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WO1998040349A1 - Sphingosine analogues - Google Patents

Sphingosine analogues Download PDF

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WO1998040349A1
WO1998040349A1 PCT/JP1998/001038 JP9801038W WO9840349A1 WO 1998040349 A1 WO1998040349 A1 WO 1998040349A1 JP 9801038 W JP9801038 W JP 9801038W WO 9840349 A1 WO9840349 A1 WO 9840349A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
protecting group
tkr1785
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1998/001038
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kazutoh Takesako
Toru Kurome
Naoyuki Awazu
Ikunoshin Kato
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takara Shuzo Co Ltd
Original Assignee
Takara Shuzo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takara Shuzo Co Ltd filed Critical Takara Shuzo Co Ltd
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Priority to KR1019997008161A priority patent/KR100559817B1/ko
Priority to AU63101/98A priority patent/AU6310198A/en
Priority to US09/380,647 priority patent/US6235912B1/en
Priority to EP98907195A priority patent/EP1002790B1/en
Priority to AT98907195T priority patent/ATE314342T1/de
Priority to DE69832987T priority patent/DE69832987T2/de
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention is useful as a synthetic intermediate of TKR1785 or a derivative thereof useful as a therapeutic agent for fungal infections, allergic diseases, etc., and also useful as a synthetic intermediate of a novel sphingolipid analog. It relates to a novel sphingosine analog. The present invention also relates to a method for producing a novel sphingolipid. Background art
  • Sphingosine is a compound having a chemical structure represented by the following general formula (wherein, Y 'is hydrogen). Many sphingosine lipids containing this as a constituent are used in the nervous system. It is known that it exists widely in living organisms including the cell membrane surface. Moreover, the sera mi de of fatty acids ⁇ Mi amino group of Sufui Ngoshin is peptide bond, further and Sufi apple sugar lipid sugar is bound one or several glycosides as Y ', phosphoric acid and choline as Y 1, Sphingophospholipids such as sphingomyelin, which are bound to a base such as ethanolamine, are also known.
  • Sphingolipids are one of the lipids that play an important role in living organisms.However, when abnormalities occur in the metabolic system due to enzyme deficiency or the like, specific sphingolipids accumulate in living organisms, so-called libidosis. It is also known that a disease referred to as a disease occurs.
  • the mechanisms of sphingolipids present in cell membranes have been attracting attention, such as functions in cell growth regulation and mutual discrimination; functions in development and differentiation; neural functions; and involvement in infection and malignant transformation of cells.
  • ceramide one of the sphingosine derivatives, may play an important role in the signal transduction mechanism of cells, and its effects on apoptosis and cell cycle have been actively studied.
  • the sphingolipids are also present in fungi and plants, and the sphingosines present in these are mainly those having a chemical structure represented by the following formula. These lipids are known to play an important role in fungal and plant cell growth, but their detailed roles have not yet been clarified.
  • an object of the present invention is to provide a novel sphingosine analog that is useful as a synthetic intermediate of a novel lipid derivative such as a sphingolipid derivative that can regulate the function of a sphingolipid. It is assumed that.
  • the present inventors separated a large number of microorganisms from nature for the purpose of searching for a novel physiologically active substance, isolated a physiologically active substance produced by the microorganism, and examined the biological properties. Pathogenicity of Candida (C andida), Aspergillus (A sper- gi 1 l_u), Cryptococcus (Cryptococcus), Malassezia (Ma 1 assezia), etc. in cultures of microorganisms belonging to the genus (Penicilli um) It was discovered that a novel bioactive substance, TKR1785, exhibiting antibacterial activity against fungi exists. The present inventors have also found that TKR1785s have an inhibitory activity on an enzyme involved in an allergic reaction.
  • TKR1785s are compounds represented by the following general formula (II).
  • Examples of the above-mentioned TKR 1785 class include, for example, TKR 1785—1 represented by the following formula (IIa) or TKR 1785—II represented by the following formula (lib) No.
  • Q 1 , Q 2 , and Q 3 are the same or different in Q 1 and CT, and are hydrogen, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an acyl group having 2 to 5 carbon atoms, or a protecting group for an amino group.
  • Q 3 represents a hydrogen or hydroxyl protecting group, or Q 2 and Q a together represent an isopropylidene group, and Q ′ represents a hydrogen or amino protecting group.
  • Q 4 and Q 5 may be the same or different and represent a hydroquinol group, an aryl group having 2 to 5 carbon atoms, —0—Q 6 or hydrogen, or Q 4 and Q 5 are shared together Represents a bond.
  • Q 6 represents a protecting group for a hydroxyl group.
  • X 1 is one C OOH, - C ONH, one CO- Q 7, - CH, OH or - a CH 2 0-Q 8 to Table.
  • Q 7 represents a carboxyl protecting group
  • Q 8 represents a hydroxyl protecting group.
  • FIG. 1 is a diagram showing an ultraviolet absorption spectrum of the physiologically active substance TKR1785-1.
  • the vertical axis indicates wavelength (nm), and the horizontal axis indicates absorbance.
  • FIG. 2 is a diagram showing an infrared absorption spectrum of the physiologically active substance TKR1785-1.
  • the vertical axis shows the transmittance (%), and the horizontal axis shows the wave number (cm- ').
  • FIG. 3 is a diagram showing an 'H-NMR spectrum of a physiologically active substance TKR1785-I.
  • the vertical axis shows the signal intensity, and the horizontal axis shows the chemical shift value (ppm).
  • FIG. 4 is a diagram showing a 13 C-NMR spectrum of the physiologically active substance TKR1785-I.
  • the vertical axis indicates the signal intensity, and the horizontal axis indicates the chemical shift value (ppm).
  • FIG. 5 is a view showing elution positions of the physiologically active substance TKR1785-I in HPLC.
  • the vertical axis indicates the retention time (minutes), and the horizontal axis indicates the relative ultraviolet absorption intensity.
  • FIG. 6 shows the 'H-NMR spectrum of the biologically active substance TKR1785-II
  • FIG. 7 is a diagram showing a 13 C-NMR spectrum of the physiologically active substance TKR1785-11-1.
  • the vertical axis shows the signal intensity, and the horizontal axis shows the chemical shift value (ppm).
  • FIG. 8 is a diagram showing elution positions of the physiologically active substance TKR1785-II in HPLC.
  • the vertical axis shows the retention time (min)
  • the horizontal axis shows the relative ultraviolet absorption intensity.
  • the sphingosine analog compound of the present invention is represented by the above general formula (I).
  • the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is not particularly limited, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, and a t-butyl group.
  • the acetyl group having 2 to 5 carbon atoms is not particularly limited, and examples thereof include an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, and a valeryl group.
  • the protective group for the amino group is not particularly limited, and examples thereof include a t-butoxycarbonyl (Boc) group and a trichloroethoxycarbonyl (Troc) group.
  • the protective group for the carboxyl group is not particularly limited, and examples thereof include a phenacyl (Pac) group and a Bz1 group.
  • the Q 6 and the Q 8 represents a protecting group of human Dorokishiru group.
  • the protecting group for the hydroxy group is not particularly limited, and examples thereof include those described above.
  • the sphingosine analog may be any compound represented by the general formula (I), and examples thereof include the compounds described in Table 1 below.
  • the compound represented by the above formula (III) represented by the compound (1) in Table 1 converts a hydroxyl group and an amino group into an acyl compound by an ordinary method using an acid anhydride, an acid chloride or the like. can do. Further, in the compound represented by the above formula (III), an amino group can be converted to an N-alkylated compound using sodium hydride, alkyl iodide or the like.
  • the compound represented by the above formula (III) can be selectively reacted or by using an appropriate protecting group to form a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, or a carboxyl group of the compound represented by the above formula (III).
  • a specific functional group can be selectively modified from the groups, and can be converted into a compound represented by the above general formula (I) other than the compound represented by the above formula (III).
  • various protecting groups widely used in peptide synthesis can be appropriately used.
  • the above-described amino group protecting group, carboxyl group protecting group, hydroxy group protecting group and the like can be used.
  • the above-mentioned protecting group is removed, if necessary, by a corresponding known elimination reaction or an elimination reaction applying this reaction, and is converted into an intended product.
