[go: up one dir, main page]

WO1998040392A1 - Derives d'erythromycine a - Google Patents

Derives d'erythromycine a Download PDF

Info

Publication number
WO1998040392A1
WO1998040392A1 PCT/JP1997/003685 JP9703685W WO9840392A1 WO 1998040392 A1 WO1998040392 A1 WO 1998040392A1 JP 9703685 W JP9703685 W JP 9703685W WO 9840392 A1 WO9840392 A1 WO 9840392A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
group
amino
acid
erythromycin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1997/003685
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Toshifumi Asaka
Masato Kashimura
Akiko Matsuura
Tomohiro Sugimoto
Tetsuya Tanikawa
Takaaki Ishii
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority to US09/355,827 priority Critical patent/US6165986A/en
Priority to AU44728/97A priority patent/AU4472897A/en
Publication of WO1998040392A1 publication Critical patent/WO1998040392A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Definitions

  • the present invention relates to antibiotic erythromycin A derivatives.
  • Erythromycin A is an antibiotic widely used as a treatment for infectious diseases caused by gram-positive bacteria, mycoplasma, and the like. Erythromycin A has the disadvantage that it is degraded by acid in the stomach because it is unstable to acid, and its pharmacokinetics is not constant. Many erythromycin A derivatives have been produced so far to improve such biological or pharmacological properties. For example, a 6-0-methylerythromycin A derivative (US Pat. No. 4,331,803) is reported to have improved stability to acids and an excellent in vivo antibacterial activity upon oral administration compared to Eris mouth mycin A. Have been. More recently, there have been reports of 1,12-cyclic carbamate derivatives aimed at expanding the antibacterial spectrum in addition to acid stability (European Patent 487411, US Patent 4742049, European Patent). 676409, European Patent 638584).
  • An object of the present invention is to provide a new antibiotic erythromycin A derivative which has a strong antibacterial activity against not only conventional erythromycin-sensitive bacteria but also influenzae bacteria and erythromycin-resistant bacteria which have been increasing in recent years. Or a salt thereof, and a composition containing them as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a method for treating bacterial infections comprising applying an effective amount of the above-mentioned erythromycin A derivative or a salt thereof to a patient, and the above-mentioned erythromycin A derivative for the treatment of bacterial infection. Or the use of the salt is provided.
  • the present inventors have proposed that, among the erythromycin A derivatives, they are 11-, 12-cyclic force-bamboo, and a certain amino group on the nitrogen atom at position 11 of the force-bamlet. We have been studying a series of derivatives that have a methoxy group at the 6th position and a carbonyl group at the 3rd position.
  • the present invention provides a compound of the formula (I)
  • n represents an integer of 2 to 4
  • R 1 represents a pyridylmethyl group, a furylmethyl group, a chenylmethyl group, a quinolylmethyl group, or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms; a dinitro group
  • R 2 is the same as R 1 , or a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an acetyl group or a pyridyl acetyl group
  • R 3 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a cinnamyl group.
  • n is preferably 2 or 3.
  • the alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms A linear or branched one, preferably a methoxy group, and an amino group substituted with one or two alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms are preferably a dimethylamino group. is there.
  • an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms is a straight-chain or branched-chain alkyl group, and is preferably Or a methyl group, an ethyl group, or a propyl group.
  • the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms means a straight-chain or branched-chain alkyl group, preferably, methyl — (:, ⁇ ⁇ .
  • Pharmaceutically acceptable salts refer to salts used in chemotherapy and prevention of bacterial infections. They include, for example, acetic acid, propionic acid, butyric acid, formic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, stearic acid, succinic acid, ethyl succinic acid, lactobionic acid, dalconic acid, dalcoheptonic acid, benzoic acid, methanes Sulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid, lauryl sulfate, malic acid, aspartic acid, glutamic acid, adipic acid, cysteine, N-acetylcysteine, Salts with acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydroiodic acid, nicotinic acid, ox
  • the compound of the present invention can be produced, for example, as follows.
  • Step (1) 10,11-anhydro-2,2,4 "-Z-O-acetyl-12-0-imidazolylcarboxyl 6-0-methylerythromycin A described in European Patent No. 638584 in a suitable solvent, Ethylenediamine or 1,3-diaminopro can be replaced (Rule 26 )
  • diamine such as bread at ⁇ 30 ° C. to 100 ° C., preferably at 0 ° C. to 30 ° C.
  • an 11,1,2-cyclic carbamate is obtained.
  • a base such as sodium bicarbonate may be added here at 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction is carried out at C, preferably at room temperature to 80 ° C. to remove the protecting group at the 2′-position to obtain a compound represented by the formula (a) (where n is the same as defined above).
