(CDCl3-DMS0-d6)(5 ： 2.50(3H, s)， 6.63 (2H, s)， 7.32(1H, d， J =8.5Hz),
7.39(1H, s), 7.63 (2H, d, J =8.6Hz), 7.68 (1H, s), 7.84(1H, d， J=8.5Hz),
8.03 (2H, d， J =8.6Hz) ； mp 257-258 °C (エタノール) 実施例 1 7
7—フルオロー 2— [1一 （4ーメチルスルホニル） ー3—トリフルォロメチ ル一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] ベンゾチアゾール
原料として、 1— (7—フルォロベンゾチアゾールー 2—ィル） — 4, 4, 4 一トリフルォロブタン一 1 , 3—ジオンおよびおよび塩酸 4—メチルスルホニル フエニルヒドラジンを用い、 例 9と同様に操作して 7—フルオロー 2— [1 一 （4ーメチルスルホニルフヱニル） 一 3—トリフルォロメチル一 1 H—ピラゾ —ルー 5—ィノレ] ベンゾチアゾ一ルを得た （収率 3 8%) 。
NMR(CDC13)(5 ： 3.11 (3H, s)， 7.19 (1H， app t， J二 8.3Hz)， 7.28 (1H, s)， 7.49 (1H, dt, J=5.3Hz， 8.3Hz), 7.73-7.78 (3H, m), 8.04-8.05 (2H, m) ； m 186.5-187.5°C (メタノール一水)
難例 1 8
4— [5— （7—フルォロベンゾチアゾ一ル一 2—ィル） — 3—トリフルォロ メチルー 1 H—ピラゾールー 1一ィル] ベンゼンスルホンアミ ド
原料として、 1 _ (7—フルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） 一 4， 4， 4 —トリフルォロブタン一 1， 3—ジオンおよび塩酸 4—スルファモイルフヱニル ヒドラジンを用い、 例 9と同様に操作して、 4— [5— (7—フルォロベン ゾチアゾ一ルー 2—ィノレ） 一 3—トリフルォロメチル一 1 H—ビラゾールー 1― ィノレ] ベンゼンスルホンアミ ドを得た （収率 8 8%)
NMR(DMS0-d6) δ ： 7.46 (1H, app t， J=8.3Hz), 7.59 (2H， bs), 7.61 (1H， dt, J二 5.6Hz, 8.3Hz), 7.82-7.85 (1H, m)， 7.83-7.86 (2H， m), 7.9K1H, s)， 7.96-8.00 (2H, m) ； mp 251-253°C (メタノール一水)
雄例 1 9
6—フルオロー 5—メチルー 2— [1— （4ーメチルスルホニルフエニル） 一 3—トリフルォロメチルー 1 H—ピラゾ一ルー 5—ィル] ベンゾチアゾール 原料として、 1— (6—フルオロー 5—メチルベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） — 4, 4， 4一トリフルォロブタン _ 1, 3—ジオンおよび塩酸 4ーメチルスル ホニルフェニルヒドラジンを用し、、 実施例 9と同様に操作して、 6—フルオロー 5—メチル一2— [1— (4—メチルスルホニルフエニル） _ 3—トリフルォロ メチルー 1 H—ピラゾール一 5—ィル] ベンゾチアゾールを得た （収率 4 1 %
) o
NMR (CDC13) δ 2.40-2.41 (3Η, m) ， 3.11(3H, s)， 7.2K1H, s)， 7.50-7.53 (2H, m), 7. 72-7. 77 (3H, m), 8. 03-8. 08(2H, m) ；即 193- 194。C (エタノール） 実施例 2 0
4一 [ 5— （6—フルオロー 5—メチルベンゾチアゾ一ル一 2—ィル） 一 3— トリフルォロメチル一 1 H—ピラゾール一 5 —ィル] ベンゼンスルホンアミ ド 原料として、 1— ( 6—フルオロー 5—メチルベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） —4， 4， 4 —トリフルォロブタン一 1， 3 —ジオンおよび塩酸 4—スルファモ ィルフヱニルヒドラジンを用い、 実施例 9と同様に操作して、 4一 [ 5— ( 6 - フルオロー 5—メチルベンゾチアゾ一ルー 2 —ィル） 一 3 —トリフルォロメチル ― 1 H—ピラゾ一ルー 5 _ィル] ベンゼンスルホンァミ ドを得た （収率 3 3 %) o 醒 (DMSO-de) 5 ： 2. 35 ( 3H, m) , 7. 58(1H, s)， 7. 79-8. 06(7H, m) ； mp 224-225°C (エタノール） 諭例 2 1
4— [ 5— (ベンゾチアゾ一ル一 2—ィル） 一 3—ジフルォロメチルー 1 H— ピラゾ一ルー 1 一ィル] ベンゼンスルホンアミ ド
原料として、 1 — (ベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） 一 4， 4 —ジフルォロブ夕 ン一 1 , 3 —ジオンおよび塩酸 4—スルファモイルフエ二ルヒ ドラジンを用い、 実施例 9と同様に操作して、 4一 [ 5— (ベンゾチアゾール— 2 —ィル） 一 3— ジフルォロメチルー 1 H—ピラゾールー 1 一ィル] ベンゼンスルホンアミ ドを得 た （収率 3 7 %) 。
NMR(CDCU-DMS0-d6) (5 ： 6. 86(1H, t， J=54. 5Hz), 7. 12(2H, s)， 7. 25(1H, s), 7. 43 - 7. 66(4H， m), 7. 92-8. 06 (4H, m)； mp 247-249°C (DMF エタノール） 雄例 2 2
