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WO1998043973A1 - Zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von pyrimidinderivaten - Google Patents

Zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von pyrimidinderivaten Download PDF

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Publication number
WO1998043973A1
WO1998043973A1 PCT/EP1998/001760 EP9801760W WO9843973A1 WO 1998043973 A1 WO1998043973 A1 WO 1998043973A1 EP 9801760 W EP9801760 W EP 9801760W WO 9843973 A1 WO9843973 A1 WO 9843973A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compound
salt
meanings given
lower alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP1998/001760
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Marian Misun
Reto Fischer
Michael Mutz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis Pharma GmbH Austria
Novartis AG
Original Assignee
Novartis Erfindungen Verwaltungs GmbH
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Erfindungen Verwaltungs GmbH, Novartis AG filed Critical Novartis Erfindungen Verwaltungs GmbH
Priority to AU72103/98A priority Critical patent/AU7210398A/en
Publication of WO1998043973A1 publication Critical patent/WO1998043973A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/12—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to hydrogen atoms

Definitions

  • the invention relates to a new process for the preparation of pharmaceutically usable pyrrolopyrimidines and salts thereof and new intermediates and salts thereof, provided that a salt-forming group is present; as well as new crystal modifications of the compounds mentioned.
  • European patent application EP 0 682027 (published on November 15, 1995) and international application WO 97/02266 (published on January 23, 1997) describe pyrrolopyrimidine compounds which have specific inhibitory effects, primarily as inhibitors of protein kinases, in particular as protein Tyrosine kinase inhibitors and / or as inhibitors of protein serine / threonine kinases, and so valuable pharmacologically usable properties, for example for the treatment of tumor diseases and / or psoriasis, but also for the treatment of other diseases on which protein -Tyrosine kinases, which are involved in signal transmission by trophic factors.
  • the two patent applications mentioned are incorporated here by reference. Insofar as these two patent applications are mentioned, the corresponding priority documents are always included, which are accessible to the public through inspection of the files.
  • the production process according to the invention has a number of unexpected advantages:
  • the production process is based on new intermediate products and is advantageously suitable for large-scale implementation directly an end product of very high purity and with a high yield and in particular in the preferred embodiments has more.
  • unexpected advantages for example controlled development of carbon dioxide instead of its abrupt release, which thus hinders the large-scale synthesis of release, Possibility of dispensing with protective groups and / or one-pot reactions in the production of certain precursors.
  • the process is therefore excellently suited for the production of pyrrolopyrimidines on an industrial scale and thus for the production of the resulting active ingredients.
  • the invention relates to surprisingly and unexpectedly found new crystal forms of pyrrolopyrimidines and processes for their preparation. These crystal formers have advantageous storage properties and are well suited for pharmaceutical formulations.
  • the invention relates primarily to a process for the preparation of a compound of the formula I,
  • n is 0 to 5; q represents 0 or 1;
  • Ri and R 2 together represent an alkylene chain with 2 to 5 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted by lower alkyl; or
  • R 1 and R 2 together denote C -C 10 alkadienylene which is unsubstituted or by amino, lower alkanoylamino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, nitro, halogen, hydroxy, lower alkanoyloxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, carbamoyl, N-lower alkylcarbamoyl, N, N-di-lower alkylcarbamoyl or cyano is substituted; or Ri and R 2 together mean aza-1,4-alkadienylene with up to and including 9 carbon atoms;
  • R 3 represents halogen, lower alkyl, trifluoromethyl, lower alkoxy, hydroxy, lower alkanoyloxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, carbamoyl, N-lower alkylcarbamoyl, N, N-diniederalkylcarbamoyl, cyano, amino, lower alkanoylamino, lower alkylamino or diniederalkylamino; and
  • R 4 represents hydrogen, lower alkyl, lower alkoxycarbonyl, carbamoyl, N-lower alkyl carbamoyl or N, N-di-lower alkyl carbamoyl; or a salt of it.
  • a compound of the formula I, or a salt thereof, is prepared by the process according to the invention, in which an imino compound of the formula II,
  • R 1 and R 2 have the meanings given for compounds of the formula I, with an imino compound of the formula IV,
  • R 3 , FU, n and q have the meanings given for a compound of the formula I, in the presence of a suitable acid with an orthoformate of the formula VI,
  • R 5 is lower alkoxy or substituted lower alkoxy, wherein free functional groups in an amino compound of the formula VI, an orthoformate of the formula VI or both, which are not to take part in the reaction, are in protected form if necessary, and wherein the compound of the formula V, the compound of the formula VI or both can also be in the form of a salt if a salt-forming group is present,
  • reaction C a compound of the formula II, or a salt thereof, in which functional groups which should not participate in the reaction to a compound of the formula I can be present in protected form, is obtained by directly Amino compound of the formula V, in which R 3 , R .., n and q have the meanings given for a compound of the formula I, with an orthoformate of the formula VI, in which R 5 is lower alkoxy, substituted lower alkoxy or a radical of the formula IV-A, as shown above, in which R 3l F, n and q have the meanings given for compounds of the formula I, and with a cyanopyrrole compound of the formula III in which R, and R 2 have the meanings given for compounds of the formula I (one-pot Reaction without isolation of intermediates, for example of the formula IV), functional groups in a cyanopyrrole compound of the formula III, an amino compound of the formula V, in an orthoformic acid ester of the formula
  • This one-pot reaction is also an object of the present invention by itself.
  • reaction B * Also an imino compound of the formula IV, in which R 3 , FU, n and q have the meanings given for compounds of the formula I and R 5 is a radical of the formula IV-A, in which Rs, Ri, n and q are those for compounds of the formula I meanings, in particular the meanings given for compounds of the formula I designated as preferred, are a preferred subject of the present invention.
  • Cyanopyrrole compounds of the formula III are known or can be prepared by processes known per se. For example, they can be produced by or analogously to a process described in European patent application EP 0 682 027 (published on November 15, 1995) or international application WO 97/02266 (published on January 23, 1997).
  • a preferred process for the preparation of a compound of the formula III, or a salt thereof, in which functional groups can be present in free or protected form, and in which R 2 and Ri have one of the meanings given for compounds of the formula I, is based on an amino acid of the formula VII
  • R T and R 2 have the meanings given for a compound of formula I; where in an amino acid of the formula VII functional groups which are not intended to take part in the reaction are, if necessary, in protected form;
  • R 2 ' is lower alkyl in the presence of a carboxylic acid of formula IX, wherein R 2 'is lower alkyl, and a tertiary nitrogen base to a compound of formula X.
  • R 1 has the meanings given for a compound of the formula I and R 2 'is lower alkyl; where in an amino acid of the formula VII functional groups which are not intended to take part in the reaction are, if necessary, in protected form;
  • reaction D * is also the subject of the present invention.
  • the hitherto unknown, unexpectedly possible addition of a carboxylic acid of the formula IX surprisingly enables the reaction in a very particularly preferred embodiment by continuous or stepwise metering
  • the invention also relates to new crystal forms of compounds of the formula I.
  • new crystal forms of the free base of the compound of the formula I in which Ri. and R 2 each represents methyl; q represents 0 (zero); n represents 1 (one); and R 3 represents chlorine in the meta position of the pheny ring relative to the binding nitrogen on the pyrrolopyrimidine ring.
  • Form II a crystal form, referred to as Form II, of the compound of formula I with the name 4- (3-chlorophenylamino) -5,6-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine, which is represented by the following main lines
  • the X-ray diagram obtained using copper K ⁇ 1 radiation with a Guinier camera is characterized: 2 ⁇ intensity
  • Form III a crystal form, referred to as Form III, of the compound of formula I with the name 4- (3-chlorophenylamino) -5,6-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine, which is represented by the following main lines
  • the X-ray diagram obtained using copper K ⁇ 1 radiation with a diffractometer is characterized:
  • Form I is the preferred of these three crystal forms due to its thermodynamic stability.
  • the crystal modifications are obtained by converting a salt of 4- (3-chlorophenylamino) -5,6-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine into the free base by contact with water; the longer the treatment, the less Form II and IM is obtained, while the longer Form I forms.
  • compounds of the formula I can be in the form of mixtures of enantiomers, for example racemates, or (in the case of 2 or more centers of asymmetry) in the form of mixtures of diastereomers, or wise in the form of an enriched, especially pure enantiomer or diastereomer.
  • n is preferably 0 or 1.
  • Lower alkyl is unbranched or has one or more branches. Preferred is n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl or especially ethyl or especially methyl.
  • Halogen is preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine, in particular fluorine, chlorine or bromine and primarily bromine or especially chlorine.
  • Lower alkoxy is especially methoxy or ethoxy.
  • Lower alkoxycarbonyl is, for example, methoxycarbonyl.
  • Niederalkanoylamino is especially acetylamino.
  • Lower alkylamino is, for example, methylamino.
  • N, N-di-lower alkylamino is, for example, dimethylamino.
  • Lower alkanoyloxy is, for example, acetoxy.
  • N-Lower alkyl-carbamoyl is preferably N-methyl-carbamoyl, furthermore N- (n-butyl) -carbamoyl or N- (3-methyl-but-1-yl) -carbamoyl.
  • N, N-Diniederalkyl-carbamoyl is, for example, N, N-dimethyl-carbamoyl.
  • Substituted phenyl R T or R 2 may carry one or more, preferably not more than 3, substituents which are the same or different; Substituted phenyl preferably carries only one substituent which is bonded in the ortho, meta or preferably para position. Phenyl-substituted phenyl R T or R 2 is, for example, 4-biphenylyl.
  • Pyridyl is, for example, 2-pyridyl.
  • Lower alkanoyl is preferably acetyl.
  • Lower alkenyl is, for example, vinyl, prop-1-enyl or prop-2-enyl (allyl).
  • Lower alkenyloxy is, for example, vinyloxy, prop-1-enyloxy or prop-2-enyloxy (allyloxy).
  • Substituted lower alkyl R 1 or R 2 can carry one or more, preferably not more than three, substituents, which can be identical or different. Substituted lower alkyl R 1 or R 2 preferably has only one substituent.
  • R 1 or R 2 is in particular appropriately substituted methyl, for example anilino-methyl or 4-methoxyanilino-methyl.
  • Alkylene with 2 to 5 carbon atoms formed from R 1 and R 2 is an ethylene, propylene or preferably a pentiene or in particular butylene chain which is substituted or preferably unsubstituted by lower alkyl, in particular methyl or ethyl.
  • C 4 -C 1 -alkadienylene formed from R 1 and R 2 together is a divalent buta-1, 3-diene radical in which the carbon atoms with the numbers 1 and 2 have a free valence and which can be substituted by lower alkyl, where however, the bivalent radical may not have more than 10 carbon atoms in total, preferably buta-1,3-dien-1, 4-ylene.
  • Aza-1,4-alkadienylene with up to and including 9 carbon atoms is C 4 -C 10 -1,4-alkadienylene, as defined above, in which at least one carbon atom of the butadiene chain, in particular a terminal carbon atom of the butadiene chain, is replaced by nitrogen, for example 1-aza-1,4-alkadienylene, in particular 1-aza-buta-1,3-diene-1,4-ylene.
  • Aza-1,4-alkadienylene preferably contains 1 to three carbon atoms, especially one.
  • 1-aza-1,4-alkadienylene with only one nitrogen atom is preferably bonded via this nitrogen atom to carbon atom 6 of the 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine ring system.
  • Salts are primarily the pharmaceutically usable salts of compounds of the formula I or intermediates of the formula II, the formula III, the formula IV, the formula V, the formula VI, the formula VII or the formula X (and also other starting compounds or intermediates ) if there is a salt-forming group.
  • Such salts are formed, for example, from the end products of the formula I or the intermediates of the last-mentioned formulas with a basic nitrogen atom as acid addition salts, preferably with organic or inorganic acids, in particular the pharmaceutically usable salts.
  • Suitable inorganic acids are, for example, hydrohalic acids, such as hydrochloric acid; Sulfuric acid; Nitric acid; Carbonic acid; or phosphoric acid.
  • Suitable organic acids are, for example, carboxylic, phosphonic, sulfonic or sulfonamic acids, for example acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, octanoic acid, pivalic acid, decanoic acid, dodecanoic acid, stearic acid, glycolic acid, lactic acid, 2-hydroxybutyric acid, gluconic acid, glucose monocarboxylic acid, fumaric acid, fumaric acid , Adipic acid, pimelic acid, suberic acid, azelaic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, glucaric acid, galactaric acid, acetone dicarboxylic acid, amino acids such as glutamic acid, aspartic acid, N-methylglycine, acetyiaminoacetic acid, N-acetylasparaginic acid, n-acetytraceticinic acid, N-acetytracosinic acid, N-ace
  • salts can also be formed with bases, e.g. Metal or ammonium salts such as alkali metal or alkaline earth metal salts, e.g. Sodium, potassium, magnesium or calcium salts or ammonium salts with ammonia or suitable organic amines such as tertiary monoamines, e.g. Triethylamine or tri- (2-hydroxyethyl) amine, or heterocyclic bases, e.g. N-ethyl-piperidine or N, N'-dimethyl-piperazine.
  • bases e.g. Metal or ammonium salts such as alkali metal or alkaline earth metal salts, e.g. Sodium, potassium, magnesium or calcium salts or ammonium salts with ammonia or suitable organic amines such as tertiary monoamines, e.g. Triethylamine or tri- (2-hydroxyethyl) amine, or heterocyclic bases, e.g. N-ethyl-pipe
  • a compound of the formula I or one of the intermediates mentioned can also form internal salts.
  • Lower alkoxy R 5 or R 5 ' is preferably ethoxy.
  • Substituted lower alkoxy R 5 or R 5 ' is preferably methyl or ethyl substituted by aryl, such as phenyl, by lower alkoxy, such as methoxy, or further by any other substituent.
  • the invention preferably relates to the preparation of a compound of the formula I in which
  • R 2 is lower alkyl, especially methyl, or hydrogen; especially methyl;
  • R 3 is halogen, in particular halogen bonded in the meta position to the phenyl ring, especially chlorine, or hydrogen;
  • R 4 is lower alkyl, especially methyl; or a salt of it.
  • Ri is lower alkyl, especially methyl
  • R 2 is lower alkyl, especially methyl
  • R 3 in the meta position on the phenyl ring is halogen, especially chlorine
  • R 4 is lower alkyl, especially methyl; or a salt thereof.
  • a preferred intermediate of formula II according to the invention is a compound of formula II, wherein n represents 0 or 1; q represents 0 or 1;
  • R T denotes lower alkyl, in particular methyl, hydroxyphenyl, in particular 4-hydroxyphenyl, lower alkanoylaminophenyl, in particular 4-acetylaminophenyl, or N-lower alkylcarbamoyl, in particular N-methylcarbamoyl; especially methyl;
  • R 2 is lower alkyl, especially methyl, or hydrogen; especially methyl;
  • R 3 is halogen, in particular halogen bonded in the meta position to the phenyl ring, especially chlorine, or hydrogen;
  • R 4 is lower alkyl, especially methyl; or a salt of it.
  • i is lower alkyl, especially methyl
  • R 2 is lower alkyl, especially methyl
  • R 3 in the meta position on the phenyl ring is halogen, especially chlorine
  • R 4 is lower alkyl, especially methyl; or a salt of it.
  • R 1 is lower alkoxy, substituted lower alkoxy or a radical of formula IV-A as defined above, preferably methoxy or a radical of formula IV-A, wherein n, y, R 3 and R 4 are those for compounds of the formula I have meanings, preferably the meanings mentioned above and below as preferred.
  • R 5 'in a compound of formula VI is lower alkoxy or substituted lower alkoxy, especially methoxy.
  • R 2 'in a compound of the formulas VIII, IX or X is lower alkyl, in particular methyl, and corresponds to the corresponding radical R 2 in a compound of the formula I.
  • Starting materials and intermediates can be used in pure form, for example after working up, in partially purified form or, for example, directly as a crude product.
  • the free compounds or their salts are also to be understood as meaningful and expediently the corresponding salts or free compounds if the compounds contain salt-forming groups.
  • the compounds, including their salts, can also be obtained in the form of hydrates, or their crystals can e.g. include a solvent used for crystallization (solvates).
  • Functional groups that should not participate in a reaction are present in protected form in the starting and intermediate products. If one or more further functional groups, for example carboxy, hydroxy, amino or mercapto, are or must be in protected form because they should not be involved in the reaction, they are those which are customarily used in the synthesis of peptide compounds, but can also be used by cephalosporins and penicillins as well as nucleic acid derivatives and sugars. These protective groups can already be present in the precursors and are intended to protect the functional groups in question against undesired side reactions such as acylations, etherifications, esterifications, oxidations, solvolysis and the like.
  • the protective groups can also bring about a selective, for example stereoselective, course of reactions. It is characteristic of protective groups that they can be easily split off, ie without undesired side reactions, for example solvolytically, photolytically or also enzymatically, for. B. also under physiological conditions; or also reductively, functional groups then having to be reintroduced for further reactions after one of the reductions and / or hydrogenations mentioned above.
  • the person skilled in the art knows or can easily find out which protective groups are suitable in the reactions mentioned above and below.
  • protective groups that they are easy, i. H. can be split off without undesired side reactions, for example solvolytically, reductively, photolytically or also enzymatically, e.g. B. also under physiological conditions analogous conditions, and that they are not present in the end products.
  • a carboxy group is e.g. B. protected as an ester group that is selectively cleavable under mild conditions.
  • a carboxy group protected in esterified form is primarily esterified by a lower alkyl group which is preferably branched in the 1-position of the lower alkyl group or substituted in the 1 - or 2-position of the lower alkyl group by suitable substituents.
  • a protected carboxy group which is esterified by a lower alkyl group is, for example, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl.
  • a protected amino group is protected by an amino protecting group, e.g. B. in the form of an acylamino, arylmethylamino, etherified mercaptoamino, 2-acyl-lower alk-1-enylamino or silylamino group or as an azido group.
  • an amino protecting group e.g. B. in the form of an acylamino, arylmethylamino, etherified mercaptoamino, 2-acyl-lower alk-1-enylamino or silylamino group or as an azido group.
  • acyl is preferably lower alkanoyl, such as formyl, acetyl, propionyl or pivaloyl.
  • the protecting groups which are not part of the desired end product of the formula I or of intermediate compounds, are split off in a manner known per se, e.g. B. by means of solvolysis, in particular hydrolysis, alcoholysis or acidolysis, or by means of reduction, in particular hydrogenolysis or by means of other reducing agents, and photolysis, if appropriate stepwise or simultaneously, it being also possible to use enzymatic methods.
  • the splitting off of the protective groups is described, for example, in the standard works mentioned earlier in the section on "Protective Groups".
  • salts of compounds of the formula I or starting compounds or intermediates with a salt-forming group can be prepared in a manner known per se. For example, their acid addition salts can be obtained by treatment with an acid or a suitable anion exchange reagent. In particular, the acids mentioned in the definition of salts are used as acids. Salts of a compound of formula I, a starting compound or an intermediate with an acidic group, e.g. a carboxy group, can be treated, for example, by treatment with a metal compound, e.g.
  • an alkali metal salt of a suitable organic carboxylic acid such as an alkali metal salt of 2-ethyl-hexanoic acid, an alkali - or alkaline earth metal salt of an inorganic acid, such as a hydroxide, carbonate or hydrogen carbonate, for example sodium, potassium or calcium hydroxide, carbonate or hydrogen carbonate or with ammonia or a suitable organic amine, preferably the stoichiometric amount or an excess of salt-forming agent can be used.
  • Salts can be converted into the free compounds in a conventional manner, for example by treatment with a suitable basic agent, for example with alkali metal carbonates, bicarbonates or hydroxides, for example potassium carbonate or sodium hydroxide.
  • the free compounds of formula I can also be obtained from a salt of a compound of formula I as an alternative to conversion with a metal salt, ammonia or an organic amine by contact with water without treatment with a basic agent.
  • the conversion of a salt of a compound of the formula I to a free compound of the formula I then preferably takes place at a temperature between -5 ° C. and the reflux temperature of the reaction mixture.
  • a salt of a compound of the formula I (solid, as a suspension or as a solution in a suitable solvent or solvent mixture) is admixed with water or a water-containing solvent in such a way that the free compounds of the formula I can form in various crystal modifications.
