WO1998046267A1 - Composition de base pour absorption percutanee, preparation destinee a cette absorption et renfermant ladite composition - Google Patents

Description

明 細 書 経皮吸収用基剤組成物及び該基剤組成物を含有する経皮吸収製剤 技術分野

本発明は経皮薬物治療の分野に関するものであり、 経皮吸収用基剤組成物の成 分としてスチレ ン一イ ソプレ ン一スチレ ンブロ ック共重合体、 軟化剤、 粘着付与 樹脂、 及び、 へキシレ ングリコールを使用することによ り薬物の溶解性及び皮慮 透過性を良好にした経皮吸収製剤であって、 予定量の薬剤を正確かつ確実に患者 に適用することのできることを特徴とする経皮吸収製剤に関するものである。 背景技術

卵胞ホルモンに含まれるエス トラジオールは、 女性の生殖可能な時期に _卵巣よ り分泌されるものである。 従って、 閉経前後の女性は主と してエス トラジオール の欠乏を来たし、 更年期障害や月経異常等の症状が生じる。 現在これらの症状を 改善する目的で経口剤投与等による治療法が行われているものの、 胃腸等の消化 管や肝臓 によ り迅速に代謝され不活化されるため、 充分な薬効発現を期待する ためには高用量のエス トラジオールを服用しなければならない。 また高用量のた め副作用等の発現性が高まる恐れがある。

そこで、 経皮投与でエス トラジオールの代謝を少な く し血中に到達させ治療に 供しょう とする試みがなされている。 一方、 他のホルモンである黄体ホルモンを 経皮より吸収させエス ト ラジオール投与における副作用を抑える検討もなされて いる。 特開平 4一 3 4 2 5 3 2号公報にはエス トラジオールと黄体ホルモンを薬 効成分と し、 粘着剤と して 2 —ェチルへキシルァク リ レー ト と N—ビニルー 2 — ビロ リ ドンからなるァク リル系粘着剤を主成分とする経皮吸収製剤が提案されて いる。 しかし、 アク リル系粘着剤は薬物放出性が低く、 皮廣に対する刺激も強く 長期連続投与に耐え難いものである。

また、 特公平 6 — 5 1 6 2 3号公報にはヒ ドロキシブ口ビルセルロースとエタ ノールからなるゲルに、 薬効成分であるエス トラジオールと酢酸ノルェチステロ ンを溶解させ、 これを リザ一バー型と し、 浸透性調節膜で薬効成分の放出を制御 する方法が提案されている。 しかし、 エタノールは皮腐刺激性が強く貼付部位に 高い頻度で発赤が生じる等の副作用等に問題があった。 一方、 国際公開 W 0 9 1 / 1 7 7 5 2号公報、 特開平 5 — 1 4 8 1 4 5号公報にはクロ夕 ミ ト ンを溶解剤 と して使用したスチレン一イ ソプレン一スチレンプロ ヅ ク共重合体からなる経皮 吸収貼付剤が提案されている。 しかし溶解剤にクロタ ミ ト ンを用いる とスチレ ン 一イ ソプレン一スチレンブロ ック共重合体自身がクロタ ミ ト ンに溶解され期待し た凝集力が得られないなど安定性に問題があった。

へキシレングリコール （一般名。 化学名は 2 —メチルー 2， 4一ペンタンジォ ール） は通常保湿剤、 溶剤、 工業用ク リーニング剤、 水圧流体、 皮革繊維などの 軟化剤及び柔軟剤、 イ ンキ用剤、 写真用剤などに用いられる。 特開平 7 — 1 0 9 2 2 0号公報、 特開平 8 — 5 3 3 3 8号公報にはへキシレ ングリコールを抗菌剤 と して使用した外用剤が提案されている。

また、 国際公開 W 0 9 6 / 1 9 9 7 6号公報、 特開平 7 — 1 3 8 1 5 3号公報 にはへキシレ ングリコールを吸収促進剤として使用 した外用剤が提案されている。 しかし、 へキシレングリ コールはァク リル基剤との相溶性が高く十分な吸収促進 効果を得^)ためにはへキシレングリコールを多量に配合する必要があった。 さら にへキシレングリコールの多量配合による付着性の低下及び製剤の基本的な物性 に影響をもたらすなどの問題があった。