  • a suitable solvent acetonitrile, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dioxane, ethyl acetate, N-methylpyrrolidone, and a hydrated solvent or a mixed solvent thereof are used.
  • lower alcohol methanol, ethanol, propyl alcohol and the like are used.
  • the compound (b) (wherein n and R ′ are the same as described above) by reacting -30 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 60 ° C. using nudsaldehyde and a reducing agent. ) Is obtained.
  • the lower alcohol is the same as that used in step (1).
  • the reducing agent include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride and sodium triacetoxyborohydride.
  • Step (3) Next, the compound (c) is reacted with an acid to obtain a compound (d) (wherein n,
  • R 1 and R 2 are the same as above. ) Is obtained.
  • the acid means hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and the like, preferably 0.5 to 2N hydrochloric acid, and in some cases, a mixed solution with a lower alcohol such as methanol or ethanol is also used.
  • Step (4) Next, the compound (d) is reacted with acetic anhydride or acetyl chloride in an inert solvent to obtain a compound in which the 2′-position is protected with an acetyl group. Unfortunate Dichloromethane, dichloroethane, acetone and the like are used as the active solvent.
  • the compound is oxidized in a lower alcohol or a hydrated lower alcohol at 0 ° C to 100 ° C, preferably at room temperature to 30 ° C, (a base such as sodium bicarbonate may be added here), and then 2 ′ Removal of the protecting group at the position
  • n, R 1 and R 2 are the same as those described above.
  • the inert solvent is the same as that used in step (4).
  • the activator of dimethyl sulfoxide include acetic anhydride, trif- noroacetic acid anhydride, oxalyl chloride, phosphorus pentachloride, pyridinesulfonic acid, pyridine trifluoroacetic acid, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, and 1-ethyl-3.
  • — (3-Dimethylaminopropyl) carposimid hydrochloride is used.
  • the lower alcohol is the same as that used in step (1).
  • the compound of the present invention can be applied orally or parenterally, and can be used in various pharmaceutical forms for the purpose of application due to its pharmacological action.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention can be prepared by uniformly mixing an effective amount of the compound of the present invention in the form of the free or acid addition salt as an active ingredient with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration.
  • the pharmaceutical forms of the present invention include tablets, capsules, powders, troches, ointments, suspensions, suppositories, injections, and the like, which can be produced by conventional pharmaceutical techniques.
  • the dosage is 100 to 1,000 mg daily for the treatment of adults, which can be administered in 2 or 3 times a day. This dosage can be adjusted appropriately according to the age, weight and condition of the patient.
  • Example 1 1 1— [2— [N, N—bis (3-pyridylmethyl) amino] ethyl] amino 1,3,1 dideoxy-1,3-oxo-1 5-0—desosaminyl 6—0—methylerythronolai A 1 1, 1—Cyclic carbamate synthesis (1) 10,11-anhydro-2 ', 4 "-Z0-acetyl-12-2-0-midazolylcarbonyl-6-0-methylerythromycin A described in European Patent No.
  • Example 2 1 1— [2— [N-Methyl-N— (3-pyridylmethyl) amino] ethyl] amino-3,1 1-doxy-13-oxo-1 5-0—desosaminyl 6—0—methylerythronolide A 1 1, 1 2—Cyclic carbamate synthesis
  • Example 3 1 1— [2— [N-methyl-1-N— (4-quinolylmethyl) amino] ethyl] amino-3,1 1-dideoxy 3-oxo-1 5—0—desosaminyl 6—0—methylerythronolide A 1 1, 1 2—Synthesis of cyclic carbamate
  • Example 6 1 1— [2— [N-methyl-N— (4-ditrobenzyl) amino] ethyl] amino-3,11—dideoxy-13-oxo-1-5—0—desosaminyl-1 6—0—methylerythro Noride A 1 1, 1—Cyclic carbamate synthesis (1) Using 0.61 g (4.0 mol) of 4-nitrobenzaldehyde in place of nicotinaldehyde, the procedure was repeated for 2.80 g (3.4 tmol) of the compound obtained in (1) of Example 1. The same operation as in (1) of 2 was performed to obtain 1 1 [2- [N-methyl-N- (4-nitrobenzyl) amino] ethyl] amino compound. Subsequently, this was subjected to the same operation as in (3) of Example 1 to obtain 0.90 g (yield 32%) of a 3-hydroxy compound.
  • Example 2 (1) Using 0.44 ml (3.6 mmol) of 4-methoxybenzaldehyde in place of nicotinaldehyde, 3.00 g (3.6 mmol) of the compound obtained in (1) of Example 1 was compared with (1) of Example 2. The same operation as in 1) was carried out to obtain 1 1 [1- [N-methyl-N- (4-methoxybenzyl) amino] ethyl] amino compound. Subsequently, this was subjected to the same operation as (3) in Example 1 to obtain 1.89 g (yield 61%) of the 3-hydroxy compound.
  • Example 8 1 1— [2 — [(N-Methyl-N—furfuryl) Rmino] ethyl] amino3,1 1 dideoxy-1 3-oxo-1 5-0—desosaminyl-1 6—0—methylerythronolai A 1 1, 1 2—Cyclic carbamate synthesis
  • Example 1 (1) Using 0.30 ml (3.6 mmol) of furfural instead of nicotinaldehyde, 3.00 g (3.6 tmol) of the compound obtained in (1) of Example 1 was used in the same manner as (1) of Example 2. By performing the above operation, 11- [2-[(N-methyl-N-furfuryl) amino] ethylen] amino compound was obtained. Subsequently, the same operation as in (3) of Example 1 was carried out to obtain 1.20 g (yield 40%) of a 3-hydroquine compound.
  • Example 9 1 1 1 [2- [N-Methyl-N- (4-pyridylmethyl) amino] ethyl] amino-3,11-dideoxy-13-oxo-1 5-0-desosaminyl 6-0-methylerythrono Ride A 11 1, 12—Cyclic carbamate synthesis
  • Example 6 was applied to 3.00 g (3.6 mmol) of the compound obtained in (1) of Example 1 using
