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WO1998043967A1 - PROCESS FOR PRODUCING 2-(BENZO[b]THIOPHEN-5-YL)-2-HYDROXYACETIC ACID DERIVATIVES, OPTICALLY ACTIVE COMPOUNDS THEREOF, OR SALTS OF BOTH - Google Patents

PROCESS FOR PRODUCING 2-(BENZO[b]THIOPHEN-5-YL)-2-HYDROXYACETIC ACID DERIVATIVES, OPTICALLY ACTIVE COMPOUNDS THEREOF, OR SALTS OF BOTH Download PDF

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WO1998043967A1
WO1998043967A1 PCT/JP1998/001436 JP9801436W WO9843967A1 WO 1998043967 A1 WO1998043967 A1 WO 1998043967A1 JP 9801436 W JP9801436 W JP 9801436W WO 9843967 A1 WO9843967 A1 WO 9843967A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
salt
general formula
optically active
hydrogen atom
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1998/001436
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hirohiko Yamamoto
Tetsuo Yamafuji
Kenji Yonezawa
Akihito Saitoh
Tamotsu Takamatsu
Hironori Kotsubo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toyama Chemical Co Ltd
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Priority to JP54144798A priority Critical patent/JP4245668B2/ja
Priority to AU65197/98A priority patent/AU6519798A/en
Publication of WO1998043967A1 publication Critical patent/WO1998043967A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/18—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by addition of thiols to unsaturated compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups

Definitions

  • the present invention provides a compound of the general formula [1] useful as a brain function improving agent:
  • R is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • R 3 is a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group
  • R 0 and R 6 are the same or Different and each represents a lower alkyl group.
  • JP-A-3-23230 As a method for producing the compound of the general formula [1] or an optically active compound thereof, JP-A-3-23230, JP-A-4-95070, JP-A-6-91615 and The method described in W096 / JP / 1 2771 is known.
  • JP-A-3-23230 As a method for producing the compound of the general formula [1] or an optically active compound thereof, JP-A-3-23230, JP-A-4-95070, JP-A-6-91615 and The method described in W096 / JP / 1 2771 is known.
  • JP-A-3-23230 As a method for producing the compound of the general formula [1] or an optically active compound thereof, JP-A-3-23230, JP-A-4-95070, JP-A-6-91615 and The method described in W096 / JP / 1 2771 is known.
  • JP-A-3-23230 As a method for producing the compound of
  • the method described in No. 9615 is an excellent method for industrial production of the compound of the general formula [1] wherein R 2 is a hydrogen atom or an optically active compound thereof, but the method is Since it is a preferential crystallization method, it is highly dependent on the physical properties of the compound, and it is difficult to apply to a compound in which R 2 is a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
  • An object of the present invention is to provide an intermediate for producing a compound of the general formula [1] or an optically active compound thereof on an industrial scale, ie, 2- (benzo [b] thiophenyl-5-yl) It is an object of the present invention to provide a novel method for producing a 2-hydroxyacetic acid derivative or an optically active form thereof or a salt thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 2 is a hydrogen atom, a nitrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • R 3 is a hydrogen atom or a hydroxyl-protected group
  • a halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • a lower alkyl group means methyl, ethyl, propyl, a Linear or branched C_.alkyl groups such as isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl and hexyl groups
  • lower alkoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy, Linear or branched C 1 such as isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentoxy and hexyloxy groups s means an alkoxy group or the like.
  • the carboxyl protecting group includes all groups that can be used as a normal carboxyl protecting group, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1, 1 — Lower alkyl groups such as dimethylpropyl, butyl and tert-butyl; aryl groups such as phenyl and naphthyl; benzyl, diphenylmethyl, trityl, p-nitrobenzyl, Al-lower alkyl groups such as p-methoxybenzene) and bis (P-methoxyphenyl) methyl; acetylmethyl, benzoylmethyl, P-nitrobenzene Acyl-lower alkyl groups such as zolemethyl, p.butene mobenzylmethyl and P-methansulfonylbenzylmethyl; 2—tetrahydroviranyl and And 2 — including tetrahydrofuranyl A heteroheterocyclic group; 2,2,2-trihalo
  • Quirchio-quaternary alkyl group arylthio-lower alkyl groups such as phenylthiomethyl; 1,1-dimethyl-12-propenyl, 3-methyl-3-butenyl Lower alkenyl groups such as triaryl, trimethylsilyl, triethylsilyl, trisopyl pilsyl, getylisop pilsyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiif Substituted silyl groups such as enylsilyl, diphenylmethylsilyl, and tert-butylmethoxyphenylsilyl.
  • Hydroxyl protecting groups include all groups that can be used as ordinary protecting groups for hydroxy groups, for example, benzyloxycarbonyl, 4 12-Troben ziroxycarbonyl; 4-, 1-Bromobenzyl xycarbonyl, 4-Methoxybenziloxycarbonyl, 3.4—Dimethoxybenziloxycarbonyl, Methoxycarbonyl , Ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isobutyl oxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, diphenyl methoxycarbonyl, 2,2, 2—Tricycloethoxycarbonyl, 2,2,2—Tribromoethoxycarbonyl, 2— (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl, 2— (phenylsulfonyl) Ethoxycarbonyl, 2 — (triphenylphosphonio) ethoxycarbonyl2 — Furfuryl, 1 —Adam
  • 2 Metalethoxyethoxymethyl, 2,2,2—Trichloro mouth ethoxymethyl, 2— (Trimethylsilyl) ethoxymethyl, 1-ethoxyethyl and 1-Methyl-1-Methoxyl and other lower alkyloxy and lower alkylthio lower alkyl groups; methansulfonyl and lower alkyl groups such as p.toluenesulfonyl Triruthyl sulphonyl group; trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropyl, pilsilyl, ethyl isopropyl propylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, rt-butyldiphenylsilyl , Diphenylmethylsilyl and tert-butylmethoxyphenyl Examples include substituted silyl groups such as silyl.
  • R 1a has the same carboxyl protecting group as R 1 ;
  • R 4 has a leaving group; and
  • RRR 3 and X have the same meanings as described above.”
  • the leaving group include a lower alkylsulfonyloxy group such as a halogen atom, methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy and isopropylsulfonyloxy; and phenylsulfonyloxy, toluene.
  • Examples include aryl sulfonyloxy groups such as sulfonyloxy and naphthylsulfonyloxy.
  • the compound of the general formula [2] or an optically active form thereof may be in the form of a salt, for example, a salt with an alkali metal such as lithium, sodium and potassium. Salts; salts with alkaline earth metals such as barium and calcium; propylamine, butylamine, isobutylamine, hexylamine, benzylamine, phenylamine Enethylamine, getylamine, diisopropylamine, dicyclohexylamine, triethylamine, methylpiperidine, methylbiperazine, aniline and pyridine And salts with organic amines.
  • a salt with an alkali metal such as lithium, sodium and potassium. Salts
  • salts with alkaline earth metals such as barium and calcium
  • Compounds of general formulas [3], [4], [6], [7], [8] and 2-mercaptoacetic acid can also be used as salts.
  • Examples of the salt include salts similar to the salts of the compound of the general formula [2].
  • the solvent used may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride and Hydrogenated hydrocarbons such as chloroforms; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; methanol, ethanol, and isoprono; Alcohols and the like; nitriles such as acetonitrile; ketones such as acetone; esters such as ethyl acetate; N, N-dimethylformamide and the like Amides; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; and water. These solvents may be used in combination.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • methylene chloride and Hydrogenated hydrocarbons such as chloroforms
  • ethers such as tetrahydrofuran and dioxane
  • Bases used in this reaction include, for example, triethylamine, diisopropylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, 1,8-diazavicine Raw [5.4.0] 7-ene (DBU).
  • DBU 1,8-diazavicine Raw [5.4.0] 7-ene
  • the amount of the base and 2-mercaptoacetic acid or a salt thereof to be used is at least equimolar, preferably 1 to 5 mol, relative to the compound of the general formula [3] or a salt thereof.
  • This reaction is usually carried out at 10 to 150 ° (: preferably 0 to 100 ° C for 10 minutes to 24 hours.
  • the obtained compound of the general formula [6] or a salt thereof may be used for the next reaction without isolation.
  • a compound of the general formula [6] or a salt thereof is produced by reacting a compound of the general formula [4] or a salt thereof with a compound of the general formula [5] in the presence of lewis acid. It can be.
  • the solvent used in this reaction may be any solvent that does not adversely affect the reaction.
  • solvents include, for example, nodogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, and dibenzene. Nitrogen compounds; carbon disulfide; and the like, and these solvents may be used as a mixture.
  • Lewis acids used in this reaction include, for example, aluminum chloride, aluminum bromide, boron trifluoride, titanium tetrachloride, iron chloride, tin chloride, mercuric chloride and Sulfuric acid and the like.
  • the amount of the use of Lewis acid and the compound of the general formula [5] is 1 to 5 mol with respect to the compound of the general formula [4] or a salt thereof.
  • This reaction is usually carried out at a temperature of 10 to 100 ° (:, preferably, 0 to 50 ° C for 5 minutes to 24 hours.
  • the solvent used in this reaction may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol.
  • Alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol.
  • Teryls Teryls
  • nitriles such as acetonitrile
  • amides such as N, N-dimethylformamide
  • sulfoxides such as dimethylsulfoxide, and water.
  • solvents may be used as a mixture.
  • Examples of the reducing agent used in this reaction include alkali metals such as lithium, sodium, and potassium; alkaline earth metals such as magnesium and calcium; Metals such as zinc, aluminum, chromium, titanium, iron, summary rum, selenium, and hydrododium sodium, and their salts, and diisobutyl aluminum hydride
  • Metal hydrides such as aluminum, trialkyl hydride, mini- dium, tin hydride compounds, and hydrosilane; sodium borohydride, lithium borohydride, and potassium borohydride
  • Metal hydride complex compounds such as hydrogenated aluminum complex compounds such as hydrogenated aluminum complex compounds; aluminum hydride lithium metal; borane, alkylborane and the like.
  • the amount of the reducing agent used in this reaction varies depending on the type of the reducing agent, and is required to be 0.25 mol or more.
  • the compound of the general formula [6] or its compound It is at least 0.25 mol, preferably 0.25 to 2 mol, based on the salt.
  • This reaction is usually performed at —20 to 100 ° C, preferably at 0 to 50 ° C for 10 minutes to 24:00. It may be carried out for a while.
  • Power of optically active metal hydride compound obtained by modifying metal hydride such as sodium borohydride and borane with optically active protonic compound.
  • Asymmetric reduction; Meerwein-Ponndorf-Verley (MPV) type asymmetric reduction;
  • an optically active compound of the general formula [7] or a salt thereof can be produced.
  • Bulletin Chemical-Sosai Te I O blanking-changer Bruno,. (Bull. Chem. So Jpn.), Vol. 64, pp. 175-182 (1991); 4th Ed. Experimental Chemistry, Vol. 26, edited by The Chemical Society of Japan, pp. 23-68 (1 It can be manufactured according to the method described in (992) (Maruzen).
  • Optically active amines include, for example, 2-amino-1,2-diphenylethanol, 2-amino-1-phenyl-1,3-pronondiol, Arginine, lysine, phenylalanine, brucine, cinchonidine, cinchonine, dihydrabiethylamine, "1-methyl_4-12-trobenzylamine, 1 — ( Examples include optically active substances such as 1-naphthyl) ethylamine, hydroquinidine, quinidine, quinine, strykinin, 11- (p-tolyl) ethylamine and 1-phenylethylamine. Can be
  • the amount of the optically active metal hydride used in the asymmetric reduction of the carbonyl compound by the optically active metal hydride modified from the metal hydride with the optically active protonic compound is ⁇ : Different power depending on the type of? It is 0.001 to 10 times, preferably 0.01 to 3 times, the moles of the compound of the general formula [6] or a salt thereof.
  • the solvent used in this reaction does not adversely affect the reaction.
  • Any alcohol for example, alcohols such as methanol, ethanol and isopronool; tetrahydrofuran, diethanolamine 1,2,3-Dimethoxhetane and ethers such as diethyl glycol dimethyl ether; ditolyls such as acetonitril; ⁇ , ⁇ -Amides such as dimethylformamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide; water; and the like, when one or more of these solvents are used. May be used.