6—フルオロー 2— [ 1 - ( 4—メチルスルホニルフエニル） 一 3—ジフルォ 口メチル一 1 H—ビラゾ一ルー 5 —ィル] ベンゾチアゾ一ル
原料として、 1一 （6 —フルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） 一 4 , 4—ジ フルォロブタン一 1， 3—ジオンおよび塩酸 4ーメチルスルホニルフヱニルヒド ラジンを用い、 例 9と同様に操作して、 6 —フルオロー 2— [ 1— ( 4—メ チルスルホニルフエニル） ― 3—ジフルォロメチル一 1 H—ピラゾ一ルー 5 —ィ ル] ベンゾチアゾールを得た （収率 6 5 %) 。
隱 (DMS0-df') δ ： 3. 30 (3Η, s) ， 7. 23(1H, t, J-54. 1Hz), 7. 38-7. 46(1H, m), 7. 56 (1H, s)， 7. 83-7. 88 (2H, m)， 7. 94-7. 99(1H, m), 8. 05-8. 13(3H, m) ； mp 204-206°C (エタノール) 実施例 2 3
4 一 [ 5— （6 —フルォロベンゾチアゾ一ルー 2 —ィル） 一 3—ジフルォロメ チルー 1 H—ピラゾールー 1 一ィル] ベンゼンスルホンァミ ド
原料として、 1— ( 6 —フルォロベンゾチアゾ一ル一 2—ィル） 一 4， 4—ジ フルォロブタン一 1， 3—ジオンおよび塩酸 4 —スルファモイルフエ二ルヒドラ ジンを用い、 例 9と同様に操作して、 4— [ 5— ( 6—フルォロベンゾチア ゾールー 2—ィル） 一 3—ジフルォロメチル一 1 H—ピラゾ一ル一 1 一ィル] ベ ンゼンスルホンアミ ドを得た （収率 5 7 %)
NMR(D S0-d6) δ ： 7. 22(1H, t， J=54. 1Hz), 7. 39 - 7. 47(1H， m), 7. 53(1H, s)， 7. 56 (2H, brs), 7. 75-7. 80(2H, m)， 7. 93-8. 00(3H, m), 8. 09 - 8. 13(1H， m) ； mp 255°C (エタノール一水） 諭例 2 4
4 一 [ 5— （6—クロ口べンゾチアゾールー 2 —ィル） 一 3—ジフルォロメチ ル一 1 H—ピラゾール一 1 一ィル] ベンゼンスルホンアミ ド
原料として、 1一 （6 —クロ口べンゾチアゾール一 2—ィル） 一 4， 4—ジフ ルォロブタン _ 1 , 3 —ジオンおよび塩酸 4ースルファモイルフヱニルヒドラジ ンを用 、、 例 9と同様に操作して、 4— [ 5 - ( 6—クロ口べンゾチアゾ一 ルー 2 —ィル） _ 3 —ジフォロメチルー 1 H—ピラゾ一ルー 1 一ィル] ベンゼン スルホンァミ ドを得た。 NMR(DMS0-d6) δ ： 7. 23 (1H， t， J=54. 1Hz), 7. 56 (2H， bs), 7. 57 (1H, s)， 7. 56-7. 60 (1H, m), 7. 76-7. 80 (2H, m), 7. 93-7. 97 (3H, m)， 8. 36 (1H, d， J=2. 3Hz) ； mp 242- 244°C (トルエン） 難例 2 5
4 一 [ 3 —ジフルォロメチルー 5— （6 —メ トキシベンゾチアゾ一ルー 2 —ィ ノレ） 一 1 H—ピラゾール一 5 —ィノレ] ベンゼンスルホンァミ ド
原料として、 1 _ ( 6 —メ トキシベンゾチアゾール一 2 —ィル） _ 4， 4—ジ フルォロブタン一 1 , 3 —ジオンおよび塩酸 4—スルファモイルフエ二ルヒドラ ジンを用い、 ^例 9と同様に操作して、 4— [ 3—ジフルォロメチル一 5 - ( 6 —メ トキシベンゾチアゾールー 2 _ィル） _ 1 H—ピラゾールー 5 —ィル] ベ ンゼンスルホンアミ ドを得た （収率 1 5 %) 。
NMR(DMS0-d6) (5 ： 3. 83 (3H, s)， 7. 21 (1H, t， J =54. 1Hz), 7. 13 (1H， dd， J =2. 6, 8. 9Hz), 7. 46 (1H ， s)， 7. 56 (2H, s)， 7. 74-7. 77 (3H, m), 7. 83 (1H， d， J =8. 9Hz), 7. 94 (2H, d， J =8. 6Hz) ； mp 211-212 °C (エタノール） 実施例 2 6
6—メチルー 2— [ 1一 （4 —メチルスルホニルフヱニル） 一 3—ジフルォロ メチルー 1 H—ピラゾールー 5—ィル] ベンゾチアゾール
原料として、 1— ( 6 —メチルべンゾチアゾ一ルー 2—ィル） 一 4， 4ージフ ルォロブタン一 1 , 3—ジオンおよび塩酸 4ーメチルスルホニルフヱニルヒドラ ジンを用い、 例 9と同様に操作して、 6—メチルー 2— [ 1— ( 4 —メチル スルホ二ルフヱニル） - 3—ジフルォロメチル一 1 H—ピラゾールー 5 —ィノレ] ベンゾチアゾ一ルを得た （収率 8 4 %) 。
NMR(CDC1 ;)) (5 ： 2. 51 (3H, s)， 3. 10 (3H, s)， 6. 80 (1H, t， J=54. 8Hz)， 7. 19 (1H, s), 7. 33 (1H， app d， J=8. 3Hz), 7. 68 (1H, bs), 7. 71-7. 74 (2H, m), 7. 81 (1H， d， J=8. 6Hz), 8. 01-8. 04 (2H， m) ； m 183 - 184。C (エタノール） 実施例 27