  • selective modification can be easily performed by performing the above-described removal reaction.
  • an amino group is protected with a Boc group, then a hydroxyl group is protected with an acetyl group, a carboxyl group is protected with a methyl group, and placed under acidic conditions.
  • a compound in which only the amino group is modified can be obtained by selectively removing and removing the B0c group, binding the peptide to an organic acid, and then subjecting it to hydrolysis.
  • a compound similar to a ceramide can be obtained by using a compound obtained by converting a carboxyl group to a hydroxy group as a base and protecting the hydroxy group with an acetyl group.
  • the compound represented by the above general formula (III) is a compound represented by the above general formula (II). It can be produced by hydrolyzing 1-1785-1 or 1-1785-11.
  • TKR1785-I represented by the above formula (IIa) is subjected to acid hydrolysis, for example, in 6 N hydrochloric acid used for hydrolysis of peptide bonds, at 110 ° C., heat treatment, etc. After decomposing under the above conditions, it can be obtained by neutralizing the reaction solution once and then making it alkaline.
  • TKR1785-I is acid-hydrolyzed under the same conditions as described above, and then concentrated and purified as it is to obtain a lactone represented by the following formula (IV).
  • a Boc group can be introduced into an amino group alone or both an amino group and a hydroxyl group.
  • one of the compounds represented by the above general formula (I) can be synthesized by alkali hydrolysis.
  • concentrated sulfuric acid is allowed to act on the obtained dehydrated product of the above formula (IV) to directly introduce a hydroxyl group, or is reduced to an epoxide, and then alkali-hydrolyzed, whereby Q of the above general formula (I) is obtained.
  • a compound having a hydroxyl group at 4 can be obtained.
  • the above-mentioned TKR 1785 class, ie, TKR 1785—I and TKR 1785-II belong to the genus Penicillium (Penici 11 i urn) and belong to the TKR 1785 class.
  • the strain can be produced by culturing a strain producing, and then isolating from the culture.
  • Examples of the strains used for the production of the above-mentioned TKR 1785 include Penicillium and SP (Penici 11 ium sp.) TKR 1785 strain (hereinafter simply referred to as “cho KR 1785”). Stocks). That is, the above-mentioned TKR1785 strains can be obtained by inoculating the TKR1785 strain into a nutrient source-containing medium and performing liquid culture.
  • the above cultivation is preferably carried out at 15 to 25 ° C, and a sufficient production can usually be obtained by culturing for 3 to 11 days.
  • the TKR1785s accumulated in the culture can be purified and obtained using their physicochemical and biological properties.
  • the carrier for example, a chemical bond type silicic acid gel in which octadecyl group, octyl group, phenyl group, etc. are bonded; a polystyrene-based porous polymer gel, etc. are used.
  • the mobile phase may be, for example, an aqueous solution of a water-soluble organic solvent such as aqueous methanol or aqueous acetonitrile.
  • the sphingosine analog of the present invention represented by the above general formula (I) is useful as an intermediate for synthesizing TKR1785 or a derivative thereof.
  • the compound represented by the above formula (III) can be used as an important intermediate for synthesizing TKR1785-I or an analog thereof.
  • TKR1785-I or an analog thereof is obtained from the compound represented by the above formula (III), it can be obtained, for example, by synthesizing according to Scheme 1 shown below.
  • the compound represented by the above general formula (I) can be used as a sphingosine-like lipid for the synthesis of various sphingolipid analogs.
  • X ′ is —CH 2 OH
  • a ceramide-like compound represented by the following general formula (V) in which a fatty acid such as palmitic acid is peptide-bonded to an amino group is represented by the following general formula (V).
  • V a ceramide-like compound represented by the following general formula (V) in which a fatty acid such as palmitic acid is peptide-bonded to an amino group
  • V a ceramide-like compound represented by the following general formula (V) in which a fatty acid such as palmitic acid is peptide-bonded to an amino group
  • V a ceramide-like compound represented by the following general formula (V) in which a fatty acid such as palmitic acid is peptide-bonded to an amino group
  • the amino group and the three hydroxy groups are each separately protected and used as the
  • the obtained compound represented by the following general formula (V) is obtained by bonding a monosaccharide such as galactose or glucose or an oligosaccharide to the position Q "of the compound represented by the above general formula (I). It can be used for the synthesis of glycosphingolipid analogs.
  • a monosaccharide such as galactose or glucose or an oligosaccharide
  • Q "of the compound represented by the above general formula (I) can be used for the synthesis of glycosphingolipid analogs.
  • Q 3 , Q 5 , and Q 8 are protected with a removable hydroxyl group protecting group under different conditions, only the protecting group of Q 8 can be selectively removed, and sphingo It can be used for the synthesis of glycolipids.
  • Y 2 is a myristoyl group (C 14: 0), a palmitoyl group (C 16: 0), a stearoyl group (C 18: 0), an oleoyl group (C 18: 1) or Represents a fatty acid acyl group such as a lignocelloyl group (C24: 0).
  • the sphingosine analogs of the present invention further have immunosuppression, cytotoxicity against cancer cells, and are useful as pharmaceuticals.
  • TKR 1785-1 For infrared absorption spectrum analysis (KBr method), a 270-30 type infrared spectrophotometer (manufactured by Hitachi, Ltd.) was used. For amino acid analysis, Model L850 (manufactured by Hitachi, Ltd.) was used. The physicochemical properties of TKR 1785-1 are described below.
  • the purified active powder I obtained by high-performance liquid chromatography and concentrated under reduced pressure was mZz 5 18 [M + H] by FAB-MS measurement using mass spectrometry. It has been found.
  • 'H-NMR spectrum measurement and 13 C NMR spectrum measurement of this substance and analysis thereof revealed that the substance had 27 carbon atoms and 3 nitrogen atoms.
  • the ' ⁇ -NMR spectrum is shown in Fig. 3, and the l: ⁇ C-NMR spectrum is shown in Fig. 4.
  • the UV emission of this substance in methanol It was found that the line absorption spectrum showed terminal absorption as shown in FIG.
  • the infrared spectrum measurement result of this substance by the KBr method was as follows.
  • Figure 2 shows the infrared absorption spectrum.
  • TKR1785-I was subjected to analysis by reversed-phase partition high-performance liquid chromatography (HPL C) using a LC-10A type high-performance liquid chromatography system (manufactured by Shimadzu Corporation).
  • HPL C reversed-phase partition high-performance liquid chromatography
  • LC-10A type high-performance liquid chromatography system manufactured by Shimadzu Corporation.
  • the conditions for the high performance liquid chromatography were as follows.
  • the purified active powder II obtained by high-performance liquid chromatography and concentration of the obtained active fraction II under reduced pressure was examined for physicochemical properties.
  • the substance was found to be mZz532 [M + H] 'by FAB-MS measurement by mass spectrometry, and was found to have a 14 mass molecular weight greater than' TKR1785-I '.
  • TKR1785-I contained L-valin.
  • this substance was found to contain L-isoleucine.
  • the UV absorption spectrum was almost the same as TKR1785-I.
  • the solubility of this substance in various solvents was almost the same as that of TKR1785-I.
  • ' ⁇ -NMR spectrum of this substance (Fig. 6), l 3 C-NMR spectrum
  • the purified white powder obtained by concentrating I I under reduced pressure was TKR 1785-1
  • TKR1785-II was subjected to analysis by HPLC using an LC-10A high-performance liquid chromatography system (manufactured by Shimadzu Corporation). The conditions for high performance liquid chromatography were the same as those for the analysis of TKR1785-I above. As a result of the analysis, it was revealed that the above-mentioned TKR1785-II was eluted at the position shown in FIG. Example] Synthesis of compound (1) from TKR 1785-1
  • HP LC reversed-phase partition high-performance liquid chromatography
  • the present invention is useful as a synthetic intermediate of TKR1785 or a derivative thereof useful as a therapeutic agent for fungal infections, allergic diseases, etc., and also useful as a synthetic intermediate of a novel sphingolipid analog.
  • a novel lipid and a method for producing the same can be provided.