以上の問題点に鑑み、 本発明者らは、

1 ) 薬効成分の溶解性及び安定性の向上

2 ) 薬効成分の皮膚透過性の向上

3 ) 低い皮廣刺激

4 ) 基剤物性の安定化

を図った経皮吸収製剤または基剤組成物を提供するこ とを目的と し、 鋭意検討を 続けた結果、 本発明の完成に至ったものである。

本発明者らは、 上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、 基剤組成物 の成分と してスチレン一イ ソプレン一スチレンブロ ック共重合体、 軟化剤、 粘着 付与樹脂及びへキシレングリ コールを使用するこ とによ り良好な凝集力、 物性の 安定化、 さらに薬物の溶解性及び安定性、 皮膚透過性を良好に した絰皮吸収用基 剤組成物が得られるこ とを見出し本発明に至った。 発明の開示

本発明は、 スチレ ン一イソプレ ン—スチレ ンブロ ッ ク共重合体、 軟化剤、 粘着 付与樹脂、 及び、 経皮吸収促進作用を有するに十分な量または薬物を溶解するに 十分な量のへキシレ ングリコールを含有してなる絰皮吸収用基剤組成物に関する。 また、 本発明は、 薬物、 及び、 経皮吸収用基剤組成物を含有してなる経皮吸収 製剤に関する。

より詳細には、 本発明は基剤組成物成分としてスチレ ン一イ ソプレ ンースチレ ンブロ ック共重合体、 軟化剤、 粘着付与樹脂、 及び、 へキシレングリ コールを含 有してなる絰皮吸収用基剤組成物、 及び、 当該経皮吸収用基剤組成物と薬物を含 有してなる経皮吸収貼付剤に関する。

本発明の経皮吸収貼付剤を患者皮膚へ貼付した後においては治療に有効な量の 薬剤が正確かつ確実に放出されることが可能であり、 本発明は経皮吸収貼付剤を 提供することにある。 図面の簡単な説明

第 1 図は、 実施例 3、 比較例 2及び比較例 3の製剤について、 ヘアレスマウス 皮膚透過試験によるエス ト ラジオール （ E ₂ ) の皮虜透過性を示したものである。 第 2図は、 実施例 3、 比較例 2及び比較例 3の製剤について、 ヘアレスマウス 皮膚透過試験、 酢酸ノルェチステロン （ N E T A ) の皮廣透過性を示したもので ある。

第 3図は、 実施例 3、 比較例 1及び比較例 6の製剤について、 ェス トラジオ一 ル （ E の放出試験の結果を示したものである。

第 4図は、 実施例 3、 比較例 1及び比較例 6の製剤について、 酢酸ノルェチス テロン （ N E T A ) の放出試験の結果を示したものである。 発明を実施するための最良の形態 本発明の経皮吸収製剤の有効成分となる薬物については生理的に活性な物質で 経皮吸収性を有する必要がある。 または経皮吸収された後に生理活性を示すよう ないわゆるプロ ドラッグであってもよい。 または、 薬学的に許容される無機また は有機の付加塩であってもよい。

本発明の絰皮吸収製剤の薬物と しては、 好ま しく は卵胞ホルモンや黄体ホルモ ンその誘導体などの女性ホルモンが挙げられる。 例えば、 活性成分と しては、 卵 胞ホルモンと して、 エス トラジオール、 エス トロン、 エス ト リオール、 ェキリ ン、 ェキレニンまたはそれらの誘導体等が挙げられる力 5、 好ま しく は本発明の経皮吸 収製剤には主にエス トラジオールが用いられる。 また、 黄体ホルモンと しては、 プロゲステロン、 カブロ ン酸ヒ ドロキシブ口ゲステロ ン、 酢酸メ ドロキシブロゲ ステロ ン、 ジ ドロゲステロ ン、 酢酸ク ロルマジノ ン、 ェチステロ ン、 ジメチステ ロ ン、 ノ ルェチステロ ン、 酢酸ノ ルェチステロ ン、 ェナン ト酸ノ ルェチステロ ン、 酢酸ェチノ ジオール、 酢酸メゲス ト ロールまたはァリルエス ト レノール等が挙げ られるが、 好ま しくは本発明の経皮吸収製剤には主に酢酸ノルェチステロンが用 いられる。

その他に本発明の絰皮吸収製剤に有効な薬物と しては例えば制吐剤 （例 ： グラ ニセ ト ロ ン、 ァザセ ト ロ ン、 オンダンセ ト ロ ン、 ラモセ ト ロ ン等） 、 頻尿治療剤