  • the reaction is usually carried out at a temperature of from 120 to 100 t, preferably from 0 to 50 ° C for 10 minutes to 24 hours.
  • a compound of the general formula [7] or an optically active form thereof or a salt thereof is reacted with a halogenating agent in the presence or absence of a (4.1) base to form a compound of the general formula [7] or a salt thereof.
  • a halogenating agent in the presence or absence of a (4.1) base
  • an optically active substance or a salt thereof can be produced.
  • the solvent used in the reaction of (4.1) may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and includes, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform. Examples thereof include di-total compounds such as trobenzene; and carbon disulfide. These solvents may be used as a mixture.
  • halogenated aryl examples include, for example, oxychlorinated linole, oxybromide, linoleum trichloride, linoleum pentachloride, thionyl chloride and Oxalyl chloride and the like.
  • the amount of the halogenating agent and the base to be used (if necessary) is determined by the general formula
  • the compound of [7] or its optically active substance or a salt thereof is each equimolar or more, preferably 1 to 3 moles, respectively.
  • Luisic acid used in the reaction of (4.1) includes, for example, aluminum bromide, aluminum bromide, boron trifluoride, titanium tetrachloride, iron chloride, Examples include tin chloride, mercury chloride and sulfuric acid.
  • the amount of Lewis acid is at least equimolar, preferably 2 to 5 moles, per mole of the compound of the general formula [7] or the optically active compound or a salt thereof:
  • the reaction of (4.1) may be carried out usually at 120 to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C, for 10 minutes to 24 hours.
  • the solvent used in the reaction of (4.2) may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include halogenated carbonization such as methylene chloride and chloroform. Hydrogens; methanol, ethanol and isobrono. Alcohols such as ethanol; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxetane and diethyl glycol dimethyl ether; acetonitrile Amides such as N, N-dimethylformamide; sulphoxides such as dimethylsulfoxide; and water. These solvents are mixed. May be used.
  • Examples of the reducing agent used in this reaction include alkaline metals such as lithium, sodium and potassium; 7-alkali earth metals such as magnesium and calcium; zinc; , Aluminum, chromium, titanium, iron, samarium, selenium, hydrosulfite, sodium and the like, and metal salts thereof; diisobutylaluminum hydride, hydrogen Metal hydrides such as trialkylaluminum, tin hydride, and hydroxysilane; sodium borohydride, lithium borohydride, and potassium borohydride Hydrogen hydride complex compounds such as aluminum hydride aluminum metal hydride complex compounds such as aluminum lithium hydride; and borane and alkylborane.
  • alkaline metals such as lithium, sodium and potassium
  • 7-alkali earth metals such as magnesium and calcium
  • zinc Aluminum, chromium, titanium, iron, samarium, selenium, hydrosulfite, sodium and the like, and metal salts thereof
  • the amount of reducing agent used in this reaction depends on the type of reducing agent However, for example, in the case of a borohydride complex compound, it is 0.25 mol or more, preferably 0.25 to 2 mol, based on the compound of the general formula [7] or the optically active substance or a salt thereof. .
  • This reaction is carried out usually at a temperature of 20 to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C for 10 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula [8] or its optically active substance or a salt thereof By subjecting the compound of the general formula [8] or its optically active substance or a salt thereof to a dehydration reaction in an acid catalyst, the compound of the general formula [2] or its optical activity
  • the body or salts thereof can be produced.
  • the solvent used in this reaction may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride and chlorene.
  • Aroma hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride and chlorene.
  • Halogenated hydrocarbons such as methylformaldehyde; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; alcohols such as methanol, ethanol and isopronole Classes; nitriles such as acetonitrile; ketones such as acetone; esters such as ethyl acetate; N, N-amides such as N-dimethylformamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; and water.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • methylene chloride and chlorene such as methylform
  • Acid catalysts used in this reaction include, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, methansulphonic acid, trifluoromethansulphonic acid, p-toluenesulphonic acid and dichloromethane.
  • Protonic acids such as acetic acid; and Lewis acids such as aluminum chloride, boron trifluoride and boron trichloride.
  • the amount of the acid catalyst to be used is 0.01 to 1-fold the molar amount of the compound of the general formula [8] or the optically active substance or a salt thereof.
  • the compound of the general formula [3] or a salt thereof can be produced, for example, by the following reaction.
  • R 1 R la , R 2 , R 4 and X have the same meaning as described above.”
  • This reaction may be carried out in the same manner as described in the above production method (1.2).
  • the compound of the general formula [4] or a salt thereof can be produced, for example, by the following reaction.
  • R 5 is a leaving group; R 6 is a carboxyl protecting group; R 2 has the same meaning as described above.
  • R 5 the same as R 4 And a leaving group of
  • the compound of the general formula [4a] By reacting the compound of the general formula [11] or a salt thereof with the compound of the general formula [11] in the presence of a base, the compound of the general formula [4a] can be produced.
  • the salt of the compound of the general formula [10] include the same salts as those of the compound of the general formula [2]. This reaction may be carried out in the same manner as described in the production method (1.1). Then, a compound of general formula [4 a], and with the deprotection reaction I by the known method, Ru can and this for preparing a compound or salt thereof of the general formula [4] r
  • the isomers for example, optical isomers, geometric isomers and tautomers
  • the isomers can be used, and hydrates, solvates and all crystal forms can be used.
  • hydroxyl group or carbonyl group in the compounds of the general formulas [3] to [11] is protected by a commonly used hydroxyl or carbonyl group.
  • these protecting groups can be eliminated by a method known per se.
  • Examples of the compound of general formula [2] or an optically active compound thereof which can be produced by the production method of the present invention include the following compounds.
  • Examples of the compound of the general formula [6] include the following compounds. ⁇ 2-(4-carboxymethylthiol ethyl)-1-2-ethyl acetate
  • More preferred compounds include the following compounds.
  • Examples of the compound of the general formula [8] or an optically active compound thereof include the following compounds.
  • preferred compounds include the following.
  • preferred compounds include the following compounds ⁇ • 1 — (benzo [b] thiophen-1-5-yl) -1 2 — [2 — ( ⁇ , ⁇ — [Mino) ethoxy] ethanol
  • the extract is combined with the previously separated organic layer, washed successively with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the magnesium sulfate is removed by filtration, 233.7 ml of dicyclohexylamine is added dropwise to the filtrate, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. After stirring under ice-cooling for 1 hour, the precipitated crystals are collected by filtration, and the pale yellow 2-((4-carboxymethylthio-1-2-fluorophenyl) -12-oxoacetic acid) is obtained. 372 g (yield: 67.8%) of hexylamine salt in the mouth of Lezic is obtained.
  • the aqueous layer is extracted with a mixed solvent of 10 ml of ethyl acetate and 10 ml of toluene. Combine the extract with the previously separated organic layer and wash sequentially with water, 1.9% (W / V) sodium acetate aqueous solution and water.c Dry the organic layer with anhydrous magnesium sulfate, and then depressurize. The solvent is distilled off below. Add 26 ml of toluene to the obtained residue, heat to 50 ° C, and add seed crystals.
  • the aqueous layer is extracted with 125 ml of ethyl acetate, and the extract is combined with the previously separated organic layer and washed with 25% saline. After the organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate, 22.8 ml of (S)-(-)-111-phenylethylamine is added dropwise, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour.
  • S (4-Carboxymethylthio-12-Fluorophenyl) -1-2-hydroxyethyl acetate
  • S (—) 1-1—Phenylethylamine salt-1
  • Water 56.5 g of the hydrate was suspended in 283 ml of water and 283 ml of ethyl acetate, adjusted to pH HI.0 with 6N hydrochloric acid, and the organic layer was separated. The separated organic layer is washed successively with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • (+)-2 _ (4 — carboxymethyl thiol 12 — fluoro (Phenyl) 1-2-36.3 g of ethyl acetate (95.3% yield) is obtained.
  • the aqueous layer was extracted with 20 ml of methylene chloride, and the extract was combined with the previously separated organic layer, washed successively with 1N hydrochloric acid, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and then extracted with methanol. 40 ml of water. To this solution, add 0.92 g of sodium borohydride under ice cooling, stir at 5 ° C for 30 minutes, add 100 ml of water, and stir for 10 minutes. Add 20g of salt, After adjusting the pH to 5.5 with 6N hydrochloric acid, separate the organic layer and extract the aqueous layer twice with 20 ml of methylene chloride.
  • the extract was combined with the previously separated organic layer, added with activity, and stirred for 15 minutes.
  • the activated carbon was removed by filtration, and 300 ml of the filtrate was distilled off at normal pressure. Always evaporate the solvent until 103 ° C. Cool the residual solution to 70 ° C, add 20 mg of seed crystals, and when cooled to 40 ° C, add 80 ml of toluene.
  • Example 8 Dissolve 5.0 g of thiophenoxyacetic acid in 50 ml of methylene chloride and add 4.46 g of ethyl chloroglyoxylate. To this solution, under ice-cooling, add 8.72 g of anhydrous aluminum chloride over 40 minutes, stir at the same temperature for 1 hour, and further stir at room temperature for 1 hour. Then, the reaction mixture is introduced into a mixture of 150 ml of ice water and 15 ml of concentrated hydrochloric acid, stirred for 15 minutes, and the organic layer is separated. The separated organic layer is sequentially washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the extract is combined with the previously separated organic layer, and washed successively with monobasic acid and a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Then, 20 ml of methanol was added to the organic layer, and hydrogenated sodium hydride O.llg was added under water cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes, and 20 ml of water was added to separate the organic layer. Take. Extract the aqueous layer with 20 ml of methylene chloride, combine the extract with the previously separated organic layer, wash with water, and dry the organic layer with anhydrous magnesium sulfate.
  • (+)-2 — (6 — Fluorobenzo [b] thiophene 1 — 5 — yl) 1 2 — (Tetrahydroviranyloxy) 5.83 g of ethanol 5.83 ml of toluene Dissolve in a mixture of 25 ml of 50% aqueous sodium hydroxide solution and 4.40 g of 2-((N, N-Jethylamino) ethyl chloride'hydrochloride and tetrahydrogen sulfate- Add 668 mg of n-butylammonium and reflux for 1.5 hours. After cooling the reaction mixture to 20 ° C, 25 ml of toluene and 25 ml of water are added, and the organic layer is separated.
  • the aqueous layer was extracted with 15 ml of toluene, the extract was combined with the previously separated organic layer, washed with 20 ml of water, 25 ml of water was added, and the pH was adjusted to pH 0.5 with 6N hydrochloric acid. Stir for minutes. Separate the aqueous layer, extract the organic layer with 5 ml of water, combine the extract with the previously separated aqueous layer, add 25 ml of ethyl acetate, and adjust the pH to 10.2 with sodium carbonate. The organic layer is separated, washed successively with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the 2- (benzo [b] thiophen-5-yl) -12-hydroxyacetic acid derivative or its optically active form or salt thereof of the general formula [2] is represented by the general formula [1] Is useful as an intermediate for producing the compound of formula (I), and the method for producing the intermediate according to the present invention is useful as a method for industrially obtaining the compound of general formula [1] or an optically active compound thereof. It is.
  • the production method and the intermediate of the present invention are useful for industrially producing a compound of the general formula [1] or an optically active compound thereof, which is useful as a brain function improving agent.