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

明細書 スフィ ンゴシン類縁化合物 技術分野
本発明は、 真菌感染症、 アレルギー疾患等の治療剤として有用な T K R 1 7 8 5類又はその誘導体の合成中間体として有用であり、 また、 新規スフイ ンゴ脂質 類縁体の合成中間体として有用である新規スフィ ンゴシン類縁化合物に関する。 また、 本発明は、 新規スフイ ンゴ脂質の製造方法にも関する。 背景技術
スフィ ンゴシンは、 下記一般式で表される化学構造 （式中、 Y ' は、 水素であ る。 ） を有する化合物であり、 これを構成成分として含有する多くのスフイ ンゴ 脂質が、 神経系の細胞膜表面を始めとして生体内に広く存在していることが知ら れている。 また、 スフイ ンゴシンのァ ミ ノ基に脂肪酸がペプチ ド結合したセラ ミ ドに、 更に Y ' として糖が 1種類乃至数種類グリコシド結合したスフィ ンゴ糖脂 質や、 Y 1 としてりん酸とコリ ン、 エタノールァミ ン等の塩基とが結合したスフ ィ ンゴミエリ ン等のスフィ ンゴりん脂質も知られている。
H3C—
Figure imgf000003_0001
スフィ ンゴ脂質は、 生体内で重要な役割を果たしている脂質の一つであるが、 酵素欠損等により代謝系に異常が生じた場合、 特定のスフィ ンゴ脂質が生体内に 蓄積し、 いわゆるリ ビドーシスと呼ばれる疾患が起こることも知られている。 ま た、 細胞膜に存在するスフイ ンゴ脂質が有する機作として、 細胞増殖調節、 相互 識別等における機能；発生、 分化における機能；神経機能；感染や細胞の悪性化 等への関与等が注目されているが、 これらの機作についての生理的意義は不明な 点が多い。 近年、 スフイ ンゴシン誘導体の一つであるセラ ミ ドが細胞のシグナル 伝達機構に重要な役割を演じている可能性が指摘され、 アポトーシスや細胞周期 に対する作用等が活発に研究されている。
スフイ ンゴ脂質は、 真菌や植物にも存在しており、 これらに存在するスフイ ン ゴシンは、 下記式で表される化学構造を有するものが主である。 これらの脂質は 、 真菌や植物の細胞増殖において重要な機能を果たしていることが知られている が、 詳細な役割はいまだ明らかにされていない。
OH OH NH,
I I I
Hス C一 (CH2)12— CH3— CH— CH— CH— CH3OH 最近では、 スフィ ンゴ脂質の誘導体やその関連化合物が代謝系を阻害又は促進 することによつて各種の生理活性を発揮することが知られるようになった。 これ らのなかには、 プロテイ ンキナーゼ C阻害物質、 アポトーシス誘発物質、 免疫抑 制物質、 抗真菌性物質等がある。 このような生理活性を発揮するような物質は、 各種の疾崽に対して有効な化合物として期待されている。 発明の要約
本発明は、 上記の現状に鑑み、 スフイ ンゴ脂質の機能を調節することができる スフィ ンゴ脂質誘導体等の新規な脂質誘導体の合成中間体として有用な新規スフ ィ ンゴシン類縁化合物を提供することを目的とするものである。
本発明者らは、 新規な生理活性物質の探索を目的として、 多数の微生物を自然 界より分離し、 該微生物が産生する生理活性物質を単離し、 生物学的性質を調べ たところ、 ぺニシリウム (P e n i c i l l i um) 属に属する微生物の培養物 中に、 カンジダ （C a n d i d a) 、 ァスペルギルス （A s p e r— g i 1 l_u ) 、 ク リプトコッカス （C r y p t o c o c c u s) 、 マラセチア (M a 1 a s s e z i a) 等の病原性真菌に対して抗菌活性を示す新規な生理活性物質 TKR 1 7 8 5類が存在していることを見いだした。 また、 本発明者らは、 TKR 1 7 8 5類がアレルギー反応に関与する酵素の阻害活性を有することを見いだした。 本明細書中、 TKR 1 7 8 5類とは、 下記一般式 （ I I ) で表される化合物で ある。 上記 TKR 1 7 8 5類としては、 例えば、 下記式 （ I I a) で表される T KR 1 7 8 5— 1、 又は、 下記式 （ l i b) で表される TKR 1 7 8 5— I Iが 挙げられる。
OH OHNH, R CROH
I I I I I
H3C-(CH2))2-CH-CH2-CH-CH-CHJ-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CH2OH (Π) (式中、 Rは CH(CH3>2又は CH(CH3)C2 Hjである）
OH OHNH, CH(CH3)2 CH,OH
H3C-(CHJ)12-CH-CH2-CH-CH-CH2-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CH2OH (Ua)
(L)
OH OH ΝΗ, CH(CH,)C. H, CEtOH
I I I I I
HjC-iCHji^-CH-CHj-CH-CH-CH^CO-NH-CH-CO-NH-CH-CHjOH (lib)
(L)
本発明者らは、 上記 TKR 1 7 8 5類を加水分解することにより、 下記式 （ I
I I ) で表される新規なスフィ ンゴシン類縁化合物を調製することに成功し、 更 に、 この化合物が TKR 1 7 8 5類の合成に有用な中間体であることを明らかに した。
OH OH NH2
I I I
H,C - (CH I2— CH― CH2 -CH-CH- CH2― COOH (ΓΠ) また、 本発明者らは、 上記式 （ I I I ) で表される化合物を代表とする下記一 般式 （I ) で表される化合物群が、 新規なスフィ ンゴ脂質類緣体等の生理活性物 質を合成するのに有用な中間体であることを明らかにし、 本発明を完成するに至 つた。
Figure imgf000006_0001
式中、 Q1 、 Q2 、 Q3 は、 Q1 、 CT が同一若しくは異なって、 水素、 炭素 数 1〜 4のアルキル基、 炭素数 2〜 5のァシル基若しくはァミ ノ基の保護基を表 し、 Q3 が水素若しくはヒ ドロキシル基の保護基を表すか、 又は、 Q2 と Qa と が一緒になつてイソプロピリデン基を表し、 Q' が水素若しくはァミ ノ基の保護 基を表す。 Q4 、 Q5 は、 同一若しくは異なって、 ヒ ドロキンル基、 炭素数 2〜 5のアンル基、 — 0— Q6 若しくは水素を表すか、 又は、 Q4 と Q5 とが一緒に なって共有結合を表す。 Q6 は、 ヒ ドロキシル基の保護基を表す。 X1 は、 一 C OOH、 - C ONH, 、 一 CO— Q7 、 - CH, OH又は— CH2 0-Q8 を表 す。 Q7 は、 カルボキシル基の保護基を表し、 Q8 は、 ヒ ドロキシル基の保護基 を表す。 図面の簡単な説明
図 1は、 生理活性物質 TKR 1 7 8 5 - 1の紫外線吸収スぺク トルを示す図で ある。 縦軸は波長 （nm) 、 横軸は吸光度を示す。
図 2は、 生理活性物質 TKR 1 7 8 5 - 1の赤外線吸収スぺク トルを示す図で ある。 縦軸は透過率 （％) 、 横軸は波数 （cm—') を示す。
図 3は、 生理活性物質 TKR 1 7 8 5— Iの 'H— NMRスぺク トルを示す図 である。 縦軸はシグナルの強度、 横軸は化学シフ ト値 （p pm) を示す。
図 4は、 生理活性物質 TKR 1 7 8 5— Iの13 C— NMRスぺク トルを示す図 である。 縦軸はシグナルの強度、 横蚰は化学シフ ト値 （p pm) を示す。
図 5は、 生理活性物質 TKR 1 7 8 5— Iの HP L Cでの溶出位置を示す図で ある。 縦軸は保持時間 （分） 、 横軸は相対紫外吸収強度を示す。
図 6は、 生理活性物質 TKR 1 7 8 5— I Iの 'H - NMRスぺク トルを示す 図である。 縦軸はシグナルの強度、 横軸は化学シフ 卜値 （p pm) を示す。 図 7は、 生理活性物質 TKR 1 7 8 5 - 1 1の13 C— NMRスぺク トルを示す 図である。 縦軸はシグナルの強度、 横軸は化学シフ ト値 （p pm) を示す。 図 8は、 生理活性物質 TKR 1 7 8 5— I Iの H P L Cでの溶出位置を示す図 である。 縦軸は保持時間 （分） 、 横軸は相対紫外吸収強度を示す。 発明の詳細な開示
以下に本発明を詳述する。
本発明のスフイ ンゴシン類縁化合物は、 上記一般式 （ I ) で表される。
上記炭素数 1〜4のアルキル基としては特に限定されず、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 i 一プロピル基、 n—ブチル基、 t 一ブチル基等を挙げ ることができる。
上記炭素数 2〜 5のァシル基としては特に限定されず、 例えば、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 バレリル基等を挙げることができる。