  • Suitable solvents for this process are: water, aqueous acids, such as aqueous inorganic acids, for example hydrochloric acid, aqueous buffers, for example phosphate buffers, ketones, such as acetone, methyl isopropyl ketone or methyl isobutyl ketone, nitriles, such as acetonitrile, alcohols, for example C1-C10 Alkanols, such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, 2-butanol, tert-butanol, amyl alcohol or octanol, diols, such as ethylene glycol, unsubstituted or substituted by lower alkyl, hydroxy or oxo-cyclic hydrocarbons, such as cyclohexane, methylcylohexane, Cyclohexanoi and cyclohexanone, Ethers, such as die
  • Crystal modifications of the free base of a compound of the formula I can be achieved, for example, by adding a salt of a compound of the formula I, in particular 4- (3-chlorophenylamino) -5,6-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3-d ] pyrimidine, converted to the free base by contact with water.
  • a salt of 4- (3-chlorophenylamino) -5,6-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine, in particular the methanesulfonate salt is preferably added a temperature between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture.
  • a salt of 4- (3-chlorophenylamino) -5,6-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine, especially the methanesulfonate salt preferably at a temperature between 20 and 30 ° C, in particular at about 25 ° C, preferably suspended in a water-containing solvent for about 20 or less than 20 hours, are converted into the corresponding free base as crystal modification II and IM.
  • the appropriate solvents can be found in the previous section.
  • Mixtures of stereoisomers e.g. B. mixtures of diastereomers can be separated into the corresponding isomers in a manner known per se by suitable separation processes. Diastereomer mixtures can thus be separated into the individual diastereomers by fractional crystallization, chromatography, solvent distribution and the like. This separation can take place both at the stage of one of the starting products and in the compounds of the formula I itself.
  • Enantiomers in mixtures of enantiomers can be separated by formation of diastereomeric salts, for example by salt formation with an enantiomerically pure chiral acid, or by chromatographic means, for example by chromatography, for example HPLC, using chromatographic support materials with chiral ligands.
  • the rearrangement of a compound of formula II into a compound of formula I is preferably carried out at elevated temperature, in particular at temperatures between 40 ° C. and the reflux temperature of the reaction mixture, in a suitable solvent or solvent mixture, in particular in water, an aqueous alkali, for example an aqueous one Alkali metal or ammonium hydroxide solution, such as aqueous sodium hydroxide, potassium hydroxide or ammonia, an aqueous acid, such as an aqueous inorganic acid, for example hydrochloric acid, a ketone, such as acetone, methyl isopropyl ketone or methyl isobutyl ketone, a nitrile, such as acetonitrile, an alcohol, for example ad-C 10 -alkanol, such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, 2-butanol, tert-butanol, amyl alcohol or
  • a cyanopyrrole compound of the formula III takes place at a preferred temperature between 0 and 200 ° C, in particular between 20 and 60 ° C, for example between room temperature and approximately 40 ° C; with the addition of an acid, in particular to adjust a pH between 3 and 10, especially between 5 and 8, the acid preferably being a carboxylic acid, for example a lower alkanoic acid, such as formic or acetic acid, or a pyridinecarboxylic acid, such as nico- tic acid, a suifonic acid, for example a lower alkanesulfonic acid, such as methane or ethanesulfonic acid, or an arylsulfonic acid, such as toluene-4-sulfonic acid, or further one of the other acids mentioned in the definition of salts; or a salt of such an acid with a nitrogen base, in particular a tertiary or quaternary nitrogen base, such as a
  • the reaction of an amino compound of the formula V with an orthoformic acid ester of the formula VI is preferably carried out at elevated temperature, in particular a temperature between 50 ° C. and the boiling point of the corresponding reaction mixture, in particular an existing solvent being distilled off while continuously or gradually increasing the temperature in the range given ; in the presence of a suitable acid, in particular a carboxylic acid, for example a lower alkanoic acid, such as formic or acetic acid, or a pyridinecarboxylic acid, such as nicotinic acid, a suifonic acid, for example a lower alkanesulfonic acid, such as methane or ethanesulfonic acid, or an arylsulfonic acid, such as toluene-4-sulfonic acid , or one of the other acids mentioned in the definition of salts; or a salt of such an acid with a nitrogen base, in particular a tertiary or quaternary nitrogen base, such as an unsubstituted
  • reaction serves to prepare a substituted formimidate of the formula IV, in which R 5 is lower alkoxy or substituted lower alkoxy and the other radicals have the meanings given for formula IV
  • one of the salts mentioned in a nitrogen base, in particular pyridinium is preferably used for the reaction -4- sulfonate.
  • the preferred one-pot reaction involving the reaction of an amino compound of the formula V, as defined above, with an orthoformate of the formula VI, as defined above, and with a cyanopyrrole compound of the formula IM, as defined above, to give a corresponding compound of the formula II is carried out in particular at a temperature between 0 and 100 ° C, especially between 20 and 60 ° C, in particular at about 40 ° C, in the presence of a suitable acid, in particular a carboxylic acid, for example a lower alkanoic acid, such as formic or acetic acid, or a pyridinecarboxylic acid, such as nicotinic acid, a suifonic acid, for example a lower alkanesulfonic acid, such as methane or ethanesulfonic acid, or an arylsulfonic acid fonic acid, such as toluene-4-sulfonic acid, or one of the other acids mentioned in the definition of salts; or a salt of such an
  • the particularly preferred one-pot reaction also forming an object of the present invention, of a cyanopyrrole compound of the formula IM, in which R 1 and R 2 have the meanings given for compounds of the formula I, with an imino compound of the formula IV, in which R 3 , P H , n and q have the meanings given for compounds of the formula I and R 5 denotes a radical of the formula IV-A, in which R 3 , R- ⁇ , n and q have the meanings given for compounds of the formula I, to give a compound of the formula II is preferably carried out at a preferred temperature between 0 and 200 ° C, in particular between 20 and 60 ° C, for example between room temperature and approximately 40 ° C; with the addition of an acid, in particular to adjust a pH between 3 and 10, especially between 5 and 8, the acid preferably a carboxylic acid, for example a lower alkanoic acid, such as formic or acetic acid, or a pyridinecarboxylic acid, such as nico
  • halogen is preferably fluorine or chlorine; activated aryloxy preferably means a conventional radical for activated esters, for example nitrophenyl, such as 4-nitrophenyl or 2,4-dinitrophenyl.
  • activated aryloxy preferably means a conventional radical for activated esters, for example nitrophenyl, such as 4-nitrophenyl or 2,4-dinitrophenyl.
  • the amino acid of the formula VIII * can be in the D, L or (preferably) D, L form.
  • the tertiary nitrogen base used is preferably an unsubstituted or mono- or bicyclic heterocycle having 3 to 14, in particular 4 to 10 ring nitrogen atoms and at least one ring nitrogen atom, for example substituted by lower alkyl or di-lower alkylamino, preferably a corresponding monocycle with at least one ring nitrogen atom, preferably 1 to 3 nitrogen atoms , for example pyridine, picoline, such as 2-, 3- or 4-picoline, di-lower alkylaminopyridine, such as 2,6-lutidine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine; or a tri-lower alkylamine such as triethylamine; or a mixture of these nitrogen bases, for example of triethylamine
  • the amino acid of the formula VIII * can be in the D, L or (preferably) D, L form.
  • the reaction can be carried out according to variant (i) or (ii).
  • the metering is metered in evenly or in portions over a longer period (which depends in particular on the total amount of the reaction mixture), for example over one or more hours, e.g. with a size of the batch after adding all components of about 0.5 liters over an hour.
  • Mixtures of the reagents can be present as solutions or suspensions.
  • the reaction of a compound of formula X, in particular X *, in which the radicals have the meanings given under formula X or X *, with malononitrile in the presence of a base is preferably carried out at a temperature between above the melting temperature of the reaction mixture and 100 ° C., in particular between about 0 and 30 ° C, in a suitable solvent or solvent mixture, for example water, a ketone, such as acetone, methyl isopropyl ketone or methyl isobutyl ketone, a nitrile, such as acetonitrile, an alcohol, for example a CrCno-alkanol, such as methanol, Ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, 2-butanol, tert-butanol, amyl alcohol or octanol, a diol such as ethylene glycol, an unsubstituted or substituted by lower alkyl,
  • reaction conditions are preferably replaced by the conditions mentioned above for the corresponding specific reaction conditions.
  • reaction A rearranging a compound of the formula II obtained into a compound of the formula I in a suitable solvent or solvent mixture at elevated temperature
  • starting and intermediate compounds which may also be in the form of salts, provided that at least one salt-forming group is present, functional groups which are not intended to take part in the reaction are, if necessary, in protected form and protective groups which are no longer required are eliminated at a suitable reaction stage, and, if desired, intermediates obtainable as a free compound are also converted into the corresponding salts, intermediates obtainable as salts can be converted into the free compound or another salt, and / or, in the case of a mixture of isomers of an intermediate which is obtainable, carries out a separation into isomers;
  • R T and R 2 have the meanings given for compounds of the formula I, with an imino compound of the formula IV obtainable by the previous reaction,
  • R, R 4 , n and q have the meanings given for compounds of the formula I and R 5 is lower alkoxy, substituted lower alkoxy or a radical of the formula IV-A
  • reaction A rearranging a compound of the formula II obtained into a compound of the formula I in a suitable solvent or solvent mixture at elevated temperature
  • starting and intermediate compounds which may also be in the form of salts, provided that at least one salt-forming group is present, functional groups which are not intended to take part in the reaction are, if necessary, in protected form and protective groups which are no longer required are eliminated at a suitable reaction stage, and, if desired, intermediates obtainable as a free compound are also converted into the corresponding salts, intermediates obtainable as salts can be converted into the free compound or another salt, and / or, in the case of a mixture of isomers of an intermediate which is obtainable, carries out a separation into isomers;
  • starting and intermediate compounds which may also be in the form of salts, provided that at least one salt-forming group is present, functional groups which are not intended to participate in the reaction are, if necessary, in protected form and protective groups which are no longer required are eliminated at a suitable reaction stage, and, if desired, intermediates obtainable as a free compound are also converted into the corresponding salts, intermediates obtainable as salts can be converted into the free compound or another salt, and / or, in the case of a mixture of isomers of an intermediate which is obtainable, carries out a separation into isomers;
  • reaction D reacted (reaction D), wherein R T and R 2 have the meanings given for a compound of the formula I;
  • R 3 , R, n and q have the meanings given for compounds of the formula I and R 5 is lower alkoxy, substituted lower alkoxy or a radical of the formula IV-A
  • reaction A rearranging a compound of the formula II obtained into a compound of the formula I in a suitable solvent or solvent mixture at elevated temperature (reaction A), wherein an imino compound of formula IV is prepared by using an amino compound of formula V,
  • DSC melting points are determined with a PERKIN-ELMER DSC7 using a DSC thermogram.
  • DSC is the technique of dynamic differential calorimetry. With this technique it is possible to measure the melting temperature by heating the sample only until a thermal event, i.e. an endothermic or exothermic sensation.
  • the DSC melting points specified in this text are measured on a PERKIN-ELMER DSC7, with approximately 1.5 to 2.5 mg of the respective sample being weighed into an aluminum crucible under an ambient air atmosphere and measured at a heating rate of 10 K / min (start at 30 ° C.) become.
  • Crystal modifications can be distinguished by their X-ray diagrams.
  • X-ray diagrams recorded with a diffractometer or a Guinier camera in transmission geometry and using Cu-K ⁇ 1 radiation, are preferably used to characterize solids of organic substances.
  • X-ray diffraction diagrams are successfully used to determine the crystal modification of a substance.
  • the measurements in the angular range (2 ⁇ ) of 2 ° and 35 ° are carried out with substance samples which were kept at room temperature.
  • Variant 2 A mixture of 250 ml (2.64 mol) of acetic anhydride, 420 ml (3.0 mol) of triethylamine, 35 ml (0.6 mol) of acetic acid and 1.47 g (12 mmol) of 4-dimethylaminopyridine is added at 45-50 ° within 6 hours C 108 g (1.2 mol) alanine metered in, which is accompanied by a continuous gas evolution. When the addition is complete, stirring is continued at 45 ° C. for 12 h. The solvent mixture is then distilled off in vacuo and crude 3-acetylamino-2-butanone is obtained in the form of a reddish-brown oil. It can be used in the next stage without further cleaning.
  • the crude 3-acetylamino-2-butanone from Example 1 is dissolved in 250 ml of water and 33 g (0.5 mol) of malononitrile are added at RT.
  • the brown solution is cooled to 0 ° C. and, with vigorous stirring, 157 ml (3.0 mol) of a 50% strength aqueous sodium hydroxide solution are added for 20-30 min, which is accompanied by heating.
  • the resulting suspension is stirred for 15 min at 0 ° C and then poured onto 600 ml of ice water. After stirring at 0 ° C. for 1 h, the mixture is filtered off and washed with water.
  • Example 4 3-f3-chlorophenyl) -5,6-dimethyl-4H-pyrrolor2.3-dlpyrimidin-4-imine
  • Ethanol is added to 71.5 g (0.4 mol) of the crude ethyl N- (3-chlorophenyl) formimidate from Example 3/1.
  • the pH is adjusted to 8.0 by adding a 10% solution of pyridinium (toluene-4-sulfonate) in ethanol.
  • the suspension is stirred at RT for 24 h, after which 60 ml of water are added.
  • Variant 2 A suspension of 3.0 g (22.19 mmol) of 2-amino-3-cyano-4,5-dimethylpyrrole in 50 ml of ethanol is mixed with 6.5 g (24.51 mmol) of N, N'- Bis- (3-chlorophenyl) formamidine (Example 3/2) and 0.10 ml (1.6 mmol) acetic acid were added and the mixture was stirred at RT for 5 h. 5 ml of water are then added, the mixture is cooled to 0 ° C. and filtered off. The filtrate is washed with ethanol / water (4: 1).
  • Variant 3 A suspension of 25 g (0.2 mol) of 2-amino-3-cyano-4,5-dimethylpyrrole in 75 ml abs. Ethanol, 47 ml (0.3 mol) of triethyl orthoformate and 23 ml (0.2 mol) of 3-chloroaniline are mixed with 0.81 ml (12.86 mmol) of anhydrous acetic acid and heated to 40.degree. After 4 hours of stirring at 40 ° C., the mixture is cooled in an ice bath and then filtered off.
  • Example 5 4- (3-chlorophenylamino) -5,6-dimethyl-7H-pyrrolo r 2,3-d] pyrimidine 300 g (1.1 mol) 3- (3-chlorophenyl) -5,6-dimethyl -4H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-imine are suspended in 750 ml of water, 750 ml of ethanol and 1500 ml of ethylene glycol and heated to reflux (95 ° C.) within about 2 hours. The suspension is boiled at 95 ° C. for 3 hours and then cooled to 25 ° C. within 90 minutes. The mixture is stirred for 1 h, the product is filtered off and washed with water.
  • Crystal modification of the 4- (3-chlorophenylamino) -5,6-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine obtained in the following, called Form I melts at a heating rate in the DSC of 10 ° C./min Interval of 240 ° C and 255 ° C with a melting point range from and with 244 ° C to and with 250 ° C.
  • the crystal modifications referred to below as Form II and Form IM are less stable and are converted into the crystal modification Form I when heated.
  • Tables 1, 2 and 3 show the X-ray diffraction diagrams of the crystal modifications Form I, Form II and Form IM.
  • Table 1 X-ray diffraction diagram (reflection lines and intensities of the most important lines) of the crystal modification Form I of 4- (3-chlorophenylamino) -5,6-dimethyl-7H-pyrrolor2.3-dlpyrimidine (recorded with a X-ray diffractometer).
  • Variant 2 20 g (0.054 mol) of 4- (3-chlorophenylamino) -5,6-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine methanesulfonate (Example 6) are suspended in 400 ml of water and for 10 h stirred at 25 ° C. The product is filtered and washed with water. After drying under high vacuum, 12.6 g (0.046 mol, 85%) of 4- (3-chlorophenylamino) - 5,6-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine are obtained in the form of white crystals. (NMR data as above). The crystal modification of the product is characterized by the X-ray diffraction pattern of Form I. The same compound can be obtained in two further crystal modifications as follows:
  • Variant 3 75 mg (0.0002 mol) of 4- (3-chlorophenyiamino) -5,6-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3-djpyrimidine methanesulfonate (Example 6) are suspended in 20 ml of water and for 20 h stirred at 25 ° C. The product is filtered and dried in room air. 4- (3-Chlorophenylamino) -5,6-dimethyl-7H-pyrroio [2,3-d] pyrimidine methanesulfonate is obtained in the form of white crystals (NMR data as above). It is found that the product obtained in this way is present in a further crystal form in addition to the crystal forms Form I and Form IM.
  • Form II is characterized by the X-ray diffraction pattern shown in Table 2 below.
  • Table 2 X-ray diffraction diagram (reflection lines and intensities of the most important lines, recorded with a Guinier camera) of the crystal modification Form II of 4- (3-chlorophenylamino) -5.6-dimethyl-7H-pyrrolof2.3-dlpyrimidine.
  • Variant 4 20 g (0.054 mol) of 4- (3-chlorophenylamino) -5,6-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3-djpyrimidine methanesulfonate (Example 6) are suspended in 400 ml of water and while Stirred at 25 ° C for 2 h. The product is filtered and washed with water. After drying under high vacuum, 12.6 g (0.046 mol, 85%) of 4- (3-chlorophenylamino) - 5,6-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine are obtained in the form of white crystals. (NMR data as above). It was found that the product obtained in this way is in a crystal modification which is different from Form I and Form, namely Form III. .. Form III is characterized by the following X-ray diffraction pattern (Table 3):
  • Table 3 X-ray diffraction diagram (reflection lines and intensities of the most important lines) of the crystal modification Form IM of 4- (3-chlorophenylamino) -5.6-dimethyl-7H-pyrrolo [2.3-dlpyrimidine.
  • Example 6 4- (3-chlorophenylamino) -5,6-dimethyl-7H-pyrrolo [2.3-d] pyrimidine methanesulfonate 50 g (0.18 mol) 4- (3-chlorophenylamino) -5,6-dimethyl- 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine are suspended in 650 ml of 97% ethanol, and 18.6 g (0.19 mol) of methanesulfonic acid are added at RT. The yellow suspension is heated to reflux, a clear light yellow solution being formed. The solution is filtered, boiled briefly again and then cooled to 0 ° C. within 2 h.
  • the suspension formed is stirred for 2 h at 0 ° C., filtered off and washed with cold abs. Washed ethanol. After drying the product, 61.9 g (0.17 mol, 92%) of 4- (3-chlorophenylamino) -5,6-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine methanesulfonate are obtained in the form of colorless crystals.
  • the product melts at a DSC heating rate of 10 ° C / min in an interval of 207 ° C and 225 ° C with a melting point range from and with 215 ° C to and with 222 ° C.
  • the 4- (3-chlorophenylamino) -5.6-dimethvl-7H-pvrrolof2,3-dlpyrimidine methanesulfonate can be recrystallized according to the following procedure: 16 g (0.04 mol) of crude 4- (3-chloro-henylamino) -5,6 -dimethyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine methane sulfonate are suspended in 580 ml acetone / water 95: 5 and heated to reflux. The solution formed is filtered, boiled briefly and then crystallized by cooling to 2 ° C. within 3 h. It is filtered off, washed with cold acetone and dried in a high vacuum.
  • Example 8 3- (2-Chlorophenvh-5.6-dimethyl-4H-pyrrolof2.3-dlpyrimidin-4-imine 19.2 g (0.14 mol) of 2-amino-3-cyano-4,5-dimethylpyrrole from Example 2 is suspended in 120 ml of absolute ethanol and heated to 50 ° C. 31 g (0.17 mol) of N- (2-chlorophenyl) formimidic acid ethyl ester from Example 7 are added and the solution is allowed to slowly cool to RT.
  • Example 9 4- (2-chlorophenylamino) -5,6-dimethyl-7H-pyrrolof2.3-c ⁇ pyrimidine 15 g (55 mmol) 3- (2-chlorophenyl) -5,6-dimethyl-4H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-4-imine are suspended in 135 ml of ethylene glycol and 15 ml of water and heated to 100 ° C. within 1 h. The suspension is stirred at 100 ° C. for 40 min and then cooled to RT within 3 h. It is cooled in an ice bath, filtered off and washed with water.
  • Example 10 4- (2-chlorophenylamino) -5,6-dimethyl-7H-pyrrolo [2.3-d] pyrimidine methanesulfonate 6 g (22 mmol) 4- (2-chlorophenylamino) -5,6-dimethyl-7H- pyrrolo [2,3-d] pyrimidine are suspended in 67 ml of 97% ethanol, and 2.33 g (24 mmol) of methanesulfonic acid are added at RT. The solution is heated to reflux, filtered hot and, after boiling again briefly, slowly cooled to 0 ° C. within 2 h.
