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WO1997030017A1 - Agent therapeutique contre le diabete - Google Patents

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WO1997030017A1
WO1997030017A1 PCT/JP1997/000422 JP9700422W WO9730017A1 WO 1997030017 A1 WO1997030017 A1 WO 1997030017A1 JP 9700422 W JP9700422 W JP 9700422W WO 9730017 A1 WO9730017 A1 WO 9730017A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
carbon atoms
substituted
alkyl
hydrogen atom
Prior art date
Application number
PCT/JP1997/000422
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hisashi Shinkai
Hidekazu Ozeki
Noboru Furukawa
Original Assignee
Japan Tobacco Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to EP97902712A priority patent/EP0885869A1/en
Priority to PL97328519A priority patent/PL328519A1/xx
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Definitions

  • the present invention relates to a novel drug for treating diabetes. More specifically, a compound having a dicarbonyl structure, a prodrug compound thereof, a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate and a solvate thereof, comprising a hyperglycemic state without serious side effects such as hypoglycemia.
  • the present invention relates to a novel antidiabetic agent having an excellent pharmacological action that improves only diabetes.
  • Diabetes is a chronic disease that results in abnormal sugar, lipid, and amino acid metabolism due to insufficient insulin action. Untreated patients show persistent hyperglycemia and urinary glucose. Glaucoma is divided into insulin-dependent and non-insulin-dependent, with about 90% of diabetics having non-insulin-dependent diabetes.
  • Insulin-dependent diabetes mellitus is susceptible to ketosis and acidosis due to the loss of insulin secretory capacity, and if left untreated, falls into diabetic coma. Diet and oral hypoglycemic drugs have no therapeutic effect and can only be treated with insulin.
  • Insulin-dependent diabetes has less insulin action than normal, but is less prone to ketosis and acidosis and does not necessarily require insulin for treatment.
  • insulin secretion to glucose stimulation and increased insulin resistance in target cells.
  • the abnormal insulin secretion is thought to be due to the fact that the function of secreting insulin is considered to be abnormal in the blood cells of the spleen cells by sensing the sugar concentration in blood.
  • Insulin secretion abnormalities include not only lack of insulin secretion ability but also loss of initial secretion and delay of secretion, which is thought to be the result of hyperglycemia.
  • Insulin resistance refers to reduced insulin action on sugar uptake in cells. In that sense, abnormalities in insulin itself, abnormalities in the insulin receptor in target cells, It is considered that the cause is an abnormality of the transmission system in the cell. However, it is not completely understood why insulin resistance is occurring (Therapeutics 29 (4) 3778-381 (1995 :)) c
  • insulin preparations there are insulin preparations, sulfonylurea agents, biguanides, antidiabetic agents that improve insulin resistance, ⁇ -glucosidase inhibitors, etc. for the purpose of correcting hyperglycemia.
  • Insulin preparations are used for insulin-dependent diabetes mellitus. They certainly lower blood glucose, but they must be administered by injection and may cause hypoglycemia.
  • Sulfonylurea agents stimulate the knee / cell and stimulate endogenous insulin secretion, but the timing and amount of insulin secretion is determined by the timing and dosage of the drug, independent of blood glucose levels. Therefore, side effects often include hypoglycemia due to the sustained action of the drug.
  • digestive symptoms such as anorexia appear.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 63-3-54321 discloses a rapid and transient secretion of insulin immediately after administration. And a rapid and short-acting oral hypoglycemic agent.
  • insulin is not secreted according to the blood glucose level, and the effect depends on the dose and administration timing of the drug. Therefore, glycemic control is difficult, and the risk of hypoglycemia due to erroneous administration remains.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-128266 describes that an aldose reductase inhibitor has a glucose concentration-dependent action of promoting insulin secretion. The strength, the strength, and the dose are large, and sufficient glycemic control is not obtained. Therefore, a drug that can control blood sugar within a normal range, rather than a drug that simply lowers blood sugar, has been desired.
  • An object of the present invention is to provide a drug having a hypoglycemic effect in a hyperglycemic state and not causing side effects such as hypoglycemia.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find the drug, and as a result, even if administered, it does not cause serious side effects such as hypoglycemia, has an effect only on hyperglycemia, and is useful as a therapeutic agent for diabetes.
  • the present inventors have found a drug useful as a preventive for chronic complications of diabetes, and have completed the present invention.
  • the present invention provides a therapeutic agent for diabetes comprising a compound represented by the following (1) to (11), a pharmaceutically acceptable salt, hydrate and solvate thereof:
  • the present invention relates to the novel compounds represented by (12) to (28), prodrugs, pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof, and the present invention also includes these active metabolites.
  • the present invention also relates to the medicament or the pharmaceutical composition shown in (29) to (32), and the therapeutic drug for diabetes shown in (33).
  • R 4 and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted; and an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms which may be substituted.
  • R 6 is a hydrogen atom or an amino protecting group
  • R 2 is a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted; an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms which may be substituted; an aryl group which may be substituted; A carboxine group or an optionally substituted alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms,
  • R 2 ' is a hydrogen atom
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted; an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted; a hydroquine group; an aryl group which may be substituted; A cycloalkyl group or an amino group of the number 3 to 7,
  • R 2 and R 5 together form a bond, are one CH 2 —, one (CH 2 ) 2 _, one (CH 2 ) 3 — or one (CH 2 —
  • R 2 , R 2 'and R 5 are connected together
  • R 8 and R e are the same or different and are hydrogen atoms; an optionally substituted alkyl group having 1 to 5 carbon atoms; an optionally substituted 1 to 4 alkoxy group; an optionally substituted carbon number Which is an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms or an alkoxy group having 2 to 5 carbon atoms which may be substituted), a prodrug compound thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, hydration Or a solvate.
  • R 4 is a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms; an aryl group; an acyl group having 2 to 5 carbon atoms which may be substituted with an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; a carboxy group or a carbon atom
  • Ri is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted with a cycloalkyl group or an aryl group having 3 to 7 carbon atoms; substituted with a cycloalkyl group or an aryl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • An alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms an aryl group selected from a fujyl group, a biphenyl group, a naphthyl group and a terphenyl group (the aryl groups are an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a hydroxy group, C1-C5 alkyl group substituted, C1-C4 alkyl group substituted with C1-C4 alkoxy group, C2-C6 alkenyl group, C1-C5 acyl group Group, carboquine group, alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, hydroxy group, cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, amino group, alkyl substitution having 1 to 5 carbon atoms amino A dialkyl-substituted amino group having 1 to 5 carbon atoms, an acyl-substituted amino group having 2 to 5 carbon atoms, a diacyl
  • a heterocyclic group selected from a furyl group, a cyenyl group, a pyridyl group, a benzothenyl group and a benzofuryl group (the heterocyclic group is substituted by an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a hydroxy group) C1 to C5 alkyl group, C1 to C5 alkyl group substituted by C1 to C4 alkoxy group, C2 to C6 alkenyl group, C1 to C5 acyl group
  • R 2 is a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted with a nonyl group or a carboxy group;
  • R 2 ' is a hydrogen atom
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted with an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or an aryl group; an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; a hydroxy group; a phenyl group, a biphenyl group, a naphthyl An aryl group selected from a group or a terphenyl group; a cycloalkyl group or an amino group having 3 to 7 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms;
  • R 2 and R 7 together form one CH 2 — or one (CH 2 ) 2 —
  • R 2 and R 5 together form a bond, or are one CH 2 —, one (CH 2 ) 2 —, (CH 2 ) 3 — or one (CH 2 ) 4 ;
  • R 8 and R 9 are the same or different and are a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms or an acyloxy group having 2 to 5 carbon atoms) Is)
  • the therapeutic agent for diabetes which is:
  • R 4 is a hydrogen atom; Fuweniru group; Ashiru group having a carbon number of 2 to 5; an alkyl group having a carbon number of 1 to 5 is a carboxy group or an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, R 5 is a hydrogen atom or a carbon atoms 1 to 5 alkyl groups,
  • R 6 is a hydrogen atom or a C 2-5 acyl group
  • R 2 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • R is a hydrogen atom
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted with an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or an aryl group; an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; a hydroxy group; a phenyl group; An aryl group selected from a biphenyl group, a naphthyl group or a terphenyl group, or a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms;
  • R and R 5 together form a bond, One CH 2 —, one (CH 2 ) 2 —, one (CH 2 ) 3 — or one (CH 2 ),
  • R 8 and R 9 are the same or different and are a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, or an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms. Is a siloxy group
  • the therapeutic agent for diabetes which is:
  • R is a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms; an acyl group having 2 to 5 carbon atoms; a carboxy group or an alkoxyl carbonyl group having 2 to 5 carbon atoms; and R 5 is a hydrogen atom or 1 carbon atom. 5 to 5 alkyl groups,
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted by a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms or an aryl group; an aryl selected from a phenyl group, a biphenyl group, a naphthyl group and a terphenyl group (These aryl groups are alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms, alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms substituted with a hydroxy group, and 1 to 5 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.)
  • One or more substituents selected from an alkyl group having 5 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, an acyl group having 1 to 5 carbon atoms, a carboxy group, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, a heterocyclic group and a hydroxy group;
  • R is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • R 2 ' is a hydrogen atom
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted with an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or an aryl group; an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; a hydroxy group; a phenyl group, a biphenyl group, a naphthyl Or an aryl group selected from terphenyl groups,
  • R and R together form a bond are one CH 2 —, one (CH 2 ) 2 —, one (CH 2 ) 3 — or one (CH 2 );
  • R 2 'and R 3 together form H— CH— NH
  • R 4 is a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms; an acyl group having 2 to 5 carbon atoms; a lipoquinone group or an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms; and R 5 is a hydrogen atom or 1 carbon atom. 5 to 5 alkyl groups,
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 2 ' is a hydrogen atom
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms; an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; a hydroxy group; an aryl group selected from a phenyl group, a biphenyl group, a naphthyl group or a terphenyl group;
  • R 2 and R 5 are linked together to form a bond, one (CH 2 ) 3 — or one (CH 2 ) 4 — Force,
  • R 2 'and R 3 together form one CH— 0— CH-CH-one CH NH—
  • R 4 is a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms; an acyl group having 2 to 5 carbon atoms; a carbonyl group or an alkoxyl carbonyl group having 2 to 5 carbon atoms; and R 5 is a hydrogen atom or a carbon atom. 1 to 5 alkyl groups,
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R i is a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted with an aryl group selected from phenyl, biphenyl, naphthyl or terphenyl.
  • the aryl group is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with a hydroxy group, and an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms; an alkoxy group or a hydroxy group having 1 to 4 carbon atoms,
  • R 2 'and R 3 together form one CH— 0— one CH— CH— one CH— NH—
  • R 4 is a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms; an acyl group having 2 to 5 carbon atoms; a carbonyl group or an alkoxyl carbonyl group having 2 to 5 carbon atoms; and R 5 is a hydrogen atom or a carbon atom. 1 to 5 alkyl groups,
  • R 6 is a hydrogen atom
  • a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms or an aryl group having 1 to 5 carbon atoms May be substituted with a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms or an aryl group having 1 to 5 carbon atoms; an aryl group selected from a phenyl group, a biphenyl group, a naphthyl group or a terphenyl group (these aryl groups Is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with a hydroxy group, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, A alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, an acyl group having 1 to 5 carbon atoms, a carboxy group, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, a heterocyclic group or a hydroxy group) or a carbon A
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 2 ' is a hydrogen atom
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms; an alkoxy group or a hydroxy group having 1 to 4 carbon atoms,
  • R 4 is a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms; an acyl group having 2 to 5 carbon atoms; a carbonyl group or an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms; and R 5 is a hydrogen atom or 1 carbon atom. 5 to 5 alkyl groups,
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R is an aryl group selected from a phenyl group, a biphenyl group, a naphthyl group or a terphenyl group (the aryl group is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted by a hydroxy group) A group having 1 to 5 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, an acyl group having 1 to 5 carbon atoms, a carboxy group, a group having 3 to 7 carbon atoms.
  • Cycloalkyl group multiple A cycloalkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms which may be substituted with an aryl group.
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R is a hydrogen atom
  • R is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms; an alkoxy group or a hydroxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R i is an aryl group selected from a phenyl group, a biphenyl group, a naphthyl group and a terphenyl group (the aryl group is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted by a hydroquinone group) A group having 1 to 5 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, an acyl group having 1 to 5 carbon atoms, a carboxy group, a group having 3 to 7 carbon atoms.
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 2 ' is a hydrogen atom
  • R 4 and R 5 are hydrogen atoms
  • R is an aryl group selected from a phenyl group, a biphenyl group, a naphthyl group or a terphenyl group (the aryl group is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted by a hydroquinone group)
  • a cycloalkyl group, a heterocyclic group or a hydroxy group) or a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms which may be substituted by an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an aryl group.
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 2 ' is a hydrogen atom
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms; an alkoxy group or a hydroxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R * and R 5 are hydrogen atoms
  • R is an aryl group selected from a phenyl group, a biphenyl group, a naphthyl group or a terphenyl group (these aryl groups are alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms, hydroxy, An alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, May be substituted with an alkoxy group, a carboxy group, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, a complex ring group or a hydroxy group), or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an aryl group. Which may have 3 to 7 carbon atoms,
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 2 ' is a hydrogen atom
  • R 3 ′′ is a hydroquinine group:
  • R ′ is a hydrogen atom, an acyl group having 2 to 5 carbon atoms; a carboquine group or an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, and R ′ is a carbon atom.
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms:
  • R ′ is an acyl group having 2 to 5 carbon atoms; a carboxy group or an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms , Is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group, an acyl group having 2 to 5 carbon atoms, an amino group, a carboxy group or a C 2 to C 4 group.
  • R 4 ′′ is a hydrogen atom, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate and a solvate thereof.
  • a prodrug, a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or a solvate thereof according to any one of the above (12) to (16), which is selected from the group consisting of:
  • R 3 ′ ′′ is a hydroxy group:
  • R ′′ is a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; an acyl group having 2 to 5 carbon atoms; a carboquine group or 2 to 5 carbon atoms.
  • R 5 ′ ′′ is a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; an acyl group having 2 to 5 carbon atoms; a carboxy group or an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms;
  • l () 1 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a hydroxy group,
  • R 3 ′ ′′ is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms:
  • R ′′ is a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; an acyl group having 2 to 5 carbon atoms;
  • R 5 is a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; an acyl group having 2 to 5 carbon atoms; a carboxy group or an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms.
  • R n ( n is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a hydroxy group; a carboxy group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, a hydroxy group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, An alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group, an aryl group substituted with any one of an acyl group or an amino group having 2 to 5 carbon atoms,
  • R 3 ′ ′′ is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms:
  • R ′′ is a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; an acyl group having 2 to 5 carbon atoms; a carboxy group or 2 carbon atoms.
  • R 5 ′ ′′ is a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; an acyl group having 2 to 5 carbon atoms; a carboquine group or an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms.
  • R, 0 I is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a hydroxy group; a carboxy group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, a hydroxy group, an aryl group, and a 2 to 5 carbon atoms.
  • an aryl group substituted with either an acyl group or an amino group] a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or a solvate thereof.
  • R “, or R 5 ''' is a compound according to the above (1 9) to (2 0) is a hydrogen atom, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate .
  • a and B are the same or different and are C, NH or 0;
  • R 2 ′ ′′ is a hydrogen atom: Is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an aryl group which may be substituted by a hydroquinine group,
  • R 2 ′ ′′ is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms:
  • FIG. 1 is a graph showing changes in blood glucose (vertical axis) and elapsed time (horizontal axis) when the compound of the present invention (Example 93) and carboxymethylcellulose (control) were orally administered after glucose loading.
  • FIG. 2 After glucose loading, various doses of the compound of the present invention (Example 65) and carbohydrate 4 is a graph showing changes in blood glucose (vertical axis) and elapsed time (horizontal axis) when orally administered xylmethylcellulose (control).
  • Fig. 3 is a graph showing changes in blood glucose (vertical axis) and elapsed time (horizontal axis) when tolbutamide and carboxymethylcellulose (control) were orally administered after glucose loading.
  • FIG. 4 is a graph showing changes in blood glucose (vertical axis) and elapsed time (horizontal axis) when the compound of the present invention (Example 93), tolptamide and carboxylmethylcellulose (control) were orally administered on an empty stomach.
  • the “alkyl group having 1 to 5 carbon atoms” in the “alkyl group having 1 to 5 carbon atoms that may be substituted” refers to an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be linear or branched.
  • the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms for R 9 is preferably a methyl group or an ethyl group, respectively.
  • substituents include aryl groups such as phenyl, naphthyl, biphenyl, and terphenyl; cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl; and hydroxy.
  • Alkoxy group such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, and butyn group; acyl group such as formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, and valeryl group; carboxy group; methoxycarbonyl group; ethoxyquin carbonyl
  • An alkoxycarbonyl group such as a carbonyl group, a propoxycarbonyl group or a butoxycarbonyl group; an alkenyl group such as an ethenyl group, a probenyl group, a butenyl group or a pentenyl group; a phenyl group, a fenyl group, a piaryl group, an imidazolyl group; Pyrazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl Group, oxazolyl group, isoxazolyl group, morpholino group, piperazinyl group, piperi Heterocyclic groups such as
  • the substituent for the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms of R is preferably an aryl group, a cycloalkyl group, a hydroxy group, an alkoxy group, an amino group, or a halogen atom, and particularly preferably an aryl group or a cycloalkyl group. is there.
  • the substituent of the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms of R 2 , R 4 , R 5 , R 8 and R 9 is preferably an acyl group, a hydroxy group, an alkoxy group, or a carboxy group, and particularly preferably a carboxy group. Group.
  • the substituent of the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms for R 3 is preferably an aryl group, a cycloalkyl group, or an alkoxy group.
  • alkyl group having 1 to 5 carbon atoms in the present invention is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be linear or branched, specifically, a methyl group, an ethyl group, and a propyl group. Isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, 3-pentyl group, tert-pentyl group and the like.
  • alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be linear or branched, and specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, A butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group and the like, and the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferably a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms for R 3 ′′ is preferably a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms for R ′′ is preferably a methyl group or an ethyl group. And particularly preferably a methyl group.
  • the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms for R 5 ′ ′′ is preferably a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • R, 0 I preferably a methyl group as the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an Echiru group, preferably especially a methyl group.
  • the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms for R 3 ′ ′′ is preferably a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms for R 2 ′ ′′ is preferably a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • the “alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms” is an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms which may be linear or branched. Specifically, it is an alkenyl group such as an ethenyl group, a propenyl group, a butenyl group, a pentenyl group, and a hexenyl group, and is preferably an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms of R 1, R 2 , R 4, or R 5. These are an ethenyl group and a propenyl group, respectively.
  • substituents examples include aryl groups such as phenyl group, naphthyl group, biphenyl group, and terphenyl group; cycloalkyl groups such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, and cycloheptyl group.
  • a dialkylamino group such as a dimethylamino group, a acetylamino group, a dipropylamino group, a dibutylamino group; a formylamino group, an acetylamino group, a propionylamino group, a butyrylamino group;
  • An acylamino group such as a valerylamino group; and a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom. Further, these substituents may be further substituted by the above-mentioned other substituents.
  • the substituent of the alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms for R 1 is preferably an aryl group, a cycloalkyl group or an alkoxy group, and particularly preferably an aryl group or a cycloalkyl group.
  • the substituent of the alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms represented by R 2 , R 4 and R 5 is preferably an aryl group, a cycloalkyl group or an alkoxy group, and particularly preferably an aryl group or a cycloalkyl group.
  • alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms in the present invention is an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms which may be linear or branched, and specifically, an ethenyl group, a probenyl group, a butenyl group And alkenyl groups such as pentenyl group and hexenyl group.
  • the “aryl group” in the “optionally substituted aryl group” is specifically a phenyl group, a biphenyl group, a naphthyl group, a terphenyl group, etc., each of which is represented by R [R 2 , R 3 , R 4 or
  • the aryl group for R 5 is preferably a phenyl group, a biphenyl group, or a naphthyl group, particularly preferably a phenyl group or a biphenyl group, respectively.
  • Substituents include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 3-pentyl, tert-pentyl
  • An alkyl group such as a hydroxy group; a hydroxyalkyl group such as a hydroxymethyl group, a hydroxyxyl group, a hydroxypropyl group, a hydroxybutyl group, a hydroxyquinpentyl group; an ethenyl group, a propenyl group, a butenyl group; Alkenyl groups such as pentenyl group and hexenyl group; cycloalkyl groups such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group and cycloheptyl group; hydroxy group
  • substituents may be further substituted by the other substituents described above.
  • substituent of the aryl group of R preferred are an alkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, a hydroxy group, an alkoxy group, an acyl group, an amino group, an acylamino group, and a halogen atom.
  • Particularly preferred are an alkyl group, a hydroxyalkyl group, and a hydroxy group, and among them, a hydroxymethyl group is particularly preferred.
  • the substituents of the aryl groups of R 2 , R 3 , R ′′ R and R 6 are preferably an alkyl group or a hydroxyalkyl group.
  • the "aryl group” in the present invention specifically includes a phenyl group, a biphenyl group, a naphthyl group, a terphenyl group, and the like. It is a biphenyl group, particularly preferably a phenyl group.
  • the aryl group of R 1 () 1 is preferably a phenyl group or a biphenyl group, and particularly preferably a phenyl group. .
  • the aryl group is preferably a phenyl group or a biphenyl group, and particularly preferably a phenyl group.
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” means, as a ring-constituting atom, one to three heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a zeo atom in addition to a carbon atom.
  • Substituents include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 3-pentyl, tert -An alkyl group such as a pentyl group; a hydroxyalkyl group such as a hydroxymethyl group, a hydroxyxetyl group, a hydroxyquinpropyl group, a hydroxyquinbutyl group, a hydroxypentyl group; an ethenyl group, a propenyl group, a butenyl group, Alkenyl groups such as pentenyl group and hexenyl group; cycloalkyl groups such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentynole group, cyclohexynole group and cycloheptin
  • a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom; Further, these substituents may be further substituted by the other substituents described above.
  • the substituent of the heterocyclic group is preferably an alkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, a hydroxy group, an alkoxy group, an acyl group, an amino group, an amino group, or a halogen atom. Represents an alkyl group, a hydroxyalkyl group, or a hydroxy group.
  • C3-C7 cycloalkyl group which may be substituted The cycloalkyl group of 7 to 7 is specifically a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, or a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms of R 3. Preferably, they are respectively a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • Substituents include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 3-pentyl, tert- An alkyl group such as a pentyl group; a hydroxyalkyl group such as a hydroxymethyl group, a hydroxyshetyl group, a hydroxyquinpropyl group, a hydroxybutyl group, or a hydroxypentyl group; an ethenyl group, a propenyl group, a butenyl group; Alkenyl groups such as pentenyl group and hexenyl group; cycloalkyl groups such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group and cycloheptyl group; hydroxy group;
  • substituents may be further substituted by the other substituents described above.
  • a substituent of a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms preferably an alkyl group, hydroxyalkyl And an aryl group, particularly preferably an alkyl group and an aryl group, and particularly preferably an alkyl group.
  • the substituent of the cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms for R 3 is preferably an alkyl group or an aryl group, and particularly preferably an alkyl group.
  • the “cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms” in the present invention specifically includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and the like.
  • R ′, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group are preferred, and a cyclohexyl group is particularly preferred.
  • the “cycloalkenyl group having 5 to 7 carbon atoms” is specifically a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group, a cycloheptenyl group,
  • the groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 3-pentyl, tert-pentyl
  • An alkyl group such as a hydroxy group; a hydroxyalkyl group such as a hydroxymethyl group, a hydroxyquinethyl group, a hydroxypropyl group, a hydroxybutyl group, a hydroxypentyl group; a ethenyl group, a propenyl group, a butenyl group, a pen
  • the substituent of the cycloalkenyl group having 5 to 7 carbon atoms is preferably an alkyl group, a quinalkyl group, an aryl group or a halogen atom, and particularly preferably an alkyl group or an aryl group.
  • the “alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” is specifically a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, isobutoxy, sec - butoxy, tert is one butoxy group, preferably as an alkoxy group R 3, R e or C 1 to 4 R 9, respectively main butoxy group, a Etokishi group, particularly preferably Each is a methoxy group.
  • substituents examples include cycloalkyl groups such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group and cycloheptyl group; hydroxy groups; alcohol groups such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group and butoxy group.
  • Xy group formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, valyl group, etc .
  • acyl group phenyl group, naphthyl group, biphenyl group, terphenyl group, etc .
  • Imidazolyl group pyrazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, morpholino group, piperazinyl group, piperidinyl group, vinylil group, pyridyl group, thiopyranyl group, benzopyrenyl group, benzofuryl group, etc.
  • Heterocyclic group carboxy group; methoxy Amino group; carbonyl group, an ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, butoxy aryloxycarbonyl alkoxycarbonyl group such as a group Mechiruami amino group, E Ji Ruamino group, propylamino group, an alkylamino group such as Puchiruamino group; dimethicone Dialkylamino groups such as lumino group, acetylamino group, dipropylamino group and dibutylamino group; formylamino group, acetylamino group, propionylamino group, butyrylamino group, valylamino group, etc .; fluorine atom, chlorine atom and bromine And halogen atoms such as an iodine atom.
  • substituents may be further substituted by the other substituents described above.
  • the substituent of the alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms of R 3 is preferably a cycloalkyl group or an aryl group, and the substituent of the alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms of R 8 and R 9 is preferably hydroxy. Group, an alkoxy group, and an amino group.
  • the “alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms” in the present invention specifically includes a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, and a tert-butoxy group.
  • the alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms is preferably a methoxy group or an ethoxyquin group, particularly preferably a methoxy group.
  • the alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms for R 3 ′′ is preferably a methoxy group or an ethoxyquin group, and particularly preferably a methoxy group.
  • the alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms of R 1 ( n is preferably a methoxy group or an ethoxy group, and particularly preferably a methoxy group.
  • alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms in the “optionally substituted alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms” is specifically a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxy group.
  • the alkoxycarbonyl group is preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxyquincarbonyl group, and particularly preferably a methoxycarbonyl group.
  • substituents examples include a cycloalkyl group such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group; a hydroxy group; an alkoxy group such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and a butoxy group.
  • Dialkylamino groups such as amino groups; formylamino groups, acetylamino groups, propionylamino groups, butyrylamino groups, and acylamino groups such as no'relylamino groups; and halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine, and iodine atoms. be able to. Further, these substituents may be further substituted by the other substituents described above.
  • R 2 , R 4 , R 5 , R 8, and R 9 are preferably a substituent of an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, preferably a hydroxy group, an alkoxy group, a halogen atom, an acyl group, an aryl group. , Is an amino group.
  • alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms specifically includes a methoxycarbonyl group, an ethoxyquin carbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, an isobutoxy group.
  • Preferred as the alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms for R ′ are a methoxycarbonyl group and an ethoxyquincarbonyl group, and particularly preferred. Is a methoxycarbonyl group.
  • the alkoxycarbonyl group having a carbon number of 2 to 5 is preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group, and particularly preferably a methoxycarbonyl group.
  • the alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms for R 4 ′ ′′ is preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group, and particularly preferably a methoxycarbonyl group.
  • the carbonyl group is preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxyquincarbonyl group, and particularly preferably a methoxycarbonyl group.
  • the alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms is preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxyquincarbonyl group, and particularly preferably a methoxycarbonyl group.
  • the “C2 to C5 acyloxy group” in the “optionally substituted C2 to C5 alkoxy group” is specifically an acetyloxy group, a propionoxy group, a butyryloxy group, and R 8
  • the acetyl group having 2 to 5 carbon atoms for R 9 is preferably an acetyloxy group or a propionyloxy group.
  • the substituent include cycloalkyl groups such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, and cycloheptyl group; hydroxy group; methoxy group, ethoxy group, propoxy group, and butoxy group.
  • Alkoxy groups such as formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, and valeryl group; acyl groups such as phenyl group, naphthyl group, biphenyl group and terphenyl group; phenyl group, furyl group and piaryl.
  • substituents may be further substituted by the other substituents described above.
  • the substituent of the alkoxy group having 2 to 5 carbon atoms for R 8 and R 9 is preferably a hydroxy group, an aryl group, or an amino group.
  • Examples of the substituent of the "adamantyl group which may be substituted" include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, and neopentyl.
  • Alkyl group such as a hydroxy group, 3-pentyl group, tert-pentyl group; hydroxyalkyl group such as a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a hydroxyquinpropyl group, a hydroxybutyl group, a hydroxypentyl group; an ethenyl group Alkenyl groups such as propyl, butenyl, butenyl, pentenyl, and hexenyl groups; cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl; hydroxy groups Alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy and butoxy groups; An acyl group such as a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group and a valeryl group; an aryl group such as a pheny
  • Heterocyclic group carboxy group; alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group; amino group; alkylamino group such as methylamino group, ethylamino group, propylamino group, butylamino group, and the like.
  • a dialkylamino group such as a dimethylamino group, a acetylamino group, a dipropylamino group, a dibutylamino group; an acylamino group such as a formylamino group, an acetylamino group, a propionylamino group, a butyrylamino group, a valerylamino group; a fluorine atom, a chlorine atom; Examples thereof include a halogen atom such as a bromine atom and an iodine atom. Further, these substituents may be further substituted by the other substituents described above.
  • the substituent of the adamantyl group for R 1 is preferably an alkyl group, a hydroxyalkyl group, or a halogen atom, and particularly preferably an alkyl group.
  • substituent of the “optionally substituted indanyl group” examples include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, t ert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 3-pentyl, tert-pentyl and other alkyl groups; hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, hydroxybutyl; Hydroxyalkyl groups such as pentyl group; alkenyl groups such as ethenyl group, propenyl group, butenyl group, pentenyl group, and hexenyl group; cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, and cycloalkyl group; A cycloalkyl group such as a heptyl
  • Reel group chenyl group, furyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, oxazolyl group, isooxazolyl group, morpholino group, piperazinyl group, piperidinyl group, viranyl group, pyridyl group, Heterocyclic groups such as thioviranyl group, benzochenyl group and benzofuryl group; carboxy group; alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group and butoxycarbonyl group; amino group; methylamino group and ethyl.
  • Alkylamino groups such as amino group, propylamino group and butylamino group; dimethylamino group, dimethylamino group, dialkylamino group such as dipropylamino group and dibutylamino group; formylamino group, acetylamino group, Oniruamino group, Puchiriruamino group, Ashiruami amino group such as Bareriruamino group; fluorine atom, EnsoHara child, a bromine atom, can be exemplified a halogen atom such as iodine atom. Further, these substituents may be further substituted by the other substituents described above.
  • the substituent of the indanyl group for R 1 is preferably an alkyl group, a hydroxyalkyl group, or a halogen atom, and particularly preferably an alkyl group.
  • substituent of the "fluorenyl group which may be substituted” examples include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group and neopentyl.
  • Alkyl groups such as tert-pentyl, tert-pentyl, and the like; Cycloalkyl groups such as tyl group, hydroxypropyl group, hydroxybutyl group and hydroxypentyl group; alkenyl groups such as ethenyl group, propenyl group, butenyl group, pentenyl group and hexenyl group; cyclopropyl Group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, etc .; cycloalkyl group; hydroxy group; methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group, etc .; formyl group, Acetyl group, propionyl group, butyryl group, valeryl group, etc .; phenyl group, naphthyl group, biphenyl group, terfyl: phenyl group, etc .; phen
  • Alkylamino groups such as formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, valerylamino, etc .; halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine, and iodine. It can gel. Further, these substituents may be further substituted by the other substituents described above.
  • substituent of the fluorenyl group of the above an alkyl group, a hydroxyalkyl group and a halogen atom are preferable, and an alkyl group is particularly preferable.
  • the “C2 to C5 acyl group” in the “optionally substituted C2 to C5 acyl group” is specifically an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, a valeryl group, and R 2 a R 4 or preferably their respective Asechiru group as Ashiru group having a carbon number of 2 to 5 R 5, a propionyl group, particularly preferably Ru Asechiru groups der respectively.
  • substituents examples include a cycloalkyl group such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group; a hydroquinine group; Alkoxy groups such as ethoxy, ethoxy, propoxy and butyn groups; acyl groups such as formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group and valeryl group; aryl groups such as phenyl group, naphthyl group, biphenyl group and terphenyl group.
  • a cycloalkyl group such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group
  • hydroquinine group Alkoxy groups such as ethoxy, ethoxy
  • An acylamino group such as a group; and a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom. Further, these substituents may be further substituted with the other substituents described above.
  • the substituent for the acyl group having 2 to 5 carbon atoms of R 2 , R 4 and R 5 is preferably a hydroxy group, an alkoxy group, or a halogen atom, and particularly preferably an alkoxy group.
  • the "Ashiru group having 2 to 5 carbon atoms" in the present invention is specifically ⁇ Se butyl group, a propionyl group, Puchiriru group, valeryl group and the like, Ashiru of 2 to 5 carbon atoms in R 6
  • the group is preferably an acetyl group or a propionyl group, and particularly preferably an acetyl group.
  • the acetyl group having 2 to 5 carbon atoms is preferably an acetyl group or a propionyl group, and particularly preferably an acetyl group.
  • the acetyl group having 2 to 5 carbon atoms is preferably an acetyl group or a propionyl group, and particularly preferably an acetyl group.
  • the acetyl group having 2 to 5 carbon atoms is preferably an acetyl group or a propionyl group, and particularly preferably an acetyl group.
  • the acetyl group having 2 to 5 carbon atoms for R 5 ′′ is preferably an acetyl group or a propionyl group, and particularly preferably an acetyl group.
  • the acetyl group is preferably an acetyl group or a propionyl group, and particularly preferably an acetyl group.
  • ⁇ acyl group having 1 to 5 carbon atoms '' in the present invention include formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, valeryl group, and the like.
  • Amino protecting group is a protecting group commonly used in organic synthesis, and examples thereof include a benzyl group, a 3,4-dimethoxybenzyl group, a 1-phenylethyl group, a biphenylmethyl group, and a bis ( 4-methoxyphenyl) methyl group, 2-nitrobenzoyl group, triphenylmethyl group, phenacyl group, acetyl group, trifluoroacetyl group, benzyloquincarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group and the like.
  • a “prodrug” is a derivative of a drug molecule that has been chemically modified and does not exhibit physiological activity per se, but is restored to the original drug molecule in the body after administration and exhibits drug efficacy.
  • Active metabolite refers to a substance that exhibits a phenomenon in which the action is enhanced or recognized by drug metabolizing enzymes.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” include, for example, various alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; various alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts; aluminum salts; ammonium salts and the like. Includes but is not limited to these.
  • the compound of the present invention may have an asymmetric carbon, in which case, there exists an optically pure enantiomer, a racemate thereof, or a mixture thereof in any combination and in any ratio. Includes antidiabetic drugs consisting of any of these isomers. In the case of the racemic form, if necessary, only one optically active substance can be obtained by the optical resolution method, and if the asymmetric synthesis method is used, only one optically active substance can be directly obtained. . Further, the compounds of the present invention may optionally be hydrates or solvates.
  • compositions of the compound of the present invention usually include pharmacologically acceptable carriers, excipients, diluents, bulking agents, disintegrants, stabilizers, preservatives, preservatives, buffers, emulsifiers, which are known per se.
  • Flavoring agents coloring agents, sweetening agents, thickening agents, flavoring agents, solubilizing agents, other additives, specifically water; vegetable oils; alcohols such as ethanol, benzyl alcohol or hydroxypropyl alcohol; Polyethylene glycol, glycerol triacetate, gelatin, lactose, carbohydrates such as starch; magnesium stearate, talc, lanolin, petrolatum, sucrose, glucose, mannit, sorbit, crystalline cellulose, gum arabic, Dextrin, hydroxymethyl propylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, carnauba wax, polyoxyethylene, polyoxypropylene, glycol, cocoa butter, lauric acid, lecithin, glycerin, sodium paraoxybenzoate, ammonium Oral or parenteral administration in the form of tablets, pills, powders, granules, suppositories, injections, liquids, capsules, lozenges, etc.
  • alcohols such as ethanol
  • the dose may vary depending on the degree of the disease, the compound to be administered and the route of administration, the age, sex, and weight of the patient.
  • the compound of the present invention is usually used in an amount of 0.001 to 100 per adult per day. 0 mg, especially 0.1 to 100 mg may be administered.
  • R, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as described above, and X, is a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • X is a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • Ru is a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or a butyl group, or two R, And a lower alkylene group such as a trimethylene group.
  • a solvent such as benzene, toluene, xylene, salted methylene, chloroform, 1,2-dichloroethane, or a mixed solvent thereof, or without solvent
  • alcohols such as trimethylethylene glycol and inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and hydrobromic acid or organic acids such as p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid
  • Compound 2 can be obtained by reacting compound 1 under heating, preferably under reflux.
  • the magnesium is reacted with Compound 2 in various ethers such as ethyl ether and tetrahydrofuran, a solvent such as benzene, toluene, n-hexane and cyclohexane, or a mixed solvent thereof. Subsequently, aldehydes such as acetoaldehyde, propionaldehyde, and benzaldehyde are added to the reaction solution, and the mixture is reacted under cooling or heating.
  • ethers such as ethyl ether and tetrahydrofuran
  • a solvent such as benzene, toluene, n-hexane and cyclohexane
  • aldehydes such as acetoaldehyde, propionaldehyde, and benzaldehyde are added to the reaction solution, and the mixture is reacted under cooling or heating.
  • a lower alkyl halide or iodine such as methyl iodide, thiolated iodide, 1,2-dibromoethane, and 1,2-jodoethane together with magnesium.
  • the resulting product is converted to an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or hydrobromic acid, or an organic acid such as trifluoroacetic acid, formic acid, acetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, or the like.
  • the reaction is carried out in water or in a mixed solvent of tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethanol, chloroform, or methylene chloride and water, under cooling or heating, preferably at room temperature or heating.
  • Compound 3 can be obtained.
  • tetrakis may be used in a solvent such as 1,4-dioxane or tetrahydrofuran, or in a solvent such as benzene, toluene, N, N-dimethylformamide, or acetonitrile, or in a mixed solvent thereof.
  • Compound 2 is reacted with vinyltriptyltin in the presence of a phosphine palladium catalyst such as palladium (II) under cooling or heating, preferably at room temperature or heating, and the resulting product is ethyl ether.
  • a phosphine palladium catalyst such as palladium (II)
  • Compound 3 can be obtained by reacting 4-dioxane, ethanol, chloroform, or a mixed solvent of methylene chloride and water under cooling to warming, preferably at room temperature to warming.
  • R 3 of compound 3 is a phenyl group substituted with a hydroxyalkyl group.
  • ethers such as ethyl ether, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, etc .; triethylamine, pyridine, benzene, toluene, n-hexane, cyclohexane, methylene chloride, chloroform, etc., or a mixed solvent thereof.
  • N In the presence of an organic base such as monomethylmorpholine, methyl chloroformate, methyl promoformate, ethyl ethyl chloroformate, ethyl ethyl bromoformate, propyl chloroformate, propyl chloroformate, isopropyl chloroformate, isopropyl chloroformate, etc.
  • organic base such as monomethylmorpholine, methyl chloroformate, methyl promoformate, ethyl ethyl chloroformate, ethyl ethyl bromoformate, propyl chloroformate, propyl chloroformate, isopropyl chloroformate, isopropyl chloroformate, etc.
  • An acid halide such as a lower alkyl halide or a tosylic acid chloride or pivaloyl chloride is reacted with compound 4, and then water such as lithium borohydride, sodium borohydride, potassium borohydride, methanol, ethanol, or isopropanol Solution
  • water such as lithium borohydride, sodium borohydride, potassium borohydride, methanol, ethanol, or isopropanol Solution
  • water such as lithium borohydride, sodium borohydride, potassium borohydride, methanol, ethanol, or isopropanol Solution
  • the resulting product is dissolved in dimethylsulfoxide or a mixed solvent of dimethylsulfoxide and methylene chloride.
  • the compound is then reacted in the presence of a sulfur trioxide pyridine complex or oxalyl chloride and an organic base such as triethylamine and N-methylmorpholine under cooling or heating, preferably under cooling to room temperature.
  • Compound 3 can be obtained by adding an inorganic acid such as P-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, acetic acid or the like and reacting the resulting mixture.
  • R 3 of Compound 3 is a hydroxyl group substituted with a hydroxyalkyl group.
  • ethers such as ethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane, tetrahydrofuran, benzene, toluene, n-hexane, cyclohexane, methylene chloride, chloroform, N, N-dimethylformami
  • a solvent such as trimethyl dimethyl sulfoxide or a mixture thereof in the presence of a base such as triethylamine, pyridin, N-methylmorpholine to obtain Compound 7.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or hydrobromic acid, or P—toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, or trifluoromethane.
  • compound 7 is reacted with a lower alcohol such as methanol, ethanol, or propanol under cooling or heating, preferably at reflux temperature, and the resulting product is treated with lithium chloride, Add alkali metal halides such as sodium chloride and potassium chloride, The reaction is carried out in water-containing dimethyl sulfoxide or water-containing N, N-dimethylformamide under cooling to warming, preferably at reflux temperature.
  • a lower alcohol such as methanol, ethanol, or propanol
  • the obtained product is mixed with various ethers such as ethyl ether and tetrahydrofuran, in a solvent such as benzene, toluene, n-hexane and cyclohexane or in a mixed solvent thereof, and in a dialkyl such as disobutylaluminum hydride.
  • ethers such as ethyl ether and tetrahydrofuran
  • a solvent such as benzene, toluene, n-hexane and cyclohexane or in a mixed solvent thereof
  • a dialkyl such as disobutylaluminum hydride.
  • Aluminum, lithium trialkylaluminum such as lithium trimethylaluminum hydride or lithium trialkoxyaluminum such as lithium tritert-butoxyaluminum hydride; and under cooling or heating, preferably under cooling
  • Compound 3 can be obtained by reacting In the case where Step 6 is performed, in
  • N-N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, methanol, ethanol, and other various alcohols and other solvents, or a mixture thereof in a solvent such as 3-benzyl-5- (2-hydroquinethyl) 1-41 Methyl 1,3—thiazolium chloride, 3-ethyl-5— (2—hydroxyxetyl) —4-methyl-1,3—thiazolium bromide, 5 _ (2—hydroxyxethyl) 1,3,4-dimethylthiazoly Methyl vinyl ketone, ethyl vinyl ketone in the presence of a quaternary thiazolium salt such as sodium chloride, an organic base such as triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine or a cyanide such as sodium cyanide or potassium cyanide.
  • a solvent such as 3-benzyl-5- (2-hydroquinethyl) 1-41 Methyl 1,3—thiazolium chloride,
  • the compound [I] -11 can be obtained by reacting at room temperature or under heating.
  • R 2 , R 4 and R 5 are hydrogen atoms
  • R 3 is a methyl group
  • R and 2 are a methoxymethyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, and a tert-butyl group.
  • a group, R 13 is a methyl group, Echiru group, a propyl group, a lower alkyl group or two R l 3 is an ethylene group together, such as Petit group, a lower alkylene group such as Bok Rimechire down groups.
  • R l 2 turtles Tokishimechiru group or tert- heptyl dimethylsilyl group Echirueteru, various ethers such as tetrahydrofuran, benzene, Torue down, hexane n-, cyclohexane, N, N-dimethyl formamidine de, Sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, triethylamine, N-methyl in a solvent such as dimethyl sulfoxide, acetone, acetate nitrile or a mixture thereof.
  • a solvent such as dimethyl sulfoxide, acetone, acetate nitrile or a mixture thereof.
  • c R can be obtained compound 9 by reacting under temperature of tert- heptyl group: Various ethers such as ethyl ether and tetrahydrofuran, in a solvent such as benzene, toluene, n-hexane and cyclohexane, or in a mixed solvent thereof; an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid and hydrobromic acid; and P-toluene sulfone.
  • Compound 9 can be obtained by reacting compound 8 with disobutene in the presence of an organic acid such as an acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and trifluoromethanesulfonic acid.
  • Compound 10 can be obtained by reacting the mixture under cooling or heating, preferably with cooling.
  • Compound 10 is added in the presence of sulfur trioxide pyridine complex or oxalyl chloride in dimethyl sulfoxide or a mixed solvent of dimethyl sulfoxide and methylene chloride, and an organic base such as triethylamine, N-methylmorpholine is further cooled or heated.
  • Compound 11 can be obtained by carrying out the reaction at a temperature of, preferably, room temperature to heating.
  • Hydrochloric acid sulfuric acid in a mixed solvent of water and various solvents such as water, various ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, methanol, ethanol, propanol and isopropanol ,
  • An inorganic acid such as hydrobromic acid or an organic acid such as p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and trifluoromethanesulfonic acid;
  • the compound [I] -1 can be obtained by carrying out the reaction under heating, preferably at room temperature or under heating.
  • R in compound [I] 1 is a phenyl group substituted with a hydroquinine group.
  • R 3 and R 3 are as described above, and R 2 , R 4 and R 5 are each a hydrogen atom. ]
  • Compound 12 was converted to various ethers such as ethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, benzene, toluene, n-hexane, cyclohexane, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, and N, N-dimethylform. It was dissolved in a solvent such as amide and dimethyl sulfoxide or in a mixed solvent thereof. Then, the compound 12 is cooled or heated, preferably at room temperature or heated, in the presence of a base such as dimethyldiisoproamide or sodium hexamethyldisilazide, preferably copper chloride, bromide or iodide. By reacting with copper halide such as copper, copper acetate, silver oxide or the like under cooling, compound [I] -11 in which 1 ⁇ and R 3 are the same group can be obtained.