上記アミノ基の保護基としては特に限定されず、 例えば、 t—ブトキシカルボ ニル （B o c) 基、 ト リ クロロェ トキシカルボニル （T r o c) 基等を挙げるこ とができる。
上記ヒ ドロキシル基の保護基としては特に限定されず、 例えば、 ベンジル （B z 1 ) 基、 ァセチル基、 メチル基、 ト リノチルシリル基等を挙げることができる 上記 Q7 は、 カルボキシル基の保護基を表す。 上記カルボキシル基の保護基と しては特に限定されず、 例えば、 フエナシル （P a c) 基、 B z 1基等を挙げる ことができる。
上記 Q6 及び上記 Q8 は、 ヒ ドロキシル基の保護基を表す。 上記ヒ ドロキシル 基の保護基としては特に限定されず、 例えば、 上述したもの等を挙げることがで きる。
上記スフイ ンゴシン類縁化合物としては、 上記一般式 （ I ) で表すことができ る化合物であればよく、 例えば、 後に示す表 1に記載した化合物等を挙げること ができる。 表 1に化合物 （ 1 ) で示される上記式 （ I I I ) で表される化合物は、 ヒ ドロ キシル基及びアミノ基を、 酸無水物、 酸クロリ ド等を用いて、 常法によりァシル 化合物へ変換することができる。 また、 上記式 （ I I I ) で表される化合物は、 ァミノ基を水素化ナ卜リゥムとヨウ化アルキル等を用いて N—アルキル化物へ変 換することができる。 更に、 上記式 （ I I I ) で表される化合物は、 カルボキシ ル基をメチル化後、 アンモノ リシスによりアミ ドへ変換したり、 水素化リチウム アルミニウム （L i A l H4 ) 、 水素化ホウ素ナトリウム （N a BH4 ) 等によ つて還元することによりアルコールに変換することができる。
上記式 （ I I I ) で表される化合物は、 選択的に反応させたり、 適当な保護基 を利用することにより、 上記式 （ I I I ) で表される化合物が有するヒ ドロキシ ル基、 アミノ基、 カルボキシル基のなかから選択的に特定の官能基を修飾し、 上 記式 （ I I I ) で表される化合物以外の上記一般式 （ I ) で表される化合物に変 換することができる。 この場合においては、 ペプチド合成において広く利用され ている各種の保護基を適宜利用することができる。 このような保護基として上述 したアミノ基保護基、 カルボキシル基保護基、 ヒ ドロキシル基保護基等を利用す ることができる。
上記保護基は、 必要に応じて、 各々対応する公知の脱離反応又はこの反応を応 用した脱離反応により脱離され、 目的物に変換される。 上記保護基として、 異な る条件下で脱離可能なものを使用した場合には、 上記脱離反応を行うことによつ て、 選択的修飾を容易に行うことができる。 例えば、 ァミノ基の選択的修飾を行 うためには、 アミ ノ基を B o c基により保護した後、 ヒ ドロキシル基をァセチル 基で保護し、 カルボキシル基をメチル基で保護して酸性下に置く ことにより、 B 0 c基を選択的に除去脱離させてから有機酸とペプチド結合させ、 その後、 アル 力リ加水分解することによって、 ァミノ基のみを修飾した化合物を得ることがで きる。 このとき、 カルボキシル基をヒ ドロキシル基に変換したものを原枓として 使用し、 ヒ ドロキシル基をァセチル基で保護しておく と、 セラミ ド類似化合物を 得ることができる。
本発明の上記一般式 （ I ) で表される化合物のうち、 上記式 （ I I I ) で表さ れる化合物は、 上記一般式 （ I I ) で表される TKR 1 7 8 5類、 例えば、 TK 1¾ 1 78 5— 1又は丁 1¾ 1 7 85— 1 1を加水分解することにより製造するこ とができる。 例えば、 上記式 （ I I a) で表される TKR 1 7 85— Iを酸加水 分解、 例えば、 ペプチド結合の加水分解に使用される 6 N_塩酸中、 1 1 0°C、 ー晚処理等の条件で分解後、 いったん反応液を中和し、 更にアルカリにすること により得ることができる。 ここで得られた化合物を単離する場合には、 再度反応 液を中和した後、 クロ口ホルムやクロ口ホルムノメ夕ノールの混合溶媒等の有機 溶媒で抽出し、 更に必要に応じて、 シリカゲルによる吸着クロマトグラフィーや 化学結合型シリカゲルによる逆相分配クロマ卜グラフィ一により精製すればよい 。 また、 TKR 1 7 85— Iを上記と同様の条件で酸加水分解した後、 そのまま 濃縮、 精製すると、 下記式 （I V) で表されるラク トン体を得ることができる。 この化合物を用いて、 例えば、 Bo c化すれば、 アミノ基単独又はアミノ基及び ヒ ドロキシル基の双方に B o c基を導入することができる。 その後、 アルカリ加 水分解することによって、 上記一般式 （I) で表される化合物の 1種を合成する ことができる。
OH O CO
I I I
H3C—（CH2)I2— CH— CH2— CH— CH— CH2 (IV)
NH2 更に、 上記一般式 （I) において、 Q4 、 Q5 が結合した化合物、 例えば、 上 記式 （I I I) で表される化合物において、 炭素番号 5と炭素番号 6との間が二 重結合になった化合物、 例えば、 後に示す表 1に化合物 （1 0) で示された化合 物は、 上記式 （I V) のラク トン体を濃硫酸による処理やピリジン中塩化チォニ ルとの反応により脱水後、 アルカリ加水分解すれば容易に得ることができる。 ま た、 得られた上記式 （I V) の脱水物に濃硫酸を作用させて直接水酸基を導入し たり、 還元によりェポキサイ ドとした後、 アルカリ加水分解すれば、 上記一般式 (I) の Q4 に水酸基を有する化合物を得ることができる。
上記 TKR 1 7 8 5類、 すなわち、 TKR 1 7 8 5— I及び TKR 1 7 85 - I Iは、 ぺニシリウム （P e n i c i 1 1 i urn) 属に属し、 TKR 1 785類 を産生する菌株を培養し、 その後、 その培養物から単離することにより製造する ことができる。 上記 TKR 1 7 8 5類の生産に用いられる菌株としては、 例えば 、 ぺニシリウム ， エスピー (P e n i c i 1 1 i um s p. ) TKR 1 7 8 5 株 （以下、 単に 「丁 KR 1 7 8 5株」 という） 等を挙げることができる。 すなわ ち、 上記 TKR 1 7 8 5株を栄養源含有培地に接種し、 液体培養することにより 、 上記 TKR 1 7 8 5類を得ることができる。
上記培養は、 1 5〜2 5 °Cで行うことが好ましく、 通常 3〜 1 1 日間培養すれ ば充分な産生量を得ることができる。 培養物中に蓄積された TKR 1 7 8 5類は 、 その理化学的性質及び生物学的性質を利用して精製し、 取得することができる 。 上記精製において高速液体クロマトグラフィー法を採用する場合には、 担体と して、 例えば、 ォクタデシル基、 ォクチル基、 フヱニル基等が結合した化学結合 型シリ力ゲル； ポリスチレン系ポーラスポリマーゲル等を使用することができ、 移動相としては、 例えば、 含水メタノール、 含水ァセトニトリル等の水溶性有機 溶媒の含水溶液等を使用することができる。
上記一般式 （ I ) で表される本発明のスフイ ンゴシン類縁化合物は、 TKR 1 7 8 5類又はその誘導体の合成中間体として有用である。 例えば、 上記式 （ I I I ) で表される化合物は、 TKR 1 7 8 5— I又はその類縁体を合成するための 重要中間体として利用可能である。 上記式 （ I I I ) で表される化合物から TK R 1 7 8 5— I又はその類縁体を得る場合には、 例えば、 後に示すスキーム 1に 従つて合成することによって得ることができる。
また、 上記一般式 （ I ) で表される化合物は、 スフイ ンゴシン類似の脂質とし て、 各種スフィ ンゴ脂質類縁体の合成に利用することができる。 例えば、 上記一 般式 （ I ) において、 X' が— CH2 OHであり、 ァミノ基にパルミチン酸等の 脂肪酸がペプチド結合したセラミ ド様の下記一般式 （V) で表される化合物にす るためには、 ァミ ノ基と 3個のヒ ドロキシル基とがそれぞれ別の脱離可能な保護 甚で保護されたものを原料に用い、 ァミノ基の保護基のみを脱離させた後、 脂肪 酸をペプチド結合させ、 ついでヒ ドロキシル基の保護基を脱離させればよい。 更 に、 得られた下記一般式 （V) で表される化合物は、 上記一般式 （I ) で表され る化合物の Q" の位置にガラク トース、 グルコース等の単糖又はオリゴ等を結合 させたスフイ ンゴ糖脂質類縁体の合成に利用可能である。 この場合、 Q3 、 Q5 、 Q8 を異なる条件で脱離可能なヒ ドロキシル基保護基で保護しておけば、 Q8 の保護基のみを選択的に脱離させることができ、 スフィ ンゴ糖脂質類緣体の合成 に利用することができる。
OH OH NH-Y^
I I I (
H3C— (CH2)I2— CH— CH2— CH— CH— CH2 - CH2OH (V)