  • Example 12 3- (4-Chlorophenv ⁇ -5.6-dimethyl-4H-pyrrolof2.3-dlpyrimidin-4-imine 113.5 g (0.8 mol) of 2-amino-3-cyano-4,5-dimethylpyrrole from Example 2 are suspended in 730 ml of absolute ethanol and heated to 50 ° C. 184 g (1.0 mol) of the crude ethyl N- (4-chlorophenyl) formimidate from Example 11 are added to the suspension Heated to 55 ° C. and cooled to RT within 4 h and then stirred for 16 h at 25 ° C.
  • the pH is adjusted to 8.0 by adding a 10% solution of pyridinium (toluene-4-sulfonate) in ethanol
  • the mixture is stirred at RT for a further 24 h, 420 ml of ethanol / water (1: 1) are added and the mixture is cooled to -10 ° C.
  • the mixture is then stirred for 1 h at -10 ° C. and the product is filtered off / Water (4: 1), dried and obtained as yellow crystals (216 g, 94%) (0.8 mol), mp. 185-193 ° C.
  • Example 13 4- (4-chlorophenylamino) -5,6-dimethyl-7H-pyrrolor2.3-dlpyrimidine 15 g (55 mmol) 3- (4-chlorophenyl) -5,6-dimethyl-4H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-4-imine are suspended in 135 ml of ethylene glycol and 15 ml of water and heated to 110 ° C. within 30 minutes. The suspension is stirred at 110 ° C. for 17 h, cooled to 5 ° C. and then filtered off. The product is washed with water and dried.
  • the 4- (4-chlorophenylamino) -5,6-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine obtained can be recrystallized according to the following procedure: 104 g of 4- (4-chloropheny! Amino) -5,6- dimethyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine are suspended together with 5.2 g of activated carbon in a mixture of 4300 ml of tetrahydrofuran and 2500 ml of water and heated to reflux. The suspension is filtered, boiled briefly and then crystallized by cooling to 2 ° C. within 3 h. After filtration of the product, cold abs. Washed ethanol and dried in a high vacuum.
  • Example 14 4- (4-chlorophenylamino) -5,6-dimethyl-7H-pyrrolof2.3-dlpyrimidine methanesulfonate 6 g (22 mmol) 4- (4-chlorophenylamino) -5,6-dimethyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidine are suspended in 130 ml of ethanol 97% and mixed with 2.33 g (24 mmol) of methanesulfonic acid. The mixture is heated to reflux, the solution is filtered, briefly heated to reflux and cooled to RT within 2 h. After cooling in an ice bath, the mixture is filtered off with abs. Washed and dried ethanol.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), oder eines Salzes davon, worin Reste die in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, welches über eine neue Zwischenverbindung der Formel (II), worin die Reste die in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, verläuft, welche auch als Salz oder in geschützter Form vorliegen kann. Die Erfindung betrifft auch neue Kristallformen von Verbindungen der Formel (I) und deren Herstellung. Verbindungen der Formel (I) sind pharmakologisch wirksam, beispielsweise gegen proliferative Erkrankungen.

Description

Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Pyrrolopyrimidinen und Salzen davon sowie neue Zwischenverbindungen und Salze davon, sofern eine salzbildende Gruppe vorliegt; sowie neue Kristallmodifikationen der genannten Verbindungen.
Hintergrund der Erfindung
Die europäische Patentanmeldung EP 0 682027 (publiziert am 15.11.1995) und die Internationale Anmeldung WO 97/02266 (publiziert am 23.01.1997) beschreiben Pyrrolopyrimi- dinverbindungen, welche spezifische Hemmwirkungen zeigen, in erster Linie als Hemmstoffe von Proteinkinasen, insbesondere als Protein-Tyrosin-Kinase-Hemmer und/oder als Hemmer von Protein-Serin/Threonin-Kinasen, und so wertvolle pharmakologisch verwendbare Eigenschaften, beispielsweise zur Behandlung von Tumorerkrankungen und/oder Pso- riasis Verwendung finden, aber auch zur Behandlung anderer Erkrankungen, an welchen Protein-Tyrosin-Kinasen, die in die Signalübertragung durch trophische Faktoren involviert sind, beteiligt sind. Die beiden genannten Patentanmeldungen werden hier durch Bezugnahme inkorporiert. Sofern von diesen beiden Patentanmeldungen die Rede ist, sind stets auch die entsprechenden Prioritätsdokumente eingeschlossen, welche durch Akteneinsicht der Öffentlichkeit zugänglich sind.
Zusammenfassung der Erfindung
Gegenüber den in den beiden Patentanmeldungen EP 0 682027 und WO 97/02266 genannten Herstellungsverfahren für die dort offenbarten Pyrrolopyrimidine weist das erfin- dungsgemässe Herstellungsverfahren eine Reihe von unerwarteten Vorteilen auf: Das Herstellungsverfahren verläuft über neue Zwischenprodukte, ist vorteilhaft geeignet für die grosstechnische Durchführung, ergibt direkt ein Endprodukt sehr hoher Reinheit und mit hoher Ausbeute und weist insbesondere in den bevorzugten Ausführungsformen weitere . unerwartete Vorteile auf, beispielsweise kontrollierte Entwicklung von Kohlendioxid anstelle von dessen abrupter und somit für die grosstechnische Synthese hinderlicher Freisetzung, Möglichkeit des Verzichts auf Schutzgruppen und/oder Eintopfreaktionen bei der Herstellung bestimmter Vorstufen.
Daher ist das Verfahren hervorragend geeignet für die Herstellung von Pyrrolopyrimidinen im grosstechnischen Massstab und damit für die Produktion der resultierenden Wirkstoffe.
Ausserdem betrifft die Erfindung überraschend und unerwartet gefundene neue Kristallformen der Pyrrolopyrimidine und Verfahren zu deren Herstellung. Diese Kristallfromen weisen vorteilhafte Lagerungseigenschaften auf und sind gut geeignet für pharmazeutische Formulierungen.
Vollständige Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I,
Figure imgf000004_0001
oder eines Salzes davon, worin n für 0 bis 5 steht; q für 0 oder 1 steht;
Ri und R2 unabhängig voneinander für
(a) Niederalkyl,
(b) unsubstituiertes oder durch Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkoxy, Carbamoyl-methoxy, Carboxy-methoxy, Benzyloxycarbonyl-methoxy, Niederalkoxycarbonyl- methoxy, Phenyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkyl- carbamoyl, N.N-Diniederalkyl-carbamoyl, Cyano oder Nitro substituiertes Phenyl,
(c) Wasserstoff, (d) unsubstituiertes oder Ha - oder Niederalkyl-substituiertes Pyridyl,
(e) N-Benzylpyridinium-2-yl,
(f) Naphthyl,
(g) Cyano, (h) Carboxy,
(i) Niederalkoxycarbonyl, (j) Carbamoyl, (k) N-Niederalkylcarbamoyl, (I) N,N-Diniederalkylcarbamoyl, (m) N-Benzylcarbamoyl, (n) Formyl, (o) Niederalkanoyl, (p) Niederalkenyl, (q) Niederalkenyloxy; oder (r) Niederalkyl, weiches durch
Halogen, Amino, Niederalkylamino, Piperazino, Diniederalkylamino; Phenylamino, welches unsubstituiert oder im Phenylrest durch Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N- Niederalkyl-carbamoyl, N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino oder Trifluoromethyl substituiert ist; Hydroxy, Niederalkoxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, Mercapto oder ein Radikal der Formel A-S(O)m-, worin A Niederalkyl bedeutet und m für 0, 1 oder 2 steht, substituiert ist; stehen oder
Ri und R2 zusammen bedeuten eine Alkylenkette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, welche unsubstituiert oder durch Niederalkyl substituiert ist; oder
Ri und R2 zusammen bedeuten C -C10-Alkadienylen, welches unsubstituiert oder durch Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Nitro, Halogen, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkyl-carbamoyl oder Cyano substituiert ist; oder Ri und R2 zusammen bedeuten Aza-1 ,4-alkadienylen mit bis zu und einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen;
R3 für Halogen, Niederalkyl, Trifluoromethyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N- Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino steht; und
R4 für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkyl-carbamoyl oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl steht; oder ein Salz davon.
Eine Verbindung der Formel I, oder ein Salz davon, wird nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt, in dem man eine Iminoverbindung der Formel II,
Figure imgf000006_0001
worin die Reste die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben, und worin funktioneile Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen, oder ein Salz davon, in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei erhöhter Temperatur umlagert und vorhandene Schutzgruppen abspaltet,
und gewünschtenfalls eine erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, eine erhältliche Verbindung der Formel I in ein Salz umwandelt, ein erhältliches Salz in die freie Verbindung der Formel I oder ein anderes Salz davon umwandelt und/oder bei einer als Isomerengemisch erhältlichen Verbindung der Formel I eine Auftrennung in Isomeren vornimmt. (Reaktion A) Verbindungen der Formel II, oder Salze davon, sind neu und daher ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie auch die nachfolgend genannten Verfahren zu ihrer Herstellung.
Bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, oder eines Salzes davon, bei dem die zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder von deren Salz verwendete Verbindung der Formel II, worin funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion zu einer Verbindung der Formel I teilnehmen sollen, in geschützter Form vorliegen können, oder ein Salz davon, erhalten wird, indem man eine Cyanopyrrolverbindung der Formel III,
Figure imgf000007_0001
worin Ri und R2 die für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen haben, mit einer Iminoverbindung der Formel IV,
Figure imgf000007_0002
worin F , R4, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R5 Niederalkoxy, substituiertes Niederalkoxy oder einen Rest der Formel IV-A
Figure imgf000007_0003
worin R3, R4, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet, umsetzt, wobei funktioneile Gruppen in einer Cyanopyrrolverbindung der Formel III, einer Iminoverbindung der Formel IV oder in beiden, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen, und wobei die Verbindung der Formel IM, die Verbindung der Formel IV oder beide auch in Form eines Salzes vorliegen können, und gewünschtenfalls nicht mehr benötigte Schutzgruppen abspaltet, eine erhältliche freie Verbindung der Formel II in ein Salz umwandelt oder ein erhältliches Salz einer Verbindung der Formel II in die freie Verbindung der Formel II oder ein anderes Salz umwandelt und/ oder bei einem erhältlichen Isomerengemisch einer Verbindung der Formel II eine Auftrennung in Isomeren vornimmt. (Reaktion B)
Bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, oder eines Salzes davon, bei dem die zur Herstellung einer Verbindung der Formel II oder von deren Salz, worin funktioneile Gruppen, die nicht an der Reaktion zu einer Verbindung der Formel I teilnehmen sollen, in geschützter Form vorliegen können, verwendete Iminoverbindung der Formel IV, oder ein Salz davon, worin funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, in geschützter Form vorliegen können, erhalten wird, indem man eine Aminoverbindung der Formel V,
Figure imgf000008_0001
worin R3, FU, n und q die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart einer geeigneten Säure mit einem Orthoameisensäureester der Formel VI,
(RsVCH (VI)
worin R5' Niederalkoxy oder substituiertes Niederalkoxy bedeutet, umsetzt, wobei freie funktioneile Gruppen in einer Aminoverbindung der Formel VI, einem Orthoameisensäureester der Formel VI oder in beiden, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen, und wobei die Verbindung der Formel V, die Verbindung der Formel VI oder beide auch in Form eines Salzes vorliegen können, sofern eine salzbildende Gruppe vorliegt,
und gewünschtenfalls nicht mehr benötigte Schutzgruppen abspaltet, eine erhältliche freie Verbindung der Formel IV in ein Salz umwandelt oder ein erhältliches Salz einer Verbindung der Formel IV in die freie Verbindung der Formel IV oder ein anderes Salz umwandelt und/ oder bei einem erhältlichen Isomerengemisch einer Verbindung der Formel IV eine Auftrennung in Isomeren vornimmt. (Reaktion C) ln einer stark bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel II, oder ein Salz davon, worin funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion zu einer Verbindung der Formel I teilnehmen sollen, in geschützter Form vorliegen können, erhalten, indem man direkt eine Aminoverbindung der Formel V, worin R3, R.., n und q die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben, mit einem Orthoameisensäureester der Formel VI, worin R5 Niederalkoxy, substituiertes Niederalkoxy oder einen Rest der Formel IV-A, wie oben gezeigt, worin R3l F , n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, und mit einer Cyanopyrrolverbindung der Formel III, worin R, und R2 die für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen haben, umsetzt (Eintopf-Reaktion ohne Isolierung von Zwischenprodukten beispielsweise der Formel IV), wobei funktioneile Gruppen in einer Cyanopyrrolverbindung der Formel III, einer Aminoverbindung der Formel V, in einem Orthoameisensäureester der Formel VI oder in zwei oder allen drei dieser Verbindungen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen, und wobei die Verbindung der Formel III, die Verbindung der Formel V, die Verbindung der Formel VI oder zwei oder alle drei dieser Verbindungen auch in Form eines Salzes vorliegen können,
und gewünschtenfalls nicht mehr benötigte Schutzgruppen abspaltet, eine erhältliche freie Verbindung der Formel II in ein Salz umwandelt oder ein erhältliches Salz einer Verbindung der Formel II in die freie Verbindung der Formel II oder ein anderes Salz umwandelt und/ oder bei einem erhältlichen Isomerengemisch einer Verbindung der Formel II eine Auftrennung in Isomeren vornimmt. (Reaktion B/C)
Diese Eintopfreaktion ist auch für sich alleine ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Auch die Reaktion einer Cyanopyrrolverbindung der Formel III, worin Ri und R2 die für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen haben, mit einer Iminoverbindung der Formel IV, worin R3, F , n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R5 einen Rest der Formel IV-A bedeutet, worin R3, R4, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel II, oder einem Salz davon, ist bevorzugt. (Reaktion B*) Auch eine Iminoverbindung der Formel IV, worin R3, FU, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R5 einen Rest der Formel IV-A bedeutet, worin Rs, R-i, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen, insbesondere die für als bevorzugt bezeichnete Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, ist ein bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Cyanopyrrolverbindungen der Formel III sind bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren herstellbar. Beispielsweise können sie nach einem oder analog einem in der europäischen Patentanmeldung EP 0 682 027 (publiziert am 15.11.1995) oder der Internationalen Anmeldung WO 97/02266 (publiziert am 23.01.1997) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III, oder eines Salzes davon, worin funktioneile Gruppen in freier oder geschützter Form vorliegen können, und worin R2 und Ri eine der für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen haben, geht von einer Aminosäure der Formel VII
Figure imgf000010_0001
aus, worin RT eine der für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen hat, welche mit einem reaktionsfähigen Säurederivat der Formel VIII
Figure imgf000010_0002
worin R2 die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen hat und L für Halogen, Azido, einen aktivierten Aryloxyrest oder einen Acyloxyrest der Formel R2-C(=O)-O- steht, worin R2 die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben kann, in Gegenwart einer tertiären Stickstoffbase oder einem Erdalkali- oder Alkalimetallsalz einer Säure der Formel R2-C(=O)-OH, worin R2 die für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen hat, zu einer Verbindung der Formel X
Figure imgf000011_0001
umgesetzt wird, worin RT und R2 die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben; wobei in einer Aminosäure der Formel VII funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen;
und gewünschtenfalls nicht mehr benötigte Schutzgruppen abspaltet, eine erhältliche freie Verbindung der Formel X mit einer salzbildenden Gruppe in ein Salz umwandelt oder ein erhältliches Salz einer Verbindung der Formel X in die freie Verbindung der Formel X oder ein anderes Salz umwandelt und/ oder bei einem erhältlichen Isomerengemisch einer Verbindung der Formel X eine Auftrennung in Isomeren vornimmt. (Reaktion D)
Ein besonders bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III, oder eines Salzes davon, worin funktionelle Gruppen in freier oder geschützter Form vorliegen können, und worin R2 Niederalkyl bedeutet (so dass auch in einem bei Fortführung des Verfahrens über eine Verbindung der Formel II zu erhaltenden Endprodukt der Formel I, oder einem Salz davon, R2 für Niederalkyl steht) und Ri eine der für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen hat, geht von einer Aminosäure der Formel VII
Figure imgf000011_0002
aus, worin i eine der für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen hat, welche mit einem Säureanhydrid der Formel VIII*
Figure imgf000011_0003
worin R2' Niederalkyl bedeutet, in Gegenwart einer Carbonsäure der Formel IX,
Figure imgf000012_0001
worin R2' Niederalkyl bedeutet, und einer tertiären Stickstoffbase zu einer Verbindung der Formel X
Figure imgf000012_0002
umgesetzt wird, worin R1 die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen hat und R2' für Niederalkyl steht; wobei in einer Aminosäure der Formel VII funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen;
und gewünschtenfalls nicht mehr benötigte Schutzgruppen abspaltet, eine erhältliche freie Verbindung der Formel X* mit einer salzbildenden Gruppe in ein Salz umwandelt oder ein erhältliches Salz einer Verbindung der Formel X* in die freie Verbindung der Formel X* oder ein anderes Salz umwandelt und/ oder bei einem erhältlichen Isomerengemisch einer Verbindung der Formel X* eine Auftrennung in Isomeren vornimmt. (Reaktion D*)
Diese Reaktion (Reaktion D*) ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die bisher nicht bekannte, unerwarteterweise mögliche Zugabe einer Carbonsäure der Formel IX ermöglicht hierbei in einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsvariante der Reaktion überraschenderweise, durch kontinuierliche oder stufenweise Zudosierung
(i) eines Reagenzes der Formel VII, welches alleine oder als Gemisch mit der tertiären Stickstoff base (bevorzugt), ferner mit der Carbonsäure der Formel IX* oder mit beiden eingesetzt wird, als Komponente A
zu dem vorgelegten Säureanhydrid der Formel VIII*. welcher alleine oder vorzugsweise als Gemisch mit der tertiären Stickstoffbase, mit der Carbonsäure der Formel IX* oder vorzugsweise beiden vorliegt, als Komponente B, oder ferner
(ii) umgekehrt durch Zudosierung einer entsprechenden Komponente B zu einer vorgelegten Komponente A
eine kontrollierbare Freisetzung des bei der Reaktion entstehenden Kohlendioxids zu erzielen. Dies ist insbesondere für grosstechnische Synthesen ein grosser Vorteil, da nach der bisher bekannten Dakin-West-Reaktion ohne die Niederalkansäure die Freisetzung des Kohlendioxids nicht kontrollierbar war und die Reaktion somit für den grosstechnischen Einsatz nicht geeignet war. Somit ermöglicht erst die Säurezugabe die sinnvolle Verwendung der Synthese im industriellen Massstab.
Die Herstellung einer Verbindung der Formel III, oder eines Salzes davon, worin funktionelle Gruppen in freier oder geschützter Form vorliegen können, und worin die Reste die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben (worin vorzugsweise R2 Niederalkyl, vor allem Methyl, bedeutet, gelingt sodann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel X, wie oben definiert, worin die Reste die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben (vorzugsweise einer Verbindung der Formel X*, worin R2' für den Rest Niederalkyl steht und die übrigen Reste die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben, der dann in Formel III als R2 bezeichnet ist) mit Malonsäuredinitril in Gegenwart einer Base,
wobei man gewünschtenfalls in einer erhältlichen Verbindung der Formel IM vorhandene Schutzgruppen abspaltet, eine erhältliche freie Verbindung der Formel IM in ihr Salz überführt, ein erhältliches Salz einer Verbindung der Formel III in die freie Verbindung oder ein anderes Salz überführt und/oder bei einem erhältlichen Isomerengemisch einer Verbindung der Formel III eine Auftrennung in Isomeren vornimmt. (Reaktion E)
Die Erfindung betrifft auch neue Kristallformen von Verbindungen der Formel I. Besonders bevorzugt sind neue Kristallformen der freien Base der Verbindung der Formel I, worin Ri . und R2 jeweils für Methyl stehen; q für 0 (null) steht; n für 1 (eins) steht; und R3 für Chlor in meta-Position des Phenyirings relativ zum bindenden Stickstoff am Pyrrolopyrimidinring steht. Besonders bevorzugt ist die als Form I bezeichnete Kristallform der Verbindung der Formel I mit dem Namen 4-(3-Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, welche gekennzeichnet ist durch einen Schmelzpunktbereich von und mit 244 °C bis und mit 250 °C; und/oder vorzugsweise durch die folgenden wichtigsten Linien im unter Einsatz von Kupfer Kα1 -Strahlung mit einem Diffraktometer gewonnenen Röntgendiagramm gekennzeichnet ist:
2Θ Intensität
6.2 mittel
8.1 sehr stark
9.7 sehr stark
12.0 mittel
14.7 sehr stark
15.0 mittel
15.4 mittel
17.5 schwach
17.8 schwach
19.0 sehr schwach
19.7 stark
21.9 schwach
22.8 mittel
23.8 sehr schwach
25.4 sehr schwach
26.1 mittel
26.8 stark
26.9 stark
29.7 schwach
32.0 schwach
Ferner ist auch eine als Form II bezeichnete Kristallform der Verbindung der Formel I mit dem Namen 4-(3-Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin bevorzugt, welche durch die folgenden wichtigsten Linien im unter Einsatz von Kupfer Kα1 -Strahlung mit einer Guinierkamera gewonnenen Röntgendiagramm gekennzeichnet ist: 2Θ Intensität
8.1 schwach
11.3 mittel
13.0 mittel
13.8 mittel
14.0 sehr schwach
15.3 schwach
16.3 stark
20.9 schwach
24.2 schwach
24.9 schwach
25.6 sehr stark
26.1 stark
27.0 sehr schwach
27.5 stark
27.8 schwach
Ferner ist auch eine als Form III bezeichnete Kristallform der Verbindung der Formel I mit dem Namen 4-(3-Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin bevorzugt, welche durch die folgenden wichtigsten Linien im unter Einsatz von Kupfer Kα1 -Strahlung mit einem Diffraktometer gewonnenen Röntgendiagramm gekennzeichnet ist:
2Θ Intensität
8.8 sehr stark
13.4 mittel
14.5 mittel
15.2 mittel
15.7 mittel
16.0 schwach
17.0 mittel
17.9 stark
19.6 schwach
20.1 schwach 20.4 schwach
21.0 schwach
23.2 mittel
24.9 mittel
25.5 mittel
25.9 sehr stark
26.6 sehr stark
27.2 sehr schwach
28.8 mittel
29.5 sehr schwach
31.9 sehr schwach
32.5 sehr schwach
Form I ist aufgrund ihrer thermodynamischen Stabilität die bevorzugte dieser drei Kristallformen.