(例 ： ォキシブチニン等） 、 アンジォテンシン I 変換酵素阻害剤 （例 ： カブトブ リル、 デラプリル） 、 C a拮抗剤 （例 ： 二フエジビン等） 、 冠血管拡張剤 （例 ： ジルチアゼム、 ニコランジル等） 、 局所麻酔剤 （例 ： リ ドカイ ン、 ブロカイ ン等） 、 胸腺ホルモン （例 ： 血清胸腺因子） 、 筋弛緩剤 （例 ： チザニジン、 エペリゾン、 ダン トロ レン等） 、 興奮覚醒剤、 抗高圧剤 （例 ： アルブレノ ロ一ル、 二フエジビ ン等） 、 抗腫瘍剤、 向精神薬 （例 ： イ ミ ビラミ ン、 フェン夕ニール、 モルヒネ等） ， 抗生物質、 抗パーキンソン剤 （例 ： ァマンタジン、 レボ ドパ等） 、 抗ヒスタ ミ ン 剤、 抗めまい剤 （例 ： ジフ X二 ドール、 ベタ ヒスチン等） 、 催眠鎮静剤、 消炎鎮 痛剤 （例 ： イ ン ドメタシン、 ケ トブ口フェン、 ジクロフエナク、 イ ブプロフェン, フルルビプロフ ェン、 フ エルビナク、 ケ ト ロラク等） 自律神経用剤、 心臓 ' 血管 系薬剤 （例 ： ベンゾチアゼビン等） 、 鎮咳去痰剤 （例 ： ケ トチフェン、 ッロブテ ロール、 ト ラニラス ト等） 、 脳循環代謝改善剤 （例 ： ビンポセチン等） 、 ビタ ミ ン剤、 ポリペプチ ド系のホルモン剤 （ルーティ イナイ ジングホルモンー リ リージ ングホルモン、 サイ ロ トロビン リ リージングホルモン等） 、 末梢血管拡張剤、 免 疫調節剤 （例 ： ポリサヅカライ ド類、 オーラノ フ ィ ン、 口ベンザリ ッ ト等） 、 利 胆剤 （例 ： ウルソデスォキシコール酸等） 、 利尿剤 （例 ： ヒ ドロフルメチアジ ド 等） 、 糖尿病用剤 （例 ： トルプタ ミ ド等） 、 痛風治療剤 （例 ： コルヒチン等） な どの種類の薬物が使用でき、 配合目的によって異なるが治療に有効な量と して通 常薬剤に対して 0 . 1〜 1 0重量％の配合量が好ま し く用いられる。 また、 これ らの薬物は相互作用による不都合が生じない場合には必要に応じて 2種類以上の 併用も可能である。

本発明の経皮吸収用基剤組成物におけるスチレンーイ ソプレン一スチレンプロ 、ソ ク共重合体、 軟化剤、 粘着付与樹脂、 及び、 へキシレ ングリコールの組み合わ せは、 従来のゴム系基剤組成物では考えられない多量の薬物を含有させう るこ と が可能となり、 しかもアク リル系単独では得られない高い薬物の放出を得ること ができる。

また、 へキシレ ングリコールは、 基剤組成物成分、 特にスチレン一イ ソプレン 一スチレ ンブロ ック共重合体を実質的に溶解しない、 又は実質的な溶解がみられ ない範囲で使用するこ とができるので、 良好な凝集力、 安定性を得るこ とができ る。

これらの成分の製剤全量に対する含有量は以下の通りである。

スチレ ン一イ ソプレ ン一スチレ ンブロ ヅク共重合体は 1 0〜3 0重量％、 好ま しくは 1 3〜2 7重量％、 さらに好ま しくは 1 5〜2 5重量％、 軟化剤は 1 0〜 6 0重量％、 好ま し くは 1 2〜5 5重量％、 さらに好ま し く は 1 5〜5 0重量％、 粘着付与樹脂は 2 0〜 6 0重量％、 好ま しくは 2 3〜 5 7重量％、 さらに好ま し くは 2 5〜5 0重量％で、 この範囲の組み合わせが最も本発明の効果を有する。 スチレ ン一イ ソプレ ン一スチレ ンブロ ッ ク共重合体が上記範囲より少ないと凝 集力が不十分とな り、 上記範囲よ り多いと製剤の柔軟性が少な く付着性に問題が 生じる。 軟化剤が、 上記範囲よ り少ないと製剤の柔軟性が少な く付着性に問題が 生じ、 上記範囲よ り多いと柔軟性は大き くなるものの製剤凝集力に問題が生じる, 粘着付与樹脂は、 上記の範囲内で適度な粘着性及びへキシレングリコールとの相 溶性を有する。 粘着付与樹脂が、 上記の範囲外ではへキシレングリ コールの十分 な配合及びへキシレ ングリコールによる十分な吸収促進効果が得られない。