式中、 Y2 は、 ミ リストイル基 （C 1 4 ： 0 ) 、 パルミ トイル基 （C 1 6 ： 0 ) 、 ステアロイル基 （C 1 8 ： 0) 、 ォレオイル基 （C 1 8 ： 1 ) 又はリグノセ ロイル基 （C 2 4 ： 0) 等の脂肪酸ァシル基を表す。
本発明のスフイ ンゴシン類縁化合物は、 更にまた、 免疫活性抑制、 癌細胞に対 する細胞毒性を有しており、 医薬品としての有用性も有している。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこれら実施例 のみに限定されるものではない。 参考例 1 T K R 1 7 8 5— I及び T K R 1 7 8 5 - 1 Iの調製
TKR 1 7 8 5株 （F ERM B P— 5 7 8 8 ) の斜面培養から一白金耳を 1 0 0 m lの液体培地 〔ディフコィ一ス トナイ トロジヱンベース 0. 6 7 % (wZ v) 、 グルコース 2. 0 % (w/ v) 〕 を入れた 5 0 0 m l容の三角フラスコに 接種し、 2 5 °Cで 5日間振とうし、 種培養液を得た。 この種培養液 1. 0 m lを 上記液体培地 1 2 5 m lを入れた 5 0 0 m l容の三角フラスコ 1 8本に接種し、 2 5°C、 9日間振とう培養 （振とう 2 20 r pm) を行った。 このようにして得 た培養液を遠心分離し、 上澄み液と菌体とに分離した。 得られた菌体にメタノー ル 1 Lを加えて充分混合して抽出操作を行った後、 減圧濃縮を行った。 得られた 残渣に水を 3 0 0 m 1加えて充分混合した後、 pHを 2に調整した。 これに酢酸 ェチルを 3 0 O m l加えて充分混合し、 酢酸ェチル洗浄操作を行った。 この水層 の p Hを 9に調整し、 酢酸ェチルを 3 0 0 m l加えて抽出操作を行った。 この抽 出液を減圧濃縮し、 残渣 5 2 m gを得た。 これをメ タノール 0. 4 m lに溶解し 、 高速液体クロマトグラフィーに付し、 2つの活性画分 I及び I Iを得た。 それ ぞれの画分を減圧濃縮することにより、 TKR 1 7 8 5— 1の精製物 1 6 m g及 び TKR 1 7 8 5 - 1 1の精製物 3 mgを白色粉末として得た。 なお、 高速液体 クロマトグラフィーの条件は、 下記によった。
装置： L C 8 A (島津製作所社製）
カラム ： YMC p a c k C 1 8 ( 2. 0 c mX 2 5 cm) (ヮイエムシ一社 製）
移動相 ： 0. 0 5 %トリフルォロ酢酸を含む 5 5 % ( v/ v) ァセトニトリル ノ水 理化学的性質
質量分析には、 JMS—DX 3 0 2型質量分析装置 （日本電子社製） を用いた 。 'Η— NMRスぺク トル （重ジメチルスルホキンド中、 標準物質：重ジメチル スルホキシ ド） 及び'3 C— NMRスペク トル （重ジメチルスルホキシ ド中、 標準 物質：重ジメチルスルホキシド） の測定には、 J ΝΜ— A 5 0 0核磁気共鳴装置 (曰本電子社製） を用いた。 紫外線吸収スぺク トル分析 （メ タノール中） には、 UV- 2 5 0型自記分光光度計 （島津製作所社製） を用いた。 赤外線吸収スぺク トル分析 （KB r法） には、 2 7 0— 3 0型赤外分光光度計 （日立製作所社製） を用いた。 アミノ酸分析には、 L一 8 5 0 0型 （日立製作所社製） を用いた。 以下に TKR 1 7 8 5 - 1の理化学的性質を述べる。
高速液体クロマトグラフィ一に付し、 得られた活性画分 Iを減圧濃縮すること により得られた白色粉末精製物は、 質量分析による FAB— MS測定で、 mZz 5 1 8 [M + H] であることが判明した。 本物質についての 'H— NMRスぺ ク トル測定及び13 C NMRスぺク トル測定並びにその解析により、 炭素数 2 7 であり、 窒素数 3であることが判った。 'Η— NMRスペク トルを図 3に、 l :<C — NMRスぺク トルを図 4に示した。 更に、 本物質のメタノール中における紫外 線吸収スぺク トルは、 図 1に示すように、 末端吸収を示すことが判った。 本物質 の KB r法による赤外線スぺク トル測定結果は、 下記のとおりであった。 赤外線 吸収スぺク トルを図 2に示した。
I R (KB r ) (cm -1 ) : 3 4 1 0、 2 9 2 0、 2 8 5 0、 1 6 7 0、 1 5 4 0、 1 4 7 0、 1 2 1 0、 1 1 4 0、 1 0 5 0、 8 4 0、 8 0 0、 7 2 00 また、 本物質の各種溶媒に対する溶解性は、 メタノール、 水に可溶、 クロロホ ルム、 へキサンには難溶であった。
上記分析結果により、 高速液体クロマトグラフィーに付し、 得られた活性画分 Iを減圧濃縮することにより得られた白色粉末精製物は、 TKR 1 7 8 5— Iで あることが判明した。 また、 図 3の 'H— NMRスぺク トル及び図 4の13 C— N MRスぺク トルについて詳細に解析したところ、 TKR 1 7 8 5— Iは、 式 （ I I a) の化学構造を有することが明らかとなった。
TKR 1 7 8 5— Iを L C— 1 0 A型高速液体ク口マトグラフィ一装置 （島津 製作所社製） を用いた逆相分配高速液体クロマトグラフィー （HPL C) による 分析に供した。 なお、 高速液体クロマトグラフィーの条件は下記によった。
カラム ： CAPCE L L PACK C ,8 (6 mmx 1 5 0 mm) (資生堂社 製）
移動相 ： 0. 0 5 %トリフル才ロ酢酸を含む 5 0 % (vZv) ァセ 卜二卜リル /水
力ラ厶温度： 4 0 °C
検出 U V波長： 2 2 0 nm
分析の結果、 TKR 1 7 8 5— Iは、 図 5に示す位置に溶出されることが明ら 力、と った。
次に、 TKR 1 7 8 5— I Iの理化学的性質を述べる。
高速液体クロマ トグラフィーに付し、 得られた活性画分 I Iを減圧濃縮するこ とにより得られた白色粉末精製物について、 理化学的性質を調べた。 本物質は、 質量分析による FAB— MS測定で、 mZz 5 3 2 [M+ H] ' であり、 ' T K R 1 7 8 5— Iより 1 4マス分子量が大きいことが判明した。 また、 塩酸加水分解 後、 アミノ酸分析にかけたところ、 TKR 1 7 8 5— Iは、 L一バリ ンを含有し ているのに対し、 本物質は、 L—イソロイシンを含有していることが明らかとな つた。 紫外線吸収スぺク トルは、 TKR 1 7 8 5— I とほとんど差がなかった。 また、 本物質の各種溶媒に対する溶解性も、 TKR 1 7 8 5— I とほとんど差が なかった。 本物質の 'Η— NMRスぺク トル （図 6) 、 l 3C— NMRスぺク トル
(図 7) の結果を合わせて検討した結果、 本物質は、 式 （ I I b) の化学構造を 有することが明らかとなった。
上記分析結果により、 高速液体クロマトグラフィーに付し、 得られた活性画分
I Iを減圧濃縮することにより得られた白色粉末精製物は、 TKR 1 7 8 5 - 1
Iであることが判明した。
TKR 1 7 8 5— I Iを LC一 1 0 A型高速液体クロマトグラフィ一装置 （島 津製作所社製） を用いた HPL Cによる分析に供した。 なお、 高速液体クロマト グラフィ一の条件は、 上記 TKR 1 7 8 5— Iを分析した場合と同一であった。 分析の結果、 上記 TKR 1 7 8 5— I Iは、 図 8に示す位置に溶出されることが 明らかとなった。 実施例 ] TKR 1 7 8 5 - 1から化合物 （ 1 ) の合成
TKR 1 7 8 5— I ( 1 0 mg、 1 9. 4〃 m o 1 ) に 6 N—塩酸 （ 6 m 1 ) を加え、 1 1 0 °Cで 1 5時間放置した。 氷冷下、 反応液を 2 N— N a OH ( 1 8 m 1 ) で中和した後、 6 N— N a O H (4 m l ) を加えて氷冷下 1時間攪拌した 。 氷冷下、 2 N—塩酸を用いて反応液の p Hを 6. 5とした後、 減圧濃縮した。 残渣に再び H2 0を加え、 これをクロ口ホルム （合計 8 0 m 1 ) で抽出した。 ク ロロホルム抽出液を減圧濃縮して、 表 1に示した化合物 （ 1 ) の無色粉末を得た (6. 3 mg、 9 4 %) 。
FAB-MS ： m/z 3 4 6 (M + H)
薄層シリカゲルクロマトグラフィー （TL C) 〔クロ口ホルム一メ タノール一 酢酸—水 （8 : 3 : 1 : 1 ) 〕 ： R f 0. 3 4
紫外部吸収スペク トル （メ タノール中） ：末端吸収 実施例 2 TKR 1 7 8 5 _ Iから化合物 （ 1 ) のラク ト ン体の合成 TKR 1 7 8 5 - 1 ( 2 0 m g. 3 8. 7〃 m o 1 ) に 6 N—塩酸 （ 1 2 m 1 ) を加え、 1 1 0°Cで 1 9時間放置した。 減圧濃縮後、 調製用薄層シリカゲルク 口マ トグラフィ ー （TL C) 〔クロ口ホルム一メ タノ一ルー酢酸 （2 5 : 5 : 1 ) 溶液で展開及び抽出〕 で精製して表 1に示した化合物 （ 1 ) のラク トン体を無 色粉末として得た （ 5. 5 m g) 。