Die Kristallmodifikationen werden erhalten, indem man ein Salz von 4-(3-Chlorphenylami- no)-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin durch Kontakt mit Wasser in die freie Base umwandelt; je länger die Behandlung erfolgt, desto weniger der Formen II und IM wird dabei erhalten, während bei längerer Behandlung die Form I gebildet wird.
Die im Rahmen der vorliegenden Offenbarung vor- und nachstehend verwendeten allgemeinen Begriffe haben insbesondere die nachfolgend genannten Bedeutungen:
Das Präfix "Nieder" bezeichnet einen Rest bis und mit maximal 7, insbesondere bis und mit maximal 4, vor allem mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
"Ferner" steht in der Regel vor Resten oder Bedingungen, die nicht so stark bevorzugt sind wie die vorher genannten.
Verbindungen der Formel I wie auch Vorstufen können, sofern asymmetrische Kohlenstoffatome vorliegen, in Form von Enantiomerengemischen, z.B. Racematen, oder (bei 2 oder mehr Asymmetriezentren) in Form von Diastereomerengemischen vorliegen, oder Vorzugs- weise in Form eines angereicherten, insbesondere reinen Enantiomeren oder Diastereo- meren.
n steht vorzugsweise für 0 oder 1.
Niederalkyl ist unverzweigt oder ein- oder mehrfach verzweigt. Bevorzugt ist n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder insbesondere Ethyl oder vor allem Methyl.
Halogen ist vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom oder lod, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom und in erster Linie Brom oder vor allem Chlor.
Niederalkoxy ist insbesondere Methoxy oder Ethoxy.
Niederalkoxycarbonyl ist beispielsweise Methoxycarbonyl.
Niederalkanoylamino ist insbesondere Acetylamino.
Niederalkylamino ist beispielsweise Methylamino.
N,N-Diniederalkylamino ist beispielsweise Dimethylamino.
Niederalkanoyloxy ist beispielsweise Acetoxy.
N-Niederalkyl-carbamoyl ist vorzugsweise N-Methyl-carbamoyl, ferner N-(n-Butyl)- carbamoyl oder N-(3-Methyl-but-1-yl)-carbamoyl.
N,N-Diniederalkyl-carbamoyl ist beispielsweise N,N-Dimethyl-carbamoyl.
Substituiertes Phenyl RT oder R2 kann einen oder mehrere, vorzugsweise nicht mehr als 3, Substituenten tragen, die gleich oder verschieden sind; substituiertes Phenyl trägt vorzugsweise nur einen Substituenten, der in ortho-, meta- oder vorzugsweise para-Stellung gebunden ist. Phenyl-substituiertes Phenyl RT oder R2 ist beispielweise 4-Biphenylyl.
Pyridyl ist beispielsweise 2-Pyridyl.
Niederalkanoyl ist vorzugsweise Acetyl.
Niederalkenyl ist beispielsweise Vinyl, Prop-1-enyl oder Prop-2-enyl (Allyl).
Niederalkenyloxy ist beispielsweise Vinyloxy, Prop-1-enyloxy oder Prop-2-enyloxy (Allyloxy).
Substituiertes Niederalkyl Ri oder R2 kann einen oder mehrere, vorzugsweise nicht mehr als drei, Substituenten tragen, die identisch oder voneinander verschieden sein können. Substituiertes Niederalkyl Ri oder R2 trägt vorzugsweise nur einen Substituenten.
Durch unsubstituiertes oder im Phenylrest durch Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkoxy, Carboxy, Niedealkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkyl-carbamoyl, N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino oder Trifluoromethyl substituiertes Phenylamno substituiertes Niederalkyl Ri oder R2 ist insbesondere ensprechend substituiertes Methyl, beispielsweise Anilino-methyl oder 4-Methoxyanilino-methyl.
Aus Ri und R2 zusammen gebildetes Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist eine Ethy- len-, Propylen- oder vorzugsweise eine Pentyien oder insbesondere Butylenkette, welche durch Niederalkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl, substituiert oder vorzugsweise unsubstituiert vorliegt.
Aus Ri und R2 zusammen gebildetes C4-Cι0-Alkadienylen ist ein divalentes Buta-1 ,3-dien- Radikal, in welchem die Kohlenstoffatome mit den Nummern 1 und 2 eine freie Valenz haben und welches durch Niederalkyl substituiert sein kann, wobei jedoch das bivalente Radikal insgesamt nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome haben kann, vorzugsweise Buta-1,3- dien-1 ,4-ylen. Aza-1 ,4-alkadienylen mit bis zu und einschiiesslich 9 Kohlenstoffatomen ist C4-C10-1 ,4-alka- dienylen, wie oben definiert, in welchem mindestens ein Kohlenstoffatom der Butadienkette, insbesondere ein terminales Kohlenstoffatom der Butadien-Kette, durch Stickstoff ersetzt ist, beispielsweise 1 -Aza-1 ,4-alkadienylen, insbesondere 1-Aza-buta-1 ,3-dien-1 ,4-ylen. Aza- 1 ,4-alkadienylen enthält vorzugsweise 1 bis drei Kohlenstoffatome, insbesondere eines. 1 -Aza-1 ,4-alkadienylen mit nur einem Stickstoffatom ist vorzugsweise über dieses Stickstoffatom an Kohlenstoffatom 6 des 7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Ringsystems gebunden.
Salze sind in erster Linie die pharmazeutisch verwendbaren Salze von Verbindungen der Formel I oder Zwischenprodukten der Formel II, der Formel III, der Formel IV, der Formel V, der Formel VI, der Formel VII oder der Formel X (ferner auch anderer Ausgangsverbindungen oder Zwischenprodukte) sofern eine salzbildende Gruppe vorliegt.
Zur Isolierung oder Reinigung von Verbindungen der Formel I oder der genannten Zwischenprodukte können auch pharmazeutisch ungeeignete Salze, wie z.B. Pikrate oder Per- chlorate, Verwendung finden. Zur therapeutischen Anwendung gelangen nur die pharmazeutisch verwendbaren Salze oder die freien Verbindungen der Formel I (gegebenenfalls in Form pharmazeutischer Präparate), die deshalb bevorzugt sind.
Solche Salze werden beispielsweise von den Endprodukten der Formel I oder den Zwischenprodukten der zuletzt genannten Formeln mit einem basischen Stickstoffatom als Säureadditionssalze gebildet, vorzugsweise mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren Salze. Geeignete anorganische Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure; Schwefelsäure; Salpetersäure; Kohlensäure; oder Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren sind beispielsweise Carbon-, Phosphon-, Sulfon- oder Sulfonaminsäuren, z.B. Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Octansäure, Pivalinsäure, Decansäure, Dodecansäure, Stearinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, 2-Hydroxybuttersäure, Gluconsäure, Glucose- monocarbonsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Suberinsäure, Azelainsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Glucarsäure, Galactarsäure, Acetondicarbonsäure, Aminosäuren, wie Glutaminsäure, Asparaginsäure, N-Methylglycin, Acetyiaminoessigsäure, N-Acetylasparagin, N-Acetyicystein, Brenztraubensäure, Acet- essigsäure, Phosphoserin, 2- oder 3-Glycerophosphorsäure, Glucose-6-phosphorsäure, Glucose-1 -phosphorsäure, Fructose-1 ,6-bisphosphorsäure, Maleinsäure, Hydroxymalein- säure, Methylmaleinsäure, Malonsäure, Oxalsäure, Sorbinsäure, Cyclohexancarbonsäure, Adamantancarbonsäure, Embonsäure, Benzoesäure, 2,5-Dihydroxy-benzoesäure, Sali- cylsäure, Anissäure, 1 - oder 3-Hydroxynaphthyl-2-carbonsäure, 3,4,5-Trimethoxybenzoe- säure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, 4-Aminosalicylsäure, Phthalsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Glucuronsäure, Galacturonsaure, Methan- oder Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Ethan-1 ,2-disulfonsäure, Benzolsulfon- säure, 2-Naphthalinsulfonsäure, 1 ,5-Naphthalindisurfonsäure, 2-, 3- oder 4-Methylben- zolsulfonsäure, Campher-10-sulfonsäure, Methylschwefelsäure, Ethylschwefelsäure, Dode- cylschwefelsäure, N-Cyclohexyisulfaminsäure, N-Methyl-, N-Ethyl- oder N-Propylsulfamin- säure, oder andere organische Protonensäuren, wie Ascorbinsäure oder Saccharin.
Beim Vorliegen negativ geladener Reste, wie Carboxy, können auch mit Basen Salze gebildet werden, z.B. Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Caiciumsalze oder Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wie tertiären Monoaminen, z.B. Triethylamin oder Tri- (2-hydroxyethyl)-amin, oder heterocyclischen Basen, z.B. N-Ethyl-piperidin oder N,N'-Di- methyl-piperazin.
Bei Vorliegen einer basischen und einer sauren Gruppe im selben Molekül kann eine Verbindung der Formel I oder eines der genannten Zwischenprodukte auch innere Salze bilden.
Niederalkoxy R5 oder R5' ist vorzugsweise Ethoxy.
Substituiertes Niederalkoxy R5 oder R5' ist vorzugsweise durch Aryl, wie Phenyl, durch Niederalkoxy, wie Methoxy, oder ferner einen beliebigen anderen Substituenten substituiertes Methyl oder Ethyl.
Vorzugsweise betrifft die Erfindung die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin
n 0 oder 1 bedeutet; q 0 oder 1 bedeutet; RT Niederalkyl, insbesondere Methyl, Hydroxyphenyl, insbesondere 4-Hydroxyphenyl, Nie- deralkanoylaminophenyl, insbesondere 4-Acetylaminophenyl, oder N-Niederalkylcarbamoyl, insbesondere N-Methylcarbamoyl, bedeutet; vor allem Methyl;
R2 Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder Wasserstoff bedeutet; vor allem Methyl;
R3 Halogen, insbesondere in meta-Stellung am Phenylring gebundenes Halogen, vor allem Chlor, oder Wasserstoff bedeutet; und
R4 Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet; oder einem Salz davon.
Besonders bevorzugt ist die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin
n 1 bedeutet; q 0 bedeutet;
Ri Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet;
R2 Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet;
R3 in meta-Stellung am Phenylring gebundenes Halogen, vor allem Chlor, bedeutet; und
R4 Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet; oder eines Salzes davon.
Im Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe eingesetzt, die zu diesen als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen der Formel I führen, die also die entsprechenden Substituenten tragen.
Ein bevorzugtes erfindungsgemässes Zwischenprodukt der Formel II ist eine Verbindung der Formel II, worin n 0 oder 1 bedeutet; q 0 oder 1 bedeutet;
RT Niederalkyl, insbesondere Methyl, Hydroxyphenyl, insbesondere 4-Hydroxyphenyl, Nie- deralkanoylaminophenyl, insbesondere 4-Acetylaminophenyl, oder N-Niederalkylcarbamoyl, insbesondere N-Methylcarbamoyl, bedeutet; vor allem Methyl;
R2 Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder Wasserstoff bedeutet; vor allem Methyl;
R3 Halogen, insbesondere in meta-Stellung am Phenylring gebundenes Halogen, vor allem Chlor, oder Wasserstoff bedeutet; und
R4 Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet; oder ein Salz davon.
Besonders bevorzugt ist eine Verbindung der Formel II, worin
n 1 bedeutet; q 0 bedeutet;
i Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet;
R2 Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet;
R3 in meta-Stellung am Phenylring gebundenes Halogen, vor allem Chlor, bedeutet; und
R4 Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet; oder ein Salz davon.
Bevorzugte Reaktionsbedingungen Allgemeine Bedingungen:
Bei der nachfolgenden genaueren Beschreibung der Bedingungen für das Herstellungsverfahren von Verbindungen der Formel I haben die Reste Ri, R2, R3, R4 und die Symbole n und q jeweils die für eine Verbindung der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nichts anderes angegeben ist; bevorzugt sind die vor- oder nachstehend als bevorzugt genannten Bedeutungen. In einer Verbindung der Formel IV bedeutet R5 Niederalkoxy, substituiertes Niederalkoxy oder einen Rest der Formel IV-A, wie oben definiert, vorzugsweise Methoxy oder einen Rest der Formel IV-A, worin n, y, R3 und R4 die für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen haben, vorzugsweise die vor- und nachstehend als bevorzugt genannten Bedeutungen. R5' in eier Verbindung der Formel VI ist Niederalkoxy oder substituiertes Niederalkoxy, insbesondere Methoxy. R2' in einer Verbindung der Formeln VIII, IX oder X ist Niederalkyl, insbesondere Methyl, und enspricht dem entsprechenden Rest R2 in einer Verbindung der Formel I.
Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte können in reiner Form, beispielsweise nach Aufarbeitung, in teilweise gereinigter Form oder auch beispielsweise direkt als Rohprodukt verwendet werden.
Infolge der engen Beziehung zwischen Verbindungen der Formel I und den vor- und nachstehend genannten als Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukte genannten Verbindungen mit mindestens einer salzbildenden Gruppe, inbesondere den entsprechenden Verbindungen der Formeln M, IM, IV, V, VI, VII, VIII, VIII* und X, in freier Form und in Form ihrer Salze sind vor- und nachstehend unter den freien Verbindungen bzw. ihren Salzen sinn- und zweckmässig auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen, sofern die Verbindungen salzbildende Gruppen enthalten.
Die Verbindungen, einschliesslich ihrer Salze, können auch in Form von Hydraten erhalten werden, oder ihre Kristalle können z.B. ein zur Kristallisation verwendetes Lösungsmittel einschliessen (Solvate).
Sämtliche vor- und nachstehend genannten Reaktionen können in An- oder Abwesenheit von Schutzgas, wie Stickstoff oder Argon, erfolgen.
In den Ausgangs- und Zwischenprodukten liegen funktionelle Gruppen, die nicht an einer Reaktion teilnehmen sollen, in geschützter Form vorliegen. Sofern eine oder mehrere weitere funktionelle Gruppen, beispielsweise Carboxy, Hydroxy, Amino oder Mercapto, in geschützter Form vorliegen oder vorliegen müssen, weil sie nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, handelt es sich um solche, die üblicherweise bei der Synthese von Peptid-Verbindungen, aber auch von Cephalosporinen und Penicillinen sowie Nucleinsäurederivaten und Zuckern verwendet werden. Diese Schutzgruppen können bereits in den Vorstufen vorhanden sein und sollen die betreffenden funktioneilen Gruppen gegen unerwünschte Nebenreaktionen wie Acylierungen, Veretherungen, Veresterungen, Oxidationen, Solvolyse und ähnliches schützen. In bestimmten Fällen können die Schutzgruppen darüber hinaus einen selektiven, beispielsweise stereoselektiven Verlauf von Umsetzungen bewirken. Charakteristisch für Schutzgruppen ist, dass sie leicht, d. h. ohne unerwünschte Nebenreaktionen abspaltbar sind, beispielsweise solvolytisch, photo- lytisch oder auch enzymatisch, z. B. auch unter physiologischen Bedingungen; oder auch reduktiv, wobei dann erforderlichenfalls funktionelle Gruppen für weitere Umsetzungen nach einem der oben und unten genannten Reduktionen und/oder Hydrierungen wieder eingeführt werden müssen. Der Fachmann weiss oder kann leicht herausfinden, welche Schutzgruppen bei den oben und unten genannten Reaktionen geeignet sind.
Charakteristisch für Schutzgruppen ist, dass sie leicht, d. h. ohne unerwünschte Nebenreaktionen abspaltbar sind, beispielsweise solvolytisch, reduktiv, photolytisch oder auch enzymatisch, z. B. auch unter physiologischen Bedingungen analogen Bedingungen, und dass sie nicht in den Endprodukten vorliegen.
Der Schutz von funktioneilen Gruppen durch solche Schutzgruppen, die Schutzgruppen selbst, sowie ihre Abspaltungsreaktionen sind beispielsweise in Standardwerken wie J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London und New York 1973, in Th. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York
1981 , in "The Peptides"; Band 3 (E. Gross und J. Meienhofer, Herausg.), Academic Press, London und New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie", Houben Weyl, 4. Auflage, Band 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke und H. Jescheit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach und Basel
1982, und in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosac charide und Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, beschrieben. Eine Carboxygruppe ist z. B. als eine Estergruppe geschützt, die unter schonenden Bedingungen selektiv spaltbar ist. Eine in veresterter Form geschützte Carboxygruppe ist in erster Linie durch eine Niederalkylgruppe verestert, welche bevorzugt in 1 -Stellung der Nieder- alkylgruppe verzweigt oder in 1 - oder 2-Stellung der Niederalkylgruppe durch geeignete Substituenten substituiert ist.
Eine geschützte Carboxygruppe, welche durch eine Niederalkylgruppe verestert ist, ist beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl.
Eine geschützte Aminogruppe ist durch eine Aminoschutzgruppe geschützt, z. B. in Form einer Acylamino-, Arylmethylamino-, veretherten Mercaptoamino-, 2-Acyl-niederalk-1 -enyl- amino oder Silylaminogruppe oder als Azidogruppe.
In einer Acylaminogruppe ist Acyl vorzugsweise Niederalkanoyl, wie Formyl, Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl.
Die Abspaltung der Schutzgruppen, die nicht Bestandteil des gewünschten Endproduktes der Formel I oder von Zwischenverbindungen sind, erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. mittels Solvolyse, insbesondere Hydrolyse, Alkoholyse oder Acidolyse, oder mittels Reduktion, insbesondere Hydrogenolyse oder mittels anderer Reduktionsmittel, sowie Photolyse, gegebenenfalls stufenweise oder gleichzeitig, wobei auch enzymatische Methoden verwendet werden können. Die Abspaltung der Schutzgruppen ist beispielsweise in den weiter vorn im Abschnitt über "Schutzgruppen" genannten Standardwerken beschrieben.
Bei den zusätzlichen Verfahrensmassnahmen, die gewünschtenfalls durchgeführt werden, können funktionelle Gruppen der Ausgangsverbindungen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, ungeschützt oder in geschützter Form, beispielsweise durch eine oder mehrere der oben genannten Schutzgruppen, vorliegen. Die Schutzgruppen werden dann ganz oder teilweise nach einer der oben genannten Methoden abgespalten.
Für die Umwandlungen in andere Verbindungen der Formel I, Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukten eignen sich beispielsweise die in den beiden Patentanmeldungen EP 0 682 027 und WO 97/02266 genannten Umwandlungsverfahren für die dort offenbarten Verbindungen, Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukte. Salze von Verbindungen der Formel I oder Ausgangsverbindungen bzw. Zwischenprodukten mit einer salzbildenden Gruppe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man deren Säureadditionssaize z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauscherreagenz erhalten. Als Säuren finden insbesondere die bei der Definition von Salzen erwähnten Säuren Verwendung. Salze von einer Verbindung der Formel I, einer Ausgangsverbindung oder einem Zwischenprodukt mit einer sauren Gruppe, beispielsweise einer Carboxygruppe, können beispielsweise durch Behandlung mit einer Metallverbindung, z.B. einem Alkalimetallsalz einer geeigneten organischen Carbonsäure, wie einem Alkalimetallsalz von 2-Ethyl-Hexansäure, einem Alkali- oder Erdal- kaiimetallsalz einer anorganischen Säure, wie einem Hydroxid, Carbonat oder Hydrogen- carbonat, z.B. Natrium-, Kalium oder Calciumhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin, wobei vorzugsweise die stöchiometrische Menge oder ein Überschuss des salzbildenden Agens verwendet werden.
Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen überführt werden, z.B. durch Behandein mit einem geeigneten basischen Mittel, beispielsweise mit Alkalimetallcarbo- naten, -hydrogencarbonaten oder -hydroxiden, z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid. Die freien Verbindungen der Formel I können aus einem Salz einer Verbindung der Formel I alternativ zur Umwandlung mit einem Metallsalz, Ammoniak oder einem organischen Amin auch durch Kontakt mit Wasser ohne Behandlung mit einem basischen Mittel erhalten werden. Die Umwandlung eines Salzes einer Verbindung der Formel I zu einer freien Verbindung der Formel I erfolgt dann vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -5 °C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Dazu versetzt man ein Salz einer Verbindung der Formel I (fest, als Suspension oder als Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch) mit Wasser oder einem wasserhaltigen Lösungsmittel so, dass sich die freien Verbindungen der Formel I in verschiedenen Kristallmodifikationen bilden können. Geeignete Lösungsmittel für diesen Prozess sind: Wasser, wässrige Säuren, wie wässrige anorganische Säuren, z.B. Salzsäure, wässrige Puffer, z.B. Phosphatpuffer, Ketone, wie Aceton, Methyl-isopropylketon oder Methyl-isobutylketon, Nitrile, wie Acetonitril, Alkohole, beispielsweise C1 -C10-Alkanole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, isopropanol, n-Butanol, 2-Butanol, tert-Butanol, Amylalkohol oder Octanol, Diole, wie Ethylenglykol, unsubstituierte oder durch Niederalkyl, Hydroxy oder Oxo substituierte cyciische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Methylcylohexan, Cyclohexanoi und Cyclohexanon, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butyl-methylether, Diethylenglykol, Diethy- lenglykol-methylether, Diethylenglykol-ethylether, Diethylenglykol-n-butylether, Dioxan, Te- trahydrofuran, Carbonsäureamide, wie N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, Carbonsäuren, wie Essigsäure und Ameisensäure, Carbonsäureester, wie Essigsäureethyl- ester, Essigsäure-isopropylester oder Essigsäurebutylester, Hydroxy-niederalkyiamine, wie Ethanolamin, Niederalkyisulfinyl-niederalkane, wie Dimethylsulfoxid, aiiphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan oder Heptan, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, oder Gemische von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel.
Die Herstellung von Kristallmodifikationen der freien Base einer Verbindung der Formel I gelingt beispielsweise, indem man ein Salz einer Verbindung der Formel I, insbesondere von 4-(3-Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, durch Kontakt mit Wasser in die freie Base umwandelt. Um beispielsweise die freie Base als Kristallmodifikation Form I zu erhalten, kann ein Salz von 4-(3-Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl-7H-pyr- rolo[2,3-d]pyrimidin, insbesondere das Methansulfonatsalz, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches gehalten werden. Um beispielsweise Form II oder III zu erhalten, kann ein Salz von 4-(3- Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, insbesondere das Methansulfonatsalz, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 20 und 30 °C, insbesondere bei etwa 25 °C, vorzugsweise suspendiert in einem wasserhaltigen Lösungsmittel für etwa 20 oder weniger als 20 Stunden, in die entsprechende freie Base als Kristallmodifikation II und IM überführt werden. Die geeigneten Lösungsmittel gehen aus dem vorhergehenden Abschnitt hervor.
Stereoisomerengemische, z. B. Gemische von Diastereomeren, können in an sich bekannter Weise durch geeignete Trennverfahren in die entsprechenden Isomeren aufgetrennt werden. So können Diastereomerengemische durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie, Lösungsmittelverteilung und ähnliches in die einzelnen Diastereomeren aufgetrennt werden. Diese Trennung kann sowohl auf der Stufe eines der Ausgangsprodukte als auch bei den Verbindungen der Formel I selbst erfolgen. Enantiomere in Enantiomerenge- mischen können durch Bildung diastereomerer Salze, beispielsweise durch Salzbildung mit einer enantiomerenreinen chiralen Säure, getrennt werden, oder auf chromatographischem Wege, beispielsweise durch Chromatographie, z.B. HPLC, über chromatographische Trägermaterialien mit chiralen Liganden. Zu Reaktion A)
Die Umlagerung einer Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel I erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Temperaturen zwischen 40 °C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, insbesondere in Wasser, einer wässrigen Lauge, beispielsweise einer wässrigen Alkalimetall- oder Ammoniumhydroxidiösung, wie wässriges Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Ammoniak, einer wässrigen Säure, wie einer wässrigen anorganischen Säure, z.B. Salzsäure, einem Keton, wie Aceton, Methyl-isopropylketon oder Methyl-isobutylketon, einem Nitril, wie Acetonitril, einem Alkohol, beispielsweise einem d- C10-Alkanol, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol, 2-Butanol, tert-Bu- tanol, Amylalkohol oder Octanol, einem Diol, wie Ethylenglykol, einem unsubstituierten oder durch Niederalkyl, Hydroxy oder Oxo substituierten cyciischen Kohlenwasserstoff, wie Cyclohexan, Methylcylohexan, Cyclohexanol und Cyclohexanon, einem Ether, wie Diiso- propylether, tert-Butyl-methylether, Diethylenglykol, Diethylenglykol-methylether, Diethylen- glykol-ethylether, Diethylenglykol-n-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, einem Carbon- säureamid, wie N,N-Dimethyrformamid oder N,N-Dimethylacetamid, einer Carbonsäure, wie Essigsäure oder Ameisensäure, einem Carbonsäureester, wie Essigsäureethylester, Essigsäure-isopropylester oder Essigsäurebutylester, einem Hydroxy-niederalkylamin, wie Ethanolamin, einem Niederalkylsulfinyl-niederalkan, wie Dimethylsulfoxid, einem aliphati- schen Kohlenwasserstoff, wie Hexan oder Heptan, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder Xylol, oder einem Gemisch von zwei oder mehreren, vorzugsweise bis zu drei, dieser Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Niederalkanol, insbesondere Ethanol, einem Niederalkandiol, insbesondere Ethylenglykol, Wasser oder einem Gemisch von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel. Bei der Reaktion handelt es sich somit um eine Variante der Dimroth-Umlagerung.
Reaktion B:
Die Umsetzung einer Cyanopyrrolverbindung der Formel III mit einer Iminoverbindung der Formel IV erfolgt bei einer bevorzugten Temperatur zwischen 0 und 200 °C, insbesondere zwischen 20 und 60 °C, beispielsweise zwischen Raumtemperatur und ungefähr 40 °C; unter Zugabe einer Säure, insbesondere zur Einstellung eines pH-Werts zwischen 3 und 10, vor allem zwischen 5 und 8, wobei die Säure vorzugsweise eine Carbonsäure, z.B. eine Niederalkansäure, wie Ameisen- oder Essigsäure, oder eine Pyridincarbonsäure, wie Nico- tinsäure, eine Suifonsäure, z.B. eine Niederalkansulfonsäure, wie Methan- oder Ethansul- fonsäure, oder eine Arylsulfonsäure, wie Toluol-4-sulfonsäure, oder ferner eine der übrigen bei der Definition von Salzen genannten Säuren; oder ein Salz einer derartigen Säure mit einer Stickstoffbase, insbesondere einer tertiären oder quartären Stickstoffbase, wie einer Base eines unsubstituierten oder beispielsweise durch Diniederalkylamino substituierten mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit mindestens einem Ringstickstoffatom, z.B. Pyridin, vorzugsweise ein Pyridin- oder ein Tetraniederalkylammoniumsalz der betreffenden Säure, insbesondere das Tetraethylammonium- oder Tetrabutylammonium-salz; bevorzugt wird als Säure Pyridinium-(toluol-4-sulfonat), Tetraethylammonium- oder Tetrabutylammo- nium-(toluol-4-sulfonat) eingesetzt; wobei auch Gemische zweier oder mehrerer der genannten Säuren oder ihrer Salze mit einer Stickstoffbase vorliegen können; in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, insbesondere einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sec-Butanol, tert-Butanol, Amylalkohol oder Octanol, einem Diol, wie Ethylenglykol, einem Nitril, wie Acetonitril, einem Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder einem Ester, z.B. ein Niederalkansäure-niederalkyl- ester, wie Essigsäureethylester oder -isopropylester; wobei ein Alkohol, insbesondere Methanol oder Ethanol, bevorzugt ist.
Reaktion C:
Die Reaktion einer Aminoverbindung der Formel V mit einem Orthoameisensäureester der Formel VI erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere einer Temperatur zwischen 50 °C und der Siedetemperatur des entsprechenden Reaktionsgemisches, wobei insbesondere ein vorhandenes Lösungsmittel unter kontinuierlicher oder stufenweiser Erhöhung der Temperatur im angegebenen Bereich abdestilliert wird; in Gegenwart einer geeigneten Säure, insbesondere einer Carbonsäure, z.B. einer Niederalkansäure, wie Ameisen- oder Essigsäure, oder einer Pyridincarbonsäure, wie Nicotinsäure, einer Suifonsäure, z.B. einer Niederalkansulfonsäure, wie Methan- oder Ethansulfonsäure, oder einer Arylsulfonsäure, wie Toluol-4-sulfonsäure, oder ferner einer der übrigen bei der Definition von Salzen genannten Säuren; oder eines Salz einer derartigen Säure mit einer Stickstoffbase, insbesondere einer tertiären oder quartären Stickstoff base, wie einem unsubstituierten oder beispielsweise durch Niederalkyl oder Diniederalkylamino substituierten mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit 3 bis 14, vorzugsweise 4 bis 10 Ringstickstoffatomen und mindestens einem Ringstickstoffatom, vorzugsweise 1 bis 3 Stickstoffatomen, z.B. Pyridin, vorzugsweise ein Pyridin- oder ein Tetraniederalkylammoniumsalz der betreffenden Säure, insbesondere das Tetraethylammonium- oder Tetrabutylammonium-salz; bevorzugt wird als Säure eine Niederalkansäure, insbesondere Essigsäure, oder Pyridinium-(toluol-4-suifonat), Tetraethylammonium- oder Tetrabutylammonium-(toluol-4-sulfonat); wobei eine Niederalkansäure, insbesondere Essigsäure, besonders bevorzugt ist; in geeigneten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, insbesondere einem Alkohol, vorzugsweise einem Niederalkanol oder am Niederalkyl substituierten Niederalkanol, insbesondere einem Alkohol der Formel R5'-H, worin R5' die für Verbindungen der Formel VI genannten Bedeutungen hat, insbesondere Niederalkoxy bedeutet.
Dient die Reaktion der Herstellung eines substituierten Formimidsäureesters der Formel IV, worin R5 Niederalkoxy oder substituiertes Niederalkoxy bedeutet und die übrigen Reste die für Formel IV genannten Bedeutungen haben, so verwendet man für die Reaktion als Säure vorzugsweise eines der genannten Salze einer Stickstoffbase, insbesondere Pyridinium-4- sulfonat. Die Iminoverbindung der Formel V wird hierbei, bezogen auf die Molmenge des Orthoameisensäureesters der Formel VI, vorzugsweise im Unterschuss, insbesondere im Mol-Verhältnis Iminoverbindung : Orthoameisensäureester = 1 : 1 ,5 bis 2 eingesetzt.
Dient die Reaktion der Herstellung eines substituierten Formamidins der Formel IV, worin R5 einen Rest der Formel IV-A bedeutet, worin die Reste die für Formel IV-A genannten Bedeutungen haben, und worin die übrigen Reste die für eine Verbindung der Formel IV genannten Bedeutungen haben, so wird die Iminoverbindung der Formel V vorzugsweise, bezogen auf die Molmβnge des Orthoameisensäureesters der Formel VI, im Überschuss, insbesondere im 1 ,5- bis fünffachen Überschuss, eingesetzt, insbesondere im Mol-Verhältnis Iminoverbindung : Orthoameisensäureester = 1 ,5 bis 2,5 : 1.
Reaktion B/C:
Die bevorzugte Eintopfreaktion unter Umsetzung einer Aminoverbindung der Formel V, wie oben definiert, mit einem Orthoameisensäureester der Formel VI, wie oben definiert, und mit einer Cyanopyrrolverbindung der Formel IM, wie oben definiert, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel II erfolgt insbesondere bei einer Temperatur zwischen 0 und 100 °C, vor allem zwischen 20 und 60 °C, insbesondere bei ungefähr 40 °C, in Gegenwart einer geeigneten Säure, insbesondere einer Carbonsäure, z.B. einer Niederalkansäure, wie Ameisen- oder Essigsäure, oder einer Pyridincarbonsäure, wie Nicotinsäure, einer Suifonsäure, z.B. einer Niederalkansulfonsäure, wie Methan- oder Ethansulfonsäure, oder einer Arylsul- fonsäure, wie Toluol-4-sulfonsäure, oder ferner einer der übrigen bei der Definition von Salzen genannten Säuren; oder eines Salz einer derartigen Säure mit einer Stickstoffbase, insbesondere einer tertiären oder quartären Stickstoffbase, wie einer Base eines unsubstituierten oder beispielsweise durch Diniederalkylamino substituierten mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit mindestens einem Ringstickstoffatom, z.B. Pyridin, vorzugsweise ein Pyridin- oder ein Tetraniederalkylammoniumsalz der betreffenden Säure, insbesondere das Tetraethylammonium- oder Tetrabutylammonium-salz; bevorzugt wird als Säure eine Niederalkansäure, insbesondere Essigsäure, oder Pyridinium-(toluol-4-sulfonat), Tetraethylammonium- oder Tetrabutylammonium-(toluol-4-sulfonat); wobei eine Niederalkansäure, insbesondere Essigsäure, besonders bevorzugt ist; in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, insbesondere einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sec-Butanol, tert-Butanol, Amylalkohol oder Octanol, einem Diol, wie Ethylenglykol, einem Nitril, wie Acetonitril, einem Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder einem Ester, z.B. ein Niederalkansäure-niederalkylester, wie Essig- säureethylester oder -isopropylester; wobei ein Alkohol, insbesondere Methanol oder Ethanol, bevorzugt ist.
Reaktion B*
Die besonders bevorzugte, auch für sich einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildende Eintopfreaktion einer Cyanopyrrolverbindung der Formel IM, worin Ri und R2 die für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen haben, mit einer Iminoverbindung der Formel IV, worin R3, PH, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R5 einen Rest der Formel IV-A bedeutet, worin R3, R-ι, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel II erfolgt vorzugsweise bei einer bevorzugten Temperatur zwischen 0 und 200 °C, insbesondere zwischen 20 und 60 °C, beispielsweise zwischen Raumtemperatur und ungefähr 40 °C; unter Zugabe einer Säure, insbesondere zur Einstellung eines pH-Werts zwischen 3 und 10, vor allem zwischen 5 und 8, wobei die Säure vorzugsweise eine Carbonsäure, z.B. eine Niederalkansäure, wie Ameisen- oder Essigsäure, oder eine Pyridincarbonsäure, wie Nicotinsäure, eine Suifonsäure, z.B. eine Niederalkansulfonsäure, wie Methan- oder Ethan- sulfonsäure, oder eine Arylsulfonsäure, wie Toluol-4-sulfonsäure, oder ferner eine der übrigen bei der Definition von Salzen genannten Säuren; oder ein Salz einer derartigen Säure mit einer Stickstoffbase, insbesondere einer tertiären oder quartären Stickstoff base, wie einer Base eines unsubstituierten oder beispielsweise durch Diniederalkylamino substituier- ten mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit mindestens einem Ringstickstoffatom, z.B. Pyridin, vorzugsweise ein Pyridin- oder ein Tetraniederalkylammoniumsalz der betreffenden Säure, insbesondere das Tetraethylammonium- oder Tetrabutylammonium-salz; bevorzugt wird als Säure eine Niederalkancarbonsäure, insbesondere Essigsäure, eingesetzt; wobei auch Gemische zweier oder mehrerer der genannten Säuren oder ihrer Salze mit einer Stickstoffbase vorliegen können; in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, insbesondere einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sec-Butanol, tert-Butanol, Amylalkohol oder Octanol, einem Diol, wie Ethylenglykol, einem Nitril, wie Acetonitril, einem Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder einem Ester, z.B. ein Niederalkansäure-niederalkylester, wie Essigsäureethylester oder - isopropylester; wobei ein Alkohol, insbesondere Methanol oder Ethanol, bevorzugt ist.
Reaktion D:
In einem reaktionsfähigen Säurederivat der Formel VIII bedeutet Halogen vorzugsweise Fluor oder Chlor; aktiviertes Aryloxy bedeutet vorzugsweise einen üblichen Rest für aktivierte Ester, z.B. Nitrophenyl, wie 4-Nitrophenyl oder 2,4-Dinitrophenyl. Besonders bevorzugt findet eine Verbindung der Formel VIII Verwendung, worin Lfür einen Acyloxyrest der Formel R2-C(=O)-O- steht, also ein Anhydrid, vorzugsweise ein symmetrischer Anhydrid.
Das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel MI, oder eines Salzes davon, worin funktionelle Gruppen in freier oder geschützter Form vorliegen können, das von einer Aminosäure der Formel VII ausgeht, die mit einem reaktionsfähigen Säurederivat der Formel VIII umgesetzt wird; wobei in einer Aminosäure der Formel VII funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen; erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 °C und der Rückflusstemperatur des jeweiligen Reaktionsgemisches, insbesondere bei Temperaturen, insbesondere zwischen 30 °C und Rückflusstemperatur, vorzugsweise zwischen 30 und 140 °C oder Rückflusstemperatur; in An- oder vorzugsweise Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemischs, wie Wasser; wobei die verwendete tertiäre Stickstoffbase vorzugsweise ein unsubstituierter oder beispielsweise durch Niederalkyl oder Diniederalkylamino substituierter mono- oder bicyclischer Heterocyclus mit 3 bis 14, insbesondere 4 bis 10 Ringstickstoffatomen und mindestens einem Ringstickstoffatom ist, vorzugsweise ein entsprechender Monocyclus mit mindestens einem Ringstickstoffatom, vorzugsweise 1 bis 3 Stickstoffatomen, z.B Pyridin, Picolin, wie 2-, 3- oder 4-Picolin, Diniederalkylaminopyridin, wie 2,6-Lutidin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin; oder ein Triniederalkylamin, wie Triethylamin; oder ein Gemisch dieser Stickstoff basen; oder das verwendete Erdalkali- oder Alkalimetallsalz einer Säure der Formel R2-C(=O)-OH vorzugsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, insbesondere ein Natrium- oder Kalium-niederalkylcarbonat (ergibt Verbindungen der Formel X, worin R2 für Niederalkyl steht, und eignet sich zur Herstellung entsprechender Verbindungen der Formel I, worin R2 Niederalkyl bedeutet), etwa Natrium- oder Kaliumacetat (R2 = Methyl).
Die Aminosäure der Formel VIII* kann in der D-, L- oder (vorzugsweise) D,L-Form vorliegen.
Reaktion D*:
Das besonders bevorzugte Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IM, oder eines Salzes davon, worin funktionelle Gruppen in freier oder geschützter Form vorliegen können, und worin R2 Niederalkyl bedeutet (so dass auch in einem bei Fortführung des Verfahrens über eine Verbindung der Formel II zu erhaltenden Endprodukt der Formel I, oder einem Salz davon, R2 für Niederalkyl steht) und Ri eine der für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen hat, und das von einer Aminosäure der Formel VII ausgeht, worin Ri eine der für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen hat, welche mit einem Säureanhydrid der Formel VIII*, worin R2' Niederalkyl bedeutet, die in Gegenwart einer Carbonsäure der Formel IX, worin R2' Niederalkyl bedeutet, und einer tertiären Stickstoffbase zu einer Verbindung der Formel X* umgesetzt wird, worin Ri die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen hat und R2' für Niederalkyl steht; wobei in einer Aminosäure der Formel VII funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen; ist insbesondere gekennzeichnet durch die Gegenwart der Säure der Formel IX und erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 °C und der Rückflusstemperatur des jeweiligen Reaktionsgemisches, insbesondere bei Temperaturen, insbesondere zwischen 80 °C und Rückflusstemperatur, vorzugsweise zwischen 80 und 140 °C; in An- oder vorzugsweise Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemischs; wobei die verwendete tertiäre Stickstoffbase vorzugsweise ein unsubstituierter oder beispielsweise durch Niederalkyl oder Diniederalkylamino substituierter mono- oder bicyciischer Heterocyclus mit 3 bis 14, insbesondere 4 bis 10 Ringstickstoffatomen und mindestens einem Ringstickstoffatom ist, vorzugsweise ein entsprechender Monocyclus mit mindestens einem Ringstickstoffatom, vorzugsweise 1 bis 3 Stickstoffatomen, z.B Pyridin, Picolin, wie 2-, 3- oder 4-Picolin, Diniederalkylaminopyridin, wie 2,6-Lutidin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin; oder ein Triniederalkylamin, wie Triethylamin; oder ein Gemisch dieser Stickstoffbasen, beispielsweise von Triethylamin und 4-/N.N- Dimethylamino)pyridin.
