WO1997033575A1 - Utilisation de la tiamuline pour la preparation d'un medicament comme agent de reversion de la multichimioresistance cancereuse - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to the use of tiamulin, a semi-synthetic derivative of the natural antibiotic pleuromutilin, for the reversion of the multichimioresistance phenotype (known as MDR phenotype for Multidrug Resistance) developed by certain tumor cells either immediately or after chemotherapy anticancer.
- the clinical resistance that cancer cells oppose to chemotherapeutic agents is currently a major obstacle to their curative potential in the treatment of human or animal cancers.
- the multichimioresistance phenotype also known as MDR (for multidrug resistance) is a very studied mechanism by which cancer cells manage to resist the cytotoxic effects of antineoplastic agents.
- the tumor cells selected in vitro for their MDR phenotype overexpress the md ⁇ gene, which results in the overproduction of a plasma membrane gtycoprotein, called P-glycoprotein, or Pgp, or Pgp170, of molecular weight 170 kDa; it acts like a pump expelling the drugs towards the extracellular medium what confers the resistance with respect to a broad range of chemotherapeutic drugs commonly used.
- Pgp plasma membrane gtycoprotein
- Pgp170 molecular weight 170 kDa
- Numerous compounds having the capacity to inhibit the activity of expulsion of drugs by Pgp have been identified: they reverse the cellular resistance towards cytotoxic agents used in experimental systems [1].
- tiamulin as a chemosensitizing agent reversing the MDR phenotype of resistant tumor cells from different species including man, thanks on the one hand to its strongly and rapidly cytotoxic effect on these cells. in conjunction with the use of an anticancer drug, and on the other hand, its non-cyctotoxic effect on healthy cells, in particular on the calcium channels of myocardial cells.
- This invention relates to the use of a semi-synthetic antibiotic derived from the pleuromutilin family, tiamulin or (2- (Diethylamino) ethyl) thio] a ⁇ tic acid 6-ethenyldecahydro-5-hydroxy- 4, 6 r 9, 1 Metramethyl-1-oxo-3a, 9-propano-3aH-cyclopentacycloocten-8-yl ester, as a chemosensitizing agent in the reversal of the multichimioresistance phenotype (MDR) of animal and human cancer cells, an original use in this meaning that tiamulin is currently used in veterinary therapy against bacterial and mycoptamic infections of farm animals intended for human consumption (6-8] [For this use, tiamulin is covered by a patent: Ge ⁇ nan Patent 2,248,237 corresponding to US Patent 3,919, 290 (1973 and 1975 resp., Both to Sandoz).]
- tiamulin at a concentration of 1 ⁇ M in a culture of resistant cells in the presence of the anticancer drug at the indicated concentrations, leads rapidly (24 to 48 hours depending on the cell line) to cell death. Adding tiamulin alone to resistant or sensitive tumor cell cultures has no effect, suggesting that tiamulin exerts a chemosensitizing effect on resistant cells under these conditions.
- Figure 1 chemical formula of tiamulin.
- Figure 2 dose-response curves to determine the 50% tiamulin cytotoxicity index (ICS Q ). The percentage of viability is increased according to the concentration of tiamulin used. Viability is determined by the exclusion of trypan blue.
- P388 murine lymphoid leukemia and AS30-D rat hepatoma cells are cultured in DMEM medium and human lymphoblastic leukemia cells are cultured in RPMI1640 medium.
- the culture media are enriched with 10% fetal calf serum, 100 U / ml of penicillin, 100 ⁇ g / ml of streptomycin, 0.25 ⁇ g / ml of amphotericin B.
- the cells are incubated at 37 ° C. in a atmosphere saturated with humidity in the presence of 5% of C0 2 .
- the culture medium of the AS30-D cells is enriched with 0.5% glucose as described previously [12].
- the highly resistant cells P388 / ADR25 ( Figure 2A), AS30- D / COL5 ( Figure 2B), AS30-D / COL10 ( Figure 2C), CEM ⁇ / LB0.45 ( Figure 2D) and CEM / VLB3.6 ( Figure 2E) ) were obtained by incubation of sensitive parental lines in the presence of increasing amounts of the corresponding inducing anticancer drug adriamycin, colchicine and vinblastine, over a period of 24 months; their phenotype was then stabilized for an additional 8 months.