本発明の成分であるへキシレングリ コールは化粧品原料と して保湿剤及び抗菌 剤と して使用されることが知られているが、 本発明においては薬効成分の吸収促 進剤及び/または溶解剤と して十分な量を配合する必要があ り、 その配合量は 1 〜 1 0重量％、 好ま しく は 1 . 5〜8重量％、 よ り好ま し くは 2〜 7重量％であ る。 配合量が 1 重量％以下では基剤組成物性の安定化、 薬効成分の溶解性及び吸 収促進効果が不十分であ り 1 0重量％以上ではへキシレ ングリコールによるブリ 一ディ ングが生じる。

本発明の絰皮吸収用基剤組成物に配合されるへキシ レングリコールは、 他の吸 収促進剤及び/又は溶解剤と併用 して使用するこ ともできるが、 他の吸収促進剤 又は溶解剤と併用せずにへキシレ ングリコールを単独で使用するほうが好ま しい 本発明の経皮吸収製剤は、 貼付剤が好ま しく、 本発明の経皮吸収貼付剤は支持 体上に、 薬物及び経皮吸収用基剤組成物からなる薬物含有層を実質的に単層と し て設けておけば十分であるが、 薬物の吸収に影響を与えないならば、 他の層を設 けて多層とすることもできる。

本発明の絰皮吸収貼付剤の剤型は、 硬膏剤が好ま し く、 特に実質的に無水の硬 膏剤が好ま しい。

スチレ ン一イ ソプレ ン一スチレ ンブロ ッ ク共重合体と しては例えばシェル化学 製のスチレン一イ ソプレ ン一スチレ ンブロ ック共重合体 （商品名 ： カ リ フ レ ック ス T R— 1 1 0 7、 カリ フ レ ックス T R— 1 1 1 1 ) 、 日本合成ゴム社製のスチ レン一イ ソプレ ン一スチレ ンブロ ック共重合体 （商品名 ： J S R 5 0 0 0 , J S R 5 1 0 0 ) 、 日本ゼオン社製のスチレン一イ ソプレ ン一スチレンブロ ック共重 合体 （商品名 ： クイ ンタ ック 3 4 2 1 ) 等が挙げられる。

軟化剤と しては、 流動パラ フ ィ ン、 ポリ ブテン、 ヒマシ油、 綿実油、 パ一ム油. ヤシ油、 プロセスオイル等の軟化剤が例示される。

粘着付与樹脂と しては脂環族飽和炭化水素樹脂 （例えばアルコン P— 1 0 0 (商品名） ） 、 ロジンエステル （例えば K E— 3 1 1、 K E - 1 0 0 (商品名） スーパ一エステル S— 1 0 0 (商品名） ） 、 水素脂環族系炭化水素 （例えばエス コ レ ッツ 5 3 0 0 (商品名） ） 、 テルペン系水素添加樹脂 （例えばク リアロ ン P - 1 0 5 (商品名） ） 、 水添ロジンエステル （例えばフォーラル 1 0 5 (商品名） ） 等の粘着付与樹脂が例示される。

次に本発明の支持体となるフィ ルムは、 薬剤の漏出 · 揮散 · 吸着の防止のため にいわゆるパリア性に優れるなどの性質を有する必要がある。 また、 装置を皮虜 に貼付した際の適度な柔軟性があるこ とが好ま しい。 支持体の素材と しては、 上 記の条件を備えていれば特に限定はされないが、 具体的にはアルミニウム、 ェチ レンビニルアセテー ト共重合体またはそのケン化物、 酢酸セルロース、 セル口一 ス、 ナイ ロン、 ポリエステル、 ポリエチレン、 ポリ塩化ビニリデン、 ポリ力一ポ ネー ト、 ポリ ビニルアルコール、 ポリ プロピレンなどが例と してあげられる。 こ れらの素材は、 フィルム状にするか、 または必要に応じて紙 . 布状に したものを フィルムと積層した り積層フ ィルム状に加工し、 あるいは、 アルミニウム蒸着、 セラ ミ ック蒸着などの処理を行い、 パリア性等を改良することができる。