4一 [3—ジフルォロメチルー 5— （6—メチルベンゾチアゾールー 2—ィル ) — 1 H—ビラゾール一 5—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド
原料として、 1 _ (6—メチルベンゾチアゾ一ル一 2—ィル） 一 4， 4——ジフ ノレォロブタン一 1, 3—ジオンおよび塩酸 4—スルファモイルフエ二ルヒ ドラジ ンを用い、 例 9と同様に操作して、 4— [3—ジフルォロメチル一 5— (6 一メチルベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） - 1 H—ピラゾール一 5—ィル] ベンゼ ンスルホンアミ ドを得た。
NMR(DMS0-d6)(5： 2.45 (3H, s)， 7.20 (1H, t, J =54.1Hz), 7.37(1H， d， J =8.6Hz), 7.47 (1H, s)， 7.57 (2H, s)， 7.75 (2H, d， J =8.6Hz), 7.82(1H, d, J =8.6Hz), 7.94 (1H, s)， 7.95 (2H, d， J =8.6Hz)；即 235- 236 °C (エタノール） 難例 28
7—フルオロー 2— [1— (4—メチルスルホニルフエニル） 一3—ジフルォ 口メチル一 1 H—ビラゾ一ル一 5—ィル] ベンゾチアゾ一ル
原料として、 1— (7—フルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） 一 4， 4—ジ フルォロブタン一 1, 3—ジオンおよび塩酸 4ーメチルスルホニルフヱニルヒド ラジンを用い、 例 9と同様に操作して、 7—フルオロー 2— [1— (4—メ チルスルホニルフヱニル） - 3—ジフルォロメチルー 1 H—ピラゾールー 5—ィ ノレ] ベンゾチアゾ一ルを得た （収率 63%) 。
隱 (CDC13)5： 3.11 (3H, s)， 6.81 (1H, t, J=54.8Hz), 7.09 (1H, app t， J=8.6Hz), 7.24 (1H， s)， 7.48 (1H, dt, J二 5.4Hz, 8.0Hz), 7.72-7.75 (3H， m), 8.03-8.07 (2H, m)； m 193- 195°C (メタノール） 纖例 29
4— [5— (7—フルォロベンゾチアゾールー 2—ィル） _ 3—ジフルォロメ チル一 1 H—ピラゾールー 1ーィノレ] ベンゼンスルホンァミ ド
原料として 1一 （7—フルォロベンゾチアゾ一ル一 2—ィル） 一4， 4—ジフ ルォロブタン一 1， 3—ジオンおよび塩酸 4—スルファモイルフヱニルヒドラジ ンを用い、 H½例 9と同様に操作して、 4 一 [ 5 - ( 7—フルォロベンゾチアゾ ール一 2—ィル） 一 3—ジフルォロメチル一 1 H—ピラゾール一 1 —ィル] ベン ゼンスルホンアミ ドを得た （収率 4 9 %) 。
NMR(DMS0-d6-D20) (5 ： 7. 21 (1H, t， J=54. 1Hz), 7. 43 (1H, app t， J=8. 9Hz), 7. 62 (1H， dt， J=5. 6Hz, 8. 1Hz), 7. 62 (1H, s)， 7. 77-7. 80 (2H, m),
7. 77-7. 84 (1H， m), 7. 97-8. 01 (2H， m) ； mp 246-248°C (トルエン） 鍾例 3 0
4 - [ 5 - ( 7—クロ口べンゾチアゾール一 2—ィル） 一 3—ジフルォロメチ ルー 1 H—ピラゾール一 1 一ィル] ベンゼンスルホンァミ ド
原料として 1— ( 7 —クロ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル） 一 4， 4—ジフル ォロブタン一 1， 3 —ジオンおよび塩酸 4—スルファモイルフヱニルヒドラジン を用 9と同様に操作して、 4— [ 5 - ( 7—クロ口べンゾチアゾール
—2—ィル） 一 3—ジフルォロメチルー 1 H—ピラゾールー 1 一ィル] ベンゼン スルホンアミドを得た。
NMR(DMS0-d6) 5 ： 7. 24(1H, t， J二 54. 1Hz), 7. 56-7. 68 (5H， m), 7. 80 (2H, d， J=8. 6Hz), 7. 91-7. 97 (3H， m) ； mp 238-239°C (エタノール) 鍾例 3 1
4— [ 3—ジフルォロメチル一 5— ( 7—メチルベンゾチアゾールー 2—ィル ) - 1 H—ピラゾールー 1 —ィル] ベンゼンスルホンアミ ド
原料として 1— ( 7 —メチルベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） 一 4， 4—ジフル ォロブタン一 1， 3 —ジオンおよび塩酸 4ースルファモイルフヱニルヒ ドラジン を用い、 例 9と同様に操作して、 4一 [ 3—ジフルォロメチル一 5— ( 7— メチルベンゾチァゾ一ルー 2—ィル） 一 1 H—ピラゾール一 1 一ィル] ベンゼン スルホンアミドを得た。
NMR(DMS0-d6) 5 ： 2. 54(3H, s)， 7. 23(1H, t， J二 54. 1Hz), 7. 34-7. 57 (5H, m), 7. 75-7. 78 (3H, m)， 7. 94 (2H, d, J二 8. 6Hz)， ； mp 264- 265°C (酢酸ェチルー エタノール） 纖例 3 2
6—メチルー 2— [ 1— ( 4—メチルスルホニルフエニル） 一 3—ペン夕フル ォロェチルー 1 H—ピラゾールー 5—ィル] ベンゾチアゾール