  • a base such as dimethyldiisoproamide or sodium
  • R 2 is a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group
  • R 3 is a methyl group, an ethyl group, a propyl group
  • Lower alkyl groups such as isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, phenyl group, benzyl group, and 2-phenylethyl group
  • R 5 is a hydrogen atom, an acyl group, or a lower alkylcarbonyl.
  • benzyl R and 4 are lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group or benzyl group; , Is a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom. ]
  • ethers such as ethyl ether, 1,2-dimethoxetane, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, and solvents such as benzene, toluene, n-hexane, cyclohexane, methylene chloride, and chloroform, or mixtures thereof
  • R 2 is a lower alkyl group is obtained by reacting compound 4 with a lower alkyl lithium such as methyllithium or ethyl lithium in a solvent under cooling or heating, preferably at 0 ° C. to room temperature. be able to.
  • ethers such as ethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, benzene, toluene, n-hexane, cyclohexane, methylene chloride, carbon tetrachloride, acetic acid, chloroform, methanol, ethanol, etc.
  • a solvent such as various alcohols or a mixed solvent thereof, halogen such as chlorine or bromine or 4- (dimethylamino) pyridinium bromide perbromide and compound 13 are cooled or heated, preferably at 0 ° C.
  • compound 14 in which R 2 is a lower alkyl group can be obtained. This reaction often gives more favorable results by adding hydrochloric acid or hydrobromic acid.
  • Compound 4 is cooled with oxalyl chloride, oxalyl bromide, thionyl chloride, etc. in a solvent such as benzene, toluene, n-hexane, cyclohexane, methylene chloride, chloroform, or a mixed solvent thereof, or without solvent.
  • Compound 15 can be obtained by performing the reaction at a temperature of from 0 ° C. to a temperature of preferably from 0 ° C. This reaction often gives more favorable results by adding dimethylformamide or the like.
  • ethers such as ethyl ether, 1,4-dioxane, and tetrahydrofuran; in a solvent such as benzene, toluene, n-hexane, cyclohexane, N, N-dimethylformamide, and dimethylsulfoxide; or in a mixed solvent thereof.
  • Compounds 14 and 17 in the presence of a base such as lithium hydride, lithium hydride, sodium hydride, sodium methoxide, sodium methoxide, lithium disopropylamide, sodium carbonate, carbonated lime, etc.
  • the compound [I] _2 can be obtained by reacting under cooling or heating, preferably at 0 ° C. to room temperature.
  • R and 4 are lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group and sec-butyl group; water or various alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol.
  • water or various alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol.
  • a mixed solvent of water and various ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, or barium hydroxide
  • the compound [ Compound [I] -11 can be obtained by deprotecting I] -12 under cooling or heating, preferably at 0 ° C. to room temperature.
  • RH is a tert-butyl group
  • formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid in a solvent such as benzene, toluene, n-hexane, cyclohexane, methylene chloride, chloroform, or a mixed solvent thereof, or without solvent
  • Compound [I] -12 is cooled or heated, preferably in the presence or absence of an acid catalyst such as p-toluenesulfonic acid.
  • the compound [I] -11 can be obtained by deprotecting the compound at room temperature or under heating.
  • compound [I] -12 is cooled or heated in a solvent such as dimethyl sulfoxide or N, N-dimethylformamide in the presence of lithium chloride, sodium chloride, potassium chloride and the like, and water.
  • a solvent such as dimethyl sulfoxide or N, N-dimethylformamide
  • Compound [I] -1 can be obtained preferably by deprotection at the reflux temperature.
  • R 2 of compound [I] -11 is a lower alkyl group
  • R 3 is a lower alkyl group
  • R 5 is a hydrogen atom .
  • Compound [I] -1 can be obtained by reacting compound 16 with compound 14 in the same manner as in step 17.
  • R 2 of compound [I] —1 is a lower alkyl group
  • R 3 is a lower alkyl group, a phenyl group, a benzyl group, or a 2-phenylethyl group
  • R 5 is A lower alkylcarbonyl group and a benzylcarbonyl group.
  • R in compound [I] _3 is a halogen-substituted aryl group
  • ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran
  • solvents such as benzene, toluene, N, N-dimethylformamide, and acetonitrile; Tetrax (triphenylphosphine) no in their mixed solvents.
  • magnesium and (o-, m-, p-) may be dissolved in various ethers such as ethyl ether and tetrahydrofuran, or in a solvent such as benzene, toluene, n-hexane and cyclohexane, or a mixed solvent thereof.
  • a Grignard reagent was prepared from a halogenated biphenyl such as quaternary alkylaryl or 4-chlorobiphenyl, 4-bromobiphenyl, 3-chlorobiphenyl, 3-bromobiphenyl, 2-chlorobiphenyl and 2-bromobiphenyl.
  • the above Grignard reagent tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), trans-benzyl (chloro) bis (triphenylphosphine)
  • the compound [I] -13 (R, is modified) can be obtained by reacting the compound [I] -11 with a phosphine-based palladium catalyst such as noradium (II).
  • the modified R, of the compound [I] -13 synthesized in step 20, is an aryl group substituted with a lower alkenyl group.
  • R is a hydroxymethyl group, a hydroxyquinethyl group, a hydroxypropyl group, a hydroxyisopropyl group, a hydroxybutyl group, a hydroxyisobutyl group, a hydroxy sec-butyl group, a hydroxytert-butyl group, etc.
  • an aryl group substituted with a hydroxy lower alkyl group Compound [I] in the presence of sulfur trioxide pyridine complex or oxalyl chloride in a mixed solvent of dimethyl sulfoxide or dimethyl sulfoxide and methylene chloride.
  • the compound [I] —4 By reacting hydrogen peroxide with an oxidizing agent such as sodium chlorite and potassium chlorite under cooling or heating, preferably under cooling to room temperature, the compound [I] —4 ( R, has been modified).
  • Compounds [I] synthesized in step 21 [14] The modified R, 14 is aryl substituted with a carboxy lower alkyl group such as an acyl group, a carboxy group or a carboquinemethyl group, a carboquinethyl group or a carboquine propyl group. It is a group.
  • a solvent such as, or in a mixed solvent thereof, or without a solvent, an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, or hydrobromic acid, or ⁇ -toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, trifluoroacetic acid
  • an organic acid such as tansulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, and oxalic acid
  • the compound [I] 11 can be converted to a compound 18 under cooling to heating, preferably at room temperature to heating. it can.
  • the compound [I] -6 is obtained by reacting compound 18 with a halogen such as chlorine, bromine, iodine or the like in a water-containing solvent or a mixed solvent thereof under cooling or heating, preferably under cooling. be able to.
  • a halogen such as chlorine, bromine, iodine or the like
  • R is as described above, R 2 and R 5 are hydrogen atoms, R 3 is a hydroxy group, R 4 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group And the like. ]
  • R, R 2 and R 5 are as described above, R 3 is a hydroquinine group, and R 4 is a lower alkyl such as a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group or a butyl group. It is a kill group. ]
  • a succinic anhydride derivative such as succinic anhydride, maleic anhydride, citraconic anhydride, pyrotartaric anhydride, cis-cyclohexanedicarboxylic anhydride, cis-cyclopentane dicarboxylic anhydride, or the like, is cooled or added.
  • the compound [I] -19 can be obtained by reacting at room temperature.
  • R 3 is a hydroxy group
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R and 4 are a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group.
  • X is a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • ethers such as ethyl ether, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, benzene, toluene, n-hexane, cyclohexane, N, N-dimethylpho Lithium hydride, lithium hydride, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium disopropylamide, carbonic acid in a solvent such as lumamide, dimethyl sulfoxide, water, or a mixture thereof
  • Compound 14 is reacted with Compound 21 in the presence of a base such as sodium or potassium carbonate under cooling or warming, preferably at 0 ° C. to room temperature, to obtain Compound [I] -17. it can.
  • Compound [I] -18 can be obtained by deprotecting compound [I] -7 under cooling or heating, preferably at 0 ° C to room temperature, in the presence of a base such as runum or barium hydroxide. it can.
  • R 4 and R 5 are as described above, Decorated. ]
  • the compound [I] can be introduced into the compound [I] at a temperature from below to under heating, preferably at a reflux temperature.
  • R 5 is a hydrogen atom, R 3 turtles butoxy group, Etokin group, a lower alkoxy group such as butoxy group.
  • ethers such as ethyl ether and tetrahydrofuran, benzene, toluene, n-hexane, cyclohexane, N, N-dimethyl Lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate in a solvent such as formamide, dimethyl sulfoxide, water, or a mixture thereof.
  • compound [I] 110 is reacted with a heterocyclic-substituted boric acid such as pyridine-substituted boric acid, thiophene-substituted boric acid, piperazine-substituted boric acid, benzothiophene-substituted boric acid, benzofuran-substituted boric acid, etc.
  • a heterocyclic-substituted boric acid such as pyridine-substituted boric acid, thiophene-substituted boric acid, piperazine-substituted boric acid, benzothiophene-substituted boric acid, benzofuran-substituted boric acid, etc.
  • R 3 of compound [I] —11 is a lower alkoxy group such as a methoxy group, an ethoxy group, or a butoxy group
  • the same reaction as in step 28 can be carried out from compound [I] -11.
  • Compound [I] -9 in which R 3 is a hydroquinine group can be obtained.
  • a carbonate such as calcium carbonate, magnesium carbonate, barium carbonate, etc.
  • R 3 of compound [I] -12 is a lower alkoxy group such as a methoxy group, an ethoxy group or a butyne group
  • the same reaction as in step 28 can be carried out from compound [I] 112.
  • compound [I] -9 in which R 3 is a hydroxy group can be obtained.
  • R 3 is a hydroxy group
  • R and 6 are a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, and a propyl group, or two R and are together a lower alkylene group such as an ethylene group.
  • the compound [I] -19 is hydrolyzed in the presence of a metal hydroxide such as barium hydroxide or calcium hydroxide, under cooling to heating, preferably at room temperature to heating to give compound [I] -19. Obtainable.
  • R 3 of compound [I] -19 is substituted with a hydroxy group.
  • R, of compound 22 is a nitrogen-substituted aryl (phenyl) group
  • it may be in a solvent such as ethyl ether, tetrahydrofuran or the like, or a solvent such as benzene, toluene, ⁇ - hexane, cyclohexane or the like;
  • a solvent such as ethyl ether, tetrahydrofuran or the like, or a solvent such as benzene, toluene, ⁇ - hexane, cyclohexane or the like
  • Bromo-substituted lower alkoxymethyl such as halogen-substituted lower alkylaryl such as bromo-substituted propylbenzene, bromo-substituted-methoxymethoxybenzene, bromo-substituted monoethoxymethoxybenzene, and bromo-substituted monopropoxymethoxybenzene.
  • halogen-substituted lower alkylaryl such as bromo-substituted propylbenzene, bromo-substituted-methoxymethoxybenzene, bromo-substituted monoethoxymethoxybenzene, and bromo-substituted monopropoxymethoxybenzene.
  • Grignard reagents can be obtained from toxicobenzene, bromo-substituted-trimethylsilyloxybenzene, bromo-substituted tert-butyloxybenzene, bromo-substituted mono-tert-butyldimethylsilyloxybenzene, and the like.
  • Zinc halides such as zinc chloride and zinc bromide
  • phosphites such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), trans-benzyl (chloro) bis (triphenylphosphine) palladium (II)
  • Compound 23 can be obtained by reacting Compound 22 with the above Grignard reagent in the presence of a palladium catalyst.
  • R, of compound 23 is aryl substituted with a lower alkyl or a lower alkyl-substituted silyloxy group such as a methyl group, an ethyl group, and a propyl group.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, propanol, ethylene glycol and hydrochloric acid in a solvent such as benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane or a mixed solvent thereof, or in a solvent-free solvent.
  • a solvent such as benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane or a mixed solvent thereof, or in a solvent-free solvent.
  • an inorganic acid such as sulfuric acid, hydrobromic acid, or an organic acid such as p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, or trifluoromethanesulfonic acid
  • compound 22 was cooled or heated.
  • the reaction can be carried out at a reflux temperature to give compound 24.
  • Quaternary thiazolyl salts such as (2-hydroxyshethyl) 1-4-methyl-3-thiazolium bromide, 5— (2—hydroxylshethyl) 13,4—dimethylthiazolymoxide and triethylamine; Reacting compound 25 with acrylonitrile in the presence of an organic base such as N-methylmorpholine or sodium cyanide, or cyanide such as cyanide rim under cooling or heating, preferably at room temperature or heating. As a result, compound 22 can be obtained.
  • R 2 , R 4 and R 5 of compound 22 are each a hydrogen atom.
  • R is an indanyl group
  • R 2 , R 4 and R 5 are as described above
  • R 3 is a hydroxy group
  • Alk is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group.
  • lower alkyl groups such as butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
  • the compound [I] -13 can be obtained by reacting with hydrogen in the presence, under a hydrogen atmosphere, under cooling to heating, preferably at room temperature to heating.
  • the obtained product has a tert-butyl group, it may be used in the presence or absence of an organic acid such as acetic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid, or in a solvent such as benzene or toluene, or a mixture thereof.
  • the compound [I] -13 can be led to the compound [I] -13 in a solvent under cooling to heating, preferably at room temperature to heating.
  • the compound [I] -14 can be obtained by hydrolyzing the compound [I] -13 in the presence of the above base under cooling to heating, preferably at room temperature.
  • Ethers such as ethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, benzene, toluene, n-hexane, cyclohexane, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, N, N-getylformamide, dimethyl sulfoxide Or a solvent such as pyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, etc. in an organic solvent such as pyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, etc.
  • the compound [I] -15 can be obtained by carrying out the reaction under heating, preferably under heating.
  • R and R 2 are as described above, and 6 is a substituted silyl group such as a trimethylsilyl group and a tert-butyldimethylsilyl group, a lower group such as a methoxymethyl group, a methoxyl group, an ethoxyquinmethyl group, and an ethoxyl group.
  • R 17 , R and » are the same or different and are the same or different, and are a lower alkyl group such as a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group; a lower alkoxy group such as a methoxy group or an ethoxy group; A lower alkoxyl group such as a propionyloxy group; a lower alkoxyl group such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a propoxyl group; and Y is a carbon atom, an oxygen atom or a nitrogen atom.
  • R 16 is a substituted silyl group such as a trimethylsilyl group or a tert-butyldimethylsilyl group:
  • ethers such as ethyl ether, 1,4-dioxane, and tetrahydrofuran.
  • a solvent such as benzene, toluene, n-hexane, cyclohexane, methylene chloride, and chloroform, preferably under ice-cooling or heating.
  • the compound 29 can be obtained by reacting the compound 25 with a substituted silyl nitrile having a substituted silyl group such as a trimethylsilyl group and a tert-butyldimethylsilyl group under ice cooling to room temperature. .
  • This reaction can give more favorable results by adding an organic base such as triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine or 2,6-lutidine.
  • Organic base such as triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine or 2,6-lutidine.
  • Water and inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid, and p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and organic solvents such as trifluoromethanesulfonic acid in solvents such as
  • compound 7 is converted to a dicarboxylic acid under cooling or warming, preferably at reflux temperature, followed by heating and a decarboxylation reaction to give compound 4 in which R is an indanyl group. Obtainable.
  • Various solvents such as tetrahydrofuran and the like, benzene, toluene, n-hexane, cyclohexane, N, N-dimethylformamide and the like, or a mixed solvent thereof, tetrakis (trifluoromethane) Phosphine) palladium (0), trans-benzyl (black) bis (triphenylphosphine) palladium
  • a phosphine-based palladium catalyst such as Compound 27, which is an indanyl group
  • Compound 27 is treated with acetic acid and lithium cyanide, sodium cyanide in a solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, water, various alcohols such as methanol and ethanol, or in a mixed solvent thereof.
  • a cyanide such as potassium cyanide or the like under cooling to heating, preferably at room temperature to heating, compound 22 in which R 1 is an indanyl group can be obtained.
  • step 35 compound [I] -9 of the type wherein R, is an indanyl group is obtained from compound 22.
  • R 3 of compound [I] -9 is a hydroxy group.
  • X is a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom
  • Alk is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, It is a lower alkyl group such as sec-butyl group and tert-butyl group.
  • solvents such as ethyl ether, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, etc.
  • solvents such as benzene, toluene, n-hexane, cyclohexane, N, N-dimethylformamide or in a mixed solvent thereof
  • a base such as lithium, sodium hydride, lithium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium diisopropylamide, butyllithium, etc.
  • a mixture of monobenzyl malonate or mono tert-butyl malonate is used.
  • the compound 15 is reacted under cooling or heating, preferably under cooling, and the obtained product is converted into various ethers such as ethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, benzene, toluene, and n-. Or in a solvent such as xane, cyclohexane, N, N-dimethylformamide In a mixed solvent of these, in the presence of a base such as lithium hydride, sodium hydride, lithium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium diisopropylamide, butyllithium, etc.
  • a base such as lithium hydride, sodium hydride, lithium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium diisopropylamide, butyllithium, etc.
  • a reaction with a lower alkyl halide such as ethyl acetate, propyl acetate, methyl bromoacetate, ethyl bromoacetate, or propyl bromoacetate, is carried out under cooling to heating, preferably under cooling.
  • a lower alkyl halide such as ethyl acetate, propyl acetate, methyl bromoacetate, ethyl bromoacetate, or propyl bromoacetate
  • a lower alkyl halide such as ethyl acetate, propyl acetate, methyl bromoacetate, ethyl bromoacetate, or propyl bromoacetate
  • a solvent such as ethyl acetate, methanol, ethanol, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran or a mixture thereof.
  • R 1 6 turtles Bok Kishimechiru group, mouth lower alkoxyalkyl groups such as Etokinmechiru group '.
  • ethers such as ethyl ether and tetrahydrofuran
  • a solvent such as benzene, toluene, n-hexane, cyclohexane and methylene chloride or in a mixed solvent thereof, lithium diisoproamide and sodium hexamethyldisila
  • a base such as zide, sodium methoxide, potassium methoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, and triethylamine
  • the compound 29 and the compound 30 are cooled, preferably at ⁇ 80 ° C. to ice-cooling.
  • Compound 31 can be synthesized by reacting
  • ethers such as ethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, benzene, tonolene, n-hexane, cyclohexane, methylene chloride, chloroform, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, water
  • Compound 31 is converted to Compound [I] 16 in a solvent such as methanol or ethanol, or in a mixed solvent thereof under ice-cooling or warming, preferably under ice-cooling to room temperature. I can guide you.
  • R 16 is a substituted silyl group such as a trimethylsilyl group or a tert-butyldimethylsilyl group, tetraphenylammonium fluoride, ammonium fluoride, hydrogen fluoride-pyridine, silver fluoride, etc.
  • R l 6 Is a lower alkoxyalkyl group such as a methoxymethyl group, a methoxethyl group, an ethoxymethyl group, and an ethoxyl group, an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or nitric acid is dissolved in a solvent such as water, an alcohol such as methanol or ethanol. The addition often gives better results.
  • R 1 where R 1, R 2 are as described above, and R 16 is a substituted silyl group such as a trimethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, a methoxymethyl group, a methoxethyl group, an ethoxymethyl group, an ethoxyquinethyl group. a protecting group such as lower alkoxyalkyl group such, R ie, R 2.
  • R 2 I is a lower alkyl group such as a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group.
  • Compound 33 can be obtained by subjecting compound 29 and compound 32 to the same reaction as in step 48.
  • Compound 34 is obtained by performing the same reaction as in Step 49 of Compound 33. Can be.
  • compound 34 is converted from compound 34 to a compound [I].
  • inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and hydrobromic acid
  • organic acid such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, and propionic acid
  • ethers such as ethyl ether, 4-dioxane and tetrahydrofuran, benzene, toluene, n-hexane, cyclohexane, methylene chloride, chloroform, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfo Compound 34 can be converted to compound [I] in a solvent such as oxides, water, various alcohols such as methanol and ethanol, or a mixed solvent thereof, if necessary, in the presence of an organic acid such as P-toluenesulfonic acid. ] — Can lead to 17
  • R 2 2, R 2 3 , R 2 ⁇ are the same or different and hydrogen elements, a methyl group, a lower alkyl group such as Echiru group, main butoxy group, low grade such Etokin group
  • R 25 is an amino-protecting group such as a carbobenzoxy group or a carbo tert-butoxy group
  • M is lithium or magnesium halide.
  • ethers such as ethyl ether, 4-dioxane and tetrahydrofuran; benzene, toluene, n-hexane, cyclohexane, methylene chloride, chloroform, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.
  • compound 35 is converted to N, 0-dimethylhydroxyamine in the presence of dicyclohexylcarboimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide or a salt thereof.
  • Compound 36 can be obtained by reacting with ice cooling or heating, preferably under ice cooling to room temperature. This reaction often gives more favorable results by adding 1-hydroxyquinbenzotriazole, N, N-dimethylaminopyridine and the like.
  • Compound 36 in a solvent such as 1,4-dioxane, various ethers such as tetrahydrofuran, water, various alcohols such as methanol and ethanol, or a mixed solvent thereof, a palladium catalyst such as palladium-carbon or palladium black Compound 37 can be obtained by reacting with hydrogen at room temperature in a hydrogen atmosphere in the presence of hydrogen.
  • a solvent such as 1,4-dioxane, various ethers such as tetrahydrofuran, water, various alcohols such as methanol and ethanol, or a mixed solvent thereof
  • a palladium catalyst such as palladium-carbon or palladium black
  • Compound 37 can be obtained by reacting with hydrogen at room temperature in a hydrogen atmosphere in the presence of hydrogen.
  • compound 37 is added to compound 38 with cooling or addition.
  • the compound [I] -118 can be obtained by reacting the mixture at a temperature of preferably 180 ° C. to ice-cooling.
  • R is as described above, and 4 is a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, or a benzyl group.
  • X 2 is Br or C 1.
  • ethers such as ethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran
  • solvents such as benzene, toluene, n-hexane, cyclohexane, N, N'-dimethylformamide and dimethylsulfoxide or in a mixed solvent thereof.
  • Reaction of compound 39 and compound 40 under cooling or heating in the presence of a base such as lithium hydride, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium diisopropylamide, sodium carbonate, and potassium carbonate
  • a base such as lithium hydride, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium diisopropylamide, sodium carbonate, and potassium carbonate
  • Compound [I] -120 can be obtained by deprotecting Compound [I] -19 under cooling or heating.
  • the compound [I] -21 can be obtained by heating the compound [I] -120 to cause a decarboxylation reaction.
  • R is a cyclohexyl group substituted by a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group
  • R 51 is a tert-butyl group
  • R 52 is a methyl group
  • R 53 is a lower alkyl group
  • compound 41 is treated with platinum-carbon, platinum-alumina, platinum black, platinum oxide and other platinum catalysts.
  • the compound 42 can be obtained by reacting with hydrogen at 1 to 5 atm under a hydrogen atmosphere at room temperature to heating.
  • Compound 42 is cooled with oxalyl chloride, oxalyl bromide, thionyl chloride, etc. in a solvent such as benzene, toluene, n-hexane, cyclohexane, methylene chloride, chloroform, or a mixed solvent thereof, or without solvent.
  • a solvent such as benzene, toluene, n-hexane, cyclohexane, methylene chloride, chloroform, or a mixed solvent thereof, or without solvent.
  • Compound 43 can be obtained preferably by reacting at 0 ° C. or under heating. In this reaction, more preferable results may be obtained by adding dimethylformamide or the like.
  • ethers such as ethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran
  • solvents such as benzene, toluene, n-hexane, cyclohexane, N, N'-dimethylformamide and dimethylsulfoxide or in a mixed solvent thereof.
  • Reaction of compound 43 with compound 44 under cooling or heating in the presence of a base such as lithium hydride, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium diisopropylamide, sodium carbonate, and potassium carbonate
  • compound 45 can be obtained.
  • the compound [I] -22 can be obtained by deprotecting and decarboxylating the compound 45 under cooling to warming, preferably at room temperature to warming, at room temperature.
  • R 5 2 is a methyl group, Echiru group, propyl group linear lower alkyl group, X, a chlorine atom, a bromine atom, a halo gen atom such as an iodine atom It is. ]
  • Ethers such as ethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran; bases such as n-butyllithium and lithium diisopropylamide in a solvent such as benzene, toluene, n-hexane and cyclohexane or a mixed solvent thereof;
  • the compound 47 can be obtained by reacting the compound 43 with the compound 46 in the presence of at room temperature under cooling to room temperature.
  • Alcohols such as methanol and ethanol, benzene, toluene, hexa down, mixed solvent solvent or their cyclohexane and the like cycloalkyl, sodium main butoxy de, sodium, such as sodium ethoxide alkoxide (R 5 2, alcohol to n- And the alkyl group of alkoxide is preferably the same), and the compound [I] is reacted under cooling or heating, preferably under reflux with heating, in the presence of ] — You can get 2 3 Process 6 6
  • Compound [I] 123 is hydrolyzed under cooling or heating, and subsequently in a solvent such as benzene, toluene, xylene, or a mixed solvent thereof or without solvent, formic acid, trifluoroacetic acid, p-toluene.
  • Compound [I] 121 can be obtained by decarboxylation in the presence or absence of an acid catalyst such as sulfonic acid under cooling to heating, preferably at room temperature to heating.
  • R is a cycloalkyl group substituted with a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group
  • R 52 is determined by the alcohol used
  • R 53 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • lower alkyl groups such as ethyl group, propyl group and isopropyl group.
  • a solvent such as carbon dioxide, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, tetrachloroethane, nitrobenzene or a mixture thereof or without solvent
  • Compound [I] -124 can be obtained by reacting succinic anhydride with compound 49 in the presence of a Lewis acid such as boron under cooling or heating.
  • an alcohol such as methanol, ethanol or propanol
  • an inorganic acid such as hydrogen chloride or sulfuric acid
  • an acid catalyst such as p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid or methanesulfonic acid.
  • the compound [I] 125 is formed with ethylene glycol at room temperature or under heating, preferably under heating.
  • Compound 50 can be obtained by reacting while distilling off the alcohol.
  • Platinum catalyst such as platinum-carbon, platinum-alumina, platinum black, platinum oxide, etc., or rhodium-carbon, mouth-dummy in an alcohol such as methanol, ethanol, propanol, etc., a solvent such as ethyl acetate, acetic acid or a mixture thereof.
  • the compound 50 is reacted with hydrogen in the presence of a rhodium catalyst such as alumina in a hydrogen atmosphere of 1 atm to 5 atm, at room temperature to under heating, and subsequently in acetic acid at room temperature to under heating, preferably under heating.
  • a rhodium catalyst such as alumina in a hydrogen atmosphere of 1 atm to 5 atm, at room temperature to under heating, and subsequently in acetic acid at room temperature to under heating, preferably under heating.
  • R is a cycloalkyl group substituted by a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group
  • R 52 is determined by the alcohol used
  • R 53 is a lower alkyl group.
  • N is an integer of 2 to 6.
  • Compound 42 is cooled in a solvent of an alcohol such as methanol, ethanol or propanol in the presence of an inorganic acid such as hydrogen chloride or sulfuric acid or an acid catalyst such as p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid or methanesulfonic acid.
  • an inorganic acid such as hydrogen chloride or sulfuric acid or an acid catalyst such as p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid or methanesulfonic acid.
  • the compound 51 can be introduced under heating, preferably at room temperature to reflux temperature.
  • Ethers such as ethyl ether, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, etc., in a solvent such as benzene, toluene, n-hexane, cyclohexane or a mixed solvent, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, sodium hydroxide, etc.
  • the compound [I] -126 can be obtained by reacting the compound 51 with succinic anhydride in the presence of the base under cooling or heating.
  • Compound [I] 126 in water or a mixed solvent of water and an alcohol such as methanol, ethanol, propanol, etc., in the presence of an alkali such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, etc., at room temperature or under heating Can lead to compound [I] 121.
  • R is as described above, and X, is a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the compound is reacted with compound 61 under a stream of magnesium and nitrogen at room temperature or under heating to obtain compound 20 ′.
  • the yield may be improved by adding iodine at the beginning of the reaction.
  • Step 81 Step 82 Step 84:
  • R is as described above, RSI is a tert-butyl group, and X, is a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom. ]
  • ethers such as ethyl ether and tetrahydrofuran, benzene, toluene Phosphine-based palladium catalysts such as paulownia iodide and bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride in a solvent such as benzene, n-hexane, cyclohexane or a mixture thereof;
  • Compound 54 can be obtained by reacting compound 43 with compound 53 under cooling or heating, preferably at room temperature, in the presence of an organic base such as lithiamine or N-methylmorpholine.
  • Compound 55 can be obtained by reacting compound 54 with butadiene in a solvent such as chloroform, dichloromethane, ethyl ether or the like or without solvent, preferably under high-pressure heating.
  • a solvent such as chloroform, dichloromethane, ethyl ether or the like or without solvent, preferably under high-pressure heating.
  • compound [I] -127 can be led to compound [I] -129 under cooling or heating, preferably at room temperature.
  • Compound [I] -31 can be obtained by performing the same reaction as in step 81 using compound [I] -30.
  • the compound 60 In dimethyl sulfoxide or a mixed solvent of dimethyl sulfoxide and methylene chloride, In the presence of a sulfur trioxide pyridine complex or oxalyl chloride or the like and an organic base such as triethylamine or N-methylmorpholine, the compound 60 is cooled to or heated, preferably at room temperature, to obtain the compound [I]. 32.
  • Compound [I] -33 can be obtained by performing the same reaction as in Step 81 using compound [I] -32.
  • Step 86 C00R. Step 87
  • R is as defined above, X, is chlorine atom, a bromine atom, a halogen atom such as iodine atom, R 51 is tert one butyl group.
  • Compound 43 is reacted with diazomethane in a solvent such as ethyl ether or tetrahydrofuran or a solvent such as chloroform or methylene chloride under cooling or at room temperature, followed by ethyl ether, tetrahydrofuran, hexane, cyclohexane, benzene,
  • a solvent such as ethyl ether or tetrahydrofuran or a solvent such as chloroform or methylene chloride under cooling or at room temperature
  • the compound [I] -134 can be obtained by reacting the product obtained in a solvent such as toluene, chloroform, methylene chloride or without a solvent with tert-butyl acrylate under heating.
  • Acids such as formic acid, trifluoroacetic acid, hydrogen bromide acetic acid solution and hydrogen chloride dioxane solution
  • Compound [I] -134 can be converted to Compound [I] -135 in a neutral solvent under cooling or heating.
  • compound [I] 134 is converted to lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butanol. It is reacted with a base such as butoxide under cooling or heating, and then the resulting product is dissolved in water or a mixed solvent of water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.
  • the compound [I] -36 can be obtained by reacting with hydrochloric acid at room temperature or under heating.
  • R is a cycloalkyl group substituted by a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group
  • R 52 is determined by the alcohol used.
  • R is a lower alcohol
  • n is an integer of 2 to 6
  • X is a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • Compound 56 can be obtained by performing the same reaction as in step 73 using compound 51 and glutaric anhydride.
  • Compound 57 can be obtained by performing the same reaction as in step 74 using compound 56.
  • Compound 57 was cooled with bromine in a solvent of ethyl ether, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, benzene, toluene, n-hexane, cyclohexane, methylene chloride, chloroform, and acetic acid.
  • the compound 58 can be obtained by carrying out the reaction under heating or preferably at 0 ° C. to room temperature.
  • the compound [I] 121 is one of the thermodynamically stable isomers of the cis-trans isomers. Show.
  • the other isomer is obtained by reacting a mixture of cis-trans isomers with isobutene in a solvent such as ethyl ether, chloroform, methylene chloride or the like in the presence of an acid catalyst such as sulfuric acid under cooling or at room temperature.
  • Example 4 a The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 from 2-acetone naphthone obtained in Example 4 a).
  • Example 5 b The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 from 2-bromo-11-cyclohexyl-11-ethanone obtained in Example 5 b).
  • Example 6 The title compound was obtained in the same manner as in Example 5 from 1- (1-methyl-1-cyclohexyl) -11,4-pentanedione 1-methyl-1-cyclohexanecarboxylic acid.
  • Example 9 A solution of cyclohexyl acetyl chloride (8.43 g) obtained in a) in dimethyl ether (100 ml) was added to a solution of diazomethane in dimethyl ether (0.7 M, 350 ml). ) And stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution was concentrated, and a 25% hydrogen bromide acetic acid solution (1.699 m 1) was gradually added dropwise to the obtained residue at 0 ° C. The reaction solution was concentrated, dissolved in geethyl ether, and washed with saturated saline. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated to give the title compound (10.19 g). c) 1-Cyclohexyl-1,2-hexanedione
  • Example 9 b 1-Bromo-3-cyclohexyl-2-propanone obtained in Example 9 b) and the title compound were obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 10b The tert-butyl-acetyl-4- (2-methylphenyl) -14-oxobutanoate (3.45 g) obtained in Example 10b) was obtained at 185 ° C for 2.5 hours. For a while. Purify by silica gel column chromatography to obtain the title compound (0.
  • Example 11 A solution of tert-butyl 2-acetyl-4- (3-methylphenyl) -14-oxobutanoate (4.0 g) obtained in 1a) in dimethyl sulfoxide (20 m 1) Distilled water (0.27 m 1) and lithium chloride (0.64 g) were added to the mixture, and the mixture was stirred at 185 ° C for 1 hour. Distilled water was added to the reaction solution, and the mixture was stirred, extracted with a chromatograph, the organic layer was washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, concentrated, and purified by silica gel column chromatography. The title compound (0.50 g) was obtained.
  • Example 1 1— (4-tert-butylphenyl) 1-1,4-pentanedione a) 2-bromo_4,1-tert-butylacetophenone
  • Example 12 1-tert-butyl 2-acetyl-4- (4-tert-butylphenyl) -14-obtained oxobutanoate (50.1 mg) obtained in b) was dissolved in formic acid (1.0 ml), and the solution was stirred at room temperature. The mixture was stirred at 150 ° C for 10 minutes, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (26.6 mg).
  • Example 13 1 1- (4-cyclohexylphenyl) 1-1,4-pentanedione) tert-butyl 2-acetyl-14- (4-cyclohexylphenyl) -14-oxobutanoate
  • Example 14a The title compound was obtained from 1-promo 4-methyl-2-pentanone obtained in Example 14a) in the same manner as in Examples 10b) and c).
  • Example 17 7 Trans- 1 1-(4-phenylene) 1 1, 4-Penzion
  • the title compound was obtained from nicotine aldehyde in the same manner as in Example 18.
  • Example 22 A solution of 4-vinylbenzaldehyde ethylene acetal (1.417 g) obtained in 2a) in tetrahydrofuran (10 mI) was added to a borane tetrahydrofuran complex (10 mI) at 0 ° C under an argon atmosphere. 1.0 M, 10 ml) was added dropwise and stirred for 1 hour. A 4 M aqueous sodium hydroxide solution (6. Oml) was added to the reaction solution, and then a 30% aqueous hydrogen peroxide solution (10 ml) was added and stirred. After adding sodium chloride to the reaction solution, extraction was performed with getyl ether, and the organic layer was washed with saturated saline.
  • Example 20b) obtained from 41- (2-hydroxyxethyl) benzaldehyde obtained in Example 2 2b) The title compound was obtained in the same manner as in.
  • Triethylamine (7.7 ml) was added at 0 ° C to a solution of benzo [b] thiophene-12-potassium rubonic acid (8.925 g) in tetrahydrofuran (50 ml).
  • a solution of isoproproform formate (6.816 g) in tetrahydrofuran (40 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour.
  • the reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was poured at 0 ° C into a solution of sodium borohydride (3.801 g) in water (50 ml). The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • Example 23 Tribenzoylamine (29 ml) was added to a solution of (benzo [b] thiophene-2-yl) methanol (4.94 g) obtained in 3a) in dimethyl sulfoxide (35 ml). ) was added thereto, and a solution of sulfur trioxide pyridine complex (14.78 g) in dimethyl sulfoxide (40 ml) was added dropwise, followed by stirring for 1 hour. Ice water was added to the reaction solution, which was then extracted with ethyl acetate.
  • Triethylamine (11.2 ml) was added to a solution of Meldrum's acid (5.78 g) in dimethyl sulfoxide (150 ml) at room temperature, and then ⁇ , dibromo-0-xylene (10%) was added. A solution of 0.56 g) in dimethyl sulfoxide (50 ml) was added and stirred for 20 hours. After adding distilled water to the reaction solution, the mixture was extracted with ethyl acetate and concentrated to obtain the title compound (6.56 g).
  • Example 24 The 2,2-dimethyl- (spiro [1,3] dioxane-5,2,1-indan) -1,4,6-dione (6.56 g) obtained in 4a) was obtained in ethanol (50 m). 1) To the solution was added P-toluenesulfonic acid monohydrate (0.232 g), and the mixture was refluxed for 24 hours. After concentrating the reaction mixture, it was dissolved in dimethyl sulfoxide (140 ml), distilled water (0.89 ml) and lithium salt (1.05 g) were added, and the mixture was dissolved in 150. The mixture was stirred at C for 1 hour.
  • Example 24 A solution of ethyl indane-2-carboxylate (1.98 g) obtained in b) in toluene (1 O ml) was dissolved in toluene (1 O ml) under an argon atmosphere at —72 ° C. with diisobutyl aluminum hydride. Toluene solution (1.01 M, 12.5 ml) was added dropwise and stirred for 1 hour.
  • Example 24 c The title compound was obtained from 2-indancarbaldehyde obtained in Example 24 c) in the same manner as in Example 20 b).
  • Example 25 (4-Promopropynyl) 1-1,4-pentanedione (3.83 g) obtained in 5a), vinyltriptyltin (8.80 ml) and tetrakis (trifdinil) (Phosphine)
  • a toluene solution (20 ml) of palladium (0) (0.346 g) was refluxed for 1 hour under an argon atmosphere.
  • An aqueous sodium fluoride solution (10 ml) was added to the reaction solution, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and filtered through celite. Ethyl acetate was added to the filtrate, washed with distilled water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (2.26 g).
  • Example 2 A solution of isopropenylmagnesium bromide obtained in a) in tetrahydrofuran (0.82M, 170m1) obtained in a) was added under an argon atmosphere with triptyltin chloride (27.0 ml). ) In tetrahydrofuran (100 ml) was added dropwise, and the mixture was heated under reflux for 12 hours. After distilling off tetrahydrofuran from the reaction solution, distillation (b.p.,, T0rr104 to 108 ° C) gave the title compound (32.56 g).
  • Example 25 b A method similar to that of Example 25 b), using 1- (4-bromophenyl) -1,4-pentanedione obtained in Example 25 a) and isopropropenyl tributyltin obtained in Example 26 b). Afforded the title compound.
  • Example 2 To a solution of 1- (4-formylphenyl) -1,4-pentanedione (0.824 g) obtained in 8 in acetonitrile (8 ml) was added disodium hydrogen phosphate (94.8 mg). Was added at 0 ° C., followed by 30% hydrogen peroxide (0.43 m 1). Next, a solution of sodium chlorite (0.645 g) in water (6 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred for 3 hours. The reaction solution was acidified by adding 10% sodium thiosulfate (2 ml) and then 1N hydrochloric acid (6 ml). After adding distilled water and stirring, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with distilled water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated to give the title compound (0.815 g).
  • the dimethyl sulfoxide (1) of 4- [4- (methoxymethoxy) phenyl] —4,4-ethylenedioxy-1-pentanol (2.068 g) obtained in Example 30 b) was obtained.
  • triethylamine (6.6 ml) was added, and then a solution of sulfuric acid pyridine complex (3.495 g) in dimethyl sulfoxide (10 ml) was added, followed by stirring for 1 hour.
  • the reaction solution was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with an aqueous sodium hypochlorite solution, a 1N aqueous citric acid solution, and a saturated saline solution in this order. After drying over magnesium sulfate, the mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (1.493 g).
  • the title compound was obtained from 2-bromo-4,1-phenylacetophenone and ethyl benzoyl acetate in the same manner as in Example 1 a).
  • Example 3 1 — (4-biphenylyl) 1-4-cyclohexyl 1, 4-butanedione
  • Example 3 3-Dimethylamino-4,1-biphenylpropionofunone hydrochloride (6.51 g) obtained in a) was dissolved in a saturated aqueous solution of potassium carbonate, and extracted with getyl ether. After drying over sodium sulfate, the mixture was dried and dissolved in ethanol (30 ml). Phodomethane (2.24 ml) was added, and the mixture was refluxed for 2 hours. After cooling to room temperature, the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (8.01 g).
  • Example 32c The title compound was obtained from phenylacetaldehyde and 4-biphenylvinylketone obtained in Example 32c) in the same manner as in Example 20b).
  • Example 32c The title compound was obtained in the same manner as in Example 2 Ob) from 1-butanal and the 4-biphenylvinyl ketone obtained in Example 32c).
  • Example 35 The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 b) from methyl 2- (methoxyacetyl) -14-oxo-4-fluorobutanoate obtained in 5a).
  • Example 3 1,4-Dichlorohexyl_1,41-pentanedione
  • Example 3 9 (Z) —1-cyclohexyl-1-pentene-1,4-dione A method similar to that of Example 38 using 1-cyclohexyl-1,4-pentanedione obtained in Example 5. Afforded the title compound.
  • Example 6 From 1- (1-methyl-1-cyclohexyl) -1,4-pentanedione obtained in Example 6, the title compound was obtained in the same manner as in Example 38.
  • Example 4 3-Acetyl-1- (1-methyl-1-cyclohexyl) 1-1,4-pentanedione
  • Example 38 a The title compound was obtained in the same manner as in Example 38 a) from 3-acetyl-1- (4-biphenyl-2-yl) -1,4_pentanedione obtained in Example 42.
  • Example 45 The title compound was obtained in the same manner as in Example 41 from 3-acetyl-5- (4-biphenylyl) -1-methylfuran obtained in 5a).
  • Example 49 To a solution of 4- (4-methylphenyl) -4-oxobutanoic acid (7.05 g) in methanol (140 ml) obtained in 9a) was added p-toluenesulfonic acid monohydrate ( 0.698 g) was added and the mixture was refluxed for 3 hours. The reaction solution was concentrated, dissolved in ethyl acetate, and washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline in this order. After drying over sodium sulfate, the mixture was concentrated to give the title compound (6.443 g).
  • Example 4 9 A solution of methyl 4- [4- (hydroxymethyl) phenyl] —4-oxobutanoate (3.55 g) obtained in c) in tetrahydrofuran (35.5 ml) was added with 0%. A 1 N aqueous sodium hydroxide solution (33. Oml) was added at ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 1N hydrochloric acid was added to the reaction solution for neutralization, and then tetrahydrofuran was distilled off. 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was acidified and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated to give the title compound (2.89 g).
  • Example 5 A solution of 4- (4'-methylbiphenyl-4-yl)-4-oxobutanenitrile (0.537 g) obtained in 1b) in ethanol (2.0 ml) was added. A 2N aqueous sodium hydroxide solution (3.0 ml) was added, and the mixture was refluxed for 12 hours. 1N hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated to give the title compound (0.502 g).
  • the aqueous layer was made acidic with 1N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated.
  • the obtained residue was dissolved in tetrahydrofuran (4 ml), concentrated hydrochloric acid (1 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After distilling off tetrahydrofuran, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and dried to give the title compound (0.405 g).
  • Example 54 54- (3′-Hydroxybiphenyl-4-yl) -14-oxobutanoic acid 3-Promophenol was obtained in the same manner as in Example 54 to give the title compound.
  • Example 56 The title compound was obtained in the same manner as in Example 54 from 4-4- (4'-hydroxybiphenyl-1-yl) -14-oxobutanoate 4-bromophenol.
  • Example 5 7 4-oxo-1 4- [4- (3-Chenyl) phenyl] butanoic acid a) 4- (4-Bromophenyl) -14-oxobutanoic acid
  • Example 51a The title compound was obtained in the same manner as in Example 5 1c) from 4- (4-promophenyl) -14-oxobutanenitryl obtained in Example 51a).
  • Example 49 b The title compound was obtained in the same manner as in Example 49 b) from 4- (4-bromophenyl) -14-oxobutanoic acid obtained in Example 57 a).
  • Example 57 The title compound was obtained from methyl 4-oxo-4- [4- (3-phenyl) phenyl] butanoate obtained in c) in the same manner as in Example 49 d).
  • Example 5 8 4-Cyclohexyl 4-oxobutanoic acid
  • Example 5 A solution of dimethyl 2- (2-cyclohexyl-2-oxoethyl) propanediol (2.997 g) obtained in 8a) in tetrahydrofuran (30 ml) was added at 0 ° C for 1 hour. A normal aqueous sodium hydroxide solution (24.3 ml) was added, and the mixture was stirred for 4 hours. Tetrahydrofuran is distilled off from the reaction solution, distilled water is added, washed with getyl ether, the aqueous layer is made acidic with a 5% aqueous hydrogen hydrogen sulfate solution, extracted with ethyl acetate, and dried over sodium sulfate. After concentration, the title compound (1.94 g) was obtained.
  • Example 5 (2-cyclohexyl-2-ethylquinoethyl) pupannic acid (1.94 g) obtained in b) was heated, decarboxylated, and the title compound (1.50 g) was obtained. g) to Obtained.
  • Example 44 The title compound was obtained from 2-bromo-1 1 _ (1-methyl-1-cyclohexyl) -1-ethanone obtained in 4a) in the same manner as in Example 58 a).
  • Example 6 14- (1-Methylcyclohexyl) 1-4-oxobutanoic acid
  • Example 44 The title compound was obtained in the same manner as in Example 58 from 2-bromo-11- (1-methyl-1-cyclohexyl) _1-ethanone obtained in 4a).
  • Example 61 The title compound was obtained in the same manner as in Example 59 from the 4- (1-methylcyclohexyl) -14-oxobutanoic acid obtained in 1.
  • Example 44 The title compound was obtained in the same manner as in Example 1a) from 2-bromo_1- (1-methyl-1-cyclohexyl) -11-ethanone obtained in 4a).
  • Example 6 2-Bromo-11-cycloheptyl-1-ethanone obtained in 4a) The title compound was obtained in the same manner as in Example 58.
  • Example 6 5 Dimethyl 2- [2- (trans-1-methylcyclohexyl) -12-oxoethyl] propanediolate (3.901) obtained in Preparation method 1a) in methanol (3.90 O) ml) 1N aqueous sodium hydroxide solution at 0 ° C

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Description

明細書
糖尿病治療薬
技術分野
本発明は、 新規な糖尿病治療薬に関する。 更に詳しくは、 ジカルボニル構造を 有する化合物、 そのプロドラッグ化合物、 その医薬上許容し得る塩、 水和物及び 溶媒和物を含有してなる低血糖等の重篤な副作用のない、 高血糖状態のみを改善 する優れた薬理作用を有する新規な糖尿病治療薬に関する。
背景技術
糖尿病は、 インスリ ン作用の不足によって、 糖、 脂質、 アミノ酸代謝異常をも たらす慢性的な疾患である。 無治療の状態では持続する高血糖や尿糖を示す。 糖 尿病は、 インスリ ン依存型とインスリ ン非依存型に分けられ、 糖尿病患者の約 9 0 %はインスリン非依存型の糖尿病である。
インスリ ン依存型糖尿病は、 インスリ ン分泌能が消失しているため、 ケトン血 症、 アシドーシスに傾きやすく、 放置すれば糖尿病性昏睡に陥る。 食餌や経口血 糖降下剤では治療効果はなく、 インスリンによってのみ治療可能である。
一方、 インスリ ン非依存型糖尿病は、 インスリ ン作用が正常よりも低下してい るものの、 ケトン血症、 アシ ドーシス傾向は乏しく治療上必ずしもインスリ ンを 必要としない。
インスリン非依存型糖尿病患者の高血糖の原因に糖刺激に対するインスリン分 泌の異常や標的細胞におけるインスリ ン抵抗性の増大等が指摘されている。 ィン スリ ン分泌の異常は、 睇臓 細胞に於いて血液中の糖濃度を感知してそれに応じ てィンスリンを分泌する機能が異常を来たしていると考えられる力 詳細なメ力 二ズムは未だ解明されていない。 インスリ ン分泌異常としては、 インスリ ン分泌 能力不足ばかりでなく、 初期分泌の消失や分泌の遅延が挙げられ、 その結果とし て高血糖を引き起こしているためと考えられている。 インスリンの抵抗性とは、 細胞における糖の取り込みにおけるインスリン作用が低下していることを指す。 その意味ではィンスリン自体の異常、 標的細胞におけるインスリン受容体の異常、 細胞内での伝達系の異常等が原因と考えられる。 しかし、 インスリ ンの抵抗性が、 なぜ起こっているのかは完全には解明されていない （治療学 2 9 ( 4 ) 3 7 8〜 3 8 1頁 （ 1 9 9 5：) ) c
現在、 高血糖を是正する目的で、 インスリ ン製剤、 スルホニルゥレア剤、 ビグ アナイ ド剤、 インスリン抵抗性を改善する糖尿病治療剤、 α—グルコシダーゼ阻 害剤等が存在する。 イ ンスリ ン製剤は、 イ ンスリ ン依存性糖尿病に用いる薬剤で あり、 確実に血糖を低下させるが、 注射により投与しなければならないうえに低 血糖になるおそれもある。 スルホニルゥレア剤は膝臓/?細胞を刺激し、 内因性ィ ンスリン分泌を促進するが、 ィンスリン分泌のタイミング及び分泌量は、 血糖値 とは関係なく、 薬物の投与タイミング、 投与量によって決まる。 このため副作用 として、 しばしば薬剤の作用持続性に起因する低血糖を呈する。 また、 食欲不振 等の消化器症状が現れる。 重症ケ卜一シス又は肝若しくは腎機能障害のある患者 には禁忌である。 ビグアナイ ド系薬物には脖臓 細胞刺激作用がなく、 単独投与 によっては健常人及び糖尿病患者のいずれも低血糖を生じない。 作用機序として 嫌気的解糖作用による糖利用の増大、 糖新生の抑制、 糖の腸管吸収抑制などが考 えられる。 副作用として比較的重篤な乳酸性アシ ドーシスを起こしやすい。 イン スリ ン抵抗性を改善する薬剤はチアゾリジン誘導体があるが、 チアゾリジン誘導 体化合物は、 イ ンスリ ン分泌促進作用を及ぼさず、 インスリ ン作用の增強を有し、 イ ンスリ ン受容体キナーゼ活性化、 末梢組織の糖取り込み促進作用、 肝糖産生亢 進状態の改善等がみられるが、 副作用として消化器症状及び浮腫等が起こり、 ま た、 赤血球数、 へマトクリッ ト値、 ヘモグロビン濃度の低下と L D Hの上昇が起 こる事が示されている （新しい糖尿病治療学、 9 0〜9 9頁 （1 9 9 4 ) 医薬ジ ヤーナル社） 。 一方、 他の糖尿病治療薬としては 一ダルコシダーゼを阻害する 薬物が存在する。 α—グルコシダーゼ阻害薬は消化管における糖質の消化 ·吸収 を遅延させ食後の血糖上昇を抑制するが、 膨満感、 腹鳴、 下痢等の副作用が問題 となっている （JOSUN' S DIABETES MELL ITUS 13Th Ed i t i on 521-522 ) 。 その他、 特開昭 6 3— 5 4 3 2 1号公報には投与直後に急激かつ一過性のィンスリン分泌 を示し、 速攻性かつ短時間作用型の経口血糖降下剤が示されている。 しかしなが ら、 血糖量に応じたインスリン分泌を行うものではなく、 しかも効果が薬剤の投 与量、 投与タイミ ングに依存するために、 血糖コントロールがむずかしく誤投与 による低血糖の危険が残る。 さらに、 特開平 4 - 1 2 8 2 6 6号公報には、 アル ド一ス還元酵素阻害剤がグルコース濃度依存的なィンスリ ン分泌促進作用を合わ せもつことが記載されている。 し力、しな力くら、 投与量が多いうえに十分な血糖コ ントロールが得られていない。 そこで、 単に血糖を下げる薬剤ではなく、 正常範 囲内に血糖をコントロールできる薬剤が望まれていた。
なお、 本糖尿病治療薬に係る発明において、 その有効成分として用いるある種 の化合物は公知である。 しかしながら、 このような化合物が本発明のごとき優れ た糖尿病治療薬として有効であることを示す公知の文献は存在せず、 ましてや、 それを示唆するデータも全く開示されていない。 以下に、 これら公知化合物の構 造式と文献名 [R e g i s t r y Numb e r (R. N. ) , 特許公報番号又 は文献名] 及びそこに開示される主たる用途を表 1乃至表 8に示す。
表 1
糖尿病に関する文献
Figure imgf000006_0001
表 2
Figure imgf000007_0001
表 3
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
表 6
Figure imgf000011_0001
表 7
Figure imgf000012_0001
表 8
Figure imgf000013_0001
発明の開示
本発明は、 高血糖状態においては血糖低下作用を有し、 低血糖等の副作用を起 こさない薬剤の提供を目的とする。 本発明者等は、 該薬剤を見い出すべく鋭意検 討した結果、 投与しても低血糖等の重篤な副作用を起こさず、 高血糖状態のみに 作用を及ぼし、 糖尿病治療薬として有用であり、 糖尿病の慢性合併症の予防剤と しても有用な薬剤を見い出し、 本発明を完成した。
即ち、 本発明は、 下記 （1 ) 乃至 （1 1 ) に示す化合物、 その医薬上許容し得 る塩、 水和物及び溶媒和物を含有することを特徴とする糖尿病治療薬ならびに
( 1 2 ) 乃至 （2 8 ) に示す新規化合物、 そのプロ ドラッグ、 医薬上許容し得る 塩、 水和物、 溶媒和物に関し、 さらに本発明にはこれらの活性代謝物も含まれる。 又、 本発明は （2 9 ) 乃至 （3 2 ) に示す医薬又は医薬組成物、 ならびに （3 3 ) に示す糖尿病治療薬に関する。
( 1 ) 一般式
Figure imgf000014_0001
[I]
R 2
〔式中、 Xは
R 4
I
c - N - 又は 0 であり （ここで、 R 4、 R 5は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素 数 1乃至 5のアルキル基；置換されてもよい炭素数 2乃至 6のアルケニル基；置 換されてもよいァリール基；置換されてもよい炭素数 2乃至 5のァシル基；カル ボキシ基又は置換されてもよい炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基であり、
R 6は水素原子又はアミノ保護基である） 、
は置換されてもよい炭素数 1乃至 5のアルキル基；置換されてもよい炭素数 2乃至 6のアルケニル基；置換されてもよいァリール基；窒素原子、 酸素原子又 はィォゥ原子を少なくとも 1つ以上有する置換されてもよい複素環基；置換され てもよい炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基；環内に少なくとも 1つ以上の二重 結合を有する炭素数 5乃至 7のシクロアルケニル基；置換されてもよいァダマン チル基；置換されてもよいィンダニル基；置換されてもよいフルォレニル基又は
Figure imgf000015_0001
であり、
R2は水素原子；置換されてもよい炭素数 1乃至 5のアルキル基；置換されても よい炭素数 2乃至 6のアルケニル基；置換されてもよいァリール基；置換されて もよい炭素数 2乃至 5のァシル基； カルボキン基又は置換されてもよい炭素数 2 乃至 5のアルコキシカルボニル基であり、
R2' は水素原子であり、
R 3は置換されてもよい炭素数 1乃至 5のアルキル基；置換されてもよい炭素数 1乃至 4のアルコキシ基； ヒ ドロキン基；置換されてもよいァリール基；置換さ れてもよい炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基又はァミノ基であり、
R 2と R7は一緒になつて
— CH2— 又は 一（CH2)2—
であり、
R 2と R 5は一緒になつて結合を示すか、 一 CH2— 、 一（CH2)2 _、 一（CH2)3— 又は 一（CH2 — であるか、
R2、 R2' と R 5は一緒になつて
= CH— CH = CH— CH =
であるか、 R3と R5は一緒になつて
0
II
(CH2) (CH2), 一 C一 0— CH;
0 0
II II
一 C一 （CH2)2— 又は 一 C (CH2)3 一
である力、、
R2' と R3は一緒になつて
CH— 0 CH— CH— 0— 一 CH— CH— CH— NH R8 R 8 R 9 1\ 8 R 8 R8
0一 CH 0— CH— CH— 又は 一 NH— CH
Figure imgf000016_0001
(ここで、 R8、 Reは同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素数 1 乃至 5のアルキル基；置換されてもよい 1乃至 4のアルコキシ基；置換されても よい炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基又は置換されてもよい炭素数 2乃 至 5のァシルォキシ基である） を表す〕 で示される化合物、 そのプロドラッグ化 合物、 その医薬上許容し得る塩、 水和物又は溶媒和物を含有することを特徴とす る糖尿病治療薬。
(2) 上記 （ 1 ) 記載の一般式 [ I ] において、 Xが
R4
I
C - N 又は 一 0—
I
R5
であり、
(ここで、 R4が水素原子；炭素数 1乃至 5のアルキル基；ァリール基；炭素数 1乃至 4のアルコキシ基で置換されてもよい炭素数 2乃至 5のァシル基； カルボ キシ基又は炭素数 2乃至 5のアルコキシ力ルポニル基であり、 R 5が水素原子又 は炭素数 1乃至 5のアルキル基であり、 R 6が水素原子又は炭素数 2乃至 5のァ シル基である） 、
R iが炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基又はァリ一ル基で置換されてもよい炭 素数 1乃至 5のアルキル基；炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基又はァリ一ル基 で置換されてもよい炭素数 2乃至 6のアルケニル基； フユ二ル基、 ビフヱニル基、 ナフチル基又はテルフヱニル基から選ばれるァリール基 （これらァリール基は、 炭素数 1乃至 5のアルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換された炭素数 1乃至 5のアル キル基、 炭素数 1乃至 4のアルコキシ基で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル 基、 炭素数 2乃至 6のアルケニル基、 炭素数 1乃至 5のァシル基、 カルボキン基、 炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基、 ヒ ドロキシ基、 炭素数 3乃至 7のシ クロアルキル基、 炭素数 1乃至 4のアルコキシ基、 アミノ基、 炭素数 1乃至 5の アルキル置換アミノ基、 炭素数 1乃至 5のジアルキル置換アミノ基、 炭素数 2乃 至 5のァシル置換アミノ基、 炭素数 2乃至 5のジァシル置換アミノ基、 複素環基 若しくはハロゲン原子から選ばれる 1以上の置換基で置換されてもよい） ； フリ ル基、 チェニル基、 ピリジル基、 ベンゾチェニル基又はべンゾフリル基から選ば れる複素環基 （これら複素環基は、 炭素数 1乃至 5のアルキル基、 ヒ ドロキシ基 で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 1乃至 4のアルコキシ基で置 換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 2乃至 6のアルケニル基、 炭素数 1乃至 5のァシル基、 カルボキシ基、 炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基、 ヒ ドロキシ基、 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基、 炭素数 1乃至 4のアルコキ シ基、 アミノ基、 炭素数 1乃至 5のアルキル置換アミノ基、 炭素数 1乃至 5のジ アルキル置換アミノ基、 炭素数 2乃至 5のァシル置換アミノ基、 炭素数 2乃至 5 のジァシル置換ァミノ基若しくはハロゲン原子から選ばれる 1以上の置換基で置 換されてもよい） ：炭素数 1乃至 5のアルキル基又はァリール基で置換されても よい炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基；環内に少なくとも 1つ以上の二重結合 を有する炭素数 5乃至 7のシクロアルケニル基； ァダマンチル基；炭素数 1乃至 5のアルキル基又はァリール基で置換されてもよいィンダニル基； フルォレニル 基又は
Figure imgf000018_0001
であり、
R2が水素原子； 了リール基又はカルボキシ基で置換されてもよい炭素数 1乃至 5のアルキル基であり、
R2' が水素原子であり、
R3が炭素数 1乃至 4のアルコキシ基又はァリール基で置換されてもよい炭素数 1乃至 5のアルキル基；炭素数 1乃至 4のアルコキシ基； ヒ ドロキシ基； フェニ ル基、 ビフヱニル基、 ナフチル基又はテルフヱニル基から選ばれるァリール基； 炭素数 1乃至 5のアルキル基で置換されてもよい炭素数 3乃至 7のシクロアルキ ル基又はァミノ基であり、
R2と R7が一緒になつて 一 CH2— 又は 一（CH2)2—
であり、
R 2と R 5が一緒になつて結合を示すか、 一 CH2— 、 一（CH2)2—、 (CH2)3— 又は 一（CH2)4 であるか、
R2、 R2' と R" R5が一緒になって
== CH - CH = CH - CH
であるか、
R3と R5が一緒になつて
Figure imgf000019_0001
0 0
II II
一 C一 （CH2)2 — 又は — C― (CH2)
であるか、 R2' と R3が一緒になつて — NH
Figure imgf000019_0002
0— CH 0— CH— CH 又は 一 NH— CH
Figure imgf000019_0003
(ここで、 R8、 R9が同一又は異なって水素原子；炭素数 1乃至 5のアルキル基 1乃至 4のアルコキシ基；炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基又は炭素数 2乃至 5のァシルォキシ基である）
である上記 （ 1 ) 記載の糖尿病治療薬。
( 3 ) 上記 （ 1 ) 記載の一般式 [ I ] において Xが
R4
I
C - N 又は 一 0—
I
R6
であり、
R 4が水素原子；炭素数 1乃至 5のアルキル基； フヱニル基；炭素数 2乃至 5の ァシル基；カルボキシ基又は炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基であり、 R 5が水素原子又は炭素数 1乃至 5のアルキル基であり、
R6が水素原子又は炭素数 2乃至 5のァシル基であり、
が炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基又はァリール基で置換されてもよい炭 素数 1乃至 5のアルキル基； フヱニル基、 ビフヱニル基、 ナフチル基又はテルフ ェニル基から選ばれるァリール基 （これらァリール基は、 炭素数 1乃至 5のアル キル基、 ヒ ドロキシ基で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 1乃至 4のアルコキシ基で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 2乃至 6の アルケニル基、 炭素数 1乃至 5のァシル基、 カルボキシ基、 炭素数 3乃至 7のシ クロアルキル基、 複素環基若しくはヒ ドロキシ基から選ばれる 1以上の置換基で 置換されてもよい） ； フ リル基、 チェニル基、 ベンゾチェ二ル基又はピリジル基 から選ばれる複素環基 （これら複素環基は、 炭素数 1乃至 5のアルキル基、 ヒ ド ロキシ基で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 2乃至 6のァルケ二 ル基、 炭素数 1乃至 5のァシル基、 カルボキシ基、 炭素数 3乃至 7のシクロアル キル基若しくはヒ ドロキシ基で置換されてもよい） ；炭素数 1乃至 5のアルキル 基又はァリール基で置換されてもよい炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基； ァダ マンチル基； インダニル基； フルォレニル基又は
Figure imgf000020_0001
であり、
R 2が水素原子又は炭素数 1乃至 5のアルキル基であり、
R が水素原子であり、
R 3が炭素数 1乃至 4のアルコキシ基又はァリ一ル基で置換されてもよい炭素数 1乃至 5のアルキル基；炭素数 1乃至 4のアルコキシ基； ヒ ドロキシ基； フエ二 ル基、 ビフヱニル基、 ナフチル基又はテルフヱニル基から選ばれるァリール基又 は炭素数 1乃至 5のアルキル基で置換されてもよい炭素数 3乃至 7のシクロアル キル基であり、
R :と R 7がー緒になって
- CH 2 - 又は 一（CH 2 ) 2—
であり、
R と R 5が一緒になつて結合を示すか、 一 CH2—、 一（CH2)2—、 一（CH2)3— 又は 一（CH2),
であるか、
R2、 R2' と R4、 R5が一緒になつて = CH - CH = CH - CH =
であるか、
R3と R5が一緒になつて
0
一（CH2)3— 、 一（CH2)4 _ C一 0— CH2—
0
II
一 C一（CH2)2— 又は C一（CH2)3 —
であるか、
R2* と R 3が一緒になつて
CH - 0- CH— CH— 0— — CH - CH - CH一 NH
I I I
R8 R 8 R 9 Rs R 9 Re
0— CH— 0 - CH— CH - 又は 一 NH— CH
I I I I
R8 a R 9 Re
(ここで、 R8、 R 9が同一又は異なって水素原子；炭素数 1乃至 5のアルキル基 炭素数 1乃至 4のアルコキシ基；炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基又は 炭素数 2乃至 5のァシルォキシ基である）
である上記 （1 ) 記載の糖尿病治療薬。
(4 ) 上記 （ 1 ) 記載の一般式 [ I ] において、 Xが
Figure imgf000021_0001
C一 N 又は 一 0
Figure imgf000021_0002
であり、
R が水素原子；炭素数 1乃至 5のアルキル基；炭素数 2乃至 5のァシル基； 力 ルボキシ基又は炭素数 2乃至 5のアルコキシ力ルポニル基であり、 R 5が水素原 子又は炭素数 1乃至 5のアルキル基であり、
R 6が水素原子であり、
R ,が、 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基又はァリ一ル基で置換されてもよい 炭素数 1乃至 5のアルキル基； フヱニル基、 ビフヱニル基、 ナフチル基又はテル フヱニル基から選ばれるァリール基 （これらァリール基は、 炭素数 1乃至 5のァ ルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 1乃 至 4のアルコキシ基で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 2乃至 6 のアルケニル基、 炭素数 1乃至 5のァシル基、 カルボキシ基、 炭素数 3乃至 7の シクロアルキル基、 複素環基若しくはヒ ドロキシ基から選ばれる 1以上の置換基 で置換されてもよい） ： フリル基、 チェニル基、 ベンゾチェ二ル基又はピリジル 基から選ばれる複素環基；炭素数 1乃至 5のアルキル基又はァリール基で置換さ れてもよい炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基； ァダマンチル基； ィンダニル基 フルォレニル基又は
Figure imgf000022_0001
であり、
R が水素原子又は炭素数 1乃至 5のアルキル基であり、
R 2' が水素原子であり、
R 3が炭素数 1乃至 4のアルコキシ基又はァリール基で置換されてもよい炭素数 1乃至 5のアルキル基；炭素数 1乃至 4のアルコキシ基； ヒ ドロキシ基； フヱニ ル基、 ビフヱニル基、 ナフチル基又はテルフヱニル基から選ばれるァリール基で あり、
R 2と R 7が一緒になって 一（CH2)2—
であり、
R と R が一緒になつて結合を示すか、 一 CH2— 、 一（CH2)2—、 一（CH2)3— 又は 一（CH2) であるか、
R2、 R2' と R4、 R が一緒になって =CH - CH = CH - CH =
であるか、
R2' と R 3が一緒になつて H— CH— NH
I
Figure imgf000023_0001
0— CH 0— CH— CH— 又は 一 NH— CH
I I I
R8 R R Q R8
(ここで、 R8、 R9は水素原子である） である上記 （ 1 ) 記載の糖尿病治療薬 (
( 5 ) 上記 （ 1 ) 記載の一般式 [ I ] において、 Xが
R4 Rs
I I
一 C一 一 N— 又は 一 0—
R5
であり、
R 4が水素原子；炭素数 1乃至 5のアルキル基；炭素数 2乃至 5のァシル基； 力 ルポキン基又は炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基であり、 R 5が水素原 子又は炭素数 1乃至 5のアルキル基であり、
R 6が水素原子であり、
が、 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基又はァリール基で置換されてもよい 炭素数 1乃至 5のアルキル基； フヱニル基、 ビフユ二ル基、 ナフチル基又はテル フヱニル基から選ばれるァリール基 （これらァリール基は、 炭素数 1乃至 5のァ ルキル基、 ヒ ドロキン基で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 1乃 至 4のアルコキシ基で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 2乃至 6 のアルケニル基、 炭素数 1乃至 5のァシル基、 カルボキン基、 炭素数 3乃至 7の シクロアルキル基、 複素環基若しくはヒ ドロキシ基で置換されてもよい） ； フリ ル基、 チェニル基、 ベンゾチェ二ル基又はピリジル基から選ばれる複素環基；炭 素数 1乃至 5のアルキル基又はァリール基で置換されてもよい炭素数 3乃至 7の シクロアルキル基； ァダマンチル基； ィンダニル基又はフルォレニル基であり、 R 2が水素原子又は炭素数 1乃至 5のアルキル基であり、
R 2' が水素原子であり、
R 3が炭素数 1乃至 5のアルキル基；炭素数 1乃至 4のアルコキシ基； ヒ ドロキ シ基； フヱニル基、 ビフヱニル基、 ナフチル基又はテルフヱニル基から選ばれる ァリール基であり、
R 2と R 5がー緒になつて結合を示すか、 一（CH2) 3— 又は 一（CH2) 4— である力、、
R 2' と R 3が一緒になって 一 CH— 0— CH - CH - 一 CH NH—
I - I I I
R8 R 8 R 9 R B
一 0— CH— 又は 一 NH— CH—
I I
R8 R8
(ここで、 R 8、 R 9は水素原子である） である上記 （ 1 ) 記載の糖尿病治療薬 ( ( 6 ) 上記 （ 1 ) 記載の一般式 [ I ] において、 Xが
R4
一 C一 N - 又は 0
I 、
R5
であり、
R 4が水素原子；炭素数 1乃至 5のアルキル基；炭素数 2乃至 5のァシル基； 力 ルボキシ基又は炭素数 2乃至 5のアルコキシ力ルポニル基であり、 R 5が水素原 子又は炭素数 1乃至 5のアルキル基であり、
R 6が水素原子であり、
R iが、 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基又はァリール基で置換されてもよい 炭素数 1乃至 5のアルキル基； フヱニル基、 ビフヱニル基、 ナフチル基又はテル フヱニル基から選ばれるァリール基 （これらァリール基は、 炭素数 1乃至 5のァ ルキル基、 ヒ ドロキン基で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 1乃 至 4のアルコキシ基で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 2乃至 6 のアルケニル基、 炭素数 1乃至 5のァシル基、 カルボキシ基、 炭素数 3乃至 7の シクロアルキル基、 複素環基若しくはヒ ドロキシ基で置換されてもよい） ；炭素 数 1乃至 5のアルキル基又はァリ一ル基で置換されてもよい炭素数 3乃至 7のシ クロアルキル基； ァダマンチル基； ィンダニル基又はフルォレニル基であり、 R 2が水素原子であり、 R2' が水素原子であり、
R3が炭素数 1乃至 5のアルキル基；炭素数 1乃至 4のアルコキシ基又はヒ ドロ キン基であり、
R 2と R 5が一緒になつて結合を示すか、
R2' と R 3が一緒になつて 一 CH— 0— 一 CH— CH— 一 CH— NH—
R η R
- 0 - CH - 又は 一 NH— CH—
I I
K R
(ここで、 R8、 R9は水素原子である） である上記 （ 1 ) 記載の糖尿病治療薬。
( 7 ) 上記 （ 1 ) 記載の一般式 [ I ] において、 Xが
R4 Re
I I
— C— - N- 又は 一 0—
I 、
R5
であり、
R 4が水素原子；炭素数 1乃至 5のアルキル基；炭素数 2乃至 5のァシル基； 力 ルボキシ基又は炭素数 2乃至 5のアルコキシ力ルポニル基であり、 R 5が水素原 子又は炭素数 1乃至 5のアルキル基であり、
R 6が水素原子であり、
が、 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基又はァリール基で置換されてもよい 炭素数 1乃至 5のアルキル基； フヱニル基、 ビフヱニル基、 ナフチル基又はテル フエニル基から選ばれるァリール基 （これらァリール基は、 炭素数 1乃至 5のァ ルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 1乃 至 4のアルコキシ基で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 2乃至 6 のアルケニル基、 炭素数 1乃至 5のァシル基、 カルボキシ基、 炭素数 3乃至 7の シクロアルキル基、 複素環基若しくはヒ ドロキシ基で置換されてもよい） 又は炭 素数 1乃至 5のアルキル基若しくはァリール基で置換されてもよい炭素数 3乃至 7のシク口アルキル基であり、
R 2が水素原子であり、
R2' が水素原子であり、
R 3が炭素数 1乃至 5のアルキル基；炭素数 1乃至 4のアルコキシ基又はヒ ドロ キシ基であり、
R2' と R 3が一緒になつて
CH— 0— 一 CH CH— - CH - NH
I I
R8 R8 Re
一 0— CH 又は — NH— CH
I
R8 Re
(ここで、 R8、 R9は水素原子である） である上記 （ 1 ) 記載の糖尿病治療薬。
(8 ) 上記 （ 1 ) 記載の一般式 [ I ] において、 Xが
Figure imgf000027_0001
I
c - N— 又は 0
であり、
R 4が水素原子；炭素数 1乃至 5のアルキル基；炭素数 2乃至 5のァシル基； 力 ルポキシ基又は炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基であり、 R5が水素原 子又は炭素数 1乃至 5のアルキル基であり、
R 6が水素原子であり、
R,が、 フヱニル基、 ビフヱニル基、 ナフチル基又はテルフエニル基から選ばれ るァリール基 （これらァリール基は、 炭素数 1乃至 5のアルキル基、 ヒ ドロキシ 基で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 1乃至 4のアルコキシ基で 置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 2乃至 6のアルケニル基、 炭素 数 1乃至 5のァシル基、 カルボキシ基、 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基、 複 素環基若しくはヒ ドロキシ基で置換されてもよい） 又は炭素数 1乃至 5のアルキ ル基若しくはァリ一ル基で置換されてもよい炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基 であり、
R2が水素原子であり、
R が水素原子であり、
R ;が炭素数 1乃至 5のアルキル基；炭素数 1乃至 4のアルコキシ基又はヒ ドロ キシ基である上記 （ 1 ) 記載の糖尿病治療薬。
(9) 上記 （ 1 ) 記載の一般式 [ I ] において、 Xが
R4
I
一 C一
R5
であり、
が水素原子；炭素数 1乃至 5のアルキル基；炭素数 2乃至 5のァシル基； 力 ルボキシ基又は炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基であり、 R 5が水素原 子又は炭素数 1乃至 5のアルキル基であり、
R iが、 フヱニル基、 ビフヱニル基、 ナフチル基又はテルフヱニル基から選ばれ るァリール基 （これらァリール基は、 炭素数 1乃至 5のアルキル基、 ヒ ドロキン 基で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 1乃至 4のアルコキシ基で 置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 2乃至 6のアルケニル基、 炭素 数 1乃至 5のァシル基、 カルボキシ基、 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基、 複 素環基若しくはヒ ドロキシ基で置換されてもよい） 又は炭素数 1乃至 5のアルキ ル基若しくはァリ一ル基で置換されてもよい炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基 であり、
R2が水素原子であり、
R2' が水素原子であり、
R3が炭素数 1乃至 5のアルキル基；炭素数 1乃至 4のアルコキシ基又はヒ ドロ キシ基である上記 （ 1 ) 記載の糖尿病治療薬。 ( 1 0) 上記 （ 1 ) 記載の一般式 [ I ] において、 Xが
R4
一 C一
R5
であり、
R4、 R 5が水素原子であり、
R,が、 フヱニル基、 ビフヱニル基、 ナフチル基又はテルフヱニル基から選ばれ るァリール基 （これらァリール基は、 炭素数 1乃至 5のアルキル基、 ヒ ドロキン 基で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 1乃至 4のアルコキシ基で 置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 2乃至 6のアルケニル基、 炭素 数 1乃至 5のァシル基、 カルボキシ基、 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基、 複 素環基若しくはヒ ドロキシ基で置換されてもよい） 又は炭素数 1乃至 5のアルキ ル基若しくはァリール基で置換されてもよい炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基 であり、
R 2が水素原子であり、
R2' が水素原子であり、
R3が炭素数 1乃至 5のアルキル基；炭素数 1乃至 4のアルコキシ基又はヒ ドロ キシ基である上記 （ 1 ) 記載の糖尿病治療薬。
( 1 1 ) 上記 （ 1 ) 記載の一般式 [ I ] において、 Xが
R4
I
一 C一
I であり、
R*、 R 5が水素原子であり、
R,が、 フヱニル基、 ビフヱニル基、 ナフチル基又はテルフヱニル基から選ばれ るァリール基 （これらァリール基は、 炭素数 1乃至 5のアルキル基、 ヒ ドロキシ 基で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 1乃至 4のアルコキシ基で 置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 2乃至 6のアルケニル基、 炭素 数 1乃至 5のァシル基、 カルボキシ基、 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基、 複 素環基若しくはヒ ドロキシ基で置換されてもよい） 又は炭素数 1乃至 5のアルキ ル基若しくはァリ一ル基で置換されてもよい炭素数 3乃至 7のシク口アルキル基 であり、
R2が水素原子であり、
R2' が水素原子であり、
R3がヒ ドロキシ基である上記 （ 1 ) 記載の糖尿病治療薬。
( 1 2) 一般式
Figure imgf000030_0001
〔式中、 R 3''がヒ ドロキン基である場合： R 'は水素原子、 炭素数 2乃至 5の ァシル基； カルボキン基又は炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基であり、 R 'は炭素数 1乃至 4のアルキル基、 ヒ ドロキシ基、 炭素数 1乃至 4のアルコ キシ基、 ァリール基、 炭素数 2乃至 5のァシル基、 アミノ基、 カルボキシ基又は 炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基のいずれかで 1置換された炭素数 3乃 至 7のシク口アルキル基であり、
R3，'が炭素数 1乃至 4のアルキル基又は炭素数 1乃至 4のアルコキシ基である 場合： R 'は炭素数 2乃至 5のァシル基； カルボキシ基又は炭素数 2乃至 5の アルコキシカルボニル基であり、 ，は炭素数 1乃至 4のアルキル基、 ヒ ドロ キシ基、 炭素数 1乃至 4のアルコキシ基、 ァリール基、 炭素数 2乃至 5のァシル 基、 アミノ基、 カルボキシ基又は炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基のい ずれかで 1置換された炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基である〕 で示される化 合物、 そのプロ ドラッグ、 医薬上許容しうる塩、 水和物、 溶媒和物。
( 1 3) R3''がヒ ドロキシ基である上記 （ 1 2) 記載の化合物、 そのプロ ドラ ッグ、 医薬上許容しうる塩、 水和物、 溶媒和物。
( 1 4 ) R4''が水素原子である上記 （1 2 ) 乃至 （ 1 3 ) 記載の化合物、 その プロ ドラッグ、 医薬上許容しうる塩、 水和物、 溶媒和物。
( 1 5 ) Ri''が炭素数 1乃至 4のアルキル基で 1置換された炭素数 3乃至 7の シクロアルキル基である上記 （ 1 2 ) 乃至 （ 1 4 ) に記載の化合物、 そのプロ ド ラッグ、 医薬上許容しうる塩、 水和物、 溶媒和物。
( 1 6) R,''がメチル基で 1置換された炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基で ある上記 （ 1 2 ) 乃至 （ 1 5) に記載の化合物、 そのプロドラッグ、 医薬上許容 しうる塩、 水和物、 溶媒和物。
( 1 7) (1) 4一 （ 1 —メチルシク口へキシル） 一 4—ォキソブタン酸
(2) トランス一 4— (4—メチルシクロへキシル） 一 4—ォキソブタン酸
(3) トランス一 4— ( 4—ェチルシクロへキシル） 一 4—ォキソブタン酸
(4) トランス一 4一 （ 4一イソプロビルシクロへキシル） 一 4—ォキソブタン酸
(5) トランス一 4一 （4 _ t e r t—ブチルシク口へキンル） 一 4ーォキソブタ ン酸
(6) トランス一 4— (4 _フエニルシクロへキシル） 一 4—ォキソブタン酸
(7) シス一 4— (4—メチルシクロへキシル） 一 4—ォキソブタン酸
(8) 4一 （ 3—メチルンクロへキシル） 一 4一ォキソブタン酸
(9) ジメチル 2— [2— ( 1 —メチルシクロへキシル） 一 2—ォキソェチル] プロペンジオア一ト
(10)メチル 2—ァセチル一 4— ( 1—メチルシクロへキシル） 一 4—ォキソブ タノアート
からなる群より選ばれる上記 （ 1 2 ) 乃至 （ 1 6) に記載の化合物、 そのプロド ラッグ、 医薬上許容しうる塩、 水和物、 溶媒和物。
( 1 8 ) (1) 4 - ( 1 ーメチルシク口へキシル） 一 4一ォキソブタン酸
(2) トランス一 4一 （4—メチルシクロへキシル） 一 4一ォキソブタン酸
(3) トランス一 4一 （4ーェチルシクロへキシル） 一 4—ォキソブタン酸 (4) トランス一 4— ( 4—イソプロビルシクロへキシル） 一 4一ォキソブタン酸
(5) トランス一 4一 （4— t e r t—ブチルシク口へキシル） 一 4—ォキソブタ ン酸
(6) トランス一 4— ( 4一フエニルシクロへキシル） 一 4一ォキソブタン酸
(7) シス一 4一 （ 4—メチルンクロへキシル） 一 4—ォキソブタン酸
(8) 4— (3—メチルシクロへキンル） 一 4一ォキソブタン酸
からなる群より選ばれる上記 （ 1 2 ) 乃至 （ 1 7 ) に記載の化合物、 そのプロ ド ラッグ、 医薬上許容しうる塩、 水和物、 溶媒和物。
( 1 9) 一般式
R3'，，
Figure imgf000032_0001
〔式中、 R3'''がヒ ドロキシ基である場合： R ''は水素原子；炭素数 1乃至 4 のアルキル基；炭素数 2乃至 5のァシル基； カルボキン基又は炭素数 2乃至 5の アルコキシカルボニル基であり、 R5'''は水素原子；炭素数 1乃至 4のアルキル 基；炭素数 2乃至 5のァシル基； カルボキシ基又は炭素数 2乃至 5のアルコキシ カルボニル基であり、 Rl () 1はヒ ドロキシ基で置換された炭素数 1乃至 4のアル キル基であり、
R3'''が炭素数 1乃至 4のアルキル基である場合： R ''は水素原子；炭素数 1 乃至 4のアルキル基；炭素数 2乃至 5のァシル基； カルボキシ基又は炭素数 2乃 至 5のアルコキシカルボニル基であり、 R "は水素原子；炭素数 1乃至 4のァ ルキル基；炭素数 2乃至 5のァシル基； カルボキシ基又は炭素数 2乃至 5のアル コキシカルボニル基であり、 Rl (nはヒ ドロキシ基で置換された炭素数 1乃至 4 のアルキル基； カルボキシ基、 炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基、 ヒ ド ロキシ基、 炭素数 1乃至 4のアルキル基、 炭素数 1乃至 4のアルコキシ基、 ァリ —ル基、 炭素数 2乃至 5のァシル基又はァミノ基のいずれかで置換されたァリ一 ル基であり、 R3'''が炭素数 1乃至 4のアルコキシ基である場合： R ''は水素原子；炭素数 1乃至 4のアルキル基；炭素数 2乃至 5のァシル基； 力ルボキシ基又は炭素数 2 乃至 5のアルコキシカルボニル基であり、 R 5'''は水素原子；炭素数 1乃至 4の アルキル基；炭素数 2乃至 5のァシル基； カルボキン基又は炭素数 2乃至 5のァ ルコキシカルボニル基であり、 R,0 Iはヒ ドロキシ基で置換された炭素数 1乃至 4のアルキル基； カルボキシ基、 炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基、 ヒ ドロキシ基、 ァリール基、 炭素数 2乃至 5のァシル基又はアミノ基のいずれかで 置換されたァリール基である〕 で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 医薬上許 容しうる塩、 水和物、 溶媒和物。
(2 0) R3'''がヒ ドロキシ基である上記 （ 1 9 ) 記載の化合物、 そのプロ ドラ ッグ、 医薬上許容しうる塩、 水和物、 溶媒和物。
(2 1 ) R "又は R 5'''が水素原子である上記 （ 1 9) 乃至 （2 0) に記載の 化合物、 そのプロ ドラッグ、 医薬上許容しうる塩、 水和物、 溶媒和物。
(2 2) R ''および R 5' "が水素原子である上記 （ 1 9) 乃至 （2 1 ) に記載 の化合物、 そのプロ ドラッグ、 医薬上許容しうる塩、 水和物、 溶媒和物。
(2 3) ，。，がヒ ドロキン基で置換された炭素数 1乃至 4のアルキル基である 上記 （ 1 9) 乃至 （2 2) に記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 医薬上許容しう る塩、 水和物、 溶媒和物。
(2 4 ) (1) 4 _ [ 4— (ヒ ドロキシメチル） フエニル] 一 4ーォキソブタン酸
(2) 1 — （ 4—ヒ ドロキシメチルフエ二ル） 一 1， 4—ペンタンジオン
(3) 1 — [ 4— ( 1 —ヒ ドロキシェチル） フヱニル） ] 一 1 , 4一ペンタンジォ ン
(4) 1一 [ 4— ( 2—ヒ ドロキシェチル） フエニル） ] — 1 , 4一ペンタンジォ ン
からなる群より選ばれる上記 （ 1 9) 乃至 （2 3) に記載の化合物、 そのプロ ド ラッグ、 医薬上許容しうる塩、 水和物、 溶媒和物。
(2 5) 一般式
Figure imgf000034_0001
〔式中、 A、 Bは同一又は異なって C、 NHあるいは 0であり、
R2'''が水素原子である場合： 。 はヒ ドロキン基で置換された炭素数 1乃至 4のアルキル基又は置換されてもよいァリ一ル基であり、
R 2'''が炭素数 1乃至 4のアルキル基の場合： R,。，'は水素原子； ヒ ドロキシ基 で置換された炭素数 1乃至 4のアルキル基又は置換されてもよいァリール基であ る〕 化合物、 そのプロ ドラッグ、 医薬上許容しうる塩、 水和物、 溶媒和物。
(2 6) が炭素数 1乃至 4のアルキル基である上記 （2 5) に記載の化合 物、 そのプロ ドラッグ、 医薬上許容しうる塩、 水和物、 溶媒和物。
(2 7) R 2"'がメチル基である上記 （2 5) 乃至 （2 6) に記載の化合物、 そ のプロ ドラッグ、 医薬上許容しうる塩、 水和物、 溶媒和物。
(2 8) (1) (±) — 3—べンゾィルー 3—メチル一 1ーシクロペンタノ ン (2) (土） ージヒ ドロ一 4— ( 4 ' —フヱニルベンゾィル） 一 2 (3 H) —フラ ノ ン
(3) (土） ージヒ ドロ 4—メチル— 4一 ( 4 ' 一フエニルベンゾィル） 一 2 ( 3 H) 一フラノ ン
(4) (土） ージヒ ドロ 4 - (4 ' ーヒ ドロキンメチルベンゾィル） 一 2 ( 3 H) 一フラノン
(5) (土） 一ジヒ ドロ 5 - ( 4 フエニルベンゾィル） 一 2 ( 3 H) ーフラ ノ ン
(6) (土） ージヒ ドロ一 5— (4 ヒ ドロキシメチルベンゾィル） 一 2 ( 3 H) 一フラノ ン
(7) (土） 一ジヒ ドロー 5— （4 ヒ ドロキシメチルべンゾィル） 一 5—メチ ルー 1 ( 3 H) —フラノ ン
(8) (一） 一ジヒ ドロ一 5—メチルー 5 (4， ーフェ (3 H) —フラノ ン
(9) ( + ) —ジヒ ドロ一 5—メチル一 5— (4， ーフヱニルベンゾィル） 一 2 ( 3 H) 一フラノ ン
(10) (S) ― (-) — 5— (4， 一フエニルベンゾィル） _ 2—ピロリ ジノ ン
(11) (土） 一 4一 （ 4 ' —ヒ ドロキシメチルべンゾィル） 一 2—ピロリ ジノ ン からなる群より選ばれる上記 （2 5) 乃至 （2 7) に記載の化合物、 そのプロ ド ラッグ、 医薬上許容しうる塩、 水和物、 溶媒和物。
( 2 9 ) 上記 （ 1 2 ) 乃至 （ 1 6 ) 、 （ 1 9 ) 乃至 （ 2 3 ) 又は （ 2 5 ) 乃至 (2 7) のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 その医薬上許容しうる 塩、 その水和物又は溶媒和物からなる医薬。
( 3 0 ) 上記 （ 1 2 ) 乃至 （ 1 6 ) 、 （ 1 9 ) 乃至 （ 2 3 ) 又は （ 2 5 ) 乃至 (2 7) のいずれかに記載の化合物、 そのプロドラッグ、 その医薬上許容しうる 塩、 その水和物又は溶媒和物を含有してなる医薬組成物。
( 3 1 ) 上記 （ 1 7 ) 、 （1 8) 、 （ 2 4 ) 又は （ 2 8 ) のいずれかに記載の化 合物、 そのプロドラッグ、 その医薬上許容しうる塩、 その水和物又は溶媒和物か らなる医薬。
( 3 2 ) 上記 （ 1 7 ) 、 （ 1 8) 、 （ 2 4 ) 又は （ 2 8 ) のいずれかに記載の化 合物、 そのプロドラッグ、 その医薬上許容しうる塩、 その水和物又は溶媒和物を 含有してなる医薬組成物。
( 3 3 ) 上記 （ 1 7 ) 、 （1 8) 、 （ 2 4 ) 又は （ 2 8 ) のいずれかに記載の化 合物、 そのプロドラッグ、 その医薬上許容しうる塩、 その水和物又は溶媒和物を 含有してなる糖尿病治療薬。
図面の簡単な説明
図 1 ブドウ糖負荷した後、 本発明化合物 （実施例 9 3) とカルボキシメチルセ ルロース （コントロール） を経口投与したときの血糖の変化 （縦軸） と経過時間 (横軸） を示すグラフである。
図 2 ブドウ糖負荷した後、 種々の用量の本発明化合物 （実施例 6 5) とカルボ キシメチルセルロース （コントロール） を経口投与したときの血糖の変化 （縦軸） と経過時間 （横軸） を示すグラフである。
図 3 ブドウ糖負荷した後、 卜ルブタミ ドとカルボキシメチルセルロース （コン トロール） を経口投与したときの血糖の変化 （縦軸） と経過時間 （横軸） を示す グラフである。
図 4 空腹時における本発明化合物 （実施例 9 3 ) 、 トルプタミ ド及びカルボキ シメチルセルロース （コントロール） を経口投与したときの血糖の変化 （縦軸） と経過時間 （横軸） を示すグラフである。
発明の詳細な説明
本発明において、 「置換されてもよい炭素数 1乃至 5のアルキル基」 における 「炭素数 1乃至 5のアルキル基」 とは、 直鎖又は分枝してもよい炭素数 1乃至 5 のアルキル基であり、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イ ソプロピ ル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c - ブチル基、 t e r t - ブチル基、 ペン チル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 3-ペンチル基、 t e r t -ペンチル 基等であり、 の炭素数 1乃至 5のアルキル基として好ましくはィソプロピル 基、 t e r t -ブチル基、 3-ペンチル基であり、 R 2、 R 3、 R 5、 R 8又は
R 9の炭素数 1乃至 5のアルキル基として好ましくはそれぞれメチル基、 ェチル 基である。 置換基としては、 フヱニル基、 ナフチル基、 ビフヱニル基、 テルフエ ニル基等のァリール基； シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基等のシク口アルキル基； ヒ ドロキシ基； メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキン基等のアルコキシ基； ホルミル 基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 バレリル基等のァシル基； カル ボキシ基； メ トキシカルボニル基、 エトキンカルボニル基、 プロポキシカルボ二 ル基、 ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ェテニル基、 プロべ ニル基、 ブテニル基、 ペンテニル基等のアルケニル基； チェニル基、 フリル基、 ピ口リル基、 イ ミダゾリル基、 ピラゾリル基、 チァゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 モルホリノ基、 ピペラジニル基、 ピペリ ジニル基、 ピラニル基、 ピリジル基、 チォピラニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベン ゾフリル基等の複素環基； ァミノ基； メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピ ルァミノ基、 ブチルァミノ基等のアルキルァミノ基； ジメチルァミノ基、 ジェチ ルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジブチルァミノ基等のジアルキルアミノ基； ホルミルアミノ基、 ァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 ブチリルァミノ 基、 バレリルアミ ノ基等のアンルァミノ基； フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子等を挙げることができる。 またこれらの置換基はさ らに前記の他の置換基により置換されていてもよい。 R ,の炭素数 1乃至 5のァ ルキル基の置換基として好ましくはァリール基、 シクロアルキル基、 ヒ ドロキシ 基、 アルコキシ基、 アミノ基、 ハロゲン原子であり、 特に好ましくはァリール基、 シクロアルキル基である。 R 2、 R 4、 R 5、 R 8及び R 9の炭素数 1乃至 5のアル キル基の置換基として好ましくはァシル基、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 カル ボキシ基であり、 特に好ましくはカルボキン基である。 R 3 の炭素数 1乃至 5の アルキル基の置換基として好ましくはァリール基、 シクロアルキル基、 アルコキ シ基である。
さらに、 本発明における 「炭素数 1乃至 5のアルキル基」 とは、 直鎖又は分枝 してもよい炭素数 1乃至 5のアルキル基であり、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c - ブチル基、 t e r t -ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 3-ペンチル 基、 t e r t -ペンチル基等が挙げられる。
「炭素数 1乃至 4のアルキル基」 とは、 直鎖又は分枝してもよい炭素数 1乃至 4のアルキル基であり、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロ ピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c -ブチル基、 t e r t -ブチル基等であ り、 の炭素数 1乃至 4のアルキル基として好ましくはメチル基、 ェチル基 であり、 特に好ましくはメチル基である。 R 3' 'の炭素数 1乃至 4のアルキル基 として好ましくはメチル基、 ェチル基であり、 特に好ましくはメチル基である。 R ' 'の炭素数 1乃至 4のアルキル基として好ましくはメチル基、 ェチル基であ り、 特に好ましくはメチル基である。 R 5 ' ' 'の炭素数 1乃至 4のアルキル基とし て好ましくはメチル基、 ェチル基であり、 特に好ましくはメチル基である。 R , 0 I の炭素数 1乃至 4のアルキル基として好ましくはメチル基、 ェチル基であり、 特 に好ましくはメチル基である。 R 3' ' 'の炭素数 1乃至 4のアルキル基として好ま しくはメチル基、 ェチル基であり、 特に好ましくはメチル基である。 R l 0 1 'の炭 素数 1乃至 4のアルキル基として好ましくはメチル基、 ェチル基であり、 特に好 ましくはメチル基である。 R 2' ' 'の炭素数 1乃至 4のアルキル基として好ましく はメチル基、 ェチル基であり、 特に好ましくはメチル基である。
「置換されてもよい炭素数 2乃至 6のアルケニル基」 における 「炭素数 2乃至 6のアルケニル基」 とは、 直鎖又は分枝してもよい炭素数 2乃至 6のアルケニル 基であり、 具体的にはェテニル基、 プロぺニル基、 ブテニル基、 ペンテニル基、 へキセニル基等のアルケニル基であり、 R ,、 R 2、 R 4又は R 5の炭素数 2乃至 6 のアルケニル基として好ましくはそれぞれェテニル基、 プロぺニル基である。 置 換基としては、 フヱニル基、 ナフチル基、 ビフヱニル基、 テルフヱニル基等のァ リ --ル基； シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキ シル基、 シクロへプチル基等のシクロアルキル基； ヒ ドロキン基； メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基等のアルコキシ基； ホルミル基、 ァセチ ル基、 プロピオニル基、 ブチリル基、 バレリル基等のァシル基； カルボキシ基； メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 ブト キシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基； チェニル基、 フリル基、 ピロリ ル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 チァゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキ サゾリル基、 イソォキサゾリル基、 モルホリノ基、 ピペラジニル基、 ピペリジニ ル基、 ビラ二ル基、 ピリジル基、 チォピラニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾフ リル基等の複素環基； ァミノ基； メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルァ ミノ基、 プチルァミノ基等のアルキルアミノ基； ジメチルァミノ基、 ジェチルァ ミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジブチルァミノ基等のジアルキルアミノ基； ホル ミルアミノ基、 ァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 プチリルアミノ基、 バレリルアミノ基等のァシルァミノ基； フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ 素原子等のハロゲン原子等を挙げることができる。 またこれらの置換基は更に前 記の他の置換基により置換されていてもよい。 R ,の炭素数 2乃至 6のァルケ二 ル基の置換基として好ましくはァリール基、 シクロアルキル基、 アルコキシ基で あり、 特に好ましくはァリール基、 シクロアルキル基である。 R 2、 R 4、 R 5の 炭素数 2乃至 6のアルケニル基の置換基として好ましくはァリール基、 シクロア ルキル基、 アルコキシ基であり、 特に好ましくはァリール基、 シクロアルキル基 である。
さらに本発明における 「炭素数 2乃至 6のアルケニル基」 とは直鎖又は分枝し てもよい炭素数 2乃至 6のアルケニル基であり、 具体的にはェテニル基、 プロべ ニル基、 ブテニル基、 ペンテニル基、 へキセニル基等のアルケニル基等が挙げら れる。
「置換されてもよいァリール基」 における 「ァリール基」 とは、 具体的にはフ ェニル基、 ビフヱニル基、 ナフチル基、 テルフヱニル基等であり、 それぞれ、 R【 R 2、 R 3、 R 4又は R 5のァリール基として好ましくはそれぞれフヱニル基、 ビフ ヱニル基、 ナフチル基であり、 特に好ましくはそれぞれフヱニル基、 ビフヱニル 基である。 置換基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c - ブチル基、 t e r t - ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 3-ペンチル基、 t e r t - ペンチル基等のァ ルキル基； ヒ ドロキシメチル基、 ヒ ドロキシェチル基、 ヒ ドロキシプロピル基、 ヒ ドロキシブチル基、 ヒ ドロキンペンチル基等のヒ ドロキシアルキル基；ェテニ ル基、 プロぺニル基、 ブテニル基、 ペンテニル基、 へキセニル基等のアルケニル 基； シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基等のシクロアルキル基； ヒ ドロキシ基； メ トキシ基、 エトキシ 基、 プロポキシ基、 ブトキシ基等のアルコキシ基； ホルミル基、 ァセチル基、 プ 口ピオニル基、 ブチリル基、 バレリル基等のァシル基； カルボキン基； メ トキシ カルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 ブトキシカル ボニル基等のアルコキシカルボニル基； チェニル基、 フリル基、 ピロリル基、 ィ ミダゾリル基、 ピラゾリル基、 チァゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル 基.、 イソォキサゾリル基、 モルホリノ基、 ピペラジニル基、 ピペリジニル基、 ピ ラニル基、 ピリジル基、 チォピラニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾフリル基等 の複素環基； ァミノ基； メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルァミノ基、 プチルァミノ基等のアルキルァミノ基； ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルァミノ基、 ジブチルァミノ基等のジアルキルァミノ基； ホルミルァミ ノ基、 ァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 プチリルアミノ基、 ノくレリル ァミノ基等のァシルァミノ基； フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等 のハロゲン原子等を挙げることができる。 また、 これらの置換基は更に前記の他 の置換基により置換されていてもよい。 R , のァリール基の置換基として好まし くはアルキル基、 ヒ ドロキンアルキル基、 アルケニル基、 シクロアルキル基、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 ァシル基、 アミノ基、 ァシルァミノ基、 ハロゲン原 子であり、 特に好ましくはアルキル基、 ヒ ドロキシアルキル基、 ヒ ドロキシ基で あり、 その中でも特に好ましくはヒ ドロキシメチル基である。 R 2、 R 3、 R " R 及び R 6のァリール基の置換基として好ましくはアルキル基、 ヒ ドロキシアルキ ル基である。
さらに、 本発明における 「ァリール基」 には具体的にはフヱニル基、 ビフヱ二 ル基、 ナフチル基、 テルフヱニル基等が挙げられ、 R , ' ' のァリール基として好 ましくはフ Xニル基、 ビフヱニル基であり、 特に好ましくはフヱニル基である。 R 1 () 1のァリール基として好ましくはフエニル基、 ビフヱニル基であり、 特に好ま しくはフヱニル基である。 。 のァリール基として好ましくはフヱニル基、 ビ フエニル基であり、 特に好ましくはフヱニル基である。
「置換されてもよい複素環基」 における 「複素環基」 とは、 環を構成する原子と して炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子、 ィォゥ原子から選ばれる 1乃至 3個の 複素原子を含む芳香族複素環又は飽和複素環を意味し、 具体的にはチェニル基、 フリル基、 ピ口リル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 チァゾリル基、 イソチ ァゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 モルホリノ基、 ピペラジニ ル基、 ピペリジニル基、 ビラ二ル基、 ピリジル基、 チォピラニル基、 ベンゾチェ ニル基、 ベンゾフ リル基等であり、 R ,の複素環基として好ましくはピペラジニ ル基、 ピリジル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾフリル基であり、 特に好ましくは ピリジル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾフリル基である。 置換基としては、 メチ ル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c - ブチル基、 t e r t - ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチ ル基、 3-ペンチル基、 t e r t - ペンチル基等のアルキル基； ヒ ドロキシメチル 基、 ヒ ドロキシェチル基、 ヒ ドロキンプロピル基、 ヒ ドロキンブチル基、 ヒ ドロ キシペンチル基等のヒ ドロキシアルキル基； ェテニル基、 プロぺニル基、 ブテニ ル基、 ペンテニル基、 へキセニル基等のアルケニル基； シクロプロピル基、 シク ロブチル基、 シクロペンチノレ基、 シクロへキシノレ基、 シクロへプチノレ基等のシク 口アルキル基； ヒ ドロキン基； メ トキシ基、 ェトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキ シ基等のアルコキシ基； ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基、 バレリル基等のァシル基； カルボキシ基； メ トキシカルボニル基、 エトキンカル ボニル基、 プロポキシカルボニル基、 ブトキシカルボニル基等のアルコキシカル ボニル基； ァミノ基； メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルァミノ基、 ブ チルァミノ基等のアルキルアミノ基； ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジ プロピルァミノ基、 ジブチルァミノ基等のジアルキルァミノ基； ホルミルァミノ 基、 ァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 プチリルアミノ基、 バレリルァ ミノ基等のァシルァミノ基； フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等の ハロゲン原子等を挙げることができる。 また、 これらの置換基は更に前記の他の 置換基により置換されていてもよい。 の複素環基の置換基として好ましくは アルキル基、 ヒ ドロキシアルキル基、 アルケニル基、 シクロアルキル基、 ヒ ドロ キシ基、 アルコキシ基、 ァシル基、 アミノ基、 アンルァミノ基、 ハロゲン原子で あり、 特に好ましくはアルキル基、 ヒ ドロキシアルキル基、 ヒ ドロキシ基である。
「置換されてもよい炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基」 における 「炭素数 3 乃至 7のシクロアルキル基」 とは、 具体的にはシクロプロピル基、 シクロブチル 基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基であり、 又は R 3の炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基として好ましくはそれぞれシクロペン チル基、 シクロへキシル基である。 置換基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c - ブチル基、 t e r t - ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 3-ペンチル基、 t e r t - ペンチル基等のアルキル基； ヒ ドロキシメチル基、 ヒ ドロキシェチル 基.、 ヒ ドロキンプロピル基、 ヒ ドロキシブチル基、 ヒ ドロキシペンチル基等のヒ ドロキシアルキル基；ェテニル基、 プロぺニル基、 ブテニル基、 ペンテニル基、 へキセニル基等のアルケニル基； シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロべ ンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基等のシクロアルキル基； ヒ ドロ キシ基； メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基等のアルコキシ基 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基、 バレリル基等のァシル 基； フヱニル基、 ナフチル基、 ビフヱニル基、 テルフヱニル基等のァリール基； チェニル基、 フリル基、 ピ口リル基、 ィミダゾリル基、 ビラゾリル基、 チアゾリ ル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 モルホリノ基、 ピペラジニル基、 ピペリジニル基、 ビラ二ル基、 ピリジル基、 チォピラニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾフリル基等の複素環基； カルボキシ基； メ トキシカル ボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 ブトキシカルボ二 ル基等のアルコキシカルボニル基； ァミノ基； メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルァミノ基、 プチルァミノ基等のアルキルァミノ基； ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジブチルァミノ基等のジアルキルアミ ノ基； ホルミルァミノ基、 ァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 ブチリル アミノ基、 バレリルアミノ基等のァシルァミノ基； フッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子等を挙げることができる。 また、 これらの置 換基は更に前記の他の置換基により置換されていてもよい。 の炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基の置換基として好ましくはアルキル基、 ヒ ドロキシアルキ ル基、 ァリール基であり、 特に好ましくはアルキル基、 ァリール基であり、 その 中でも特に好ましくはアルキル基である。 R 3の炭素数 3乃至 7のシクロアルキ ル基の置換基として好ましくはアルキル基、 ァリール基であり、 特に好ましくは アルキル基である。
さらに、 本発明における 「炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基」 には具体的に はシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基等が挙げられ、 R i、 R 3、 R 'の炭素数 3乃至 7のシクロア ルキル基として好ましくはそれぞれシクロペンチル基、 シクロへキシル基であり、 特に好ましくはそれぞれシク口へキシル基である。
「置換されてもよい炭素数 5乃至 7のシクロアルケニル基」 における 「炭素数 5乃至 7のシクロアルケニル基」 とは、 具体的にはシクロペンテニル基、 シクロ へキセニル基、 シクロヘプテニル基であり、 置換基としては、 メチル基、 ェチル 基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c - ブチル基、 t e r t - ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 3-ペンチ ル基、 t e r t - ペンチル基等のアルキル基； ヒ ドロキシメチル基、 ヒ ドロキン ェチル基、 ヒ ドロキシプロピル基、 ヒ ドロキシブチル基、 ヒ ドロキシペンチル基 等のヒ ドロキシアルキル基； ェテニル基、 プロぺニル基、 ブテニル基、 ペンテ二 ル基、 へキセニル基等のアルケニル基； シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シ クロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基等のシクロアルキル基； ヒ ドロキシ基； メ トキシ基、 エトキン基、 プロポキシ基、 ブトキシ基等のアルコ キシ基； ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 バレリル基等 のァシル基； フヱニル基、 ナフチル基、 ビフ Xニル基、 テルフヱニル基等のァリ ール基； チェニル基、 フリル基、 ピ口リル基、 ィミダゾリル基、 ピラゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 モル ホリノ基、 ピペラジニル基、 ピペリジニル基、 ビラ二ル基、 ピリジル基、 チォピ ラニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾフリル基等の複素環基； カルボキシ基； メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 ブトキ シカルボニル基等のアルコキシカルボニル基； ァミノ基； メチルァミノ基、 ェチ ルァミノ基、 プロピルァミノ基、 プチルァミノ基等のアルキルァミノ基； ジメチ ルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジブチルァミノ基等のジ アルキルアミノ基； ホルミルアミノ基、 ァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ 基、 プチリルァミノ基、 パレリルァミノ基等のァシルァミノ基； フッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子等を挙げることができる。 また、 これらの置換基は更に前記の他の置換基により置換されていてもよい。 の炭 素数 5乃至 7のシクロアルケニル基の置換基として好ましくはアルキル基、 ヒ ド 口キンアルキル基、 ァリール基、 ハロゲン原子であり、 特に好ましくはアルキル 基、 ァリール基である。
「置換されてもよい炭素数 1乃至 4のアルコキシ基」 における 「炭素数 1乃至 4のアルコキシ基」 とは、 具体的にはメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c —ブトキシ基、 t e r t 一ブトキシ基であり、 R 3、 R e又は R 9の炭素数 1乃至 4のアルコキシ基とし て好ましくは、 それぞれメ トキシ基、 ェトキシ基であり、 特に好ましくはそれぞ れメ トキシ基である。 置換基としては、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シ クロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基等のシクロアルキル基； ヒ ドロキシ基； メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基等のアルコ キシ基； ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基、 バレリル基等 のァシル基； フヱニル基、 ナフチル基、 ビフヱニル基、 テルフヱニル基等のァリ —ル基； チェニル基、 フリル基、 ピロリル基、 ィ ミダゾリル基、 ピラゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 モル ホリノ基、 ピペラジニル基、 ピペリジニル基、 ビラ二ル基、 ピリジル基、 チォピ ラニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾフリル基等の複素環基； カルボキシ基； メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 ブトキ シカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ァミノ基； メチルァミ ノ基、 ェチ ルァミノ基、 プロピルアミノ基、 プチルァミノ基等のアルキルアミノ基； ジメチ ルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジブチルァミノ基等のジ アルキルアミノ基； ホルミルアミノ基、 ァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ 基、 プチリルアミノ基、 バレリルアミノ基等のァシルアミノ基； フッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子等を挙げることができる。 また、 これらの置換基は更に前記の他の置換基により更に置換されていてもよい。 R 3 の炭素数 1乃至 4のアルコキシ基の置換基として好ましくは、 シクロアルキル基、 ァリール基であり、 R 8及び R 9の炭素数 1乃至 4のアルコキシ基の置換基として 好ましくは、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 アミノ基である。
さらに、 本発明における 「炭素数 1乃至 4のアルコキシ基」 には具体的にはメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブ トキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t —ブトキシ基等が挙げられ、 ' 'の炭 素数 1乃至 4のアルコキシ基として好ましくはメ トキシ基、 エトキン基であり、 特に好ましくはメ トキシ基である。 R3' 'の炭素数 1乃至 4のアルコキシ基として 好ましくはメ トキシ基、 エトキン基であり、 特に好ましくはメ トキシ基である。 R l (nの炭素数 1乃至 4のアルコキシ基として好ましくはメ トキシ基、 エトキシ基 であり、 特に好ましくはメ 卜キン基である。
「置換されてもよい炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基」 における 「炭 素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基」 とは、 具体的にはメ トキシカルボニル 基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボ二 ル基、 ブトキシカルボニル基、 イソブトキシカルボニル基、 s e c —ブトキシカ ルポ二ル基、 t e r t —ブトキシカルボニル基であり、 R 2、 R 4、 R 5、 R 8又は R 9の炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基として好ましくは、 それぞれメ トキシカルボニル基、 エトキンカルボニル基であり、 特に好ましくはそれぞれメ トキシカルボニル基である。 置換基としては、 シクロプロピル基、 シクロブチル 基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基等のシクロアルキ ル基； ヒ ドロキシ基； メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基等の アルコキシ基； ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基、 パレリ ル基等のァシル基； フヱニル基、 ナフチル基、 ビフヱニル基、 テルフヱニル基等 のァリ一ル基； チェニル基、 フリル基、 ピロリル基、 ィミダゾリル基、 ピラゾリ ル基、 チァゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 モルホリノ基、 ピペラジニル基、 ピペリジニル基、 ビラ二ル基、 ピリジル基、 チ オビラニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾフ リル基等の複素環基； カルボキシ基 メ トキシカルボニル基、 エトキンカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 ブト キシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基； ァミノ基； メチルァミノ基、 ェ チルァミノ基、 プロピルアミノ基、 プチルァミノ基等のアルキルアミノ基； ジメ チルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジブチルァミノ基等の ジアルキルアミノ基； ホルミルアミノ基、 ァセチルァミノ基、 プロピオニルアミ ノ基、 プチリルァミノ基、 ノ 'レリルァミノ基等のァシルァミノ基； フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子等を挙げることができる。 ま た、 これらの置換基は更に前記の他の置換基により置換されていてもよい。 R 2、 R 4、 R 5、 R 8及び R 9の炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基の置換基とし て圩ましくは、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ァシル基、 ァリー ル基、 ァミノ基である。
さらに、 本発明における 「炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基」 には、 具体的にはメ トキシカルボニル基、 エトキンカルボニル基、 プロポキシカルボ二 ル基、 イソプロポキシカルボニル基、 ブトキシカルボニル基、 イソブトキシカル ボニル基、 s e c—ブトキシカルボニル基、 t e r t 一ブトキシカルポ二ル基等 が挙げられ、 R 'の炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基として好ましくは メ トキシカルボニル基、 エトキンカルボニル基であり、 特に好ましくはメ トキシ カルボニル基である。 'の炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基として好 ましくはメ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基であり、 特に好ましくは メ トキシカルボニル基である。 R4' ' ' の炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル 基として好ましくはメ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基であり、 特に 好ましくはメ トキシカルボニル基である。 R5' ' ' の炭素数 2乃至 5のアルコキシ カルボニル基として好ましくはメ トキシカルボニル基、 エトキンカルボニル基で あり、 特に好ましくはメ トキシカルボニル基である。 。，の炭素数 2乃至 5のァ ルコキンカルボニル基として好ましくはメ トキシカルボニル基、 エトキンカルボ ニル基であり、 特に好ましくはメ トキシカルボニル基である。
「置換されてもよい炭素数 2乃至 5のァシルォキシ基」 における 「炭素数 2乃 至 5のァシルォキシ基」 とは、 具体的にはァセチルォキシ基、 プロピオ二ルォキ シ基、 ブチリルォキシ基であり、 R 8又は R 9の炭素数 2乃至 5のァシルォキシ 基として好ましくはァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ基である。 置換基と しては、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシ ル基、 シクロへプチル基等のシクロアルキル基； ヒ ドロキシ基； メ トキシ基、 ェ トキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基等のアルコキシ基； ホルミル基、 ァセチル 基、 プロピオニル基、 プチリル基、 バレリル基等のァシル基； フヱニル基、 ナフ チル基、 ビフヱニル基、 テルフヱニル基等のァリール基； チェニル基、 フリル基、 ピ口リル基、 イ ミダゾリル基、 ピラゾリル基、 チァゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 モルホリノ基、 ピペラジニル基、 ピペリ ジニル基、 ビラ二ル基、 ピリジル基、 チォピラニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベン ゾフリル基等の複素環基； カルボキシ基； メ トキシカルボニル基、 エトキシカル ボニル基、 プロポキシカルボニル基、 ブトキシカルボニル基等のアルコキシカル ボニル基；ァミノ基； メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルァミノ基、 ブ チルァミノ基等のアルキルアミノ基； ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジ プロピルァミノ基、 ジブチルァミノ基等のジアルキルァミノ基； ホルミルァミノ 基、 ァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 ブチリルァミノ基、 ノくレリルァ ミノ基等のァシルァミノ基； フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等の ハロゲン原子等を挙げることができる。 また、 これらの置換基は更に前記の他の 置換基により置換されていてもよい。 R 8及び R 9の炭素数 2乃至 5のァシルォ キシ基の置換基として好ましくは、 ヒ ドロキシ基、 ァリール基、 アミノ基である。 「置換されてもよいァダマンチル基」 の置換基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c - ブチル基、 t e r t - ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 3-ペンチル 基、 t e r t - ペンチル基等のアルキル基； ヒ ドロキシメチル基、 ヒ ドロキシェ チル基、 ヒ ドロキンプロピル基、 ヒ ドロキシブチル基、 ヒ ドロキシペンチル基等 のヒ ドロキシアルキル基；ェテニル基、 プロぺニル基、 ブテニル基、 ペンテニル 基、 へキセニル基等のアルケニル基； シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シク 口ペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基等のシクロアルキル基； ヒ ドロキシ基； メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基等のアルコキ シ基； ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基、 バレリル基等の ァシル基； フヱニル基、 ナフチル基、 ビフヱニル基、 テルフヱニル基等のァリ一 ル基； チェニル基、 フリル基、 ピロリル基、 ィ ミダゾリル基、 ピラゾリル基、 チ ァゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 モルホ リ ノ基、 ピペラジニル基、 ピペリジニル基、 ビラ二ル基、 ピリジル基、 チォビラ ニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾフリル基等の複素環基； カルボキシ基； メ ト キシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 ブトキシ カルボニル基等のアルコキシカルボニル基； ァミノ基； メチルァミノ基、 ェチル アミノ基、 プロピルァミノ基、 ブチルァミノ基等のアルキルァミノ基； ジメチル アミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジブチルァミノ基等のジァ ルキルァミノ基； ホルミルァミノ基、 ァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 ブチリルァミノ基、 バレリルァミノ基等のァシルァミノ基； フッ素原子、 塩素原 子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子等を挙げることができる。 また、 こ れらの置換基は更に前記の他の置換基により置換されていてもよい。 R ,のァダ マンチル基の置換基として好ましくはアルキル基、 ヒ ドロキシアルキル基、 ハロ ゲン原子であり、 特に好ましくはアルキル基である。
「置換されてもよいインダニル基」 の置換基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c - ブチル基、 t e r t - ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 3-ペンチル 基、 t e r t - ペンチル基等のアルキル基； ヒ ドロキシメチル基、 ヒ ドロキシェ チル基、 ヒ ドロキシプロピル基、 ヒ ドロキシブチル基、 ヒ ドロキシペンチル基等 のヒ ドロキシアルキル基； ェテニル基、 プロぺニル基、 ブテニル基、 ペンテニル 基、 へキセニル基等のアルケニル基； シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シク 口ペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基等のシクロアルキル基； ヒ ドロキシ基； メ トキシ基、 エトキン基、 プロポキシ基、 ブトキシ基等のアルコキ シ基； ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基、 バレリル基等の ァシル基； フヱニル基、 ナフチル基、 ビフヱニル基、 テルフヱニル基等のァリー ル基； チェニル基、 フリル基、 ピロリル基、 ィミダゾリル基、 ピラゾリル基、 チ ァゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 モルホ リノ基、 ピペラジニル基、 ピペリジニル基、 ビラ二ル基、 ピリジル基、 チォビラ ニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾフリル基等の複素環基； カルボキシ基； メ ト キシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 ブトキシ カルボニル基等のアルコキシカルボニル基； ァミノ基； メチルァミノ基、 ェチル アミノ基、 プロピルァミノ基、 ブチルァミノ基等のアルキルァミノ基； ジメチル アミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジブチルァミノ基等のジァ ルキルアミノ基； ホルミルアミノ基、 ァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 プチリルァミノ基、 バレリルァミノ基等のァシルァミ ノ基； フッ素原子、 塩素原 子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子等を挙げることができる。 また、 こ れらの置換基は更に前記の他の置換基により置換されていてもよい。 R ,のイン ダニル基の置換基として好ましくはアルキル基、 ヒ ドロキシアルキル基、 ハロゲ ン原子であり、 特に好ましくはアルキル基である。
「置換されてもよいフルォレニル基」 の置換基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c - ブチル基、 t e r t - ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 3-ペンチル 基、 t e r t -ペンチル基等のアルキル基； ヒ ドロキンメチル基、 ヒ ドロキシェ チル基、 ヒ ドロキシプロピル基、 ヒ ドロキシブチル基、 ヒ ドロキシペンチル基等 のヒ ドロキンアルキル基； ェテニル基、 プロぺニル基、 ブテニル基、 ペンテニル 基、 へキセニル基等のアルケニル基； シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シク 口ペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基等のシクロアルキル基； ヒ ドロキシ基； メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基等のアルコキ シ基； ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 バレリル基等の ァシル基； フヱニル基、 ナフチル基、 ビフヱニル基、 テルフ： Lニル基等のァリー ル基； チェニル基、 フリル基、 ピロリル基、 ィ ミダゾリル基、 ピラゾリル基、 チ ァゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 モルホ リノ基、 ピペラジニル基、 ピペリジニル基、 ビラ二ル基、 ピリジル基、 チォビラ ニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾフリル基等の複素環基； カルボキシ基； メ ト キシカルボニル基、 エトキンカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 ブトキン カルボニル基等のアルコキシカルボニル基； ァミノ基； メチルァミノ基、 ェチル アミノ基、 プロピルァミノ基、 ブチルァミノ基等のアルキルァミノ基； ジメチル アミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジブチルァミ ノ基等のジァ ルキルアミノ基； ホルミルアミノ基、 ァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 プチリルァミノ基、 バレリルァミノ基等のァシルァミノ基； フッ素原子、 塩素原 子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子等を挙げることができる。 また、 こ れらの置換基は更に前記の他の置換基により置換されていてもよい。 のフル ォレニル基の置換基として好ましくはアルキル基、 ヒ ドロキシアルキル基、 ハロ ゲン原子であり、 特に好ましくはアルキル基である。
「置換されてもよい炭素数 2乃至 5のァシル基」 の 「炭素数 2乃至 5のァシル 基」 とは、 具体的にはァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 バレリル基、 であり、 R 2、 R 4又は R 5の炭素数 2乃至 5のァシル基として好ましくはそれぞ れァセチル基、 プロピオニル基であり、 特に好ましくはそれぞれァセチル基であ る。 置換基としては、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基等のシク口アルキル基； ヒ ドロキン基； メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキン基等のアルコキシ基； ホルミル 基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 バレリル基等のァシル基； フエ ニル基、 ナフチル基、 ビフヱニル基、 テルフヱニル基等のァリール基； チェニル 基、 フリル基、 ピ口リル基、 ィ ミダゾリル基、 ビラゾリル基、 チアゾリル基、 ィ ソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 モルホリノ基、 ピペラ ジニル基、 ピペリジニル基、 ビラ二ル基、 ピリジル基、 チォピラニル基、 ベンゾ チェニル基、 ベンゾフリル基等の複素環基； カルボキシ基； メ トキシカルボニル 基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 ブトキシカルボ二ル基等 のアルコキシカルボニル基； ァミノ基； メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロ ピルアミノ基、 ブチルァミノ基等のアルキルアミノ基； ジメチルァミノ基、 ジェ チルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジブチルァミノ基等のジアルキルアミノ基 ホルミルアミノ基、 ァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 ブチリルァミノ 基、 バレリルァミノ基等のァシルァミノ基； フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子等を挙げることができる。 また、 これらの置換基は 更に前記の他の置換基で置換されていてもよい。 R 2、 R 4及び R 5の炭素数 2乃 至 5のァシル基の置換基として好ましくはヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 ハロゲ ン原子であり、 特に好ましくはアルコキシ基である。
さらに、 本発明における 「炭素数 2乃至 5のァシル基」 には、 具体的にはァセ チル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 バレリル基等が挙げられ、 R 6の炭素数 2乃至 5のァシル基として好ましくはァセチル基、 プロピオニル基であり、 特に 好ましくはァセチル基である。 の炭素数 2乃至 5のァシル基として好まし くはァセチル基、 プロピオニル基であり、 特に好ましくはァセチル基である。 の炭素数 2乃至 5のァシル基として好ましくはァセチル基、 プロピオニル基であ り、 特に好ましくはァセチル基である。 の炭素数 2乃至 5のァシル基とし て好ましくはァセチル基、 プロピオニル基であり、 特に好ましくはァセチル基で ある。 R 5' "の炭素数 2乃至 5のァシル基として好ましくはァセチル基、 プロピ ォニル基であり、 特に好ましくはァセチル基である。 R , <u の炭素数 2乃至 5の ァシル基として好ましくはァセチル基、 プロピオニル基であり、 特に好ましくは ァセチル基である。
本発明における 「炭素数 1乃至 5のァシル基」 には、 具体的にはホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 バレリル基等が挙げられ、 ァリール 基の置換基として好ましくはホルミル基、 ァセチル基が挙げられる。
「ァミノ保護基」 とは有機合成上、 通常に用いられる保護基であり、 その例と してはべンジル基、 3， 4 —ジメ トキシベンジル基、 1 —フヱニルェチル基、 ビ フエニルメチル基、 ビス （ 4—メ トキシフエ二ル） メチル基、 2—二トロべンジ ル基、 ト リフヱニルメチル基、 フヱナシル基、 ァセチル基、 ト リフルォロアセチ ル基、 ベンジルォキンカルボニル基、 t e r t -ブトキシカルボニル基等が挙げ られる。
「プロ ドラッグ」 とは薬物分子を化学的に修飾した誘導体でそれ自体は生理活 性を示さず、 投与後体内で、 もとの薬物分子に復元し薬効を示すものをいう。
「活性代謝物」 とは、 作用が薬物代謝酵素により増強あるいは認められる様に なる現象を示す物質をいう。
「医薬上許容し得る塩」 とは、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩等の各種アル 力リ金属塩；マグネシウム塩、 カルシウム塩等の各種アル力リ土類金属塩；アル ミニゥム塩；ァンモニゥム塩等が含まれるがこれらに限定されるものではない。 また、 本発明の化合物は不斉炭素を有する場合もあり、 その場合、 光学的に純粋 なェナンチォマ一、 そのラセミ体、 あるいはそれらの組み合わせ及び比率が任意 である混合物が存在し、 本発明は、 それらのいかなる異性体からなる糖尿病治療 薬をも包含する。 また、 ラセミ体の場合には必要であれば光学分割法により、 一 方の光学活性体のみを得ることができ、 不斉合成法を用いれば、 直接一方の光学 活性体のみを得ることができる。 更に、 本発明の化合物は場合によっては、 水和 物であってもよく、 溶媒和物であってもよい。
本発明の化合物の医薬製剤としては通常、 それ自体公知の薬理学的に許容され る担体、 賦形剤、 希釈剤、 増量剤、 崩壊剤、 安定剤、 保存剤、 緩衝剤、 乳化剤、 芳香剤、 着色剤、 甘味剤、 粘稠剤、 矯味剤、 溶解捕助剤、 その他の添加剤、 具体 的には、 水；植物油；エタノール、 ベンジルアルコール又はヒ ドロキシプロピル アルコールのようなアルコール； ポリエチレングリコール、 グリセロールトリァ セテート、 ゼラチン、 ラク ト一ス、 でんぷんのような炭水化物； ステアリン酸マ グネシゥム、 タルク、 ラノ リ ン、 ワセリン、 白糖、 ブドウ糖、 マンニッ ト、 ソル ビッ ト、 結晶セルロース、 アラビアゴム、 デキス卜リン、 ヒ ドロキシメチルプロ ピルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン、 マクロゴール、 カルナバロウ、 ポリオ キシエチレン、 ポリオキシプロピレン、 グリコール、 カカオ脂、 ラウリ ン酸、 レ シチン、 グリセリ ン、 パラォキシ安息香酸ナトリウム、 安息香酸ナトリウム、 サ リチル酸、 ソルビン酸カリウム等と混合して錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 座剤、 注射剤、 液剤、 カプセル剤、 トローチ剤等の形態により経口又は非経口的に投与 することができる。 投与量は、 疾患の程度、 投与する化合物並びに投与経路、 患 者の年齢、 性別、 体重により変わり得るが、 経口の場合、 通常成人 1 日当たり本 発明の化合物を 0 . 0 0 1〜 1 0 0 0 m g、 特に 0 . l〜 1 0 0 m g投与すれば よい。
以下、 本発明をより詳細に説明するため、 これらジカルボニル体の製造方法に ついて述べるが、 本発明化合物の製造方法は例示の製造方法に限定されるもので はないのは勿論である。
以下、 合成方法を示し、 更に詳しく説明する。
一股製法 1
n
Figure imgf000054_0001
m-6
〔前記の工程図は一般製法 1を模式的に示したもので、 該工程図中の R R2、 R3、 R4および R5は、 本発明化合物と対応させて、 便宜上付したものであり、 同じ記号であれば各式において、 その概念は相互に対応しているが、 個々の反応 に応じてその示す範囲が異なる場合があり得る。 〕
以下に一般製法 1を各工程にそって詳細に説明する。
一般製法 1 一 1
Figure imgf000055_0001
〔ここで R,、 R2、 R3、 R4および R5は前述のとおりであり、 X,は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子であり、 。はメチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基、 ブチル基等の低級アルキル基又は 2つの R,。が一緒になつてェチレン 基、 卜リメチレン基等の低級アルキレン基であり、 Ruはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基等の低級アルキル基又は 2つの R, ,が一緒になってェチレ ン基、 トリメチレン基等の低級アルキレン基である。 〕
工程 1
ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 塩ィ匕メチレン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジク ロロェ夕ン等の溶媒中若しくはそれらの混合溶媒中又は無溶媒中でメタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノ一ル、 エチレングリコール、 ト リ メチレング リコール等のアルコールと塩酸， 硫酸、 臭化水素酸等の無機酸又は p — トルエン スルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 ト リ フルォロメタンスル ホン酸等の有機酸の存在下、 化合物 1を加温下、 好ましくは還流加温下で反応さ せることにより化合物 2を得ることができる。
工程 2
ェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン等の各種エーテル類、 ベンゼン、 トルェ ン、 n—へキサン、 シクロへキサン等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中でマグネ シゥムと化合物 2を反応させる。 続いて、 反応溶液中にァセトアルデヒ ド、 プロ ピオンアルデヒ ド、 ベンズアルデヒ ド等のアルデヒ ドを加え、 冷却下乃至加温下 で反応させる。 本反応はマグネシウムと一緒にヨウ化メチル、 ヨウ化工チル、 1 , 2 —ジブロモェタン、 1， 2 —ジョードエタン等のハロゲン化低級アルキル又は ヨウ素を加えることでより好ましい結果を得ることが多い。 得られる生成物を、 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸等の無機酸又はトリフルォロ酢酸、 ギ酸、 酢酸、 トリフ ルォロメタンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼ ンスルホン酸等の有機酸等の酸と水中又はテトラヒ ドロフラン、 1， 4—ジォキ サン、 エタノール、 クロ口ホルム若しくは塩化メチレンと水との混合溶媒中、 冷 却下乃至加温下、 好ましくは室温乃至加温下で反応させることにより、 化合物 3 を得ることができる。
又、 工程 2の別法として、 1 , 4 一ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等の各種 エーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ァセトニト リル等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中でテトラキス （トリフヱニルホスフィ ン） バラジウム （0 ) 、 トランス一ベンジル （クロ口） ビス （ト リフヱニルホスフィ ン） パラジゥム （ I I ) 等のホスフィ ン系パラジゥム触媒の存在下、 化合物 2と ビニルトリプチルスズを冷却下乃至加温下、 好ましくは室温乃至加温下で反応さ せ、 得られる生成物をェチルエーテル、 ジグライム、 1， 4 一ジォキサン、 テト ラヒ ドロフラン等の各種エーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 n—へキサン、 シク 口へキサン等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中でジボラン、 ボラン一ジメチルス ルフイ ド錯体、 ボラン一テ トラヒ ドロフラン錯体、 9—ボランビシクロ [ 3， 3 , 1 ] ノナン、 2， 3 —ジメチルー 2 —ブチルボラン、 ビス （ 1 , 2 —ジメチルプ 口ピル） ボラン、 ボラン錯体等の置換ボラン類に反応させ、 反応液に水酸化ナト リウム、 水酸化カリウム、 水酸化マグネシウム、 水酸化カルシウム等の塩基の水 溶液及び過酸化水素水を加え、 更に得られる生成物を、 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸 等の無機酸又はトリフルォロ酢酸、 ギ酸、 酢酸等の有機酸等の酸を水中又はテト ラヒ ドロフラン、 1， 4 —ジォキサン、 エタノール、 クロ口ホルム若しくは塩化 メチレンと水との混合溶媒中、 冷却下乃至加温下、 好ましくは室温乃至加温下で 反応させることにより、 化合物 3を得ることができる。 工程 2を経る場合、 化合 物 3の R ,はヒ ドロキシアルキル基で置換されたフヱニル基である。
工程 3
ェチルエーテル、 1 , 4 一ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等の各種エーテル 類、 ベンゼン、 トルエン、 n—へキサン、 シクロへキサン、 塩化メチレン、 クロ 口ホルム等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中にトリェチルァミン、 ピリジン、 N 一メチルモルホリン等の有機塩基の存在下、 クロ口ギ酸メチル、 プロモギ酸メチ ル、 クロ口ギ酸ェチル、 ブロモギ酸ェチル、 クロロギ酸プロピル、 ブロモギ酸プ 口ピル、 クロロギ酸イソプロピル、 ブロモギ酸イソプロピル等のハロゲン化ギ酸 低級アルキル又はトシル酸クロリ ド、 ピバロイルクロリ ド等の酸ハライ ドと化合 物 4を反応させ、 更に水素化ホウ素リチウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化 ホウ素カリウム等の水、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール等の溶液を 加え、 冷却下乃至加温下、 好ましくは冷却下乃至室温で加える。 得られる生成物 をジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキドと塩化メチレンの混合溶媒に溶 解し、 三酸化硫黄ピリジン錯体又はォキサリルクロリ ド等の存在下、 更にトリェ チルァミ ン、 N—メチルモルホリ ン等の有機塩基を冷却下乃至加温下、 好ましく は冷却下乃至室温で反応させることにより、 化合物 3を得ることができる。
工程 4
水、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール等の各種アルコール類等の溶 媒中又はそれらの混合溶媒中、 水素化ホウ素リチウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素カリウム等と、 化合物 5を冷却下乃至加温下、 好ましくは冷却下乃 至室温で反応させる。 次に水又はテトラヒ ドロフラン、 し 4 一ジォキサン、 メ タノ一ル、 エタノール、 クロ口ホルム、 塩化メチレン等と水の混合溶媒中、 上記 で得られた生成物を、 塩酸， 硫酸、 臭化水素酸等の無機酸又は P — トルエンスル ホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸、 ギ酸、 酢酸等の有機酸を加え、 反応させることにより化合物 3を得ることができる。 工程 4を経る場合、 化合物 3の R ,はヒ ドロキシァルキル基で置換されたフヱ二ル基である。
工程 5
ェチルエーテル、 1， 4 一ジォキサン、 1 , 2 —ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン等の各種エーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 n—へキサン、 シクロへ キサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチ ルスルホキシド等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、 卜リエチルァミ ン、 ピリジ ン、 N—メチルモルホリ ン等の塩基の存在下、 化合物 6をメルドラム酸と反応さ せることにより、 化合物 7を得ることができる。
工程 6
ベンゼン、 トルエン等の溶媒中若しくはそれらの混合溶媒中又は無溶媒中、 塩 酸、 硫酸、 臭化水素酸等の無機酸又は P — トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホ ン酸、 メタンスルホン酸、 トリフルォロメタンスルホン酸等の有機酸の存在下、 化合物 7とメタノール、 エタノール、 プロパノール等の低級アルコールとを冷却 下乃至加温下、 好ましくは還流温度で反応させ、 得られる生成物を、 続いて塩化 リチウム、 塩化ナトリウム、 塩化カリウム等のハロゲン化アルカリ金属を加え、 含水ジメチルスルホキシド又は含水 N , N—ジメチルホルムアミ ド中、 冷却下乃 至加温下、 好ましくは還流温度で反応させる。 得られる生成物をェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等の各種エーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 n—へキサン、 シクロへキサン等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、 ジィソブチルアルミニゥム ヒ ドリ ド等のジアルキルアルミニウム類、 リチウム卜リメチルアルミニウムヒ ド リ ド等のリチウムトリアルキルアルミニウム類又はリチウムトリ t e r t —ブト キシアルミニウムヒ ドリ ド等のリチウムトリアルコキシアルミニウム類と、 冷却 下乃至加温下、 好ましくは冷却下で反応させることにより、 化合物 3を得ること ができる。 工程 6を経る場合、 化合物 3の はインダニル基である。
工程 7
N， N—ジメチルホルムアミ ド、 1 , 4 一ジォキサン、 メタノール、 エタノー ル等の各種アルコール類等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中に 3—ベンジル— 5 一 （2 —ヒ ドロキンェチル） 一 4一メチル一 1， 3 —チアゾリゥムクロリ ド、 3 ーェチルー 5— （2 —ヒ ドロキシェチル） — 4ーメチルー 1， 3 —チアゾリゥム ブロミ ド、 5 _ ( 2 —ヒ ドロキシェチル） 一 3， 4—ジメチルチアゾリゥムョ一 ジド等の四級チアゾリゥム塩類と 卜リエチルァミ ン、 N—メチルモルホリン、 ピ リジン等の有機塩基又はシアン化ナトリウム、 シアン化力リウム等のシアン化物 の存在下、 メチルビ二ルケトン、 ェチルビ二ルケトン、 プロピルビニルケトン、 フヱニルビ二ルケトン、 ビフヱ二ルビ二ルケトン等と化合物 3を加え、 冷却下乃 至加温下、 好ましくは室温乃至加温下で反応させることにより、 化合物 [ I ] 一 1を得ることができる。
—般製法 1 一 2
Figure imgf000060_0001
[：程 10
R
Figure imgf000060_0002
〔ここで は前述のとおりであり、 R2、 R4および R5は水素原子であり、 R3 はメチル基であり、 R,2はメ トキシメチル基、 t e r t—プチルジメチルシリル 基、 t e r t—ブチル基であり、 R13はメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 プチ ル基等の低級アルキル基又は 2つの Rl 3が一緒になってエチレン基、 卜リメチレ ン基等の低級アルキレン基である。 〕
工程 8
Rl 2がメ トキシメチル基又は t e r t—プチルジメチルシリル基の場合： ェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等の各種エーテル類、 ベンゼン、 トルェ ン、 n—へキサン、 シクロへキサン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチル スルホキシ ド、 アセ トン、 ァセ 卜二トリル等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、 水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 卜リエチルァミ ン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 イ ミ ダゾ一ル、 t e r t一ブチルクロリ ド、 2—メ トキシエトキンメチルクロリ ド、 炭酸カリウム等の塩基の存在下、 クロロメチルメチルエーテル、 t e r t—プチ ルジメチルシリルクロリ ド等のヒ ドロキシ保護剤と化合物 8を冷却下乃至加温下、 好ましくは室温乃至加温下で反応させることにより化合物 9を得ることができる c R が t e r t—プチル基の場合 ： ェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等の各種エーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 n—へキサン、 シクロへキサン等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸等の無機酸又は P— トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 メタ ンスルホン酸、 トリフルォロメタンスルホン酸等の有機酸の存在下、 化合物 8と ィソブテンを反応させることにより、 化合物 9を得ることができる。
工程 9
ェチルエーテル、 1， 2—ジメ トキシェタン、 1 , 4 一ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等の各種エーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 n—へキサン、 シクロへ キサン等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、 マグネシウムを 2— （プロモェチル） — 2 —メチル一 1， 3 —ジォキソランと反応させ （本反応は 1 , 2—ジブロモェ タン又はヨウ素を加えることにより、 より好ましい結果を与えることが多い） 、 次に、 化合物 9を加え、 冷却下乃至加温下、 好ましくは冷却で反応させることに より、 化合物 1 0を得ることができる。
工程 1 0
ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと塩化メチレンの混合溶媒中、 三酸化硫黄ピリジン錯体又はォキサリルクロリ ド等の存在下、 化合物 1 0を加え、 更にトリェチルァミ ン、 N _メチルモルホリン等の有機塩基を冷却下乃至加温下、 好ましくは室温乃至加温下で反応させることにより、 化合物 1 1を得ることがで る。
工程 1 1
水中又は 1， 4 _ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等の各種エーテル類、 塩化 メチレン、 クロ口ホルム、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパ ノール等の各種アルコール類等の溶媒中と水の混合溶媒中、 塩酸、 硫酸、 臭化水 素酸等の無機酸又は p— トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 トリフルォロメタンスルホン酸等の有機 酸と、 化合物 1 1を冷却下乃至加温下、 好ましくは室温乃至加温下で反応させる ことにより、 化合物 [ I ] — 1を得ることができる。 工程 1 iを経る場合、 化合物 [ I ] 1の R,はヒ ドロキン基で置換されたフ ェニル基である。
一般製法 1 _ 3
Figure imgf000062_0001
〔ここで R ,および R3は前述のとおりであり、 R2、 R4および R5はそれぞれ水 素原子である。 〕
工程 1 2
化合物 1 2をェチルエーテル、 1 , 4—ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等の 各種エーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 n—へキサン、 シクロへキサン、 塩化メ チレン、 クロ口ホルム、 テトラヒ ドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の溶媒中又はそれらの混合溶媒に溶解した。 次いでリチ ゥムジイソプロアミ ド、 ナトリウムへキサメチルジシラジド等の塩基の存在下、 化合物 1 2を冷却下乃至加温下、 好ましくは室温乃至加温下で塩化銅、 臭化鋦、 ヨウ化銅等のハロゲン化銅、 酢酸銅、 酸化銀等と冷却下で反応させることにより, 1^と R3が同じ基である型の化合物 [ I ] 一 1を得ることができる。
一般製法 1一 4
R, OH
工程 15 工程 13
0 0
Λ
R
15 13
Figure imgf000063_0001
〔ここで R,および R Jま前述のとおりであり、 R2はメチル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 ブチル基等の低級アルキル基であり、 R3 はメチル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基等の低級アルキル基、 フヱニル基、 ベンジル基、 2—フヱニルェチ ル基であり、 R 5は水素原子、 ァシル基、 低級アルキルカルボニル基、 ベンジル カルボニル基であり、 R , 4はメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 ィソブチル基、 s e c —ブチル基、 t e r t —ブチル基等の低級アル キル基又はべンジル基であり、 X ,は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロ ゲン原子である。 〕
工程 1 3
ェチルエーテル、 1， 2—ジメ トキシェタン、 1， 4 一ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等の各種エーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 n—へキサン、 シクロへ キサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中で化合 物 4をメチルリチウム、 ェチルリチウム等の低級アルキルリチウムと冷却下乃至 加温下、 好ましくは 0 °C乃至室温で反応させることにより、 R 2が低級アルキル 基である化合物 1 3を得ることができる。
工程 1 4
ェチルエーテル、 1， 4 —ジォキサン、 テ卜ラヒ ドロフラン等の各種エーテル 類、 ベンゼン、 トルエン、 n—へキサン、 シクロへキサン、 塩化メチレン、 四塩 化炭素、 酢酸、 クロ口ホルム、 メタノール、 エタノール等の各種アルコール類等 の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、 塩素若しくは臭素等のハロゲン又は 4 一 （ジ メチルァミノ） ピリジニゥムブロミ ドペルブロミ ドと化合物 1 3を冷却下乃至加 温下、 好ましくは 0 °C乃至室温で反応させることにより R 2が低級アルキル基で ある化合物 1 4を得ることができる。 本反応は、 塩酸、 臭化水素酸を添加するこ とにより、 より好ましい結果を与えることが多い。
工程 1 5
ベンゼン、 トルエン、 n—へキサン、 シクロへキサン、 塩化メチレン、 クロ口 ホルム等の溶媒中若しくはそれらの混合溶媒中又は無溶媒で、 化合物 4をォキサ リルクロリ ド、 ォキサリルブロミ ド、 チォニルクロリ ド等と冷却下乃至加温下、 好ましくは 0 °C乃至加温下で反応させることにより、 化合物 1 5を得ることがで きる。 本反応は、 ジメチルホルムアミ ド等を添加することによって、 より好まし い結果を与えることが多い。 工程 1 6
ェチルエーテル、 1， 4 一ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等の各種エーテル 類、 ベンゼン、 トルエン、 n—へキサン、 シクロへキサン、 クロ口ホルム、 ジク ロロメタン等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、 化合物 1 5をジァゾメタン、 ジ ァゾエタン等のジァゾ化低級アルキルと冷却下乃至加温下、 好ましくは 0 °C乃至 室温で反応させる。 得られた生成物と塩酸、 臭化水素酸又は臭化水素酢酸溶液を 反応させ、 R 2が低級アルキル基である化合物 1 4を得ることができる。
工程 1 7
ェチルエーテル、 1， 4 —ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等の各種エーテル 類、 ベンゼン、 トルエン、 n—へキサン、 シクロへキサン、 N, N—ジメチルホ ルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、 水素化 リチウム、 水素化力リウム、 水素化ナトリウム、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリ ゥムェトキシド、 リチウムジィソプロピルァミ ド、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥ ム等の塩基の存在下、 化合物 1 4と化合物 1 7を冷却下乃至加温下、 好ましくは 0 °C乃至室温で反応させ、 化合物 [ I ] _ 2を得ることができる。
工程 1 8
R , 4がメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブ チル基、 s e c —ブチル基等の低級アルキル基の場合；水又はメタノール、 エタ ノール、 プロパノール、 イソプロパノール等の各種アルコール類若しくは 1， 4 —ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等の各種エーテル類と水との混合溶媒中、 水 酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム、 水酸化 バリウム等の塩基の存在下、 化合物 [ I ] 一 2を冷却乃至加温下、 好ましくは 0 °C乃至室温で脱保護させることにより、 化合物 [ I ] 一 1を得ることができる。
R Hが t e r t —ブチル基の場合；ベンゼン、 トルエン、 n—へキサン、 シク 口へキサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等の溶媒中若しくはそれらの混合溶媒 中又は無溶媒で、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 p— トルエンスルホン酸等の 酸触媒の存在下又は非存在下、 化合物 [ I ] 一 2を冷却下乃至加温下、 好ましく は室温乃至加温下で脱保護させることにより化合物 [ I ] 一 1を得ることができ る。 又はジメチルスルホキシ ド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中、 塩 化リチウム、 塩化ナトリウム、 塩化力リウム等と水の存在下、 化合物 [ I ] 一 2 を冷却下乃至加温下、 好ましくは還流温度で脱保護させることにより、 化合物 [ I ] — 1を得ることができる。
4がべンジル基の場合； メタノール、 エタノール、 プロパノール等の各種ァ ルコール類、 1 , 4—ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等のエーテル類、 酢酸ェ チル等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、 パラジウム一炭素、 パラジウム黒等の パラジウム触媒の存在下、 水素雰囲気下、 冷却下乃至加温下、 好ましくは室温乃 至加温下で化合物 [ I ] 一 2を脱保護させることにより化合物 [ I ] 一 1を得る ことができる。 工程 1 8を経る場合、 化合物 [ I ] 一 1の R 2は低級アルキル基 であり、 R3は低級アルキル基、 フヱニル基、 ベンジル基、 2—フヱニルェチル 基であり、 R5は水素原子である。
工程 1 9
化合物 1 6と化合物 1 4を工程 1 7 と同様の反応を行うことにより化合物 [ I ] - 1を得ることができる。 工程 1 9を経る場合、 化合物 [ I ] — 1の R2は低級 アルキル基であり、 R3は低級アルキル基、 フエ二ル基、 ベンジル基、 2—フヱ ニルェチル基であり、 R 5は低級アルキルカルボニル基、 ベンジルカルボニル基 である。
一般製法 1一 5 (R,の修飾）
Figure imgf000067_0001
工程 21
R,の修飾
修飾
Figure imgf000067_0002
〔ここで R,、 R2、 R3、 R4、 R5は前述のとおりである。 〕
工程 2 0
化合物 [ I ] _ 3の R,がハロゲン置換ァリール基の場合、 1， 4—ジォキサ ン、 テ トラヒ ドロフラン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 N， N—ジメチ ルホルムアミ ド、 ァセトニトリル等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中にテトラキ ス （トリフェニルホスフイ ン） ノ、。ラジウム （ 0 ) 、 トランス一べンジル （クロ口） ビス （ト リフエニルホスフィ ン） パラジゥム （ I I ) 等のホスフィ ン系パラジゥ ム触媒の存在下、 ビニル卜リブチルスズ又はィソプロぺニルトリブチルスズと化 合物 [ I ] 一 1を冷却下乃至加温下、 好ましくは室温乃至加温下で反応させるこ とにより、 化合物 [I ] 一 3 (R,が修飾されている） を得る。 別法としてはェ チルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン等の各種エーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 n—へキサン、 シクロへキサン等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中にマグネシゥ ムと （o—、 m—、 p— ) クロ口置換トルエン、 （o—、 m―、 p -) ブロモ置 換トルエン、 （o—、 m―、 p -) クロ口置換ェチルベンゼン、 （o—、 m—、 ρ— ) ブロモ置換ェチルベンゼン、 （o—、 m―、 ρ— ) クロ口置換プロピルべ ンゼン、 （o _、 m—、 D -) ブロモ置換プロピルベンゼン等のハロゲン置換低 級アルキルァリール又は 4—クロロビフエニル、 4—ブロモビフエニル、 3—ク ロロビフヱニル、 3—ブロモビフエニル、 2—クロ口ビフヱニル、 2—ブロモビ フェニル等のハロゲン化ビフヱニルよりグリニヤ一ル試薬を調製した。 塩化亜鉛、 臭化亜鉛等のハ口ゲン化亜鉛の存在下、 上記のグリニヤール試薬とテトラキス (トリフエニルホスフィ ン） パラジウム （ 0 ) 、 トランス一べンジル （クロ口） ビス （トリフェニルホスフィ ン） ノ ラジゥム （ I I ) 等のホスフィ ン系パラジゥ ム触媒と化合物 [ I ] 一 1を反応させることにより化合物 [ I ] 一 3 ( R ,が修 飾されている） を得ることができる。 工程 2 0で合成される化合物 [ I ] 一 3の 修飾 R ,は低級アルケニル基で置換されたァリ一ル基である。
工程 2 1
R , がヒ ドロキシメチル基、 ヒ ドロキンェチル基、 ヒ ドロキシプロピル基、 ヒ ドロキシイソプロピル基、 ヒ ドロキシブチル基、 ヒ ドロキシイソブチル基、 ヒ ド ロキシ s e c —ブチル基、 ヒ ドロキシ t e r t —ブチル基等のヒ ドロキシ低級ァ ルキル基で置換されているァリール基である場合： ジメチルスルホキシド又はジ メチルスルホキドと塩化メチレンの混合溶媒中、 三酸化硫黄ピリジン錯体又はォ キサリルク口リ ド等の存在下、 化合物 [ I ] 一 1を加え、 更にトリェチルァミ ン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基を冷却下乃至加温下、 好ましくは冷却下乃至 室温で反応させることにより、 R ,がホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 バレリル基等のァシル基で置換されている化合物 [ I ] 一 4を得る c 又は上記で得られるホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 バ レリル基等のァシル基で置換されている化合物 [ I ] 一 4を更に水又は含水ァセ トニトリル中、 リン酸水素ニナトリウムの存在下、 過酸化水素と亜塩素酸ナ卜リ ゥム、 亜塩素酸カリウム等の酸化剤を冷却下乃至加温下、 好ましくは冷却下乃至 室温で反応させることにより、 化合物 [ I ] —4 ( R ,が修飾されている） を得 ることができる。 工程 2 1で合成される化合物 [ I ] 一 4の修飾 R ,はァシル基、 カルボキシ基又はカルボキンメチル基、 カルボキンェチル基、 カルボキンプロピ ル基等のカルボキシ低級アルキル基で置換されているァリ一ル基である。 一般製法 1 一 6
Figure imgf000069_0001
〔ここで R ,、 R 2、 R 3および は前述のとおりであり、 R 5は水素原子である。 〕 工程 2 2
ベンゼン、 トノレエン、 n—へキサン、 シク口へキサン、 塩 ヒメチレン、 クロ口 ホルム、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 水、 メ タノー ル、 エタノール等の各種アルコール類、 無水酢酸等の溶媒中若しくはそれらの混 合溶媒中又は無溶媒で塩酸， 硫酸、 リ ン酸、 ポリ リン酸、 臭化水素酸等の無機酸 又は ρ— トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸、 メ タン スルホン酸、 トリフルォロメ タンスルホン酸、 シユウ酸等の有機酸の存在下、 化 合物 [ I ] 一 1を冷却下乃至加温下、 好ましくは室温乃至加温下、 化合物 1 8に 導く ことができる。
工程 2 3
ベンゼン、 トルエン、 η—へキサン、 シクロへキサン、 塩化メチレン、 四塩化 炭素、 クロ口ホルム等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、 化合物 1 8と m—クロ 口過安息香酸、 過酢酸等の有機過酸を冷却下乃至加温下、 好ましくは 0 DC乃至室 温で反応させることにより化合物 [ I ] 一 5を得ることができる。
工程 2 4
メ タノール、 エタノール等の各種アルコール類、 アセ トン、 ァセ トニ ト リル等 の含水溶媒中又はそれらの含水混合溶媒中、 化合物 1 8と塩素、 臭素、 ヨウ素等 のハロゲンを冷却下乃至加温下、 好ましくは冷却下で反応させることにより化合 物 [ I ] — 6を得ることができる。
一般製法 2
Figure imgf000071_0001
〔前記の工程図は一般製法 2を模式的に示したもので、 該工程図中の R,、 R2、 R.3、 R4および R5は、 本発明化合物と対応させて、 便宜上付したものであり、 同じ記号であれば各式において、 その概念は相互に対応しているが、 個々の反応 に応じてその示す範囲が異なる場合があり得る。 〕
以下に一般製法 2を、 各工程にそって詳細に説明する。
一般製法 2 - 1
0 R4 R.
R, -H
工程 25
19 R2 0
[11-9
[：ここで R,は前述のとおりであり、 R2および R5は水素原子であり、 R3はヒ ドロキシ基であり、 R4は水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル 基等の低級アルキル基である。 〕
工程 2 5
二硫化炭素、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 テトラクロロェタン、 二トロベンゼン等の溶媒中若しくはそれらの混合溶媒中又は無溶媒中、 塩化アル ミニゥム、 塩化亜鉛、 三フッ化ホウ素等のルイス酸の存在下、 化合物 1 9と無水 コハク酸、 無水マレイン酸、 無水シトラコン酸、 無水ピロ酒石酸等の酸無水物を 冷却下乃至加温下反応させることにより、 R3がヒ ドロキシ基である型の化合物
[ I ] 一 9を得ることができる。
一般製法 2— 2
Figure imgf000072_0001
9
I：ここで R,、 R2および R5は前述のとおりであり、 R3はヒ ドロキン基であ り、 R4は水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基等の低級アル キル基である。 〕
工程 2 6
ェチルエーテル、 1， 2—ジメ トキシェタン、 1 , 4—ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等の各種エーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 n—へキサン、 シクロへ キサン等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、 化合物 2 0と無水コハク酸、 無水マ レイン酸、 無水シトラコン酸、 無水ピロ酒石酸、 シス—シクロへキサン二カルボ ン酸無水物、 シスーシクロペンタンニカルボン酸無水物等のコハク酸無水物誘導 体を冷却下乃至加温下反応させることにより、 化合物 [ I ] 一 9を得ることがで き O o
一般製法 2 - 3
工程 28
Figure imgf000073_0001
[13-8 [I]-9
〔ここで R!、 R2、 R4は前述のとおりであり、 R3はヒ ドロキシ基であり、 R5 は水素原子であり、 R, 4はメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 ィソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基等の低級アル キル基又はべンジル基であり、 X,は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロ ゲン原子である。 〕
工程 2 7
ェチルエーテル、 1， 4—ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等の各種エーテル 類、 ベンゼン、 トルエン、 n—へキサン、 シクロへキサン、 N, N—ジメチルホ ルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 水等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、 水 素化リチウム、 水素化力リウム、 水素化ナトリウム、 ナトリウムメ トキシド、 ナ トリウムエトキシド、 リチウムジィソプロピルァミ ド、 炭酸ナトリウム、 炭酸力 リウム等の塩基の存在下、 化合物 1 4 と化合物 2 1を冷却下乃至加温下、 好まし くは 0 °C乃至室温で反応させ、 化合物 [ I ] 一 7を得ることができる。
工程 2 8
水又は水とメタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール等のァ ルコール類若しくは 1 , 4一ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等のエーテル類と の混合溶媒中、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化力 ルンゥム、 水酸化バリウム等の塩基の存在下、 化合物 [ I ] — 7を冷却下乃至加 温下、 好ましくは 0 °C乃至室温で脱保護させることにより、 化合物 [ I ] 一 8を 得ることができる。
工程 2 9
化合物 [ I ] 一 8を加熱することにより、 化合物 [ I ] 一 9を得ることができ る ο
一般製法 2 - 4
Figure imgf000074_0001
工程 32 工程 30 工程 33
R3の修飾 R3の修飾 R,の修飾
0 R4 R 工程 34
R3の修飾
Figure imgf000074_0002
R4および R5は前述のとおりであり、 各工程により修 飾される。 〕
工程 30
化合物 [I] — 9の R3がヒ ドロキシ基である場合、 ベンゼン、 トルエン、 キ シレン等の溶媒中若しくはそれらの混合溶媒中又は無溶媒でメタノ一ル、 ェタノ ール、 プロパノール等の低級アルコール類と塩酸、 硫酸、 臭化水素酸等の無機酸 又は p— トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 トリフ ルォロメタンスルホン酸等の有機酸の存在下、 化合物 [I] 一 9を冷却下乃至加 温下、 好ましくは還流温度にて化合物 [ I ] 一 1 0に導くことができる。 化合物 [I] 一 1 0においては、 R 5が水素原子、 R3がメ トキシ基、 エトキン基、 ブト キシ基等の低級アルコキシ基である。
工程 3 1
化合物 [I] 一 1 0の R,がハロゲン置換ァリール基である場合、 ェチルエー テル、 テ トラヒ ドロフラン等の各種エーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 n—へキ サン、 シクロへキサン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 水等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、 炭酸リチウム、 炭酸ナ ト リウム、 炭酸力 リウム、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸水素ナトリ ゥム等の塩基の存在下、 化合物 [I] 一 1 0とピリジン置換ホウ酸、 チォフェン 置換ホウ酸、 ピぺラジン置換ホウ酸、 ベンゾチオフヱン置換ホウ酸、 ベンゾフラ ン置換ホウ酸等の複素環置換ホウ酸を、 冷却下乃至加温下、 好ましくは室温乃至 還流温度で反応させることにより R ,が複素環置換ァリール基である化合物 [ I ] 一 1 1を得ることができる。
工程 32
化合物 [ I ] — 1 1の R3がメ トキシ基、 エトキシ基、 ブトキシ基等の低級ァ ルコキシ基である場合、 化合物 [ I ] 一 1 1より工程 28と同様の反応を行うこ とにより、 R3がヒ ドロキン基である化合物 [I] —9を得ることができる。
工程 33
化合物 [I] 一 1 0の R,がメチル基で置換されたフ ニル基である場合、 N —クロロコハク酸ィ ミ ド、 N—ブロモコハク酸イ ミ ド、 N—ョードコハク酸ィミ ド等の N—ハロゲン化コハク酸ィミ ドの存在下、 化合物 [ I ] 一 1 0を室温乃至 還流温度で、 光照射又は 2， 2， ーァゾビス （イソプチロニトリル） 、 過酸化べ ンゾィル等のラジカル開始剤を加え反応させ、 得られた生成物は次に水又はテト ラヒ ドロフラン、 1 , 4 —ジォキサン等のエーテル類と水の混合溶媒中にて炭酸 カルシウム、 炭酸マグネシウム、 炭酸バリウム等の炭酸塩の存在下、 加温下反応 させることにより R ,がヒ ドロキシメチル基で置換されたフヱニル基である化合 物 [ I ] 一 1 2に導くことができる。
工程 3 4
化合物 [ I ] — 1 2の R 3がメ トキシ基、 ェトキシ基、 ブトキン基等の低級ァ ルコキシ基である場合、 化合物 [ I ] 一 1 2より工程 2 8と同様の反応を行うこ とにより、 R 3がヒ ドロキシ基である化合物 [ I ] — 9を得ることができる。
-般製法 2— 5
Figure imgf000077_0001
工程 40 0
R人 H
25
〔ここで R,、 R2、 R,および R5は前述のとおりであり、 R3はヒ ドロキシ基で あり、 R, 6はメチル基、 ェチル基、 プロピル基等の低級アルキル基又は 2つの R , が一緒になってェチレン基等の低級アルキレン基である。 〕
工程 3 5
水又はメタノール、 エタノール、 プロパノール等の各種アルコール類、 1， 4 一ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等の各種エーテル類等の溶媒と水との混合溶 媒中、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化バリウム、 水酸化カルシウム等の金属水酸化物の存在下、 冷却下乃至加温下、 好ましくは室 温乃至加温下で化合物 2 2を加水分解することにより、 化合物 [ I ] 一 9を得る ことができる。 工程 3 5を経る場合、 化合物 [ I ] 一 9の R 3はヒ ドロキシ基で める。 工程 3 6
化合物 2 2の R ,がノヽロゲン置換ァリール （フヱニル） 基である場合、 ェチル エーテル、 テ トラヒ ドロフラン等の各種エーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 η— へキサン、 シクロへキサン等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、 マグネシウムと
( o—、 m―、 p - ) クロ口置換トルエン、 （0—、 m—、 ρ—） ブロモ置換ト ルェン、 （o—、 m―、 ρ— ) クロ口置換ェチルベンゼン、 （o—、 m—、 p - ) ブロモ置換ェチルベンゼン、 （o—、 m—、 p—） クロ口置換プロピルベンゼン、
( o—、 m―、 p—） ブロモ置換プロピルベンゼン等のハロゲン置換低級アルキ ルァリール、 ブロモ置換ーメ トキシメ トキシベンゼン、 ブロモ置換一エトキシメ トキシベンゼン、 ブロモ置換一プロボキシメ トキシベンゼン等のブロモ置換低級 アルコキシメ トキシベンゼン、 ブロモ置換ー トリメチルシリルォキシベンゼン、 ブロモ置換— t e r t—ブチルォキシベンゼン、 ブロモ置換一 t e r t—ブチル ジメチルシリルォキシベンゼン等からグリニャール試薬を得ることができる。 塩 化亜鉛、 臭化亜鉛等のハロゲン化亜鉛とテトラキス （トリフヱニルホスフィ ン） パラジウム （ 0 ) 、 トランス一ベンジル （クロ口） ビス （ト リフエニルホスフィ ン） パラジゥム （ I I ) 等のホスフィ ン系パラジゥム触媒の存在下、 化合物 2 2 と上記のグリニャ一ル試薬を反応させることにより化合物 2 3を得ることができ る。 工程 3 6を経る場合、 化合物 2 3の R ,はメチル基、 ェチル基、 プロピル基 等の低級アルキル又は低級アルキル置換シリルォキシ基で置換されたァリール
(ビフエニル） 基である。
工程 3 7
水又はメタノール、 エタノール、 プロパノール等の各種アルコール類、 1， 4 一ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等の各種エーテル類等の溶媒と水との混合溶 媒中、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化バリウム、 水酸化カルシウム等の金属水酸化物の存在下、 冷却下乃至加温下、 好ましくは室 温乃至加温下、 化合物 2 3を加水分解し、 化合物 [ I ] _ 9を得ることができる。 また、 R , がフ ノール性水酸基に保護基を有する場合には、 塩酸、 硫酸、 臭化 水素酸等の無機酸又はトリフルォロ酢酸、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロメタンスル ホン酸、 P—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸等の 有機酸等の酸の存在下、 水中又はテトラヒ ドロフラン、 1， 4 一ジォキサン、 ェ 夕ノール、 クロ口ホルム若しくは塩化メチレンと水との混合溶媒中、 冷却下乃至 加温下、 好ましくは室温乃至加温下、 上記で得られた生成物を脱保護させて、 化 合物 [ I ] 一 9を得ることができる。 工程 3 7を経る場合、 化合物 [ I ] — 9の R 3はヒ ドロキン基である。
工程 3 8
ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジク ロロエタン等の溶媒中若しくはそれらの混合溶媒中又は無溶媒中、 メタノ一ル、 エタノール、 プロパノール、 エチレングリコール等のアルコール類と塩酸、 硫酸、 臭化水素酸等の無機酸、 p—トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 メタン スルホン酸、 トリフルォロメタンスルホン酸等の有機酸の存在下、 化合物 2 2を 冷却下乃至加温下、 好ましくは還流温度で反応させることにより、 化合物 2 4に 導くことができる。
工程 3 9
水、 メタノール、 エタノール等の各種アルコール類等の溶媒中又はそれらの混 合溶媒中に水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化バリウ ム、 水酸化カルシウム等の金属水酸化物の存在下、 化合物 2 4を、 冷却下乃至加 温下、 好ましくは室温乃至加温下で加水分解し、 続いて、 塩酸， 硫酸、 臭化水素 酸等の無機酸、 p— トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トリフルォロ酢 酸、 メタンスルホン酸、 トリフルォロメタンスルホン酸等の有機酸の存在下、 冷 却下乃至加温下、 好ましくは 0 °C乃至室温で、 得られた生成物を化合物 [ I ] 一 9に導く ことができる。 工程 3 9を経る場合、 化合物 [ I ] — 9の R 3はヒ ドロ キシ基である。
工程 4 0
N , N—ジメチルホルムアミ ド、 1， 4—ジォキサン、 メタノール、 ェタノ一 ル等の各種アルコール類等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中に 3—べンジルー 5 — ( 2—ヒ ドロキンェチル） 一 4 一メチル一 し 3 —チアゾリゥムクロリ ド、 3 —ェチル一 5 — ( 2—ヒ ドロキシェチル） 一 4 —メチル一 し 3—チアゾリゥム ブロミ ド、 5 — （ 2 —ヒ ドロキシェチル） 一 3 , 4 —ジメチルチアゾリゥムョ一 ジ ド等の四級チアゾリゥ厶塩類と トリェチルァミ ン、 N—メチルモルホリ ン等の 有機塩基又はシアン化ナトリウム、 シアン化力リゥム等のシアン化物の存在下、 化合物 2 5とアクリロニトリルを、 冷却下乃至加温下、 好ましくは室温乃至加温 下で反応させることにより、 化合物 2 2を得ることができる。 工程 4 0を経る場 合、 化合物 2 2の R2、 R4および R5はそれぞれ水素原子である。
一般製法 2 - 6
Figure imgf000080_0001
Al 3Sn ヽ R2
Figure imgf000080_0002
〔ここで R ,はインダニル基であり、 R2、 R4および R5は前述のとおりであり、 R3はヒ ドロキシ基であり、 A l kはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプ 口ピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t —ブチル基等 の低級アルキル基である。 〕
工程' 1 1
ェチルエーテル、 1 , 4 —ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等の各種エーテル 存在下、 水素雰囲気下、 冷却下乃至加温下、 好ましくは室温乃至加温下で水素と 反応させることにより、 化合物 [ I ] 一 1 3を得ることができる。 また、 得られ た生成物が t e r t 一ブチル基を有する場合、 酢酸、 ギ酸、 p— トルエンスルホ ン酸等の有機酸の存在下又は非存在下、 ベンゼン、 トルエン等の溶媒中又はそれ らの混合溶媒中、 冷却下乃至加温下、 好ましくは室温乃至加温下で化合物 [ I ] - 1 3に導く ことができる。
工程 4 5
水又は 1 , 4 —ジォキサン若しくはメタノール、 エタノール等の各種アルコ一 ル類等と水の混合溶媒中、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化マグネシウム、 水酸化カルシウム、 水酸化バリウム等の塩基の存在下、 化 合物 [ I ] 一 1 3を冷却下乃至加温下、 好ましくは室温で加水分解させることに より、 化合物 [ I ] — 1 4を得ることができる。
一般製法 4
Figure imgf000081_0001
〔ここで R ,、 R 3、 R 6は前述のとおりである。 〕
工程 4 6
ェチルエーテル、 1， 4 —ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 n—へキサン、 シクロへキサン、 塩化メチレン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素、 N, N—ジェチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の 溶媒中若しくはそれらの混合溶媒中又は無溶媒中、 ピリジン、 卜リエチルァミ ン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基存在下、 ハロゲン化ァシル又はカルボン酸無 水物と化合物 2 8を冷却下乃至加温下、 好ましくは加温下で反応させることによ り化合物 [ I ] — 1 5を得ることができる。
一般製法 5
Figure imgf000082_0001
〔ここで R,、 R 2は前述のとおりであり、 6は卜リメチルシリル基、 t e r t ーブチルジメチルシリル基等の置換シリル基、 メ トキシメチル基、 メ トキシェチ ル基、 エトキンメチル基、 エトキシェチル基等の低級アルコキシアルキル基等の 保護基であり、 Rl 7、 R,»は同一又は異なって水素原子、 メチル基、 ェチル基等 の低級アルキル基、 メ トキシ基、 エトキン基等の低級アルコキシ基、 ァセチルォ キン基、 プロピオニルォキシ等の低級ァシルォキシ基、 メ トキシカルボニル基、 ェ トキシカルポ二ル基、 プロポキシ力ルポニル基等の低級アルコキシ力ルポニル基 等であり、 Yは炭素原子、 酸素原子、 窒素原子である。 〕
工程 4 7
R 16が卜リメチルシリル基、 t e r t—ブチルジメチルシリル基等の置換シリ ル基の場合：
ェチルエーテル、 1， 4—ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等の各種エーテル 類.、 ベンゼン、 トルエン、 n—へキサン、 シクロへキサン、 塩化メチレン、 クロ 口ホルム等の溶媒中、 氷冷下乃至加温下、 好ましくは氷冷下乃至室温にて、 化合 物 2 5をトリメチルシリル基、 t e r t—ブチルジメチルシリル基等の置換シリ ル基を有する置換シリル二トリルと反応させることにより、 化合物 2 9を得るこ とができる。 本反応は卜リエチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 2, 6—ルチジン等の有機塩基を加えることによって、 より好ましい結果を与えるこ 類等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、 水と塩酸、 硫酸、 臭化水素酸等の無機酸、 p — トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 メ タンスルホン酸、 ト リフルォ ロメタンスルホン酸等の有機酸の存在下、 化合物 7を、 冷却下乃至加温下、 好ま しくは還流温度でジカルボン酸へと導き、 続いて加熱し、 脱炭酸反応を行うこと により R ,がィンダニル基である化合物 4を得ることができる。
工程 4 2
ベンゼン、 トノレエン、 n—へキサン、 シクロへキサン、 塩ィヒメチレン、 クロ口 ホルム等の溶媒中若しくはそれらの混合溶媒中又は無溶媒中、 化合物 4をチォニ ルクロリ ド、 ォキサリルクロリ ド、 ォキサリルブロミ ド等の酸塩化物と冷却下乃 至加温下、 好ましくは室温乃至加温下で反応させ （本反応はジメチルホルムアミ ドを添加することにより、 より好ましい結果を与えることが多い） 、 続いてェチ ルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン等の各種エーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 n —へキサン、 シクロへキサン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中又はそ れらの混合溶媒中、 テ トラキス （ト リフヱニルホスフィ ン） パラジウム （ 0 ) 、 トランス一べンジル （クロ口） ビス （ トリフェニルホスフイ ン） パラジウム （ I I ) 等のホスフィ ン系パラジウム触媒の存在下、 上記で得られた生成物を化合物 2 6と冷却下乃至加温下、 好ましくは室温乃至加温下で反応させることにより、 R ,がィンダニル基である化合物 2 7を得ることができる。
工程 4 3
N , N—ジメチルホルムア ミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 水、 メタノール、 ェ タノール等の各種アルコール類等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、 化合物 2 7 を酢酸とシアン化リチウム、 シアン化ナ トリウム、 シアン化カリ ウム等のシアン 化物と、 冷却下乃至加温下、 好ましくは室温乃至加温下で反応させることにより、 R ,がィンダニル基である化合物 2 2を得ることができる。
さらに、 工程 3 5に準じて反応させることにより、 化合物 2 2より、 R ,がィ ンダニル基である型の化合物 [ I ] — 9が得られる。
工程 4 3を経る場合、 化合物 [ I ] — 9の R 3はヒ ドロキシ基である。
7 9 一般製法 3
R ,
Figure imgf000084_0001
〔ここで は前述のとおりであり、 X ,は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等 のハロゲン原子であり、 A l kはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピ ル基、 ブチル基、 ィソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t —ブチル基等の低 級アルキル基である。 〕
工程 4 4
ェチルエーテル、 1， 4一ジォキサン、 テ トラヒ ドロフラン等の各種エーテル 類、 ベンゼン、 トルエン、 n—へキサン、 シクロへキサン、 N , N—ジメチルホ ルムアミ ド等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中で水素化リチウム、 水素化ナトリ ゥム、 水素化力リウム、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 リチウ 厶ジイソプロピルアミ ド、 ブチルリチウム等の塩基の存在下、 マロン酸モノベン ジルエステル又はマロン酸モノ t e r t —ブチルエステルと化合物 1 5を冷却下 乃至加温下、 好ましくは冷却下で反応させ、 得られた生成物をェチルエーテル、 1， 4 —ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等の各種エーテル類、 ベンゼン、 トル ェン、 n—へキサン、 シクロへキサン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド等の溶媒 中又はそれらの混合溶媒中で水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化力リウ ム、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 リチウムジイソプロピルァ ミ ド、 ブチルリチウム等の塩基の存在下、 クロ口酢酸メチル、 クロ口酢酸ェチル、 クロ口酢酸プロピル、 ブロモ酢酸メチル、 ブロモ酢酸ェチル、 ブロモ酢酸プロピ ル等のハロゲン化酢酸低級アルキルとを、 冷却下乃至加温下、 好ましくは冷却下 で反応させる。 得られた生成物が、 ベンジル基を有する場合、 酢酸ェチル、 メタ ノール、 エタノール、 1 , 4 一ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等の溶媒中又は それらの混合溶媒中、 パラジウム一炭素、 パラジウム一黒等のパラジウム触媒の
8 0 とが多い。
R 1 6がメ 卜キシメチル基、 エトキンメチル基等の低級アルコキシアルキル基の 口' .
メタノール、 エタノール等の各種アルコール類、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 1， 4 —ジォキサン、 水等の溶媒又はそれらの混合 溶媒中、 氷冷下乃至加温下、 好ましくは氷冷下乃至室温にてクロロメチルメチル エーテル、 ブロモメチルメチルエーテル、 クロロメチルェチルエーテル等の存在 下、 化合物 2 5をシアン化ナトリウム、 シアン化カリウム、 シアン化銀等のシァ ン化物と反応させ、 化合物 2 9を得ることできる。
工程 4 8
ェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等の各種エーテル類、 ベンゼン、 卜ルェ ン、 n—へキサン、 シクロへキサン、 塩化メチレン等の溶媒中又はそれらの混合 溶媒中、 リチウムジイソプロアミ ド、 ナトリウムへキサメチルジシラジド、 ナト リウムメ トキシド、 カリウムメ トキシド、 ナトリウム t e r t—ブトキシド、 力 リウム t e r t—ブトキシド、 トリェチルァミン等の塩基の存在下、 化合物 2 9 と化合物 3 0を冷却下、 好ましくは— 8 0 °C乃至氷冷下で反応させることにより、 化合物 3 1を合成することができる。
工程 4 9
ェチルエーテル、 1， 4 —ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等の各種エーテル 類、 ベンゼン、 トノレェン、 n—へキサン、 シクロへキサン、 塩化メチレン、 クロ 口ホルム、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 水、 メタノ ール、 エタノール等の各種アルコール類等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中に、 氷冷下乃至加温下、 好ましくは氷冷下乃至室温で化合物 3 1を化合物 [ I ] 一 1 6に導く ことができる。 本反応工程においては、 R l 6がトリメチルシリル基、 t e r t—ブチルジメチルシリル基等の置換シリル基の場合、 テトラブチルァンモ ニゥムフロリ ド、 フッ化アンモニゥム、 フッ化水素一ピリジン、 フッ化銀等のフ ッ素化合物を添加することにより、 より好ましい結果を与えることが多く、 R l 6 がメ トキシメチル基、 メ トキシェチル基、 エトキシメチル基、 エトキシェチル基 等の低級アルコキシアルキル基の場合、 水、 メタノール、 エタノール等のアルコ ール類等の溶媒中、 塩酸、 硫酸、 硝酸等の無機酸を添加することにより、 より好 ましい結果を与えることが多い。
一般製法 6
Figure imgf000086_0001
I：ここで R ,、 R 2は前述のとおりであり、 R 1 6はトリメチルシリル基、 t e r t ーブチルジメチルシリル基等の置換シリル基、 メ トキシメチル基、 メ トキシェチ ル基、 エトキシメチル基、 エトキンェチル基等の低級アルコキシアルキル基等の 保護基であり、 R i e、 R 2。は同一又は異なって水素原子、 メチル基、 ェチル基等 の低級アルキル基、 メ トキシ基、 エトキン基等の低級アルコキシ基、 ァセチルォ キシ基、 プロピオニルォキシ等の低級ァシルォキシ基、 メ トキシカルボニル基、 ェ トキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基 等であり、 R 2 Iは水素原子、 メチル基、 ェチル基等の低級アルキル基である。 〕 工程 5 0
化合物 2 9と化合物 3 2を工程 4 8と同様の反応を行うことにより、 化合物 3 3を得ることができる。
工程 5 1
化合物 3 3を工程 4 9と同様の反応を行うことにより、 化合物 3 4を得ること ができる。
工程 5 2
塩酸、 硫酸、 硝酸、 臭化水素酸等の無機酸、 ギ酸、 酢酸、 ト リフルォロ酢酸、 プロピオン酸等の有機酸中、 0 °C乃至還流温度にて化合物 3 4を化合物 [ I ] 一 1 7に導く ことができる。 別法として、 ェチルエーテル、 し 4一ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等の各種エーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 n—へキサン、 シクロへキサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 水、 メタノール、 エタノール等の各種アルコール類等の 溶媒中又はそれらの混合溶媒中に、 必要に応じて P—トルエンスルホン酸等の有 機酸の存在下、 化合物 3 4を化合物 [ I ] — 1 7に導く ことができる。
一般製法 7
Figure imgf000087_0001
〔ここで は前述のとおりであり、 R 2 2、 R 2 3、 R 2 <は同一又は異なって水素 元素、 メチル基、 ェチル基等の低級アルキル基、 メ トキシ基、 エトキン基等の低 級アルコキシ基等であり、 R 2 5はカルボベンゾキシ基、 カルボ t e r t—ブトキ シ基等のアミ ノ保護基であり、 Mはリチウム又はマグネシウムハライ ドである。 〕 工程 5 3
ェチルエーテル、 し 4一ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等の各種エーテル 類、 ベンゼン、 トルエン、 n—へキサン、 シクロへキサン、 塩化メチレン、 クロ 口ホルム、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド等の溶媒中又 はそれらの混合溶媒中、 ジシクロへキシルカルポジイ ミ ド、 1 一 （3 —ジメチル ァミノプロピリル） ― 3—ェチルカルボジィミ ド又はそれらの塩の存在下、 化合 物 3 5を N， 0—ジメチルヒ ドロキシアミ ンと氷冷下乃至加温下、 好ましくは氷 冷下乃至室温にて反応させることにより、 化合物 3 6を得ることができる。 本反 応は、 1 ーヒ ドロキンべンゾトリァゾール、 N , N—ジメチルァミノピリジン等 を添加することにより、 より好ましい結果を与えることが多い。
工程 5 4
化合物 3 6を 1， 4 一ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等の各種エーテル類、 水、， メタノール、 エタノール等の各種アルコール類等の溶媒中又はそれらの混合 溶媒中、 パラジウム一炭素、 パラジウム黒等のパラジウム触媒の存在下、 水素雰 囲気化、 室温にて水素と反応させることにより、 化合物 3 7を得ることができる。 工程 5 5
ェチルエーテル、 1， 4 —ジォキサン、 テ トラヒ ドロフラン等の各種エーテル 類、 ベンゼン、 トルエン、 n—へキサン等の溶媒中又はそれらの混合溶媒中、 化 合物 3 7を化合物 3 8と冷却下乃至加温下、 好ましくは一 8 0 °C乃至氷冷下に反 応させることにより、 化合物 [ I ] 一 1 8を得ることができる。
一般製法 8
Figure imgf000088_0001
工程 58 0
C00H
[ I ] - 21
〔二こで R ,は前述のとおりであり 4はメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 ィソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t —ブチ ル基等の低級アルキル基又はべンジル基であり、 X 2は B r又は C 1である。 〕 工程 5 6
ェチルエーテル、 1， 4 —ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 n—へキサン、 シクロへキサン、 N, N' —ジメチルホル ムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、 水素化 リチウム、 水素化ナトリウム、 ナトリウムメ 卜キシド、 ナトリウムエトキシド、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等の塩基の存在 下、 化合物 3 9と化合物 4 0を冷却下乃至加温下で反応させることにより化合物
[ I ] — 1 9を得ることができる。
工程 5 7
水または水とメタノール、 エタノール等のアルコール類もしくは 1， 4ージォ キサン、 テトラヒ ドロフラン等の環状エーテル類との混合溶媒中、 水酸化リチウ ム、 水酸化カリウム、 水素化ナトリウム等のアルカリの存在下、 化合物 [ I ] — 1 9を冷却下乃至加温下で脱保護させることにより化合物 [ I ] 一 2 0を得るこ とができる。
工程 5 8
化合物 [ I ] 一 2 0を加熱し、 脱炭酸反応させることにより化合物 [ I ] —2 1を得ることができる。
一般製法 9
Figure imgf000090_0001
42 43
41 工程 62
Figure imgf000090_0002
44
Figure imgf000090_0003
[11-22 [I] - 21
〔ここで R,はメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基等の低級アルキル基 で置換されたシクロへキシル基であり、 R51は t e r t —ブチル基であり、 R52 はメチル基、 ェチル基、 プロピル基等直鎖の低級アルキル基であり、 R53は低級 アルキル基であり、 X ,は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子で ある。 〕
工程 5 9
メタノール、 エタノール等のアルコール類、 酢酸ェチル、 酢酸、 1 , 4 —ジォ キサン等の溶媒中、 化合物 4 1を白金—炭素、 白金一アルミナ、 白金黒、 酸化白 金等の白金触媒等を用いて 1気圧乃至 5気圧、 水素雰囲気下、 室温乃至加温下に て水素と反応させることにより化合物 4 2を得ることができる。
工程 6 0
ベンゼン、 トルエン、 n—へキサン、 シクロへキサン、 塩化メチレン、 クロ口 ホルム等の溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中又は無溶媒で化合物 4 2をォキサ リルクロリ ド、 ォキサリルブロミ ド、 チォニルクロリ ド等と冷却下乃至加温下、 好ましくは 0 °C乃至加温下にて反応させることにより化合物 4 3を得ることがで きる。 本反応はジメチルホルムアミ ド等を添加することにより、 より好ましい結 果を得ることがある。
工程 6 1
ェチルエーテル、 1 , 4 —ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 n—へキサン、 シクロへキサン、 N， N' —ジメチルホル ムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、 水素化 リチウム、 水素化ナトリウム、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムェ卜キシド、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等の塩基の存在 下、 化合物 4 3と化合物 4 4を冷却下乃至加温下で反応させることにより化合物 4 5を得ることができる。
工程 6 2
ベンゼン、 トルエン、 n—へキサン、 シクロへキサン、 塩化メチレン、 クロ口 ホルム等の溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中又は無溶媒でギ酸、 トリフルォロ 酢酸、 p — トルエンスルホン酸等の酸触媒の存在下にて冷却下乃至加温下、 好ま しくは室温乃至加温下、 化合物 4 5を脱保護し脱炭酸させることにより化合物 [ I ] - 2 2を得ることができる。
工程 6 3
水または水とメタノール、 エタノール等のアルコール類もしくは 1， 4—ジォ キサン、 テトラヒ ドロフラン等の環状エーテル類との混合溶媒中、 水酸化リチウ ム、 水酸化力リウム、 水素化ナトリウム等の塩基の存在下、 化合物 [ I ] — 2 2 を冷却下乃至加温下にて加水分解させることにより化合物 [ I ] 一 2 1を得るこ とができる。 一般製法 1 o
Figure imgf000092_0001
48
46 C 00H
Figure imgf000092_0002
〔ここで R ,は前述のとおりであり、 R 5 2はメチル基、 ェチル基、 プロピル基等 直鎖の低級アルキル基であり、 X ,は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロ ゲン原子である。 〕
工程 6 4
ェチルエーテル、 1， 4 一ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 n—へキサン、 シクロへキサン等の溶媒中またはそれらの 混合溶媒中、 n—ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド等の塩基の存 在下、 化合物 4 3 と化合物 4 6を冷却下乃至室温にて反応させることにより、 化 合物 4 7を得ることができる。
工程 6 5
メタノール、 エタノール等のアルコール類、 ベンゼン、 トルエン、 n—へキサ ン、 シクロへキサン等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、 ナトリウムメ トキシ ド、 ナトリウムエトキシド等のナトリウムアルコキシド （R 5 2、 アルコール、 ァ ルコキシドのアルキル基は同一のものであることが好ましい） の存在下、 化合物 4 7と化合物 4 8を冷却下乃至加温下、 好ましくは加熱還流下にて反応させるこ とにより化合物 [ I ] — 2 3を得ることができる。 工程 6 6
水または水とメタノール、 エタノール等のアルコール類もしくは 1 , 4ージォ キサン、 テトラヒ ドロフラン等の環状エーテル類との混合溶媒中、 水酸化リチウ ム、 水酸化カリウム、 水素化ナトリウム等のアルカリの存在下、 化合物 [ I ] 一 2 3を冷却下乃至加温下にて加水分解させ、 続いてベンゼン、 トルエン、 キシレ ン等の溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中又は無溶媒でギ酸、 トリフルォロ酢酸、 p— トルエンスルホン酸等の酸触媒の存在下または非存在下にて冷却下乃至加温 下、 好ましくは室温乃至加温下にて脱炭酸させることにより化合物 [ I ] 一 2 1 を得ることができる。
一般製法 1 1 工程 68
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000093_0002
工程 70
Figure imgf000093_0003
[11-22 [11-21
〔ここで R,はメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基等の低級アルキル基 で置換されたシクロアルキル基であり、 R52は使用するアルコールによって決定 され、 R53は水素原子またはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基 等の低級アルキル基である。 〕 工程 6 7
二酸化炭素、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 テトラクロロェタン, 二トロベンゼン等の溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中または無溶媒にて塩化ァ ルミ二ゥム、 塩化亜鉛、 三フッ化ホウ素等のルイス酸の存在下、 無水コハク酸と 化合物 4 9を冷却下乃至加温下にて反応させることにより化合物 [ I ] 一 2 4を 得ることができる。
工程 6 8
メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類の溶媒中、 塩化水素、 硫酸等の無機酸、 p— トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 メタンスルホ ン酸等の酸触媒の存在下、 化合物 [ I ] 一 2 4を冷却下乃至加温下、 好ましくは 室温乃至還流温度にてエステル化することにより化合物 [ I ] — 2 5を得ること ができる。
工程 6 9
p - トルエンスルホン酸ピリジニゥムとオルトギ酸トリメチルもしくはオルト ギ酸トリェチル等のオルトギ酸トリエステルの存在下、 化合物 [ I ] 一 2 5をェ チレングリコールと室温乃至加温下、 好ましくは加温下、 生成するアルコールを 留去しつつ反応させることにより化合物 5 0を得ることができる。
工程 7 0
メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類、 酢酸ェチル、 酢酸 等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、 白金一炭素、 白金一アルミナ、 白金黒、 酸化白金等の白金触媒またはロジウム—炭素、 口ジゥム—アルミナ等のロジウム 触媒の存在下、 1気圧乃至 5気圧の水素雰囲気下、 室温乃至加温下、 化合物 5 0 を水素と反応させ、 続いて酢酸中で室温乃至加温下、 好ましくは加温下で化合物
[ I ] - 2 2を得ることができる。
工程 7 1
水または水とメタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類もしく は 1， 4—ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等の環状エーテル類との混合溶媒中、 水酸化リチウム、 水酸化カリウム、 水素化ナトリウム等のアルカリの存在下、 化 合物 [ I ] 一 2 2を冷却下乃至加温下にて反応させることにより化合物 [ I ] 一 2 1に導くことができる。
一般製法 1 2 工程 72 工程 73
R, -COOH R, -COORi
42 51 0
0
Figure imgf000095_0001
〔ここで R,はメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基等の低級アルキル基 で置換されたシクロアルキル基であり、 R 52は使用するアルコールによって決定 され、 R53は低級アルキル基であり、 nは 2乃至 6の整数である。 〕
工程 7 2
メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類の溶媒中、 塩化水素、 硫酸等の無機酸、 p— トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 メタンスルホ ン酸等の酸触媒の存在下、 化合物 4 2を冷却下乃至加温下、 好ましくは室温乃至 還流温度にて化合物 5 1に導く ことができる。
工程 7 3
ェチルエーテル、 1， 4一ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 n—へキサン、 シクロへキサン等の溶媒中または混合溶媒 中、 n—ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 水酸化ナトリウム等 の塩基の存在下、 冷却下乃至加温下、 化合物 5 1と無水コハク酸を反応させるこ とにより化合物 [ I ] 一 2 6を得ることができる。 工程 7 4
水または水とメタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類の混合 溶媒中、 水酸化リチウム、 水酸化カリウム、 水素化ナトリウム等のアルカリの存 在下、 化合物 [ I ] 一 2 6を室温乃至加温下にて化合物 [ I ] 一 2 1に導く こと ができる。
一般製法 1 3 工程 75 工程 76 工程 77
R, -0H R.-X, R> -MgX,
52 61 20'
0
R - V 、CQ0H
[11-21
〔ここで R,は前述のとおりであり、 X,は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等の ハロゲン原子である。 〕
工程 7 5
へキサン、 シクロへキサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等の溶 媒中または無機溶媒にて化合物 5 2 と塩化チォニル、 三塩化リン、 五塩化リ ン、 塩酸ガス、 ォキシ塩化リン等を冷却下乃至加温下、 好ましくは冷却下にて反応さ せることにより化合物 6 1を得ることができる。
工程 7 6
ェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等のエーテル類を溶媒とし、 マグネシゥ ムと窒素気流下、 室温乃至加温下にて化合物 6 1 と反応させ、 化合物 2 0' を得 ることができる。 本反応は反応開始時にョゥ素を加えることにより収率が向上す ることがある。
工程 7 7
ェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等の各種エーテル類の溶媒中、 無水コハ ク酸と化合物 2 0' を冷却下乃至加温下、 好ましくは冷却下にて反応させること により化合物 [ I ] 一 2 1を得ることができる。 本反応は触媒として鉄 （ I I I ) 一ァセチルァセトナートを加えることにより収率が向上することがある。
一般製法 1 4 ミ
Figure imgf000097_0001
[I]-27 60
工程 81 工程 82 工程 84 :
Figure imgf000097_0002
[1]-31 [1]-33
〔ここで R,は前述のとおりであり、 RS Iは t e r t—ブチル基であり、 X,は 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子である。 〕
工程 7 8
ェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等の各種エーテル類、 ベンゼン、 トルェ ン、 n—へキサン、 シクロへキサン等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、 ヨウ 化桐とビス （トリフエニルホスフィ ン） パラジゥム （ I I ) クロリ ド等のホスフ イ ン系パラジウム触媒と、 卜リエチルァミ ン、 N—メチルモルホリン等の有機塩 基の存在下、 化合物 4 3 と化合物 5 3を冷却下乃至加温下、 好ましくは室温にて 反応させることにより化合物 5 4を得ることができる。
工程 7 9
クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ェチルエーテル等の溶媒中または無溶媒にて 化合物 5 4とブタジエンを、 好ましくは高圧加熱下にて反応させることにより化 合物 5 5を得ることができる。
工程 8 0
メタノール、 エタノール、 プロパノール等の各種アルコール溶媒中、 化合物 5 5をパラジウム一炭素、 パラジウム黒、 水酸化パラジウム等のパラジウム触媒を 用いて 1気圧乃至 5気圧水素雰囲気下、 室温にて水素と反応させることにより化 合物 [ I ] 一 2 7および化合物 6 0を得ることができる。
工程 8 1
ギ酸、 トリフルォロ酢酸等の有機酸中、 化合物 [ I ] 一 2 7を冷却下乃至加温 下、. 好ましくは室温にて化合物 [ I ] 一 2 9に導く ことができる。
工程 8 2
メタノ一ル、 ェタノール、 プロパノール、 t e r t —ブタノ一ル等の各種アル コール溶媒中、 水酸化リチウム、 水酸化カリウム、 水素化ナトリウム、 カリウム t e r t —ブトキシド等の塩基の存在下、 冷却下乃至加温下、 化合物 [ I ] — 2 7を化合物 [ I ] 一 3 0に導くことができる。
工程 8 3
化合物 [ I ] — 3 0を用いて工程 8 1 と同様の反応を行うことにより化合物 [ I ] 一 3 1を得ることができる。
工程 8 4
ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと塩化メチレンの混合溶媒中、 三酸化硫黄ピリジン錯体又はォキサリルク口リ ド等と トリェチルァミ ン、 N—メ チルモルホリ ン等の有機塩基の存在下、 化合物 60を、 冷却下乃至加温下、 好ま しくは室温にて化合物 [ I ] 一 32に導く ことができる。
工程 85
化合物 [I] — 32を用いて、 工程 8 1と同様の反応を行うことにより、 化合 物 [I] —33を得ることができる。
一般製法 1 5
0 0
工程 86 C00R. 工程 87
0X, R R人 C00H
R, -C
43 [I] - 34 [11-35 工程 88
0
.C00H
R
[I] - 36
〔ここで R,は前述のとおりであり、 X,は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等の ハロゲン原子であり、 R51は t e r t一ブチル基である。 〕
工程 86
ェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等のエーテル類またはクロロホルム、 塩 化メチレン等の溶媒中、 冷却下乃至室温にて化合物 43とジァゾメタンを反応さ せ、 続いてェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 クロ口ホルム、 塩化メチレン等の溶媒中または無溶媒で得 られた生成物をァクリル酸 t e r t—プチルと加温下にて反応させることにより 化合物 [I] 一 34を得ることができる。
工程 87
ギ酸、 トリフルォロ酢酸、 臭化水素酢酸溶液、 塩化水素ジォキサン溶液等の酸 性溶媒中、 冷却下乃至加温下にて化合物 [ I ] 一 3 4を化合物 [ I ] 一 3 5に導 くことができる。
工程 8 8
メタノール、 エタノール、 プロパノール、 t e r t—ブタノール等のアルコ一 ル溶媒中、 化合物 [ I ] 一 3 4を、 水酸化リチウム、 水酸化カリウム、 水素化ナ トリウム、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t e r t— ブトキシド等の塩基と、 冷却下乃至加温下にて反応させ、 続いて得られた生成物 を水または水とメタノール、 エタノール、 テトラヒ ドロフラン、 1 , 4—ジォキ サン等との混合溶媒中で、 室温乃至加温下にて塩酸と反応させることにより化合 物 [ I ] — 3 6を得ることができる。
一般製法 1 6
C00H 工程 90
Figure imgf000100_0001
工程 92
Figure imgf000100_0002
[Π - 37
〔ここで R,はメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基等の低級アルキル基 で置換されたシクロアルキル基であり、 R52は使用するアルコールによって決定 され、 R は低級アルコールであり、 nは 2乃至 6の整数であり、 X ,は塩素原 子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子である。 〕
工程 8 9
化合物 5 1 と無水グルタル酸を用いて工程 7 3と同様の反応を行うことにより 化合物 5 6を得ることができる。
工程 9 0
化合物 5 6を用いて工程 7 4 と同様の反応を行うことにより化合物 5 7を得る ことができる。
工程 9 1
ェチルエーテル、 1， 4—ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 メタノール、 ェ 夕ノール、 ベンゼン、 トルエン、 n—へキサン、 シクロへキサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 酢酸の溶媒中、 化合物 5 7を臭素と冷却下乃至加温下、 好ましく は 0 °C乃至室温にて反応させることにより化合物 5 8を得ることができる。
工程 9 2
テトラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムァミ ド、 ァセトニ卜リル等の溶媒中、 炭 酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等の無機塩基またはトリェチ ルァミン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基の存在下、 室温乃至加温下にて化 合物 5 8を化合物 [ I ] — 3 7に導く ことができる。
上記の各反応において R ,が低級アルキル基で置換されたシクロへキシル基の 場合、 化合物 [ I ] 一 2 1はシス一 トランス異性体のうちで熱力学的に安定な一 方の異性体を示す。 他方の異性体はシス一トランス異性体の混合物をェチルェ一 テル、 クロ口ホルム、 塩化メチレン等の溶媒中、 硫酸等の酸触媒の存在下イソブ テンと冷却下乃至室温で反応させ、 t e r t —ブチルエステル体としたのち、 H P L Cによりシス一 トランス異性体を分離し、 必要とする異性体の t e r t —ブ チルエステル体についてギ酸又は卜リフルォロ酢酸中で脱エステル反応を行い、 熱力学的に安定でない他方の異性体を得ることができる。 実施例 1 1 —フエ二ルー 1, 4一ペンタンジオン
a) メチル 2—ァセチル一 4一ォキソ一フエニルブタノアート
水素化ナトリウム （6 0 %—オイルディスパ一ジョン 1. 0 5 g) のテトラヒ ドロフラン （1 Om l ) 懸濁液に 0 °Cにてァセト酢酸メチル （ 2. 7 0 m 1 ) の テトラヒ ドロフラン （ 1 O m l ) 溶液を滴下し、 1時間撹拌した。 次に 2—プロ モアセトフヱノン （4. 9 9 g) のテトラヒ ドロフラン （8 m l ) 溶液を滴下し た。 その後に室温にて 2時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を 加え、 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 シリカゲル力 ラムクロマ卜グラフィ一にて精製し、 標題化合物 （4. 8 9 g) を得た。
b) 1—フヱニル一 1， 4一ペンタンジオン
実施例 1 a) で得られたメチル 2—ァセチルー 4一ォキソーフヱニルブタノ アート （2. 3 5 g) のテトラヒ ドロフラン （2 0 m l ) 溶液に室温にて 2規定 水酸化ナトリウム水溶液 （ 1 0. 5 m l ) を加え、 1 2時間撹拌した。 反応液に 1 0 %クェン酸水溶液を加え撹拌した。 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネシウム で乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 標題化合 物 （0. 9 6 g) を得た。
実施例 2 1一 （ 4—ビフヱ二ルイル） 一 1 , 4—ペンタンジオン
2—ブロモ— 4 ' 一フヱニルァセトフヱノンより実施例 1 と同様の方法で標題 化合物を得た。
実施例 3 1— (2—ナフチル） 一 1 , 4—ペンタンジオン
2一プロモー 2' —ァセトナフ トンより実施例 1 と同様の方法で標題化合物を 得た。
実施例 4 1一 （ 1—ナフチル） 一 1， 4—ペンタンジオン
a) 2—ブロモー Γ —ァセトナフ トン
1 ' —ァセトナフ トン （1 5. 2m l ) の酢酸 （2 0 0m l ) 溶液に濃塩酸 (0. 2m l ) を加えた。 次に、 室温にて臭素 （ 5. 2m l ) の酢酸 （2 Om l ) 溶液を滴下し、 1時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 得られた残渣を酢酸ェチルに 溶解し、 蒸留水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 蒸留水、 飽和食塩水の順で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （ 2 5. 8 6 g) を得た。 b) 1— ( 1一ナフチル） 一 1， 4—ペンタンジオン
実施例 4 a) で得られた 2—プロモ— Γ 一ァセ トナフ トンより実施例 1と同 様の方法で標題化合物を得た。
実施例 5 1—シクロへキシルー 1， 4一ペンタンジオン
a ) 1—シクロへキシノレ一 1一エタノ ン
シク口へキサンカルボン酸 （ 1 2. 9 g) のジェチルエーテル （ 7 0 0 m l ) 溶液に 1. 0 9 Mメチルリチウムジェチルェ一テル溶液 （ 1 9 0 m 1 ) を 0でに て滴下した。 続いて室温にて 4時間撹拌した。 反応液を 1規定塩酸 （ 2 5 0 m l ) と氷 （5 0 g) の混合物中に注ぎ、 撹拌した。 ジェチルェ一テルで抽出し、 有機 層を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムに て乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （9. 4 7 g) を得た。
b) 2—ブロモー 1—シクロへキシノレ一 1—エタノ ン
実施例 5 a) で得られた 1―シクロへキシル一 1—エタノ ン （1. 7 5 g) の メタノール （6. 0m l ) 溶液に臭素 （0. 5 5 m 1 ) を 0 °Cにて滴下した。 続 けて 3 0分間撹拌後、 室温にて蒸留水を加え撹拌した。 ジェチルエーテルで抽出 し、 有機層を飽和炭酸水素ナ ト リウム水溶液、 蒸留水で洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムにて乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （2. 4 0 g) を得た。
c ) 1—シクロへキシル一 1 , 4一ペンタンジオン
実施例 5 b) で得られた 2—ブロモー 1一シクロへキシル一 1—エタノンより 実施例 1と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 6 1— ( 1ーメチルー 1ーシクロへキシル） 一 1 , 4—ペンタンジオン 1 —メチル— 1ーシクロへキサンカルボン酸より実施例 5と同様の方法で標題 化合物を得た。
実施例 7 1ーシクロペンチル一 1 , 4—ペンタンジオン
シクロペンタンカルボン酸より実施例 5と同様の方法で標題化合物を得た。 実施例 8 1ーシクロへプチル一 1 , 4—ペンタンジオン
シクロへプタンカルボン酸より実施例 5と同様の方法で標題化合物を得た。 実施例 9 1—シクロへキシル一 2, 5—へキサンジオン
a；) シクロへキシノレアセチルクロリ ド
シクロへキシル酢酸 （8. O g) のジクロロメタン （5 0m l ) 溶液にォキサ リルクロリ ド （5. 8 9m l ) を 0°Cにて滴下した。 次にジメチルホルムァミ ド (0. l m l ) を加えた。 その後、 室温に昇温し、 1時間撹拌した。 反応液を濃 縮し、 標題化合物 （8. 4 3 g) を得た。
b) 1 —ブロモー 3—シクロへキシル一 2 _プロパノン
実施例 9 a) で得られたシクロへキシルァセチルクロリ ド （ 8. 4 3 g) のジ ェチルエーテル （ 1 0 0 m l ) 溶液にジァゾメタンのジェチルエーテル溶液 （ 0. 7 M、 3 5 0 m l ) を加え、 室温にて 1 2時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 得ら れた残渣に 2 5 %臭化水素酢酸溶液 （ 1 6. 9 9 m 1 ) を 0 °Cにて徐々に滴下し た。 反応液を濃縮し、 ジェチルェ一テルに溶解し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機 層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （1 0. 1 9 g) を得た。 c ) 1—シクロへキシル一 2, 5—へキサンジオン
実施例 9 b) で得られた 1ーブロモ— 3 -シクロへキシル— 2—プロパノンょ り実施例 1 と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 1 0 1— (2—メチルフエニル） 一 1 , 4—ペンタンジオン
a ) 2—ブロモ一 2' —メチルァセトフエノン
2 ' —メチルァセ卜フエノン （5. O g) の酢酸 （9 3 m l ) 溶液に 4― (ジ メチルァミノ） ピリジニゥムブロミ ドペルプロミ ド （ 1 4. 8 7 g) を室温にて 加え、 3時間撹拌した。 反応液に蒸留水を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 有 機騸を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナ卜リゥ ムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （7. 9 4 g) を得た。
b) t e r t—ブチル 2—ァセチル— 4— ( 2—メチルフヱニル） 一 4—ォキ ソブタノアート 実施例 1 0 a) で得られた 2—ブロモ一 2' —メチルァセトフヱノンとァセト 酢酸 t e r t—ブチルエステルより実施例 1 a) と同様の方法で標題化合物を得 た。
c) 1一 （2—メチルフエニル） 一 1， 4 _ペンタンジオン
実施例 1 0 b) で得られた t e r t—ブチル —ァセチルー 4— ( 2—メチ ルフエニル） 一 4ーォキソブタノアー ト （ 3. 4 5 g) を 1 8 5 °Cにて 2. 5時 間加熱した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 標題化合物 （0.
9 1 2 g) を得た。
実施例 1 1 1— ( 3—メチルフヱニル） 一 1， 4一ペンタンジオン
a) t e r t一ブチル 2—ァセチルー 4— (3—メチルフェニル） — 4—ォキ ソブ夕ノア一 卜
3 ' —メチルァセ卜フヱノンより実施例 1 0 a) 及び b) と同様の方法で標題 化合物を得た。
b) 1一 （3—メチルフヱニル） 一 1， 4 _ペンタンジオン
実施例 1 1 a) で得られた t e r t—ブチル 2—ァセチル— 4一 （3—メチ ルフエ二ル） 一 4ーォキソブタノア一 ト （4. 0 g) のジメチルスルホキシ ド (2 0 m 1 ) 溶液に蒸留水 （0. 2 7 m 1 ) と塩化リチウム （0. 6 4 g) を加 え、 1 8 5 °Cにて 1時間撹拌した。 反応液に蒸留水を加え、 撹拌後、 クロ口ホル ムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ ト リウムで乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ一にて精製し、 標題化合物 （0. 5 0 g) を 得た。
実施例 1 2 1— ( 4— t e r t—ブチルフエ二ル） 一 1， 4一ペンタンジオン a) 2—ブロモ _ 4， 一 t e r t—ブチルァセ トフエノ ン
4 ' 一 t e r t—プチルァセトフヱノンより実施例 4 a) と同様の方法で標題 化合物を得た。
b) t e r t—ブチル 2—ァセチルー 4— ( 4 - t e r t—ブチルフエニル） - 4ーォキソブタノア一ト 実施例 1 2 a) で得られた 2—ブロモ— 4， 一 t e r t—ブチルァセトフエノ ンより実施例 1 O b) と同様の方法で標題化合物を得た。
c ) 1— (4一 t e r t—ブチルフヱニル） 一 1， 4一ペンタンジォン
実施例 1 2 b) で得られた t e r t—ブチル 2—ァセチル— 4— ( 4 - t e r tーブチルフヱニル） 一 4一才キソブタノアート （5 0. 1 mg) をギ酸 （ 1. O m l ) に溶解し、 室温で 4時間撹拌し、 その後 1 5 0°Cにて 1 0分間撹拌し、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 標題化合物 （2 6. 6 m g) を得た。
実施例 1 3 1一 （ 4ーシクロへキシルフェニル） 一 1， 4一ペンタンジオン ) t e r t—ブチル 2—ァセチル一 4一 （ 4—シク口へキシルフヱニル） 一 4—ォキソブタノアート
4， ーシクロへキシルァセトフヱノンより実施例 1 0 a) 及び b) と同様の方 法で標題化合物を得た。
b ) 1— ( 4ーシクロへキシルフヱニル） 一 1， 4—ペンタンジオン
実施例 1 3 a) で得られた t e r t—プチル 2—ァセチル— 4— ( 4ーシク 口へキシルフヱニル） 一 4—ォキソブタノア一卜より実施例 l i b) と同様の方 法で標題化合物を得た。
実施例 1 4 2—メチル一 4, 7—オクタンジオン
a) 1—ブロモー 4ーメチルー 2—ペンタノン
イソバレリルクロリ ドより実施例 9 b) と同様の方法で標題化合物を得た。 b) 2—メチル一 4, 7—オクタンジオン
実施例 1 4 a) で得られた 1一プロモー 4—メチルー 2—ペンタノンより実施 例 1 0 b) 及び c) と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 1 5 トランス一 1 _ (4—メチルシクロへキシル） 一 1， 4—ペンタン ジオン
a) トランス一 2—ブロモ一 1— (4—メチルシクロへキシル） 一 1一エタノン 4—メチル一 1—シクロへキサンカルボン酸より実施例 9 a) 及び b) と同様 の方法で標題化合物を得た。
CDC 300MHz
0.90(3H， d, J:6.0Hz), 0.97(2H， dq, J=3.0Hz, 12.0Hz), 1.41(2H, dq, J=3.0Hz， 12. OH z), 1.26-1.43C1H, m), 1.79(2H, dd, J=3.0Hz, 12.0Hz), 1.90(2H, dd, J=3.0Hz, 12.0 Hz), 2.64(1H, tt, J=3.0Hz, 12.0Hz), 3.97(2H, s).
b) トランス一 1一 （ 4—メチルシクロへキシル） 一 1， 4—ペンタンジオン ァセト酢酸べンジル （3. 1 6 g) のテトラヒ ドロフラン （6 0 m l ) 溶液に 0 °Cにて水素化ナトリウム （ 6 0 %オイルデイスパージヨン、 0. 6 9 g) を加 え、 3 0分間撹拌後、 続いて実施例 1 5 a) で得られたトランス— 2—プロモ— 1 - ( 4—メチルシク口へキシル） 一 1 —エタノン （4. 0 g) のテ卜ラヒ ドロ フラン （2 0 m l ) 溶液を滴下した。 室温にて 2時間撹拌した。 反応液に飽和塩 化アンモニゥム水溶液を加え、 撹拌後、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一にて精製し、 ベンジル トランス一 2—ァセチル一 4— (4—メチルン クロへキンル） 一 4ーォキソブタノアート （3. 9 6 g) を得た。 得られたベン ジル トランス一 2—ァセチルー 4一 （ 4ーメチルシクロへキシル） 一 4—ォキ ソブタノアート （3. 9 6 g) をエタノール （5 9 m l ) に溶解し、 1 0 %パラ ジゥム一炭素 （0. 7 9 1 g) を加えた後、 水素雰囲気下、 室温にて 1時間撹拌 した。 1 0 %パラジウム一炭素をろ別後、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一にて精製し、 標題化合物 （2. 0 0 g) を得た。
実施例 1 6 1 — ( 1ーァダマンチル） 一 1， 4—ペンタンジオン
a) 1 一 （ 1—ァダマンチル） 一 2—ブロモ _ 1 一エタノン
1 —ァダマンタンカルボン酸より実施例 5 a) 及び b) と同様の方法で標題化 合物を得た。
b) 1 — ( 1 —ァダマンチル） 一 1 , 4—ペンタンジオン
実施例 1 6 a) で得られた 1 一 （ 1—ァダマンチル） — 2—プロモー 1 一エタ ノンより実施例 1 5 b) と同様の方法で標題化合物を得た。 実施例 1 7 トランス一 1 — (4—フエ二ルンクロへキンル） 一 1， 4—ペン夕 ンジオン
a) トランス一 4—フエニルシクロへキサンカルボン酸
4ーフヱニル安息香酸 （4. O g) をイソアミルアルコール （4 0 0 m I ) に 加え、 1 3 0°Cに加熱し、 次にナトリウム （2 8. 0 g) を徐々に加えた。 1 5 0°Cに昇温し、 1 5時間撹拌した。 反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液に氷冷 しながら注いだ。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナト リウムで乾燥、 濃縮し、 標題化合物 （4. 1 2 g) を得た。
CD30D 300MHz
I.47-1.70(4H, m), 1.92- 1.96(2H， m)， 2.09-2.12(2H, m), 2.28(1H, tt, J=3.6Hz,
II.7Hz), 2· 55(1H, tt,J:3.0Hz， 11.7Hz), 7.14-7.31(5H, m).
b ) トランス一 1 一 （ 4—フエニルシクロへキシル） 一 1 , 4一ペンタンジオン 実施例 1 7 a) で得られた トランス一 4—フェニルシク口へキサンカルボン酸 より実施例 1 5と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 1 8 1 一 （ 2—ピリ ジル） 一 1 , 4—ペンタンジオン
ピコリ ンアルデヒ ド （ 1. 5 g) のェタノ一ル （ 3 O m l ) 溶液にメチルビ二 ルケ トン （ 1. 1 7 m l ) 、 3—ベンジル一 5— ( 2—ヒ ドロキシェチル） 一 4 一メチルチアゾリゥムクロ リ ド （ 3 7 8 mg) と ト リェチルァミ ン （ 0. 7 8 2 m l ) を室温にて加え、 1 2時間撹拌した。 反応液を 5 %硫酸水素カリウム水溶 液に注ぎ、 水層をクロ口ホルムにて洗浄した。 次に水層を炭酸水素ナトリウムを 用い pH 8とし、 クロ口ホルムにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 標題化合物 （3 2 9 mg) を得た。
実施例 1 9 1 一 （ 3—ピリ ジル） 一 1， 4—ペンタンジオン
ニコチンアルデヒ ドより実施例 1 8と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 2 0 1— ( 4—ヒ ドロキシメチルフエ二ル） 一 1 , 4一ペンタンジオン a ) 4ーヒ ドロキシメチルベンズアルデヒ ド 水素化ホウ素ナトリウム （7. 2 6 g) のメタノール （ 4 0 0 m 1 ) 溶液にテ レフタルアルデヒ ドモノ ジェチルァセタール （2 6. 1 m l ) のメタノール （2 Om l ) 溶液を滴下し、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 得られた残 渣に食塩水を加え、 ジェチルエーテルにより抽出した。 有機層を飽和食塩水にて 洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 有機層を濃縮して得られた残渣をクロ 口ホルム （8 O m l ) に溶解し、 0 °Cにて 5 0 %ト リフルォロ酢酸水溶液 （ 4 0 m l ) を加え、 3 0分間撹拌した。 反応液を炭酸水素ナトリウムにより中性にし、 クロ口ホルムを留去した。 酢酸ェチルに溶解し、 蒸留水で洗浄後硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （ 1 5. 0 9 g) を得た。
b) 1— （ 4—ヒ ドロキシメチルフエニル） 一 1， 4一ペンタンジオン
実施例 2 0 a) で得られた 4―ヒ ドロキンメチルベンズアルデヒ ド （ 1. 9 4 g) のエタノール （ 2 0 m 1 ) 溶液にメチルビ二ルケ トン （ 2. 5 m l ) 、 ト リ ェチルァミ ン （0. 8 5m l ) と 3—ベンジル一 5— （ 2—ヒ ドロキシェチル） — 4—メチルチアゾリゥムクロリ ド （0. 4 1 0 g) を加え、 8時間還流した。 反応液に蒸留水を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 標題化 合物 （ 1. 3 2 g) を得た。
実施例 2 1 1 - [ 4一 （ 1ーヒ ドロキシェチル） フヱニル] 一 i , 4—ペンタ ンジオン
a) 4—ブロモベンズアルデヒ ドエチレンァセタール
4—ブロモベンズアルデヒ ド （ 2 5. 2 7 g) のベンゼン （ 1 5 0m l ) 溶液 にエチレングリコール （ 1 1 m l ) と p—トルエンスルホン酸一水和物 （0. 2 6 4 g) を加え、 ディ一ンスターク装置で 2 4時間還流した。 反応液に炭酸力リ ゥムを加え中和し、 有機層を蒸留水と飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで 乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （ 3 0. 4 9 g) を得た。
b) 4一 （ 1—ヒ ドロキシェチル） ベンズアルデヒ ド
マグネシウム （削り状 2. 4 3 4 g) とテトラヒ ドロフラン （ 1 0m l ) の混 合物にアルゴン雰囲気下、 実施例 2 1 a) で得られた 4一ブロモベンズアルデヒ ドエチレンァセタール （2 1. 8 3 g) のテ トラヒ ドロフラン (7 O m l ) 溶液 のうち 1 0 m 1を加え、 加熱しながら、 1， 2—ジブロモェタン （0. 2 m l ) を加えた。 反応が開始した後、 還流が持続する速さで残りの溶液を滴下し、 3 0 分間還流した。 室温に戻した後、 ァセトアルデヒ ド （5. 3 m 1 ) のテトラヒ ド 口フラン （4 0 m l ) 溶液を滴下し、 1時間撹拌した。 反応後に飽和塩化アンモ ニゥム水溶液を加え撹拌後、 酢酸ェチルで抽出し、 炭酸カリウムで乾燥後、 濃縮 し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4— ( 1—ヒ ドロキシェチ ル） ベンズアルデヒ ドエチレンァセタール （ 7. 5 8 g) を得た。 4 _ ( 1ーヒ ドロキシェチル） ベンズアルデヒ ドエチレンァセタール （2. 9 2 g) のテ トラ ヒ ドロフラン （ 1 O m l ) 溶液に 1規定塩酸 （2m l ) を室温で加え、 2時間撹 拌した。 反応液を蒸留水で希釈後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を蒸留水、 飽和 炭酸水素ナ ト リウム水溶液、 飽和食塩水で順で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 後、 濃縮し、 標題化合物 （2. 1 4 g) を得た。
c ) 1一 [4— ( 1—ヒ ドロキシェチル） フエニル] 一 し 4—ペンタンジオン 実施例 2 1 b) で得られた 4一 （ 1—ヒ ドロキシェチル） ベンズアルデヒ ドょ り実施例 2 O b) と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 2 2 1一 [ 4 - ( 2—ヒ ドロキシェチル） フェニル] — 1， 4—ペン夕 ンジオン
a) 4—ビニルベンズアルデヒ ドエチレンァセタール
実施例 2 1 a) で得られた 4一ブロモベンズアルデヒ ドエチレンァセタール
( 5. 4 5 5 g) のトルエン （ 1 Om l ) 溶液にアルゴン雰囲気下、 ビニルトリ プチルスズ （ 8. 3 5 g) とテ トラキス （ ト リフエニルホスフィ ン） パラジゥム
(0 ) ( 0. 5 5 5 g) を加え、 2時間還流した。 反応液に飽和フッ化ナトリウ ム水溶液 （2 0 m l ) を加え、 1 2時間室温で撹拌し、 セライ 卜ろ過した。 ろ液 を酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮 し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 標題化合物 （3. 1 8 8 g) を得た。
b) 4— (2—ヒ ドロキシェチル） ベンズアルデヒ ド
実施例 2 2 a) で得られた 4一ビニルベンズアルデヒ ドエチレンァセタール ( 1. 4 1 7 g) のテトラヒ ドロフラン （ 1 0 m I ) 溶液にアルゴン雰囲気下 0°Cにてボランテトラヒ ドロフラン錯体 （1. 0 M、 1 0m l ) を滴下し、 1時 間撹拌した。 反応液に 4 M水酸化ナトリウム水溶液 （6. O m l ) を加え、 次に 3 0 %過酸化水素水 （ 1 0 m l ) を加え撹拌した。 反応液に塩化ナトリウムを加 えた後、 ジェチルエーテルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をテトラヒ ドロフラン （ 2 0 m 1 ) に溶解し、 1規定塩酸 （5 m l ) を加え、 1 2時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 標題化合物 （0. 2 6 1 ) を得た。
c ) 1— [4一 （2—ヒ ドロキシェチル） フエニル] — 1， 4—ペンタンジオン 実施例 2 2 b) で得られた 4一 （2—ヒ ドロキシェチル） ベンズアルデヒ ドよ り実施例 2 0 b) と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 2 3 1— (ベンゾ [b] チォフェン一 2—ィル） 一 1， 4—ペンタンジ オン
a) (ベンゾ [b] チオフヱン一 2—ィル） メタノール
ベンゾ [b] チォフェン一 2—力ルボン酸 （8. 9 2 5 g) のテトラヒ ドロフ ラン （5 0m l ) 溶液に 0°Cにてトリエチルアミ ン （7. 7 m l ) を加えた。 続 いてクロ口ギ酸ィソプロプル （6. 8 1 6 g) のテトラヒ ドロフラン （4 0m l ) 溶液を滴下し、 0°Cにて 1時間撹拌した。 反応液をセライ 卜ろ過し、 ろ液を 0°C にて水素化ホウ素ナトリウム （3. 8 0 1 g) の水 （5 0 m 1 ) 溶液へ注いだ。 室温にて 1. 5時間撹拌した。 反応液に 0てにて 1規定塩酸を加え、 酸性とし、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順 に洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （7. 8 9 g) を得 た。 b) ベンゾ [b] チオフヱン一 2—力ルボアルデヒ ド
実施例 2 3 a) で得られた （ベンゾ [b] チオフヱン— 2—ィル） メタノール ( 4. 9 4 g) のジメチルスルホキシ ド （3 5 m 1 ) 溶液に ト リエチルアミ ン (2 9 m l ) を加え、 次に三酸化硫黄ピリ ジン錯体 （ 1 4. 7 8 g) のジメチル スルホキシド （4 0 m l ) 溶液を滴下し、 1時間撹拌した。 反応液に氷水を加え た後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を蒸留水、 1規定塩酸、 次亜塩素酸ナトリ ゥム水溶液、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィーにて精製し、 標題化合物 （4. 4 1 g) を得た。
c ) 1 - (ベンゾ [b] チォフェン一 2—ィル） 一 1， 4—ペンタンジオン 実施例 2 3 b) で得られたベンゾ [b] チオフヱン— 2—カルボアルデヒ ドょ り実施例 2 0 b) と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 2 4 1一 （インダン一 2—ィル） 一 1 , 4一ペンタンジオン
a) 2， 2—ジメチルー （スピロ [1 , 3] ジォキサン一 5， 2 ' —インダン） — 4， 6—ジオン
メルドラム酸 （ 5. 7 8 g) のジメチルスルホキシ ド （ 1 5 0 m 1 ) 溶液に室 温にてトリエチルァミ ン （ 1 1. 2m l ) を加え、 次に α， ジブロモ— 0 ーキシレン （ 1 0. 5 6 g) のジメチルスルホキシ ド （ 5 0 m 1 ) 溶液を加え、 2 0時間撹拌した。 反応液に蒸留水を加えた後、 酢酸ェチルにて抽出し、 濃縮し て標題化合物 （6. 5 6 g) を得た。
b) ェチル インダン一 2—カルボキシラー ト
実施例 2 4 a) で得られた 2， 2—ジメチルー （スピロ [ 1， 3] ジォキサン - 5 , 2， 一インダン） 一 4， 6—ジオン （6. 5 6 g) のエタノーノレ （5 0 m 1 ) 溶液に P—トルエンスルホン酸一水和物 （0. 2 3 2 g) を加え、 2 4時間 還流した。 反応液を濃縮後、 ジメチルスルホキシ ド （ 1 4 0 m l ) に溶解し、 蒸 留水 （0. 8 9m l ) と塩ィ匕リチウム （ 1. 0 5 g) を加え、 1 5 0。Cにて 1時 間撹拌した。 反応液に蒸留水を加え、 撹拌後酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し、 標題化合物 （2. 1 8 3 g) を得た。
c) 2—インダンカルボアルデヒ ド
実施例 2 4 b) で得られたェチル インダン— 2—カルボキシラート （ 1. 9 8 g) のトルエン （ 1 O m l ) 溶液にアルゴン雰囲気下、 — 7 2 °Cにてジィソブ チルアルミニウムハイ ドライ ドのトルエン溶液 （ 1. 0 1 M、 1 2. 5 m l ) を 滴下し、 1時間撹拌した。 反応液に 1規定クェン酸水溶液を加え、 撹拌後、 酢酸 ェチルで抽出し、 有機層を蒸留水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 標題化合物 （0. 9 5 1 g) を得た。
d ) 1 - (イ ンダン一 2—ィル） 一 1 , 4—ペンタンジオン
実施例 2 4 c) で得られた 2—ィンダンカルボアルデヒ ドより実施例 2 0 b) と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 2 5 1一 （4一ビニルフエニル） 一 1， 4一ペンタンジオン
a) 1 - (4ーブロモフヱニル） 一 1， 4—ペンタンジオン
4—プロモベンズアルデヒ ドより実施例 2 0 b) と同様の方法で標題化合物を 得た。
b) 1 - (4ービニルフヱニル） 一 1， 4—ペン夕ンジオン
実施例 2 5 a) で得られた 1一 （ 4一プロモフヱニル） 一 1， 4—ペンタンジ オン （ 3. 8 3 g) 、 ビニルトリプチルスズ （8. 8 0m l ) とテトラキス （ト リフヱニルホスフィ ン） パラジウム （ 0 ) ( 0. 3 4 6 g) の トルエン溶液 （ 2 0m l ) をアルゴン雰囲気下、 1時間還流した。 反応液にフッ化ナトリウム水溶 液 （ 1 0m l ) を加え、 室温にて 3時間撹拌し、 セライ トろ過した。 ろ液に酢酸 ェチルを加え、 蒸留水と飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮 し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 標題化合物 （2. 2 6 g) を得た。
実施例 26 1— ( 4 _イソプロぺニルフエ二ル） 一 1， 4—ペンタンジオン a) イソプロぺニルマグネシウムブロミ ド
マグネシウム （削り状 6. 3 3 g) とテトラヒ ドロフラン （2 0 m 1 ) の混合 物にアルゴン雰囲気下、 加熱しながら 2—プロモプロペン （2 0 m 1 ) のテトラ ヒ ドロフラン （2 3 0m l ) 溶液のうち 1 0 m lを滴下した。 反応が開始した後、 還流が持続する速さで残りの溶液を滴下した。 更に、 1時間還流し、 室温に戻し 標題化合物のテトラヒ ドロフラン溶液 （0. 8 2 M) を得た。
b ) イソプロぺニルト リブチルスズ
実施例 2 6 a) で得られたイソプロぺニルマグネシウムブロミ ドのテトラヒ ド 口フラン溶液 （0. 8 2M、 1 7 0 m 1 ) にアルゴン雰囲気下、 ト リプチルスズ クロリ ド （2 7. 0 m l ) のテトラヒ ドロフラン （ 1 0 0 m l ) 溶液を滴下し、 1 2時間加熱還流した。 反応液よりテ トラヒ ドロフランを留去後、 蒸留 （b. p. , , T 0 r r 1 0 4〜 1 0 8 °C) し、 標題化合物 （ 3 2. 5 6 g) を得た。
c ) 1 一 （4—イソプロぺニルフヱニル） 一 1， 4—ペンタンジオン
実施例 2 5 a) で得られた 1— (4—ブロモフヱニル） — 1 , 4—ペンタンジ オンと実施例 2 6 b) で得られたィソプロぺニルトリブチルスズより実施例 2 5 b) と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 2 7 1— (p—テルフエニル一 4—ィル） 一 1， 4一ペンタンジオン a ) 4—ビフヱ二ルイルマグネシウムブロミ ド
4一プロモビフ ニルより実施例 2 6 a) と同様の方法で標題化合物を得た。 b ) 1一 （p—テルフエニル一 4一ィル） 一 1 , 4—ペンタンジオン
臭化亜鉛 （ 1. 0 9 g) のテトラヒ ドロフラン （ 1 0 m 1 ) の懸濁液にアルゴ ン雰囲気下、 0てにて実施例2 7 &) で得られた 4一ビフヱ二ルイルマグネシゥ ムブロミ ドのテトラヒ ドロフラン溶液 （0. 7 3 M、 6. 5 0m l ) を滴下した c 次にビス （トリフエニルホスフイ ン） パラジウム （ I I ) クロリ ド （ 5 6. 0 m g) を加え、 室温で 1 6時間撹拌した。 反応液に 1規定クェン酸水溶液を加え、 撹拌した後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を蒸留水、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 標題化合物 （4 3 4 mg) を得た。 実施例 2 8 1一 （ 4一ホルミルフエ二ル） 一 1， 4一ペン夕ンジオン
実施例 2 0 b) で得られた 1— ( 4ーヒ ドロキシメチルフヱニル） 一 1， 4一 ペンタンジオン （し 0 5 g) のジメチルスルホキシド （ 1 2 m l ) 溶液にアル ゴン雰囲気下、 トリェチルァミ ン （4. 5 0 m 1 ) と三酸化硫黄ピリジン錯体 (2. 3 9 g) のジメチルスルホキシド （1 2m 1 ) 溶液を滴下し、 室温にて 3 0分間撹拌した。 反応液に 1規定クェン酸水溶液 （5 0m l ) を加え撹拌した。 酢酸ェチルで抽出し、 蒸留水、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥 後、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一にて精製し、 標題化合物 （0. 8 5 g) を得た。
実施例 2 9 4— ( 1， 4—ジォキソペンチル） 安息香酸
実施例 2 8で得られた 1— ( 4—ホルミルフヱニル） — 1 , 4一ペンタンジォ ン （0. 8 2 4 g) のァセトニトリル （8 m l ) 溶液にリン酸水素ニナトリウム (9 4. 8 mg) の水 （ 1 m l ) 溶液を 0°Cにて加え、 続いて 3 0 %過酸化水素 (0. 4 3 m 1 ) を加えた。 次に亜塩素酸ナトリウム （0. 6 4 5 g) の水 （6 m l ) 溶液を滴下し、 3時間撹拌した。 反応液に 1 0 %チォ硫酸ナトリウム （2 m 1 ) を加え、 次に 1規定塩酸 （6 m l ) を加え、 酸性とした。 蒸留水を加え撹 拌後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を蒸留水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （0. 8 1 5 g) を得た。
実施例 3 0 1— ( 4—ヒ ドロキシフエ二ル） 一 1 , 4一ペンタンジオン
a) 4一 （メ 卜キシメ トキシ） ベンズアルデヒ ド
4—ヒ ドロキンべンズアルデヒ ド （6. 8 2 3 g) のアセトン （ 1 5 0m l ) 溶液に 0°Cにて炭酸カリウム （ 1 3. 8 1 g) を加え、 次にクロロメチルメチル エーテル （5. 7 0m l ) を滴下し、 室温にて 1 0時間撹拌した。 反応液をセラ イ トろ過し、 ろ液を濃縮し、 標題化合物 （9. 1 9 g) を得た。
b) 1— [4 - (メ トキシメ トキシ） フエニル] — 4， 4一エチレンジォキシー 1—ペン夕ノール マグネシウム （削り状 1. 6 8 6 g) とテトラヒ ドロフラン （4 m l ) の混合 物にアルゴン雰囲気下、 1， 2—ジブロモェタン （3 0〃 1 ) を加え、 2 5 に 保ちながら 2— (ブロモェチル） 一 2—メチルー 1， 3—ジォキソラン （4. 5 0 3 g) のテトラヒ ドロフラン （ 1 5 m 1 ) 溶液を滴下した。 滴下終了後、 室温 にて 1時間撹拌した。 実施例 3 0 a) で得られた 4— (メ トキシメ トキシ） ベン ズアルデヒ ド （ 1. 6 6 4 g) のテ卜ラヒ ドロフラン （ 1 O m l ) 溶液に 0。。ァ ルゴン雰囲気下、 上記の溶液 （ 1 0. 5 m l ) を滴下し、 4時間撹拌した。 反応 液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 撹拌した後、 酢酸ェチルで抽出し、 硫 酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精 製し、 標題化合物 （2. 0 6 8 g) を得た。
c ) 1一 [4— (メ トキシメ トキシ） フヱニル] — 4, 一エチレンジォキシー 1—ペンタノン
実施例 3 0 b) で得られた 1一 [4一 （メ 卜キシメ トキシ） フヱニル] ― 4, 4—ェチレンジォキシ一 1一ペン夕ノール （2. 0 6 8 g) のジメチルスルホキ シド （ 1 0m l ) 溶液にトリェチルァミ ン （ 6. 6 m l ) を加え、 次に三酸化硫 黄ピリジン錯体 （3. 4 9 5 g) のジメチルスルホキシド （ 1 0m l ) 溶液を加 え、 1時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を次亜 塩素酸ナトリウム水溶液、 1規定クェン酸水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて 精製し、 標題化合物 （ 1. 4 9 3 g) を得た。
d) 1— ( 4—ヒ ドロキシフエニル） 一 し 4—ペンタンジオン
実施例 3 0 c) で得られた 1— [4一 （メ トキシメ トキシ） フヱニル] 一 4， 4—エチレンジォキシ一 1—ペンタノン （ 1. 4 4 6 g) をテトラヒ ドロフラン (4. 0 m 1 ) に溶解し、 イソプロパノール （4. Om l ) と濃塩酸 （2. 0 m 1 ) を加え、 1 2時間室温で撹拌した。 反応液に蒸留水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 標題化合物 （0. 9 0 1 g) を得た。
実施例 3 1 1 一 （4—ビフエ二ルイル） 一 4一フエニル一 1 , 4一ブタンジォ ン
a ) ェチル 2 _ベンゾィル一 4— (4—ビフエ二ルイル） 一 4—ォキソブタノ ァー ト
2—ブロモ— 4， 一フヱニルァセ トフヱノ ンとベンゾィル酢酸ェチルより実施 例 1 a) と同様の方法で標題化合物を得た。
b) 1— (4—ビフエ二ルイル） 一 4—フヱニルー し 4一ブタンジオン 実施例 3 1 a) で得られたェチル 2—べンゾィルー 4— (4—ビフヱ二ルイ ル） 一 4一才キソブタノアートより実施例 1 b) と同様の方法で標題化合物を得 た。
実施例 3 2 1 — ( 4—ビフエ二ルイル） 一 4—シクロへキシルー 1， 4—ブ夕 ンジオン
a) 3—ジメチルァミ ノ一 4' —ビフヱニルプロピオフヱノ ン塩酸塩
4—ァセチルビフエニル （ 1 0 g) のイソアミルアルコール （4 O m l ) 溶液 にパラホルムアルデヒ ド （ 2. 7 6 g) 、 ジメチルァミ ン塩酸塩 （ 5. 6 1 g) と濃塩酸 （0. 1 m l ) を加え、 2時間還流した。 反応液を熱時ろ過し、 ろ液に アセ トン （ 1 0 0 m l ) を加え、 析出した結晶をろ取し、 標題化合物 （6. 5 1 g) を得た。
b) 3 - (4一ビフヱ二ルイル） 一 3—ォキソプロピル卜 リメチルアンモニゥム ョージ ド
実施例 3 2 a) で得られた 3―ジメチルァミ ノ _ 4， 一ビフヱニルプロピオフ ュノ ン塩酸塩 （6. 5 1 g) を飽和炭酸カリウム水溶液に溶解し、 ジェチルエー テルで抽出し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 澳縮し、 エタノール （3 0 m 1 ) に溶 解した。 ョードメタン （2. 2 4 m l ) を加え、 2時間還流した。 室温に戻し、 析出した結晶をろ取し、 標題化合物 （8. 0 1 g) を得た。
c ) 4—ビフヱ二ルイル ビニル ケ トン 実施例 3 2 b) で得られた 3— （ 4一ビフヱ二ルイル） 一 3—ォキソプロピル トリメチルァンモニゥムョージド （ 8. 0 1 g) を 1 6 %炭酸水素ナトリウム水 溶液 （ 5 0 0 m 1 ) に溶解し、 ジェチルェ一テルで抽出した。 有機層を 0. 1規 定塩酸、 次に飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合 物 （1. 6 2 g) を得た。
d) 1 — （4—ビフエ二ルイル） _ 4—シクロへキシル一 1 , 4一ブタンジオン 実施例 3 2 c ) で得られた 4一ビフヱ二ルイル ビニル ケトンとシクロへキ サンカルボアルデヒ ドより実施例 2 0 b) と同様の方法で標題化合物を得た。 実施例 3 3 5— （ 4ービフエ二ルイル） 一 1 —フエニル一 2 , 5—ペンタンジ オン
フヱニルァセ 卜アルデヒ ドと実施例 3 2 c ) で得られた 4—ビフヱ二ルイル ビニル ケトンより実施例 2 0 b) と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 3 4 1 — ( 4—ビフエ二ルイル） 一 1 , 4—ヘプタンジオン
1ーブタナールと実施例 3 2 c) で得られた 4一ビフヱ二ルイル ビニル ケ トンより実施例 2 O b) と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 3 5 1 —メ トキシ一 5—フエニル一 2， 5—ペンタンジオン
a) メチル 2— （メ トキシァセチル） 一 4一ォキソ一 4一フエ二ルブタノアー 卜
2—ブロモアセトフエノンとメチル 4—メ トキシァセトァセタートより実施 例 1 a) と同様の方法で標題化合物を得た。
b) 1 —メ トキシ一 5—フエ二ルー 2 , 5—ペンタンジオン
実施例 3 5 a) で得られたメチル 2— （メ トキシァセチル） 一 4—ォキソー 4—フユ二ルブタノアー卜より実施例 1 b) と同様の方法で標題化合物を得た。 実施例 3 6 1， 4—ジンクロへキシル _ 1， 4一ペンタンジオン
リチウムジイソプロピルアミ ド （ 1. 3 5 g) のテトラヒ ドロフラン （2 6. 4 m l ) 溶液にシク口へキシルメチルケトン （ 1. 5 1 g) のテトラヒ ドロフラ ン （5 m l ) 溶液をアルゴン雰囲気下、 — 7 8 °Cにて滴下し、 1 5分間撹拌した。 次に 0. 6 6 M塩化銅 （ I I ) テトラヒ ドロフラン溶液 （ 1 9m l ) を滴下し、 4 0分間撹拌した。 反応液に 1 0 %クェン酸水溶液を加え、 ジェチルエーテルで 抽出した。 有機層を 1 0 %クェン酸水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 標題化合物 （0. 7 2 g) を得た。
実施例 3 7 1， 4—ビス （ 1ーメチルシクロへキシル） 一 1， 4—ペンタンジ オン
a) メチル 1ーメチルンクロへキシル ケトン
1—メチルー 1ーシクロへキサンカルボン酸より実施例 5 a) と同様の方法で 標題化合物を得た。
b) 1 , 4—ビス （ 1ーメチルンクロへキンル） 一 1， 4—ペンタンジオン 実施例 3 7 a) で得られたメチル 1ーメチルシクロへキシル ケトンより実 施例 3 6と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 3 8 (Z) — 1— (4—ビフエ二ルイル） 一 2—ペンテン一 1， 4—ジ オン
a) 2 - (4—ビフヱ二ルイル） 一 5—メチルフラン
実施例 2で得られた 1一 （4—ビフヱ二ルイル） 一 1 , 4—ペンタンジオン ( 7. 5 3 g) のベンゼン （ 1 0 0 m l ) 溶液に p— トルエンスルホン酸一水和 物 （0. 3 8 3 g) を加え、 ディ一ンスターク装置により脱水共沸を 2時間行つ た。 反応液を濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルに溶解後、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 蒸留水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 シリカゲル カラムクロマトグラフィ一にて精製し、 標題化合物 （3. 1 9 g) を得た。 b) (Z) - 1 - (4—ビフエ二ルイル） 一 2—ペンテン一 1， 4—ジオン 実施例 3 8 a) で得られた 2― (4—ビフヱ二ルイル） 一 5—メチルフラン
(1. 0 0 g) のジクロロメタン （ 1 0m l ) 溶液に 0 °Cにて m—ク口口過安息 香酸 （ 1. 0 1 g) を加え、 1時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液と 1 0 %チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 p H 8とした後、 酢酸ェチル により抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃 縮し、 標題化合物 （ 1. 0 7 g) を得た。
実施例 3 9 (Z) — 1 —シクロへキシル一 2—ペンテン一 1 , 4—ジオン 実施例 5で得られた 1 ーシクロへキシル— 1， 4—ペンタンジオンより実施例 3 8と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 4 0 (Z) — 1一 （ 1 一メチル一 1 —シクロへキシル） ー 2—ペンテン — 1 , 4—ジオン
実施例 6で得られた 1 — ( 1 ーメチルー 1 —シクロへキシル） — 1， 4一ペン タンジオンより実施例 3 8と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 4 1 (E) - 1 - (4ービフエ二ルイル） 一 2—ペンテン一 1 , 4—ジ オン
実施例 3 8 a) で得られた 2— （ 4一ビフヱ二ルイル） 一 5—メチルフラン ( 1. 0 g) を含水ァセ トン （アセ トン ：蒸留水 = 8 5 : 1 5、 1 0 0 m 1 ) に 溶解し、 — 2 5°Cにて臭素の含水アセ トン溶液 （ 0. 6 5 M、 6. 6 m 1 ) を加 え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液に炭酸水素ナ ト リウム （4. 0 g) を加え、 濃縮し、 残渣を蒸留水に溶解し、 1 0 %チォ硫酸ナ ト リウム水溶液を加え撹拌後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナ ト リウム水溶液、 蒸留水、 飽和 食塩水の順で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 澳縮し、 標題化合物 （ 1. 1 2 g) を得た。
実施例 4 2 3—ァセチル一 1 — (4—ビフエ二ルイル） 一 1 , 4—ペンタンジ オン
2—ブロモ _ 4， 一フエニルァセ トフエノ ンと 2， 4一ペンタンジオンより実 施例 l a) と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 4 3 3—ァセチルー 1 — ( 4—ビフエ二ルイル） 一 3—メチルー 1， 4 —ペンタンジオン
2—ブロモー 4， 一フエニルァセ トフエノ ンと 3—メチル一 2 , 4—ペンタン ジオンより実施例 1 a) と同様の方法で標題化合物を得た。 実施例 4 4 3—ァセチルー 1 — ( 1 ーメチルー 1 ーシクロへキシル） 一 1， 4 —ペンタンジオン
a) 2—ブロモ一 1 _ ( 1—メチル一 1—シクロへキシル） _ 1 一エタノ ン 実施例 3 7 a) で得られたメチル 1—メチルシクロへキシル ケトンより実 施例 5 b) と同様の方法で標題化合物を得た。
b) 3—ァセチルー 1 — ( 1 —メチルー 1 ーシクロへキンル） 一 1， 4—ペンタ ンジオン
実施例 4 4 a) で得られた 2—ブロモー 1 一 （ 1 ーメチル— 1 ―シクロへキシ ル） 一 1 _エタノンと 2， 4—ペンタンジオンより実施例 1 a) と同様の方法で 標題化合物を得た。
実施例 4 5 1 —ァセチルー 1 一 （4—ビフエ二ルイル） — 2—ペンテン一 1， 4ージオン
a) 3—ァセチルー 5— （4—ビフエ二ルイル） 一 2—メチルフラン
実施例 4 2で得られた 3—ァセチル— 1 — (4一ビフヱ二ルイル） — 1， 4 _ ペンタンジオンより実施例 3 8 a) と同様の方法で標題化合物を得た。
b) 1 —ァセチルー 1 _ (4—ビフエ二ルイル） 一 2—ペンテンー 1， 4—ジォ ン
実施例 4 5 a) で得られた 3—ァセチルー 5— (4—ビフヱ二ルイル） ― 一 メチルフランより実施例 4 1 と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 4 6 4一ォキソ一 4一フエニルブタン酸
無水コハク酸 （2. 0 0 g) のテ トラヒ ドロフラン （2 5 m l ) 溶液にァルゴ ン雰囲気下、 フヱニルマグネシウムブロ ミ ドのテ トラヒ ドロフラン溶液 （ 1 M、 2 O m l ) を滴下し、 3時間還流した。 反応液に 1規定クェン酸水溶液を加え撹 拌し、 酢酸ェチルで抽出した。 次に得られた有機層を 1規定水酸化ナトリウム水 溶液で抽出した後、 1規定クェン酸水溶液を加え水層を酸性とし、 酢酸ェチルで 抽出し、 食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 標題 化合物 （3. 2 0 g) を得た。 実施例 4 7 4— ( 4—ビフエ二ルイル） 一 4一ォキソブタン酸
ビフヱニル （ 5. 2 0 g) と無水コハク酸 （3. O g) の 1， し 2, 2， - テトラクロロェタン （5 O m l ) 溶液に 0 °Cにて塩化アルミニゥム （9. 4 7 g) を加え、 室温にて 6時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 濃塩酸を加え、 酸性と した後、 酢酸ェチルで抽出した。 次に有機層に 1規定水酸化ナトリウム水溶液を 加え、 水層へ抽出した。 得られた水層を濃塩酸を用いて酸性とし、 再び酢酸ェチ ルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合 物 （6. 4 0 g) を得た。
実施例 4 8 4— ( 2—フルォレニル） 一 4—ォキソブタン酸
フルオレンより実施例 4 7と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 4 9 4— [4一 （ヒ ドロキシメチル） フエニル] 一 4ーォキソブタン酸 a) 4— (4—メチルフヱニル） 一 4—ォキソブタン酸
トルエン （5. 5 2 g) とコハク酸無水物 （ 4. O g) の 1， 1， 2， 2—テ トラクロロェタン （4 O m l ) 溶液に 0 °Cにて塩化アルミニウム （ 1 2. 7 8 g) を加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液に氷水を注ぎ、 濃塩酸を加え、 酸性と した後、 酢酸ェチルで抽出した。 次に、 有機層に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 を加え、 水層へ抽出した。 得られた水層を濃塩酸を用いて酸性とし、 酢酸ェチル で抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 (7. 5 0 g) を得た。
b) メチル 4一 （4一メチルフエニル） 一 4—ォキソブタノアート
実施例 4 9 a) で得られた 4一 （ 4ーメチルフヱニル） ― 4—ォキソブタン酸 (7. 0 5 g) のメタノ一ル （ 1 4 0 m l ) 溶液に p—トルエンスルホン酸一水 和物 （0. 6 9 8 g) を加え、 3時間還流した。 反応液を濃縮し、 酢酸ェチルに 溶解後、 飽和炭酸水素ナ卜リウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄した。 硫酸ナト リウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （6. 4 3 g) を得た。
c) メチル 4一 [4— (ヒ ドロキシメチル） フヱニル] 一 4—ォキソブタノア 一ト 実施例 4 9 b) で得られたメチル 4一 （ 4—メチルフヱニル） 一 4一ォキソ ブタノアート （6. 4 3 g) の四塩化炭素 （ 1 9 3 m l ) 溶液に N—プロモコハ ク酸イ ミ ド （5. 3 0 g) を加え、 1 0 0Wランプを照射しながら 3 0分間還流 した。 反応液から不溶物をろ別後、 濃縮し、 得られた残渣を 1， 4一ジォキサン
(7 5 m l ) に溶解し、 蒸留水 （7 5 m l ) と炭酸カルシウム （ 1 3. 4 g) を 加え、 1 2時間還流した。 1規定塩酸に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸ナトリウムで 乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 標題化合物
( 3. 5 5 g) を得た。
d) 4— [4 - (ヒ ドロキシメチル） フヱニル] — 4一ォキソブタン酸
実施例 4 9 c) で得られたメチル 4一 [4一 （ヒ ドロキシメチル） フヱニル] — 4—ォキソブタノアート （3. 5 5 g) のテトラヒ ドロフラン （3 5. 5 m l ) 溶液に 0 °Cにて 1規定水酸化ナ卜リウム水溶液 （3 3. Om l ) を加え、 室温に て 1時間撹拌した。 反応液に 1規定塩酸を加え、 中和した後テトラヒ ドロフラン を留去し、 1規定塩酸を加え、 酸性として酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸ナ卜リウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （2. 8 9 g) を得た。
実施例 5 0 (E) — 4—ォキソ一 4—フヱニルー 2—ブテン酸
マレイン酸無水物 （3. 4 3 g) のベンゼン （2 0m l ) 溶液に室温にて塩化 アルミニウム （ 1 0. 5 g) を加え、 1時間還流した。 反応液に 0 °Cにて蒸留水 を加え、 次に濃塩酸を加えた後、 ベンゼンを留去し、 統いてろ過した。 ろ液を酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を蒸留水で洗浄した。 有機層を 1規定水酸化ナトリウ ム水溶液で抽出し、 水層を濃塩酸を用いて酸性とし、 酢酸ェチルにより抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （5. 3 2 g) を得た。
実施例 5 1 4— (4， 一メチルビフエニル一 4—ィル） 一 4一ォキソブタン酸 a) 4— (4—ブロモフヱニル） 一 4一ォキソブタン二トリル
シアン化ナトリウム （3. 3 6 g) のジメチルホルムァミ ド （5 Om 1 ) 溶液 に 4 5 °Cにて 4—ブロモベンズアルデヒ ド （ 2 5. 5 7 g) のジメチルホルムァ ミ ド （ 1 0 0 m 1 ) 溶液を滴下し、 続いてァクリロ二ト リ ノレ （8. 9 0 m 1 ) の ジメチルホルムァミ ド （ 1 0 0 m 1 ) 溶液を滴下し、 4 0。Cにて 2時間撹拌した < 反応液に氷水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （ 1 9. 2 9 g) を得た。
b) 4一 （4， 一メチルビフヱニル一 4—ィル） _ 4一ォキソブタン二トリル マグネシウム （削り状、 2. 6 8 g) とテトラヒ ドロフラン （ 1 O m l ) の混 合物に、 アルゴン雰囲気下、 加熱しながら 4—ブロモトルエン （ 1 7. 1 g) の テトラヒ ドロフラン （7 5. 2m l ) 溶液のうち、 1 0 m 1を滴下した。 反応が 開始した後、 還流が持続する速さで残りの溶液を滴下した。 滴下終了後 3時間還 流した。 次に、 臭化亜鉛 （ 1. 6 9 4 g) とテトラヒ ドロフラン （2 0 m l ) の 混合物にアルゴン雰囲気下、 0°Cにて上記の溶液 （7. 5m l ) を滴下し、 室温 にて 1時間撹拌した。 0°Cにて実施例 5 1 a) で得られた 4— (4一プロモフヱ ニル） 一 4—ォキソブタンニトリル （ 1. 1 9 g) とテトラキス （トリフヱニル ホスフィ ン） パラジウム （0) (0. 1 1 9 g) を加え、 撹拌した。 続いて 3時 間還流した。 反応後に、 蒸留水と飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチ ルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一にて精製し、 標題化合物 （0. 7 4 0 g) を得た。
c ) 4— (4， ーメチルビフヱニルー 4—ィル） 一 4—ォキソブタン酸
実施例 5 1 b) で得られた 4— ( 4 ' ーメチルビフヱニル— 4—ィル） — 4一 ォキソブタン二トリル （ 0. 5 3 7 g) のエタノール （ 2. 0m l ) 溶液に 2規 定水酸化ナトリウム水溶液 （3. 0 m l ) を加え、 1 2時間還流した。 反応液に 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （0. 5 0 2 g) を得た。
実施例 5 2 4 - ( 3 ' ーメチルビフエ二ルー 4—ィル） 一 4一ォキソブタン酸
3—ブロモトルエンと実施例 5 1 a) で得られた 4— (4—プロモフヱニル） — 4一ォキソブタン二トリルより実施例 5 1 b) 及び c) と同様の方法で標題化 合物を得た。
実施例 5 3 4— ( 2， 一メチルビフエニル _ 4—ィル） 一 4—ォキソブタン酸
2一ブロモトルエンと実施例 5 1 a) で得られた 4— (4一プロモフヱニル） - 4—ォキソブタンニトリルより実施例 5 1 b) 及び c) と同様の方法で標題化 合物を得た。
実施例 5 4 4 - ( 2 ' —ヒ ドロキシビフヱニルー 4一ィル） 一 4—ォキソブタ ン酸
a) 1 —プロモー 2— (メ トキシメ トキシ） ベンゼン
2—ブロモフエノール （ 1 7. 2 7 g) のアセトン （2 O m l ) 溶液に 0でに て炭酸力リウム （2 7. 8 g) を加え、 次にクロロメチルメチルェ一テル （ 1 2. O m l ) を滴下した。 室温にて 1時間撹拌し、 反応液をセライ 卜ろ過し、 ろ液を 濃縮し、 標題化合物 （ 2 0. 4 2 g) を得た。
b) 4— [2， 一 （メ トキシメ トキシ） ビフヱ二ルー 4一ィル] 一 4ーォキソブ タンニトリル
マグネシウム （削り状、 1. 3 3 7 g ) とテトラヒ ドロフラン （ 5 m 1 ) の混 合物にアルゴン雰囲気下、 加熱しながら実施例 5 4 a) で得られた 1 一プロモー 2— (メ トキシメ トキシ） ベンゼン （ 1 0. 8 6 g) のテ卜ラヒ ドロフラン （3 7 m l ) 溶液のうち、 5m lを滴下した。 反応が開始した後、 還流が持続する速 さで残りの溶液を滴下した。 滴下終了後 3時間還流した。 次に、 臭化亜鉛 (2. 2 6 6 g) とテトラヒドロフラン （ 1 0 m l ) の混合物にアルゴン雰囲気下、 0°Cにて上記の溶液 （9. O m l ) を滴下し、 室温にて 1時間撹拌した。 0°Cに て実施例 5 1 a) で得られた 4— (4—プロモフヱニル） ― 4—ォキソブタンニ トリル （ 1. 1 9 g) とテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジゥム （ 0 ) (0. 1 1 9 g) を加え、 撹拌した。 続いて、 3時間還流した。 反応液に蒸留水 と飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネシウム で乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 標題化合 物 （0. 7 6 1 g) を得た。 c ) 4一 ( 2 ' ーヒ ドロキシビフヱニルー 4—ィル） 一 4—ォキソブタン酸 実施例 5 4 b) で得られた 4— [ 2 ' — (メ トキシメ トキシ） ビフヱ二ルー 4 —ィル] 一 4—ォキソブタンニトリノレ （ 0. 7 6 1 g) のェタノ一ル （3 m l ) 溶液に 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （4. O m l ) を加え、 4時間還流した。 反応液に蒸留水を加えた後、 酢酸ェチルで洗浄した。 水層を 1規定塩酸により酸 性とした後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾 燥後、 濃縮した。 得られた残渣をテトラヒ ドロフラン （4 m 1 ) に溶解し、 濃塩 酸 （ 1 m 1 ) を加え、 室温で 1 2時間撹拌した。 テトラヒ ドロフランを留去後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 澳縮し、 標題化合物 （0. 4 0 5 g) を得た。
実施例 5 5 4 - ( 3 ' —ヒ ドロキシビフヱニル一 4—ィル） 一 4—ォキソブタ ン酸 3—プロモフエノールより実施例 5 4と同様の方法で標題化合物を得た。 実施例 5 6 4 - ( 4 ' —ヒ ドロキシビフエニル一 4一ィル） 一 4—ォキソブタ ン酸 4一ブロモフエノールより実施例 5 4と同様の方法で標題化合物を得た。 実施例 5 7 4一ォキソ一 4一 [4 - (3—チェニル） フエニル] ブタン酸 a) 4— (4—ブロモフヱニル） 一 4—ォキソブタン酸
実施例 5 1 a) で得られた 4— (4—プロモフヱニル） 一 4—ォキソブタン二 トリルより実施例 5 1 c) と同様の方法で標題化合物を得た。
b) メチル 4— (4ーブロモフヱニル） 一 4ーォキソブタノアート
実施例 5 7 a) で得られた 4— ( 4一ブロモフエニル） 一 4—ォキソブタン酸 より実施例 4 9 b) と同様の方法で標題化合物を得た。
c) メチル 4—ォキソ一 4— [4一 （3—チェニル） フエニル] ブタノアート 実施例 5 7 b) で得られたメチル 4— ( 4—プロモフヱニル） 一 4一ォキソ ブ夕ノアート （0. 5 4 2 g) のベンゼン （4 m l ) 溶液にアルゴン雰囲気下、 チオフヱン一 3—ホウ酸 （ 0. 4 4 5 g) のエタノール （ 0. 5 m l ) 溶液と 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （2 m l ) を加え、 1時間還流した。 反応液にジェチル エーテルを加えた後、 飽和食塩水で洗浄し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し- 標題化合物 （0. 5 8 6 g) を得た。
d) 4—ォキソ _ 4— [4一 （3—チェニル） フヱニル] ブタン酸
実施例 5 7 c) で得られたメチル 4—ォキソ一 4— [4— (3—チェニル） フエニル] ブタノアートより実施例 4 9 d) と同様の方法で標題化合物を得た。 実施例 5 8 4—シクロへキンルー 4一ォキソブタン酸
a) ジメチル 2— ( 2—シクロへキシル一 2—ォキソェチル） プロパンジオア 一ト
マロン酸ジメチル （2. 1 7 g) のテトラヒ ドロフラン （6 0m l ) 溶液に 0 °Cにて水素化ナトリウム （ 6 0 %オイルディスパ一ジョン、 0. 6 9 g) を加 えた。 3 0分間撹拌後、 実施例 5 b) で得られた 2—プロモー 1ーシクロへキシ ルー 1—エタノン （3. 7 5 g) のテトラヒ ドロフラン （2 0m l ) 溶液を滴下 した。 滴下終了後、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水 溶液を加え、 撹拌後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 標題化合物 （3. 7 0 g) を得た。
b) 2 - (2—シクロへキシル一 2—ォキソェチル） プロパン二酸
実施例 5 8 a) で得られたジメチル 2— （ 2—シクロへキンルー 2—ォキソ ェチル） プロパンジオア一卜 （2. 9 7 g) のテトラヒ ドロフラン （3 0m l ) 溶液に 0 °Cにて 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （2 4. 3 m l ) を加え、 4時間 撹拌した。 反応液から、 テトラヒ ドロフランを留去し、 蒸留水を加え、 ジェチル エーテルで洗浄し、 水層を 5 %硫酸水素力リウム水溶液を用いて酸性とした後、 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （ 1. 9 4 g) を得た。
c) 4—シクロへキシルー 4—ォキソブタン酸
実施例 5 8 b) で得られた 2— (2—シクロへキンルー 2—才キソェチル） プ 口パンニ酸 （1. 9 4 g) を加熱し、 脱炭酸をし、 標題化合物 （1. 5 0 g) を 得た。
実施例 5 9 メチル 4—シクロへキシル一 4—ォキソブタノアート
実施例 5 8で得られた 4―シクロへキンル一 4—ォキソブタン酸 （ 1. 2 2 g) の塩化メチレン （2 0 m l ) 溶液に室温にてメタノール （ 1 2 m l ) を加え、 次 に （卜リメチルシリル） ジァゾメ夕ンのへキサン溶液 （ 1 0 %、 1 4 m 1 ) を加 え、 1時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに て精製し、 標題化合物 （ 1. 1 9 g) を得た。
実施例 6 0 ジメチル 2— [2— ( 1 —メチルシクロへキンル） 一 2 _ォキソ ェチル] プロペンジオア一ト
実施例 4 4 a) で得られた 2—ブロモ一 1 _ ( 1 —メチルー 1 —シクロへキシ ル） — 1 —エタノンより実施例 5 8 a) と同様の方法で標題化合物を得た。 実施例 6 1 4— ( 1 ーメチルシクロへキシル） 一 4—ォキソブタン酸
実施例 4 4 a) で得られた 2—ブロモ— 1 一 （ 1 —メチルー 1—シクロへキシ ル） _ 1 —ェタノンより実施例 5 8と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 6 2 メチル 4一 （ 1 ーメチルシクロへキシル） 一 4ーォキソブタノア 一卜
実施例 6 1で得られた 4一 （ 1 —メチルシク口へキシル） 一 4—ォキソブタン 酸より実施例 5 9 と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 6 3 メチル 2 _ァセチルー 4— ( 1 ーメチルシクロへキシル） 一 4— ォキソブタノアー卜
実施例 4 4 a) で得られた 2—ブロモ _ 1 — (1ーメチルー 1 —シク口へキシ ル） 一 1 —エタノンより実施例 1 a) と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 6 4 4—シクロへプチルー 4—ォキソブタン酸
a) 2—ブロモ _ 1 ーシクロへプチルー 1 一エタノン
シクロヘプタンカルボン酸より実施例 5 a) 及び b) と同様の方法で標題化合 物を得た。
b) 4—シクロへプチルー 4一ォキソブタン酸
実施例 6 4 a) で得られた 2—ブロモ一 1一シクロへプチルー 1 —ェタノンょ り実施例 5 8と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 6 5 トランス一 4— (4—メチルシクロへキシル） 一 4—ォキソブタン 酸
製法 1
a) ジメチル 2— [2— （トランス一 4—メチルシクロへキシル） 一 2—ォキ ソェチル Ί プロパンジォアート マロン酸ジメチル （2. 1 7 g) のテトラヒ ドロフラン （6 0m l ) 溶液に 0 °Cにて水素化ナトリウム （6 0 %オイルデイスパージヨン、 0. 6 9 4 g) を加 えた。 3 0分間撹拌後、 実施例 1 5 a) で得られたトランス— 2—プロモー 1 _ ( 4ーメチルシク口へキシル） 一 1 —エタノン （4. 0 0 g) のテトラヒ ドロフ ラン （2 O m l ) 溶液を滴下した。 滴下終了後、 室温にて 1時間撹拌した。 反応 液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 撹拌し、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィ一にて精製し、 標題化合物 （3. 9 0 1 g) を得た。
b) 2 - [2— (トランス一 4—メチルシクロへキシル） 一 2—ォキソェチル] プロパン二酸
実施例 6 5製法 1 a) で得られたジメチル 2— [2 - (トランス一 4ーメチ ルシクロへキンル） 一 2—ォキソェチル] プロパンジォアート （3. 9 0 1 ) のメタノール （3 9. O m l ) 溶液に 0 °Cにて 1規定水酸化ナトリゥム水溶液
( 3 0. 3 0 m l ) を加え、 2時間撹拌した。 反応液に 5 %硫酸水素力リゥム水 溶液を加え酸性としたのち、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ トリウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （3. 5 0 g) を得た。
c) トランス一 4— ( 4ーメチルシクロへキンル） 一 4—ォキソブタン酸 実施例 6 5製法 1 b) で得られた 2— [2— （トランス一 4—メチルシクロへ キシル） 一 2—ォキソェチル] プロパン二酸 （3. 5 0 g) を 2時間加熱し、 酢 酸ェチルとへキサンを用い再結晶により精製し、 標題化合物 （ 1. 4 2 g) を得 た。
製法 2
a；) 4—メチルンクロへキサンカルボニルクロリ ド
4—メチル一 1一シクロへキサンカルボン酸 （ 3 6. 0 5 g) の塩化メチレン ( 5 0 0 m l ) 溶液に、 ジメチルホルムァミ ド （ 0. 1 m l ) とォキサリルク口 リ ド （2 4. 3 3 m 1 ) を 0 にて滴下した。 その後、 室温に昇温し、 1時間撹 拌した。 反応液を澳縮し、 標題化合物 （ 3 6. 3 0 g) を得た。 b) ェチル 4— ( 4ーメチルシクロへキシル） 一 4—ォキソ一 3， 3—ビス ( t e r t—ブトキシカルボニル） ブタノアート
水素化ナトリウム （ 6 0 %オイルデイスパージヨン、 1 7. 6 2 g) のテトラ ヒ ドロフラン （5 0 0m l ) 懸濁液に室温にてマロン酸ジー t e r t—ブチル
( 9 8. 8 8m l ) のテトラヒ ドロフラン （5 0 0m l ) 溶液を滴下し、 2時間 撹拌した。 次に 0 °Cにてブロモ酢酸ェチル （ 3 7. 5 7 m 1 ) のテトラヒ ドロフ ラン （ 2 5 0 m l ) 溶液を滴下し、 室温にて 4. 5時間撹拌した。 反応液に飽和 塩化アンモニゥム溶液を加え、 テトラヒドロフランを減圧留去し、 酢酸ェチルで 抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮後、 減圧蒸留し、 ジ - t e r t一ブチル 2— (ェトキシカルボニルメチル） プロパンジオア一ト
( 6 8. 3 2 g) を得た。 次に、 水素化ナトリウム （6 0 %オイルディスパージ ヨン、 9. 4 9 g) のテトラヒ ドロフラン （ 1 0 0 m 1 ) 懸濁液に 0 °Cにてジー t e r t—ブチル 2— (ェトキシカルボニルメチル） プロパンジォアート （6 8. 3 2 g) のテトラヒ ドロフラン （6 4 2 m l ) 溶液を滴下し、 室温にて 1時 間撹拌した。 続いて 0°Cにて実施例 6 5製法 2 a) で得られた 4—メチルシクロ へキサンカルボニルクロリ ド （3 6. 3 0 g) のテトラヒ ドロフラン （ 1 8 0m 1 ) 溶液を滴下した。 その後、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アン モニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （9 1. 4 7 g) を得た。
c) ェチル トランス一 4— ( 4ーメチルシクロへキシル） 一 4—ォキソブ夕ノ ァー卜
実施例 6 5製法 2 b) で得られたェチル 4一 （4ーメチルシクロへキシル） 一 4ーォキソ一 3， 3—ビス （ t e r t—ブトキシカルボニル） ブタノア一ト (9 1. 4 7 g) のトルエン （9 1 4 m l ) 溶液に p—トルエンスルホン酸一水 和物 （4. 0 8 g) を加え、 1 2時間還流した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 希 釈したのち、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸ナ トリウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （ 4 6. 6 4 g) を得た。
d) トランス _ 4 _ ( 4ーメチルンクロへキシル） 一 4—ォキソブタン酸
実施例 6 5製法 2 c ) で得られたェチル トランス一 4— (4ーメチルシクロ へキシル） 一 4—ォキソブタノアート （4 6. 6 4 g) のエタノール （ 5 0 0 m 1 ) 溶液に 1規定水酸化リチウム水溶液 （ 2 2 6. 7 m l ) を加え室温にて 1 2 時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え中和後、 エタノール を減圧留去し、 得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解した。 得ら れた水溶液をジェチルエーテルで洗浄し、 水層を硫酸水素力リウムで酸性とした のち、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃 縮し、 酢酸ェチルとへキサンを用いた再結晶により精製し、 標題化合物 （2 7. 0 g) およびシス一 4一 （ 4ーメチルシク口へキシル） 一 4—ォキソブタン酸と トランス一 4— ( 4—メチルシクロへキシル） 一 4—ォキソブタン酸の混合物 (8. 1 6 g) を得た。
製法 3
a ェチノレハイ ドロゲンマロナート
力リゥムェチルマロナ一卜 （5 0 g) の水 （3 0 m l ) 溶液に濃塩酸 （2 5 m
1 ) を 5 °Cから 1 0 °Cで滴下した。 析出した塩化カリウムをろ過しジェチルエー テルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （3 8. 8 g) を得た。
b) ェチル （ 4—メチルシクロへキシルカルボニル） ァセター ト
実施例 6 5製法 3 a) により得られたェチルハイ ドロゲンマロナート （3. 5 0 g) のテ卜ラヒ ドロフラン （8 O m l ) 溶液に n—ブチルリチウムへキサン溶 液 （ 1. 6 8M， 3 1. 5 m 1 ) を _ 7 8 °Cから— 3 0 °Cの温度で滴下した。 — 1 0°Cにて 3 0分間撹拌した。 次に実施例 6 5製法 2 a) で得られた 4一メチル シク口へキサン力ルボニルクロリ ド （2. 0 g) のテトラヒ ドロフラン （2 0 m 1 ) 溶液を一 7 8°Cにて滴下した。 滴下終了後、 室温に昇温し、 1時間撹拌した c 反応液に 5 %硫酸水素カリウム水溶液を加え、 ジェチルェ一テルで抽出し、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 標题化合物 （2. 3 8 g) を得た。
c ) ジェチル （4ーメチルシクロへキシルカルボニル） ブタンジォアート
ナトリウムエトキンド （0. 3 2 1 g) のエタノール （4 0m l ) 溶液に実施 例 6 5製法 3 b) により得られたェチル （ 4ーメチルシク口へキシルカルボニル） ァセタート （ 1. 0 g) のエタノール （4. 0 m 1 ) 溶液を室温で滴下した。 そ の後、 3 0分間還流し、 ブロモ酢酸ェチル （0. 5 2 2 m l ) を滴下し、 3 0分 間還流した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え中和し、 エタノールを 減圧留去後、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウム で乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （ 1. 4 0 g) を得た。
d) トランス一 4一 （ 4ーメチルシクロへキシル） 一 4—ォキソブタン酸
実施例 6 5製法 3 c) で得られたジェチル （4—メチルシクロへキシルカルボ ニル） ブタンジオア一ト （ 1. 4 0 g) のェタノール （2 0 m l ) 溶液に 1 M水 酸化リチウム水溶液 （2 0m l ) を加え室温にて 1時間撹拌した。 反応液に飽和 塩化アンモニゥム水溶液を加え中和し、 エタノールを減圧留去した。 得られた残 渣をジェチルエーテルに溶解し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液にて抽出した。 水層を硫酸水素カリウムを加え酸性とし、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 トルエン （3 0 m 1 ) に溶解し、 p— トルエンスルホン酸一水和物 （8 0 mg) を加え、 4時間還流した。 反応液を酢 酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 酢 酸ェチルとへキサンを用いた再結晶により精製し、 標題化合物 （0. 6 1 2 g) を得た。
製法 4
a) 4 - (4—メチルフエニル） 一 4一ォキソブタン酸
塩化アルミニウム （ 1 0 0 g) の塩化メチレン （4 5 0 m l ) 溶液にトルエン (4 4. 0m 1 ) を加え、 室温にて、 無水コハク酸 （3 4. 0 2 g) を加え、 1 2時間撹拌した。 反応液を氷 （6 5 0 g) に注ぎ濃塩酸を加え、 酸性とし、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （6 2. 1 g) を得た。
b) メチル 4— (4—メチルフヱニル） 一 4ーォキソブタノアー卜
実施例 6 5製法 4 a) で得られた 4一 （4—メチルフヱニル） ― 4一才キソブ タン酸 （9 1. 2 g) のメタノール （ 7 6 0 m 1 ) 溶液に濃硫酸 （ 1. 3 3 m l ) を加え、 2時間還流した。 反応液を室温に冷却し、 メタノールを減圧留去し、 得 られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食 塩水の順で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （9 9. 4 g) を得た。
c) メチル 4， 4—エチレンジォキシ _ 4— (4一メチルフエニル） ブタノア 一ト
実施例 6 5製法 4 b) で得られたメチル 4— ( 4—メチルフヱニル） — 4一 ォキソブタノア一ト （2 0. 0 g) のエチレングリコール （ 1 0 0 m l ) 溶液に p— トルエンスルホン酸ピリジニゥム （ 2. 4 4 g) とオルトギ酸トリメチル (6 4 m l ) を加え、 生成するメ夕ノールを留去しながら、 9 5°Cで 3 0時間加 熱した。 反応液を室温まで冷却し、 蒸留水を加え、 トルエンにて抽出し有機層を 5 %クェン酸水溶液、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水の順 で洗浄し、 濃縮し、 標題化合物 （2 3. 5 g) を得た。