  • Example 1 1 1 1— [2— [N-methyl-N— (3,4,5-trimethoxybenzyl) amino] ethyl] amino-3,1 1-dideoxy-1-3-oxo-1 5--0—desosaminyl-1 6 — ⁇ -Methylerythronolide A 11 1, 12—Cyclic force—Bamothe synthesis
  • Example 1 1 1- [2- [N-methyl-N- (4-dimethylaminobenzyl) amino] ethyl] amino-3,1 1-doxy-13-oxo-1 5-0-desosa miniru 6-0-methyl Erythronolide A 1 1, 1 2—Cyclic force
  • Example 2 The same as (1) in Example 2 except that 0.39 ml (3.3 mmol) of 2-tolualdehyde was used instead of nicotinaldehyde, and 2.50 g (3.0 mmol) of the compound obtained in (1) of Example 1 was used. By performing various operations, 11- [2- [N-methyl-N- (2-tolylmethylino) amino] ethyl] amino compound was obtained. Subsequently, the same operation as in (3) of Example 1 was performed to obtain 2.24 g (yield: 96) of the 3-hydroxy compound.
  • Example 1 4 1 1— [2— [N-methyl-N— (3 tolylmethyl) amino] ethyl] amino-1,3,11-dideoxy-3oxo-5-one-desosaminiru 6 0 Methylerythronolide A 11, 1 2—Synthesis of cyclic carbamate
  • Example 1 5 1 1- [2- [N-methyl-N- (2-methoxybenzyl) amino] ethyl] amino-3,1 1-doxy-13-oxo-5--1-desosaminyl 6-0-methylerythrono Ride A 11 1, 12—Synthesis of cyclic carbamate
  • Example 16 1 1- [2- [N-Acetyl-N— (3-pyridylmethyl) amino] ethyl] amino-3,1 1 didoxy-1-3-oxo-1 5-0-desosaminyl 6-0-methylerythrono Ride A 11 1, 12—Synthesis of cyclic carbamate
  • Example 1 7 1 1- [2- [N- (4-quinolinylmethyl) amino] ethyl] amino 3,1 1-dideoxy-13-oxo-1 5-0-desosaminyl 6-6-0-methylerythronolide A 1 1, 1 2—cyclic carbamate and 1 1 1 [2 1 [N, N-bis (4-quinolylmethyl) amino] ethyl] amino-3,1 1-dideoxy 3-oxo-1 5-0 6- ⁇ -Methylerythrate A1 1,1 2—Synthesis of Cyclic Carbamate
  • Example 1 8 1 1— [2— [N— (3-pyridylmethyl) amino] ethyl] Rmino 3, 1 1 1-dideoxy-13-oxo-1 5-0—desosaminiru 6-0—methylerythronolide A 1 1, 1 2—Cyclic carbamate synthesis
  • Example 16 The same operation as in (2) of Example 16 was performed using 1.63 g (2.4 mol) of the compound obtained in (3) of Example 17 with 0.23 ml (2.5 mol) of nicotine aldehyde. 0.19 g of compound (10% yield) was obtained.
  • Example 1 9 1 1— [2— [N-methyl-1-N— (3-pyridylmethyl) amino] ethyl] amino-3,1 1-dideoxy-1-3-oxo-1 5-0—desosaminyl 6—0—cinnamyl Erythronolide A 1 1, 1 2—Cyclic force synthesis
  • the reaction solution was concentrated, adjusted to pH 11 with a 2N aqueous sodium hydroxide solution under ice-cooling, added with water, and extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the in vitro antibacterial activity of the compound obtained in Example 2 against various test bacteria was determined according to the method of measuring MIC in Japan Society of Chemotherapy. Measured. Clarithromycin was used as a comparative drug. The results were expressed as MIC values (minimum microbial growth
  • the compound obtained in Example 2 showed strong antibacterial activity, indicating that it had a strong antibacterial activity not only against erythromycin-sensitive bacteria but also against erythromycin-resistant bacteria and influenza bacteria.
  • the compound of the present invention has a strong antibacterial activity against not only erythromycin-sensitive bacteria but also erythromycin-resistant bacteria and influenza bacteria. Therefore, the compounds of the present invention are useful as antibacterial agents for treating bacterial infections in humans and animals (including farm animals).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書 エリス口マイシン A誘導体
技術分野
本発明は、 抗生物質エリスロマイシン A誘導体に関する。
背景技術
エリスロマイシン Aはグラム陽性菌、 マイコプラズマなどに起因する感染症の 治療薬として広く使用されている抗生物質である。 し力、し、 エリスロマイシン A は酸に対し不安定であるため胃酸で分解され、 体内動態が一定しないという欠点 があった。 これまで多くのエリスロマイシン A誘導体力く、 このような生物学的又 は薬効学的特性の改良を目的に製造されてきた。 例えば 6 — 0—メチルエリス口 マイシン A誘導体 （米国特許第 4331803 号） は酸に対する安定性が改善され、 経 口投与時の生体内抗菌活性がェリス口マイシン Aに比較し優れていることが報告 されている。 さらに最近では、 酸安定性に加え抗菌スぺク トルの拡大を狙った 1 1， 1 2 —サイクリックカーバメート誘導体に関する報告もなされている （ョ一 ロッパ特許 487411号， 米国特許 4742049 号， ヨーロッパ特許 676409号， ョ—ロッ パ特許 638584号） 。
本発明の目的は、 従来のエリスロマイシン感受性菌のみならず、 インフルェン ザ菌及び近年増加傾向を示しているエリスロマイシン耐性菌に対しても強 、抗菌 力を有する新たな抗生物質であるエリス口マイシン A誘導体又はその塩、 及びそ れらを有効成分として含有する組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、 上記のエリス口マイシン A誘導体又はその塩の有効量を 患者に適用することからなる細菌感染症の治療方法及び細菌感染症の治療のため の上記ェリス口マイシン A誘導体又はその塩の用途を提供するものである。 本発明者等は、 エリスロマイシン A誘導体の中でも 1 1， 1 2 —サイクリック 力—バメ一ト体であって、 その力—バメ―卜の 11位窒素原子上にある種の置換ァ ミノ基を持ち、 しかも 6位がメ トキシ基で、 3位がカルボニル基である一連の誘 導体について検討してきた。 その結果、 カーバメートを形成している 11位の窒素 原子上の置換基が単に 2— （N—べンジルー N—メチルァミノ） ェチル基 （ョ一 ロッパ特許 4 8 7 4 1 1号） である化合物に比較し、 上記べンジル基のベンゼ ン環上にアルキル基、 アルコキシ基 （特に、 メ トキシ基） あるいはアミノ基等が 置換した化合物の方が耐性菌に対して強い活性を有すること、 更には、 ベンジル 基の他にピリジルメチル基、 キノリルメチル基でも同様に強い活性を有すること を見出し、 本発明を完成した。
本発明は、 式 （I )
Figure imgf000004_0001
[式中、 nは 2〜4の整数を示し、 R 1 はピリジルメチル基、 フリルメチル基、 チェニルメチル基、 キノリルメチル基、 又は炭素原子数 1 ~ 5のアルキル基；二 トロ基；炭素原子数 〜 5のアルコキシ基；ァミノ基；及び炭素原子数 1〜5の アルキル基の 1〜 2個で置換されたァミノ基からなる群から選択される 1〜3個 の置換基を有するベンジル基を示し、 R 2 は R 1 と同じか、 又は水素原子、 炭素 原子数 1〜5のアルキル基、 ァセチル基又はピリジルァセチル基を示し、 かつ R 3 は炭素原子数 1〜5のアルキル基又はシンナミル基を示す。 ] で表されるェ リス口マイシン A誘導体又はその医薬上許容される塩である。
上記式中、 nは好ましくは 2又は 3である。 R 1 の定義の中で、 炭素原子数 1 〜 5のアルキル基とは直鎖状又は分枝鎖状のものであり、 好ましくはメチル基で あり、 炭素原子数 1〜5のアルコキシ基とは直鎖状又は分枝鎖状のものであり、 好ましくはメ トキシ基であり、 炭素原子数 1〜5のアルキル基の 1〜2個で置換 されたァミノ基とは、 好ましくは、 ジメチルァミノ基である。 R 2 の定義の中で 炭素原子数 1〜5のアルキル基とは、 直鎖状又は分枝鎖状のものであり、 好まし くは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基である。 R 3 の定義の中で炭素原子数 1 〜5のアルキル基とは、 直鎖状又は分枝鎖状のものであり、 好ましくは、 メチル — (：、あ■©。