- the cells thus selected can grow in a medium containing the greatest quantity of drug possible, that is to say 25 ⁇ g / ml of adriamycin for P388 / ADR25, 5 and 10 ⁇ g / ml of colchicine for AS30-D / COL5 and AS30-D / COL10 and 0.45 and 3.6 ⁇ g / ml of vinblastine for CEM ⁇ LB0.45 and CEM / VLB3.6.
- the determination of the 50% cytotoxicity index (ICg,) for tiamulin is carried out as follows: the cells are passed into fresh medium at a concentration of 0.2 ⁇ 10 6 / ml 24 hours before the test.
- the cytograms represent the cell population as a function of the intensity of fluorescence emitted in red by the cells.
- the odd cytograms represent the sensitive parental line while the even cytograms represent the resistant derivative line.
- the name complete of each line is indicated at the top of each frame. The measurement was taken 6 hours after the addition of tiamulin.
- T autofluorescence control (cells incubated in the absence of daunorubicin)
- D cells incubated in the presence of 2 ⁇ g / ml of daunorubicin
- D + TM cells incubated in the presence of 2 ⁇ g / ml of daunorubicin and 1 ⁇ g / ml tiamulin.
- the retention tests for tiamulin by flow cytometry are carried out as follows: after a viability test with Trypan blue, the resistant or sensitive cells, in the exponential phase, are washed twice in PBS buffer and incubated for 1 hour fresh medium at a concentration of 0.3 10 6 / ml, at 37 ° C., before the addition of the daunorubicin marker at 1 ⁇ g / ml. Tiamulin is added to a final concentration of 2.5 ⁇ g / ml. The cells are then incubated for 5 hours at 37 "C.
- tiamulin - and probably its derivatives and its history - may be likely to be used in animal and human oncology in order to reverse the multi-drug resistance phenotype which manifested itself either immediately at the time of diagnosis, or following tumor progression and / or anticancer treatment .
- the antibiotic tiamulin is a cotent inducer and inhibitor of cytochrome P450A via the formation of a stable metabolic intermediate complex. Studies in primary hepatocyte cultures and liver microsomes of the pig "
- Tiamulin inhibits human CYP3A4 activity in an NIH / 3T3 cell line stably expressing CYP3A4 cDNA
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Abstract
L'invention concerne l'utilisation de l'antibiotique tiamuline pour chimiosensibiliser des cellules tumorales humaines ou animales résistantes à la chimiothérapie soit d'emblée, à l'apparition de la tumeur, soit au cours de la progression tumorale et/ou du traitement anticancéreux, en vue de préparer un médicament destiné à traiter les hémopathies malignes et les tumeurs cancéreuses solides chez les mammifères. Pour étudier son action cytotoxique due à l'augmentation de la rétention intracellulaire de drogue anticancéreuse, des lignées tumorales très fortement résistantes ont été produites: leucémie lymphoïde de souris P388 résistante à 25 νg/ml d'adriamycine, lignée d'hépatocarcinome de rat AS30-D résistante à 5 et 10 νg/ml de colchicine et lignée de leucémie lymphoblastique humaine CEM résistante à 0,45, 3,6 et 5 νg/ml de vinblastine.
Description
T π SAΗON DE LA TIAMULINE POUR LA PREPARATION D'UN MEDICAMENT COMME AGENT DE REVERSION DE LA MULΗCHIMIORESISTANCE CANCEREUSE
Indication du domaine technique
La présente invention concerne l'utilisation de la tiamuline, dérivé semi-synthétique de l'antibiotique naturel pleuromutiline, pour la réversion du phénotype de multichimiorésistance (dit phénotype MDR pour Multidrug Résistance) développé par certaines cellules tumorales soit d'emblée, soit après chimiothérapie anticancéreuse.
Indication de l'était de l'art
La résistance clinique que des cellules cancéreuses opposent à des agents chimiothérapeutiques est actuellement un obstacle majeur à leur potentialité curatives dans le traitement des cancers humains ou animaux. Le phénotype de multichimiorésistance, dit aussi MDR (pour multidrug résistance) est un mécanisme très étudié par lequel les cellules cancéreuses parviennent à résister aux effets cytotoxiques des agents antinéoplasiques. Les cellules tumorales sélectionnées in vitro pour leur phénotype MDR surexpriment le gène mdή , ce qui se traduit par la surproduction d'une gtycoprotéine de la membrane plasmique, dite glycoprotéine-P, ou Pgp, ou Pgp170, de poids moléculaire 170 kDa ; elle agit comme une pompe expulsant les drogues vers le milieu extracellulaire ce qui confère la résistance vis à vis d'une large gamme de drogues chimiothérapiques communément utilisées. De nombreux composés ayant la capacité d'inhiber l'activité d'expulsion des drogues par la Pgp ont été identifiés : ils inversent la résistance cellulaire vis à vis des agents cytotoxiques utilisés dans des systèmes expérimentaux [1]. Cette observation a conduit à l'idée que la résistance clinique des tumeurs humaines et animales vis à vis des drogues de la chimiothérapie, qui souvent se traduit par la surproduction de la Pgp, pouvait être potentiellement vaincue par l'administration aux patients d'inhibiteurs de la Pgp en même temps que des drogues chimiothérapiques. Cette stratégie a déjà commencé dans des essais cliniques [2]. Depuis la découverte, il y a 10 ans, de la possibilité de blocage pharmacologique de la Pgp, un grand nombre de ces inhibiteurs, aussi dénommés chimiosensibilisateurs ou modulateurs-MDR, a pu être identifié à partir d'une grande variété de classes chimiques (revues : 3,4). Nombreux sont, parmi ces produits, ceux qui se sont avérés toxiques (en particulier cardiotoxicité importante pour les inhibiteurs de canaux (calciques)) ou inefficacité in vivo. Ceci a conduit à un redoublement d'intérêt pour l'identification de nouvelles classes d'agents chimiosensibilisateurs à usage clinique potentiel.
Historique de l'invention Au cours de notre travail de recherche, une lignée de cellules tumorales résistantes a été infectée par Mycopiasma hyohnis. En traitant cette lignée avec ia tiamuline pour la désinfecter, nous avons constaté qu'à la concentration requise pour assurer l'effet antimycoplasmique, les cellules résistantes mourraient alors que les cellules sensibles n'étaient pas affectées. La différence résidait
dans le fait que pour maintenir le phénotype de résistance, il était nécessaire de cultiver les cellules résistantes en présence de la drogue anticancéreuse contre laquelle ces cellules résistaient. Nous avons constaté que le fait d'enlever momentanément cette drogue pendant le traitement des cellules avec la tiamuline n'eπtrainait plus la mort cellulaire et permettait à la tiamuline d'agir contre le mycoplasme. Nous avons testé ce produit sur toutes nos lignées tumorales résistantes : l'utilisation conjointe de tiamuline et de drogue anticancéreuse conduit rapidement à la mort des cellules tumorales résistantes. Ces constatations nous a ainsi amenés à proposer la tiamuline comme agent chimiosensibilisateur inversant le phénotype MDR de cellules tumorales résistantes issues de différentes espèces y-compris l'homme, grâce d'une part à son effet fortement et rapidement cytotoxique vis à vis de ces cellules en conjonction avec l'utilisation d'une drogue anticancéreuse, et d'autre part, à son effet non cyctotoxique sur les cellules saines, en particulier sur les canaux calciques de cellules myocardiaques.
Exposé de l'invention Cette invention concerne l'utilisation d'un antibiotique semi-synthétique dérivé de la famille des pleuromutilines, la tiamuline ou (2-(Diethylamino)ethyl)thio]aœtic acid 6-ethenyldecahydro-5-hydroxy- 4,6r9, 1Metramethyl-1-oxo-3a,9-propano-3aH-cyclopentacycloocten-8-yl ester, comme agent chimiosensibilisant dans la réversion du phénotype de multichimiorésistance (MDR) des cellules cancéreuses animales et humaines, une utilisation originale en ce sens que la tiamuline est actuellement utilisée en thérapeutique vétérinaire contre les infections bactériennes et mycoptamsiques des animaux de ferme destinés à la consommation humaine (6-8] [Pour cette utilisation, la tiamuline est couverte par un brevet : Geπnan Patent 2,248,237 correspondant à US Patent 3,919, 290 (1973 et 1975 resp., les deux à Sandoz)]. Ce produit possède aussi une action inhibitrice du cytochrome P450 [9,10]. La structure de cette molécule est présentée dans la figure 1.