剥離ライナ一層となるフィ ルムについては装置の保存中においては薬剤層から の漏出揮散等を阻止できることが必要であり、 また、 この剥離ライナー層は装置 の使用の際に剥離除去可能でなければならない。 剥離ライナーフ ィ ルムの素材は 具体的にはアルミニウム、 セルロース、 ポリエステル、 ポリエチレン、 ポリブロ ビレン等が使用可能であ り必要に応じてこれらのフィ ルムを積層してもよい。 ま た、 その表面をシリ コ ンあるいはフルォロカーボン等で処理するかまたはライナ 一素材中に周知の添加剤を配合するなどして剥離性を調整したりバリア性を調整 してもよい。 剥離ライナーには剥離する際のハン ド リ ングが容易となるよう剥離 のためのつまみ部を設けるこ とができる。

さらに接着性 · 安全性 · 安定性の調製のために必要に応じて周知の添加剤を配 合するこ とができる。 具体的には、 ポリイ ッブチレンなどの粘着剤又は接着剤、 ジブチルヒ ドロキシ トルエンなどの抗酸化剤、 ス ミカゲル S P— 5 2 0 (商品名） 、 アクアキープ 1 0 S H (商品名） 、 ァラソ一ブ 8 0 0 F (商品名） 、 サンゥエツ ト 1 M— 1 0 0 0 M P S (商品名） 等の吸水性高分子、 酸化亜鉛、 炭酸カルシゥ ム、 二酸化チタン、 シ リ カ類等の無機充填剤、 溶解助剤と してェキセル （商品名） 等のグリセ リ ン脂肪酸エステル及びクロタ ミ ト ン等、 吸収促進剤と してカルコ一 ル （商品名） 等の脂肪アルコール、 保湿剤と してクニン酸 ト リェチル、 ポリェチ レ ングリ コール、 グリセ リ ン等が適宜適量含有される。

次に本発明の経皮吸収製剤の製造方法について説明する。 本発明の経皮吸収製 剤は、 例えば、 薬効成分及びへキシレ ングリ コールを除く すべての基剤組成物の 成分を加熱溶解した後、 薬効成分及びへキシレ ングリ コールを加え均一に混合し、 必要に応じて、 上記の支持体に展耷後ライナーで覆い、 所望の形状に切断し、 製 品となすかあるいは一旦剥離処理の施されたフィルムに展膏後適当な支持体に圧 着転写し製品となすこ ともできる。 また、 すべての成分をへキサン、 トルエン、 酢酸ェチル等の有機溶媒に溶解させた後、 上記の支持体に展育後、 有機溶剤を除 去しライナーで覆い、 所望の形状に切断し、 製品となすか、 あるいは一旦、 剥離 処理の施されたフ ィ ルムに展膏後、 有機溶剤を除去し、 適当な支持体に圧着転写 し、 製品となすこ ともできる。

このようにして得られた本発明の経皮吸収製剤、 好ま しくは、 経皮吸収貼付剤 は、 薬効成分の溶解性及び安定性、 皮膚透過性を高め、 基剤組成物の良好な凝集 力及び物性の安定化という効果を有する。

本発明の経皮吸収製剤は薬剤組成の自由度が高いので安定性、 有効性を好適に 設計する上でのメ リ ッ トは大きい。 実施例

以下、 実施例、 試験例を挙げて本発明の経皮吸収貼付剤をよ り詳細に説明する が、 本発明がこれらの例に限定されるものではない。

なお、 実施例、 比較例の数値はすべて重量％である。 実施例 1

スチレ ン一イ ソプレン一スチレ ンブロ ッ ク共重合体 1 0

流動パラ フ ィ ン 6 0

粘着付与剤 （脂環族飽和炭化水素樹脂 2 0

商品名 ： アルコ ン P— 1 0 0 )

ポ リ イ ッブチレ ン 7 . 4 へキシレ ングリ コール 1 ジブチルヒ ドロキシ トルエン 1

エス トラジオール 0 1 酢酸ノルェチステロ ン 0 5 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエス トラジ オール、 酢酸ノルェチステロ ン混合製剤と した。 実施例 2

スチレ ン一イ ソプレ ン一スチレ ンブロ ッ ク共重合体 3 0

流動パラフ ィ ン 1 0

粘着付与剤 （ロ ジンエステル 商品名 ： K E— 3 1 1 ) 2 4

ポ リ イ ソプチレン 1 0

へキシレ ングリ コール 1 0

ジブチルヒ ドロキシ トルエン 1

エス ト ラジオール 5

酢酸ノルェチステロ ン 1 0

この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエス ト 、 * オール、 酢酸ノルェチステロン混合製剤と した。 実施例 3

スチレ ン一イ ソプレン一スチレ ンブロ ヅ ク共重合体 2 0

流動バラフ ィ ン 2 9

粘着付与剤 （水添ロ ジンエステル 3 0

商品名 ： フ ォーラル 1 0 5 )