医薬上許容される塩とは、 細菌感染症の化学療法及び予防において使用される 塩を意味する。 それらは、 たとえば酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 ギ酸、 トリフル ォロ酢酸、 マレイン酸、 酒石酸、 クェン酸、 ステアリン酸、 コハク酸、 ェチルコ ハク酸、 ラク トビオン酸、 ダルコン酸、 ダルコヘプトン酸、 安息香酸、 メタンス ルホン酸、 エタンスルホン酸、 2—ヒ ドロキシエタンスルホン酸、 ベンゼンスル ホン酸、 パラ トルエンスルホン酸、 ラウリル硫酸、 リンゴ酸、 ァスパラギン酸、 グルタミ ン酸、 アジピン酸、 システィン、 N—ァセチルシスティン、 塩酸、 臭化 水素酸、 リン酸、 硫酸、 ヨウ化水素酸、 ニコチン酸、 シユウ酸、 ピクリン酸、 チ オシアン酸、 ゥンデカン酸、 アクリル酸ポリマー又はカルボキシビ二ルポリマ一 などの酸との塩を挙げることができる。
本発明の化合物は、 例えば次のように製造することができる。
Figure imgf000006_0001
工程（2-1 ) 工程（2 - I I )
Figure imgf000006_0002
(b)
Figure imgf000006_0003
(c) (d) 工程（4)及び（5)
Figure imgf000006_0004
工程 （1) ； ヨーロッパ特許 638584号に記載の 1 0， 1 1一アンヒドロー 2， ， 4" ージー 0—ァセチルー 1 2—0—イミダゾリルカルボ二ルー 6—0—メチル エリスロマイシン Aを適当な溶媒中、 エチレンジァミンや 1, 3—ジァミノプロ 替 え 闲敏（規則26) パンなどのジァミンと- 30 °Cから 100 °C、 好ましくは 0 °Cから 30°Cで反応させる ことにより 1 1， 1 2 —サイクリックカーバメート体を得る。 続いて低級アルコ —ル又は含水低級アルコール中、 ここで炭酸水素ナトリウムなどの塩基を加えて も良く 0 °Cから 100。C、 好ましくは室温から 80°Cで反応させて 2'位の保護基を除 去し、 化合物 （a ) (式中、 nは前記と同じである。 ） で表される化合物を得る。 ここで適当な溶媒としてはァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 N， N—ジメ チルホルムアミ ド、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 N—メチルピロリ ドン及びこれら の含水溶媒又は混合溶媒などが用いられる。 また、 低級アルコールとしてはメタ ノール、 エタノール、 プロピルアルコールなどが用いられる。
工程 （2 — I ) ；化合物 （a ) を低級アルコール中、 酢酸などの酸存在下、 ィ匕 合物 （a ) に対し少過剰量のキノリルアルデヒド、 フラルデヒド、 チオフヱンカ ルポキサルデヒド、 ピリジルアルデヒド又は置換べンズアルデヒドと還元剤を用 いて- 30 °Cから 100 °C、 好ましくは 0 °Cから 60°Cで反応させることにより化合物 ( b ) (式中、 n及び R ' は前記と同じである。 ) で表される化合物を得る。 こ こで低級アルコールとは工程 （1 ) で用いたものと同じである。 還元剤とは、 水 素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウムやトリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。
工程 （2— I I) ；化合物 （b ) をホルムアルデヒド、 ァセトアルデヒド、 キノ リルアルデヒド、 フラルデヒド、 チオフヱンカルボキサルデヒド又はピリジルァ ルデヒドを用いて、 工程 （2 — 1 ) と同様の方法で反応させることにより、 化合 物 （c ) (式中、 n、 R ' 及び R 2 は前記と同じである。 ） で表される化合物を 得ることができる。
工程 （3 ) ；次に化合物 （c ) を酸と反応させて化合物 （d ) (式中、 n、
R 1 及び R 2 は前記と同じである。 ） で表される化合物を得る。 ここで酸として は塩酸、 臭酸、 硫酸などを意味し、 好ましくは 0. 5 から 2 規定の塩酸であり、 場 合によってはメタノール、 エタノールなどの低級アルコールとの混液も用いられ る。
工程 （4 ) ；次に化合物 （d ) を不活性溶媒中、 無水酢酸あるいはァセチルハ ライ ドと反応させ 2'位がァセチル基で保護された化合物を得ることができる。 不 活性溶媒としてはジクロルメタン、 ジクロルェタン、 アセトンなどが用いられる。 工程 （5 ) ；次に工程 （4 ) で得た化合物を不活性溶媒中、 クロム酸、 クロム 酸一ピリジン、 ピリジニゥムクロ口クロメート、 ピリジニゥムジクロメート、 活 性化されたジメチルスルホキシドなどを用い- 78 °Cから 30°Cで酸化させて 3 位ケ トン体を得る。 続いてこの化合物を低級アルコールあるいは含水低級アルコール 中、 （ここで炭酸水素ナトリウムなどの塩基を加えてもよく） 0 °Cから 100 °C、 好ましくは室温から 30°Cで酸化し、 次いで 2'位の保護基を除去し、 化合物 （e )
(式中、 n、 R 1 及び R 2 は前記と同じである。 ） で表される本発明の化合物を 得ることができる。 ここで不活性溶媒としては工程 （4 ) で用いられるものと同 じである。 ジメチルスルホキシドの活性化剤としては、 無水酢酸、 無水トリフノレ ォロ酢酸、 塩化ォキザリル、 五塩化リン、 ピリジンスルホン酸、 ピリジントリフ ルォロ酢酸、 1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 1—ェチルー 3— ( 3 ージメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩などが用いられる。 低級アル コールとしては工程 ( 1 ) で用いられるものと同じである。
本発明化合物は、 経口または非経口的に適用し、 その薬理作用から適用目的に 対する各種の製薬形態で使用可能である。 本発明の製薬組成物は活性成分として 遊離又は酸付加塩の形態にある有効な量の本発明化合物を、 薬理的に許容しうる 担体と均一に混合して製造できる。 この担体は投与に対して望ましい製剤の形態 に応じて、 広い範囲の形態をとることができる。 本発明の製剤形態としては、 錠 剤、 カプセル剤、 粉剤、 トローチ剤、 軟膏、 懸濁液、 坐剤、 注射剤などであり、 それらは慣用の製剤技術によって製造することができる。 その投与量は、 成人を 治療する場合で 1日量 100〜l，000mg であり、 これを 1日 2〜3回に分けて投与 することができる。 この投与量は、 患者の年齢、 体重及び症状によって適宜増減 することができる。
発明を実施するための最良の形態
次に、 実施例にて本発明を更に詳細に説明する。
実施例 1 1 1— [ 2— [N， N—ビス （ 3—ピリジルメチル） ァミノ] ェチル] ァミノ一 3， 1 1ージデォキシ一 3—ォキソ一 5—0—デソサミニルー 6— 0— メチルエリスロノライ ド A 1 1， 1 2—サイクリ ック カーバメートの合成 (1) ヨーロッパ特許 638584号に記載の 1 0， 1 1—アンヒドロ— 2' ， 4" ージー 0—ァセチルー 1 2— 0—ィ ミダゾリルカルボニル— 6— 0—メチルエリ スロマイシン A 70.0g(77mmol)をァセトニトリル 1L に溶解し、 室温にてェチレ ンジァミン 30.0ml(231画 ol)を加え一晩撹拌した。 反応液を減圧下留去した後、 残渣をメタノール 1Lに溶解し 4 時間加熱還流した。 溶媒を留去した後、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メ夕ノール： アンモニア水 = 20: 1:0.1 ) により精製し、 アミン体 67.0g (収率 97%)を得た。
(2) 上記 （ 1 ) で得た化合物 5.0g(6.0誦 ol)をメタノール 60ml に溶解し、 ニコチンアルデヒド 2.8ml (30誦 ol)と酢酸 3.9ml(61mmol)を加えた後、 氷冷下で シァノ水素化ホウ素ナトリウム 1.9g(30mmol) を加えた。 反応溶液を 60°Cに昇温 して 4 時間加熱還流させた。 反応液に 4規定水酸化ナトリウムを加え塩基性にし た後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、 減 圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム ： メタノール： アンモニア水 = 20:1:0.1) により精製し、 1 1一 [2— [N, N—ビス （3—ピリジルメチル） ァミノ] ェチル] アミノ体 2.3g (収率 38%)を得 に。
(3) 上記 （2) で得た化合物 2.3gを 1 規定の塩酸水溶液 30ml に溶解し、 室温で一晩撹拌した。 反応後 4規定水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした 後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、 減圧 下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール： アンモニア水 = 20:1:0.1) により精製し、 3—ヒ ドロキシ体 1.7g (収率 87»を得た。
(4) 上記 （3) で得た化合物 1.7g(2.0mmol)を塩化メチレン 20ml に溶解 し、 室温で無水酢酸 0.35ml (3. lmmol)を加え一晩撹拌した。 飽和重曹水で反応液 を塩基性にした後クロロホルムで抽出した。 クロロホルム層を蒸留水および食塩 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、 減圧下溶媒を留去し て 2' — 0—ァセチル体 1.7g (収率 96%)を得た。
(5) 上記 （4) で得た化合物 0.50g(0.57腿 ol)を塩化メチレン 10ml に溶解 し、 1ーェチル一 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 0. 21g(l.7mmol). ピリジニゥムトリフルォロ酢酸塩 0.33g(l.7誦 ol) 、 及び、 ジメ チルスルフォキシド 0.40ml を氷冷下にて順次加え、 室温にて一晩撹拌した。 反 応後、 蒸留水と食塩水で洗浄し有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、 減圧 下溶媒を留去した。 次にこれをメタノール 10ml に溶解し、 3 時間加熱還流させ た。 反応後溶媒を留去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム ： メタノール： アンモニア水二 20: 1:0.1) により精製し、 標記化合物 0.35g
(収率 75»を得た。
Mass(FAB;3-NBA) m/z： 838 [M+H] +
実施例 2 1 1— [2— [N—メチルー N— (3—ピリジルメチル） ァミノ] ェチル] アミノー 3， 1 1ージデォキシ一 3—ォキソ一 5—0—デソサミニルー 6— 0—メチルエリスロノライド A 1 1， 1 2—サイクリック カーバメート の合成
( 1 ) 実施例 1の （ 1 ) で得た化合物 20.0g(22.4誦 ol)をメ夕ノ一ル 200ml に溶解し、 ニコチンアルデヒド 2.8ml (29.1誦 ol)と酢酸 7.3ml (112mmol) を加え た後、 氷冷下でシァノ水素化ホウ素ナトリウム 2.8g(44.8mmol) を加え室温に戻 し 4時間撹拌した。 4規定水酸化ナトリウムを加え反応液を塩基性にした後、 ジ ェチルエーテルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、 減圧下 溶媒を留去した。 次にこれをエタノール 200mlに溶解し、 37% ホルムアルデヒド 水溶液 30.0ml (224議 ol)と 90% ギ酸水溶液 11.0ml (224腿 ol)を加え、 3.5 時間加 熱還流した。 反応液を減圧下濃縮した後、 4規定水酸化ナトリウムで塩基性にし た後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、 減 圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム：メタノール：アンモニア水 = 20:1:0.1) により精製し、 1 1— [2— [N- メチル一 N— (3—ピリジルメチル） ァミノ] ェチル] アミノ体 21.0g (収率 97 %)を得た。