Landscapes

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Description

明細書
2 一（ベ ンゾ [b ]チォフ ェ ン 一 5 — ィ ル）一 2 — ヒ ドロ キ シ酢酸誘^体も し く はその光学活性体またはそれらの塩の製造法
技術分野
本発明は、 脳機能改善剤と して有用な一般式 [ 1 ]
Figure imgf000003_0001
「式中、 R は、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 低級ア ルキ ル基または低級 ア ルコキシ基を ； R 3 は、 水素原子またはヒ ドロキ シ ル保護基を ； R 0 および R 6 は、同一または異なって、低級ア ルキ ル基をそれぞれ示す。」 で表される化合物またはその光学活性体を製造する際の中間体と して 有用な 2 — (ベ ンゾ [ b ]チォフ ェ ン 一 5 — ィ ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸誘 導体も し く はその光学活性体またはそれらの塩の製造法並びに一連の 有用な中間体に関する ものである。
一般式 [ 1 ]の化合物またはその光学活性体の製造法と して、 特開平 3 一 2 3 2 8 3 0号、同 4 — 9 5 0 7 0号、同 6 — 9 6 1 5号および W 0 9 6 / J P / 1 2 7 1 7 に記載の方法が知られている。特に、特開平 6
— 9 6 1 5号に記載の方法は、 R 2が水素原子である一般式 [ 1 ]の化合 物またはその光学活性体の工業的製造法と して優れた方法であるが、該 方法は優先晶出法であるため、化合物の物性による依存性が高く 、 R 2 がハロゲン原子、低級ア ルキル基および低級アルコキシ基である化合物 に適用するこ とが困難である。
一般式 [ 1 ] の化合物またはその光学活性体において、 R ώがハロゲン 原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基である化合物を製造する ためには危険なグリ ニャー ル反応および高価な不斉還元剤などを用い なければならなかった。 本発明の目的は、 工業的規模で一般式 [ 1 ]の化合物またはその光学活 性体を製造する際の中間体である 2 — (ベ ン ゾ [ b ]チオ フ ヱ ン ― 5 — ィ ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸誘導体も し く はその光学活性体またはそれら の塩の新規製造法を提供するこ とにある。
発明の開示
このよ う な状況下、 一般式 [ 1 ]の化合物またはその光学活性体を製造 するための中間体、 特に 2 — (ベンゾ [ b ]チォフ ェ ン 一 5 — ィ ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸誘導体も し く はその光学活性体またはそれらの塩をェ 業的に製造する方法の開発が求められていた。
上記課題を解決するため、 本発明者らは鋭意研究を行った結果、 化学 構造が単純で入手容易な化合物を出発物質と して、 次の一般式 [ 2 ]
Figure imgf000004_0001
「式中、 R 1 は、 水素原子または力ルポキシル保護基を ； R 2 は、 水素 原子、 ノヽロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を ； R 3 は、 水素原子またはヒ ド口キシル保護基をそれぞれ示す。 」
で表される 2 一（ベ ンゾ [ b ]チォフ ェ ン 一 5 — ィ ル）一 2 —ヒ ドロキシ酢 酸誘導体も し く はその光学活性体またはそれらの塩を工業的に安価で、 かつ高収率に得られること を見出し、 本発明を完成するに至った。
以下、 本発明を詳細に説明する。
本明細書において、 特に断らない限り、 ハロゲン原子とは、 フ ッ素原 子、 塩素原子、 臭素原子ま たはヨ ウ素原子を ；低級アルキル基とは、 メ チル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 ィ ソブチル、 tert-ブ チル、ペンチルおよびへキシル基などの直鎖状または分岐鎖状の C _ . アルキル基を ；低級アルコキシ基とは、 メ トキシ、 エ トキシ、 プロポキ シ、 イ ソプロポキシ、 ブトキシ、 ィ ソブ トキシ、 tert-ブトキシ、 ペンチ ルォキシおよびへキシルォキシ基などの直鎖状または分岐鎖状の C 1 sアル コキシ基な どの基を、 それぞれ意味する。
6
カ ルボキシ ル保護基と しては、 通常のカ ルボキシ ル基の保護基と して 使用 し得るすべての基を含み、 例えば、 メ チル、 ェチル、 プロ ビル、 ィ ソ プロ ピル、 1 , 1 —ジメ チルプロ ピル、ブチルお よ び tert-ブチルな どの 低級アルキル基； フ エニルお よ びナフチルな どのァ リ ール基；べン ジル、 ジフ エニルメ チル、 ト リ チル、 p-ニ ト ロベン ジル、 p-メ ト キシべン ジ）レ お よ びビス（P-メ ト キシフ エ二ル）メ チルな どのアル低級アルキル基 ； ァ セチルメ チル、 ベン ゾィ ルメ チル、 P-ニ ト ロべン ゾィ ル メ チル、 p.ブ口 モベン ゾィ ルメ チルおよ び P-メ タ ン ス ルホニルベン ゾィ ル メ チルな どの ァシ ル一低級アルキル基； 2 —テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルおよ び 2 —テ ト ラ ヒ ドロ フ ラニルな どの含酸素複素環式基 ； 2 , 2 , 2 — ト リ ク ロ 口ェチル な どのハロゲノ 一低級アルキル基 ； 2 —（ ト リ メ チルシ リ ル）ェチルな ど の低級アルキルシ リ ル一低級アルキル基；ァセ ト キシ メ チル、プロ ピオ ニル才キシ メ チルおよ びピノ ロ イ ルォキシメ チルな どのァシ ルォキ シ 一低級アルキル基；フ タ ルイ ミ ドメ チルおよ びス ク シ ン イ ミ ドメ チルな どの含窒素複素環式一低級ァルキル基；シ ク ロへキシ ルなどのシ ク ロア ルキル基；メ ト キシ メ チル、メ ト キシェ ト キシ メ チルおよ び 2 — ( ト リ メ チルシ リ ル）エ ト キシ メ チルな どの低級アルコキシ一低級アルキル ベ ン ジルォキシ メ チルな どのアル一低級アルコキシ一低級アルキル基；メ チルチオ メ チルおよび 2 — メ チルチオェチル な どの低級アルキルチ オ ― ½級ア ルキル基；フエ二ルチオ メ チルな どのァ リ 一ルチオ一低級ァル キル基； 1， 1 —ジメ チル一 2 —プロぺニル、 3 —メ チル一 3 —ブテニル お よ びァ リ ルな どの低級アルケニル基；並びに ト リ メ チルシ リ ル、 ト リ ェチルシ リ ル、 ト リ イ ソプ口 ピルシ リ ル、ジェチルイ ソプ口 ピルシ リ クレ、 tert-ブチルジメ チルシ リ ル、 tert-ブチルジフ エ二ルシ リ ル、ジフ エニルメ チルシ リ ルおよび tert-ブチルメ ト キシ フ エニルシ リ ルな どの置換シ リ ル 基などが挙げられる。
ヒ ドロキシル保護基と しては、 通常のヒ ドロキシル基の保護基と して 使用 し得るすべての基を含み、 例えば、 ベン ジルォキシカルボニル、 4 一二 ト ロべン ジルォキシ カ ルボ二；レ、 4 一ブロモベン ジル才キシ カ ルボ ニル、 4 ー メ ト キシベン ジルォキシ カ ルボニル、 3 . 4 —ジ メ ト キシベン ジルォキシ カ ルボニル、 メ ト キシ カ ルボニ ル、 エ ト キシ カ ルボ二ル、 ter t-ブ ト キシカ ルボニル、 1 , 1 一 ジメ チルプロボキシ カ ルボニル、 ィ ソブ 口ポキシ力 ルボニル、 ィ ソブチルォキシカ ルボニル、 ジフ エニル メ ト キ シ カ ルボニル、 2 ， 2 , 2 — ト リ ク ロ 口エ ト キシ カ ルボニル、 2 , 2 , 2 — ト リ ブロモエ ト キシカ ルボニル、 2 —(ト リ メ チルシ リ ル）エ ト キシ カ ル ボニル、 2 —（フ エニルスルホニル）エ ト キシ カ ルボニル、 2 — (ト リ フ エ ニルホスホニォ）ェ ト キシ カ ルボニル 2 — フ ルフ リ ル才キシ 力 ルボ二ル、 1 —ァ ダマ ンチルォキシカルボニル、 ビニルォキシ カ ルボニル、 ァ リ ル ォキシ カ ルボニル、 S —べンジルチオ カ ルボニル、 4 ーェ ト キシ ー 1 一 ナフチルォキシ カ ルボニル、 8 —キ ノ リ ルォキシカ ルボニル、ァセチル、 ホル ミ ル、 ク ロ ロ アセチル、 ジク ロ ロアセチル、 ト リ ク ロ ロ アセチル、 ト リ フルォ ロ アセチル、 メ ト キシァセチル、 フエ ノ キシ ァセチル、 ピノく ロ イ ルお よ びベンゾィ ルな どのァシル基 ； メ チル、 tert-ブチル、 2 , 2 , 2 — ト リ ク ロ 口ェチルお よ び 2 — ト リ メ チル シ リ ルェチルな どの低級 アルキル基 ； ァ リ ルな どの低級アルケニル基 ； ベン ジル、 P-メ ト キシべ ン ジル、 3 ， 4 —ジメ ト キシベン ジル、ジフエニルメ チルおよ び ト リ チル な どのアル一低級アルキル基；テ ト ラ ヒ ドロ フ リ ル、テ ト ラ ヒ ドロ ビラ ニルおよ びテ ト ラ ヒ ド ロチォ ピラニルな どの含酸素お よ び含硫黄複素 環式基； メ ト キシ メ チル、 メ チルチオ メ チル、 ベン ジルォキシ メ チル、
2 — メ ト キシエ ト キシ メ チル、 2 , 2 , 2 — ト リ ク ロ 口エ ト キシ メ チル、 2 —（ト リ メ チルシ リ ル）エ ト キシ メ チル、 1 一エ ト キシェチルおよ び 1 — メ チルー 1 — メ ト キ シェチルな どの低級ア ルコ キシ一およ び低級ァ ルキルチオ一低級アルキル基 ； メ タ ン ス ルホニルお よ び p.ト ルエン スル ホニルな どの低級アルキル一およびァ リ 一 ルース ルホニル基;並びに ト リ メ チルシ リ ル、 ト リ ェチルシ リ ル、 ト リ イ ソプ口 ピルシ リ ル、 ジェチ ルィ ソプロ ピルシ リ ル、 tert-ブチルジメ チルシ リ ル、 rt-ブチルジフエ二 ルシ リ ル、 ジフ エ二ルメ チルシ リ ルおよ び tert-ブチルメ ト キシ フ エ二ル シ リ ルな どの置換シリ ル基な どが挙げられる。
次に、 本発明の製造方法および本発明化合物について説明する ]
[5]
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
「式中、 R 1 a は、 R 1 と同様のカルボキシル保護基を ； R 4 は、 脱離基を R R R 3 および Xは、 上記と同 じ意味を有する。 」 脱離基と しては、 例えば、 ハロゲン原子、 メ チルス ルホニル才キシ、 ェチルスルホニルォキ シお よ びィ ソプロ ピル ス ルホニルォキシ な どの 低級アルキルスルホニルォキシ基；フエニルス ルホニル才キシ、 ト ルェ ン ス ルホニルォキシお よ びナフチルス ルホニ ルォキシ な どのァ リ ー ル スルホニルォキシ基な どが挙げられる。