ポリイ ソプチレ ン 1 0

へキシレ ングリ コール 7

ジブチルヒ ドロキシ トルエン

エス ト ラジオール 1

酢酸ノルェチステロ ン 2 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエス 卜 ラジ オール、 酢酸ノルェチステロ ン混合製剤と した。 実施例 4

スチレン一イ ソブレン一スチレンプロ ヅク共重合体 2 0

流動パラフ ィ ン 3 5

粘着付与剤 （水添ロジンエステル 3 0

商品名 ： フォーラル 1 0 5 )

ポリイ ソプチレン

へキシレングリコール

ジブチルヒ ドロキシ トルエン 1

エス トラジオール 1

酢酸ノルェチステロン 2

この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエス ト 、 オール、 酢酸ノル チステロン混合製剤と した。 実施例 5

スチレン一イ ソプレン一スチレンブロ ック共重合体 2 0

流動パラ フィ ン 2 4

粘着付与剤 （水添ロジンエステル 3 0

商品名 ： フォーラル 1 0 5 )

ポリイ ソプチレン 1 2

へキシレングリコール 1 0

ジブチルヒ ドロキシ トルエン 1

エス トラジオール 1

酢酸ノルェチステロン 2

この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエス ト 、 * オール、 酢酸ノルェチステロン混合製剤と した。 実施例 6

スチレ ン一イ ソプレ ン一スチレ ンプロ ヅ ク共重合体 2 0

流動パラ フ ィ ン 2 1

粘着付与剤 （水添ロジンエステル 2 5

商品名 ： フ ォーラル 1 0 5 )

ポ リ イ ソプチレ ン 1 0

へキシレ ングリ コール 8

ジブチルヒ ドロキシ トルエン 1

エス ト ラジオール 5

酢酸ノルェチステロ ン 1 0

この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエス ト ラ ジ オール、 酢酸ノルェチステロ ン混合製剤と した。 実施例 7

スチレ ン一イ ソプレ ン一スチレ ンブロ ッ ク共重合体 1 5

流動パラフ ィ ン 1 5

粘着付与剤 （水添ロジンエステル 6 0

商品名 ： フ ォーラル 1 0 5 )

ポ リ イ ソプチレ ン 7. 4 へキシレ ングリ コール 1

ジブチルヒ ドロキシ トルエン 1

エス ト ラジオール 0. 1 舴酸ノルェチステロ ン 0. 5 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエス ト ラ ジ オール、 酢酸ノルェチステロ ン混合製剤と した。 実施例 8

スチレン一イ ソプレ ン一スチレ ンブロ ック共重合体 2 0

流動パラフ ィ ン 3 0 粘着付与剤 （水添ロ ジンエステル 3 0

商品名 ： フォーラル 1 0 5 )

ポ リ イ ソプチレン 1 0

へキシレ ングリ コール 7

ジブチルヒ ドロキシ トルエン 1

ォキシプチニン 2

この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してォキシプチ ニン製剤と した。 実施例 9

スチレ ン一イ ソプレ ン一スチレ ンブロ ック共重合体 2 0

流動パラ フ ィ ン 3 5

粘着付与剤 （水添ロ ジンエステル 3 0

商品名 ： フォーラル 1 0 5 )

ポリ イ ソプチレ ン 1 0

へキシレ ングリ コ一ル 1

ジブチルヒ ドロキシ トルエン 1

チザニジン 3

この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してチザニジン 製剤とした。 実施例 1 0

スチレ ン一イ ソプレ ン一スチレ ンブロ ック共重合体 2 0

流動パラ フ ィ ン 2 4

粘着付与剤 （水添ロ ジンエステル 3 0

商品名 ： フォーラル 1 0 5 )

ポリ イ ソプチレン 1 2

へキシ レ ングリ コール 1 0

ジブチルヒ ドロキシ トルエン 1 ケ トブ口フェン 3 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してケ トプロフ ン製剤と した。 実施例 1 1

スチレン一イ ソプレン一スチレンブロ ック共重合体 2 0

流動バラ フ イ ン 2 8

粘着付与剤 （水添ロジンエステル 2 5

商品名 ： フォーラル 1 0 5 )

ポリイ ッブチレン 1 5

へキシレングリ コール 8

ジブチルヒ ドロキシ トルエン 1

グラニセ トロン 3 ι この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してグラニセ ト ロン製剤と した。 実施例 1 2