(2) 上記 （ 1 ) で得た化合物を用いて実施例 1の （ 3 ) と同様な操作を行 い、 3—ヒ ドロキン体 13.0g (収率 82%)を得た。
(3) 上記 （ 2 ) で得た化合物 13.0g(17.1腿 ol)を使用して実施例 1の （ 4 ) と同様の操作を行い 2' — 0—ァセチル体 12.7g (収率 93%)を得た。 (4) 上記 （ 3 ) で得た化合物 1.48g(l.84譲 ol)を使用して実施例 1の （ 5 ) と同様の操作を行い、 標記化合物 0.90g (収率 62%)を得た。
Mass(FAB;3-NBA) m/z:761[M+H] 1
Ή-NMR (300MHz, CDC13 ) δ (ppm) :0.77(t, 3H, J=7.25Hz, H15), 2.17(s, 3H,
NMe), 2.26(s, 6H， NMe2), 2.65(s， 3H， 6-OMe), 4.23(d, 1H, J=8.85Hz， H5),
7.21 (m, 1H)， 7.70 (m, 1H), 8.48 (m, 2H).
実施例 3 1 1— [2— [N—メチル一 N— （4一キノリルメチル） ァミノ] ェチル] アミノー 3， 1 1一ジデォキシー 3—ォキソ一 5— 0—デソサミニルー 6—0—メチルエリスロノライ ド A 1 1， 1 2—サイクリック カーバメート の合成
(1 ) ニコチンアルデヒドの代わりに 4一キノリンカルボキサアルデヒド 1. 2g(7.8mmol) を用い、 実施例 1の （1 ) で得た化合物 5.80g(6.5腿 ol) に対して 実施例 2の （1) と同様な操作を行い、 1 1— [2— [N—メチル— N— （4一 キノリルメチル） ァミノ] ェチル] 了ミノ体 3.70g (収率 56 )を得た。
(2) 上記 （1) で得た化合物 3.60g(3.5誦 ol) を実施例 1の （3) と同様 な操作を行い 3—ヒドロキシ体 2.40g (収率 80%)を得た。
(3) 上記 （2) で得た化合物 2.10g(2.5腿 ol) を実施例 1の （4) と同様 な操作を行い 2， 一 0—ァセチル体 2.20g (収率 99»を得た。
(4) 上記 （ 3 ) で得た化合物 0.70g(0.82議 ol)を実施例 1の （ 5 ) と同様 な操作を行い標記化合物 0.36g (収率 47»を得た。
Mass(FAB;3-NBA) m/z:811 [M+H] 1
Ή-NMR (300MHz, CDCh ) δ (ppm) :0.63(t, 3H, J=7.26Hz, H15), 2.27(s, 6H,
■e2)， 2.29(s, 3H, NMe), 2.62(s, 3H, 6-OMe), 4.22(d, 1H, J二 8.85Hz, H5). 実施例 4 1 1— [3— [N—メチルー N— (3—ピリジルメチル） ァミノ] プロピル] アミノー 3， 1 1一ジデォキシー 3—ォキソ一 5—0—デソサミニル — 6—0—メチルエリスロノライ ド A 1 1， 1 2—サイクリック カーバメ一 卜の合成
(1) エチレンジァミンの代わりに 1， 3—ジァミノプロパンを用い、 1 0， 1 1—アンヒドロ一 2' ， 4 " ージ一 0—ァセチル一 1 2—0—イミダゾリルカ ルポ二ルー 6— O—メチルエリスロマイシン A 14.6g (16mmol) に対し実施例 1 の （ 1 ) と同様な操作を行い、 1 1— ( 3—ァミノプロピル） ァミノ体 10.14g (収率 73%)を得た。
(2) 上記 （1) で得た化合物 5.8g (6.7隱 ol ) を実施例 2の （1 ) と同様 の操作を行い 1 1ー [3— [N—メチルー N— (3—ピリジルメチル） ァミノ] プロピル] アミノ体とした後、 実施例 1一 （3) と同様の操作を行うことにより 3一ヒドロキシ体 2.81g (収率 54% ) を得た。
(3) 上記 （2) で得た化合物 2.30g(3.0腿 ol)を実施例 1の （4) と同様な 操作を行い 2' — 0—ァセチル体 2.22g を得た。
(4) 上言己 （3) で得た化合物 0.87g(1.06腿 ol) を実施例 1の （5) と同様な 操作を行い標記化合物 0.64g (収率 78%)を得た。
ass(FAB) m/z:775[M+H] ' 。
実施例 5 1 1— [3 - [N—メチル一 N— （2—ピリジルメチル） ァミノ] プ 口ピル] ァミノ一 3， 1 1—ジデォキシ一 3—ォキソ一 5—0—デソサミニル一 6—0—メチルエリスロノライ ド A 1 1， 1 2—サイクリック カーバメート の合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりに 2—ピリジンカルボキサルデヒ ドを用 い、 実施例 4の （1) で得た化合物 4.91g(5.6誦 ol)に対し実施例 2の （1) と同 様な操作を行い、 1 1ー [3— [N—メチル— N— (2—ピリジルメチル） アミ ノ] プロピル] アミノ体 2.08gを得た。
(2) 上記 （ 1 ) で得た化合物 2.08g(2.1腿 ol) を実施例 1の （ 3 ) および (4) と同様な操作を行い 2' — 0—ァセチルー 3—ヒドロキシ体 1.45g を得た。
(3) 上記 （2) で得た化合物 0.38g(0.46腿 ol) を実施例 1の （5) と同様な 操作を行い標記化合物 0.27g (収率 74%)を得た。
ass(FAB) m/z:775[M+H] ' 。
実施例 6 1 1— [2— [N—メチルー N— (4—二トロベンジル） ァミノ] ェ チル] アミノー 3， 1 1—ジデォキシ一 3—ォキソ一 5— 0—デソサミニル一 6 —0—メチルエリスロノライ ド A 1 1， 1 2—サイクリック カーバメートの 合成 (1) ニコチンアルデヒドの代わりに 4—二トロべンズアルデヒド 0.61g(4. 0議 ol)を用い、 実施例 1の （1 ) で得た化合物 2.80g(3.4腿 ol) に対して実施例 2の （1) と同様な操作を行い、 1 1一 [2— [N—メチル— N— (4—二トロ ベンジル） ァミノ] ェチル] アミノ体を得た。 続いてこれを実施例 1の （3) と 同様な操作を行い 3—ヒ ドロキシ体 0.90g (収率 32%)を得た。
(2) 上記 （ 1 ) で得た化合物 0.70g(0.84謹 ol)を実施例 1の （ 4 ) と同様 な操作を行い 2' —〇ーァセチル体 0.75g (収率 100%) を得た。
(3) 上記 （2) で得た化合物 0.27g(0.31mmol)を実施例 1の （5) と同様 な操作を行い標記化合物 0.15g (収率 60%)を得た。
Mass(FAB;3-NBA) m/z： 805 [M+H] 。
Ή-NMR (300MHz, CDCh ) δ (ppm) :0.73(t, 3H, J=7.26Hz, H15), 2.20(s, 3H,
NMe), 2.27(s, 6H, NMe2 )， 2.62(s， 3H， 6-OMe), 4.22(d， 1H， J二 8.85Hz, H5)，7.50 (m, 2H)， 8.14(m, 2H).
実施例 7 1 1— [2— [N—メチル一 N— (4—メ トキシベンジル） 了ミノ] ェチル] アミノー 3， 1 1一ジデォキシ一 3—ォキソ一 5—0—デソサミニルー 6—0—メチルエリスロノライド A 1 1， 1 2—サイクリック カーバメート の合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりに 4—メ トキシべンズアルデヒド 0.44 ml (3.6mmol) を用い、 実施例 1の （1) で得た化合物 3.00g(3.6mmol) に対して 実施例 2の （1) と同様な操作を行い、 1 1一 [2— [N—メチルー N— （4一 メ トキシベンジル） ァミノ] ェチル] アミノ体を得た。 続いてこれを実施例 1の (3) と同様な操作を行い 3—ヒドロキシ体 1.89g (収率 61%)を得た。
(2) 上記 （1) で得た化合物 1.80g(2.1議 ol) を実施例 1の （4) と同様 な操作を行い 2' —〇ーァセチル体 1.80g (収率 95%)を得た。
(3) 上記 （2) で得た化合物 0.50g(0.55誦 ol)を実施例 1の （5) と同様 な操作を行い標記化合物 0.35g (収率 81%)を得た。
Mass(FAB;3-NBA) m/z:790[M+H] 1 。
Ή-NMR (200MHz, CDC13 ) δ (ppm) :0.79(t, 3H, J=7.26Hz, H15), 2.17(s, 3H,
NMe), 2.26(s, 6H, N e2 ), 2.64(s, 3H, 6-OMe), 3.79(s， 3H, Ph 0Me)， 4.2 4(d， 1H， J二 8.57Hz, H5)， 6.8 Km, 2H)， 7.22 (m, 2H).
実施例 8 1 1— [2— [ (N—メチルー N—フルフリル） 了ミノ] ェチル] ァ ミノー 3， 1 1ージデォキシ一 3—ォキソ一 5—0—デソサミニル一 6— 0—メ チルエリスロノライ ド A 1 1， 1 2—サイクリック カーバメ一卜の合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりにフルフラール 0.30ml(3.6mmol)を用い、 実施例 1の （ 1 ) で得た化合物 3.00g(3.6腿 ol) に対して実施例 2の （ 1 ) と同 様な操作を行い、 1 1— [2— [ (N—メチルー N—フルフリル） ァミノ] ェチ ノレ] アミノ体を得た。 続いてこれを実施例 1の （3) と同様な操作を行い 3—ヒ ドロキン体 1.20g (収率 40%)を得た。
(2) 上記 （1) で得た化合物 1.10g(1.3隱 ol) を実施例 1の （4) と同様 な操作を行い 2' — 0—ァセチル体 l.Og (収率 89¾ί)を得た。
(3) 上記 （2) で得た化合物 0.50g(0.58誦 ol)を実施例 1の （5) と同様 な操作を行い標記化合物 0.27g (収率 62»を得た。
ass(FAB;3-NBA) m/z:750[M+H]+ 。
Ή-NMR (200MHz, CDCh ) δ (ppm) :0.84(t, 3H, J=7.25Hz, H15), 2.26(s, 6H,
NMe2), 2.29(s， 3H， NMe), 2.66(s， 3H， 6-0Me), 4.25(d, 1H, J-8.79Hz, H5), 6.16-6.32 (m, 2H), 7.35 (m, 1H).
実施例 9 1 1一 [2 - [N—メチルー N— （4一ピリジルメチル） ァミノ] ェ チル] アミノー 3， 1 1—ジデォキシ一 3—ォキソ一 5—0—デソサミニルー 6 —0—メチルエリスロノライ ド A 1 1， 1 2—サイクリック カーバメートの 合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりにイソニコチンアルデヒド 0.3½1(3.6 誦 ol) を用い、 実施例 1の （1) で得た化合物 3.00g(3.6腿 ol) に対して実施例 2の （1) と同様な操作を行い、 1 1一 [2— [N—メチルー N— (4—ピリジ ルメチル） ァミノ] ェチル] アミノ体を得た。 続いてこれを実施例 1の （3) と 同様な操作を行い 3—ヒ ドロキシ体 1.85g (収率 67%)を得た。
(2) 上記 （1) で得た化合物 1.60g(2. lmmol) を実施例 1の （4) と同様 な操作を行い 2' — 0—ァセチル体 1.56g (収率 92%)を得た。
(3) 上記 （2) で得た化合物 0.50g(0.62腿 ol)を実施例 1の （5) と同様 な操作を行い標記化合物 0.36g (収率 76%)を得た。
Mass(FAB;3-NBA) m/z:761[M+H] + 。
1 H-NMR (200MHz, CDC13 ) δ (ppm) :0.72(t, 3H, J=7.25Hz, H15), 2.20(s, 3H,
NMe), 2.27(s, 6H， NMe2 ), 2.64(s, 3H, 6 0Me)， 4.23(d, 1H， J=8.79Hz, H5),7.28(m, 2H), 8.50(m, 2H).