一般式 [ 2 ]の化合物またはその光学活性体は塩とする こ と もでき 、 塩 と しては、 例えば、 リ チウム、 ナ ト リ ウムおよ びカ リ ウム な どのアル力 リ 金属との塩;バリ ゥムお よ びカ ルシ ウム な どのアル力 リ 土類金属 との 塩 ； プロ ピルァ ミ ン、 ブチルァ ミ ン、 イ ソブチルァ ミ ン、 へキシ ルア ミ ン、 ベ ン ジルア ミ ン、 フ エ ネチルア ミ ン、 ジェチルア ミ ン 、 ジ イ ソ プロ ピルア ミ ン、 ジシ ク ロへキシルア ミ ン、 ト リ エチルア ミ ン、 メ チル ピぺ リ ジン、 メ チルビペラジン、ァニ リ ンお よ びピリ ジン な どの有機ァ ミ ン との塩な どが挙げられる。
また、 一般式 [ 3 ]、 [ 4 ]、 [ 6 ]、 [ 7 ]、 [ 8 ]の化合物お よ び 2 — メ ル カ ブ ト酢酸は、 塩と して使用する こ と もでき 、 それらの塩と しては、 一般 式 [ 2 ]の化合物の塩と 同様の塩が挙げられる。
( 1 )一般式 [ 6 ]の化合物ま たはその塩の製法
1 . 1 )一般式 [ 3 ]の化合物ま たはその塩に 2 — メ ルカ プ ト酢酸ま たは その塩を塩基の存在下に反応させる こ と によ り 、 一般式 [ 6 ]の化合物ま たはその塩を製造する こ とができ る。
こ 义 に使用される溶媒と しては、 反応に悪影響を及ぼさ ない もの であればよ く 、 例えば、 ベンゼン、 ト ルエンおよ びキシ レ ン な どの芳香 族炭化水素類;塩化メ チレ ンおよびク ロ口ホルムな どのハ口ゲン化炭化 水素類；テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ンおよびジォキサン な どのェ一テル類；メ 夕 ノ ール、エタ ノ ールおよ びイ ソプロノ、 "ノ ールな どのアルコール類；ァセ ト ニ ト リ ルなどの二 ト リ ル類；ァセ ト ン な どのケ ト ン類；酢酸ェチ な どのエステル類； N， N —ジメ チルホルムア ミ ドな どのア ミ ド類；ジメ チ ルスルホキシ ドな どのス ルホキシ ド類；並びに水な どが挙げられ、 これ らの溶媒は、 混合して使用 して も よ い。 この反応に使用される塩基と しては、 例えば、 ト リ ェチルァ ミ ン 、 ジ イ ソプロ ピルア ミ ン、 ジイ ソプロ ピルェチルア ミ ン 、 ジシ ク ロへキ シ ル ァ ミ ン、 1 , 8 —ジァザビシ ク ロー [ 5.4.0 ]ゥ ンデク 一 7 —ェン（D B U ). ピリ ジン、 tert—ブトキシカ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 水 酸化ナ ト リ ウム 酸化カ リ ウ ムおよび水素化ナ ト リ ウ ムな どの 機ま たは無機塩基が挙げられる。
塩基および 2 - メ ルカプト酢酸またはその塩の使用量は、 一般式 [ 3 ] またはその塩の化合物に対して等モル以上、好ま し く は、 1〜 5モルであ る。
この反応は通常、 一 10〜 150° (：、好ま し く は、 0〜 100°Cで 10分〜 24時間 実施すればよい。
得られた一般式 [6 ]の化合物またはその塩は、 単離せずにそのま ま次 の反応に用いても よい。
1.2 ) 一般式 [4 ]の化合物またはその塩にルイ ス酸の存在下、 一般式 [5 ]の化合物を反応させるこ とによ り 、 一般式 [6 ]の化合物またはその 塩を製造するこ とができ る。
この反応に使用される溶媒と しては、 反応に悪影響を及ぼさない も の であればよ く 、例えば、塩化メチレンおよびク ロ口ホルムな どのノヽロゲ ン化炭化水素類；二 ト ロベンゼンなどのニ ト 口化合物類；並びに二硫化 炭素などが挙げられ、 これらの溶媒は、 混合して使用 しても よい。
この反応で使用されるルイ ス酸と しては、例えば、塩化ァル ミ二ゥ ム、 臭化アル ミ ニウム、 三フ ッ化ホウ素、 四塩化チタ ン、 塩化鉄、塩化スズ、 塩化水銀および硫酸などが挙げられる。
ルイ ス酸および一般式 [5 ]の化合物の使用量は、一般式 [4 ]の化合物ま たはその塩に対して、 1〜 5モルである。
この反応は、 通常、 一 10〜 100° (：、 好ま し く は、 0〜50°Cで 5分〜 24時間 実施すればよい。
得られた一般式 [6 ]の化合物またはその塩は、 単離せずにそのま ま次 の反応に用いても よい。 ( 2 )—般式 [ 7 ]の化合物またはその塩の製法
一般式 [ 6 ]の化合物またはその塩を、 金属および金属塩、 金属水素化 物、 金属水素錯化合物、 ボラ ンな どの還元剤を用いる、 通常 ΪΠられたケ ト ンの還元反応に付すこ と によ り 、 一般式 [ 7 ]の化合物またはその塩を 5 製造するこ とができる。 具体的には、 第 4版実験化学講座、 第 26卷、 口 本化学会編、 第 1 59-25 1頁（1 992年）（丸善）に記載されている方法に準じて 製造するこ とができる。
この反応に使用される溶媒と しては、 反応に悪影響を及ぼさないもの であればよ く 、 例えば、 メ タ ノ 一ル、 エタ ノ ールおよ びイ ソ プロパ ノ 一 10 ルな どのアルコール類；テ ト ラ 匕 ドロ フ ラ ン、 ジォキサ ン、 1 , 2 —ジメ ト キシエタ ンお よ びジエチ レ ン グリ コールジ メ チルエーテルな どのェ
—テル類；ァセ ト ニ ト リ ルな どの二 ト リ ル類； N，N -ジメ チルホルム ァ ミ ドな どのア ミ ド類；ジメ チルス ルホキシ ドな どのスルホキシ ド類、並び に水などが挙げられ、 これらの溶媒は、 混合して使用 しても よい。
15 この反応に用いられる還元剤と しては、 例えば、 リチウム、 ナ ト リ ウ ム、 カ リ ウ ムな どのアルカ リ金属 ；マグネ シ ウ ム、 カ ルシ ウムな どのァ ルカ リ土類金属 ； 亜鉛、 アル ミ ニウム、 ク ロム、 チタ ン、 鉄、 サマリ ゥ ム、 セ レ ン、ノヽィ ドロサルフ ア イ ト ナ ト リ ウムな どの金属およ びそれら の余属塩；水素化ジィ ソブチルアル ミ 二ゥ ム、水素化 ト リ アルキルァル ， ミ ニゥム、 水素化スズ化合物、 ヒ ドロシラ ンなどの金属水素化物 ；水素 化ホウ素ナ ト リ ウム、水素化ホウ素リ チウ ム、水素化ホ ウ素カ リ ウムな どの水素化ホゥ素錯化合物;水素化アルミニゥム リ チウ ム な どの水素化 アル ミ 二ゥム錯化合物などの金属水素錯化合物；ボラ ン、アルキルボラ ンなどが挙げられる。
25 この反応に用いられる還元剤の使用量は、 還元剤の種類によ り異なる 、 0. 25モル以上必要であり 、 例えば、 水素化ホウ素錯化合物の場合、 一般式 [ 6 ]の化合物またはその塩に対して 0. 25モル以上、好ま し く は 0. 2 5〜 2モルである。
この反応は、 通常、 — 20〜 1 00 °C、 好ま しく は、 0〜 50 °Cで 10分〜 24時 間実施すればよい。
( 3 )光学活性な一般式 [ 7 ]の化合物またはその塩の製法
一般式 [ 6 ]の化合物またはその塩を、 光学活性ホス フ ί ン配位一 口ジ ゥム錯体および B I N A Ρ —ルテニウム錯体などの光学活性触媒を ffl いる不斉水素化反応；不斉ヒ ドロシリ ル化反応；水素化リ チウムアル ミ 二ゥム 素化ホウ素ナ ト リ ゥムおよびボラ ンなどの金属水素化物を光 学活性プロ ト ン性化合物で修飾した光学活性金属水素化合物による 力 ルポニル化合物の不斉還元;メ一アバイ ン一ボン ドロフ ー フ アーリ ィ（M eerwein-Ponndorf-Verley： MP V)型不斉還元 ； 酵素やパン酵母などの微生 物を用いる不斉還元など of常知られたケ ト ンの不斉還元反応に付し、 ついで、 光学活性なァ ミ ンで光学分割すれば、 光学活性な一般式 [ 7 ]の 化合物またはその塩を製造するこ とができる具体的には、ブルテ ィ ン · ケ ミ カル - ソサイ ァテ ィ · ォブ · ジヤ ノ、。ン（Bull. Chem. S o Jpn. )第 64卷、 第 1 75-1 82頁（1991年）； 第 4版実験化学講座、 第 26卷、 日本化学会編、 第 23- 68頁（1 992年）（丸善）などに記載されている方法に準じて製造するこ と ができる。
光学活性なア ミ ン と しては、例えば、 2 —ア ミ ノ ー 1 , 2 — ジフ エニル エタ ノ ール、 2 —ア ミ ノ 一 1 —フエ二ルー 1 , 3 —プロ ノ ン ジオール、ァ ルギニ ン、 リ ジン、 フ エ二ルァラニン、 ブルシ ン、 シ ン コニジン、 シ ン コニ ン、 ジヒ ドロア ビエチルァ ミ ン、 " 一 メ チル _ 4 一 二 ト ロべン ジル ア ミ ン、 1 — ( 1 —ナフチル）ェチルア ミ ン、 ヒ ドロキニジン、 キニジン、 キニ ン、 ス ト リ キニン、 1 一（p.ト リ ル）ェチルァ ミ ンおよ び 1 —フエ二 ルェチルァ ミ ンなどの光学活性体が挙げられる。
金属水素化物を光学活性プロ ト ン性化合物で修飾した光学活性金属水 素化合物によるカ ルボニル化合物の不斉還元の際に用いられる光学活 性金属水素化合物の使用量は^:学活性金属水素化合物の種類によって 異なる力？、一般式 [ 6 ]の化合物またはその塩に対して、 0.001〜 10倍モル、 好ま し く は 0.01〜 3倍モルである。
また、 この反応に使用される溶媒と しては、 反応に悪影響を及ぼさな い も のであればよ く 、 例えば、 メ タ ノ ー ル、 エ タ ノ ー ルお よ びイ ソ プロ ノ ノ ー ルな どのア ル コ ー ル類 ； テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 、 ジ才 キサ ン 、 1 , 2 — ジメ ト キシェ タ ン お よ びジエチ レ ン グリ コ ー ル ジ メ チルエーテ ル な どのエーテル類； ァセ ト ニ ト リ ルな どの二 ト リ ル類； Ν , Ν -ジ メ チ ル ホ ルム ア ミ ドな どのア ミ ド類；ジ メ チルス ルホキシ ドな どのス ル ホ キ シ ド 類、並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上 ί 合 して使用しても よい。
また、 反応は、 通常、 一 20〜 1 00 t：、 好ま し く は、 0〜 50°Cで 1 0分〜 24 時間実施すればよい。
( 4 )一般式 [ 8 ]の化合物も し く はその光学活性体またはそれらの塩の製 法
一般式 [ 7 ]の化合物も し く はその光学活性体またはそれらの塩に（4 . 1 )塩基の存在下または不存在下でハロゲン化剤を反応させ、一般式 [ 7 ] の化合物も しく はその光学活性体またはそれらの塩の酸ハロ ゲン化物 と し、 ついで、 ルイ ス酸を反応させ閉環し、 さらに（4 . 2 )還元反応に付 すこ とによ り一般式 [ 8 ]の化合物も し く はその光学活性体またはそれら の塩を製造するこ とができる。
( 4 . 1 )の反応で使用される溶媒と しては、 反応に悪影響を及ぼさない ものであればよ く 、例えば、塩化メチレンおよびク ロ口ホルムな どのハ ロ ゲン化炭化水素類；二 ト ロベンゼン などの二 ト 口化合物類；並びに二 硫化炭素などが挙げられ、 これらの溶媒は混合して使用 しても よい。