Die Aminosäure der Formel VIII* kann in der D-, L- oder (vorzugsweise) D,L-Form vorliegen.
Bei der ganz besonders bevorzugten Ausführungsvariante kann die Reaktion nach Variante (i) oder (ii) geführt werden. Unter kontinuierlicher oder stufenweiser Zudosierung ist dabei die gleichmässige oder portionsweise Zudosierung über einen längeren Zeitraum (der abhängig ist insbesondere von der Gesamtmenge des Reaktionsgemischs), beispielsweise über eine oder mehrere Stunden, z.B. bei einer Grosse des Ansatzes nach Zugabe aller Komponenten von etwa 0,5 Liter während einer Stunde, zu verstehen. Gemische der Rea- gentien können dabei als Lösungen oder Suspensionen vorliegen.
Vorzugsweise wird bei der bevorzugten Variante (i) das Säureanhydrid der Formel VIII* im Gemisch mit einer Carbonsäure der Formel IX* und der tertiären Stickstoffbase, welche (in der genannten Reihenfolge) im Molverhältnis (2-4):(0,3-1):1 als Gemisch vorliegen, vorgelegt und dann das Gemisch einer Verbindung der Formel VII und einer tertiären Base im Molverhältnis (0,2-0,5) :1 zugesetzt, wobei die Menge der tertiären Base im vorgelegten Gemisch zu der im zugesetzten Gemisch bei 1 :1 ,5 liegt.
Reaktion E:
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel X, insbesondere X*, worin die Reste die unter Formel X bzw. X* angegebenen Bedeutungen haben, mit Malonsäuredinitril in Gegenwart einer Base erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen oberhalb der Schmelztemperatur des Reaktionsgemisches und 100 °C, insbesondere zwischen etwa 0 und 30 °C, in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z.B. Wasser, einem Keton, wie Aceton, Methyl-isopropylketon oder Methyl-isobutylketon, einem Nitril, wie Acetonitril, einem Alkohol, beispielsweise einem CrCno-Alkanol, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Iso- propanol, n-Butanol, 2-Butanol, tert-Butanol, Amylalkohol oder Octanol, einem Diol, wie Ethylenglykol, einem unsubstituierten oder durch Niederalkyl, Hydroxy oder Oxo substituierten cyciischen Kohlenwasserstoff, wie Cyclohexan, Methylcylohexan, Cyclohexanol und Cyclohexanon, einem Ether, wie Diisopropylether, Diethylenglykol, Diethylenglykol-methyl- ether, Diethylenglykoi-ethylether, Diethylenglykol-n-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, ei- nem Carbonsäureamid, wie N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, einer Carbonsäure, wie Essigsäure, einem Carbonsäureester, wie Essigsäureethylester, Essigsäure- isopropylester oder Essigsäurebutylester, einem Hydroxy-niederalkylamin, wie Ethanolamin, einem Niederalkylsulfinyl-niederalkan, wie Dimethylsulfoxid, einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Hexan oder Heptan, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder Xylol, oder einem Gemisch von zwei oder mehreren, vorzugsweise bis zu drei, dieser Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Niederalkanol, insbesondere Ethanol, einem Niederalkandiol, insbesondere Ethylenglykol, Wasser oder einem Gemisch von zwei oder mehr dieser Lösungsmittel, insbesondere in Wasser.
Bei den nachfolgend genannten bevorzugten Verfahrensvarianten werden vorzugsweise, soweit sinnvoll und zweckmässig, allgemeine Reaktionsbedingungen durch die oben für die entsprechenden spezifischen Reaktionsbedingungen genannten Bedingungen ersetzt.
Bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin die Reste die genannten, insbesondere als bevorzugt genannten Bedeutungen haben, in dem man eine Cyanopyrrolverbindung der Formel III,
Figure imgf000035_0001
worin RT und R2 die für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen haben, mit einer Iminoverbindung der Formel IV,
Figure imgf000035_0002
worin Ft3, *, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R5 Niederalkoxy, substituiertes Niederalkoxy oder einen Rest der Formel IV-A
Figure imgf000036_0001
worin Rs, FU, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet, umsetzt (Reaktion B), wobei man eine Iminoverbindung der Formel II
Figure imgf000036_0002
erhält, worin die Reste die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben,
und dann eine erhaltene Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei erhöhter Temperatur umlagert (Reaktion A),
wobei in den Ausgangs- und Zwischenverbindungen, die auch als Salze vorliegen können, sofern wenigstens eine salzbildende Gruppe vorliegt, funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen und nicht mehr benötigte Schutzgruppen auf einer geeigneten Reaktionsstufe abgespalten werden, und gewünschtenfalls als freie Verbindung erhältliche Zwischenprodukte auch in die entsprechenden Salze überführt werden, als Salze erhältliche Zwischenprodukte in die freie Verbindung oder ein anderes Salz überführt werden können, und/oder bei einem erhältlichen Isomerengemisch eines Zwischenprodukts eine Auftrennung in Isomeren vornimmt;
und gewünschtenfalls eine erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, eine erhältliche Verbindung der Formel I in ein Salz umwandelt, ein erhältliches Salz in die freie Verbindung der Formel I oder ein anderes Salz davon umwandelt und/oder bei einer als Isomerengemisch erhältlichen Verbindung der Formel I eine Auftrennung in Isomeren vornimmt. Stärker bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin die Reste die genannten, insbesondere als bevorzugt genannten Bedeutungen haben, in dem man eine Aminoverbindung der Formel V,
Figure imgf000037_0001
worin Ffe, RA, n und q die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart einer geeigneten Säure mit einem Orthoameisensäureester der Formel VI,
(RsVCH (VI)
worin R5' Niederalkoxy oder substituiertes Niederalkoxy bedeutet, umsetzt (Reaktion C),
dann eine Cyanopyrrolverbindung der Formel IM,
Figure imgf000037_0002
worin RT und R2 die für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen haben, mit einer durch die vorherige Reaktion erhältlichen Iminoverbindung der Formel IV,
Figure imgf000037_0003
worin R , R4, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R5 Niederalkoxy, substituiertes Niederalkoxy oder einen Rest der Formel IV-A
Figure imgf000037_0004
worin Fb, F , n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet, umsetzt (Reaktion B), wobei man eine Iminoverbindung der Formel II
Figure imgf000038_0001
erhält, worin die Reste die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben,
und dann eine erhaltene Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei erhöhter Temperatur umlagert (Reaktion A),
wobei in den Ausgangs- und Zwischenverbindungen, die auch als Salze vorliegen können, sofern wenigstens eine salzbildende Gruppe vorliegt, funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen und nicht mehr benötigte Schutzgruppen auf einer geeigneten Reaktionsstufe abgespalten werden, und gewünschtenfalls als freie Verbindung erhältliche Zwischenprodukte auch in die entsprechenden Salze überführt werden, als Salze erhältliche Zwischenprodukte in die freie Verbindung oder ein anderes Salz überführt werden können, und/oder bei einem erhältlichen Isomerengemisch eines Zwischenprodukts eine Auftrennung in Isomeren vornimmt;
und gewünschtenfalls eine erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, eine erhältliche Verbindung der Formel I in ein Salz umwandelt, ein erhältliches Salz in die freie Verbindung der Formel I oder ein anderes Salz davon umwandelt und/oder bei einer als Isomerengemisch erhältlichen Verbindung der Formel I eine Auftrennung in Isomeren vornimmt.
Noch stärker bevorzugt ist das vorstehend genannte Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin die Reste die genannten, insbesondere als bevorzugt genannten Bedeutungen haben, in dem man direkt eine Aminoverbindung der Formel V, worin R3, Fu, n und q die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben, mit einem Orthoameisensäureester der Formel VI, worin R5 Niederalkoxy, substituiertes Niederalkoxy oder einen Rest der Formel IV-A, wie oben gezeigt, worin R3, *, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, und mit einer Cyanopyrrolverbindung der Formel III, worin Ri und R2 die für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen haben, in einer Eintopfreaktion umsetzt (Reaktion B/C), wobei man ohne Isolierung von Zwischenverbindungen eine Iminoverbindung der Formel II
Figure imgf000039_0001
erhält, worin die Reste die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben,
und dann eine erhaltene Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei erhöhter Temperatur umlagert,
wobei in den Ausgangs- und Zwischenverbindungen, die auch als Salze vorliegen können, sofern wenigstens eine salzbiidende Gruppe vorliegt, funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen und nicht mehr benötigte Schutzgruppen auf einer geeigneten Reaktionsstufe abgespalten werden, und gewünschtenfalls als freie Verbindung erhältliche Zwischenprodukte auch in die entsprechenden Salze überführt werden, als Salze erhältliche Zwischenprodukte in die freie Verbindung oder ein anderes Salz überführt werden können, und/oder bei einem erhältlichen Isomerengemisch eines Zwischenprodukts eine Auftrennung in Isomeren vornimmt;
und gewünschtenfalls eine erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, eine erhältliche Verbindung der Formel I in ein Salz umwandelt, ein erhältliches Salz in die freie Verbindung der Formel I oder ein anderes Salz davon umwandelt und/oder bei einer als Isomerengemisch erhältlichen Verbindung der Formel I eine Auftrennung in Isomeren vornimmt. Sehr bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin die Reste die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen, insbesondere die als bevozugt genannten Bedeutungen haben, in dem man eine Aminosäure der Formel VII,
Figure imgf000040_0001
worin Ri eine der für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen hat, mit einem reaktionsfähigen Säurederivat der Formel VIII,
Figure imgf000040_0002
worin R2 die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen hat und L für Halogen, Azido, einen aktivierten Aryloxyrest oder einen Acyloxyrest der Formel R2-C(=O)-O- steht, worin R2 die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben kann, in Gegenwart einer tertiären Stickstoffbase oder einem Erdalkali- oder Alkalimetallsalz einer Säure der Formel R2-C(=O)-OH, worin R2 die für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen hat, zu einer Verbindung der Formel X
Figure imgf000040_0003
umsetzt (Reaktion D), worin RT und R2 die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben;
und diese dann durch Umsetzung mit Malonsäuredinitril in Gegenwart einer Base in eine Verbindung der Formel III überführt,
Figure imgf000041_0001
worin Ri und R2 die für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen haben (Reaktion E),
dann eine erhaltene Cyanopyrrolverbindung der Formel III mit einer durch die nachstehend genannte Reaktion erhältlichen Iminoverbindung der Formel IV,
Figure imgf000041_0002
worin R3, R , n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R5 Niederalkoxy, substituiertes Niederalkoxy oder einen Rest der Formel IV-A
Figure imgf000041_0003
worin R3, R4, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet, umsetzt (Reaktion B), wobei man eine Iminoverbindung der Formel II
Figure imgf000041_0004
erhält, worin die Reste die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben,
und dann eine erhaltene Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei erhöhter Temperatur umlagert (Reaktion A), wobei man eine Iminoverbindung der Formel IV herstellt, indem man eine Aminoverbindung der Formel V,
Figure imgf000042_0001
worin R3, R4, n und q die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart einer geeigneten Säure mit einem Orthoameisensäureester der Formel VI,
(RβVCH (VI)
worin R5' Niederalkoxy oder substituiertes Niederalkoxy bedeutet, umsetzt (Reaktion C);
(wobei vorzugsweise die Reaktion einer Cyanopyrrolverbindung der Formel III, wie oben definiert, direkt mit einer Aminoverbindung der Formel V, worin R3, R4, n und q die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben und mit einem Orthoameisensäureester der Formel VI, worin R5 Niederalkoxy, substituiertes Niederalkoxy oder einen Rest der Formel IV-A, wie oben gezeigt, worin R3, R-v, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, erfolgt, wodurch man ohne Isolierung von Zwischenverbindungen eine Iminoverbindung der Formel II, wie oben definiert, erhält(Reaktion B/C));
wobei in den Ausgangs- und Zwischenverbindungen, die auch als Salze vorliegen können, sofern wenigstens eine salzbildende Gruppe vorliegt, funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen und nicht mehr benötigte Schutzgruppen auf einer geeigneten Reaktionsstufe abgespalten werden, und gewünschtenfalls als freie Verbindung erhältliche Zwischenprodukte auch in die entsprechenden Salze überführt werden, als Salze erhältliche Zwischenprodukte in die freie Verbindung oder ein anderes Salz überführt werden können, und/oder bei einem erhältlichen Isomerengemisch eines Zwischenprodukts eine Auftrennung in Isomeren vornimmt; und gewünschtenfalls eine erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, eine erhältliche Verbindung der Formel I in ein Salz umwandelt, ein erhältliches Salz in die freie Verbindung der Formel I oder ein anderes Salz davon umwandelt und/oder bei einer als Isomerengemisch erhältlichen Verbindung der Formel I eine Auftrennung in Isomeren vornimmt.
Sehr bevorzugt sind die in den Beispielen genannten neuen Verfahren, Verfahrensbedingungen und Zwischenprodukte.
Beispiele:
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Illustration der Erfindung, ohne dass sie ihren
Umfang einschränken sollen.
Temperaturen werden in Grad Celsius gemessen. Soweit nicht anders angegeben, erfolgen Reaktionen bei Raumtemperatur. Die Verhältnisse verwendeter Lösungsmittel in Lösungsmittelgemischen sind in Volumenanteilen angegeben (v/v).
Abkürzungen: abs. absolut
Alanin D,L-Alanin bez. bezogen auf
CDCI3 Deuterochloroform
DMSO Dimethylsuifoxid
DSC Differential Scanning Calorimetry
Ethanol 97% 97%-iges Ethanol h Stunde(n) min Minute(n)
1 H-NMR Magnetische Protonen-Kernresonanz
RT Raumtemperatur
Sdp. Siedepunkt
Smp. Schmelzpunkt
Zers. unter Zersetzung
1H-NMR-Soektren: Diese werden auf einem Varian Gemini 200 (200 MHz) aufgenommen. Die Chemischen Verschiebungen sind in ppm angegeben und auf den Lösungsmittelpeak bezogen. Multi- pliz'rtäten: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett.
DSC-Schmelzpunkte werden mit einem PERKIN-ELMER DSC7 bestimmt mittels eines DSC-Thermogramms. DSC ist die Technik der dynamischen Differentialkalorimetrie. Mit dieser Technik gelingt es, jeweils die Schmelztemperatur zu messen, indem man die Probe nur solange erwärmt, bis man mit Hilfe hochempfindlicher Sensoren ein thermisches Ereignis, d.h. eine Endo- oder Exothermie, wahrnimmt. Die in diesem Text angegebenen DSC- Schmelzpunkte werden auf einem PERKIN-ELMER DSC7 gemessen, wobei etwa 1.5 bis 2.5 mg der jeweiligen Probe in einen Aluminiumtiegel unter Raumluftatmosphäre eingewogen werden und mit einer Erwärmungsrate von 10 K/min (Start bei 30 °C) gemessen werden.
Kristallmodifikationen lassen sich durch ihre Röntgendiagramme unterscheiden. Röntgen- diagramme, aufgenommen mit einem Diffraktometer oder einer Guinierkamera in Transmissionsgeometrie und unter Einsatz einer Cu-Kα1 -Strahlung, werden bevorzugt zur Charakterisierung von Festkörpern organischer Substanzen verwendet. Insbesondere werden Rönt- genbeugungsdiagramme erfolgreich zur Bestimmung der Kristallmodifikation einer Substanz eingesetzt. Zur Charakterisierung der unten beschriebenen Kristallmodifikationen Form I, Form II und Form IM werden die Messungen im Winkelbereich (2Θ) von 2° und 35° mit Substanzproben, die auf Raumtemperatur gehalten wurden, ausgeführt.
Beispiel 1. Variante 1 : 3-Acetylamino-2-butanon
In einem mit Stickstoff inertisierten Kolben werden 80 ml (1 ,0 mol) Pyridin, 285 ml (3,0 mol) Essigsäureanhydrid und 29 ml (0,5 mol) Essigsäure vorgelegt und auf eine Temperatur von 120-125 °C erhitzt. Zu diesem Gemisch wird während 1 h eine Suspension aus 44,5 g (0,5 mol) Alanin in 120 ml (1 ,5 mol) Pyridin zudosiert, wobei eine gleichmässige Cθ2-Entwick- lung auftritt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 h bei 120-125 °C gehalten und dann abgekühlt. Das Lösungsmittelgemisch wird unter Vakuum abdestilliert, wobei das rohe 3-Acetylamino-2-butanon als Destillationsrückstand in Form einer braunen, leicht öligen Flüssigkeit zurückbleibt (Rohausbeute ca. 80 %). Es kann ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt werden. Reines 3-Acetylamino-2-butanon in der Form eines klaren, farblosen Öles erhält man durch Hochvakuumdestillation des Rohproduktes. Sdp. 101-102 °C bei 1 mbar; 1H-NMR (CDCI3): 6,42 (s, 1 H), 4,59 (m, 1 H), 2,21 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1 ,37 (d, 3H).
Die gleiche Verbindung kann auch wie folgt erhalten werden:
Variante 2: Zu einem Gemisch aus 250 ml (2.64 mol) Essigsäureanhydrid, 420 ml (3.0 mol) Triethylamin, 35 ml (0.6 mol) Essigsäure und 1.47 g (12 mmol) 4-Dimethylaminopyridin wird innerhalb von 6 Stunden bei 45-50°C 108 g (1.2 mol) Alanin zudosiert, was durch eine kontinuierliche Gasentwicklung begleitet ist. Nach beendeter Zugabe wird 12 h bei 45°C weitergerührt. Anschiiessend wird das Lösungsmittelgemisch am Vakuum abdestilliert und man erhält rohes 3-Acetylamino-2-butanon in der Form eines rotbräunlichen Öles. Es kann ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt werden.
Beispiel 2: 2-Amino-3-cyano-4.5-dimethylpyrrol
Das rohe 3-Acetylamino-2-butanon aus Beispiel 1 wird in 250 ml Wasser gelöst und bei RT mit 33 g (0,5 mol) Malonsäuredinitril versetzt. Die braune Lösung wird auf 0 °C gekühlt und unter kräftigem Rühren während 20-30 min mit 157 ml (3,0 mol) einer 50%igen, wässrigen Natriumhydroxidlösung versetzt, was von einer Erwärmung begleitet ist. Die entstandene Suspension wird 15 min bei 0 °C gerührt und anschiiessend auf 600 ml Eiswasser gegossen. Nach 1 h Rühren bei 0 °C wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen des Nutschgutes erhält man 49 g (0,36 mol, 73 % bez. Alanin) 2-Amino-3-cyano-4,5-di- methylpyrrol in der Form eines leicht beigen Pulvers. Smp. 160°C; "Η-NMR (DMSO): 9,83 (s, 1 H), 5,36 (s, 2H), 1 ,92 (s, 3H), 1 ,83 (s, 3H).