実施例 1 0 1 1— [2— [N—メチルー N— (2—チェニルメチル） ァミノ] ェチル] アミノー 3， 1 1ージデォキシ一 3—ォキソ一 5—〇一デソサミニルー 6— 0—メチルエリスロノライ ド A 1 1， 1 2—サイクリック カーバメート の合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりに 2—チオフヱンアルデヒド 0.3½1(3.
6議 ol)を用い、 実施例 1の （1) で得た化合物 3.00g(3.6mmol) に対して実施例
2の （1) と同様な操作を行い、 1 1— [2— [N—メチルー N— （2—チェ二 ルメチル） ァミノ] ェチル] アミノ体を得た。 続いてこれを実施例 1の （3) と 同様な操作を行い 3—ヒドロキシ体 1.34g (収率 46»を得た。
(2) 上記 （1) で得た化合物 1.20g(1.5議 ol) を実施例 1の （4) と同様 な操作を行い 2， —0—ァセチル体 1.24g (収率 97»を得た。
(3) 上記 （ 2 ) で得た化合物 0.50g(0.62誦 ol)を実施例 1の （ 5 ) と同様 な操作を行い標記化合物 0.28g (収率 59%)を得た。
Mass(FAB;3-NBA) m/z:766[M+H] + 。
1 H-NMR (200MHz, CDCh ) δ (ppm) :0.83(t, 3H, J=7.25Hz, H15), 2.27(s, 6H,
NMe2), 2.28(s， 3H, NMe), 2.66(s, 3H, 6-O e), 4.24(d， 1H, J二 8.79Hz，
H5), 6.90 (m, 2H), 7.19(m， 1H).
実施例 1 1 1 1— [2— [N—メチルー N— (3， 4, 5—トリメ トキシベン ジル） ァミノ] ェチル] アミノー 3， 1 1一ジデォキシ一 3—ォキソ一 5—0— デソサミニル一 6—〇一メチルエリスロノライ ド A 1 1， 1 2—サイクリック 力—バメ―卜の合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりに 3， 4， 5—トリメ トキシベンズアル デヒド 0.71g(3.6mmol) を用い、 実施例 1の （1) で得た化合物 3.00g(3.6mmol) に対して実施例 2の （1) と同様な操作を行い、 1 1一 [2— [N—メチルー N 一 （3， 4， 5—トリメ トキシベンジル） ァミノ] ェチル] アミノ体を得た。 続 いてこれを実施例 1の （3) と同様な操作を行い 3—ヒドロキシ体 1.99g (収率 60%)を得た。
(2) 上記 （1) で得た化合物 1.67g(1.8mmol) を実施例 1の （4) と同様 な操作を行い 2' — 0—ァセチル体 1.39g (収率 80%)を得た。
(3) 上記 （2) で得た化合物 0.50g(0.52腿 ol)を実施例 1の （5) と同様 な操作を行い標記化合物 0.30g (収率 68%)を得た。
Mass(FAB;3-NBA) m/z:850[M+H] + 。
Ή-NMR (200MHz, CDCh ) δ (ppm) :0.70(t, 3H, J-7.25Hz, H15), 2.25(s, 3H,
NMe), 2.26(s， 6H， N e2 ), 2.64(s, 3H， 6-OMe), 3.83(s， 3H, Ph-OMe), 3.8
7(s， 6H， Ph-OMe), 6.60 (m, 2H).
実施例 1 2 1 1 - [2 - [N—メチル一 N— (4—ジメチルアミノベンジル） ァミノ] ェチル] アミノー 3， 1 1ージデォキシ一 3—ォキソ一 5—0—デソサ ミニルー 6— 0—メチルエリスロノライ ド A 1 1， 1 2—サイクリック 力一 バメートの合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりに 4ージメチルアミノベンズアルデヒド 0.50g(3.3mmol) を用い、 実施例 1の （1) で得た化合物 2.50g(3. Ommol) に対 して実施例 2の （1) と同様な操作を行い、 1 1一 [2— [N—メチルー N—
(4—ジメチルァミノベンジル） ァミノ] ェチル] アミノ体を得た。 続いてこれ を実施例 1の （ 3 ) と同様な操作を行い 3—ヒドロキシ体 2.21g (収率 88%)を得 た。
(2) 上記 （ 1 ) で得た化合物 2.00g(2.4mmol) を実施例 1の （ 4 ) と同様 な操作を行い 2' — 0—ァセチル体 2.00g (収率 95 )を得た。
(3) 上記 （2) で得た化合物 0.90g(1.03画 ol)を実施例 1の （5) と同様 な操作を行い標記化合物 0.66g (収率 80 )を得た。
Mass(FAB;3-NBA) m/z:803[M+H] ' 。
Ή-NMR (200MHz, CDC1;! ) δ (ppm) :0.81(t, 3H, J=7.26Hz, H15), 2.17(s, 3H,
NMe), 2.26(s, 6H， NMe2 )， 2.64(s, 3H, 6-OMe), 2.91 (s， 6H, Ph -画 e2)， 6. 67 (m, 2H)， 7.15(m, 2H). 実施例 1 3 1 1一 [ 2— [N メチルー N _ ( 2—トリルメチル） ァミノ] ェ チル] アミノー 3， 1 1一ジデォキシー 3 ォキソ 5—0—デソサミニルー 6 —0 メチルエリスロノライ ド A 1 1， 1 2—サイクリック カーバメートの 合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりに 2 トルアルデヒド 0.39ml (3.3mmol) を用い、 実施例 1の （ 1 ) で得た化合物 2.50g(3. Ommol) に対して実施例 2の (1) と同様な操作を行い、 1 1— [2— [N メチルー N— (2—トリルメチ ノレ） ァミノ] ェチル] アミノ体を得た。 続いてこれを実施例 1の （3) と同様な 操作を行い 3 ヒドロキシ体 2.24g (収率 96 )を得た。
(2) 上記 （1) で得た化合物 2.00g(2.6議 ol) を実施例 1の （4) と同様 な操作を行い 2， 一 0 ァセチル体 1.84g (収率 87»を得た。
(3) 上記 （ 2 ) で得た化合物 0.80g(0.98讓 ol)を実施例 1の （ 5 ) と同様 な操作を行い標記化合物 0.57g (収率 75%)を得た。
ass(FAB;3-NBA) m/z： 774 [M+H] + 。
Ή-N R (200MHz, CDCh ) δ (ppm) :0.76(t, 3H, J=7.26Hz, H15), 2.18(s, 3H), 2.
26(s， 6H， NMe2), 2.33(s， 3H)， 2.64(s， 3H， 6-OMe), 7.10(m， 3H), 7.30 (m, 1H).
実施例 1 4 1 1— [2— [N メチルー N— (3 トリルメチル） ァミノ] ェ チル] ァミノ一 3， 1 1一ジデォキシー 3 ォキソ一 5 〇一デソサミニルー 6 0 メチルエリスロノライ ド A 1 1， 1 2—サイクリック カーバメートの 合成
( 1 ) ニコチンアルデヒドの代わりに 3 トルアルデヒド 0.39ml(3.3mmol) を用い、 実施例 1の （1) で得た化合物 2.50g(3.0mmol) に対して実施例 2の
(1) と同様な操作を行い、 1 1— [2— [N メチルー N— (3 トリルメチ ル） ァミノ] ェチル] アミノ体を得た。 続いてこれを実施例 1の （3) と同様な 操作を行い 3 ヒドロキシ体 1.73g (収率 74%)を得た。
(2) 上記 （1) で得た化合物 0.80g(l. Ommol) を実施例 1の （4) と同様 な操作を行い 2， 一 0 ァセチル体 0.78g (収率 95%)を得た。
(3) 上記 （2) で得た化合物 0.728(0.88誦01)を実施例1の （5) と同様 な操作を行い標記化合物 0.50g (収率 73%)を得た。
Mass(FAB;3-NBA) m/z:774[M+H] + 。
Ή-NMR (200MHz, CDC 13 ) δ (ppm) :0.78(t, 3H, J=7.26Hz, H15), 2.18(s, 3H), 2.
26(s, 6H， NMe2), 2.32(s， 3H), 2.64(s, 3H, 6-OMe), 7.00 (m, 1H)， 7.12(m, 3H).
実施例 1 5 1 1 - [2 - [N—メチルー N— （2—メ トキシベンジル） ァミノ] ェチル] アミノー 3， 1 1ージデォキシ一 3—ォキソ一 5—〇一デソサミニルー 6—0—メチルエリスロノライ ド A 1 1， 1 2—サイクリック カーバメート の合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりに 2—メ トキシベンズアルデヒ ド 0.40 ml (3.3mmol) を用い、 実施例 1の （1) で得た化合物 2.50g(3. Ommol) に対して 実施例 2の （1 ) と同様な操作を行い、 1 1一 [2— [N—メチルー N— （2— メ トキシベンジル） ァミノ] ェチル] アミノ体を得た。 続いてこれを実施例 1の (3) と同様な操作を行い 3—ヒドロキシ体 2.23g (収率 85%)を得た。
(2) 上記 （ 1 ) で得た化合物 2.00g(2.3画 ol) を実施例 1の （ 4 ) と同様 な操作を行い 2， 一 0—ァセチル体 2.05g (収率 98%)を得た。
(3) 上記 （ 2 ) で得た化合物 0.50g(0.64議 ol)を実施例 1の （ 5 ) と同様 な操作を行い標記化合物 0.35g (収率 69%)を得た。
Mass(FAB;3-NBA) m/z： 790 [M+H] + 。
'Η腿 (200MHz, CDCh ) δ (ppm) :0.77(t, 3H, J-7.26Hz, H15), 2.24(s, 3H,
NMe), 2.26(s, 6H, NMe2), 2.65(s， 3H, 6-0Me), 3.80(s， 3H, Ph-OMe).
実施例 1 6 1 1 - [2 - [N—ァセチル— N— （3—ピリジルメチル） ァミノ] ェチル] アミノー 3， 1 1ージデォキシ一 3—ォキソ一 5—0—デソサミニルー 6— 0—メチルエリスロノライ ド A 1 1， 1 2—サイクリック カーバメート の合成
(1 ) 実施例 1の （1) で得た化合物 100g(120議 ol)を 1規定塩酸水 150mlに 溶解し、 7 0 °Cで 1時間撹拌した。 反応後室温に冷却した後、 クロ口ホルムにて 抽出した。 次に水層に 2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、 クロ口ホルムで抽出し飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシゥム上 で乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をエーテルから再結晶して 1次 晶として 1 1一 （2—アミノエチル） アミノー 1 1—デォキシ一 5— 0—デソサ ミニルー 6—〇一メチルエリスロノライ ド A 1 1， 1 2—サイクリ ック 力一 バメートを 49g (収率 63%) 得た。
(2) 上記 （1) で得た化合物 100g(0.15mol)をメタノール 500mlに溶解し、 ニコチンアルデヒド 18.4ml(0.20mol)と酢酸 15.6ml (0.28mol)を加えた後、 氷冷 下でトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 61. lg(0.28mol) を加え室温にて 2 日間撹拌した。 反応後水酸化ナトリウム水溶液を加えクロ口ホルムにて抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、 減圧下溶媒を留去して 1 1一 [2— [N- (3—ピリジルメチル） ァミノ] ェチル] アミノー 1 1ーデォキシ一 5— 0—デソサミニル一 6— 0—メチルエリスロノライ ド A 1 1， 1 2—サイクリ ック カーバメートを 131.6g得た。