Figure 1.
Nous avons testé son effet cytotoxique sur trois lignées cellulaires tumorales fortement résistantes. Dans la mesure où des lignées présentant un niveau très élevé de résistance ne sont pas disponibles dans le marché scientifique, nous avons dû les produire à partir de souches parentales sensibles ou déjà faiblement résistantes en augmentant progressivement la quantité de drogue anticancéreuse dans leur milieu de culture, et ceci sur une période de deux ans, suivie d'une période
de stabilisation phénotypique de huit mois II s'agit des lignées suivantes une lignée de leucémie lymphoide de souπs P388 résistante à 25 μg/ml d'adπamycme (Figure 2A), une lignée d'hépatocarcinome de rat AS30-D résistante a 5 et 10 μg/ml de colchicine (Figures 2B et 2C respectivement) et une lignée de leucémie lymphoblastique humaine CEM résistante a 0,45 et 3,6 μg/ml de vinblastine (Figures 2D et 2E respectivement) Ces cellules expnment le phénotype MDR par la surproduction de la glycoprotéine-P qui peut représenter 36 à 40% des protéines membranaires [11] Il est alors possible de caractéπser le niveau de résistance vis à vis de la drogue anticancéreuse que ces cellules ont atteint en mesurant l'IC^ de chaque drogue utilisée, c'est à dire la quantité de drogue nécessaire pour induire 50% de cytotoxicité Pour une drogue donnée, le rapport de l'ICso obtenu avec une lignée résistante à celui obtenu avec la lignée parentale sensible donne l'index de résistance (ou IR) qui est une caractéπsation du niveau de résistance que les cellules ont atteint L'IR obtenu pour chaque lignée résistante est représenté dans le Tableau I
Tableau I ϋgnée Drogue inductnce IC50 de la drogue inductrice Daunorubicine (μg/ml) IC∞ (μg/ml) IR le.» (μg/m() IR
AS30-D/S - 0 17 ± 008 - - 0 055 ± 0.028 -
AS30-D/COL10 colchicine (10) 1748 ± 235 col 103 20.35 ± 7.52 370
P388/S - 0 0054 + 0003 - - 0.0037 ± 0.0023 -
P388/ADR25 adπamycine (25) 42.28 ± 8 8 adr 7830 7.68 ± 2.01 2075
CEM/S - 000058 ± 000034 - - 0.0030 ± 0.0027 -
CEM/VLB3.6 vinblastine (3,6) 844 + 37 vlb 14552 1.80 ± 1.03 600
CEM/VLB5 vinblastine (5) 10 9 + 2 11 vlb 18793 3.25 ± 1.65 1083
De la même manière, afin de connaître l'effet cytotoxique in vitro de la tiamuline utilisée en conjonction avec une drogue anticancéreuse, sur les cellules tumorales résistantes, on établit des courbes dose-réponse pour chacune des lignées résistantes Celles-ci sont présentées dans la figure 2. On en déduit l'ICso de la tiamuline pour chacune des lignées testées. Les valeurs moyennees des l'ICso (en μg/ml) issues de 4 expéπences sont . P388/ADR25 0,31 ± 0,26 , AS30-D/COL5 : 1,01 ± 0,61 , AS30-D/COL10 : 0,85 ± 1,0 , CEM/VLB045 : 1,8 ± 0,39 , CEM/VLB3.6 0,83 ± 0,45 , CEMΛ/LB0.45 : 1,8 ± 0,39.
L'addition de tiamuline à une concentration de 1 μM dans une culture de cellules résistantes en présence de la drogue anticancéreuse aux concentrations indiquées, conduit rapidement (24 à 48 heures en fonction de la lignée cellulaire) à la mort cellulaire. L'addition de tiamuline seule aux cultures de cellules tumorales résistantes ou sensibles n'a aucun effet, suggérant bien que la tiamuline exerce dans ces conditions un effet chimiosensibilisant sur les cellules résistantes.
Nous avons montré, par des expéπences de cytométrie de flux que la tiamuline pouvait induire la rétention intracellulaire de la drogue anticancéreuse, ce qui conduit à son effet cytotoxique Un résultat typique est montré dans la figure 3 où, pour chaque lignées testée, on voit clairement que l'addition de tiamuline à des cellules pré-trartées par la daunorubicine conduit instantanément à une augmentation importante de la rétention intracellulaire de la drogue anticancereuse
Dans la mesure où la plupart des chimiosensibilisateurs testés se sont avérés toxiques, en particulier par leur effet calcibloquant, nous avons testé l'effet de la tiamuline sur les canaux calciques de cellules myocardiaques de rat. La figure 4 montre qu'il faut atteindre 10 μM de tiamuline pour obtenir 25% d'inhibition des canaux calciques L. Aucun effet n'est mesurable à des concentrations inférieures, et par conséquent aux concentrations qui se sont avérées cytotoxiques dans les essais de chimiosensibilisation (0,01 à 2 μg/ml).
Description des figures et tableau Figure 1 : formule chimique de la tiamuline. Figure 2 : courbes dose-réponse pour déterminer l'index de cytotoxicité 50% de la tiamuline (ICSQ). Le pourcentage de viabilité est porté en fonction de la concentration de tiamuline utilisée. La viabilité est déterminée par l'exclusion du bleu trypan. Les cellules de leucémie lymphoïde murine P388 et d'hépatome de rat AS30-D sont cultivées dans le milieu DMEM et les cellules de leucémie lymphoblastique humaine sont cultivées dans le milieu RPMI1640. Les milieux de culture sont enrichis avec 10% de sérum de veau foetal, 100 U/ml de pénicilline, 100 μg/ml de streptomycine, 0,25 μg/ml d'amphotéricine B. Les cellules sont incubées à 37'C dans une atmosphère saturée d'humidité en présence de 5% de C02. Le milieu de culture des cellules AS30-D est enrichi avec 0,5% de glucose comme décrit précédemment [12]. Les cellules fortement résistantes P388/ADR25 (figure 2A), AS30- D/COL5 (figure 2B), AS30-D/COL10 (figure 2C), CEMΛ/LB0.45 (figure 2D) et CEM/VLB3.6 (figure 2E) ont été obtenues par incubation des lignées parentales sensibles en présence de quantités croissantes de drogue anticancéreuse inductrice correspondante adriamycine, colchicine et vinblastine, sur une période de 24 mois ; leur phénotype a ensuite été stabilisé pendant 8 mois supplémentaires. Les cellules ainsi sélectionnées peuvent croître dans un milieu contenant la plus grande quantité de drogue possible, soit 25 μg/ml d'adriamycine pour P388/ADR25, 5 et 10 μg/ml de colchicine pour AS30-D/COL5 et AS30-D/COL10 et 0,45 et 3,6 μg/ml de vinblastine pour CEMΛ LB0.45 et CEM/VLB3.6. La détermination de l'index de cytotoxicité 50% (ICg,) pour la tiamuline est effectuée comme suit : les cellules sont passées dans dans du milieu frais à une concentration de 0,2 106/ml 24 heures avant le test. La viabilité de chaque lignée en présence de la drogue anticancéreuse (pour les cellules résistantes) ou en son absence (pour les cellules sensibles) est prise comme 100%. La tiamuline est ajoutée alors à des concentrations croissantes comme indiqué sur les courbes, sur quelques décades en fonction des lignées concernées. L'ICso pour la tiamuline est calculé à partir des courbes dose-réponse représentant la viabilité mesurée en fonction de la concentration de tiamuline utilisée. Figure 3 : cytogrammes montrant l'effet de la tiamuline sur la rétention de la daunorubicine par les lignées AS30-D (cytogrammes 1 , 2), CEM (cytogrammes 3, 4) et P388 (cytogrammes 5, 6). Les cytogrammes représentent la population cellulaire en fonction de l'intensité de fluorescence émise dans le rouge par les cellules. Pour chaque lignée, les cytogrammes impairs représentent la lignée parentale sensible alors que les cytogrammes pairs représentent la lignée dérivée résistante. Le nom
complet de chaque lignée est indiqué au sommet de chaque cadre. La prise de mesure a été effectuée 6 heures après l'addition de tiamuline. Dans chaque cytogramme figurent trois courbes : T = témoin d'autofluorescence (cellules incubées en absence de daunorubicine), D = cellules incubées en présence de 2 μg/ml de daunorubicine, D+TM = cellules incubées en présence de 2 μg/ml de daunorubicine et de 1 μg/ml de tiamuline. Les essais de rétention de la tiamuline par cytométrie de flux sont réalisés de la façon suivante : après un test de viabilité au bleu Trypan, les cellules résistantes ou sensibles, en phase exponentielle sont lavées deux fois dans du tampon PBS et incubées pendant 1 heure dans du milieu frais à une concentration de 0,3 106/ml, à 37-C, avant l'addition du marqueur daunorubicine à 1 μg/ml. La tiamuline est ajoutée à une concentration finale de 2,5 μg/ml. Les cellules sont ensuite incubées pendant 5 heures à 37"C. Des aliquotes de 300 μf contenant 105 cellules sont immédiatement prélevées (pour le temps zéro), puis au temps indiqués, centrifugées pendant 1 minute à 100g, rincées deux fois dans le PBS, reprises dans 100 μl de PBS et enfin analysées par cytométrie de flux La viabilité cellulaire est testée extemporanément par l'iodure de propidium (5 ng/ml). La source d'excitation pour la daunorubicine et l'iodure de propidium est un laser ionique à argon émettant un faisceau de 488 nm à 15 mW. La fluorescence rouge de la daunorubicine (A*, max: 484 nm; λ^ max 560 nm) et de l'iodure de propidium (λ«x max: 540 nm; λ^ max: 625 nm) est collectée à travers un filtre de 585/42 nm de bande passante (FL2) et est mesurée sur une échelle logarithmique de 4 décades dans laquelle 10 000 événements sont pris en compte. Figure 4 : effet de 10 μM de tiamuline sur l'intensité des courants calciques de type L de cellules du myocarde de rat. Les variations de l'intensité du courant L sont portées en fonction du temps.
Susceptibilité d'application industrielle
→ Vu la non toxicité de la tiamuline utilisée seule sur les cellules sensibles ou résistantes,
→ vu son faible impact à forte concentration sur les canaux calciques, → vu son effet cytotoxique sélectif très important et rapide sur les cellules tumorales résistantes par augmentation de la rétention intracellulaire de la ou des drogues anticancéreuses utilisées conjointement, la tiamuline - et probablement ses dérivés et ses antécédents - peut être susceptible d'être utilisée en cancérologie animale et humaine afin de réverser le phénotype de multichimiorésistance qui s'est manifesté soit d'emblée au moment du diagnostic, soit au décours de la progression tumorale et/ou du traitement anticancéreux.
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Claims
REVENDICATIONS
1) Utilisation de la tiamuline, antibiotique semi-synthétique (Fig. 1) de la famille des pleuromutilines pour la préparation d'un médicament dans la traitement des cancers.
2) Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'antibiotique réverse le phénotype de multichimiorésistance des cellules tumorales (Fig. 2, 3) résistantes aux traitements chimiothérapiques.
3) Utilisation selon les revendications 1 et 2 caractérisée en ce que l'antibiotique est actif à des concentrations faibles (0.5 à 50 μg/ml) in vitro sur des lignées tumorales hautement résistantes.
4) Utilisation selon les revendicatione 1, 2 et 3 caractérisée en ce que l'antibiotique est sans effet ionotoxique à ces doses.
6) Utilisation selon la revendication 1 dans les cellules issues d'hémopathies malignes et de tumeurs cancéreuses.
7) Utilisation selon les revendications 1 à 6 chez les mammifères.
8) Utilisation selon les revendications 1 à 7 avec les médicaments chimiothérapiques anticancéreux connus.
9) Extension de l'utilisation selon les revendications 1 à 8 aux dérivés actifs des pleuromutilines, de la tiamuline et de ses dérivés.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU20318/97A AU2031897A (en) | 1996-03-13 | 1997-03-10 | Use of tiamulin for preparing a drug for use as a cancer multidrug resistance reversion agent |
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| DE2248237A1 (de) * | 1971-10-05 | 1973-04-12 | Sandoz Ag | Neue pleuromutiline und verfahren zu ihrer herstellung |
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Patent Citations (3)
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| AU2017426847B2 (en) * | 2017-08-08 | 2021-11-18 | Sun Yat-Sen University | Methods and compositions for treatment of multi-drug resistant tumors |
| US11576930B2 (en) | 2017-08-08 | 2023-02-14 | Sun Yat-Sen University | Methods and compositions for treatment of multi-drug resistant tumors |
Also Published As
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