Beispiel 3/1 : N-(3-Chlorphenyl)formimidsäure-ethylester
In einem mit Stickstoff inertisierten Kolben werden 74 ml (0,7 mol) 3-Chloranilin, 180 ml (1 ,1 mol) Orthoameisensäuretriethylester und 420 mg (2 mmol) Pyridinium(toluol-4-sulfonat) vorgelegt und auf 80 °C erwärmt. Innerhalb von 2 h wird die Temperatur des Ölbades stufenweise auf 135 °C erhöht, wobei das entstandene Ethanol kontinuierlich abdestilliert wird. Die Temperatur wird weitere 2 h bei 135 °C gehalten. Darauf wird abgekühlt und der überschüssige Orthoameisensäuretriethylester am Vakuum abdestilliert. Der rohe N-(3-Chlor- . pheny!)formimidsäure-ethylester bleibt als Destillationsrückstand zurück und kann in dieser Form in die Folgestufe weiter eingesetzt werden. Durch Vakuumdestillation erhält man reinen N-(3-Chlorphenyl)formimidsäure-ethylester. Sdp. 80 °C bei 2 mbar; 1 H-NMR (CDCI3): 7,70 (s, 1 H), 7,28-6,84 (m, 4H), 4,32 (q, 2H), 1 ,38 (t, 3H). Beispiel 3/2: N,N'-Bis-(3-chlorphenyl-)formamidin
Eine Lösung aus 41 ml (0,4 mol) 3-Chloranilin, 32 ml (0,2 mol) Orthoameisensäure triethyl- ester und 100 ml abs. Ethanol wird mit 0,25 ml (4 mmol) Essigsäure versetzt und während 2 h auf 50 °C erwärmt. Man kühlt auf 0 °C und filtriert das Produkt ab. Nach Waschen mit kaltem abs. Ethanol und Trocknen erhält man 46,4 g (0,17 mol, 89 %) N,N'-Bis-(3-chlor- phenyl)formamidin in Form weisser Kristalle. Smp. 108°C; 1H-NMR (CDCI3): 8,45 (s, 1 H), 8,15 (s, 1H), 7,30-6,86 (m, 8H).
Beispiel 4. Variante 1 : 3-f3-Chlorphenyl)-5.6-dimethyl-4H-pyrrolor2.3-dlpyrimidin-4-imin Zu einer Suspension aus 42 g (0,31 mol) 2-Amino-3-cyano-4,5-dimethylpyrrol in 460 ml abs. Ethanol gibt man 71 ,5 g (0,4 mol) des rohen N-(3-Chlorphenyl)formimidsäure-ethylesters aus Beispiel 3/1. Durch Zugabe einer 10% Lösung von Pyridinium(toluol-4-sulfonat) in Ethanol wird der pH auf 8,0 gestellt. Die Suspension wird 24 h bei RT gerührt, worauf man 60 ml Wasser zugibt. Nach Kühlen im Eisbad wird abfiltriert und mit Ethanol/ Wasser (4:1) gewaschen. Nach Trocknen des Filterkuchens erhält man 69 g (0,25 mol, 82 %) kristallines 3-(3-Chlorphenyl)-5,6-dimethyl-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-imin in der Form eines schwach gelben Pulvers. Smp. >150 °C (Zers.); 1H-NMR (DMSO): 10,97 (s, 1H), 10,26 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 7,39-7,14 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,96 (s, 3H).
Die gleiche Verbindung kann auch wie folgt erhalten werden:
Variante 2: Eine Suspension aus 3,0 g (22,19 mmol) 2-Amino-3-cyano-4,5-dimethylpyrrol in 50 ml Ethanol wird mit 6,5 g (24,51 mmol) N,N'-Bis-(3-chlorphenyl-)formamidin (Beispiel 3/2) und 0,10 ml (1,6 mmol) Essigsäure versetzt und während 5 h bei RT gerührt. Anschiiessend wird 5 ml Wasser zugegeben, auf 0 °C gekühlt und abfiltriert. Das Filtrat wird mit Ethanol/ Wasser (4:1) gewaschen. Nach Trocknen erhält man 5,07 g (18,6 mmol, 84 %) 3-(3-Chlor- phenyl)-5,6-dimethyl-4H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-imin in der Form eines schwach gelblichen Pulvers.
Die gleiche Verbindung wird bevorzugt wie folgt in einer Eintopfreaktion erhalten:
Variante 3: Eine Suspension aus 25 g (0,2 mol) 2-Amino-3-cyano-4,5-dimethylpyrrol in 75 ml abs. Ethanol, 47 ml (0,3 mol) Orthoameisensäure triethylester und 23 ml (0,2 mol) 3- Chloranilin wird mit 0,81 ml (12,86 mmol) wasserfreier Essigsäure versetzt und auf 40 °C erwärmt. Nach 4 h Rühren bei 40 °C wird im Eisbad gekühlt und anschiiessend abfiltriert. Man erhält 37,9 g (0,14 mol, 75 %) feinkristallines 3-(3-Chlorphenyl)-5,6-dimethyl-4H-pyrro- lo[2,3-d]pyrimidin-4-imin als gelbes Pulver.
Beispiel 5. Variante 1 : 4-(3-Chlorphenylamino)-5.6-dimethyl-7H-pyrrolor2,3-d]pyrimidin 300 g (1,1 mol) 3-(3-Chlorphenyl)-5,6-dimethyl-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-imin werden in 750 ml Wasser, 750 ml Ethanol und 1500 ml Ethylenglycol suspendiert und innerhalb ca. 2 h bis zum Rückfluss erhitzt (95 °C). Die Suspension wird 3 h bei 95 °C gekocht und anschiiessend innerhalb von 90 min auf 25 °C gekühlt. Man rührt 1 h aus, filtriert das Produkt ab und wäscht es mit Wasser. Nach Trocknen des Filterkuchens erhält man 277 g (1 ,02 mol, 92 %) 4-(3-Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin als farblose Kristalle. 1H-NMR (DMSO): 11 ,53 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,71 (t, 1 H), 7,33 (t, 1H), 7,03 (q, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
Die Kristallmodifikation des so gewonnenen 4-(3-Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidins, im folgenden Form I genannt, schmilzt bei einer Aufheizrate im DSC von 10 °C/min im Intervall von 240 °C und 255 °C mit einem Schmelzpunktsbereich von und mit 244 °C bis und mit 250 °C. Die im folgenden Form II und Form IM genannten Kristallmodifikationen sind weniger stabil und wandeln sich beim Aufheizen in die Kristallmodifikation Form I um. In den Tabellen 1 , 2 und 3 sind die Röntgenbeugungsdiagramme der Kristallmodifikationen Form I, Form II und Form IM wiedergegeben.
Tabelle 1 : Röntoenbeugungsdiagramm (Reflexionslinien und Intensitäten der wichtigsten Linien) der Kristallmodifikation Form I von 4-(3-Chlorphenylamino)-5.6-dimethyl-7H- pyrrolor2.3-dlpyrimidin (aufgenommen mit Röntoendiffraktometer).
2Θ Intensität
6.2 mittel
8.1 sehr stark
9.7 sehr stark
12.0 mittel
14.7 sehr stark
15.0 mittel
15.4 mittel
17.5 schwach
17.8 schwach 19.0 sehr schwach
19.7 stark
21.9 schwach
22.8 mittel
23.8 sehr schwach
25.4 sehr schwach
26.1 mittel
26.8 stark
26.9 stark
29.7 schwach
32.0 schwach
Das erhaltene 4-(3-Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin kann nach folgender Vorschrift umkristallisiert werden:
58 g (0.21 mol) 4-(3-Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin werden zusammen mit 2.9 g Aktivkohle in einem Gemisch von 900 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Wasser suspendiert und zum Rückfluss erwärmt. Die Suspension wird filtriert, kurz aufgekocht und anschiiessend durch Kühlen innerhalb von 3 h auf 20 °C kristallisiert. Man gibt innerhalb von 1 h 200 ml Wasser zu, kühlt innerhalb von 1 h auf 2 °C und filtriert das Produkt ab. Nach Waschen mit kaltem abs. Ethanol wird am Hochvakuum getrocknet. 44.7 g (0.16 mol, 77.1 %) 4-(3-Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin werden in der Form weisser Kristalle erhalten. (Smp. und NMR-Daten wie oben). Die Kristallmodifikation des Produktes ist durch das Röntgenbeugungsdiagramm der Form I charakterisiert.
Die gleiche Verbindung kann auch wie folgt erhalten werden:
Variante 2: 20 g (0.054 mol) 4-(3-Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-methansulfonat (Beispiel 6) werden in 400 ml Wasser suspendiert und während 10 h bei 25 °C gerührt. Das Produkt wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen am Hochvakuum erhält man 12.6 g (0.046 mol, 85 %) 4-(3-Chlorphenylamino)- 5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin in der Form weisser Kristalle. (NMR-Daten wie oben). Die Kristallmodifikation des Produktes ist durch das Röntgenbeugungsdiagramm der Form I charakterisiert. Die gleiche Verbindung kann in zwei weiteren Kristallmodifikationen wie folgt erhalten werden:
Variante 3: 75 mg (0,0002 mol) 4-(3-Chlorphenyiamino)-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3- djpyrimidin-methansulfonat (Beispiel 6) werden in 20 ml Wasser suspendiert und während 20 h bei 25 °C gerührt. Das Produkt wird filtriert und an Raumluft getrocknet. Man erhält 4- (3-Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl-7H-pyrroio[2,3-d]pyrimidin-methansulfonat in Form weisser Kristalle (NMR-Daten wie oben). Es wird gefunden, dass das so gewonnene Produkt neben den Kristallformen Form I und Form IM in einer weiteren Kristallform vorliegt. Die Form II ist durch das nachfolgend in Tabelle 2 gezeigte Röntgenbeugungsdiagramm gekennzeichnet.
Tabelle 2: Röntgenbeugungsdiagramm (Reflexionslinien und Intensitäten der wichtigsten Linien, aufgenommen mit einer Guinier-Kamera) der Kristallmodifikation Form II von 4-(3- Chlorphenylamino)-5.6-dimethyl-7H-pyrrolof2.3-dlpyrimidin.
2Θ Intensität
8.1 schwach
11.3 mittel
13.0 mittel
13.8 mittel
14.0 sehr schwach
15.3 schwach
16.3 stark
20.9 schwach
24.2 schwach
24.9 schwach
25.6 sehr stark
26.1 stark
27.0 sehr schwach
27.5 stark
27.8 schwach
Variante 4: 20 g (0.054 mol) 4-(3-Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3- djpyrimidin-methansulfonat (Beispiel 6) werden in 400 ml Wasser suspendiert und während 2 h bei 25 °C gerührt. Das Produkt wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen am Hochvakuum erhält man 12.6 g (0.046 mol, 85 %) 4-(3-Chlorphenylamino)- 5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin in der Form weisser Kristalle. (NMR-Daten wie oben). Es wurde gefunden, dass das so gewonnene Produkt in einer zu Form I und Form verschiedenen Kristallmodifikation, nämlich Form III, vorliegt. .. Die Form III ist durch das folgende Röntgenbeugungsdiagramm (Tabelle 3) charakterisiert:
Tabelle 3: Röntgenbeugungsdiagramm (Reflexionslinien und Intensitäten der wichtigsten Linien) der Kristallmodifikation Form IM von 4-(3-Chlorphenylamino)-5.6-dimethyl-7H- pyrrolo[2.3-dlpyrimidin.
2Θ Intensität
8.8 sehr stark
13.4 mittel
14.5 mittel
15.2 mittel
15.7 mittel
16.0 schwach
17.0 mittel
17.9 stark
19.6 schwach
20.1 schwach
20.4 schwach
21.0 schwach
23.2 mittel
24.9 mittel
25.5 mittel
25.9 sehr stark
26.6 sehr stark
27.2 sehr schwach
28.8 mittel
29.5 sehr schwach
31.9 sehr schwach
32.5 sehr schwach Die Röntgenbeugungsdiagramme bestätigen, dass die mit Form I, Form II und Form III bezeichneten Kristallmodifikationen von 4-(3-Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin vollständig unterschiedliche polymorphe Formen sind.
Beispiel 6: 4-(3-Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-methansulfonat 50 g (0,18 mol) 4-(3-Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin werden in 650 ml Ethanol 97 % suspendiert und bei RT mit 18,6 g (0,19 mol) Methansulfonsäure versetzt. Die gelbe Suspension wird zum Rückfluss erhitzt, wobei sich eine klare hellgelbe Lösung bildet. Man filtriert die Lösung, kocht nochmals kurz auf und kühlt anschiiessend innerhalb von 2 h auf 0 °C. Die gebildete Suspension wird 2 h bei 0 °C ausgerührt, abfiltriert und mit kaltem abs. Ethanol gewaschen. Nach Trocknen des Produktes erhält man 61 ,9 g (0,17 mol, 92 %) 4-(3-Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin methan- sulfonat in der Form von farblosen Kristallen. Das Produkt schmilzt bei einer Aufheizrate im DSC von 10 °C/min im Intervall von 207 °C und 225 °C mit einem Schmelzpunktsbereich von und mit 215 °C bis und mit 222 °C. 1H-NMR (DMSO): 12,53 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,28 (s, 1 H), 7,70 (s, 1H), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,32 (S, 3H).
Wenn nötig kann das 4-(3-Chlorphenylamino)-5.6-dimethvl-7H-pvrrolof2,3-dlpyrimidin- methansulfonat nach folgender Vorschrift umkristallisiert werden: 16 g (0.04 mol) rohes 4-(3-Chlo henylamino)-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- methansuifonat werden in 580 ml Aceton/Wasser 95:5 suspendiert und zum Rückfluss erwärmt. Die gebildete Lösung wird filtriert, kurz aufgekocht und anschiiessend durch Kühlen auf 2 °C innerhalb von 3 h kristallisiert. Man filtriert ab, wäscht mit kaltem Aceton nach und trocknet am Hochvakuum. 11.7 g (0.03 mol, 73.3 %) 4-(3-Chlorphenylamino)-5,6- dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-methansulfonat werden als weisse Kristalle erhalten (NMR-Daten wie oben). Alternativ kann auch eine Umkristallisation aus Ethanol 97 % durchgeführt werden.
Beispiel 7: N-(2-Chlorphenyl)formimidsäure-ethylester
28 g (0,22 mol) 2-Chlor-anilin, 55 ml (0,33 mol) Orthoameisensäure triethylester und 180 mg (0,7 mmol) Pyridinium(toluol-4-sulfonat) werden in einem mit Stickstoff inertisierten Kolben vorgelegt und auf 80 °C erwärmt. Innerhalb von 2 h wird die Temperatur des Heizmediums stufenweise auf 140 °C erhöht, wobei das entstandene Ethanol kontinuierlich abdestilliert wird. Die Temperatur wird noch 1 h gehalten. Darauf wird abgekühlt und der überschüssige Orthoameisensäure triethylester am Vakuum abdestilliert. Der rohe N-(2-Chlorphenyl)form- imidsäure-ethylester bleibt als Destillationsrückstand zurück und kann ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt werden. 1 H-NMR (CDCI3): 7,65 (s, 1 H), 7,41-7,37 (m, 1 H), 7,27- 7,15 (m, 1 H), 7,09-7,00 (m, 1 H), 6,91-6,86 (m, 1 H), 4,40 (q, 2H), 1 ,42 (t, 3H).
Beispiel 8: 3-(2-Chlorphenvh-5.6-dimethyl-4H-pyrrolof2.3-dlpyrimidin-4-imin 19,2 g (0,14 mol) 2-Amino-3-cyano-4,5-dimethylpyrrol aus Beispiel 2 wird in 120 ml abs. Ethanol suspendiert und auf 50 °C erwärmt. Man gibt 31 g (0,17 mol) N-(2-Chlorphenyl)- formimidsäure-ethyiester aus Beispiel 7 zu und lässt die Lösung langsam auf RT abkühlen. Die Suspension wird noch 20 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf man 74 ml Ethanol/ Wasser (1 :1) zugibt. Nach 1 h Ausrühren bei 25 °C wird abfiltriert und mit Ethanol/Wasser (4:1) gewaschen. Nach Trocknen des Filterkuchens erhält man 25 g (91 mmol, 65 %) kristallines 3-(2-Chlorphenyl)-5,6-dimethyl-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-imin als gelbe Kristalle. Smp. 186-188 °C; 1 H-NMR (DMSO): 11 ,00 (s, 1 H), 9,49 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,53-7,49 (m, 1 H), 7,40-7,32 (m, 1 H), 7,15-7,07 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1 ,96 (s, 3H).
Beispiel 9: 4-(2-Chlorphenylamino)-5.6-dimethyl-7H-pyrrolof2.3-cηpyrimidin 15 g (55 mmol) 3-(2-Chloφhenyl)-5,6-dimethyl-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-imin werden in 135 ml Ethylenglycol und 15 ml Wasser suspendiert und innerhalb von 1 h auf 100 °C erwärmt. Die Suspension wird während 40 min bei 100 °C gerührt und anschiiessend innerhalb von 3 h auf RT abgekühlt. Es wird im Eisbad gekühlt, abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen des Filterkuchens erhält man 14 g (51 mmol, 94 %) 4-(2-Chlor- phenylamino)-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin als feine hellbeige Nadeln. Smp. 248- 249 °C; 1 H-NMR (DMSO): 11 ,56 (s, 1 H), 8,54 (q, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,54 (q, 1 H), 7,43-7,35 (m, 1 H), 7,15-7,07 (m, 1 H), 2,46 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
Beispiel 10: 4-(2-Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-methansulfonat 6 g (22 mmol) 4-(2-Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin werden in 67 ml 97%-igem Ethanol suspendiert und bei RT mit 2,33 g (24 mmol) Methansulfonsäure versetzt. Die Lösung wird zum Rückfluss erhitzt, heiss filtriert und nach nochmaligem kurzem Aufkochen langsam innerhalb von 2 h auf 0 °C abgekühlt. Die gebildete Suspension wird 1 h bei 0 °C ausgerührt, abfiltriert und mit kaltem abs. Ethanol gewaschen. Nach Trocknen des Produktes erhält man 7,1 g (19 mmol, 88 %) 4-(2-Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl- 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-methansulfonat als farblose Kristalle. Smp. 208-211 °C; 1H-NMR (DMSO): 12,63 (s, 1H), 9,69 (s, 1 H), 8,26 (s, 1H), 7,79-7,70 (m, 2H), 7,59-7,51 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,35 (s, 6H). Die Titelverbindung kann bei Bedarf aus Ethanol 97 % oder Aceton /Wasser umkristallisiert werden. Beispiel 11 : N-(4-Chlorphenvπformimidsäure-ethylester
200 g (1 ,6 mol) 4-Chloranilin, 359 g (2,4 mol) Orthoameisensäure triethylester und 930 mg (3,7 mmol) Pyridinium(toluol-4-sulfonat) werden in einem mit Stickstoff inertisierten Kolben vorgelegt und auf 80 °C erwärmt, innerhalb von 2 h wird die Temperatur auf 115 °C erhöht, wobei das entstandene Ethanol abdestilliert wird. Die Temperatur wird noch 15 min bei 115 °C gehalten, das Reaktionsgemisch auf RT abgekühlt und der überschüssige Orthoamei- sensäure-triethylester am Vakuum abdestilliert. Man kühlt den Destillationsrückstand während 8 h auf 5 °C, filtriert die gebildete Suspension und erhält so 227 g (1 ,2 mol, 73 %) N- (4-Chlorphenyl)formimidsäure-ethylester als gelbes Öl. Es kann ohne Reinigung weiter umgesetzt werden. 1 H-NMR (CDCI3): 7,68 (s, 1 H), 7,28-7,24 (m, 2H), 6,91-6,86 (m, 2H), 4,31 (q, 2H), 1 ,38 (t, 3H).
Beispiel 12: 3-(4-Chlorphenvπ-5.6-dimethyl-4H-pyrrolof2.3-dlpyrimidin-4-imin 113,5 g (0,8 mol) 2-Amino-3-cyano-4,5-dimethylpyrrol aus Beispiel 2 werden in 730 ml abs. Ethanol suspendiert und auf 50 °C erwärmt. Zur Suspension werden 184 g (1 ,0 mol) des rohen N-(4-Chlorphenyl)formimidsäure-ethylesters aus Beispiel 11 zugegeben. Das Reak- tionsgemisch wird auf 55 °C aufgeheizt und innerhalb von 4 h auf RT abgekühlt. Anschiiessend wird während 16 h bei 25 °C gerührt. Durch Zusatz einer 10 % Lösung von Pyridinium- (toluol-4-sulfonat) in Ethanol wird der pH auf 8,0 gestellt. Man rührt weitere 24 h bei RT, gibt 420 ml Ethanol/Wasser (1 :1) zu und kühlt auf -10 °C ab. Anschiiessend wird 1 h bei -10 °C gerührt und das Produkt abfiltriert. Die Titelverbindung wird mit Ethanol/Wasser (4:1) gewaschen, getrocknet und als gelbe Kristalle (216 g, 94 %) (0,8 mol) erhalten. Smp. 185-193 °C (Zers.); 1H-NMR (DMSO): 10,95 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,50-7,25 (m, 4H), 2,07 (s, 3H), 1 ,95 (s, 3H).