スチレンーィ ソブレンースチレンブロ ック共重合体 1 5

流動パラ フ ィ ン 1 5

粘着付与剤 （水添ロジンエステル 5 8

商品名 ： フォーラル 1 0 5 )

ポリイ ソプチレン 7 4 へキシレングリ コール 1

ジブチルヒ ドロキシ トルエン 1

ッロブテロール 2

この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してッロブテロ 一ル製剤と した。 比較例 1 (へキシレングリコール未配合） スチレ ン一イ ソプレ ン一スチレ ンブロ ッ ク共重合体 2 0 流動バラフ イ ン 3 6

粘着付与剤 （水添ロ ジンエステル 3 0

商品名 ： フォーラル 1 0 5 )

ポ リ イ ソプチレ ン 1 0

ジブチルヒ ドロキシ トルエン 1

エス 卜 ラ ジオール 1

酢酸ノルェチステロ ン 2

この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエス ト ジ オール、 酢酸ノ ルェチステロ ン混合製剤と した。 比較例 2 (溶解剤クロタ ミ ト ン）

スチレ ン一イ ソプレン一スチレ ンブロ ック共重合体 2 0

流動パラ フ ィ ン 2 9

粘着付与剤 （水添ロジンエステル 3 0

商品名 ： フォーラル 1 0 5 )

ポリ イ ソブチレ ン 1 0

クロタ ミ 卜 ン 7

ジブチルヒ ドロキシ トルエン 1

エス ト ラジオール 1

酢酸ノルェチステロ ン 2

この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエス ト 、 * オール、 酢酸ノルェチステロ ン混合製剤と した。 比較例 3 (ァク リル基剤組成物）

T S - 6 2 0 (アクリル酸メチ)いアクリル酸- 2-工チルへキシル 8 9

共重合樹脂エマルシ、 'ヨン ： 日本カーバイ ド製）

へキシレ ングリ コール 8

エス ト ラ ジオール 1 酢酸ノルェチステロン 2 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエス トラジ オール、 酢酸ノルェチステロン混合製剤と した。 比較例 4

スチレン一イ ソプレン一スチレ ンブロ ック共重合体 5

流動パラフィ ン 6 5

粘着付与剤 （水添ロジンエステル 1 0

商品名 ： フォーラル 1 0 5 )

ポリイソプチレン 3. 4 へキシレングリ コール 1 5

ジブチルヒ ドロキシ トルエン 1

エス トラジオール 0. 1 酢酸ノルェチステロン 0. 5 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエス ト 、 * オール、 酢酸ノルェチステロン混合製剤と した。 比較例 5

スチレン一イ ソプレン一スチレ ンブロ ック共重合体 ₃ 5

流動パラフィ ン 5

粘着付与剤 （水添ロジンエステル 3 2

商品名 ： フォーラル 1 0 5 )

ポリイ ソプチレン 3

へキシレングリコール

ジブチルヒ ドロキシ トルエン 1

エス トラジオール ₆

酢酸ノルェチステロ ン 1 1

この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエス ト 、 * オール、 酢酸ノルェチステロ ン混合製剤 した。 比較例 6

スチレ ン一イ ソプレ ン一スチレ ンブロ ッ ク共重合体 2 0

流動パラ フ ィ ン 2 9

粘着付与剤 （水添ロジンエステル 3 6 5

商品名 ： フォーラル 1 0 5 )

ポリイ ソプチレン 1 0

へキシレングリコール 0 5 ジブチルヒ ドロキシ トルエン

エス ト ラジオール 1

酢酸ノ ルェチステロ ン 2

、 "； この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエス ト オール、 酢酸ノ ルェチステロン混合製剤と した。 試験例

試験例 1 . 基剤組成物への薬効成分の溶解安定性試験

実施例 し 2、 3、 4、 5、 6、 7及び比較例 1、 4、 6の各試験片を 5 0 ° C · 3 ヶ月間保存し各試験片からの結晶析出またはブリーデイ ングを観察した。 その結果を表 1 に示す。 比較例 1、 6では結晶の析出が観察された。 比較例 4に はへキシレングリコールのプリ一デイ ングが観察された。 実施例に結晶の析出及 びブリーディ ングは観察されなかった。