原料として、 1一 （6 —メチルベンゾチアゾール一 2 —ィル） 一 4， 4， 5， 5 , 5 —ペンタフルォロペンタン一 1， 3—ジオンおよび塩酸 4ーメチルスルホ 二ルフヱニルヒ ドラジンを用い、 実施例 9と同様に操作して、 6 —メチルー 2 -
[ 1— ( 4 —メチルスルホニルフエニル） 一 3 —ペンタフルォロェチルー 1 H— ピラゾール一 5—ィル] ベンゾチアゾールを得た （収率 4 5 %) 。
NMR (CDCU) δ ： 2. 45 (3Η, s)， 3. 30 (3H, s)， 7. 37 (1H, d， J -8. 6Hz), 7. 80- 7. 91 (4H，m)， 7. 98(1H, s), 8. 09(2H, d， J =8. 6Hz) ； m 195-196 °C
(エタノール） 雄例 3 3
4— [ 5— ( 6—メチルベンゾチアゾ一ルー 2 _ィル） 一 3 —ペン夕フルォロ ェチルー 1 H—ピラゾールー 5 —ィル] ベンゼンスルホンアミ ド
原料として、 1一 （6 —メチルベンゾチアゾ一ルー 2 —ィル） 一 4， 4 , 5， 5， 5 —ペンタフルォロペンタン一 1， 3—ジオンおよび塩酸 4ースルファモイ ルフェニルヒ ドラジンを用 、、 実施例 9と同様に操作して、 4— [ 5 - ( 6—メ チルベンゾチアゾ一ルー 2 一ィル） 一 3—ペンタフルォロェチルー 1 H—ピラゾ —ルー 5—ィル] ベンゼンスルホンアミ ドを得た （収率 5 0 %) 。
NMR (CDC -DMSO-de) δ ： 2. 50 (3Η, s), 7. 03(2H, s), 7. 34(1H, d， J =8. 2Hz),
7. 53(1H, s), 7. 64(2H, d, J =8. 6Hz), 7. 7K1H, s)， 7. 85(1H, d， J =8. 2Hz),
8. 04 (2H, d, J =8. 6Hz) ；即 234-235 °C (エタノール） 難例 3 4
4— [ 5— （6—フルォ口べンゾキサゾ一ルー 2 —ィル） —3—トリフルォロ メチル一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド
原料として、 1— ( 6—フルォ口べンゾキサゾ一ルー 2—ィル） 一 4， 4 , 4 -トリフルォロブタン一 1， 3—ジオンおよび塩酸 4ースルファモイルフヱニル ヒドラジンを用い、 例 9と同様に操作して、 4— [ 5— ( 6—フルォロベン ゾキサゾール一 2—^ fル） 一 3—トリフルォロメチルー 1 H _ピラゾ一ルー 5— ィル] ベンゼンスルホンアミ ドを得た。
匪 (DMSO-de) δ 7. 35-7. 28(1H, m), 7. 59 (2H, bs), 7. 78-7. 82(2H, m), 7. 90-8. 01 (5H, m)； mp 297-283°C (酢酸ェチルージイソプロピルエーテル） 難例 3 5
4一 [ 5— （6—メチルベンゾキサゾールー 2 —ィル） 一 3—トリフルォロメ チル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] ベンゼンスルホンァミ ド
原料として 1 _ ( 6—メチルベンゾキサゾール一 2 —ィル） 一 4， 4， 4ート リフルォロブタン一 1， 3—ジオンおよび塩酸 4 —スルファモイルフエニルヒド ラジンを用い、 例 9と同様に操作して、 4 一 [ 5— （6—メチルベンゾキサ ゾ一ルー 2 —ィル） 一 3—卜リフルォロメチル一 1 H—ピラゾール一 5 —ィル] ベンゼンスルホンアミ ドを得た。
NMR(DMSO-de) δ ： 2. 46 (3Η, s)， 7. 23 -7. 27 (1H, m)， 7. 56-7. 64 (4H， m), 7. 88-8. 02 (5H， m) ； mp 260-261°C (メタノ一ルー水） 雄例 3 6
6—フルオロー 2— [ 1— ( 4—メチルスルホニルフエニル） 一 3 —トリフノレ ォロメチル一 1 H—ピラゾ一ル一 5—ィル] ベンゾキサゾール
原料として、 1— ( 6 —フルォ口べンゾキサゾ一ルー 2—ィル） 一 4， 4 , 4 ―トリフルォロブタン一 1， 3—ジオンおよび塩酸 4ーメチルスルホニルフエ二 ルヒドラジンを用い、 例 9と同様に操作して、 6—フルオロー 2— [ 1— ( 4—メチルスルホニルフエニル） 一 3—トリフルォロメチルー 1 H—ピラゾ一ル 一 5—ィル] ベンゾキサゾールを得た。
NMR(CDC13) (5： 3. 14(3H, s) ， 7. 11-7. 18 (1H， m), 7. 26- 7. 30(1H， m)， 7. 47(1H， s)， 7. 61-7. 66 (1H， m), 7. 82 7. 85(2H， m), 8. 01- 8. 13(2H， m)； mp 216-218°C (ジイソプロピルエーテル） 難例 3 7
6—メチル一 2— [ 1— ( 4—メチルスルホニルフエニル） 一 3—トリフルォ 口メチル一 1 H—ビラゾールー 5—ィル] ベンゾキサゾ一ル
原料として、 1— ( 6—メチルベンゾォキサゾ一ルー 2—ィル） 一 4， 4 , 4 一トリフルォロブタン一 1， 3—ジオンおよび塩酸 4ーメチルスルホニルフヱ二 ルヒドラジンを用い、 実施例 9と同様に操作して、 6—メチル一 2— [ 1— （4 —メチルスルホニルフエニル） — 3—トリフルォロメチルー 1 H—ピラゾ一ルー 5—ィル] ベンゾォキサゾ一ルを得た。
NMR(CDC13) (5： 2. 50 (3H, s) ， 3. 14(3H, s)， 7. 19-7. 22(1H, m), 7. 33 (1H， s), 7. 45(1H, s)， 7. 55-7. 58(1H, m)， 7. 81-7. 85(2H, m), 8. 09-8. 12(2H, m) ； mp 209- 210°C (メタノール一水） 難例 3 8
6—フルオロー 2— [ 1— （4ーメチルスルホニルフヱニル） 一 3—トリフル ォロメチル一 1 H—ピラゾールー 5—ィル] ベンズィミダゾ一ル
原料として 1— ( 6—フルォロベンズイミダゾ一ル一 2—ィル） 一 4 , 4 , 4 -トリフルォロブタン一 1， 3—ジオンおよび塩酸 4ーメチルスルホニルフエ二 ルヒドラジンを用レ、、 例 9と同様に操作して、 6—フルオロー 2— [ 1— ( 4ーメチルスルホニルフエニル） 一 3—トリフルォロメチル一 1 H—ピラゾ一ル 一 5—ィル] ベンズィミダゾ一ルを得た （収率 2 5 %) 。
NMR(DMS0-d6) 5： 3. 35(3, s)， 7. 12(1H, bs), 7. 40-7. 44(1H, m),
7. 58-7. 64(2H, m), 7. 83 (2H, d， J-8. 3Hz), 8. 06 (2H, d, J =8. 5Hz),
13. 3C1H, bs)； mp 278- 280 °C (酢酸ェチルーイソオクタン） 実施例 39
4— [5— (6—フルォロベンズイミダゾ一ル— 2—ィル） ー3—トリフルォ ロメチルー 1 H—ピラゾールー 5—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド
原料として、 1— (6—フルォロベンズイミダゾール— 2—ィル） 一 4, 4， 4一トリフルォロブタン一 1, 3—ジオンおよび塩酸 4—スルファモイルフエ二 ルヒドラジンを用 、、 例 9と同様に操作して、 4— [5- ( 6—フルォ口べ ンズィミダゾ一ルー 2—ィル） 一 3—トリフルォロメチルー 1 H—ビラゾ一ルー 5—ィノレ] ベンゼンスルホンアミ ドを得た （収率 24%)
NMRCDMSO-de )(5： 7.1K1H, bs)， 7.39-7.43 (1H, m)， 7.55- 7.61(4H， m), 7.73 (2H, d, J二 8.6Hz)， 7.92 (2H, d， J=8.6Hz)， 13.3K1H, bs) ；
mp 309- 310 °C (酢酸ェチル一イソオクタン） 実施例 40
4— [5 - (4ーメ トキシベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） 一3—トリフルォロ メチルー 1 H—ピラゾールー 5—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド
原料として、 1一 （4—メ トキシベンゾチアゾールー 2—ィル） 一 4， 4， 4 ―トリフルォロブタン一 1， 3—ジオンおよび塩酸 4ースルファモイルフヱニル ヒドラジンを用い、 実施例 9と同様に操作して、 4— [5— (4—メ トキシベン ゾチアゾール一 2—ィル） 一 3—トリフルォロメチル一 1 H—ビラゾールー 5 - ィノレ] ベンゼンスルホンアミ ドを得た （収率 54%)。
N R(DMSO-de) δ: 3.78 (3H， s)， 7.08 (1H, d， J= 7.2Hz)， 7.44(1H, appt, J= 8.0Hz), 7.60 (2H, s)， 7.68(1H, d， J:7.2Hz), 7.76(1H, s),
7.81-7.99(4H, m)； mp 276-278。C 鍾例 41
4— [5— （4—フルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） 一3—ジフルォロメ チルー 1 H—ピラゾールー 5—ィル] ベンゼンスルホンアミ ド
原料として、 1— (4—フルォロベンゾチアゾ一ル一 2—ィル） 一 4， 4—ジ フルォロブタン一 1, 3—ジオンおよび塩酸 4ースルファモイルフヱニルヒドラ ジンを用 L、、 実施例 9と同様に操作して、 4— [ 5— ( 4—フルォロベンゾチア ゾール一2—ィル） 一 3—ジフルォロメチルー 1 H—ピラゾールー 5—ィル] ベ ンゼンスルホンアミ ドを得た （収率 23%) 。
NMR(DMS0-d6) δ： 7.24 (1H, t， J=54.1Hz) , 7· 38- 7.45(1H， m)，
7.49-7.57(1H, m), 7.59 (2H, brs), 7.59(1H, s)， 7.77-7.83(2H, m),
8.94-8.03(3H, m)； mp 243 - 245°C (ェタノール一水） 参考例 1 2—ァセチルベンゾァゾ一ノレ誘 の製造法
(1) 2—ァセチル一 6—メチルベンゾチアゾ一ル
6—メチルベンゾチアゾ一ル （6. lg、 4 lmmol) の無水 THF (1 5 Oml ) ί§¾を一 78°Cに^ ¾]し、 窒素気流下 n-ブチルリチウム （1. 6M n-へキサン 賺 ' ) (28. lmK 45 mmol) を徵丰しながら滴加する。 さらに同温で N， N - ジメチルァセ卜アミ ド 3.9 g (45mmol) の無水 THF (70ml) 溜夜を滴加 。 滴加後さらに 1時間 »し、 室温に戻した。 反応液を水に注ぎベンゼンで抽出 し、 抽出液は水洗後硫酸マグネシウムで乾燥。 溶媒留去後、 残留粉末をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出液 n- へキサン Z酢酸ェチル =9 5/5) に 付し、 原料 （2. 5g ) とともに 2—ァセチルー 6—メチルベンゾチアゾ一ルを 淡黄色粉末として 3. 7g (47%) 得た。