Beispiel 13: 4-(4-Chlorphenylamino)-5.6-dimethyl-7H-pyrrolor2.3-dlpyrimidin 15 g (55 mmol) 3-(4-Chlorphenyl)-5,6-dimethyl-4H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-imin werden in 135 ml Ethylenglycol und 15 ml Wasser suspendiert und innerhalb von 30 min auf 110 °C geheizt. Die Suspension wird während 17 h bei 110 °C gerührt, auf 5 °C gekühlt und anschiiessend abfiltriert. Das Produkt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 12 g (44 mmol, 80 %) 4-(4-Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin als gelbliche Nadeln. Smp. 249-252 °C; 1 H-NMR (DMSO): 11.49 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,78 (q, 2H), 7,36 (q, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). Das erhaltene 4-(4-Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin kann nach folgender Vorschrift umkristallisiert werden: 104 g 4-(4-Chlorpheny!amino)-5,6-dimethyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin werden zusammen mit 5.2 g Aktivkohle in einem Gemisch von 4300 ml Tetrahydrofuran und 2500 ml Wasser suspendiert und zum Rückfluss erwärmt. Die Suspension wird filtriert, kurz aufgekocht und anschiiessend durch Kühlen innerhalb von 3 h auf 2 °C kristallisiert. Nach Filtration des Produktes wird mit kaltem abs. Ethanol gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. 78.8 g (75.8 %) 4-(4-Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin werden in der Form weisser Kristalle erhalten. (Smp. und NMR- Daten wie oben).
Beispiel 14: 4-(4-Chlorphenylamino)-5.6-dimethyl-7H-pyrrolof2.3-dlpyrimidin-methansulfonat 6 g (22 mmol) 4-(4-Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin werden in 130 ml Ethanol 97 % suspendiert und mit 2,33 g (24 mmol) Methansulfonsäure versetzt. Man heizt bis zum Rückfluss, filtriert die Lösung, heizt nochmals kurz bis zum Rückfluss auf und kühlt innerhalb von 2 h auf RT ab. Nach Kühlen im Eisbad wird abfiltriert, mit abs. Ethanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 6,6 g (18 mmol, 82 %) der Titelverbindung als helle Kristalle. Smp. 259-262 °C: 1 H-NMR (DMSO): 12,59 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,59 (s, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). Das Produkt kann bei Bedarf aus Ethanol 97 % oder Aceton/Wasser umkristallisiert werden.

Claims

Patentansprüche:
1. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
Figure imgf000055_0001
oder eines Salzes davon, worin n für 0 bis 5 steht; q für 0 oder 1 steht;
Ri und R2 unabhängig voneinander für
(a) Niederalkyl,
(b) unsubstituiertes oder durch Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkoxy, Carbamoyl-methoxy, Carboxy-methoxy, Benzyloxycarbonyl-methoxy, Niederalkoxycarbonyl- methoxy, Phenyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, Cyano oder Nitro substituiertes Phenyl,
(c) Wasserstoff,
(d) unsubstituiertes oder Halo- oder Niederalkyl-substituiertes Pyridyl,
(e) N-Benzylpyridinium-2-yl,
(f) Naphthyl,
(g) Cyano, (h) Carboxy,
(i) Niederalkoxycarbonyl, (j) Carbamoyl, (k) N-Niederalkylcarbamoyl, (I) N,N-Diniederalkylcarbamoyl, (m) N-Benzylcarbamoyl, (n) Formyl, (o) Niederalkanoyl, (p) Niederalkenyl, (q) Niederalkenyloxy; oder (r) Niederalkyl, welches durch
Halogen, Amino, Niederalkylamino, Piperazino, Diniederalkylamino; Phenylamino, welches unsubstituiert oder im Phenylrest durch Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkoxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N- Niederalkyl-carbamoyl, N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, N,N-Diniederalkyiamino oder Trifluoromethyl substituiert ist; Hydroxy, Niederalkoxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkyl-carbamoyl, Mercapto oder ein Radikal der Formel A-S(O)m-, worin A Niederalkyl bedeutet und m für 0, 1 oder 2 steht, substituiert ist; stehen oder
Ri und R2 zusammen bedeuten eine Alkylenkette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, welche unsubstituiert oder durch Niederalkyl substituiert ist; oder
Ri und R2 zusammen bedeuten C4-C10-Alkadienylen, welches unsubstituiert oder durch Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Nitro, Halogen, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkyl-carbamoyl oder Cyano substituiert ist; oder
Ri und R2 zusammen bedeuten Aza-1 ,4-alkadienyien mit bis zu und einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen;
R3 für Halogen, Niederalkyl, Trifluoromethyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Niederalkanoyloxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N- Diniederalkylcarbamoyl, Cyano, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino steht; und
RA für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkyl-carbamoyl oder N,N-Diniederalky!-carbamoyl steht; oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Iminoverbindung der Formel II,
Figure imgf000057_0001
worin die Reste die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben, und worin funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen, oder ein Salz davon, in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei erhöhter Temperatur umlagert und vorhandene Schutzgruppen abspaltet,
und gewünschtenfalls eine erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, eine erhältliche Verbindung der Formel I in ein Salz umwandelt, ein erhältliches Salz in die freie Verbindung der Formel I oder ein anderes Salz davon umwandelt und/oder bei einer als Isomerengemisch erhältlichen Verbindung der Formel I eine Auftrennung in Isomeren vornimmt.
2. Verfahren gemäss Anspruch I zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin n 0 oder 1 bedeutet; q 0 oder 1 bedeutet;
RT Niederalkyl, insbesondere Methyl, Hydroxyphenyl, insbesondere 4-Hydroxyphenyl, Nie- deralkanoylaminophβnyl, insbesondere 4-Acetylaminophenyl, oder N-Niederalkylcarbamoyl, insbesondere N-Methylcarbamoyl, bedeutet; vor allem Methyl;
R2 Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder Wasserstoff bedeutet; vor allem Methyl;
R3 Halogen, insbesondere in meta-Stellung am Phenylring gebundenes Halogen, vor allem Chlor, oder Wasserstoff bedeutet; und
R4 Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet; oder einem Salz davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechend substituierte Ausgangsverbindung der Formel I verwendet.
3. Verfahren gemäss Anspruch I zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin n 1 bedeutet; q 0 bedeutet;
RT Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet;
R2 Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet;
R3 in meta-Stellung am Phenylring gebundenes Halogen, vor allem Chlor, bedeutet; und
R4 Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet;
oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechend substituierte Ausgangsverbindung der Formel II verwendet.
4. Verfahren gemäss Anspruch 1 , 2 oder 3 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin die Reste die genannten Bedeutungen haben, in dem man eine Cyanopyrrolverbindung der Formel IM,
Figure imgf000058_0001
worin R und R2 die für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen haben, mit einer Iminoverbindung der Formel IV,
Figure imgf000058_0002
worin Ffe, R*, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R5 Niederalkoxy, substituiertes Niederalkoxy oder einen Rest der Formel IV-A
Figure imgf000059_0001
worin R3, FU, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet, umsetzt, wobei man eine Iminoverbindung der Formel II
Figure imgf000059_0002
erhält, worin die Reste die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben,
und dann eine erhaltene Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei erhöhter Temperatur umlagert,
wobei in den Ausgangs- und Zwischenverbindungen, die auch als Salze vorliegen können, sofern wenigstens eine salzbildende Gruppe vorliegt, funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen und nicht mehr benötigte Schutzgruppen auf einer geeigneten Reaktionsstufe abgespalten werden, und gewünschtenfalls als freie Verbindung erhältliche Zwischenprodukte auch in die entsprechenden Salze überführt werden, als Salze erhältliche Zwischenprodukte in die freie Verbindung oder ein anderes Salz überführt werden können, und/oder bei einem erhältlichen Isomerengemisch eines Zwischenprodukts eine Auftrennung in Isomeren vornimmt;
und gewünschtenfalls eine erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, eine erhältliche Verbindung der Formel I in ein Salz umwandelt, ein erhältliches Salz in die freie Verbindung der Formel I oder ein anderes Salz davon umwandelt und/oder bei einer als Isomerengemisch erhältlichen Verbindung der Formel I eine Auftrennung in Isomeren vornimmt.
5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung einer Verbindung der
Formel I, worin die Reste die genannten, insbesondere als bevorzugt genannten Bedeutungen haben, in dem man eine Aminoverbindung der Formel V,
Figure imgf000060_0001
worin R3, R4, n und q die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart einer geeigneten Säure mit einem Orthoameisensäureester der Formel VI,
(RsVCH (VI)
worin R5' Niederalkoxy oder substituiertes Niederalkoxy bedeutet, umsetzt,
dann eine Cyanopyrrolverbindung der Formel IM,
Figure imgf000060_0002
worin RT und R2 die für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen haben, mit einer durch die vorherige Reaktion erhältlichen Iminoverbindung der Formel IV,
Figure imgf000060_0003
worin R3, R4, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R5 Niederalkoxy, substituiertes Niederalkoxy oder einen Rest der Formel IV-A
Figure imgf000061_0001
worin R3, R4, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet, umsetzt, wobei man eine Iminoverbindung der Formel II
Figure imgf000061_0002
erhält, worin die Reste die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben,
und dann eine erhaltene Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei erhöhter Temperatur umlagert,
wobei in den Ausgangs- und Zwischenverbindungen, die auch als Salze vorliegen können, sofern wenigstens eine salzbildende Gruppe vorliegt, funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen und nicht mehr benötigte Schutzgruppen auf einer geeigneten Reaktionsstufe abgespalten werden, und gewünschtenfalls als freie Verbindung erhältliche Zwischenprodukte auch in die entsprechenden Salze überführt werden, als Salze erhältliche Zwischenprodukte in die freie Verbindung oder ein anderes Salz überführt werden können, und/oder bei einem erhältlichen Isomerengemisch eines Zwischenprodukts eine Auftrennung in Isomeren vornimmt;
und gewünschtenfalls eine erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, eine erhältliche Verbindung der Formel I in ein Salz umwandelt, ein erhältliches Salz in die freie Verbindung der Formel I oder ein anderes Salz davon umwandelt und/oder bei einer als Isomerengemisch erhältlichen Verbindung der Formel I eine Auftrennung in Isomeren vornimmt.
6. Verfahren gemäss Anspruch 5 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin die Reste die genannten Bedeutungen haben,
in dem man direkt eine Aminoverbindung der Formel V, worin R3, R4, n und q die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben, mit einem Orthoameisensäureester der Formel VI, worin R5 Niederalkoxy, substituiertes Niederalkoxy oder einen Rest der Formel IV-A, worin R3, FU, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, und mit einer Cyanopyrrolverbindung der Formel III, worin RT und R2 die für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen haben, in einer Eintopfreaktion umsetzt, wobei man ohne Isolierung von Zwischenverbindungen eine Iminoverbindung der Formel II
Figure imgf000062_0001
erhält, worin die Reste die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben,
und dann eine erhaltene Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei erhöhter Temperatur umlagert,
wobei in den Ausgangs- und Zwischenverbindungen, die auch als Salze vorliegen können, sofern wenigstens eine salzbildende Gruppe voriiegt, funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen und nicht mehr benötigte Schutzgruppen auf einer geeigneten Reaktionsstufe abgespalten werden, und gewünschtenfalls als freie Verbindung erhältliche Zwischenprodukte auch in die entsprechenden Salze überführt werden, als Salze erhältliche Zwischenprodukte in die freie Verbindung oder ein anderes Salz überführt werden können, und/oder bei einem erhältlichen Isomerengemisch eines Zwischenprodukts eine Auftrennung in Isomeren vornimmt;
und gewünschtenfalls eine erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, eine erhältliche Verbindung der Formel I in ein Salz umwandelt, ein erhältliches Salz in die freie Verbindung der Formel I oder ein anderes Salz davon umwandelt und/oder bei einer als Isomerengemisch erhältlichen Verbindung der Formel I eine Auftrennung in Isomeren vornimmt.
7. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin die Reste die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben, in dem man eine Aminosäure der Formel VII,
Figure imgf000063_0001
worin Ri eine der für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen hat, mit einem reaktionsfähigen Säurederivat der Formel VIII,
Figure imgf000063_0002
worin R2 die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen hat und L für Halogen, Azido, einen aktivierten Aryloxyrest oder einen Acyloxyrest der Formel R2-C(=O)-O- steht, worin R2 die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben kann, in Gegenwart einer tertiären Stickstoffbase oder einem Erdalkali- oder Alkalimetallsalz einer Säure der Formel R2-C(=O)-OH, worin R2 die für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen hat, zu einer Verbindung der Formel X
Figure imgf000063_0003
umsetzt, worin RΛ und R2 die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben;
und diese dann durch Umsetzung mit Malonsäuredinitril in Gegenwart einer Base in eine Verbindung der Formel III überführt,
Figure imgf000064_0001
worin Ri und R2 die für Verbindungen der Formel I genannten Bedeutungen haben,
dann eine erhaltene Cyanopyrrolverbindung der Formel III mit einer durch die nachstehend genannte Reaktion erhältlichen Iminoverbindung der Formel IV,
Figure imgf000064_0002
worin R3, R4, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R5 Niederalkoxy, substituiertes Niederalkoxy oder einen Rest der Formel IV-A
Figure imgf000064_0003
worin Rs, FU, n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet, umsetzt, wobei man eine Iminoverbindung der Formel II
Figure imgf000064_0004
erhält, worin die Reste die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben,
und dann eine erhaltene Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei erhöhter Temperatur umlagert, wobei man eine Iminoverbindung der Formel IV herstellt, indem man eine Aminoverbindung der Formel V,
Figure imgf000065_0001
worin R3, R4, n und q die für eine Verbindung der Formel I genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart einer geeigneten Säure mit einem Orthoameisensäureester der Formel VI,
(RsVCH (VI)
worin R5' Niederalkoxy oder substituiertes Niederalkoxy bedeutet, umsetzt;
wobei in den Ausgangs- und Zwischenverbindungen, die auch als Salze vorliegen können, sofern wenigstens eine salzbildende Gruppe vorliegt, funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen und nicht mehr benötigte Schutzgruppen auf einer geeigneten Reaktionsstufe abgespalten werden, und gewünschtenfalls als freie Verbindung erhältliche Zwischenprodukte auch in die entsprechenden Salze überführt werden, als Salze erhältliche Zwischenprodukte in die freie Verbindung oder ein anderes Salz überführt werden können, und/oder bei einem erhältlichen Isomerengemisch eines Zwischenprodukts eine Auftrennung in Isomeren vornimmt;
und gewünschtenfalls eine erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, eine erhältliche Verbindung der Formel I in ein Salz umwandelt, ein erhältliches Salz in die freie Verbindung der Formel I oder ein anderes Salz davon umwandelt und/oder bei einer als Isomerengemisch erhältlichen Verbindung der Formel I eine Auftrennung in Isomeren vornimmt.
8. Eine Verbindung der Formel II,
Figure imgf000066_0001
worin n 0 oder 1 bedeutet; q 0 oder 1 bedeutet;
Ri Niederalkyl, insbesondere Methyl, Hydroxyphenyl, insbesondere 4-Hydroxyphenyl, Nie- deralkanoylaminophenyl, insbesondere 4-Acetylaminophenyl, oder N-Niederalkylcarbamoyl, insbesondere N-Methylcarbamoyl, bedeutet; vor allem Methyl;
R2 Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder Wasserstoff bedeutet; vor allem Methyl;
R3 Halogen, insbesondere in meta-Stellung am Phenylring gebundenes Halogen, vor allem Chlor, oder Wasserstoff bedeutet; und
R4 Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet; oder ein Salz davon.
9. Eine Verbindung der Formel II gemäss Anspruch 8, worin n 1 bedeutet; q 0 bedeutet;
Ri Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet;
R2 Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet;
R3 in meta-Stellung am Phenylring gebundenes Halogen, vor allem Chlor, bedeutet; und
R4 Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet; oder ein Salz davon.
10. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II
Figure imgf000067_0001
oder von deren Salz, worin n 0 oder 1 bedeutet; q 0 oder 1 bedeutet;
Ri Niederalkyl, insbesondere Methyl, Hydroxyphenyl, insbesondere 4-Hydroxyphenyl, Nie- deralkanoylaminophenyl, insbesondere 4-Acetylaminophenyl, oder N-Niederalkylcarbamoyl, insbesondere N-Methylcarbamoyl, bedeutet; vor allem Methyl;
R2 Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder Wasserstoff bedeutet; vor allem Methyl;
R3 Halogen, insbesondere in meta-Stellung am Phenylring gebundenes Halogen, vor allem Chlor, oder Wasserstoff bedeutet; und
FU Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet; oder von einem Salz davon;
worin funktionelle Gruppen in geschützter Form vorliegen können, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Aminoverbindung der Formel V,
Figure imgf000067_0002
worin R3, R-ι, n und q die für eine Verbindung der Formel II genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart einer geeigneten Säure mit einem Orthoameisensäureester der Formel VI,
(RsVCH (VI) worin R5' Niederalkoxy oder substituiertes Niederalkoxy bedeutet, direkt mit einer Cyanopyrrolverbindung der Formel IM
Figure imgf000068_0001
worin Ri und R2 die für Verbindungen der Formel II genannten Bedeutungen haben,
umsetzt, wobei freie funktionelle Gruppen in den Ausgangsverbindungen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen, und wobei die Ausgansverbindungen Verbindung der Formel V, der Formel VI oder der Formel IM, oder auch zwei davon oder alle dieser Verbindunge, auch in Form eines Salzes vorliegen können, sofern eine salzbildende Gruppe vorliegt,
und gewünschtenfalls nicht mehr benötigte Schutzgruppen abspaltet, eine erhältliche freie Verbindung der Formel II in ein Salz umwandelt oder ein erhältliches Salz einer Verbindung der Formel I in die freie Verbindung der Formel II oder ein anderes Salz umwandelt und/ oder bei einem erhältlichen Isomerengemisch einer Verbindung der Formel II eine Auftrennung in Isomeren vornimmt.
11. Eine Iminoverbindung der Formel IV,
Figure imgf000068_0002
worin F^, F , n und q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben n 0 oder 1 bedeutet; q 0 oder 1 bedeutet;
R3 Halogen, insbesondere in meta-Stellung am Phenylring gebundenes Halogen, vor allem Chlor, oder Wasserstoff bedeutet; und R4 Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet;
und R5 einen Rest der Formel IV-A
Figure imgf000069_0001
worin R3, R4, n und q die oben angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet oder ein Salz davon.
12. Eine Verbindung der Formel IV gemäss Anspruch 11 , worin n 1 bedeutet; q 0 bedeutet;
R3 in meta-Stellung am Phenylring gebundenes Halogen, vor allem Chlor, bedeutet; und
F Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet; oder ein Salz davon.
13. Eine als Form I bezeichnete Kristallform der Verbindung mit dem Namen 4-(3- Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, welche gekennzeichnet ist durch einen Schmelzpunktbereich von und mit 244 °C bis und mit 250 °C.
14. Eine als Form I bezeichnete Kristallform der Verbindung mit dem Namen 4-(3- Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, welche gekennzeichnet ist durch die folgenden wichtigsten Linien im unter Einsatz von Kupfer Kα1 -Strahlung mit einem Diffraktometer gewonnenen Röntgendiagramm:
26 Intensität
6.2 mittel
8.1 sehr stark
9.7 sehr stark
12.0 mittel
14.7 sehr stark
15.0 mittel
15.4 mittel
17.5 schwach
17.8 schwach
19.0 sehr schwach
19.7 stark
21.9 schwach
22.8 mittel
23.8 sehr schwach
25.4 sehr schwach
26.1 mittel
26.8 stark
26.9 stark
29.7 schwach
32.0 schwach
15. Eine als Form II bezeichnete Kristallform der Verbindung mit dem Namen 4-(3- Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, welche durch die folgenden wichtigsten Linien im unter Einsatz von Kupfer Kα1 -Strahlung mit einer Guinierkamera gewonnenen Röntgendiagramm gekennzeichnet ist:
2Θ Intensität
8.1 schwach
11.3 mittel
13.0 mittel
13.8 mittel
14.0 sehr schwach
15.3 schwach
16.3 stark
20.9 schwach
24.2 schwach
24.9 schwach
25.6 sehr stark
26.1 stark
27.0 sehr schwach
27.5 stark
27.8 schwach
16. Eine als Form IM bezeichnete Kristallform der Verbindung der Formel I mit dem Namen 4-(3-Chlorphenylamino)-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, welche durch die folgenden wichtigsten Linien im unter Einsatz von Kupfer Kα1 -Strahlung mit einem Diffraktometer gewonnenen Röntgendiagramm gekennzeichnet ist:
2Θ Intensität
8.8 sehr stark
13.4 mittel
14.5 mittel
15.2 mittel
15.7 mittel
16.0 schwach
17.0 mittel
17.9 stark
19.6 schwach
20.1 schwach
20.4 schwach
21.0 schwach
23.2 mittel
24.9 mittel
25.5 mittel
25.9 sehr stark
26.6 sehr stark
27.2 sehr schwach
28.8 mittel
29.5 sehr schwach
31.9 sehr schwach
32.5 sehr schwach
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