(3) 上記 （ 2 ) で得た化合物 2.2g(2.9誦 ol)に対して無水酢酸 0.83ml (8.8 iranol) を用いて、 実施例 1の （4) と同様な操作を行いジァセチル体 2.47gを得 た。
SIMS m/z:833[M+H]+
(4) 上記 (3) で得た化合物 0.72g(0.86画 ol)に対して、 実施例 1の （ 5 ) と同様な操作を行い標記化合物 0.47g (収率 69»を得た。
SIMS m/z:789[ +H]+
Ή-NMR (200MHz, CDCh) (5(ppm):2.27 (s, 6H, NMe2 ),3.50(s, 3H, 6-OMe), 4.21(d, 1 H， J=9.0Hz, H - 5)， 4.28(d， 1H, J=7.0Hz, H 1， ), 4.70(s， 2H, - N (3- ピリジン））， 4.8 6(dd， 1H, J=10.5， 2.2Hz, H- 13)
実施例 1 7 1 1 - [2 - [N- (4一キノ リルメチル） ァミノ] ェチル] ァミ ノー 3, 1 1一ジデォキシ一 3—ォキソ一 5—0—デソサミニルー 6— 0—メチ ルエリスロノライ ド A 1 1, 1 2—サイクリック カーバメートと 1 1一 [2 一 [N, N—ビス （4—キノ リルメチル） ァミノ] ェチル] アミノー 3， 1 1— ジデォキシー 3—ォキソ一 5— 0—デソサミ二ルー 6—〇一メチルェリス口ノラ イ ド A 1 1， 1 2—サイクリック カーバメートの合成
(1) 実施例 1 6の （1) で得た化合物 25.3g(38.4讓 ol)を塩化メチレン 300 mlに溶解し水 100ml を加え、 氷冷下にて炭酸水素ナトリウム 12.9g(0.15mol) と 力ルポべンゾキシクロライ ド 13.7ml (0. lOmol)を順次加えて 8時間撹拌した。 反 応後反応液に飽和重曹水を加え、 クロ口ホルムにて抽出した。 有機層を無水硫酸 マグネシゥム上で乾燥し、 減圧下溶媒を留去してビスべンジルォキシカルボニル 体 38.2gを得た。
(2) 上記 （1) で得た化合物 34.0g(0.37mol) を実施例 1の （5) と同様な 操作で酸化反応を行い、 3 ケトン体 32.3gを得た。
(3) 上記 （2) で得た化合物 18.4g(20mol) をメタノール 180mlに溶解し、 5 %パラジウムカーボン 5gと酢酸 20ml を加え水素雰囲気下接触還元を行った。 反応後触媒をセライ トにて濾別し、 濾液を減圧下留去してアミン体 16.6gを得た。
(4) 上記 (3) で得た化合物 1.43g(2.2腿 ol) を塩化メチレン 30ml に溶解 し 4 キノリンカルボキシアルデヒド 0.34g(2.2讓 ol) を加え、 氷冷下にて卜リ ァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 0.73g(3.3mmol) を加え室温にて 2時間撹拌 した。 反応後反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロロホルムにて抽出し た。 有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し減圧下溶媒を留去した後、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィ ー （ァセトン： n—へキサン ： トリエチルァミン二 10:10:0.2 ) により精製してモノ （4 キノリル） 体 0.32gとジ （4ーキノリノレ） 体 0.43gを得た。
モノ （4 キノリル体）
I onSpray S m/z： 797.4 [M+H] '
Ή-NMR (500MHz, CDCh) δ (ppm):2.26(s, 6H, NMe2 )， 2.66(s， 3H， 6-OMe), 3.83(dd, J-13.4， 6.7Hz， H- 2)， 4.21-4.40 (m, 3H， H - 1， 及び- NHC^ (4 -キノリン））， 5.22(dd, 1 H, J=11.0, 2.4Hz, H - 13)
13 C-NMR( 125MHz, CDCh) δ (ppm):40.2(NMe2), 49.2(-NHCH2 (4 -キノリン））， 49.9 (6-OMe), 104.0(C1， )， 150.5 (11, 12-カーバメ―ト）， 169.8(C1), 204.1(C3), 216.6 (C9)
ビス （4 キノリル体）
IonSprayMS m/z :938.5 [M+H]
'H-NMR(500MHz, CDC13) <5(ppm):2.26 (s, 6H, NMe2 ),2.22(s, 3H, 6-0Me), 3.79(dd, J=13.4， 6.7Hz， H-2), 4.12(d, IH, J=9.2Hz， H 5)， 4.24(d, 1H， J二 7.3Hz, H- Γ ), 4.30 及 び 4.5(各 d， 各 1H，J gem =15.3Hz，- NCf^ -キノリン) 2 )， 4.86(dd， IH, J:ll.0， 2.4Hz, H-13)
13C-NMR(125MHz, CDC13) δ (ppm):40.2(NMe2)， 49.4(6 0Me)， 55.5(- !^H2(4-キノ リ ン） 2 )， 103.9(C1， )， 157.2 (11, 12 -力一バメ―卜）， 169.5(C1)， 203.5(C3), 216.1 (C9)
実施例 1 8 1 1— [ 2— [N— （ 3—ピリジルメチル） ァミノ] ェチル] 了ミ ノー 3， 1 1一ジデォキシ一 3—ォキソ一 5—0—デソサミニルー 6—0—メチ ルエリスロノライ ド A 1 1， 1 2—サイクリック カーバメートの合成
実施例 1 7の （3) で得た化合物 1.61g(2.4画 ol) に対してニコチンアルデヒ ド 0.23ml(2.5mol) を用いて実施例 1 6の （2) と同様な操作を行い、 標記化合 物 0.19g (収率 10»を得た。
SIMS m/z:747[M+H]+
'H-NMR(500MHz, CDC ) δ (ppm):2.26(s, 6H, N(CH3)2), 2.73(s, 3H， 6- 0Me)， 4.28(d, 1H， J=7.3Hz， H - 1， ), 5.24(dd, 1H， J=10.7， 2.4Hz， H-13)
13C-N R(125 Hz, CDC ) δ (ppm):40.2(N(CH3)2 )， 49.9(6- 0Me)， 50.5(-NCH2 (3-ピ リジン））， 103.9(C1， ), 158.0(11, 12 力—バメ一ト）， 169.6(C1)， 203.9(C3)， 216.4 (C9)
実施例 1 9 1 1— [2— [N—メチル一 N— （3—ピリジルメチル） ァミノ] ェチル] アミノー 3， 1 1一ジデォキシ一 3—ォキソ一 5—0—デソサミニルー 6— 0—シンナミルエリスロノライ ド A 1 1， 1 2—サイクリック 力一バメ ―卜の合成
( 1 ) 米国特許第 4990602 号に記載の 2 ' ， 4" 一 0—ビス （トリメチルシリ ノレ） エリスロマイシン A 9— {0- 〔1一 （1—メチルエトキシ） シクロへキシ ノレ] ォキシム） 22.9g(0.022mol)をジメチルスルホキシド一テトラヒドロフラン 230ml (1:1) に溶解し、 氷冷下でシンナミルブロマイ ド 13. lg、 水酸化カリウム 2.59gを加え、 氷冷下で 1.5 時間撹拌した。 反応後、 50% ジメチルァミン水溶液 (5ml) を加えて室温で 30分間撹拌し、 水を加えてへキサンで抽出した。 へキサン 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後へキサンを留去した。 得られた残渣をエタノール 150mlに溶解し、 室温で 90% ギ酸 2.83ml 、 水 150ml を加えて 1 時間加熱還流した後、 亜硫酸水素ナトリウム 16. lgを加えてさらに 2 時間加熱還流した。 反応液を濃縮し、 氷冷下 2 規定水酸化ナトリウム水溶液で pH 11とした後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 酢酸ェチルを留去し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； クロ口ホルム： メタノール： ァ ンモニァ水 =94:6:0.6 〜9:1:0.1)で精製し、 6— 0—シンナミルエリスロマイシ ン A 7.76gを得た。
MS(FAB)m/z;850[M+H] '
'H-N R(300MHz, CDC ) δ (ppm):2.29(s, 6H, N(CH3) 2)， 3.34(s, 3H, 0CH3)， 4.00， 4.20 ( 各 dd，各 1H， J=4.7, 10.9Hz， 0CH2 CH = CHPh)， 6.32(ddd， 1H, J=4.7， 10.9， 15. 7Hz, 0CH2CH = CHPh), 6.47(d， 1H， J-15.7Hz, 0CH2CH = CHPh)
(2) 上記 （1) で得た化合物 5.0 5.9誦01)を実施例 1の （4) と同様に反 応させることにより、 2' — 0—ァセチル体 5.0g を得た。
MS(FAB)m/z;892[ IH] +
(3) 上記 （2) で得た化合物 2.05g(2.3誦 ol) を塩化メチレン 20mlに溶解し、 ピリジン 1.8ml(23画 ol) を加えた。 氷冷下トリホスゲン 0.67g(2.3讓 ol)を加えて 2時間撹拌した。 反応液に水を加え過剰のトリホスゲンを分解した後、 クロロホ ルムで希釈して水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 媒を減圧留去して得られた残渣を N， N—ジメチルホルムアミ ド 15mlに溶解し、 1， 1， 3, 3—テトラメチルグァニジン 0.39g(3.4誦 ol)を加えて 100 °Cで 3時 間撹拌した。 放冷後、 酢酸ェチルで希釈して水で分液した。 有機層を水、 飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後に溶媒を減圧留去して 2' —0—ァセチルー 1 0， 1 1—アンヒ ドロー 6— 0—シンナミルエリスロマ イシン Al.9gを得た。
(4 ) 上記 （3) で得た化合物 1.9g(2.2mmol) を 1， 2—ジクロロェタン 20ml に溶解し 1， 1 ' —カルボニルジイミダゾ一ル 4. lg(26mmol)、 4—ジメチルアミ ノピリジン 1.6g( 12誦 ol)を加えて 1時間加熱還流した。 放冷後反応液をクロロホ ルムで希釈して飽和塩化アンモニゥム水溶液で分液し、 有機層を水、 飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 1 2— 0—イミダゾリルカルポ二 ル体 1.3gを得た。 '
(5) 上記 （4) で得た化合物 1.2g(1.24mmol) に対し、 実施例 1の （1 ) 、 実施例 2の （1) 、 （2) 、 （3) 及び （4) と同様の反応を行うことにより、 標記化合物 0.55gを得た。
MS(FAB)m/z;863[M+H] +
'H-NMR(300 Hz, CDC13) δ (ppm):2.02(s, 3H, NCH3)， 2.26(s， 6H, N(CH3)2). 試験例 （試験管内抗菌活性）
感受性ディスク用培地 （栄研化学製） を用い、 本発明の化合物の例として、 実 施例 2で得られた化合物の各種試験菌に対する試験管内抗菌活性を日本化学療法 学会 MI C測定法に準じて測定した。 比較薬剤としてクラリスロマイシンを用い た。 その結果を M I C値 （微生物生育最小 |¾ 濃度 ^ gZm 1 ) で表し、 表 1 に示した。 実施例 2で得られた化合物は強い抗菌活性を示し、 エリスロマイシン 感受性菌のみならずエリス口マイシン耐性菌及びィンフルェンザ菌に対しても強 い抗菌活性を有することが示された。
表 1 試験管内抗菌活性 M I C値 （ g/m 1 )
Figure imgf000023_0001
産業上の利用可能性
差替 え 用紙（規則26) 本発明の化合物は、 エリスロマイシン感受性菌のみならずェリス口マイシン耐 性菌及びィンフルェンザ菌に対しても強い抗菌力を有する。 従って本発明の化合 物はヒト及び動物 （農園動物を含む） における細菌感染症の治療のための抗菌剤 として有用である。