NMR(CDCl3)d ： 2.53 (3H, s)， 2.8K3H, s)， 7·39(1Η， d， J = l.6 Hz, 8.6Hz)， 7.76(1H, d, J =1.6Hz), 8.06(1H, d， J =8.6Hz)； mpl05-106 °C (n -へキサン)
(2) 2—ァセチルー 7—フルォロベンゾチアゾール
原料として、 7—フルォロベンゾチアゾールを用い、 参考例 1 (1) と同様に 操作し、 2—ァセチルー 7—フルォロベンゾチアゾールを得た。
NMR(CDC13)5 ： 2.83 (3H, s)， 7.25 (1H， app t, J二 8· 9Hz)， 7.55 (1H， dt, J=5.3Hz， 8.2Hz), 8.00 (1H, dd, J=1.0Hz, 8.2Hz) ( 3 ) 2ーァセチル一 6 —フルオロー 5—メチルベンゾチアゾ一ル
原料として、 6—フルオロー 5 —メチルベンゾチアゾールを用い、 参考例 1 ( 1 ) と同様に操作し、 2 —ァセチル一 6 —フルォロ一 5 —メチルベンゾチァゾ一 ルを得た （収率 9 3 %) 。
NMR(CDCh) c5 ： 2. 44 (3H, q, J =0. 6Hz), 2. 79 (3H, s), 7. 56(1H, d， J =8. 9Hz), 7. 98 (1H, d， J =7. 6Hz) ； mpl52-153。C (エタノール) 例化合物の製造に係る上記以外の 2—ァセチルペンゾチアゾ一ル誘導体は 、 前言己した公矢 Dの方法 [ブレティン ォブ ケミカル ソサイァティ ォブ ジ ャパン （Bul l. Chem So Jpn. ) ， 61, 3637(1988) ； ジャーナル ォブ ケミ カル ソサイァティ （J. Chea So ) , (c), 1971, 1747 ] に従って製造した
( 4 ) 2—ァセチルー 6—フルォロベンゾキサゾ一ル
i ) 5 —フルオロー 2 —ニトロフエノール 7. 8 6 g (50 誦 ol) 、 1 0 %Pd/C 0 . 7 8 6 gをエタノール 5 0 mlに加え、 水素気流下室温で 3時間 ίΙΤ丰した。 濾 過後、 濾液を濃縮し、 残留物をトルエンから再結晶し 2 —ァミノ一 5 —フルォロ フエノール 5. 5 2 g (収率 8 7 %) を得た。
賺 (薦 0 - d,', D20) δ 6. 38 (1Η, dt, J=3. 0Hz, 8. 6Hz), 6. 49 (1H， dd, J=3. 0Hz, 10. 5Hz), 6. 56 (1H， dd, J=5. 3Hz, 8. 6Hz)
i i) 2—ァミノ一 5—フルオロフエノ一ル 5. 5 0 g ( 4 3. 3 腿 ol)および 8 5 - 9 2 % Ι 6 をキシレンに懸濁し、 反応で^ JSする水を除きながら一夜 還流した。 溶媒を塩化メチレンに置換後、 飽和重曹水、 水、 飽和^ 7kで洗浄。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し残留物をジィソプロピルエーテルとへキサン 混合溶媒から再結晶し、 6 —フルオロー 2— （ 1ーヒ ドロキシェチル） ベンゾキ サゾ一ル 4. 8 O g (収率 6 1 %) を得た。
NMR(CDC13) 5 ： 1. 71 (3H, d, J=6. 6Hz)， 3. 03 (1H, bs), 5. 10 (1H, q,
J=6. 6Hz), 7. 09 (1H， dt, J=2. 3Hz, 9. 2Hz), 7. 25 (1H, dd, J=2. 3Hz, 7. 9Hz)，
7. 64 (1H, dd, J二 5. 0Hz, 8. 9Hz) iii) 6—フルオロー 2— （1ーヒドロキシェチル） ベンゾキサゾ一ル 4. 7 1 g ( 26 議 ol)を塩ィヒメチレン 10 Omlに溶解しクロ口クロム酸ピリジニゥ ム 8. 38g ( 39 mmol)を少量づっ加えた。 室温で 4時間攪拌後、 エーテルで 希釈した。 濾過後、 濾液を濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィーに付した後 、 メタノールから再結晶し 2—ァセチルー 6—フルォロベンゾキサゾ一ル 1. 9 2 g (収率 41 を得た。
NMR(CDC13)5： 2.80 (3H, s)， 7. 23 (1H, dt, J-2.6Hz, 9.2Hz), 7.37 (1H, dd, J:2.3Hz， 7.9Hz), 7.86 (1H， dd， J二 4.9Hz， 8.9Hz)
(5) 2—ァセチル一 6—メチルベンゾキサゾ一ル
i) 原料として、 2—アミノー 5—メチルフヱノールを用い、 例 1 (4) ϋ ) と同様に乳酸と反応させ、 6—メチル一 2— ( 1—ヒドロキシェチル） ベンゾ キサゾールを得た （収率 92 %) 。
NMR(CDC13)5： 1.70 (3H, d， J二 6.9Hz), 2.49 (3H, s)， 5.04-5.14 (1H， m), 7 .15 (1H， d， J =8.6Hz), 7.32 (1H， s)， 7.57 (1H， d, J=8.3Hz)
ii) 原料として、 6—メチルー 2— （1ーヒドロキシェチル） ベンゾキサゾ一ル を用い、 参考例 1 (4) iii)と同様にクロ口クロム酸ピリジニゥムと反応させ、
2—ァセチル— 6—メチルベンゾキサゾ一ルを得た （収率 20%) 。
NMR(CDC13)(5： 2.54 (3H, s)， 2.80 (3H, s), 7.28 (1H, d, J=8.9Hz), 7.44 (1H, s)， 7.76 (1H， d， J=8.3Hz)
(6) 2—ァセチルー 6—フルォロイミダゾ一ル