F AB-MS ： m/z 3 2 8 (M+H)
TLC 〔クロ口ホルムーメ 夕ノ一ルー酢酸一水 （8 : 3 : 1 : 1 ) 〕 ： R f O . 6 5
Ή-NMR (DMS 0- d 6 ) δ (p pm) : 4. 4 8 (m, 1 H) . 3. 5 5 (m， 1 H) 、 3. 4 7 (m, 1 H) 、 2. 7 9 (d d， 1 H) 、 2. 1 0 (d, 1 H) . 1. 6 7 (m， 1 H) 、 1. 5 2 (m， 1 H) 、 1. 3 3 (m, 2 H) 、 1. 2 1 (s， 2 2 H) 、 0. 8 4 (t， 3 H)
, 3C~NMR (DMSO- d s ) δ (p pm) : 1 7 6. 5、 8 1. 8、 6 6 . 7、 5 0. 1、 3 8. 2、 3 6. 2、 3 1. 3、 2 9. 1、 2 9. 0、 2 8. 9、 2 5. 1、 2 2. 1、 1 3. 9 実施例 3 化合物 （ 1 ) から化合物 （ 2) の合成
化合物 （ 1 ) (2mg、 5. 8〃mo 1 ) をジォキサン （ 5 0 μ 1 ) に溶解し 、 室温で B o c—ON (2. 2 mg、 8. Ί umo 1 ) 及び卜リェチルァミ ン （ E t 3 N) ( 1. 6 1 1. 6 / m ο 1 ) を加えて室温で 1 0時間攪拌した 。 反応液を減圧濃縮した後、 1 0 %クェン酸水溶液を加え、 これをクロ口ホルム で抽出した。 クロ口ホルム抽出液を減圧濃縮後、 残渣を調製用 TL C 〔クロロホ ルムーメタノール一酢酸 （2 5 : 5 : 1 ) 溶液で展開及び抽出〕 で精製して表 1 に示した化合物 （2) を無色粉末として得た （ 1 mg) 。
FAB-MS ： m/z 4 4 6 (M + H)
TL C 〔クロ口ホルムーメタノール一酢酸 （2 5 : 5 : 1 ) 〕 ： R f O. 5 9
実施例 4 化合物 （ 3 ) の合成 化合物 （ 1 ) (2 mg、 6. 6 7 〃mo l ) をテトラヒ ドロフラン （THF) ( 5. 5 m 1 ) に溶解し、 氷冷下攪拌しながら L i A 1 ( 5 mg) を加えた 。 室温で 2 2時間熱還流した後、 反応液を氷冷し、 攪拌しながらゆつく りエーテ ル （ 2 m l ) 、 水 （0. 5 m l ) 、 1 NN a 0 H水溶液 （ 0. 5 m l ) を順次加 えた。 3 0分間攪拌後、 水を加え、 エーテル （合計 4 0 m l ) 抽出した。 ェ一テ ル抽出液を減圧濃縮して表 1に示した化合物 （ 3) の無色粉末を得た （2. 2 m g) o
FAB-MS ： m/z 3 3 2 (M l H)
1 H-NMR ( 5 0 0 MH z、 DMS O_ d6 ) (5 : 7. 5 5 (b r ) , 5. 2 6 (b r) 、 4. 7 7 (b r) 、 4. 3 7 (b r) 、 3. 7 4 (b r) 、 3. 6 1 (b r ) 、 3. 5 2 (m) 、 3. 0 2 (m) 、 1. 7 4 (m) , 1. 6 2 ( m) , 1. 5 0 (d) 、 1. 4 4 (m) , 1. 3 5 - 1. 2 3 (m) 、 0. 8 4 ( t ) 実施例 5 化合物 （4) の合成
化合物 （ 3) ( 1 0. 0 mg、 3 0. 0 2 mo l ) をジ才キサン一水 （ 1 0 ： 1 3 0 0〃 1 ) に溶解し、 室温で B o c - O N ( 1 1. 5 mg、 4 5. 3 〃m o 1 ) 及び N, N—ジイソプロピルェチルァ ミ ン （D I E A) (7. 9 1、 4 5. 3〃mo 1 ) を加えて 6時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加えて、 1 0
%クェン酸水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 酢酸ェチル層を硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮した。 これを TL C 〔クロ口ホルム一メタノールズ 1 9 ： 1 ) 溶液で展開及び抽出〕 で精製して表 1に示した化合物 （4) の無色粉末を得 た （8. 5mg：) 。
F AB-MS ： m/z 4 3 2 (M+H)
TL C 〔クロ口ホルム一メ タノール （ 1 9 : 1 ) 〕 ： R f 0. 2 実施例 6 化合物 （5) の合成
化合物 （4) (6. 5 mg、 1 5. 1 m o 1 ) を塩化メチレン （CH2 C 1 2 ) ( 4 0 0 1 ) に溶解し、 N, N—ジメチルァミ ノ ピリ ジン （DMA P) ( 1 m g) . NE t ( 2. 5 1、 1 8. l 〃mo l ) 及び塩化 t—ブチルジメ チルシリル （TB DMS— C 1 ) ( 2. 5 m g、 1 6. 6 〃m o l ) を加えて室 温で 1 6時間攪拌した。 反応液を T L C 〔クロ口ホルム—メタノール （ 1 0 0 : 1 ) 溶液で展開及び抽出〕 で精製して表 1に示した化合物 （ 5 ) の無色油状物を 得た （ 7. 5 m g) 。
F A B -MS ： m/ z 5 4 6 (M + H)
T L C 〔クロロホルムーメ夕ノ一ル （ 1 0 0 : 1 ) 〕 ： R f O . 5 実施例 7 化合物 （6 ) の合成
化合物 （5 ) ( 5. 0 mg、 9. 1 6 jtzmo l ) を CH2 C 1 2 ( 5 0 0 / 1 ) に溶解し、 DMA P ( 2 m g) 及び B o c 2 0 ( 5. 9 m g、 2 7 · 5 ^mo 1 ) を加えて室温で 1 8時間攪拌した。 反応液を T L C 〔クロ口ホルムーメタノ ール （2 0 0 ： 1 ) 溶液で展開及び抽出〕 で精製して表 1に示した化合物 （6 ) の無色油状物を得た （6. O mg) 。
F AB -MS ： m/ z 7 4 7 (M+H)
TL C 〔クロ口ホルム一メ タノール （ 2 0 0 : 1 ) 〕 ： R f O . 8
実施例 8 化合物 （7 ) の合成
化合物 （6 ) ( 2. 5 mg、 3. 3 5 μ. τη ο 1 ) に THF—酢酸—水 （ 1 : 2 ： 1. 5 m 1 ) を加えて室温で 1 7時間攪拌した。 減圧濃縮後、 T L C 〔クロ口 ホルム—メタノール （5 0 : 1 ) 溶液で展開及び抽出〕 で精製して表 1に示した 化合物 （7 ) の無色油状物を得た （ 1 · 8 m g) 。
F A B -MS ： mX z 6 3 2 (M + H)
T L C 〔クロ口ホルム一メタノール （ 5 0 : 1 ) 〕 ： R f O . 4 実施例 9 化合物 （ 8 ) の合成
化合物 （ 1 ) ( 5. 0 mg、 1 4. 5〃mo l ) をアセ トン （ 9 0 0 1 ) に 懸濁し、 アセ トンジメチルァセタール （ 1 5 0 1 ) 及び d 1 —ショウノウスル ホン酸 （ 1 mg) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を N E t ( 1 0 1 ) で中和した後、 減圧濃縮した。 残渣を TL C 〔クロ口ホルム一メ タノール一水 (8 : 3 : 1 ) の下層〕 で精製して表 1に示した化合物 （8 ) の無色油状物を得 た （収量 2. 8 m g、 収率 5 1 %) 。
FAB-MS ： m/z 3 8 6 (M + H)
TL C 〔クロ口ホルム一メタノール一水 （ 8 ： 3 ： 1 ) の下層〕 ： R f 0. 4
実施例 1 0 化合物 （9) の合成
化合物 （ 8 ) ( 1. 4 m g、 3. 6 〃 m o 1 ) をピリ ジン （ 1 0 0 1 ) に溶 解し、 氷冷下、 塩化トリクロ口エトキシカルボニル （ 1. 5 し 1 0. 9 urn 0 1 ) を加え、 氷冷下、 3 0分間攪拌した後、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を TL C 〔クロ口ホルム一メ タノール一水 （8 : 3 : 1 ) の下層〕 で精製して表 1 に示した化合物 （ 9) を無色粉末として得た （収量 1. 0 mg、 収率 4 2 %) o
F AB -MS ： m/ z 7 3 4 (M + H)
TL C 〔クロ口ホルムーメタノ一ルー水 （8 : 3 : 1 ) の下層〕 ： R f 0. 6
表 1
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
参考例 2 TKR 1 7 8 5 - 1の合成