( 4 . 1 )の反応で使用される塩基と しては、例えば、ト リェチルァ ミ ン、 ジイ ソプロピルェチルア ミ ン、 1 , 8 —ジァザビシクロー [ 5 . 4 . 0 ]ゥ ン デク ー 7 —ェン（ D B U )、 ピ リ ジン 、 tert— ブ ト キ シ カ リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウム 酸カ リ ウムおよび水素化ナ ト リ ウムなどの有機または無機塩 基が挙げられる。 '
( 4 . 1 )の反応で使用されるハロゲン化斉リと しては、 例えば、 ォキシ塩 化リ ン、 ォキシ臭化リ ン 、 三塩化リ ン、 五塩化リ ン、 塩化チォニ ルおよ び塩化ォキサリ ルなどが挙げられる。 ハロゲン化剤およ び必要に) じて用い られる塩基の使用量は、 一般式
[ 7 ]の化合物も し く はその光学活性体ま たはそれらの塩に対して、 それ ぞれ、 等モル以上、 好ま し く は、 1〜 3倍モルである：
( 4 . 1 )の反応で使用 される ル イ ス酸と しては、 例えば、 化アル ミ 二 ゥ ム、 臭化アル ミ ニウム、 三フ ッ化ホウ素、 四塩化チ タ ン 、 塩化鉄、 塩 化スズ、 塩化水銀およ び硫酸な どが挙げられる。
ルイ ス酸の使用量は、 一般式 [ 7 ]の化合物も し く はその光学活性体ま たはそれらの塩に対して、 等モル以上、 好ま し く は、 2〜 5倍モルである：
( 4 . 1 )の反応は、 通常、 一 20〜 1 00°C、 好ま し く は、 0〜 50°Cで、 1 0分 〜 24時間実施すればよ い。
( 4 . 2 )の反応で使用 される溶媒と しては、 反応に悪影響を及ぼさ ない も のであればよ く 、例えば、塩化メ チ レ ンおよ びク ロ 口ホルムな どのハ ロゲン化炭化水素類； メ タ ノ ール、エタ ノ ールおよ びイ ソブロノ、。ノ ール な どのアルコール類；テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジォキサン、 1 , 2 —ジメ ト キシェタ ンおよびジエチ レ ン グリ コールジメ チルェ一テルな どのェ一 テル類；ァセ ト ニ ト リ ルな どの二 ト リ ル類； N， N—ジメ チルホルム ア ミ ドな どのァ ミ ド類； ジメ チルス ルホキシ ドな どのス ルホキシ ド類；並び に水な どが挙げられ、 これらの溶媒は混合して使用 して も よ い。
この反応に用いられる還元剤と しては、 例えば、 リ チウム、 ナ ト リ ウ ム、 カ リ ウ ムな どのア ルカ リ 金属 ；マグネシウム、 カ ルシ ウ ムな どの 7 ルカ リ土類金属 ； 亜鉛、 アル ミ ニウ ム、 ク ロム、 チタ ン、 鉄、 サマ リ ゥ ム、 セ レン、ハイ ドロサルフ ア イ ト ナ ト リ ウム な どの金属およ びそれら の金属塩；水素化ジイ ソブチルアル ミ ニウム、水素化ト リ アルキルアル ミ ニゥム、 水素化スズ化合物、 ヒ ドロ シ ラ ンな どの金属水素化物 ；水素 化ホ ウ素ナ ト リ ウム、水素化ホ ウ素リ チウ ム、水素化ホウ素カ リ ウ ムな どの水素化ホゥ素錯化合物;水素化アルミニゥム リ チウムな どの水 化 アル ミ ニゥム錯化合物な どの金属水素錯化合物 ；ボラ ン、ァルキルボラ ンな どが挙げられる。
この反応に用いられる還元剤の使用量は、 還元剤の種類によ り異なる が、 例えば、 水素化ホウ素錯化合物の場合、 一般式 [ 7 ]の化合物も し く はその光学活性体またはそれらの塩に対して、 0.25モ ル以上、 好ま し く は 0.25〜 2モルである。
この反応は、 通常、 一 20〜 100°C、 好ま し く は、 0〜 50 °Cで 10分〜 24時問 実施すればよい。
得られた一般式 [ 8 ]の化合物も し く はその光学活性体またはそれらの 塩は、 単離せずにそのま まつぎの反応に用いるこ とができる。
( 5 )—般式 [ 2 ]の化合物も し く はその光学活性体またはそれらの塩の 製法
一般式 [ 8 ]の化合物も し く はその光学活性体またはそれらの塩を酸触 媒下、 脱水反応に付すこ とによ り、 一般式 [ 2 ]の化合物も し く はその光 学活性体またはそれらの塩を製造することができる。
この反応で使用される溶媒と しては、 反応に悪影響を及ぼさないもの であればよ く 、 例えば、 ベンゼン、 ト ルエンおよびキシ レ ン な どの芳香 族炭化水素類;塩化メ チ レ ンおよびク ロ口ホルムなどのハロゲン化炭化 水素類；テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ンおよ びジォキサ ン な どのエーテル類；メ タ ノ ール、 エタ ノ ールおよ びイ ソプロノ ノ ールな どのアルコール類 ；ァセ ト ニ ト リ ルな どの二 ト リ ル類；ァセ ト ンな どのケ ト ン類；酢酸ェチルな どのエステル類； N , N —ジメ チルホルムァ ミ ドな どのァ ミ ド類；ジメ チ ルスルホキシ ドな どのスルホキシ ド類；並びに水な どが挙げられ、 これ らの溶媒を一種または二種以上混合して使用 しても よい。
この反応で使用される酸触媒と しては、 例えば、 塩酸、 硫酸、 メ タ ン ス ルホ ン酸、 ト リ フルォ ロ メ タ ンスルホ ン酸、 p— ト ルエン スルホ ン酸 およ びジク ロ ロ酢酸な どのプロ ト ン酸類；塩化アル ミ ニウム、三フ ッ化 ホウ素および三塩化ホウ素などのルイス酸類が挙げられる。
酸触媒の使用量は、 一般式 [ 8 ]の化合物も し く はその光学活性体また はそれらの塩に対して、 0.01〜 1倍モルである。
この反応は、 通常、 0〜 150°C、 好ま し く は、 20〜 1 00°Cで 5分〜 24時間実 施すればよい。 ついで、一般式 [3 ]および [4 ]の化合物またはそれらの塩の製造';去につ いて説明する c
一般式 [3 ]の化合物またはその塩は、 例えば、 次の反応によって製造す る こ とができる。
X
Figure imgf000015_0001
「式中、 R 1 R l a 、 R 2 、 R 4 および Xは、 上記と同 じ意味を有 する。 」
この反応は、 上記の製造法（ 1 .2 )で説明したと同様の方法で実施すれ ばよい。
また、 一般式 [ 4 ]の化合物またはその塩は、 例えば、 次の反応によって 製造するこ とができる。
Figure imgf000015_0002
「式中、 R5は、 脱離基を ； R 6は、 カルボキシル保護基を ； R 2 は、 上 記と同じ意味を有する。 」 R5の脱離基と しては、 R4と同様の脱離基が挙げられる。
一般式 [ 1 0 ]の化合物またはその塩に一般式 [ 1 1 ]の化合物を塩基の存 在下に反応させるこ と によ り 、 一般式 [4 a ]の化合物を製造するこ-とが できる。 一般式 [ 1 0 ]の化合物の塩と しては、 一般式 [ 2 ]の化合物の塩 と同様の塩が挙げられる。 この反応は、 製造法（ 1 . 1 ) で説明したと同 様の方法で実施すればよい。 ついで、 一般式 [ 4 a ]の化合物を、 公知方法によ って脱保護反応に付 し、 一般式 [ 4 ]の化合物またはその塩を製造する こ とができ る r
上で述べた製造法における一般式 [ 3 ]〜 [ 1 1 ]の化合物において ¾性 体（例えば、 光学異性体、 幾何異性体および互変異性体など）が存在する 場合、 これら全ての異性体を使用する こ とができ、 また、 水和物、 溶媒 和物および全ての結晶形を使用する こ とができる。
また、一般式 [ 3 ]〜 [ 1 1 ]の化合物における ヒ ドロキシ ル基ま たは力 ル ボキシル基は^!常使用される ヒ ド口キシル保護基ま たは力 ルボキシ ル 保護基で保護しておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法でこれら の保護基を脱離するこ と もできる。
本発明の製造法で製造でき る一般式 [ 2〗の化合物またはその光学活性 体と しては、 例えば、 以下の化合物が挙げられる。
• 2 — (ベンゾ [ b ]チォフ ェ ン一 5 —ィ ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸ェチル
• (+)— 2 — (ベンゾ [b ]チォ フ ェ ン 一 5 — ィ ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸 ェチル
• (— )一 2 — (ベンゾ [ b ]チォフ ェ ン一 5 — ィ ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸 ェチル
• 2—( 4—フルォロベンゾ [ b ]チォフェン一 5—ィル）一 2—ヒ ドロキシ酢酸ェチル
• 2—(6—フルォロベンゾ [b]チォフェン一 5—ィル）一 2—ヒ ドロキシ酢酸ェチル · (+)— 2 — ( 6 — フ ルォロベンゾ [b ]チォ フ ェ ン 一 5 — ィ ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸ェチル
· (—)— 2 _( 6 —フ ルォロベン ゾ [b ]チォフ ェ ン一 5 — ィ ル）一 2 — ヒ ドロキシ醉酸ェチル
2—( 7—フルォロベンゾ [ b ]チォフェン一 5—ィル）一 2—ヒ ドロキシ酢酸ェチル · 2—(4—クロ口べンゾ [b ]チォフェン一 5—ィル）一 2—ヒ ドロキシ酢酸ェチル 2 -(6一ブロモベンゾ [b]チォフェン一 5—ィル）一 2—ヒ ドロキシ酢酸ェチル 2—（4—メチルベンゾ [b]チォフェン一 5—ィル）一 2—ヒ ドロキシ酢酸ェチル 2—(6—メチルベンゾ [b]チォフェン一 5—ィル）一 2—ヒ ドロキシ酢酸ェチル 2—(6—メチルベンゾ [b]チォフェン一 5—ィル）一 2—ヒ ドロキシ酢酸ェチル さ らに、 好ま しい化合物と しては、 以下の化合物が挙げられる：
. 2 — (ベ ン ゾ [ b ]チォフ ェ ン 一 5 — ィ ル）一 2 — ヒ ド ロキシ酢酸ェチル
• (一）一 2 — (ベン ゾ [ b ]チォ フ ェ ン 一 5 — ィ ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸 ェチル
· 2—( 6 —フルォロベンゾ [ b ]チォフェン一 5—ィル）一 2—ヒ ドロキシ酢酸ェ千 ル
• ( + )— 2 — ( 6 — フ ルォ ロベンゾ [ b ]チォ フ ェ ン 一 5 — ィ ル）ー 2 — ヒ ドロ キシ酢酸ェチル
一般式 [ 6 ]の化合物と して、 例えば、 以下の化合物が挙げられる。 · 2 —（ 4 —カ ルボキシ メ チルチオフ エ二ル）一 2 —ォキソ酢酸ェチル
• 2—（4一カルボキシメチルチオ一 2—フルオロフェニル）一 2一才キソ酢酸ェチル
• 2—( 4一カルボキシメチルチオ一 3—フルオロフェニル )一2—ォキソ酉 ί¾δェチル
• 2—( 4一カルボキシメチルチオ一 2—クロ口フエ二ル）一 2—ォキソ酉酸ェチル . 2— ( 4—カルボキシメチルチオ一 2—ブロモフエニル )一2 _ォキソ 酸ェチル
' 2— ( 4—カルボキシメチルチオ一 2—メチルフエ二ル)一 2—ォキソ酉酸ェチル - 2— ( 4—カルボキシメチルチオ一 2—メ トキシフエ二ル）一 2—ォキソ酢酸ェチル さ らに好ま しい化合物と しては、 以下の化合物が挙げられる。