Claims

請求の範囲
1. 式 （I )
Figure imgf000025_0001
[式中、 nは 2〜4の整数を示し、 R 1 はピリジルメチル基、 フリルメチル基、 チェニルメチル基、 キノリルメチル基、 又は炭素原子数 1〜 5のアルキル基；二 トロ基；炭素原子数 1〜5のアルコキシ基；アミノ基；及び炭素原子数 1〜5の アルキル基の 1〜2個で置換されたァミノ基からなる群から選択される 1〜3個 の置換基を有するベンジル基を示し、 R 2 は R 1 と同じ力、、 又は水素原子、 炭素 原子数 1〜5のアルキル基、 ァセチル基又はピリジルァセチル基を示し、 かつ R 3 は炭素原子数 1 ~ 5のアルキル基又はシンナミル基を示す。 ] で表されるェ リスロマイシン A誘導体又はその医薬上許容される塩である。
2. 有効量の請求の範囲第 1項に記載のエリス口マイシン A誘導体又はその医 薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
3. 請求の範囲第 1項に記載のエリスロマイシン A誘導体又はその医薬上許容 される塩を有効成分として含有する抗菌剤。
4. 請求の範囲第 1項に記載のエリス口マイシン A誘導体又はその医薬上許容 される塩の有効量を患者に適用することからなる細菌感染症の治療方法。
5. 細菌感染症の治療のための請求の範囲第 1項に記載のエリス口マイシン A 誘導体又はその医薬上許容される塩の使用。
PCT/JP1997/003685 1997-03-10 1997-10-14 Derives d'erythromycine a Ceased WO1998040392A1 (fr)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/355,827 US6165986A (en) 1997-03-10 1997-10-14 Erythromycin a derivatives
AU44728/97A AU4472897A (en) 1997-03-10 1997-10-14 Erythromycin a derivatives

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9/55003 1997-03-10
JP5500397 1997-03-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1998040392A1 true WO1998040392A1 (fr) 1998-09-17

Family

ID=12986489

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1997/003685 Ceased WO1998040392A1 (fr) 1997-03-10 1997-10-14 Derives d'erythromycine a

Country Status (4)

Country Link
US (1) US6165986A (ja)
AU (1) AU4472897A (ja)
WO (1) WO1998040392A1 (ja)
ZA (1) ZA981572B (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999021870A1 (en) * 1997-10-29 1999-05-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Erythromycin a 11, 12-carbamate derivatives
FR2785612A1 (fr) * 1998-11-10 2000-05-12 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JP4796300B2 (ja) * 2002-08-29 2011-10-19 ファイザー インコーポレイテッド モチライド化合物

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ20012675A3 (cs) 1999-01-27 2002-04-17 Pfizer Products Inc. Ketolidová antibiotika
BR0010938A (pt) * 1999-05-24 2002-03-19 Pfizer Prod Inc Derivados da 13-metil eritromicina
EP1146051A3 (en) * 2000-04-10 2001-10-31 Pfizer Products Inc. Erythromycin A derivatives
CN106905204B (zh) * 2017-02-24 2018-07-20 杭州新桂实业有限公司 一种克拉霉素合成过程中甲基化反应溶剂的回收套用方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04290893A (ja) * 1990-11-21 1992-10-15 Roussel Uclaf 新規なエリスロマイシン誘導体、その製造法、得られる新規な中間体及びそれらの薬剤としての使用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4331803A (en) * 1980-06-04 1982-05-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel erythromycin compounds
US4742049A (en) * 1986-06-04 1988-05-03 Abbott Laboratories Semisynthetic erythromycin antibiotics
KR0166996B1 (ko) * 1992-04-22 1999-01-15 우에하라 아키라 5-o-데소사미닐에리쓰로노라이드a 유도체
FR2718450B1 (fr) * 1994-04-08 1997-01-10 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04290893A (ja) * 1990-11-21 1992-10-15 Roussel Uclaf 新規なエリスロマイシン誘導体、その製造法、得られる新規な中間体及びそれらの薬剤としての使用

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999021870A1 (en) * 1997-10-29 1999-05-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Erythromycin a 11, 12-carbamate derivatives
US6455505B2 (en) 1998-11-01 2002-09-24 Hoechst Marion Roussel Derivatives . . . use as medicaments
FR2785612A1 (fr) * 1998-11-10 2000-05-12 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JP2000143689A (ja) * 1998-11-10 2000-05-26 Hoechst Marion Roussel Inc エリスロマイシンの新誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用
EP1016669A1 (fr) * 1998-11-10 2000-07-05 Hoechst Marion Roussel Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments
WO2000027857A3 (fr) * 1998-11-10 2000-08-17 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
CN100351238C (zh) * 1998-11-10 2007-11-28 艾文蒂斯药品公司 新的红霉素衍生物、其制备方法和作为药物的用途
JP4796300B2 (ja) * 2002-08-29 2011-10-19 ファイザー インコーポレイテッド モチライド化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US6165986A (en) 2000-12-26
AU4472897A (en) 1998-09-29
ZA981572B (en) 1998-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4077882B2 (ja) エリスロマイシンａ誘導体
JP5222913B2 (ja) 抗菌活性を有する６−ｏ−置換ケトリド
JPWO1998023628A1 (ja) エリスロマイシンａ誘導体
KR100576988B1 (ko) 항균 활성을 지닌 6-ｏ-치환된 케톨라이드
JP2002502366A (ja) ３―デスクラジノース―２，３―無水エリスロマイシン誘導体
JP2001518476A (ja) 抗菌活性を有する３’−ｎ−修飾６−ｏ−置換エリスロマイシンケトライド誘導体
WO1998040392A1 (fr) Derives d&#39;erythromycine a
WO1998042720A1 (fr) Derives d&#39;erythromycine a
JP2003527301A (ja) エリスロマイシンａ誘導体
CN113874375A (zh) 用于治疗狂犬病的环状酰胺化合物及其方法
WO1999021868A1 (fr) Derives d&#39;erythromycine a
JPWO1998040392A1 (ja) エリスロマイシンａ誘導体
US6831068B2 (en) Macrolide antibacterial compounds
WO1998013373A1 (en) Erythromycin a derivatives
JPWO1999021868A1 (ja) エリスロマイシンａ誘導体
WO1998018808A1 (fr) Derives de l&#39;erythromycine
JP2001072699A (ja) マクロライド系化合物
JPWO1998042720A1 (ja) エリスロマイシンａ誘導体
JP2002241391A (ja) エリスロマイシンａ誘導体
WO1998018807A1 (fr) Derives de l&#39;erythromycine a
JP2002241392A (ja) エリスロマイシンａ誘導体
US20030171308A1 (en) Macrolide antibacterial compounds
JP2000501077A (ja) エリスロマイシンａおよびｂの３−デオキシ−３−デスクラジノース誘導体
JP2906663B2 (ja) ５−０−デソサミニルエリスロノライドａ誘導体
EP1474431A2 (en) Macrolide antibacterial compounds

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GE GH HU ID IL IS JP KE KG KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH KE LS MW SD SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09355827

Country of ref document: US

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA