WO1998040067A1 - Utilisation de derives de benzofuranne pour reduire la mortalite apres infarctus du myocarde - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates, in general, to the use of antiarrhythmic compounds, for the reduction of mortality after myocardial infarction.
- the subject of the invention is the use of benzofuran derivatives known for their antiarrhythmic activity, in particular amiodarone, or pharmaceutically acceptable salts of these derivatives, for the reduction of mortality after recent myocardial infarction.
- Mortality after myocardial infarction appears to be highest, of the order of 15%, in the first 6 to 12 months after the acute accident while it decreases thereafter to align with the mortality recorded in coronary artery disease stable and in chronic.
- the prognosis remains fairly reserved for patients who have a major alteration of ventricular function reflected by a marked lowering of the ejection fraction at this level.
- the variability of the heart rate which can be considered as the integrated response of the cardiovascular system to various influences such as piasmatic level of catecholamines, baroreflex activity and direct sympathetic and vagal activity, can also be taken advantage of as a factor. predictive of complications related to arrhythmias in patients surviving the acute phase of myocardial infarction
- a decrease in the variability of the heart rate is moreover considered not only as a witness to the disturbed vagal cardiac activity but as a complete autonomous deterioration strongly associated with damage to the heart.
- This decrease in the variability of the heart rate also represents , a powerful and independent prognostic factor for mortality after myocardial infarction (Circulation 1992, 85 2073 - 2079 / Am J Cardiol 1991, 68 434 - 439 / Br Heart J 1991, 65 14-19), this prognostic factor being all the more more potent than the decrease in heart rate variability is associated with other risk factors (Circulation 1996, 93 1043-1065)
- a combination of the decrease in heart rate variability has been reported coupled with an increase in heart rate increases the predictive value of post-infarction mortality for these two factors (J Am Coll Cardiol 1996 27 2 70-276) Therefore, patients who show a decrease in heart rate variability have a reduced survival prognosis since they are at increased risk of cardiac mortality and arrhythmic events (Am J Cardiol 1987,
- Amiodarone a powerful corrector of arrhythmias, widely used in this indication, is able to significantly suppress complex premature ventricular contractions and sustained ventricular tachycardia while having only a slight motrope effect and being significantly less arrhythmogenic than class I antiarrhythmics
- amiodarone differs from other antiarrhythmic agents by a different mechanism of action; its ability to prolong the duration of the action potential and to lengthen the refractory period of the myocardial cell places it in the category of antiarrhythmic drugs of class III. from Vaughan-Wilhams
- the invention relates to the use as active ingredient, of a benzofuran derivative with antiarrhythmic activity, in particular amiodarone or dronedarone or of a pharmaceutically acceptable salt of this derivative preferably the hydrochloride, for the preparation of a pharmaceutical composition intended for reducing overall mortality in a patient presenting after myocardial infarction, a reduced left ventricular function and a depressed variability in the heart rate, without arrhythmia necessitating antiarrhythmic treatment
- benzofuran derivative with antiarrhythmic activity is meant, within the framework of the present invention, a benzofuran compound chosen from those described in patents US 3248401, US 5223510 and EP 338746 as well as in patent applications WO 88 / 07996, WO 89/02892, WO 90/02743 and WO 94/29289
- amiodarone is also understood to mean, in the context of the present invention, 2-n-butyl-3- (4-d ⁇ éthylam ⁇ noethoxy-benzoyl) benzofuran in basic form or ⁇ () in the form of inclusion complexes in cyclodextnnes, their ethers or their esters
- all mortality covers, within the framework of the invention, mortality due to any cause whether cardiac, non-cardiac or unknown
- patient with reduced left ventricular function after myocardial infarction, without rhythm disturbances requiring antiarrhythmic therapy means a patient, who has a reduced left ventricular function after myocardial infarction, may possibly presenting asymptomatic arrhythmias, that is to say without pathological significance but no arrhythmia falling under antiarrhythmic treatment.
- dep ⁇ med variability of the heart rate is essentially meant an altered sympathovagal reflex sympathovagal reflex resulting from a relative decrease in parasympathetic activity compared to sympathetic activity. This variability in heart rate can be expressed by a "triangular index" as defined according to the method described in Eur Heart J 1989, 10
- the triangular index of variability of the heart rate is generally ⁇ 25 units in particular ⁇ 20 units
- amiodarone preferably in the form of its hydrochloride, administered daily reduces overall mortality quite significantly in patients with a reduced ejection fraction, in particular greater than 30% and less than or equal to 40%, and with depressed variability in heart rate, in the post-inaugural infarction period, i.e. in patients with no having not had several infarctions (without history of infarction)
- the benzofuran derivatives with antiarrhythmic activity according to the invention are generally introduced into pharmaceutical compositions.
- compositions can be presented in any form suitable for their administration in human therapy, in particular for administration by the oral, sublingual, nasal, inhaled, parenteral, topical, transdermal or rectal route.
- the oral or parenteral route is used, but preferably the oral route.
- this may take the form, for example of a scored tablet or not, a dragee, a capsule, a capsule, a powder, a suspension or syrup for oral administration, a suppository for rectal administration, a solution or suspension for parenteral administration or a device commonly called a "patch" for transdermal administration.
- the pharmaceutical compositions according to the invention may advantageously comprise, per administration unit, from 50 to 600 mg of active principle in particular from 150 to 250 mg for oral administration, from 10 to 250 mg of active principle for parenteral administration or also from 50 to 200 mg of active ingredient for rectal administration.
- the pharmaceutical compositions in question will be prepared, in a conventional manner by combining the active principle such as amiodarone or dronedarone or one of their pharmaceutically acceptable salts, with an appropriate pharmaceutical excipient or vehicle, the latter which may consist, for example, of at least one ingredient selected from the following substances: lactose, starches, talc, magnesium stearate, polyvinylpyrrohdone, algmic acid colloidal silica, polysorbate, manmtol, dihydrogen phosphate sodium, distilled water, benzyhque alcohol or sweeteners
- an oral pharmaceutical composition For the preparation of an oral pharmaceutical composition, it is possible, for example, to mix the active principle with the selected pharmaceutical excipients or vehicles and then to carry out granulation in the dry or wet state.
- compositions can be prepared, dosed at 200 mg of amiodarone hydrochloride, for oral administration, for example in the form of tablets, which may or may not be broken, by granulation and compression of the following ingredients
- a pharmaceutical composition containing 106 mg of dronedarone hydrochloride can be constituted for oral administration in particular in the form of a capsule:
- compositions can also be prepared, dosed with 150 mg of amiodarone hydrochloride or 10.6 mg of dronedarone hydrochloride, for example in the form of an injectable solution of formulation; O 98/40067
- the active principle can be administered at daily doses varying from 100 to 800 mg per oral, preferably 200 to 400 mg
- daily doses greater than 400 mg for example doses of 400 to 800 mg, in particular doses of 600 to 800 mg, are reserved for treatment of short duration, for example in attack treatments requiring a large loading dose of active principle, while daily doses less than or equal to 400 mg, for example doses of 200 to 300 mg, preferably doses of 200 mg represent more maintenance doses
- the following therapeutic regimen can be used which comprises the administration of amiodarone hydrochloride as active ingredient first in a loading dose then in a maintenance dose, namely : • Attack treatment: 800 mg / day or 4 tablets each dosed with 200 mg of amiodarone hydrochloride for 2 weeks, treatment starting early after the acute phase of myocardial infarction, for example from
- the administration of the benzofuran derivative with antiarrhythmic activity or of a pharmaceutically acceptable salt thereof can be carried out in close association, that is to say simultaneous or sequential with the administration of at least one additional cardioactive agent in order to reinforce the desired prophylactic effect and or to treat the underlying cardiac disease.
- another subject of the invention relates to the use of a benzofuran derivative with antiarrhythmic activity, preferably amiodarone or dronedarone, or of a pharmaceutically acceptable salt of this derivative for the preparation of pharmaceutical compositions to be administered in simultaneous or sequential association, with at least one additional cardioactive agent, for the reduction of the overall mortality in patients presenting after myocardial infarction a reduced left ventricular function and a depressed variability of the heart rate, without disturbances of the rhythm requiring antiarrhythmic therapy.
- a benzofuran derivative with antiarrhythmic activity preferably amiodarone or dronedarone
- a pharmaceutically acceptable salt of this derivative for the preparation of pharmaceutical compositions to be administered in simultaneous or sequential association, with at least one additional cardioactive agent, for the reduction of the overall mortality in patients presenting after myocardial infarction a reduced left ventricular function and a depressed variability of the heart rate, without disturbances of the rhythm requiring antiarrhythmic therapy.
- the active principle for example amiodarone, dronedarone or one of their pharmaceutically acceptable salts, and at least one additional cardioactive agent chosen from a diuretic, an inhibitor of the enzyme converting angiotensin, an angiotensin II receptor antagonist, a caicic inhibitor, a cardiotonic agent, a ⁇ -blocking agent, a nitro derivative or a vitamin K inhibitor
- cardioactive agents which may be associated with the active principle in question, these agents being named by their International Common Name (INN).
- angiotensin converting enzyme inhibitor among captop ⁇ l, enalapril, fosinopril, quinap ⁇ l, ramipnl, lisinop ⁇ l, cilazap ⁇ l and permdopril, these compounds being administered at selected therapeutically active doses between 2 and 150mg / day.
- angiotensin II receptor antagonist among irbesarta ⁇ , losartan, candesartan, valsartan, zolasartan, telminsartan, eprosartan, these compounds being administered at therapeutically active doses chosen between 1 and 200 mg / day.
- irbesartan represents a preferred angiotensin II receptor antagonist.
- cardiotonic agent among acetyldigitoxm, digitoxin and digoxin, these compounds being administered in therapeutically active doses chosen between
- the nitre derivative among nicorandil, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate and tnnit ⁇ ne these compounds being administered at therapeutically active doses chosen between 2 and 200 mg / day
- vitamin K antagonist among warfa ⁇ ne, acenocoumarole and phenprocoumon, these compounds being administered at therapeutically active doses chosen between 1 and 50 mg / day
- associations with an angiotensin converting enzyme inhibitor or with an angiotensin II receptor antagonist or with a ⁇ -blocking agent represent preferred associations.
- amiodarone or its pharmaceutically acceptable salts does not represent the product of benzofuran with antiarrhythmic activity of choice for the constitution for example of a simultaneous association represented by a single administration unit being given its particularly prolonged lifespan compared other cardioactive agents associated with it
- the patients were randomized between the 5th and 21st days after myocardial infarction. During this period, the inclusion criteria were checked and following exclusion for each patient of both sexes likely to be enrolled in the trial namely
- This method is based on the histogram of the distribution of RR intervals between normal QRS determined from Holter records over 24 hours, the value of the triangular index of HRV being calculated by dividing the area of the histogram by its height , in other words the triangular index VFC corresponds to the total number of RR intervals of the analyzable sinus rhythm divided by their modal frequency 0
- Co-medication has also been established, namely: angiotensin converting enzyme inhibitors in 77% of patients, ⁇ -blockers in 44%, vitamin K antagonists in 29%, digoxin in 23%. calcium antagonists in 14%.
- Figure 1 represents the rate of patients surviving for 24 months at overall mortality.
- Figure 1 which reproduces the results obtained, also shows a clear separation of the two cumulative survival curves.
- Other results relating to the reduction in overall mortality were determined during this test from 3 subgroups of patients formed from the group of patients with triangular index of HRV ⁇ 20 units included in the Ces test. subgroups were made up of patients with specific characteristics, namely patients:
- Figure 2 represents the rate of patients surviving for 24 months at the global mortality after inaugural myocardial infarction
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Abstract
L'invention a pour objet l'utilisation de dérivés de benzofuranne à activité antiarythmique ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables comme principes actifs pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à réduire la mortalité globale chez des patients présentant, après infarctus du myocarde, une fonction ventriculaire gauche réduite et une variabilité déprimée de la fréquence cardiaque, sans troubles du rythme nécessitant un traitement antiarythmique.
Description
UTILISATION DE DERIVES DE BENZOFURANNE POUR REDUIRE LA MORTALITE APRES INFARCTUS DU MYOCARDE
La présente invention concerne, d'une manière générale, l'utilisation de composés antiarythmiques, pour la réduction de la mortalité après infarctus du myocarde.
En particulier, l'invention a pour objet l'utilisation de dérivés du benzofuranne connus pour leur activité antiarythmique, en particulier l'amiodarone, ou de sels 5 pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés, pour la réduction de la mortalité après infarctus récent du myocarde.
La mortalité après infarctus du myocarde apparaît la plus élevée, de l'ordre de 15%, dans les 6 à 12 premiers mois après l'accident aigu tandis qu elle diminue par la suite pour s'aligner sur la mortalité enregistrée dans la maladie coronarienne stable et in chronique.
Dans ce contexte, une appréciation des chances de survie du patient apparaît hautement souhaitable.
A cette fin. différentes approches ont été proposées reposant notamment sur l'estimation de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et sur des paramètres qui 15 déterminent ia variabilité de la fréquence cardiaque.
L'étendue de la masse myocardique détruite, pouvant se traduire par la fraction d'éjection, ainsi que les arythmies ventriculaires sont reconnues comme des facteurs de risque majeurs après infarctus du myocarde.
Par conséquent, une thérapie médicale destinée à prévenir le décès dans ces 20 circonstances peut s'avérer particulièrement indiquée durant la première année après la survenue de cet accident cardiaque bien qu'il y ait discussion possible sur la durée même de cette thérapie prophylactique.
De nombreuses études réalisées chez des patients ayant présenté un infarctus du myocarde attestent toutefois que le dysfonctionnement ventriculaire gauche, les 25 arythmies ventriculaires et l'importance de la maladie coronanenne concourent de manière indépendante au risque de mortalité globale et de mort subite, le dysfonctionnement ventriculaire gauche étant le facteur de risque essentiel (Multicenter Postiπfarction Research Group -N. Engl. J. Med. 1983; 309; 331-336).
Ainsi, en dépit des progrès importants réalisés ces dernières années dans le ) traitement de l'infarctus myocardique, le pronostic reste assez réservé chez les malades qui présentent une altération majeure de la fonction ventriculaire se reflétant par un abaissement marqué de la fraction d'éjection à ce niveau.
En outre, la variabilité de la fréquence cardiaque qui peut être considérée comme la réponse intégrée du système cardio-vasculaire a diverses influences telles que niveau piasmatique de catécholamines, activité baroreflexe et activité sympathique et vagale directes, peut être mise a profit elle aussi comme facteur prédictif de complications en relation avec des arythmies chez des patients survivant a la phase aiguë de l'infarctus du myocarde
Une diminution de la variabilité de la fréquence cardiaque est d'ailleurs considérée non seulement comme un témoin de l'activité vagale cardiaque perturbée mais comme une détérioration autonome complète fortement associée au dommage du coeur Cette diminution de la variabilité de la fréquence cardiaque représente en outre, un puissant et indépendant facteur pronostique de mortalité après infarctus du myocarde (Circulation 1992, 85 2073 - 2079 / Am J Cardiol 1991 , 68 434 - 439 / Br Heart J 1991 , 65 14-19), ce facteur pronostique étant d'autant plus puissant que la diminution de la variabilité de la fréquence cardiaque est associée a d'autres facteurs de risque (Circulation 1996 , 93 1043-1065) En particulier, on a rapporte qu'une combinaison de la diminution de la variabilité de la fréquence cardiaque doublée d'une augmentation de la fréquence cardiaque augmente la valeur prédictive de mortalité post-infarctus de ces deux facteurs (J Am Coll Cardiol 1996 27 270- 276) Par conséquent, les patients qui montrent une diminution de la variabilité de la fréquence cardiaque sont dotes d'un pronostic de survie réduit puisqu'ils présentent un risque accru de mortalité cardiaque et d'événements arythmiques (Am J Cardiol 1987, 59 . 256 - 262)
Il semble, par conséquent, logique d'essayer de prévenir ces troubles du rythme par l'administration d'agents antiarythmiques Malheureusement, toutes les tentatives pour diminuer la mortalité post infarctus avec les agents antiarythmiques de classe I
(classification de Vaughan-Williams) les plus usités ont échoue notamment chez des patients porteurs d'arythmies ou avec fraction ventriculaire gauche abaissée (The CAST Investigators - N Engl. J Med 1989, 321 406-412)
Au contraire, ces agents antiarythmiques devraient être contre-indiques puisqu au lieu de diminuer la mortalité après infarctus du myocarde ils accroissent en fait le nombre de morts subites, probablement en raison de leurs effets arythmogenes
A la suite de ces observations, la grande majorité des cardiologues se sont montres sceptiques et même opposés au concept de prévention de la mort subite après infarctus du myocarde par l'administration d'agents antiarythmiques
L'amiodarone, un puissant correcteur des troubles du rythme, largement utilise dans cette indication, est capable de supprimer de manière importante les contractions ventriculaires prématurées complexes et la tachycardie ventriculaire soutenue tout en ne présentant qu'un effet motrope négatif peu marque et en étant nettement moins arythmogene que les antiarythmiques de classe I
Toutefois, l'amiodarone se différentie des autres agents antiarythmiques par un mécanisme d'action différent sa faculté de prolonger la durée du potentiel d'action et d'allonger la période refractaire de la cellule myocardique le situe dans la catégorie des antiarythmiques de classe III de Vaughan-Wilhams
S'il est parfaitement reconnu que l'amiodarone est un agent bénéfique dans les arythmies potentiellement mortelles souvent refractaires aux autres antiarythmiques, son efficacité a également été évaluée dans la prévention des deces survenant après infarctus du myocarde
Les résultats de différents essais pratiques dans ce contexte ont ete rapportes dans la littérature
Dans la grande majorité d'entre eux, on a étudie les effets de l'amiodarone chez des survivants d'infarctus du myocarde porteurs d'arythmies (J Am Coll Cardiol
1992, 20 1056-1062, J Am Coll Cardiol 1990, 16 171 1-1718 N Eπgl J Med 1995, 333 77-82)
Toutefois, on a rapporte dans SCRIP N° 2116 Apπl 2nd 1996 p 18 les résultats préliminaires de l'essai clinique multicentπque dénomme EMIAT réalise sur une période de 2 ans chez plusieurs centaines de patients dotes d'une fonction ventriculaire gauche réduite, comme facteur de risque, essentiel, mais sans arythmies nécessitant un traitement antiarythmique
Cet essai a révélé notamment que la mortalité globale, c'est-a-dire la mortalité due a toute cause, ne semblait pas modifiée par l'amiodarone alors que la mortalité arythmique était réduite de 35%
Or, on a maintenant trouvé de manière surprenante selon l'invention, que des patients dotés d'une fonction ventriculaire gauche réduite après infarctus du myocarde mais également d'une variabilité déprimée de la fréquence cardiaque
comme facteur de risque supplémentaire, toutefois sans arythmies relevant d'un traitement antiarythmique, peuvent bénéficier, dans une certaine mesure d'un effet prophylactique vis-a-vis de la mortalité globale
Par conséquent, on peut affirmer avoir mis en évidence pour la première fois, dans > le cadre de la présente invention, la possibilité de réduire, après infarctus du myocarde, la mortalité quelle qu'en soit l'origine, au moyen d'un agent antiarythmique en l'occurrence l'amiodarone ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, chez des patients présentant une fonction ventriculaire gauche altérée et une variabilité déprimée de la fréquence cardiaque comme risques majeurs mais sans arythmies 0 symptomatiques
Ainsi, l'invention se rapporte a l'utilisation comme principe actif, d'un dérive de benzofuranne a activité antiarythmique, en particulier l'amiodarone ou la dronedarone ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dérive de préférence le chlorhydrate, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée a 1 réduire la mortalité globale chez un patient présentant après infarctus du myocarde, une fonction ventπculaire gauche réduite et une variabilité déprimée de la fréquence cardiaque, sans troubles du rythme nécessitant un traitement antiarythmique
Par "dérivé de benzofuranne à activité antiarythmique", on désigne, dans le cadre de la présente invention, un compose benzofurannique choisi parmi ceux décrits dans 0 les brevets US 3248401 , US 5223510 et EP 338746 ainsi que dans les demandes de brevet WO 88/07996, WO 89/02892, WO 90/02743 et WO 94/29289
De l'ensemble de ces composes, on peut citer par exemple le 2-n-butyl-3-[4-(3-dι- n-butylamιnopropoxy)benzoyl]-5-methylsulfonamιdo-benzofuranne ou dronedarone et ses sels pharmaceutiquement acceptables décrits dans le brevet US 5223510 5 Cependant, on préfère généralement, comme dérive de benzofuranne a activité antiarythmique, l'amiodarone et ses sels pharmaceutiquement acceptables décrits dans le brevet US 3248401
On entend d'ailleurs par "amiodarone", dans le contexte de la présente invention, le 2-n-butyl-3-(4-dιéthylamιnoéthoxy-benzoyl)benzofuranne sous forme basique ou ι() sous forme de complexes d'inclusion dans des cyclodextnnes, leurs ethers ou leurs esters
L'utilisation des metabolites actifs des dérives de benzofuranne a activité antiarythmique dont il est question précédemment, fait également partie de la
présente invention. Comme exemples de tels métabolites, on peut citer le 2-n-butyl-3- (4-éthylamιnoéthoxy-benzoyl)benzofuranne ou N-deséthylamiodarone et ses sels pharmaceutiquement acceptables tels que décrits dans le brevet FR 2550091 et le 2- n-butyl-3-[4-(3-n-butylamιnopropoxy)benzoyl]-5-méthylsulfonamιdo-benzofuranne ou N-desbutyldronédarone et ses sels pharmaceutiquement acceptables décrits dans le brevet US 5223510.
De même, l'appellation "mortalité globale" recouvre, dans le cadre de l'invention, la mortalité due à toute cause qu'elle soit cardiaque, non cardiaque ou inconnue
On précisera également que l'expression "patient présentant une fonction ventriculaire gauche réduite après infarctus du myocarde, sans troubles du rythme nécessitant un traitement antiarythmique" a pour signification un patient, qui dote d'une fonction ventriculaire gauche diminuée après infarctus du myocarde, peut éventuellement présenter des troubles du rythme asymptomatiques c'est-a-dire sans signification pathologique mais pas de troubles du rythme relevant d'un traitement antiarythmique.
De plus, par "variabilité dépπmée de la fréquence cardiaque", on entend essentiellement une régulation réflexe sympathovagale neurocardiaque altérée résultant d'une diminution relative de l'activité parasympathique par rapport à l'activité sympathique. Cette variabilité de la fréquence cardiaque peut être exprimée par un "index triangulaire" tel que défini selon la méthode décrite dans Eur Heart J 1989, 10
1060 - 1074 ou Br. Heart J. 1991 ; 65 ' 14-19
Dans le cadre de la présente invention, l'index triangulaire de variabilité de la fréquence cardiaque est généralement < 25 unîtes en particulier < 20 unîtes
Enfin par "fonction ventriculaire gauche réduite", on entend essentiellement une fonction ventriculaire gauche déficiente se reflétant par une fraction d'éjection < 40%
Comme il sera décrit plus en détail par la suite, on a notamment relevé, a la suite d'un essai clinique, que l'amiodarone de préférence sous forme de son chlorhydrate, administrée journellement réduit la mortalité globale de manière tout à fait significative chez des patients avec fraction d'éjection réduite, en particulier supérieure a 30% et inférieure ou égale à 40%, et avec variabilité déprimée de la fréquence cardiaque, dans la période post infarctus inaugural c'est-à-dire chez des patients n'ayant pas fait plusieurs infarctus (sans histoire d'infarctus)
Pour leur utilisation en thérapeutique, les dérivés de benzofuranne à activité antiarythmique selon l'invention sont généralement introduits dans des compositions pharmaceutiques.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être présentées sous toute forme convenant à leur administration en thérapie humaine notamment pour administration par voie orale, sublinguale, nasale, inhalée, parenterale, topique, transdermique ou rectale.
Généralement, on utilise la voie orale ou parenterale mais, de préférence la voie orale. Pour ce qui concerne l'unité d'administration celle-ci peut prendre la forme, par exemple d'un comprimé sécable ou non, d'une dragée, d'une capsule, d'une gélule, d'une poudre, d'une suspension ou d'un sirop pour l'administration orale, d'un suppositoire pour l'administration rectale, d'une solution ou suspension pour l'administration parenterale ou d'un dispositif appelé communément "patch" pour l'administration transdermique. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention pourront avantageusement comprendre, par unité d'administration, de 50 à 600mg de principe actif notamment de 150 à 250mg pour l'administration orale, de 10 à 250mg de principe actif pour l'administration parenterale ou encore de 50 à 200mg de principe actif pour l'administration rectale. On peut constituer notamment des compositions pharmaceutiques contenant l'amiodarone, la dronedarone ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables a raison de 50 à 500mg pour l'administration orale plus particulièrement des compositions orales renfermant de 150 à 250mg d'amiodarone ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou encore de 50 à 150mg de dronedarone ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Selon la voie d'administration choisie, les compositions pharmaceutiques en question seront préparées, de manière conventionnelle en associant le principe actif tel que l'amiodarone ou la dronedarone ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, avec un excipient ou véhicule pharmaceutique approprié, celui-ci pouvant être constitué, par exemple d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes :
lactose, amidons, talc, stéarate de magnésium, polyvinylpyrrohdone, acide algmique silice colloïdale, polysorbate, manmtol, dihydrogenophosphate sodique, eau distillée, alcool benzyhque ou agents édulcorants
Pour la préparation d'une composition pharmaceutique orale, on peut par exemple mélanger le principe actif avec les excipients ou véhicules pharmaceutiques sélectionnes puis procéder à une granulation a l'état sec ou humide
Selon la nature de l'excipient utilise, on peut si nécessaire, obtenir par simple mélange une poudre susceptible d'être convertie directement en comprimes On peut introduire cette poudre ou ce granulé directement dans des capsules ou gélules ou, de préférence, les transformer par compression en noyaux de comprimes
A titre d'exemple, on peut préparer des compositions pharmaceutiques dosées a 200mg de chlorhydrate d'amiodarone pour une administration par voie orale par exemple sous la forme de comprimes, secables ou non, par granulation et compression des ingrédients suivants
Exemple 1
Chlorhydrate d'amiodarone 200mg
Lactose 96mg
Amidon de mais 60mg
Polyvinylpyrrohdone 12mg
Silice colloïdale anhydre 2,4mg
Stéarate de magnésium 4,6mg
375mg
Exemple 2
Chlorhydrate d'amiodarone 200mg
Lactose 71mg
Amidon de maïs 66mg
Polyvinylpyrrolidone 6mg
Silice colloïdale anhydre 2,4mg
Stéarate de magnésium 4,6mg
350mg
De même, on peut constituer une composition pharmaceutique contenant 106mg de chlorhydrate de dronedarone pour une administration orale notamment sous forme d'une gélule :
Exemple 3
Chlorhydrate de dronedarone 106mg
(soit 100mg de dronedarone base)
Amidon de maïs 138,5mg
Talc 50mg
Silice colloïdale anhydre 1 ,25mg
Stéarate de magnésium 2,5mg
Lactose 201 ,75mg
500mg
Pour une administration parenterale, on peut préparer également des compositions pharmaceutiques dosées à 150mg de chlorhydrate d'amiodarone ou 10,6mg de chlorhydrate de dronedarone, par exemple sous la forme d'une solution injectable de formulation ;
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Exemple 4
Chlorhydrate d'amiodarone 150mg
Polysorbate 80 300mg
Alcool benzylique 60mg
Eau pour préparation injectable Q.S.* 3ml
Exemple 5
Chlorhydrate de dronedarone 10,6mg
(soit 10mg de dronedarone base)
Mannitol 200mg
Dihydrogénophosphate sodique anhydre 120mg
Eau pour préparation injectable Q.S. 10ml
* Q.S. . quantité suffisante pour
Lors de la recherche d'un effet prophylactique sur la mortalité post infarctus, en accord avec l'invention, le principe actif, plus spécialement l'amiodarone ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut être administre a des doses journalières variant de 100 à 800mg par voie orale, de préférence de 200 à 400mg
Dans le cas particulier de l'administration de l'amiodarone par voie orale, ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, des doses journalières supérieures a 400mg par exemple des doses de 400 à 800mg notamment des doses de 600 a 800mg, sont réservées aux traitements de courte durée par exemple aux traitements d'attaque nécessitant une dose de charge importante en principe actif alors que les doses journalières inféneures ou égales à 400mg, par exemple des doses de 200 a 300mg de préférence des doses de 200mg représentent davantage des doses d'entretien
En particulier, on peut utiliser le schéma thérapeutique suivant qui comporte l'administration du chlorhydrate d'amiodarone comme principe actif d'abord en dose de charge ensuite en dose d'entretien à savoir •
• Traitement d'attaque : 800mg / jour ou 4 comprimés dosés chacun a 200mg de chlorhydrate d'amiodarone pendant 2 semaines, le traitement débutant précocement après la phase aiguë de l'infarctus du myocarde par exemple dès le
• Traitement d'entretien : 400mg / jour ou 2 comprimés dosés chacun a 200mg de chlorhydrate d'amiodarone pendant 3 à 4 mois puis 200mg de chlorhydrate d'amiodarone pendant au moins 12 mois.