4一フルオロー 1, 2—フエ二レンジァミン （4.38g， 34.5議 ol)、 乳酸 (6.2g ， 69難 ol) および 3 N塩酸 (3ml) をキシレン中 48時間加熱還流し、 ^^する水を Dean- Starkトラップで除いた。 反応液は減圧留去し、 残留物を酢酸ェチルに溶か しァンモニァ水および水で洗浄。 酢酸ェチル灘は硫酸マグネシゥムで乾燥後留 去。 残留物は精製することなく酢酸 (70ml) 、 水 （2ml ) および無水クロム酸 （ 1.3g, 13謹 ol) を加え 65-70 °Cで 1.5時間加温。 さらに 100 °Cで 1 時間加熱後減 圧留去。 残留物は水洗し、 得られた粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：酢酸ェチル / n-へキサン =3/7 ) に付し、 2—ァセチル— 6—フ ルォロイミダゾールを 0.8 g (収率 12.9 %) 得た。
NMR(CDC13)5 ： 2.84 (3H, s)， 7.09-7.88(3H, m), 10.75(1H, bs) ；
m 191-193。C (エタノール） ^例 2 1—ベンゾァゾ一ルー 2—ィル一 4， 4， 4一トリフルォロブタン — 1, 3—ジオン誘 本の製造法
上記 例 1によってもしくは公知方法に従って得られた 2—ァセチルペンゾ ァゾ一ル誘 ^を用 、、 ^例 1. 1 ) と同様の操作でェチルトリフルォロアセ テートを反応させることにより、 次の化合物を得た。
(1) 1— (6—メチルベンゾチアゾールー 2—ィル） _ 4， 4， 4—トリフノレ ォロブタン一 1， 3—ジオン
NMR(DMSO-de) δ ： 2.49 (3Η, s)， 6.83(1H, bs), 7.13(1H, bs ) , 7.49(1H， d, J = 1.6Hz), 8.02(1H, s)， 8.09(1H, d, J =8.6Hz)
(2) 1— (7—フルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） 一 4， 4， 4—トリフ ルォロブタン一 1， 3—ジオン
NMR(CDC13)5： 7.18 (1H, bs), 7.26-7.33 (1H， m), 7.59 (1H, dt， J=5.3Hz, 8.3Hz), 8.02 (1H， dd， J=l. OHz,, 8.3Hz)
(3) 1— (6—フルオロー 5—メチルベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） _ 4， 4 ， 4一トリフルォロブタン _ 1， 3—ジオン
隠 (隱 -d6 ) (5 : 8.16-8.05 (2H, m), 6.75(1H, brs), 2.50-2.40 (3H, m )
(4) 1— (6—フルォロベンゾキサゾールー 2 fル） 一 4, 4， 4一トリフ ルォロブタン一 1, 3—ジオン
(5) 1— (6—メチルベンゾキサゾ一ル一 2—ィル） 一 4， 4， 4一トリフノレ ォロブタン一 1， 3—ジオン
(6) 1— (6—フルォロベンズイミダゾ一ルー 2—ィノレ） 一 4， 4, 4—トリ フルォロブタン一 1, 3—ジオン
(7) 1一 （4—メ トキシベンゾチアゾール一 2—ィル） 一 4， 4， 4一トリフ ルォロブタン一 1, 3—ジオン なお、 上記 （4) 〜 （7) の化合物は、 精製せずに実施例 34〜40の原料と して用いた。 参考例 3 1—ベンゾァゾ一ルー 2—ィル一 4， 4ージフルォロブタン一 i， 3—ジオン誘 本の製造法
上記参考例 1によってもしくは公知方法に従って得られた 2—ァセチルペンゾ ァゾール誘導体を用い、 実施例し 1) と同様の操作でェチルジフルォロアセテ
—卜を反応させることにより、 次の化合物を得た。
( 1 ) 1— (ベンゾチアゾ一ル一 2—ィル） 一 4， 4—ジフルォロブタン一 1， 3—ジオン
(2) 1 - (6—フルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） 一 4， 4ージフルォロ ブタン _ 1， 3—ジオン
NMR(CDC13)5： 6.12 (1H, t, J=54.1Hz) ， 7.09(1H, s), 7.39-7.32(1H, m)， 7.70-7.66C1H, m), 8.18-8.13(1H, m)
(3) 1— (6—クロ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィノレ） 一 4， 4—ジフルォロブ タン一 1， 3—ジオン
NMRCCDC1,) δ： 6.12 (1H, t， J=53.8Hz), 7.10 (1H, bs)， 7.57 (1H， dd, J=2.0Hz, 8.6Hz), 7.99 (1H, d， J=2.0Hz), 8.10 (1H, d, J二 8.6Hz)
(4) 1— (6—メ トキシベンゾチアゾールー 2—ィル） 一 4， 4ージフルォロ ブタン一 1， 3—ジオン
(5) 1 _ (6—メチルベンゾチァゾ一ルー 2—ィル） 一 4， 4—ジフルォロブ タン一 1， 3—ジ才ン
匿 (CDC13)(5： 2.54 (3H, s)， 6.31 (1H, t， J=53.9Hz), 7.06 (1H, bs), 7.42 (1H, dd, J=l.5Hz, 8.3Hz)， 7.79 (1H, d, J=l.5 Hz), 8.06 (1H, d， J=8.3Hz)
(6) 1一 （7—フルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） 一 4， 4—ジフルォロ ブタン一 1， 3—ジオン