表 1 i ^ 結晶ィ匕1¾祭 フ リ イノク 50° C - 3M の観察

o n

50 し · 3Μ

実施例 1 結晶析出な し フ リ イノク な し 実施例 結晶析出な し リ インク 丁よ し Ϊ

実施例 3 結晶析出な し ノ リ イノク な し 実施例 4 結晶析出な し ノ リ インク 'よ し ±r -btc

実施例 5 結晶析出な し / リ イノク な し 実施例 6 結晶析出な し 7 リ―ァ インク な し チ、 実施例 7 結晶析出な し フ リー T イノク し 比較例 1 結晶析出あ り フ"リ-テ"インク"な し 比較例 4 結晶析出な し フ、'リ_テ'、インク"あ り 比較例 6 糸口日日析 tnめ り フ、'リ-テ"インク"な し 試験例 2. 性状の確認

実施例 3及び比較例 2、 4の各試験片を 5 0 ° C · 3 ヶ月間保存し各試験片の 外観及び性状を観察した。 その結果を表 2に示す。 実施例 3 には基剤組成物の流 れだしは認められなかったが比較例 2、 4では基剤組成物の流れだしが認められ た。

表 2

試験例 3. 皮) S透過試験

実施例 3及び比較例 2 , 3の試験片にっき F r a n z型拡散セルを用いてヘア レスマウス （ 6週齢、 雌） 背部皮 If透過試験 （温度 3 7 ° C ) を行った。 試験開 始後所要時間ごとにレセブタ一液を採取しその直後にレセブター液を補充し採取 レセブタ一液への薬物の透過量を高速液体ク口マ ト グラフ法によ り測定した。 各 試験片のサンブル数はそれそれ 3個づつとした。 結果を図 1， 2 に示す。 実施例 3は及び比較例 2、 3 に比較して良好な薬物透過性を示した。 試験例 4. 放出試験

実施例 3及び比較例 1、 6の試験片にっき放出試験を回転シリ ンダ一法によ り 行った。 試験条件と しては試験液 900ml、 試験液温度 32.0±0.5°C、 シリンタ"-回転数 50rpmで行った。 結果を図 3， 4に示す。 比較例 1、 6の試験片に対し実施例 3で は良好な薬効成分の放出が得られた。 試験例 5 . 付着性試験

実施例 1 、 2 、 3の試験片と比較例 4、 5の試験片にっき下記の手法により付 着性試験を行った。 1 0人の被験者 （健常人、 男性） の上腕部に試験片を貼り 2 4時間貼付した後付着性を評価した。 その結果を表 3 に示す。 比較例では 1 / 2 以上剥離がほとんどにみられたが実施例では剥離なしがほとんどであった。 表 3 剥離 ェヅシ、' 1/4 1 /2 3/4 脱落 口 ul. なし 剥離 (人） 実施例 1 9 1 1 0 実施例 2 8 1 1 1 0 実施例 3 9 1 1 0 比較例 4 1 3 6 1 0 比較例 5 1 7 1 1 1 0

Claims

請 求 の 範 囲

1 . スチレ ン一イ ソプレ ン一スチレ ンブロ ッ ク共重合体、 軟化剤、 粘着付与樹脂、 及び、 へキシレングリ コールを含有してなる経皮吸収用基剤組成物。

2 . へキシレングリコールの含有量が 1 〜 1 0重量％である請求の範囲第 1項に 記載の経皮吸収用基剤組成物。

3 . 製剤全量に対し、 スチレン一イ ソプレン一スチレンブロ ヅク共重合体が 1 0 〜 3 0重量％、 軟化剤が 1 0〜 6 0重量％、 粘着付与樹脂が 2 0〜 6 0重量％、 及び、 へキシレングリコールが 1 〜 1 0重量％含有されてなる請求の範囲第 1 又 は 2項に記載の絰皮吸収用基剤組成物。

4 . へキシレングリコールが薬物の吸収促進剤及び/又は溶解剤である請求の範 囲第 1 〜 3項のいずれか 1項に記載の経皮吸収用基剤組成物。

5 . 請求の範囲第 1 〜 4項のいずれか 1項に記載の経皮吸収用基剤組成物に薬物 を含有してなる経皮吸収製剤。

6 . 薬物を 0 . 1 〜 1 0重量％配合してなる請求の範囲第 5項に記載の絰皮吸収 製剤。

7 . 薬物が卵胞ホルモン及び/または黄体ホルモンである請求の範囲第 5又は 6 項に記載の経皮吸収製剤。

8 . 卵胞ホルモンがエス トラジオール及びその誘導体であり、 その配合量が 0 . 1 〜 5重量％である請求の範囲第 7項に記載の経皮吸収製剤。

9 . 黄体ホルモンがノルェチステロン、 酢酸ノルェチステロン及びその誘導体で あり、 その配合量が 0 . 5 〜 1 0重量％である請求の範囲第 7項に記載の経皮吸 収製剤。