Selon un autre aspect de l'invention, l'administration du dérive de benzofuranne a activité antiarythmique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables peut être réalisée en association étroite c'est-à-dire simultanée ou séquentielle avec l'administration d'au moins un agent cardioactif supplémentaire de manière a renforcer l'effet prophylactique recherché et ou traiter la maladie cardiaque sous- jacente.
Par conséquent, un autre objet de l'invention se rapporte à l'utilisation d'un dérive de benzofuranne à activité antiarythmique, préférentiellement l'amiodarone ou la dronedarone, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dérive pour la préparation de compositions pharmaceutiques a administrer en association simultanée ou séquentielle, à au moins un agent cardioactif supplémentaire, pour la réduction de la mortalité globale chez des patients présentant après infarctus du myocarde une fonction ventriculaire gauche réduite et une variabilité déprimée de la fréquence cardiaque, sans troubles du rythme nécessitant un traitement antiarythmique.
Selon cette variante, on peut associer le principe actif, par exemple l'amiodarone, la dronedarone ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un agent cardioactif supplémentaire choisi parmi un diurétique, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, un inhibiteur caicique, un agent cardiotonique, un agent β-bloquant, un dérivé nitré ou un inhibiteur de la vitamine K.
A titre d'exemples non limitatifs, on citera par la suite des agents cardioactifs qui peuvent être associés au principe actif en question, ces agents étant nommés par leur Dénomination Commune Internationale (DCI).
Ainsi, on peut sélectionner : • le diurétique parmi le furosémide, l'hydrochlorothiazide, la metolazone, l'amilonde et la spironolactone, ces composés étant administrés à des doses thérapeutiquement actives choisies entre 1 et 200mg / jour
• l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine parmi le captopπl, l'énalapril, le fosinopril, le quinapπl, le ramipnl, le lisinopπl, le cilazapπl et le pérmdopril, ces composés étant administrés à des doses thérapeutiquement actives choisies entre 2 et 150mg / jour.
• l'antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II parmi l'irbésartaπ, le losartan, le candesartan, le valsartan, le zolasartan, le telminsartan, l'éprosartan, ces composés étant administrés à des doses thérapeutiquement actives choisies entre 1 et 200mg / jour. L'irbésartan représente toutefois un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II préféré.
• l'inhibiteur calcique parmi la nifédipine, la nicardipine, la lacidipine, la félodipme, l'amlodipine, le diltiazem et le vérapa il, ces composés étant administrés à des doses thérapeutiquement actives choisies entre 1 et 500 mg / jour.
• l'agent cardiotonique parmi l'acétyldigitoxme, la digitoxine et la digoxine, ces composés étant administrés à des doses thérapeutiquement actives choisies entre
0,1 et 2mg / jour.
• l'agent β-bloquant parmi le timolol, l'aténolol, le pindolol, le bisoprolol, l'acébutolol, le propranolol, le metoprolol, le nadolol, le tertatolol, l'alprénolol, le betaxolol, le celiprolol et l'oxprenolol, ces composés étant administres à des doses thérapeutiquement actives choisies entre 10 et 500 mg / jour.
• le dérive nitre parmi le nicorandil, le mononitrate d'isosorbide, le dinitrate d'isosorbide et la tnnitπne, ces composes étant administres a des doses thérapeutiquement actives choisies entre 2 et 200mg / jour
• l'antagoniste de la vitamine K parmi la warfaπne, l'acenocoumarole et la phenprocoumone, ces composes étant administres a des doses thérapeutiquement actives choisies entre 1 et 50mg / jour
Les associations avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ou encore avec un agent β- bloquant représentent toutefois des associations préférées
Cependant, l'amiodarone ou ses sels pharmaceutiquement acceptables ne représente pas le dénvé de benzofuranne a activité antiarythmique de choix pour la constitution par exemple d'une association simultanée représentée par une unité d'administration unique étant donne sa durée de vie particulièrement prolongée par rapport aux autres agents cardioactifs qui lui seraient associes
L'efficacité prophylactique des dérives de benzofuranne a activité antiarythmique et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables vis-a-vis de la mortalité post infarctus a ete mise en évidence par l'intermédiaire du chlorhydrate d'amiodarone a la suite d'une étude clinique prospective, multicentrique et en double aveugle (avec une approche en triple aveugle) avec randomisation (répartition au hasard) des patients
Cette étude, qui s'est étalée sur une période de plusieurs années, a ete pratiquée chez des patients a haut risque présentant comme critère d'inclusion obligatoire une fonction ventriculaire gauche déficiente après infarctus du myocarde récent et une variabilité réduite de la fréquence cardiaque
ETUDE CLINIQUE
I. Sélection des patients
La randomisation des patients a été effectuée entre les 5ème et 21ème jours après infarctus du myocarde. Durant cette période, on a vérifié les critères d'inclusion et
d'exclusion suivants pour chaque patient des deux sexes susceptible d être enrôles dans l'essai a savoir
Cπtères d'inclusion s
1) présence d'un infarctus du myocarde
2) fraction d'éjection inférieure ou égale a 40% par ventnculographie radionuclide standardisée o
3) variabilité réduite de la fréquence cardiaque déterminée selon la méthode dite de "l'index triangulaire de variabilité de la fréquence cardiaque (VFC) (Eur Heart J 1989, 10 1060 - 1074)
Cette méthode est basée sur l'histogramme de la répartition des intervalles RR entre QRS normaux détermines a partir d'enregistrements Holter sur 24 heures, la valeur de l'index triangulaire de VFC étant calculée en divisant la surface de l'histogramme par sa hauteur, en d'autres termes l'index triangulaire VFC correspond au nombre total d'intervalles RR du rythme sinusal analysables divise par leur fréquence modale 0
4) âge supérieur a 18 ans et inférieur a 75 ans
Cπtères d'exclusion
5 1 ) contre-indications a l'amiodarone
2) statut particulier du patient notamment femmes en âge de procréation, maladie non cardiaque ou préexistante susceptible d'abréger de manière significative une survie de 2 ans ou toute condition requérant un traitement avec des antidépresseurs tricycliques, la phenytoine, la hdoflazine, la prenylamine ou la vmcamine
3) nécessité d'une thérapie antiarythmique autre que des β-bloquants ou la digitale au moment de l'incorporation dans l'essai
4) angor sévère ne répondant pas à un traitement conventionnel
5) insuffisance cardiaque grave ne répondant pas à un traitement conventionnel
6) nécessité d'une chirurgie cardiaque
Chacun des patients sélectionnés selon ces critères ont été inclus dans l'étude et randomisés entre 5 et 21 jours après l'infarctus du myocarde pour recevoir soit le chlorhydrate d'amiodarone soit le placebo.
Durée et traitement
L'essai a duré pendant 4 années, la période de recrutement s'étalant sur 3 ans de sorte que les patients recrutés durant les 2 premières années ont été traites pendant 2 ans et ceux recrutés dans la dernière année ont été traités jusqu'à la fin de l'essai. Le traitement minimum a été, par conséquent, de 1 an. Ce traitement a été instauré en double aveugle à partir de comprimes contenant soit le placebo soit 200mg de chlorhydrate d'amiodarone, selon le schéma thérapeutique suivant :
a) Dose de change • 800mg soit 4 comprimés / jour en deux prises pendant 2 semaines
b) Dose d'entretien :
* 400mg soit 2 co pnmes / jour en deux prises à partir de la 3ème semaine pendant 3 mois et 2 semaines. * 200mg soit 1 compπmé / jour durant 20 mois.
Une co-médication a également été instaurée à savoir :des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine chez 77% des patients, des β-bloquants chez
44%, des antagonistes de la vitamine K chez 29%, de la digoxine chez 23%. des antagonistes du calcium chez 14%.
Des enregistrements Holter pratiqués au cours de l'essai ont révélé qu'environ 40% des patients présentaient plus de 10 extrasystoles ventriculaires par heure ou de 3 extrasystoles bi ou tri-géminées
III. Résultats
Les résultats obtenus lors de cet essai ont été analysés par la méthode de Kaplan Meyer et sont rapportés par la suite : • soit sous forme de Tableaux reprenant les pourcentages de réduction de la mortalité globale après 24 mois pour le groupe de patients présentant un index triangulaire de VFC < 20 unités et pour le groupe de patients présentant un index triangulaire de VFC < 19, la majorité des patients de l'étude ayant montre un index inférieur ou égal à cette limite de dichotomie. • soit sous forme de dessins ci-annexés.
Dans tous les cas, les abréviations utilisées possèdent les significations suivantes •
"PL" signifie "placebo"
"Am" signifie "chlorhydrate d'amiodarone".
A) Groupe de patients avec index triangulaire de VFC < 20 unités a) La figure 1 représente le taux de patients survivant durant 24 mois a la mortalité globale.
Chez les 365 patients inclus dans l'étude (278 hommes de 61 ,7 + 8,5 ans d'âge moyen), 184 d'entre eux faisant partie du groupe placebo, un index triangulaire de VFC < 20 unités fut mis en évidence.
A la suite des deux années de l'essai, on a enregistré 21 ,7 % de décès dans le groupe placebo et 16,6 % de décès dans le groupe traité au chlorhydrate d'amiodarone.
La figure 1 , qui reproduit les résultats obtenus, montre d'ailleurs une nette séparation des deux courbes cumulatives de survie. b) D'autres résultats portant sur la réduction de la mortalité globale ont été déterminés lors de ce test à partir de 3 sous-groupes de patients formés au départ du groupe de patients avec index triangulaire de VFC < 20 unités inclus dans le test Ces
sous-groupes étaient constitués de patients dotes de caractéristiques particulières, a savoir des patients :
1) avec infarctus du myocarde inaugural, ou
2) traités avec des β-bloqueurs au moment de l'inclusion dans l'essai, ou
3) avec fréquence cardiaque (FC) de base > 75 pulsations/min Ces résultats sont répertoriés dans le Tableau 1 suivant
TABLEΞAU 1
La réduction de la mortalité d'origine cardiaque arythmique sous chlorhydrate d'amiodarone s'est révélée quant à elle de 66 % après 24 mois (p = 0,0054) (mortalité cardiaque arythmique sous placebo = 12,8 % et sous chlorhydrate d'amiodarone = 4,4 %)
B) Groupe de patients avec index triangulaire de VFC < 19 unités a) La figure 2 représente le taux de patients survivant durant 24 mois a la mortalité globale après infarctus du myocarde inaugural
Chez les 235 patients avec infractus du myocarde inaugural inclus dans l'étude, à savoir 116 patients sous palcebo et 119 patients sous chlorhydrate d'amiodarone, on a mis en évidence, lors de l'inclusion, un index triangulaire de VFC < 19 unités
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17
A la suite des deux années de l'essai, on a enregistré dans ce groupe 18,93 % de décès chez les patients sous placebo et 9,57 % de décès chez les patients traités au chlorhydrate d'amiodarone, ce qui équivaut à une réduction de 49 % de la mortalité (p = 0,05).
La Figure 2, qui reproduit les résultats obtenus, montre une réduction statistiquement significative de la mortalité du groupe traité avec le chlorhydrate d'amiodarone (p = 0,05). b) D'autres résultats portant sur la réduction de la mortalité globale ont été déterminés lors de ce test :
• à partir du groupe total de patients avec index triangulaire de VFC 19 unités inclus dans l'essai,
• a partir de deux sous-groupes formés au départ du groupe total de patients avec index triangulaire de VFC < 19 unités inclus dans le test.
Ces sous-groupes étaient constitués de patients dotés de caractéristiques particulières, à savoir des patients :
1) traités avec des β-bloqueurs au moment de l'inclusion dans l'essai ou
2) avec fréquence cardiaque (FC) de base > 75 pulsations/min Ces résultats sont répertoriés dans le Tableau 2 suivant •
TABLEAU 2
Claims
REVENDICATIONS
1. Utilisation de dérivés de benzofuranne à activité antiarythmique ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables comme principes actifs pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à réduire la mortalité globale chez des patients présentant, après infarctus du myocarde, une fonction ventriculaire gauche réduite et une variabilité déprimée de la fréquence cardiaque, sans troubles du rythme nécessitant un traitement antiarythmique.