スキーム 1に示した方法に従って合成した。 すなわち、 B o c— NH— CH ( CHZ OH) CH2 OB z 1を出発原料として、 HC 1 · Η2 N— CH (CH ( CH3 ) 2 ) — CO— NH— CH (CH2 OA c) — CH2 OB z 1を調製した 。 この化合物 （3. 0 mg) と化合物 （9) (3. 0 mg) との間で縮合反応を 行い、 保護 TKR 1 7 8 5 - 1を得た （ 3. 9 mg) 。 これを常法に従って脱保 護することによって TKR 1 7 8 5 - 1を白色粉末として得た （ 1. 2 m g) 。
FAB-MS ： m/z 5 1 8 (M+H)
得られた最終産物を、 培養液より単離精製した TKR 1 7 8 5 - 1 と比較する ために、 逆相分配高速液体クロマトグラフィー （HP LC) による分析に供した 。 なお、 H P L Cの条件は下記によった。
カラム ： CA P C EL L PACK C ,8 ( 6 mm 1 5 0 mm) (資生堂社 製）
移動相 ： 0. 0 5 %トリフルォロ酢酸を含む 5 0 % (v/v) ァセトニト リル Z水
力ラム温度： 4 0 °C
検出 U V波長 ： 2 2 0 nm
その結果、 合成品と天然物は、 完全に同じ位置に溶出された。
更に、 得られた最終産物をメタノールに 1 mgZm 1 となるように溶解後、 力 ンジダ . アルビ力ンス （C. a 1 b i c a n s ) T I MM 0 1 3 6株に対する抗 菌活性 〔使用培地： ィ一ス トナイ トロジヱンベース （ディ フコ社製） 0. 6 7 % 、 グルコース 1 %、 寒天 1. 5 %を含有する培地〕 をペーパーディスク法 （2 0 // l Z6mm怪ろ紙） で測定したところ、 明らかな生育阻止活性が観察された。 従って、 化学合成により得られた物質は、 TKR 1 7 8 5— 1と同一であるこ とが判った。 すなわち、 化合物 （ 1 ) は、 TKR 1 7 8 5— Iを合成するための 中間体として有用であることが明らかとなった。 2
(スキーム 1 )
OH OH NH2 CH,OH
I
H3C-(CH2)l2-CH-CH2-CH-CH-CH2-COOH (1 ) Boc-NH-CH-CH2OBzl
Figure imgf000021_0001
H Pd-black
OAc pAc Js[H-Boc CH(CH3)2 CH2OAc
HjC-iCH^^-CH-CH^CH-CH-CH^CONH-CH-CONH-CH-CH H
IN NaOH /メタノール
OH OH NH-Boc CH(CH3)2 CH2OH
HjC-CCH^u-CH-CH^CH-CH-CHj-CONII-CH-CONH-CH-CHpH
TFA
OH OH NH2 CH(CH3)2 CH2OH
H,C-(CH2)12-CH-CH2-CH-CH-CH2-CONH-CH-CONH-CH-CH2OH (TKR1785-り 産業上の利用可能性
本発明により、 真菌感染症、 アレルギー疾患等の治療剤として有用な T K R 1 7 8 5類又はその誘導体の合成中間体として有用であり、 また、 新規スフィ ンゴ 脂質類縁体の合成中間体として有用な新規脂質並びにその製造方法を提供するこ とができる。

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 （ I ) で表されるスフィ ンゴシン類縁化合物。
OQ5 NCQ^-Q1
H3C— (0¾)12— CH— CH— CH—CH— CHj— X1 (I)
式中、 Q1 、 Q2 、 Q3 は、 Q' 、 Qz が同一若しくは異なって、 水素、 炭素 数 1 ~ 4のアルキル基、 炭素数 2〜 5のァシル基若しくはァミ ノ基の保護基を表 し、 Q:' が水素若しくはヒ ドロキンル甚の保護甚を表すか、 又は、 Q2 と Q3 と が一緒になつてイソプロピリデン基を表し、 Q1 が水素若しくはァミノ基の保護 基を表す。 ςτ 、 Q5 は、 同一若しくは異なって、 ヒ ドロキシル基、 炭素数 2〜 5のァシル基、 一 0— Q6 若しくは水素を表すか、 又は、 Q と Qs とが一緒に なって共有結合を表す。 Q6 は、 ヒ ドロキシル基の保護基を表す。 X' は、 一 C OOH、 - C ONH8 、 - C O-Q7 、 — CH2 OH又は一 CH2 O-Q8 を表 す。 Q1 は、 カルボキシル基の保護基を表し、 Q8 は、 ヒ ドロキシル基の保護基 を表す。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6858383B2 (en) 2000-12-22 2005-02-22 Medlyte, Inc. Compositions and methods for the treatment and prevention of cardiovascular diseases and disorders, and for identifying agents therapeutic therefor
US7829674B2 (en) 2006-10-27 2010-11-09 Lpath, Inc. Compositions and methods for binding sphingosine-1-phosphate
US8796429B2 (en) 2006-05-31 2014-08-05 Lpath, Inc. Bioactive lipid derivatives, and methods of making and using same
US8871202B2 (en) 2008-10-24 2014-10-28 Lpath, Inc. Prevention and treatment of pain using antibodies to sphingosine-1-phosphate
US9217749B2 (en) 2006-05-31 2015-12-22 Lpath, Inc. Immune-derived moieties reactive against lysophosphatidic acid
US9274129B2 (en) 2006-05-31 2016-03-01 Lpath, Inc. Methods and reagents for detecting bioactive lipids
US9274130B2 (en) 2006-05-31 2016-03-01 Lpath, Inc. Prevention and treatment of pain using antibodies to lysophosphatidic acid

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004025000A1 (de) * 2004-05-21 2005-12-08 Bayer Technology Services Gmbh Verfahren zur Herstellung von chemischen und pharmazeutischen Produkten mit integrierter Mehrsäulen-Chromatographie
CN101460458A (zh) 2006-02-15 2009-06-17 阿勒根公司 具有1－磷酸－鞘氨醇(s1p)受体拮抗剂生物活性的带芳基或者杂芳基基团的吲哚－3－羧酸的酰胺、酯、硫代酰胺和硫羟酸酯化合物
US8097644B2 (en) * 2006-03-28 2012-01-17 Allergan, Inc. Indole compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist
KR20090101307A (ko) 2007-01-11 2009-09-24 알러간, 인코포레이티드 스핑고신-1-포스페이트(ｓ1ｐ) 수용체 길항제 생물학적 활성을 갖는 6-치환된 인돌-3-카르복실산 아미드 화합물
US8524917B2 (en) * 2007-01-11 2013-09-03 Allergan, Inc. 6-substituted indole-3-carboxylic acid amide compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity
JP2010540543A (ja) * 2007-09-24 2010-12-24 アラーガン インコーポレイテッド スフィンゴシン‐１‐リン酸（ｓ１ｐ）レセプター生物学的活性を有するアリールまたはヘテロアリール基を担持するインドール化合物
US8143291B2 (en) 2008-05-09 2012-03-27 Allergan, Inc. Indole compounds bearing aryl or heteroaryl groups having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor biological activity
KR20110044893A (ko) * 2008-08-12 2011-05-02 알러간, 인코포레이티드 스핑고신-1-포스페이트 (ｓ1ｐ) 수용체 길항제 및 이의 사용 방법
CN102448965B (zh) * 2009-04-02 2014-06-18 阿勒根公司 前列腺素e受体拮抗剂
US20120088800A1 (en) 2009-06-30 2012-04-12 Allergan, Inc. 2-(SUBSTITUTED) (ARYLMETHYL, ARYLOXY and ARYLTHIO))-N-(SUBSTITUTED PYRIDIN-2-YL)-2-(SUBSTITUTED ARYL) COMPOUNDS AS SUBTYPE-SELECTIVE MODULATORS OF SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE-3 (S1P3) RECEPTORS
US8168795B2 (en) 2009-08-11 2012-05-01 Allergan, Inc. Selective sphingosine-1-phosphate receptor antagonists
WO2011028927A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Allergan, Inc. Selective sphingosine-1-phosphate receptor antagonists
NZ599595A (en) 2009-09-29 2014-03-28 Allergan Inc Condensed ring pyridine compounds as subtype-selective modulators of sphingosine-1-phosphate-2 (s1p2) receptors
JP5939158B2 (ja) * 2009-11-24 2016-06-22 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 治療的有用性を有する受容体調節物質としての新規化合物
US8741875B2 (en) 2009-11-24 2014-06-03 Allergan, Inc. Compounds as receptor modulators with therapeutic utility
RU2013127636A (ru) 2010-11-22 2014-12-27 Аллерган, Инк. Новые соединения в качестве модуляторов рецепторов с терапевтической полезностью
WO2013049280A2 (en) * 2011-09-29 2013-04-04 Emory University Sphingosine analogs, compositions, and methods related thereto

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62138497A (ja) * 1985-12-10 1987-06-22 Rikagaku Kenkyusho ラクト−ガングリオ系列スフインゴ糖脂質およびその製造法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3273948B2 (ja) 1996-03-12 2002-04-15 寳酒造株式会社 生理活性物質ｔｋｒ１７８５類、製造方法及び微生物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62138497A (ja) * 1985-12-10 1987-06-22 Rikagaku Kenkyusho ラクト−ガングリオ系列スフインゴ糖脂質およびその製造法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TAMOWSKI ANDREJ et al., "Efficient Synthesis of Sphingosine-1-Phosphonate and Homo-Sphingosine-1-Phosphonate", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 4 March 1997, Vol. 7, No. 5, pp. 573-576. *

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6881546B2 (en) 2000-12-22 2005-04-19 Medlyte, Inc., Sdsu Heart Institute Compositions and methods for the treatment and prevention of cardiovascular diseases and disorders, and for identifying agents therapeutic therefor
US7169390B2 (en) 2000-12-22 2007-01-30 Lpath Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment and prevention of cancer, angiogenesis, and inflammation
US6858383B2 (en) 2000-12-22 2005-02-22 Medlyte, Inc. Compositions and methods for the treatment and prevention of cardiovascular diseases and disorders, and for identifying agents therapeutic therefor
US7901682B2 (en) 2000-12-22 2011-03-08 Lpath, Inc. Compositions and methods for the treatment and prevention of cancer, angiogenesis, and inflammation
US8796429B2 (en) 2006-05-31 2014-08-05 Lpath, Inc. Bioactive lipid derivatives, and methods of making and using same
US9274130B2 (en) 2006-05-31 2016-03-01 Lpath, Inc. Prevention and treatment of pain using antibodies to lysophosphatidic acid
US9274129B2 (en) 2006-05-31 2016-03-01 Lpath, Inc. Methods and reagents for detecting bioactive lipids
US9217749B2 (en) 2006-05-31 2015-12-22 Lpath, Inc. Immune-derived moieties reactive against lysophosphatidic acid
US7829674B2 (en) 2006-10-27 2010-11-09 Lpath, Inc. Compositions and methods for binding sphingosine-1-phosphate
US8067549B2 (en) 2006-10-27 2011-11-29 Lpath, Inc. Humanized antibodies and compositions for binding sphingosine-1-phosphate
US8026342B2 (en) 2006-10-27 2011-09-27 Lpath, Inc. Compositions and methods for binding sphingosine-1-phosphate
US8025877B2 (en) 2006-10-27 2011-09-27 Lpath, Inc. Methods of using humanized antibodies and compositions for binding sphingosine-1-phosphate
US7956173B2 (en) 2006-10-27 2011-06-07 Lpath, Inc. Nucleic acids coding for humanized antibodies for binding sphingosine-1-phosphate
US8871202B2 (en) 2008-10-24 2014-10-28 Lpath, Inc. Prevention and treatment of pain using antibodies to sphingosine-1-phosphate

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