. 2 — ( 4 —カ ルボキシ メ チルチオフ エ二ル）一 2 —ォキソ酢酸ェチル
• 2 _( 4—カルボキシメチルチオ一 2—フルオロフェニル）一2—ォキソ酉酸ェチル 一般式 [ 7 ]の化合物またはその光学活性体と して、 例えば、 以下の化 合物が挙げられる。
• 2 —（ 4 —カ ルボキシ メ チルチオ フ エ二ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸ェチ ル
• ( + )— 2 — ( 4 一カ ルボキシ メ チルチオフエ二ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢 酸ェチル
• (一）一 2 — ( 4 —カ ルボキシメ チルチオフエ二ル）一 2 — ヒ ドロキ 酢 酸ェチル
- 2 _ ( 4 —カ ルボキシ メ チルチオ一 2 —フルオロ フェニル）一 2 — ヒ ド ロキシ酢酸ェチル • (+ )— 2 一（ 4 一カ ルボキシ メ チルチオ一 2 — フ ル オ ロ フ ェニル）一 2 ー ヒ ドロキシ酢酸ェチル
• (- )- 2 一（ 4 一カ ルボキシ メ チルチオ一 2 — フ ル オ ロ フ ニニル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸ェチル
· 2 — ( 4 —カ ルボキシ メ チルチオ一 3 — フ ルオロ フ ェニル）一 2 — ヒ ド ロキシ酢酸ェチル
• 2 — ( 4 —カ ルボキシ メ チルチオ一 2 — ク ロ 口 フ エ二ル）一 2 — ヒ ドロ キシ酢酸ェチル
• 2 —（ 4 一カ ルボキシ メ チルチオ一 2 —ブロモフ エニル）一 2 — ヒ ドロ キシ酢酸ェチル
• 2 — ( 4 —カ ルボキシ メ チルチオ _ 2 — メ チルフエニル）一 2 — ヒ ドロ キシ酢酸ェチル
• 2 — ( 4 —カ ルボキシ メ チルチオ一 2 — メ ト キシ フエ二ル）一 2 — ヒ ド ロキシ酢酸ェチル
さ らに好ま しい化合物と しては、 以下の化合物が挙げられる。
• 2 — ( 4 —カ ルボキシ メ チルチオ フ エ二ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸ェチ ル
• (一）一 2 — ( 4 —カ ルボキシ メ チルチオ フエ二ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢 酸ェチル
· 2 — ( 4 —カ ルボキシ メ チルチオ一 2 — フ ルオ ロ フェニル）一 2 — ヒ ド ロキシ酢酸ェチル
• (+)— 2 — ( 4 —カ ルボキシメ チルチオ一 2 — フルオ ロ フェニル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸ェチル
一般式 [ 8 ]の化合物またはその光学活性体と して、 例えば、 以下の化 合物が挙げられる。
• 2 — ( 2 , 3 —ジヒ ドロ ー 3 — ヒ ドロキシベン ゾ [ b ]チォフ ェ ン一 ' 5 — ィ ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸ェチル
• ( + )— 2 — ( 2， 3 —ジヒ ドロ ー 3 — ヒ ドロキシベン ゾ [ b ]チォ フ ェ ン — 5 — ィ ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸ェチル 8/01 36
• (一）一 2 — ( 2 . 3 — ジヒ ドロ ー 3 — ヒ ドロキシベン ゾ [ b ]チ才 フ ェ ン 一 5 — ィ ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸ェチル
- 2 —（ 2 , 3 — ジヒ ドロー 4 — フ ルオ ロ ー 3 — ヒ ドロキシベン ゾ [ b ]チ ォ フ ェ ン 一 5 —ィ ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸ェチル
• 2 — ( 2 , 3 —ジヒ ドロー 6 —フ ルオ ロ ー 3 — ヒ ドロキシベン ゾ [ b ]チ ォフェ ン 一 5 —ィ ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸ェチル
• ( + )— 2 — ( 2 , 3 —ジヒ ドロ ー 6 — フ ルオロー 3 — ヒ ドロキシベン ゾ [ b ]チォ フ ェ ン 一 5 — ィ ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸ェチル
• (— )一 2 —（ 2 ， 3 —ジヒ ドロ ー 6 — フ ルオロー 3 — ヒ ドロキシベン ゾ [ b ]チォ フ ェ ン一 5 — ィ ル）一 2 — ヒ ドロ キシ酢酸ェチル
• 2 —（ 2 , 3 — ジヒ ドロ ー 7 — フ ルオロ ー 3 — ヒ ドロキシベン ゾ [ b ]チ ォフ ェ ン 一 5 — ィ ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸ェチル
• 2 — ( 4 — ク ロ ロー 2 , 3 —ジヒ ドロ一 3 — ヒ ドロキシベン ゾ [ b ]チォ フ ェ ン 一 5 —ィ ル） 2 — ヒ ドロキシ酢酸ェチル
• 2 — ( 6 —ブロモー 2 , 3 — ジヒ ドロ一 3 — ヒ ドロキシベン ゾ [ b ]チォ フェ ン 一 5 — ィ ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸ェチル
• 2 —（ 2 , 3 —ジヒ ドロー 3 — ヒ ドロキシ ー 4 一 メ チルベン ゾ [ b ]チォ フ ェ ン 一 5 — ィ ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸ェチル
' 2 —（ 2 , 3 ジヒ ドロー 3 — ヒ ドロキシー 6 メ チルベン ゾ [ b ]チォ フ ：- ン 一 5 — ィ ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸ェチル
さ らに、 好ま しい化合物と しては、 以下のものが挙げられる。
• 2 _ ( 2 ， 3 —ジヒ ドロー 3 — ヒ ドロキシベン ゾ [ b ]チォフ ェ ン一 5 — ィ ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸ェチル
• (— )一 2 —（ 2 ， 3 —ジヒ ドロ一 3 — ヒ ドロキシベン ゾ [ b ]チォフェ ン — 5 — ィ ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸ェチル
' 2 —（ 2 , 3 —ジヒ ドロー 6 _フルオロー 3 — ヒ ドロキシベン ゾ [ b ]チ ォフェ ン一 5 — ィ ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸ェチル
• ( + )— 2 — ( 2 ， 3 —ジヒ ドロ一 6 — フ ルオロ ー 3 — ヒ ドロキシベンゾ [ b ]チォ フ ェ ン一 5 —ィ ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸ェチル 本発明の一般式 [2 ]の化合物も し く はその光学活性体またはそれらの 塩を原料と して製造される一般式 [ 1 ]の化合物またはその光学活性体と しては、 例えば、 以下の化合物が挙げられる。
• 1 — (ベンゾ [ b ]チォフ ェ ン一 5 — ィ ル）一 2 — [ 2 —（ N , N— ジメ チル ァ ミ ノ）エ ト キシ]エタ ノ ール
• 1 一（ベン ゾ [ b ]チォフ ェ ン 一 5 _ ィ ル）一 2 - [ 2 一（ N , N—ジェチル ア ミ ノ）エ ト キシ]エタ ノ ール
- (+)— 1 —(ベン ゾ [b ]チォ フ ェ ン一 5 — ィ ル）一 2 — [2 — (Ν,Ν—ジ ェチルア ミ ノ）エ ト キシ ]エタ ノ ール
· (一）一 1 —(ベン ゾ [b ]チォ フェ ン一 5 _ィ ル）一 2 - [ 2 — (Ν,Ν—ジ ェチルア ミ ノ）エ ト キシ]エタ ノ ール
. 1 一（ベンゾ [b ]チォフ ェ ン 一 5 — ィ ル）ー 2 — [2 — (Ν,Ν—ジブロ ピ ルア ミ ノ）エ ト キシ]エタ ノ ール
. 1 — (4 一フルォロベンゾ [b ]チォフ ェ ン 一 5 —ィ ル）一 2 - [ 2 - (N , N—ジェチルァ ミ ノ）エ ト キシ ]エタ ノ ール
- 1 — (6 — フルォロベン ゾ [b ]チォフ エ ン一 5 — ィ ル）一 2 — [2 — (N, N—ジェチルア ミ ノ）エ ト キシ]エタ ノ ール
· (+)— 1 — (6 — フルォロベン ゾ [b ]チォ フ ェ ン 一 5 — ィ ル）一 2 — [2 一（ N , N— ジェチルア ミ ノ）エ ト キシ]エタ ノ ール
' (ー）_ 1 — (6 —フルォロベンゾ [b ]チォ フ ェ ン 一 5 — ィ ル）一 2 — [2 _ (N , N—ジェチルァ ミ ノ）ェ ト キシ]エタ ノ ール
• 1 一（ 7 — フ ルォ口べンゾ [b ]チォフ ェ ン一 5 — ィ ル）一 2 — [2 — (N, N—ジェチルア ミ ノ）エ ト キシ]エタ ノ ール
• 1 _(4 一 ク ロ 口べンゾ [b ]チォフェ ン一 5 —ィ ル）一 2 _[2 —（N，N ージェチルァ ミ ノ）エ ト キシ]エタ ノ ール
. 1 — (6 —プロモベンゾ [b ]チォフェ ン一 5 —ィ ル）_ 2 — [2 -(Ν,Ν ージェチルア ミ ノ）エ ト キシ]エタ ノ ール
• 1 一（4 一 メ チルベンゾ [b ]チォフェ ン一 5 —ィ ル）一 2 — [2 — (Ν，Ν —ジェチルア ミ ノ）エ ト キシ]エタ ノ ール • 1 一（4 ー メ ト キシベン ゾ [b ]チォフ ェ ン 一 5 — ィ ル）一 2 — [2 —（N, N—ジェチルア ミ ノ）エ ト キシ]エタ ノ ール
さ らに、 好ま しい化合物と しては、 以下の化合物が挙げられる ^ • 1 — (ベン ゾ [b ]チォフ ェ ン 一 5 — ィ ル）一 2 — [2 —（Ν,Ν— ジェチル ァ ミ ノ）エ ト キシ ]エタ ノ 一ル
• (―)一 1 一（ベンゾ [b ]チォフ ェ ン一 5 —ィ ル）一 2 一 [2 — (Ν,Ν—ジ ェチルア ミ ノ）ェ ト キシ]エタ ノ ール
• 1 一（6 — フルォ口べンゾ [b ]チォフェ ン一 5 — ィ ル）一 2 — [2 — (N. N—ジェチルァ ミ ノ）ェ ト キシ]エタ ノ ール
- (+)- 1 — (6 — フルォ 口べンゾ [b ]チォ フ ェ ン 一 5 — ィ ル）一 2 — [2 — (Ν,Ν— ジェチルァ ミ ノ）ェ ト キシ]エタ ノ ール
発明を実施するための最良の方法
次に、 本発明を参考例、 実施例および製造例を挙げて説明するが本発 明はこれらに限定される ものではない。 なお、 I Rにおける数値は、 吸収（cm— )を ； NM Rにおける数値は 3 値を示す。 また、 実施例中 7、 9、 10および製造例で用いられる記号は、 次の意味を有する。
d „ ― DMSO： 重ジメ チルスルホキシ ド
参考例