NMR(CDC13)<5： 6.12 ( 1H, t, J=53.8Hz), 7.12 (1H, bs), 7.27 (1H， t， J=8.6Hz), 7.57 (1H, dt, J=5.3Hz, 8.3Hz), 8.01 (1H, d, J=， 8.3Hz) (7) 1— (7—クロ口べンゾチアゾールー 2—ィル） 一 4， 4ージフルォロブ タン一 1， 3—ジ才ン
(8) 1— (7—メチルベンゾチァゾ一ルー 2—ィル） 一 4， 4ージフルォロブ タン一 1， 3—ジオン
(9) 1— (4一フルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） 一 4， 4—ジフルォロ ブタン一 1， 3—ジオン
なお、 上記 （1) 、 （4) 、 （7) 、 （8) および （9) の化合物は、 精製せず にそれぞれ H¾例 2 1、 2 5、 3 0、 3 1および 4 1の原料として用いた。 例 4 1—ベンゾァゾ一ルー 2—ィル一 4， 4， 5, 5, 5 _ペンタフル ォロペンタンー 1， 3—ジオン誘 本の製造法
2一ァセチルー 6—メチルベンゾチアゾールとペンタフルォロプロピオン酸ェ チルを用い、 雄例 1. 1) と同様に操作し、 次の化合物を得た。
1— (6—メチルベンゾチアゾール _ 2—ィル） 一 4， 4， 5， 5, 5—ペン タフルォロペンタン一 1， 3—ジオン
隱 (画 _d6)(5 : 2.50 (3H, s), 6.8K1H, bs), 7.07(1H, bs), 7.47(1H, dd， J = 1.3, 8.2Hz), 8.02 (1H, d， J = 1.3Hz), 8.10(1H, d, J =8.2Hz) 製剤例
製剤例 1
錠剤 1錠中の処方例 （全量 1 8 0 mg) ：本発明化合物 5 0 mg、 結晶セルロース 1 0 0mg、 トウモロコシデンプン 2 8mg、 ステアリン酸マグネシウム 2 mg 上記処方につし、て日局 X I πの製剤総則記載の公知方法に従つて錠剤を得た。 製剤例 2
カプセル剤 1カプセル中の処方例 （全量 1 8 Omg) ：本発明化合物 5 0mg、 乳糖 1 0 Omg, トウモロコシデンプン 2 8mg、 ステアリン酸マグネシウム 2 mg 上記処方につ ゝて日局 X mの製剤総則記載の公知方法に従つて力プセル剤を得た 製剤例 3
本発明化合物 1 0 0 mgを生理: ¾¾7 1 5 mlに溶解した。 0 . 1 Nの水酸化ナト リゥム水 で P H 7に調整したのち更に生理: ¾ ^を加えて 2 0 mlとした。 ァ ンプルに分注した後加熱滅菌を行 、¾!寸剤を得た。 製剤例 4
微粉砕した本発明ィ匕合物 1 0 O mgを 7 0 °Cに加熱溶融したウイテツプゾル （H — 1 5 ) (ダイナマイトノ一ベルネ ± ) 1 O gの中に入れて分散したものを坐剤 型に入れ、 ？ ¾固化することにより坐剤を得た。 製剤例 5
微粉砕した本発明化合物 1 0 O mgと白色ワセリンを十分に混和し、 軟膏剤を得 た。 産業上の利用可難
本発明は、 ベンズァゾ一ル基を有する新規なピラゾール誘稱に関し、 炎症お よび疼痛等の炎症に伴う種々の症状を抑制、 改善する薬剤を提供することを目的 とする。 本発明化合物は胃、 腎臓等に常在する C O X— 1に対して阻害作用が弱 く、 炎症時炎症部位に誘導される C 0 X— 2に対して強 、阻害作用を示すので、 選択的に炎症部位におけるプロス夕グランディン類の生合成を抑制すること力可 能であり、 選択的 C O X— 2阻害剤として、 胃粘膜障害、 腎障害等の副作用が発 現しにく 、抗炎症剤として有効に使用され得るものである。

Claims

1 . 一般式 ( 1 )
青 の 囲
Figure imgf000050_0001
(式中、 R 1 は水素原子またはハロゲン原子、 R2 および R :< は、 水素原子、 ハ ロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基またはィ 級アルカノィ ルォキシ基、 R 4 はハロ低級アルキル基または低級アルキル基、 Xはィォゥ原子 、 酸素原子または NHであり、 Yは低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルホ二 ノレ基またはスルファモイル基である） で表される化合物またはその医薬的に許容 れる塩。
2. H¾式 （2)
Figure imgf000051_0001
(式中、 R1 は水素原子またはハロゲン原子、 R2 および R:i は、 水素原子、 ハ ロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基または低級アルカノィ ルォキシ基、 R" はハロ低級アルキル基または低級アルキル基、 Yは低級アルキ ルチオ基、 低級アルキルスルホニル基またはスルファモイノレ基である） で表され る化合物またはその医薬的に許容される塩。
3. R4 がハロ低級アルキル基であり、 Y力く低級アルキルスルホ二ノレ基ま たはスルファモイル基である請求項 2に記載の化合物またはその医薬的に許容さ れる塩。
4. 請求項 1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する 医猶滅物。
5. 請求項 1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する
Figure imgf000051_0002
6. 請求項 1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する 抗炎症剤。
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