2. Utilisation selon la Revendication 1 caractérisée en ce que le dérivé de benzofuranne est l'amiodarone ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
3. Utilisation selon la Revendication 1 caractérisée en ce que le dérivé de benzofuranne est la dronedarone ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 4. Utilisation selon la Revendication 1 caractérisée en ce que le dérivé de benzofuranne est la deséthylamiodarone ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 5. Utilisation selon la Revendication 1 caractérisée en ce que le dérivé de benzofuranne est la N-desbutyldronédarone. 6. Utilisation selon une des Revendications 1 à 5 caractérisée en ce que le sel pharmaceutiquement acceptable est le chlorhydrate.
7. Utilisation du chlorhydrate d'amiodarone comme principe actif pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à réduire la mortalité globale chez des patients présentant, après infarctus du myocarde inaugural, une fonction ventriculaire gauche réduite et une variabilité déprimée de la fréquence cardiaque, sans troubles du rythme nécessitant un traitement antiarythmique.
8. Utilisation selon une des Revendications 1 à 7 caractérisée en ce que les compositions pharmaceutiques sont destinées à réduire la mortalité globale chez des patients présentant une fonction ventriculaire gauche réduite se reflétant par une fraction d'éjection < 40%.
9. Utilisation selon la Revendication 8 caractérisée en ce que la fraction d'éjection est supérieure à 30% et égale ou inférieure à 40%.
10 Utilisation selon une des Revendications 1 à 9 caractérisée en ce que l'on prépare des compositions pharmaceutiques pour administration par voie orale sublinguale, nasale, inhalée, parenterale, topique, transdermique ou rectale
11 Utilisation selon la Revendication 10 caractérisée en ce que l'on prépare des compositions pharmaceutiques pour administration par voie orale
12 Utilisation selon la Revendication 10 caractérisée en ce que l'on prépare des compositions pharmaceutiques pour administration par voie parenterale
13. Utilisation selon la Revendication 10 ou 1 1 caractérisée en ce que l'on prépare des compositions pharmaceutiques contenant de 50 a 600mg de principe actif pour administration par voie orale
14 Utilisation selon la Revendication 10 ou 12 caractérisée en ce que l'on prépare des compositions pharmaceutiques contenant de 10 a 250mg de principe actif pour administration par voie parenterale
15 Utilisation selon la Revendication 11 ou 13 caractérisée en ce que l'on prépare des compositions pharmaceutiques pour l'administration, par voie orale, de doses journalières de 100 à 800mg d'amiodarone ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
16 Utilisation selon la Revendication 15 caractérisée en ce que l'on prépare des compositions pharmaceutiques pour l'administration, par voie orale, de doses journalières de charge de 400 à 800mg d'amiodarone ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
17 Utilisation selon la Revendication 15 caractérisée en ce que l'on prépare des compositions pharmaceutiques pour l'administration, par voie orale, de doses journalières d'entretien de 200 à 300mg d'amiodarone ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
18 Utilisation selon la Revendication 17 caractérisée en ce que la dose journalière d'entretien est de 200mg d'amiodarone ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
19 Utilisation selon une des Revendications 1 a 18 caractérisée en ce que les compositions pharmaceutiques sont administrées en association simultanée ou séquentielle à au moins un agent cardioactif supplémentaire 20. Utilisation selon la Revendication 19 caractérisée en ce que l'agent cardioactif supplémentaire est choisi parmi un diurétique, un inhibiteur de l'enzyme de
conversion de l'angiotensine, un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, un inhibiteur calcique, un agent cardiotonique, un agent β-bloquant, un dérive nitre et un inhibiteur de la vitamine K 21 Utilisation selon la Revendication 20 caractérisée en ce que
• le diurétique est choisi parmi le furosemide, l'hydrochlorothiazide, la metolazone, l'amiloπde et la spironolactone
• l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine est choisi parmi le captopnl, l'énalapril, le fosinopπl, le qumapril, le ramipπl, le lisinopril, le cilazapril et le peπndopril
• l'antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II est choisi parmi l'irbesartan, le losartan, le candesartan, le valsartan, le zolasartan, le telminsartan et l'eprosartan
• l'inhibiteur calcique est choisi parmi la nifédipine, la nicardipine, la lacidipine, la félodipme, l'amlodipine, le diltiazem et le verapamil • l'agent cardiotonique est choisi parmi l'acetyldigitoxine, la digitoxine et la digoxine
• l'agent β-bloquant est choisi parmi le timolol, l'aténolol, le pindolol, le bisoprolol, l'acébutolol, le propranolol, le metoprolol, le nadolol, le tertatolol, l'alprénolol, le betaxolol, le celiprolol et l'oxprenolol
• le dérive nitré est choisi parmi le nicorandil, le mononitrate d'isosorbide, le dinitrate d'isosorbide et la trinitπne
• l'antagoniste de la vitamine K est choisi parmi la warfaπne, l'acenocoumarole et la phenprocoumone
22. Utilisation selon une des Revendications 19 à 21 caractérisée en ce que les compositions pharmaceutiques sont administrées en association simultanée ou séquentielle a un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou a un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II 23. Utilisation selon la Revendication 22 caractérisée en ce que les compositions pharmaceutiques sont administrées en association simultanée ou séquentielle a l'irbesartan 24. Utilisation selon une des Revendications 19 à 23 caractérisée en ce que les compositions pharmaceutiques contiennent l'amiodarone ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
25. Utilisation selon une des Revendications 19 à 23 caractérisée en ce que les compositions pharmaceutiques contiennent la dronedarone ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
26. Utilisation selon la Revendication 24 ou 25 caractérisée en ce que le sel pharmaceutiquement acceptable est le chlorhydrate.
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