m-ジフルォロベンゼン 150gおよ び無水塩化アル ミ ニウム 350.5gを塩化 メ チレ ン 900mlに懸濁させ、水冷下、 ク ロ ロ グリ ォキシル酸ェチル 215. 4gを 1時間要して滴下する。ついで、 15°Cで 30分間撹拌した後、反応混 合物を氷水 2000ml中へ導入し、有機層を分取する。分取した有機層を 1 N塩酸、水、 5%(W/V)炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液および飽和食塩水で順 次洗浄した後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を 留去し、 得られた残留物を減圧蒸留すれば、 2 —（ 2， 4 ージフ ルォロ フエ二ル）一 2 —ォキソ酢酸ェチル 249gを得る。
沸点 ： 131〜 135°C Z 18mmHg IR (二— ト） ； 1741.1694,1615
NMR(CDC13 )； 1.40(3H,t,J = 7.2Hz),4.44(2H.q,J = 7.2Hz).6.60-7.40(2H. m),7.70-8.30(lH,m)
実施例 1
2 — ( 2， 4 —ジフ ルオロ フ ェニル）一 2 —ォキソ酢酸ェチル 251.2gおよ び 2 —メ ルカ プ ト酢酸ナ ト リ ゥ ム 147.2gを ジメ チルスルホキシ ド 502ml に懸濁させ、ト リエチルア ミ ン 179.8mlを 55 °Cで 30分間要して滴下する c さ らに、 60°Cで 2時間撹拌した後、 水 754mlおよび酢酸ェチル 754mlを加 え、 濃塩酸で pH2.0に調整する。 有機層を分取した後、 水層を酢酸ェチ ル 251mlで抽出し、 抽出液を先に分取した有機層と合わせ、 水および飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させる。硫酸マグ ネシゥム を濾去し、濾液にジシ ク ロへキシルァ ミ ン 233.7mlを滴下 し、室 温で 2時間撹拌する。 さ らに、 氷冷下、 1時間撹拌した後、 析出晶を濾取 すれば淡黄色の 2 — (4 —カ ルボキシ メ チルチオ一 2 — フ ルオロ フ ェニ ル）一 2 —ォキソ酢酸ェチ ル · ジシ ク 口へキシルァ ミ ン塩 372g (収率 67. 8%)を得る。
IR(KBr)； 1752, 1677,1635, 1601
实
2 — ( 4 — カ ルボキシ メ チルチオ一 2 — フ ルオロ フェニル）一 2 — ォキ ソ酢酸ェチル 'ジシク ロへキシルァ ミ ン塩 355gを水 1420mlおよび酢酸ェ チル 710mlに懸濁させ、室温で濃塩酸 75.9mlを滴下する。室温で 1 時間撹 拌した後、 ト ルエン 710mlを加えて不溶物を濾去し、有機層を分取する。 分取した有機層に水 710mlを加え、炭酸水素ナ ト リ ゥムで pH4.0に調整し た後、 有機層を分取する。 ついで、 分取した有機層に水 1410mlおよび炭 酸水素ナ ト リ ゥム 76.5gを加え、室温で 1 時間撹拌した後、水層を分取す る。 分取した水層を ト ルエンで洗浄した後、 濃塩酸 75.9mlを 1 時間要し て滴下する。 室温で 1 時間撹拌した後、 5°Cまで冷却し、 析出晶を濾取 すれば、 2 —（4 一カ ルボキシメ チルチオ一 2 —フルオロ フェニル）_ 2 —ォキソ酢酸ェチル 189g (収率 8フ.0%)を得る。 IR(KBr)； 1738.1690,1604
NMR(CDC13 )； 1.38(3H.t,J = 7.2Hz),3.79(2H,s).4.42(2H.q.J = 7.2Hz),6.50 (lH,bs),6.90-7.60(3H,m)
実施例 3
2 — ( 2 ， 4 ージフ ルオロ フェニル）一 2 —ォキソ酢酸ェチル .1 Ogを ジメ チルスルホキシ ド 20mlに溶解させ、室温でジイ ソプロ ピルア ミ ン 13.46m 1を加える。 ついで、 2 — メ ルカプト酢酸 3.57mlを加え、 50°Cで 2時間撹 拌した後、 さ らに 60°Cで 30分間撹拌する。 5°Cまで冷却後、 反応混合物 に酢酸ェチル 20ml、 ト ルエン 20mlおよび水 40mlを加え、 濃塩酸で pH1.8 に調整した後、 有機層を分取する。 さ らに、水層を酢酸ェチル 10mlおよ びト ルェン 10mlの混合溶媒で抽出する。抽出液を先に分取した有機層と 合わせ、水、 1.9%(W/V)酢酸ナ ト リ ウム水溶液および水で順次洗浄する c 有機層を無水硫酸マグネシ ゥ ムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去す る。 得られた残留物に ト ルエン 26mlを加え、 50°Cに加熱した後、種晶を 加える。 0°Cまで冷却し、 析出晶を濾取すれば、 2 — ( 4 —カルボキシ メ チルチオ一 2 — フルオロ フ ェニル）一 2 — ォキ ソ酢酸ェチル 9.43g (収率 7 0.5%)を得る o
実施例 4
2 — (4 — カ ルボキシ メ チルチオ一 2 — フルオ ロ フェニル）一 2 ーォキ ソ酢酸ェチル 50gおよ び D— (―)酒石酸 39.3gをジエチレ ン グリ コ一ルジ メ チルエーテル 750mlに溶解させ、 この溶液に水冷下、 水素化ホウ素ナ ト リ ゥム 6.0gを加え、 同温度で 1時間撹拌する。ついで、 水 150ml、酢酸 ェチル 150mlおよび 25 % (W/V)食塩水 150mlを順次加え、 室温で 30分間撹 拌した後、 有機層を分取する。 水層を酢酸ェチル 125mlで抽出し、 抽出 液を先に分取した有機層と合わせ、 25%食塩水で洗诤する。有機層を無 水硫酸マグネシ ゥムで乾燥させた後、 （ S )— (—）一 1 一フ エニルェチル ァ ミ ン 22.8mlを滴下し、 室温で 1 時間撹拌する。 さ らに、氷冷下、 2時間 撹拌した後、析出晶を濾取すれば、（+)— 2 —( 4 —カルボキシメチルチ ォ一 2 — フルオロ フェニル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸ェチル ' （S )—(—）一 1 — フ ヱ ニ ルェチ ルァ ミ ン塩 · 1 水和物の粗結晶 47.6gを得る これを含 水ァセ ト ン [ァセ ト ン：水 = 95:5(V/V)]で再結晶すれば、 無色結品 43.5g (収 率 58.3%)を得る c
[ a ]D, + 61.0C (25。C，C=0.95,メ タ ノ ー ル）
IR(KBr)； 3422,3128,1738
実施例 5
(+)— 2 —（4 一 カ ルボキシメ チルチオ 一 2 — フ ルオ ロ フ ェニ ル）一 2 ー ヒ ドロキ シ酢酸ェチル · （S )— (—）一 1 — フ エニルェチルァ ミ ン塩 - 1 水和物 56.5gを水 283mlおよび酢酸ェチル 283mlに懸'蜀させ、 6N塩酸で p HI.0に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和 食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ ゥ ムで乾燥させる。減圧下 に溶媒を留去し、得られた残留物に n-へキサ ンを加え結晶を濾取すれば、 (+)— 2 _(4 — カ ルボキ シ メ チルチオ 一 2 — フ ル オ ロ フ ェニ ル）一 2 — ヒ ドロ キ シ酢酸ェチル 36.3g (収率 95.3%)を得る。
[ a ]D,+90.1° (25°C ,C=1.082，CHCし）
IR(KBr)； 3422,1737,1705
NMR(CDC13 )； 1.22(3H,t,J = 7.3Hz),3.67(2H,s),4.21(2H,q,J = 7.3Hz),5.35 (lH,s),6.52(lH,s),6.90-7.60(3H,m)
実施例 6
(+)— 2 — (4 — カ ルボキシ メ チルチオ 一 2 — フ ルオ ロ フ ェニル）一 2 ーヒ ドロキシ酢酸ェチル 20gを塩化メチレン 300mlに溶解させ、還流下、 塩化チォニル 5.57mlを 40分間要して滴下し、 さ らに、 1時間 20分間、還流 下撹拌する。 5°Cまで冷却し、 無水塩化アル ミ ニ ウ ム 21.3gを加え、 25°C で 1時間撹拌する。反応混合物を— 25°Cに冷却し、 1N塩酸 160mlを 15分間 要して滴下した後、有機層を分取する。水層を塩化メチレン 20mlで抽出 し、 抽出液を先に分取した有機層と合わせ、 1N塩酸、 5%炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、メ タ ノ 一 ル 40mlを力 [I える。 この溶液に、 氷冷下、 水素化ホウ素ナ ト リ ウ ム 0.92gを加え、 5°C で 30分間撹拌した後、水 100mlを加え、 10分間撹拌する。食塩 20gを加え、 6N塩酸で pH5.5に調整した後、 有機層を分取し、 水層を塩化メ チ レ ン 20 mlで 2回抽出する。 抽出液を先に分取した有機層と合わせ、 活性 を加 え、 15分間撹拌した後、 活性炭を濾去し、 濾液を常圧で 300ml留去した 段階で ト ルエン 100mlを加え、内温が 103 °Cになる まで、 さ らに常 で溶 媒を留去する。 残留溶液を 70°Cまで冷却し、 種晶 20mgを加え、 さ らに 4 0°Cまで冷却した段階で ト ルエン 80mlを加える。 5°Cまで冷却し、同温度 で 1時間撹拌した後、析出晶を濾取すれば、無色の（+)— 2 — ( 2 , 3 —ジ ヒ ドロ一 6 —フ ルォロ _ 3 — ヒ ドロキシベン ゾ [ b ]チォフェ ン 一 5 — ィ ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸ェチル 12.58g (収率 66.6%)を得る。
IR(KBr)； 3315, 1744,1727
NMR(CDC13 )； 1.23(3H,t,J = 7. lHz.),2.30-2.85(lH,m),3.20-3.40(lH,m),3. 50-3.90(2H,m),4.00-4.40(2H,m),6.94(lH,d,J = 9.8Hz),7.20-7.50(lH,m) 実施例 7
( + )— 2 — ( 2， 3 —ジヒ ドロー 6 — フルオロー 3 — ヒ ドロキシベン ゾ [ b ]チォ フ エ ン一 5 — ィ ル）一 2 — ヒ ドロキ シ酢酸ェチル 51 · 24gをエ タ ノ ール 153.7mlに懸濁させ、 p.ト ルエンスルホ ン酸 1.07gを加え、 57.5°C で 30分間撹拌する。 35°Cまで冷却し、 活性炭を加え、 同温度で 20分間撹 拌した後、活性炭を濾去する。濾液に氷冷下、水 153.7mlを 20分間要して 滴下し、 同温度で 30分間撹拌する。 ついで、 水 307.4mlを 1時間要して滴 下し、 同温度で 1時間撹拌した後、析出晶を濾取すれば、無色の（+)— 2 — (6 — フルォロベンゾ [b ]チォフ ェ ン一 5 — ィ ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢 酸ェチル 44.05g (収率 92.1%)を得る。
[a ]D，+90.7 ° (25°C，C=0.96,CHC13 )
IR(KBr)； 3374,1733
NMR(d6 -DMSO)； 1.13(3H,t,J = 7.1 Hz),4.12(2H,q, J=7.1 Hz),5.41 ( 1H, s),6.
22(lH,bs),7.49(lH,d,J = 5.4Hz,),7.74(lH,d,J=5.4Hz),7.90(lH,d,J=6.4Hz),
7.99(lH,d,J=2.9Hz)
実施例 8 チオフエノ キシ酢酸 5.0gを塩化メチレ ン 50mlに溶解させ、 ク ロロ グリ ォキシル酸ェチル 4.46gを加える。この溶液に、氷冷下、無水塩化アル ミ ニゥム 8.72gを 40分間要して添加し、 同温度で 1時間撹拌した後、 さ らに 室温で 1時間撹拌する。ついで、反応混合液を氷水 150mlおよび濃塩酸 15 mlの混合液中に導入し、 15分間撹拌した後、 有機層を分取する。分取し た有機層を 1N塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マ グネシゥ ムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物に n- へキサン 20mlおよびト ルエン 20mlを加え結晶を濾取すれば、 2 — （ 4 — カルボキシメチルチオフエ二ル）一 2 —ォキソ酢酸 5.30g (収率 66.5% )を 得る。
IR(KBr)； 1728,1713,1672
NMR(CDC13); 1.41(3H,t,J = 7. lHz),3.80(2H,s),4.44(2H,q,J = 7.1Hz),7.40(2 H,d,J = 8.5Hz),7.95(2H,d,J=8.5Hz),10.20(lH,s)
実施例 9
2 — ( 4 —カ ルボキシ メ チルチオ フエ二ル） 一 2 —才キ ソ酢酸 3.50gを 水 mlに :';蜀させ、炭酸水素ナ ト リ ウ ム 1.32gを加え、室温で 30分問撹袢 する この溶液に氷冷下、 水素化ホウ素ナ ト リ ウ ム 0.123gを 15分問要し て添加し、 同温度で 30分間撹拌する。 ついで、 氷冷下、 反 )ΐ：、混合液に酢 酸ェチル 50mlを加え、 2N塩酸で pH2.0に調整した後、 有機層を分取する。 分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に ト ル ェン 20mlを加え結晶を濾取すれば、 2 — ( 4 —カルボキシメチルチオフ ェニル） 一 2 — ヒ ドロキシ酢酸ェチル 3.00g (収率 85· 1%)を得る。
IR(KBr)； 3473,1727
NMR(d6-DMSO)； 1.13(3H , t,J = 7.1 Hz), 3.80(2H, s),4.07(2H,q, J = 7.1 Hz), 5. 08(lH,s),5.0-6.50(lH,bs),7.33(4H,s), 12.00- 13.20( 1 H, bs)
実施例 1 0
2 — （ 4 一カ ルボキシメ チルチオフエニル） 一 2 — ヒ ドロキシ酢酸ェ チル 2.00gを塩化メチレン 20mlに懸濁させ^化チォニル 0.57mlを加え、 1時間 30分間、 還流下撹拌する c 0°Cまで冷却し、無水塩化ァル ミ ニゥム 2.17gを加え、 室温で 1時間撹拌した後、 反応混合液を氷水 50mlおよびメ タ ノ 一ル 10mlの混合溶媒中へ導入する。有機層を分取し、更に水層を塩 化メチレ ン 10mlで抽出 し、抽出液を先に分取した有機層と合わせ、 1Ν¾ί 酸および 5%炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で順次洗浄する。 ついで、 有機 層に メ タ ノ ール 20mlを加え、水冷下、水素化ホゥ素ナ ト リ ゥム O.llgを力 Π え同温度で 15分間撹拌した後、水 20mlを加え有機層を分取する。水層を 塩化メチレン 20mlで抽出し、抽出液を先に分取した有機層と合わせ、水 で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシ ウ ムで乾燥させる。減圧下に溶媒 を留去し、得られた残留物をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー（シ リ 力ゲル ； 富士シ リ シァ化学製 BW-127ZH、 溶離液 ； n-へキサン ： 酢酸 ェチル = 3:1〜 2:1)で精製すれば、 2 -(2 , 3 —ジヒ ドロ一 3 —ヒ ドロキ シベンゾ [ b ]チォフェ ン一 5 —ィ ル）一 2 —ヒ ドロキシ酢酸ェチル 0.83g (収率 44.1%) を得る。
IR(KBr)； 3392,1734,1200
NMR(d6-DMSO)； 1.14(3H, t,J = 7.1 Hz), 3.12(1 H,dd,J = 6.8Hz, J= 11.7Hz), 3.53(lH,dd,J = 6.8Hz,J=l 1.7Hz),3.90-4.30(2H,m),5.08(lH,d,J=5. lHz),5. 28(lH,q,J=6.8Hz),5.77(lH,d,J=6.1Hz),5.99(lH,d,J = 5. lHz),7.05-7.50(3 H,m)
実施例 1 1
2 _(2 , 3 —ジヒ ドロ 一 3 — ヒ ドロキシベン ゾ [b ]チォフ ェ ン一 5 — ィ ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸ェチルを実施例 7 と 同様に して、 2 — (ベン ゾ [ b ]チォフエ ン一 5 —ィ ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸ェチルを得る。 IR(KBr)； 3448,1727,1192,1082
NMR(CDCl3);1.20(3H,t,J = 7.1Hz), 3.62( 1 H, d， J = 5.9Hz)， 3.90〜 4· 60(2H， m)， 5. 27(lH，d，J=5.6Hz)，7.20〜7.60(3H,m),7.70〜 8.10(2H,m)
製造例
( 1 )(+)— 2 — (6 — フルォ口べンゾ [b ]チォフ ェ ン一 5 _ィ ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸ェチル 15gを塩化メ チレ ン 75mlに溶解させ、 3 , 4 —ジヒ ド ロ ー 2 H— ピラ ン 6.94gおよ び P-ト ルエン ス ルホ ン酸'ピ リ ジニゥ ム塩 1. 48gを加え、 25°Cで 3時間撹拌する。反応混合物を水および飽和炭酸水素 ナ ト リ ウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥させ る。減圧下に溶媒を留去すれば、無色油状の（+)— 2 ー（6 — フ ルォ口べ ン ゾ [ b ]チォフ ェ ン 一 5 — ィ ル）一 2 — (テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキシ）酢 酸ェチルを得る。
(2 )(+)— 2 — (6 — フル ォ口べン ゾ [b ]チォフ ェ ン一 5 _ ィ ル）一 2 - (テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキシ）酢酸ェチルをエタ ノール 60mlに溶解させ . 水素化ホウ素ナ ト リ ウム 3.79gを加え、 25°Cで 6時間撹拌する c ついで、 氷冷下に、 アセ ト ン 17.32gを滴下し、 過剰の水素化ホウ素ナ ト リ ウムを 分解させた後、 ト ルェン 75mlおよび水 75mlを加え有機層を分取する。分 取した有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥させる。 減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グ ラフ ィ 一で精製すれば、 無色油状の（ + )— 2 - ( 6 — フルォロベンゾ [ b ] チォフ ェ ン 一 5 —ィ ル）一 2 — (テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキシ）エタ ノ ー ル 16.08gを得る。
IR (二— 卜） ； 3426，2943，2868，1454，1132,1034
( 3 )(+ )- 2 — (6 — フル ォ ロベンゾ [b ]チォフ ェ ン一 5 — ィ ル）一 2 ― (テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキ シ）エタ ノ ー ル 5.83gを ト ルエン 5.83mlお よ び 50%水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 25mlの混合液に溶解させ、 2 — ( N， N— ジェチルァ ミ ノ）ェチルク ロ リ ド '塩酸塩 4.40gおよ び硫酸水素テ ト ラ - n- プチルア ンモニゥム 668mgを加え、 1.5時間還流する。反応混合物を 20°C まで冷却後、 ト ルェン 25mlおよび水 25mlを加え有機層を分取する。水層 を ト ルエン 15mlで抽出し、抽出液を先に分取した有機層と合わせ、水 20 mlで洗浄した後、 水 25mlを加え 6N塩酸で pHO.5に調整し、 25°Cで 30分間 撹拌する。 水層を分取し、 有機層を水 5mlで抽出 し、 抽出液を先に分取 した水層と合わせ、酢酸ェチル 25mlを加え炭酸ナ ト リ ウムで pH 10.2に調 整する。 有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水 硫酸マグネシゥムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留まし、得られた残留 物に酢酸ェチル 100mlおよびェタ ノ 一ル 2.5ml加えて溶解させた後、 塩化 水素の酢酸ェチル溶液（3.95N)7.48mlを加える 25°Cで 1時間撹拌した後、 5°Cまで冷却し、 析出晶を濾取すれば、 無色の（+ )— 1 — ( 6 — フ ルォロ ベンゾ [ b ]チォフェ ン 一 5 — ィ ル）一 2 — [ 2 —（Ν , Ν — ジェチルァ ミ ノ） エ ト キシ]エタ ノ ールの塩酸塩 6.20g (収率 90.5%)を得る。
[ a ]D,+40.9° (25。C，C=1.05，メ タ ノ ール）
IR(KBr)； 3196, 1449,1143,903
NMR(d6 -DMSO)； 1.17(6H,tJ=7.32Hz),2.90-4.00(10H,m).5.00-5.20(lH. bs),5.80-6.00(lH,bs),7.47(lH,d,J = 5.37Hz),7.73(lH,d,J = 5.37Hz),7.87(l H,d,J=10.74Hz),8.05(lH,d,J=6.83Hz), 10.50-10.90(lH,bs)
( 4 )( 3 )において、 塩化水素の代わり に p-ト ルエン スルホ ン酸を用いれ は + )- 1 — ( 6 —フルォロベン ゾ [ b ]チォ フェ ン一 5 — ィ ル）一 2 — [ 2 _ (N , N—ジェチルァ ミ ノ）エ ト キシ]エタ ノ ールの P-ト ルエン ス ルホ ン 酸塩を得る。
[Q ]d, + 30.4° (25°C，C=1，メ タ ノ ール）
IR(KBr)； 3294,2890,1449,1228, 1144,902
NMR(d6 -DMSO)； 1.12(6H, t,J = 7.57Hz), 2.28(3H , s), 2.90-4.10( 1 OH, m), 5.0O-5.2O(lH,bs)，5.60- 5.80(1 H，bs)， 7· 00-8.30(8H，m)，8.90-9.20(1 H,bs) 産業上の利用可能性
一般式 [ 2 ] の 2 —（ベンゾ [ b ]チォフ ェ ン一 5 — ィ ル）一 2 — ヒ ドロキ シ酢酸誘導体も し く はその光学活性体ま たはその塩は、 一般式 [ 1 ] の 化合物を製造するための中間体と して有用であり、また本発明による該 中間体の製造法は、 一般式 [ 1 ] の化合物またはその光学活性体を工業 的に得る方法と して有用である。
本発明製造法および中間体は、 脳機能改善剤と して有用な一般式 [ 1〗の 化合物またはその光学活性体を工業的に製造するために有用である。

Claims

請求の範囲 . 一般式
Figure imgf000030_0001
「式中、 R 丄 は、 水素原子または力ルポキシル保護基を ； R 2 は、 水 素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基を ； Xは、 ハロゲン原子をそれぞれ示す。 」 で表される 2 — フエニル _ 2 —ォキソ酢酸誘導体またはその塩を塩基の存在下、 2 — メ ルカプ ト酢 酸またはその塩と反応させるカヽ も し く は一般式
Figure imgf000030_0002
「式中、 R 2 は、 上記と同様の意味を示す。 」 で表されるチオフヱノ キシ酢酸誘導体またはその塩をルイ ス酸の存在下、 一般式
〇
R4" 、CO〇R1a
「式中、 R 1 a は、 カ ルボキシル保護基を ； R 4 は、脱離基を示す。」 で表される化合物を反応させ、 一般式
Figure imgf000030_0003
「式中、 R 1 および R は、 上記と同じ意味を示す。 」 で表される 2 - ( 4 —カ ルボキシ メ チルチオ フ エ二ル）一 2 —ォキソ酢酸誘導体また はその塩を得、 ついで、 還元反応に付し、 一般式
Figure imgf000031_0001
「式中、 R 3 は、 水素原子またはヒ ドロキシル保護基を示し、 R 1 a および R は、 上記と同じ意味を示す。 」 で表される 2 — （ 4 — カ ル ボキシ メ チルチオ フヱニル） 一 2 — ヒ ドロキシ酢酸誘導体も し く はそ の光学活性体またはそれらの塩を得、 ついで、 閉環反応および還元反 応に付し、 一般式
Figure imgf000031_0002
「式中、 R 1 R 2および R 3 は、 上記と同じ意味を示す。 」 で表さ れる 2 — ( 2， 3 —ジヒ ドロ ー 3 — ヒ ドロキシベン ゾ [ b ]チォフェ ン 一 5 —ィ ル）— 2 — ヒ ドロキシ酢酸誘導体も し く はその光学活性体また はそれらの塩を得、 ついで、 脱水反応に付すこ と を特徴とする一般式
Figure imgf000031_0003
「式中、 R 1 R 2および R 3 は、 上記と同じ意味を示す。 」 で表さ れる 2 — (ベンゾ [ b ]チォ フ ェ ン 一 5 — ィ ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸誘 導体も し く はその光学活性体またはそれらの塩の製造法。
. R L力 、水素原子またはハロゲン原子である請求の範囲 1 に記載 の 2 —(ベンゾ [ b ]チォフ エ ン一 5 —ィ ル）一 2 ― ヒ ドロキシ酢酸誘導 体も しく はその光学活性体またはそれらの塩の製造法。
. 2 — ( 2 ,
4 —ジフルオロ フ ェニル）一 2 —ォキソ酢酸の低級アルキ ルエステル。 一般式
Figure imgf000032_0001
「式中、 R 1 は、 水素原子またはカ ルボキシ ル保護基を ； R 2 は、 水 素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基または低級ア ルコキシ基をそ れぞれ示す。 」 で表される 2 —（ 4 —カルボキシ メチルチオフ エニル） — 2 —ォキソ酢酸誘導体またはその塩。
5 . R 2 力 、水素原子またはハロゲン原子である請求の範囲 4 に記載 の 2 — ( 4 —カ ルボキシル メ チルチオ フ エ二ル）一 2 —ォキソ酢酸誘導 体またはその塩。
6 . 一般式
Figure imgf000032_0002
「式中、 R 1 は、 水素原子またはカルボキシル保護基を ； R 2 は、 水 素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基を ；
R 3 は、 水素原子またはヒ ドロキシ ル保護基をそれぞれ示す。 」 で表 される 2 - ( 4 —カ ルボキシ メ チルチオ フ エ二ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢 酸誘導体も し く はその光学活性体またはそれらの塩。
7 . R 2力 ί、水素原子ま たはハロゲン原子である請求の範囲 6 に記載 の 2 — ( 4 —カ ルボキシルメ チルチオフ エニル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸 誘導体も し く はその光学活性体またはそれらの塩。
8 . —般式 '
Figure imgf000033_0001
「式中、 R 1 は、 水素原子または力ルボキシル保護基を ； R 2 は、 水 素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基を ；
R 3 は、 水素原子またはヒ ドロキシル保護基をそれぞれ示す。 」 で表 される 2 — ( 2 , 3 —ジヒ ドロ _ 3 — ヒ ドロキシベン ゾ [ b ]チォフ ェ ン — 5 —ィ ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸誘導体も し く はその光学活性体ま たはそれらの塩。
. R 2 力？、水素原子またはハロゲン原子である請求の範囲 8 に記載 の 2 — ( 2 ， 3 —ジヒ ドロ 一 3 — ヒ ドロキシベンゾ [ b ]チォ フ ェ ン 一 5 一ィ ル）一 2 — ヒ ドロキシ酢酸誘導体も し く はその光学活性体ま たは それらの塩。
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