d) メチル 4一 （ 4ーメチルシクロへキシル） ー 4ーォキソブタノアート 実施例 6 5製法 4 c) で得られたメチル 4， 4—エチレンジォキシ _ 4—
( 4ーメチルフヱニル） ブタノアート （ 1. 0 g) の酢酸ェチル （ 1 0. 0m l ) 溶液に 5 %ロジウム一炭素 （0. 2 g) を加え、 室温、 水素雰囲気下、 3気圧で
5時間撹拌した。 5 %ロジウム一炭素をろ過後、 濃縮し、 得られた残渣を酢酸
(8. 0 m l ) に溶解し、 水 （2. 0 m l ) を加え、 1時間還流した。 反応液を 室温まで冷却後、 酢酸を減圧留去し、 得られた残渣に水を加え、 トルエンで抽出 し、 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （0. 7 8 7 g) を得た。 e ) トランス一 4一 （4ーメチルシクロへキシル） 一 4—ォキソブタン酸 実施例 6 5製法 4 d) で得られたメチル 4 _ (4—メチルシクロへキシル） — 4—ォキソブタノアート （2 1. 2 2 g) のメタノール （ 1 5 m l ) 溶液に 1 規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 1 5 0 m l ) を加え、 2時間還流した。 反応液を 氷冷し、 濃塩酸を加え酸性とし、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 酢酸ェチルとへキサンを用いた再結晶、 更にェ タノールと水を用いた再結晶により精製し、 標題化合物 （ 1 0. 7 g) を得た。 製法 5
a) メチル 4—メチルシクロへキサンカルボキシラート
4—メチル一 1一シクロへキサンカルボン酸 （2 5 g) のメタノール （2 5 0 m l ) 溶液に濃硫酸 （0. 9 4 m l ) を加え室温にて 1 2時間撹拌した。 反応液 を濃縮し、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （2 7. 0 g) を得た。 b) 4一 （ 1ーメ トキシカルボ二ルー 4ーメチルシク口へキシル） 一 4—ォキソ ブタン酸
実施例 6 5製法 5 a) で得られたメチル 4ーメチルシク口へキサンカルボキ シラート （1 1. 8 7 g) のテ卜ラヒ ドロフラン （ 1 5m l ) 溶液に一 5 °Cにて リチウムジイソプロピルアミ ドのシクロへキサン溶液 （ 1. 5M, 5 3. l m l ) を滴下し、 更に 2時間撹拌した。 得られた溶液を室温にて無水コハク酸 （7. 6 l g) のテトラヒ ドロフラン （9 l m l ) 溶液に滴下し、 1時間撹拌した。 反応 液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えたのち、 テトラヒ ドロフランを減圧留去 し、 濃塩酸を加え酸性とし、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （ 1 7. 5 5 g) を得た。
c) トランス一 4— (4ーメチルシクロへキシル） 一 4—ォキソブタン酸
実施例 6 5製法 5 b) で得られた 4— ( 1—メ トキシカルボ二ルー 4 _メチル シクロへキシル） 一 4—ォキソブタン酸 （1 7. 5 5 g) を 2規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 （1 2 0 m l ) に溶解し、 2時間還流した。 反応液に氷冷にて濃塩酸 を加え酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 酢酸ェチルとへキサンによる再結晶により精 製し、 標題化合物 （6. 5 0 g) を得た。
製法 6
a ) 1 一クロ口一 4—メチルシクロへキサン
窒素気流下、 五塩化リン （4 9 7. 0 7 g) をへキサン （2. 4 3 L) に懸濁 し、 5°Cにて 4—メチルシクロへキサノール （2 4 8. 7 g) を滴下した。 反応 液に 5規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、 中和し、 有機層を蒸留水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 蒸留 （b.p.4。， 7 0-7 1。C) にて精製し、 標題化合物 （ 1 1 0. 6 5 g) を得た。
b) トランス一 4— ( 4—メチルシクロへキシル） 一 4—ォキソブタン酸
窒素気流下、 マグネシウム （ 9. 2 7 g) とテトラヒ ドロフラン （5. 0 m l ) との混合物に実施例 6 5製法 6 a) で得られた 1 一クロ口— 4ーメチルシクロへ キサン （ 1. 0 0 g) を加え、 次にヨウ素 （5 O mg) を加え、 5分間撹拌した。 テ卜ラヒ ドロフラン （ 1 5 0 m l ) を加えたのち、 還流させながら実施例 6 5製 法 fi a) で得られた 1 —クロ口一 4—メチルシクロへキサン （ 4 9. 0 0 g) を 3 0分間で滴下し、 1時間還流後、 室温に冷却した。 次に無水コハク酸 （3 4. 2 ] g) と鉄 （ I I I ) 一ァセチルァセトナート （ 3. 0 7 g) をテトラヒ ドロ フラン （ 3 3 0 m l ) に溶解し、 5 °Cにて上記で調製した溶液 （2 1 0. 8 6 m 1 ) を滴下し、 3 0分間撹拌した。 反応液に濃塩酸 （ 5 O m l ) を 1 0 °Cにて滴 下し、 析出塩をろ過し、 テトラヒ ドロフランを留去した。 トルエンに溶解し、 水 で洗浄後、 トルエンを留去し、 5規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 1 0 O m l ) と エタノール （5 O m 1 ) の混合溶液に溶解し、 3 °Cにて 1 2時間撹拌した。 0 °C にて濃塩酸で中和し、 析出した結晶を回収し、 更にエタノールと水を用いた再結 晶により精製し、 標題化合物 （ 3 6. 6 8 g) を得た。
実施例 6 6 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロ一 1—ォキソ一 2—ナフ夕レン酢酸 a) 2—ブロモー 3， 4ージヒ ドロー 1 (2 H) —ナフタレノン 3， 4—ジヒ ドロー 1 (2 H) —ナフタレノン （ 1. 9 9 m l ) の酢酸 （ 3 0 m 1 ) 溶液に室温にて臭素 （0. 8 5 m l ) を滴下し、 1時間撹拌した。 氷冷下、 反応液に 5 %次亜塩素酸ナトリウム水溶液を加え、 撹拌した。 その後、 ジェチル エーテルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸ナ卜リウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （3. 2 4 g) を得た。 b) 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロー 1—ォキソ一 2—ナフタレン酢酸
実施例 6 6 a) で得られた 2—ブロモ— 3， 4—ジヒ ドロ _ 1 (2 H) —ナフ タレノンより実施例 5 8と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 6 7 ジメチル 2— ( 3—シクロへキシルー 2—ォキソプロピル） プロ パンジオア一ト
実施例 9 b) で得られた 1 ーブロモ— 3—シク口へキシル— 2—プロパノンょ り実施例 5 8 a) と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 6 8 2— ( 2—ォキソ一 2—フヱニルェチル） プロパン二酸
2—プロモアセトフヱノンより実施例 5 8 a) 及び b) と同様の方法で標題化 合物を得た。
実施例 6 9 2— [2— (4—ビフヱ二ルイル） 一 2—ォキソェチル] プロパン 二酸
2—ブロモー 4 ' 一フヱニルァセトフヱノンより実施例 5 8 a) 及び b) と同 様の方法で標題化合物を得た。
実施例 7 0 2 - [ 2 - (4—ビフエ二ルイル） 一 2—ォキソェチル] — 2—メ チルプロパン二酸
2—ブロモー 4， 一フエニルァセトフエノンとジェチル メチルマロナ一卜よ り実施例 5 8 a) 及び b) と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 7 1 3—メチル一 4一ォキソ一 4—フヱニルブタン酸
a) 2—ブロモプロピオフヱノン
プロピオフエノンより実施例 5 b) と同様の方法で標題化合物を得た。
b) ジメチル 2 _ ( 2—才キソ一 2—フエニル一 1 ーメチルェチル） プロパン ジオア一ト
実施例 7 1 a) で得られた 2—ブロモプロピオフヱノンより実施例 5 8 a) と 同様の方法で標題化合物を得た。
c) メチル 3—メチル一 4一ォキソ一 4一フエニルブタノアート
実施例 7 1 b) で得られたジメチル 2— (2—ォキソ— 2—フヱ二ルー 1 ― メチルェチル） プロパンジオア一卜 （2. 6 4 g) のジメチルスルホキシド （6 0 m 1 ) 溶液に室温で蒸留水 （ 0. 3 6 m 1 ) と塩化リチウム （ 0. 4 2 4 g) を加えた後、 1 7 0°Cにて 2. 5時間撹拌した。 反応液に蒸留水を加え撹拌後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 標題化合物 （ 1. 3 3 g) を得た。
d) 3—メチル一 4—ォキソ一 4—フエニルブタン酸
実施例 7 1 c) で得られたメチル 3—メチル一 4—ォキソ— 4ーフヱニルブ 夕ノアー卜より実施例 4 9 d) と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 7 2 2—メチルー 4一ォキソ一 4—フエニルブタン酸
a) 2—メチル一 2— （ 2—ォキソ一 2—フエニルェチル） プロパン二酸
2—プロモアセトフュノンより実施例 7 0と同様の方法で標題化合物を得た。 b) 2—メチルー 4 _ォキソ _ 4—フヱニルブタン酸
実施例 7 2 a) で得られた 2—メチルー （2—ォキソ一 2—フヱニルェチル） プロパン二酸より実施例 5 8 c) と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 Ί 3 4一ォキソ一 2， 4—ジフエニルブタン酸
a) 4—ォキソ一 2, 4—ジフエニルブタン二トリル
トランス一カルコン （2 0. 8 g) のエタノール （3 5 O m l ) 溶液に 3 5 °C にて酢酸 （5. 7 m 1 ) を加え、 次にシアン化カリウム （ 1 3. O g) の水 （3 Om l ) 溶液を滴下し、 4 0°Cにて 4時間撹拌した。 続いて 0°Cにて 1 2時間放 置し、 析出した結晶をろ取し、 標題化合物 （2 1. 0 g) を得た。
b) 4—ォキソ一 2, 4—ジフヱニルブタン酸 実施例 7 3 a) で得られた 4—ォキソ一 2， 4—ジフヱニルブタン二トリルよ り実施例 5 1 c) と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 7 4 4— ( 2—ナフチル） 一 4一ォキソブタン酸
a ) 4 - (2—ナフチル） 一 4—ォキソブタン二 ト リル
2—ナフ トアルデヒ ドより実施例 5 1 a) と同様の方法で標題化合物を得た。 b) 4一 （2—ナフチル） 一 4—ォキソブタン酸
実施例 7 4 a) で得られた 4一 ( 2一ナフチル） — 4一ォキソブタンニトリル より実施例 5 1 c) と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 7 5 4一 （インダン一 2—ィル） 一 4—ォキソブタン酸
a) イ ンダン一 2—カルボン酸
2， 2—ジメチル一 （スピロ [ 1， 3] ジォキサン一 5, 2， 一インダン） 一 4, 6—ジオン （ 1 4. 1 g) のテトラヒ ドロフラン （ 1 0 0 m 1 ) 溶液に 1規 定塩酸 （3 0 m l ) を加え、 4時間還流した。 反応液に 1規定水酸化ナトリウム 水溶液を加え、 酢酸ェチルで洗浄後、 水層に濃塩酸を加え酸性とした後、 酢酸ェ チルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣を 1 7 0°C で 1時間加熱し、 標題化合物 （2. 5 3 g) を得た。
b) 1 一 （インダン _ 2 _ィル） 一 2—プロペン一 1 _オン
実施例 7 5 a) で得られたィンダン— 2—カルボン酸 （ 1. 6 2 4 g) のジク ロロメタン （2 0 m l ) 溶液に 0 °Cにてォキサリルクロリ ド （ 2. 0 m 1 ) を加 え、 次にジメチルホルムアミ ド （0. 0 5 m l ) を加え、 2時間撹拌した。 反応 液を濃縮し、 得られた残渣をクロ口ホルム （ 1 O m l ) に溶解し、 トリプチルビ ニルスズ （3. 2 m l ) 、 トランス一ベンジル （クロ口） ビス （ト リフヱニルホ スフイ ン） パラジウム （ I I ) ( 0. 0 7 0 g) を加え、 1時間還流した。 反応 液に飽和フッ化ナトリウム水溶液 （ 1 0 m l ) を加え、 室温で 1 2時間撹拌した c セライ 卜ろ過し、 ろ液を酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮 し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 標題化合物 （ 1. 1 8 6 g) を得た。 c ) 4一 （インダン一 2—ィル） 一 4—ォキソブタン二 トリル
実施例 7 5 b) で得られた 1— (インダン— 2—ィル） 一 2—プロペン— 1一 オン （ 1. 1 8 6 g) のエタノール （ 2 4 m 1 ) 溶液に酢酸 （ 0. 4 0 m l ) を 加え、 4 0 °Cにて、 シアン化ナトリウム （ 0. 6 6 7 g) の水溶液 （2. 6 m l ) を滴下し、 3 0分間撹拌した。 反応液からエタノールを留去し、 蒸留水を加え、 撹拌後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を蒸留水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 澳縮し、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィーにて精製し、 標題化合物 （ 1. 0 4 g) を得た。
d) 4, 4一エチレンジォキシ一 4一 （インダン一 2—ィル） ブタン二 ト リル 実施例 7 5 c) で得られた 4一 （インダン一 2—ィル） — 4一ォキソブタン二 ト リノレ （ 1. 0 0 g) のベンゼン （5. 0 m 1 ) 溶液にエチレングリ コール （ 0. 6 m l ) と p— トルエンスルホン酸一水和物 （0. 1 0 1 g) を加え、 ディーン スターク装置で 1 2時間還流した。 反応液にベンゼンを加えた後、 飽和炭酸水素 ナ ト リウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し、 標題化合物 （ 1. 1 8 5 g) を得た。
e) 4— (イ ンダン一 2—ィル） 一 4—ォキソブタン酸
実施例 7 5 d) で得られた 4， ーェチレンジォキシ一 4一 （ィンダン一 2— ィル） ブタン二ト リル （0. 7 3 5 g) のエタノール （ 3. 0 m l ) 溶液に 2規 定水酸化ナトリウム水溶液 （4. 5m l ) を加え、 3時間還流した。 反応液を 1 規定塩酸により酸性とした後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をテトラヒ ドロフラン （4 m l ) に溶解し、 濃塩酸 （ 1 m l ) を加え、 室温で 1 2時間撹拌した。 テトラヒ ドロフ ランを留去後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで 乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （0. 5 9 7 g) を得た。
実施例 7 6 ( 2 R\ 3 S *) 一 2， 3—ジメチル一 4一ォキソ一 4一フエ二 ルブタン酸 a) 2—フエニル一 2— （卜リメチルシリルォキシ） エタンニトリル ベンズアルデヒ ド （ 1 0. 2m l ) のジクロロメタン （2 0 0 m l ) 溶液にト リメチルシリルシアニド （ 1 3. 4 m l ) を加え、 0 °Cにて卜リエチルァミン ( 1. 4 O m l ) を滴下した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣を減圧蒸留 （b.p. し ，Το r r 8 8〜9 7°C) し、 標題化合物 （ 1 9. 1 9 3 g) を得た。
b) メチル 2， 3—ジメチル一 4一シァノ一 4一フエニル一 4— (トリメチル シリルォキシ） ブタノアート
リチウムジイソプロピルアミ ドシクロへキサン溶液 （ 1. 5 M、 7. 5 m l ) を— 7 8°C、 アルゴン雰囲気下、 テトラヒ ドロフラン （ 1 0 m l ) にて希釈し、 実施例 7 6 a) で得られた 2—フヱニル一 2— (卜リメチルシリルォキシ） エタ ンニトリル （2. 0 5 9 g) のテ卜ラヒドロフラン （6. O m l ) 溶液を滴下し、 3 0分間撹拌した。 この溶液にメチルチグラートを加え、 3 0分間撹拌した。 反 応液に蒸留水を加え、 室温に戻し、 1規定塩酸を加えた後、 ジェチルェ一テルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （3. 1 4 8 g) を得た。
c) メチル （2 R*、 3 S*) — 2, 3—ジメチル _ 4—ォキソ一 4—フエ二 ルブタノアート
実施例 7 6 b) で得られたメチル 2， 3—ジメチル一 4—シァノ一 4一フエ ニル一 4一 （トリメチルシリルォキシ） ブタノアート （ 3. 0 8 g) のテトラヒ ドロフラン （ 1 O m l ) 溶液に室温にてテトラブチルアンモニゥムフルオリ ドの テトラヒ ドロフラン溶液 （ 1 M、 1 0 m l ) を加え、 3 0分間撹拌した。 反応液 に蒸留水を加えた後、 ジェチルエーテルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をメタノール （ 1 Om l ) に溶解 し、 ナトリウムメ トキシド （0. 2 2 7 g) を加えて、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。 有 機層を蒸留水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 標題化合物 （0. 4 1 2 g) を得 た
d) (2 R\ 3 S*) - 2, 3—ジメチル _ 4—ォキソ一 4ーフヱニルブタン 酸
実施例 7 6 c) で得られたメチル （2 R*、 3 S*) — 2， 3—ジメチルー 4 —ォキソ一 4一フエ二ルブタノア一ト （0. 2 1 8 g) のメタノール （2. 0 m
1 ) 溶液に 0°Cにて 2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて、 1時間撹拌した。 反応液に 1規定クェン酸水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を蒸 留水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物
(0. 1 9 7 g) を得た。
実施例 7 7 ( 1 R\ 2 S*) — 2—べンゾィルシクロへキサンカルボン酸
シス一シク口へキサン二カルボン酸無水物 （ 1. 5 4 3 g) のジェチルエーテ ル （ 3 0 m 1 ) 溶液にアルゴン雰囲気下、 0 °Cにてフヱニルマグネシゥムブロミ ドのテトラヒ ドロフラン溶液 （ 1. 0M、 1 2. 0 m l ) を滴下し、 1. 5時間 撹拌した。 反応液に 1規定塩酸を加え、 次に蒸留水を加えた。 酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を蒸留水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （2. 3 6 8 g) を得た。
実施例 Ί 8 ( 1 R\ 2 S*) — 2—べンゾィルシクロペンタンカルボン酸 a) 1—ブロモシクロペンチルフエ二ルケトン
シクロペンチルフエ二ルケトンより実施例 4 a) と同様の方法で標題化合物を 得た。
b) 1ーシクロペンテ二ルフヱ二ルケトン
実施例 7 8 a) で得られた 1—プロモシクロペンチルフ X二ルケトン （ 1 2. 6 6 g) のピリジン （2 Om 1 ) 溶液を 1 2時間還流した。 反応液を氷冷しなが ら 1規定塩酸に注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を蒸留水、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 標題化合物 （4. 7 0 g) を得た。 c ) ( 1 R*、 2 R*) — 2—べンゾィルシクロペンタンカルボン酸 実施例 7 8 b) で得られた 1一シクロペンテ二ルフヱ二ルケトンより実施例 7 3と同様の方法で標題化合物を得た。
d) t e r t—ブチル （ 1 R*、 2 R*) 一 2—ベンゾィルシクロペンタン力 ルボキシラー 卜
実施例 7 8 c) で得られた （ 1 R *、 2 R*) 一 2—ベンゾィルシクロペン夕 ンカルボン酸 （0. 6 5 4 g) のジクロロメタン （ 1 Om l ) 溶液に一 2 0でで 濃塩酸 （0. 1 m 1 ) を加え、 次にイソブテン （3. Om l ) を加えた後、 室温 まで昇温し、 1 2時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え た後、 ジェチルエーテルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 標題化合物 （0. 4 2 5 g) を得た c e ) t e r t—ブチル （ 1 R*、 2 S *) — 2—ベンゾイルンクロペンタン力 ルボキシラー ト
リチウムジイソプロピルアミ ドのテ トラヒ ドロフラン溶液 （ 1. 5M、 1. 4 Om l ) をアルゴン雰囲気下、 — 7 8 °Cにてテ トラヒ ドロフラン （3. O m l ) で希釈し、 実施例 7 8 d) で得られた t e r t—ブチル （ 1 R*、 2 R*) - 2—べンゾイルンクロペン夕ンカルボキシラー ト （0. 2 7 7 g) のテ トラヒ ド 口フラン （3. O m l ) 溶液を滴下し、 2時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アン モニゥム水溶液を加えた後、 室温に戻し、 1規定クェン酸水溶液を加え、 ジェチ ルエーテルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 標題化合物 （0. 1 2 2 g) を得た。
f ) (1 R*、 2 S*) — 2—ベンゾィルシクロペンタンカルボン酸
実施例 7 8 e) で得られた t e r t—ブチル （ 1 R*、 2 S *) 一 2—ベンゾ イルンクロペン夕ンカルボキシラート （ 9 4 mg) をギ酸 （2m l ) に溶解し、 室温にて 1. 5時間撹拌し、 ギ酸を留去後、 蒸留水を加え、 撹拌した。 酢酸ェチ ルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （7 4 mg) を得 た。
実施例 7 9 3 - ( 4ーフヱニルベンゾィル） ペンタン二酸
a ) ベンジルヒ ドロゲンマロナー ト
ジベンジルマロナ一ト （5. O m l ) のべンジルアルコール （ 1 Om l ) 溶液 に室温で水酸化力 リウム （ 1. 1 6 4 g) のべンジルアルコール （ 1 0 m 1 ) 溶 液を滴下し、 3時間撹拌した。 反応液に蒸留水を加え、 水層をジェチルェ一テル で洗浄した。 水層に濃塩酸を加え、 酸性とした後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （3. 2 9 6 g) を得た。
b) ベンジル （ 4—フヱニルベンゾィル） ァセター ト
4—フヱニル安息香酸 （ 1 7. 9 8 g) のジクロロメタン （2 0 0m l ) 溶液 に 0 °Cにてォキサリルクロ リ ド （ 1 2. 6 9 g) を加えた。 次にジメチルホルム アミ ド （0. 1 m 1 ) を加え、 室温で 1時間撹拌し、 5 0°Cにて 4時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 4ーフヱニルベンゾイルクロリ ド （2 0. 1 1 g) を得た。 次 に実施例 7 9 a) で得られたベンジルヒ ドロゲンマロナ一 ト （ 1. 9 8 g) のテ トラヒ ドロフラン （2 5 m l ) 溶液にアルゴン雰囲気下、 一 7 8 °Cにて n—ブチ ルリチウムのへキサン溶液 （ 1. 6 9M、 1 2 m l ) を滴下し、 3 0分間撹拌し た。 次に、 4—フエニルベンゾイルクロリ ド （ 2. 1 7 8 g) のテ トラヒ ドロフ ラン （2 5 m 1 ) 溶液を滴下し、 3 0分間撹拌した。 室温で反応液に 1規定塩酸 を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィーにて精製し、 標 題化合物 U. 2 8 5 g) を得た。
c：) ジェチル 3—ベンジルォキシカルボ二ルー 3 _ ( 4—フエニルベンゾィル） ペンタンジオア一ト
実施例 7 9 b) で得られたベンジル （ 4ーフヱニルベンゾィル） ァセター ト (0. 2 2 9 g) のジメチルホルムアミ ド （3. 0 m 1 ) 溶液に室温にて水素化 ナ トリウム （6 0 %オイルディスパージヨン、 3 0 mg) を加え、 次にブロモ酢 酸ェチル （8 0 1 ) を加え、 3 0分間撹拌した。 再び反応液に水素化ナトリゥ ム （6 0 %オイルディスパージョ ン、 3 0 mg) を加え、 ブロモ酢酸ェチル （ 1 5 0 1 ) を加え、 1 2時間撹拌した。 反応液に蒸留水を加え、 撹拌後、 酢酸ェ チルで抽出し、 有機層を蒸留水、 飽和食塩水で洗浄し、 濃縮し、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一にて精製し、 標題化合物 （0. 2 6 3 g) を得た。
d) ジェチル 3 _ (4—フヱニルベンゾィル） ペンタンジオア一 ト
実施例 7 9 c) で得られたジェチル 3—べンジルォキシカルボ二ルー 3— ( 4ーフヱニルベンゾィル） ペンタンジオア一 ト （ 0. 2 6 3 g) の酢酸ェチル (6. O m l ) 溶液に、 1 0 %パラジウム一炭素 （0. 3 0 1 g) を加えた後、 室温にて水素雰囲気下、 2時間撹拌した。 パラジウム一炭素をセライ トろ過し、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィーにて精製し、 標題化合物 （0. 0 9 3 g) を得た。
e ) 3 - (4—フヱニルベンゾィル） ペンタン二酸
実施例 7 9 d) で得られたジェチル 3— （ 4ーフヱニルベンゾィル） ペン夕 ンジオア一 ト （9 3 mg) のメ夕ノール （2. 5 m l ) 溶液に室温にて 1 M水酸 化リチウム水溶液 （0. 7 5 m l ) を加えて、 1 2時間撹拌した。 反応液を蒸留 水で希釈後、 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を蒸留水と飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （7 0 mg) を得た。
実施例 8 0 2—ァセトアミ ノアセ トフエノ ン
2—アミ ノアセ トフヱノ ン塩酸塩 （2. 0 g) のピリ ジン （2 0 m 1 ) 溶液に 塩化ァセチル （0. 8 2 9 m l ) を滴下し、 2 0分間還流した。 反応液を氷水に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 5 0 %硫酸水素カリウム水溶液、 飽和炭酸 水素ナ卜リウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 シ リカゲルカラムクロマ卜グラフィ一にて精製し、 標題化合物 （ 1. 1 8 0 g) を 得た。
実施例 8 1 (土） 一 4—ベンゾィルジヒ ドロ一 2 ( 3 H) —フラノ ン a) (士） 一 2— トリメチルシリルォキシフヱニルァセトニトリル
ベンズアルデヒ ド （ 1 0. 2 m l ) 、 トリメチルシリル二トリル （ 1 3. 4 m 1 ) の塩化メチレン （ 2 0 0 m l ) 溶液にトリェチルァミ ン （ 1 4 0 m 1 ) を滴 下し、 室温で 3時間撹拌した。 溶媒を留去し、 残渣を蒸留し （b.p.に ， To r r 8 8〜 9 7 °C) 標題化合物 （ 1 9. 2 g) を得た。
b) (土） 一 4 _ベンゾィルジヒ ドロー 2 ( 3 H) —フラノン
アルゴン雰囲気下、 リチウムジイソプロピルアミ ド （ 3 5 m 1、 1. 5Mシク 口へキサン溶液） のテトラヒ ドロフラン （ 1 O m l ) 溶液に実施例 8 1 a) で得 られた （土） 一 2— トリメチルシリルォキシフヱ二ルァセ卜二トリノレ （ 1. 0 2 g) のテトラヒ ドロフラン （5 m l ) 溶液を滴下し、 一 7 2°Cで 30分間撹拌し た。 さらに 2 ( 5 H) —フラノン （ 0. 3 6 m l ) を滴下し、 1時間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 反応を中断した後、 室温に戻した。 酢酸ェ チルで抽出し有機層を蒸留水、 飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾 燥、 溶媒を留去した。 残渣と酢酸 （0. 5 0 m l ) のテトラヒ ドロフラン （5m 1 ) 溶液に 1. 0 Mテトラブチルァンモニゥムフルォリ ド Zテトラヒ ドロフラン 溶液 （5. 5 m l ) を滴下し、 室温で 3 0分間撹拌した。 反応液に蒸留水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を蒸留水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル = 6 2 : 3 8 ) にて精製し、 標題化合物 （0. 6 8 g) を得た。 実施例 8 2 (士） 一ジヒ ドロ一 4— (4， ーフヱニルベンゾィル） 一 2 ( 3 H) 一フラノン
a) (±) — 2— トリメチルンリルォキシ一 4， ービフエ二ルァセトニトリル
4—フヱニルペンズアルデヒ ドから実施例 8 1 a) と同様の方法で標題化合物 を得た。
b) (土） 一ジヒ ドロー 4一 （4， 一フヱニルベンゾィル） 一 2 ( 3 H) —フラ ノ ン
実施例 8 2 a) で得られた （土） 一 2— トリメチルシリルォキシ一 4， —ビフ ュニルァセトニトリルから実施例 8 1 b) と同様の方法で標題化合物を得た。 実施例 8 3 (士） 一ジヒ ドロー 4—メチル一 4— ( 4 ' —フヱニルベンゾィル） - 2 ( 3 H) —フラノン
実施例 8 2 a) で得られた (±) — 2— トリメチルシリルォキン一 4 ' —ビフ ェニルァセトニトリルと 4—メチル一 2 (5 H) —フラノンから実施例 8 1 b) と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 8 4 (土） 一 3—ベンゾィルー 1—シク口ペンタノン
実施例 8 l a) で得られた （土） — 2— トリメチルシリルォキシフヱニルァセ トニトリルと 2—シクロペンテン一 1一オンから実施例 8 1 b) と同様の方法で 標題化合物を得た。
実施例 8 5 (土） 一 3—ベンゾィル _ 3—メチル一 1—シクロペン夕ノン 実施例 8 1 a) で得られた （土） — 2— トリメチルシリルォキシフヱ二ルァセ トニトリノレと 3—メチルー 2—シクロペンテン一 1一オンから実施例 8 1 b) と 同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 8 6 (土） 一 3—メチル一 3— （4， 一フエニルベンゾィル） 一 1ーシ ク口ペンタノン
実施例 8 2 a) で得られた （土） — 2— トリメチルシリルォキシ— 4， ービフ ェニルァセトニトリルと 3—メチル一 2—シクロペンテン一 1—オンから実施例 8 1 b) と同様の方法で標題化合物を得た
実施例 8 7 (土） 一ジヒ ドロー 4— (4， 一ヒ ドロキシメチルベンゾィル） 一 2 ( 3 H) 一フラノン
a) 4ーヒ ドロキンメチルベンズアルデヒ ド
テトラヒ ドロホウ素化ナトリウム （ 1 2. 6 g) のメタノール （5 0 0 m l ) 溶液にテレフタルアルデヒ ドモノジェチルァセタール （6 0. 5m l ) のメタノ ール （1 0 0m l ) 溶液を滴下し、 室温で 4時間撹拌した。 メタノールを留去し、 飽和食塩水を加えエーテルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を留去した。 残渣をクロ口ホルム （ 2 0 0 m l ) に溶解し、 2 5 %トリフルォロ酢酸水溶液 （ 1 0 0m l ) を加え、 室温で 2時間 撹拌した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、 炭酸カリ ゥムで乾燥、 溶媒を留去し標題化合物を得た。
b) (±) — 4' — t e r t—ブチルジメチルシリルォキシメチルー 2— トリメ チルシリルォキシフヱ二ルァセトニトリル
実施例 8 7 a) で得られた 4ーヒ ドロキシメチルベンズアルデヒ ド （3 2. 8 g) 、 イミダゾール （4 0. 9 g) のジメチルホルムァミ ド （ 2 0 0 m l ) 溶液 に t e r t—プチルクロロジメチルシラン （4 3. 6 g) を加え、 室温で終夜撹 拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 エーテルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で 洗浄後、 炭酸カリウムで乾燥、 溶媒を留去した。 残渣を実施例 8 1 a) と同様の 方法で標題化合物 （b. p.。.29T o r r 1 4 5〜 1 5 2 °C) を得た。
c) (土） ージヒ ドロ一 4— ( 4 ' ーヒ ドロキンメチルベンゾィル） 一 2 ( 3 H) 一フラノン
実施例 8 7 b) で得られた （±) — 4 ' - t e r t—ブチルジメチルシリルォ キンメチル一 2— トリメチルシリルォキシフヱ二ルァセトニトリルから実施例 8 1 b) と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 8 8 (土） 一 3— ( 4 * ーヒ ドロキシメチルベンゾィル） 一 3—メチル - 1—シクロペンタノン
実施例 8 7 b) で得られた （±) — 4 ' - t e r t一プチルジメチルシリルォ キシメチル一 2— トリメチルシリルォキンフエ二ルァセトニトリルと 3—メチル 一 2—シクロペンテン一 1一オンから実施例 8 1 b) と同様の方法で標題化合物 を得た。
実施例 8 9 (±) — 5—ベンゾィルジヒ ドロ一 2 (3 H) —フラノン
a) (土） — 4一べンゾィルー 4ーヒ ドロキシ酪酸ェチル
実施例 8 1 a) で得られた （土） — 2— トリメチルシリルォキシフヱ二ルァセ トニトリルとコハク酸セミアルデヒ ドエチルエステルから実施例 8 1 b) と同様 の方法で標題化合物を得た。 b) (土） 一 5—べンゾィルジヒ ドロ一 2 ( 3 H) —フラノ ン
(土） 一 4一べンゾィル— 4ーヒ ドロキン酪酸 （ 1 7 6 mg) を酢酸 （2m l ) 中 2時間還流後、 溶媒を留去し、 標題化合物を得た。
実施例 9 0 (土） 一ジヒ ドロ一 5— （4， ーフヱニルベンゾィル） 一 2 ( 3 H) 一フラノ ン
実施例 8 2 a) で得られた （土） 一 2— ト リメチルシリルォキシー 4， ―ビフ ュニルァセトニトリルから実施例 8 9と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 9 1 (土） 一ジヒ ドロ一 5— (4， 一ヒ ドロキシメチルベンゾィル） 一 2 ( 3 H) —フラノ ン
a) (±) _ 4—ヒ ドロキシ一 4一 （ 4 ' —ヒ ドロキシメチルベンゾィル） 酪酸 ェチル
実施例 8 7 b) で得られた （±) — 4' - t e r t一プチルジメチルシリルォ キシメチルー 2— トリメチルシリルォキシフヱ二ルァセ トニトリルから実施例 8 9 a) と同様の方法で標題化合物を得た。
b) (土） ージヒ ドロ一 5— (4， 一ヒ ドロキシメチルベンゾィル） 一 2 (3 H) 一フラノ ン
実施例 9 1 a) で得られた （土） 一 4ーヒ ドロキシ一 4一 （ 4， ーヒ ドロキシ メチルベンゾィル） 酪酸ェチル （0. 2 4 8 g) と p— トルエンスルホン酸水和 物 （ 1 9mg) のベンゼン （5m l ) 溶液を 3時間還流した。 反応液を水、 飽和 食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を留去して標題化合物を得た。 実施例 9 2 (土） ージヒ ドロ一 5— (4， 一ヒ ドロキシメチルベンゾィル） 一 5—メチル一 2 (3 H) —フラノ ン
実施例 8 7 b) で得られた （±) — 4 ' - t e r tーブチルジメチルシリルォ キシメチル一 2— トリメチルシリルォキシフヱ二ルァセ トニトリルとレブリ ン酸 ェチルから実施例 9 1と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 9 3 (-) —ジヒ ドロ一 5—メチル一 5— (4， 一フエ二
一 2 ( 3 H) 一フラノ ン a) (±) — 4—ヒ ドロキシ一 4一 （ 4 ' —フヱニルベンゾィル） 吉草酸 実施例 8 2 a) で得られた （土） 一 2— 卜リメチルシリルォキシ— 4 ' -ビフ ヱ二ルァセトニトリルとレブリン酸ェチルから実施例 8 1 b) と同様にして得ら れた （土） 一 4ーヒ ドロキシ— 4一 ( 4 ' -フエニルベンゾィル） 吉草酸ェチル をメタノールに溶解した。 1 M水酸化リチウム水溶液を加え、 室温で終夜撹拌し た。 メタノールを留去し、 1 0 %クェン酸水溶液で酸性とした後、 酢酸ェチルで 抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し標題化合物を得た。
b) (― ) — 4ーヒ ドロキシ一 4一 （ 4， ーフヱニルベンゾィル） 吉草酸
実施例 9 3 a) で得られた （土） _ 4—ヒ ドロキシ— 4一 （4， ーフヱニルべ ンゾィル） 吉草酸 （0. 5 9 7 g) と （S) — (—） — 1一フヱニルェチルァミ ン （ 0. 2 6 0 m l ) の混合物をメタノ一ル （ 1 0 m l ) 、 ジイソプロピルエー テル （ 1 0m 1 ) の混合溶媒より再結晶した。 得られた結晶を 1 0 %クェン酸水 溶液に溶解し、 酢酸ェチルにより抽出した。 有機層を水で洗浄した後、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 標題化合物を得た。
c ) (一） 一ジヒ ドロ一 5 _メチル一 5— ( 4 ' 一フエニルベンゾィル） 一 2 ( 3 H) —フラノン
実施例 9 3 b) で得られた （一） — 4ーヒ ドロキシー 4— (4' —フヱニルべ ンゾィル） 吉草酸 （7 7 mg) を酢酸 （ 1 m l ) 中、 1. 5時間還流後、 溶媒を 留去し、 標題化合物を得た。
実施例 9 4 ( + ) —ジヒ ドロ一 5—メチル _ 5— ( 4 ' —フエニルベンゾィル: - 2 (3 H) 一フラノン
実施例 9 3 a) で得られた （土） — 4ーヒ ドロキシ— 4一 （4， ーフヱニルべ ンゾィル） 吉草酸と （R) — （ + ) — 1—フヱニルェチルァミンから実施例 9 3 b) と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 9 5 (R) — ( + ) — 5—べンゾィルー 2—ピロリジノン
a.) (R) — Να—カルボベンゾキシ一N—メ トキシ一 N—メチルピログルタミ ン酸ァミ ド (R) 一 （ + ) —N—カルボベンゾキシピログルタミ ン酸 （ 1 0. 0 g) 、 N， 0—ジメチルヒ ドロキシアミ ン塩酸塩 （3. 7 1 ) の塩化メチレン （5 Om l ) 溶液に氷冷下トリエチルァミ ン （ 4. 2 3 g) 、 1—ヒ ドロキシベンゾト リァゾ 一ル水和物 （5. 6 5 g) を加えた後、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 （7. 6 5 g) を加えた。 室温に戻し、 2. 5 時間撹拌した後、 反応混合物を塩化メチレン （ 1 0 0 m l ) で希釈し、 飽和炭酸 水素ナ ト リウム水溶液、 1 0 %クェン酸水溶液、 飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸 ナトリウムで乾燥、 溶媒を留去し、 標題化合物 （ 1 0. 0 g) を得た。
b) (R) —N—メ トキシ一 N—メチルピログルタミ ン酸ァミ ド
実施例 9 5 a) で得られた （R) — Να—カルボベンゾキシ一N—メ トキシ一 Ν—メチルピログルタミ ン酸ァミ ド （ 5. 4 4 g) をメタノール （ 1 0 0 m l ) に溶解し、 5 %パラジウム一炭素 （0. 5 2 g) を加え、 水素雰囲気下、 室温に て 1時間撹拌した。 反応液をセライ 卜ろ過し、 溶媒を留去し、 標題化合物 （3. 6 1 g) を得た。
c ) (R) — ( + ) — 5—ベンゾィル _ 2—ピロリ ジノ ン
実施例 9 5 b) で得られた （R) — N—メ トキシ一 N—メチルピログルタミ ン 酸アミ ド （0. 8 5 0 g) を無水テ トラヒ ドロフラン （5 0 m l ) に溶解させ、 — 7 8。Cアルゴン雰囲気下、 1. 8 Mフヱニルリチウムノシクロへキサンェ一テ ル溶液 （9. 3 0m l ) を滴下し、 徐々に— 3 0°Cに昇温しつつ 1時間撹拌した。 反応を塩化アンモニゥム水溶液、 クェン酸水溶液で中断した。 酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナ ト リウムで乾燥、 溶媒を留去した。 シリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （クロロホルム ： メタノ一ル= 9 7 : 3) で精製し、 標題化合物を得た。
実施例 9 6 (S) - (―) — 5—ベンゾィル一 2—ピロリ ジノ ン
(S) 一 （一） 一 N—カルボベンゾキシグルタミ ン酸を用いて実施例 9 5と同 様の方法で標題化合物を得た。
実施例 9 7 (±) — 5—ベンゾィル一 2—ピロリ ジノ ン (土） 一 N—カルボベンゾキシピログル夕ミン酸を用いて実施例 9 5と同様の 方法で標題化合物を得た。
実施例 9 8 (S) 一 （一） 一 5— (4， 一フエニルベンゾィル） 一 2—ピロリ ジノ ン
4—ブロモビフヱニル （ 2. 5 5 g) の無水テ トラヒ ドロフラン溶液 （3 0m 1 ) に— 7 8 °Cアルゴン雰囲気下、 1. 6 Mの n—ブチルリチウム Zへキサン溶 液 （6. 5 0m l ) を滴下した。 1 0分間撹拌した後、 反応液を （S) — N—メ トキシ一 N—メチルピログルタ ミ ン酸ァミ ド （0. 8 5 7 g) の無水テ トラヒ ド 口フラン （3 0 m l ) 溶液に一 7 8 °Cアルゴン雰囲気下で滴下した。 ― 4 0°Cに 昇温し 1時間撹拌した後、 塩化アンモニゥム、 クェン酸水溶液を加えた。 酢酸ェ チルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥、 溶媒 を留去した。 残渣をエタノール、 酢酸ェチルを用いて再結晶し、 標題化合物 （0. 4 6 5 g) を得た。
実施例 9 9 (S) — （一） 一 5— (4， 一ヒ ドロキシメチルベンゾィル） 一 2 一ピロリ ジノ ン
a ) 1—ブロモー 4— t e r t—ブチルジメチルシリルォキシメチルベンゼン 4—ブロモベンジルアルコール （ 6 5. 6 g) 、 イ ミダゾ一ノレ （ 5 5. 0 g) の N， N—ジメチルホルムァミ ド （ 3 0 0 m l ) 溶液に t e r t—ブチルジメチ ルシリルクロリ ド （5 8. 1 g) を加え、 室温で終夜撹拌した。 反応混合物を氷 水に注ぎ、 エーテルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 炭酸力 リウムで乾燥、 溶媒を留去した。 残渣を蒸留 （b.p. , 5To r r 1 2 9〜 1 3 3 °C) し、 標題化合物 （ 1 0 1 g) を得た。
b ) (S) _ Nひ一カルボベンゾキシ一 N—メ トキシー N—メチルピログルタ ミ ン酸ァ ミ ド
(S) 一 （一） 一 N—カルボベンゾキシピログルタ ミ ン酸 （ 1 0 0 g) 、 N， 0—ジメチルヒ ドロキシルァミ ン塩酸塩 （3 7. 1 g) の塩化メチレン （5 0 0 m 1 ) 溶液に氷冷下、 卜リエチルァミ ン （4 2. 3 g) 、 1ーヒ ドロキシベンゾ トリァゾ一ル水和物 （5 6. 5 g) を加えた後、 1— (3—ジメチルァミノプロ ピル） 一 3 —ェチルカルボジィ ミ ド塩酸塩 （7 6. 5 g) を加えた。 室温に戻し. 終夜撹拌した後、 反応混合物を飽和炭酸水素ナ ト リウム水溶液、 5 %硫酸水素力 リウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナ ト リウムで乾燥し、 溶媒を留去し、 標題化合物 （ 1 0 8 g) を得た。
c) (S) —N—メ トキシ一 N—メチルピログルタ ミ ン酸ァミ ド
実施例 9 9 b) で得られた （ S ) — N α—カルボベンゾキシ一 N—メ トキシ— Ν—メチルピログルタ ミ ン酸ァミ ド （ 1 0 8 g) をメ夕ノ一ル （ 8 0 0 m l ) に 溶解し、 5 %パラジウム一炭素 （ 1 0. 0 g) を加え、 水素雰囲気下、 室温にて 6. 5時間撹拌した。 反応液をセライ 卜ろ過後、 溶媒を留去し、 標題化合物 （5 8. 9 g) を得た。
d) (S) - 5 - [4' - (t e r t—ブチルジメチルシリルォキシメチル） ベ ンゾィル] 一 2—ピロ リ ジノ ン
実施例 9 9 a) で得られた 1—ブロモー 4— t e r t—ブチルジメチルシリル ォキシメチルベンゼン （7 3. 5 g) の無水テ トラヒ ドロフラン （6 1 0m l ) 溶液に一 7 8 °Cアルゴン雰囲気下 1. 6 Mの n _ブチルリチウム/へキサン溶液
( 1 4 1 m l ) を滴下した。 1時間撹拌した後、 反応液を （S) — N—メ トキシ 一 N—メチルピログルタミ ン酸ァミ ド （2 0. 0 g) の無水テトラヒ ドロフラン
( 5 8 0 m l ) 溶液中へ一 7 8 °Cアルゴン雰囲気下滴下した。 一 4 0 °Cに昇温し、 1時間撹拌した後、 塩化アンモニゥム水溶液を加えた。 酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を 1 0 %クェン酸水溶液、 飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナ ト リウムで乾燥 後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム メタノール = 9 9 ： 1 ) により精製し、 標題化合物を得た。
e) (S) — 5— (4' —ヒ ドロキシメチルべンゾィル） 一 2—ピロリ ジノ ン 実施例 9 9 d) で得られた （S) — 5— [4' 一 (t e r t—プチルジメチル シリルォキシメチル） ベンゾィル] 一 2—ピロリ ジノ ン （ 0. 4 0 6 g) のテ 卜 ラヒ ドロフラン （ 1 m l ) 、 蒸留水 （1 m l ) 、 酢酸 （3 m l ) 混合溶液を室温 にて終夜撹拌した。 溶媒を留去し、 残渣をへキサン Zエーテル （4 m 1 Z 1 m 1 ) 混合溶媒で洗浄し、 標題化合物 （0. 2 4 0 g) を得た。
実施例 1 0 0 (土） 一 4一ベンゾィル一 2—ピロリジノン
a) (土） 一 2—ォキソ一 4—ピロリジンカルボン酸メチル
ィタコン酸ジメチル （2 5. O g) を 6. 2 %アンモニア Zメタノール溶液 (8 5m l ) 中、 室温にて終夜撹拌した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノ一ル= 9 ： 1 ) にて精製し、 標題 化合物 （ 1 1. 7 g) を得た。
b ) (土） 一 N—力ルボベンゾキシー 2—ォキソ一 4—ピロリ ジンカルボン酸メ チル
実施例 1 0 0 a) で得られた （土） 一 2—ォキソ一 4一ピロリジンカルボン酸 メチル （2 1. 9 g) の無水テトラヒ ドロフラン （1 5 0m l ) 溶液を水素化ナ トリウム （ 3. 6 g) の無水テトラヒ ドロフラン （ 1 5 0m l ) 溶液懸濁溶液に 0°Cにて滴下した。 クロロギ酸べンジル （2 3. 8 m 1 ) の無水テトラヒ ドロフ ラン （ 1 7 0 m l ) 溶液を滴下し、 室温に昇温し 3. 5時間撹拌した。 反応液を 氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を蒸留水、 飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （へキサン ：酢酸ェチル 1 : 1 ) にて精製し、 標題化合物 （ 1 1. 5 g) を得た。
c ) (土） 一 N—力ルポべンゾキシ一 2—ォキソ一 4一ピロリジン力ルポン酸 実施例 1 0 0 b) で得られた （土） 一 N—カルボベンゾキシ— 2—ォキソ— 4 -ピロリジンカルボン酸メチル （ 1 0. 3 g) のメタノール （ 3 5 0 m l ) 溶液 に 0. 1規定炭酸カリウム水溶液 （ 5 5 6 m l ) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液をェ一テルで洗浄し、 1規定塩酸で酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を留去し標題化合物 (6. 4 8 g) を得た。
d) (土） 一 N—メ トキシー N—メチルー 2—ォキソ一 4一ピロリジンカルボン 酸ァミ ド
実施例 1 0 0 c ) で得られた （土） 一N—カルボべンゾキシ一 2—才キソ— 4 一ピロリジンカルボン酸を用いて、 実施例 9 5 a) 及び b) と同様の方法で標題 化合物を得た。
e ) (±) — 4 _ベンゾィルー 2—ピロリジノン
実施例 1 0 0 d) で得られた （土） — N—メ トキシー N—メチルー 2 _ォキソ 一 4一ピロリ ジンカルボン酸ァミ ドを用い、 実施例 9 5 c) と同様にして標題化 合物を得た。
実施例 1 0 1 (土） 一 4一 （4， 一ヒ ドロキシメチルベンゾィル） 一 2—ピロ リジノン
実施例 1 0 0 d) で得られた （土） 一 N—メ トキシ一 N—メチル一 2—ォキソ 一 4—ピロリジンカルボン酸アミ ドを用い、 実施例 9 9 d) および e) と同様の 方法で標題化合物を得た。
実施例 1 0 2 トランス一 4一 （ 4—ェチルンクロへキシル） 一 4—ォキソブタ ン酸
a) 4—ェチルシクロへキサンカルボン酸
4一ェチル安息香酸 （ 1 0 g) の酢酸 （ 1 5 0m l ) 溶液に酸化白金 （ I V) (1. 0 g) を加えたのち、 室温、 水素雰囲気下、 3気圧にて 3時間撹拌した。 白金触媒をセライ 卜ろ過し、 濃縮し、 標題化合物 （ 1 0. 0 g) を得た。
b) トランス一 4一 （ 4—ェチルシクロへキシル） 一 4—ォキソブタン酸 実施例 1 0 2 a) で得られた 4—ェチルシクロへキサンカルボン酸より実施例
6 5製法 2と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 1 0 3 トランス一 4— ( 4—イソプロビルシクロへキシル） 一 4—ォキ ソブタン酸
クミ ン酸より実施例 1 0 2と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 1 0 4 トランス一 4— ( 4 - t e r t—ブチルシク口へキシル） 一 4— ォキソブタン酸 4 - t e r tーブチルシク口へキサンカルボン酸より実施例 6 5製法 2と同様 の方法で標題化合物を得た。
実施例 1 0 5 トランス一 4一 （4—フエニルシクロへキシル） 一 4—ォキソブ タン酸
実施例 1 7 a) により得られたトランス— 4ーフヱニルシクロへキサンカルボ ン酸より実施例 6 5製法 2と同様の方法で標題化合物を得た。
実施例 1 0 6 シス一 4— ( 4ーメチルシクロへキシル） 一 4一ォキソブタン酸 a) t e r t一ブチル シス一 4一 （4ーメチルシク口へキンル） 一 4一ォキソ ブタノアート
実施例 6 5製法 2の d) により得られる トランス一 4一 （4—メチルシクロへ キシル） 一 4—ォキソブタン酸とシス一 4 _ ( 4ーメチルシクロへキシル） _ 4 ーォキソブタン酸の混合物 （ 2. 0 2 7 g) の塩化メチレン （ 2 0 m 1 ) 溶液に 濃硫酸 （0. 2 m 1 ) を加え、 一 2 0°Cにてイソブテン （5. 0 m 1 ) を加えた のち室温まで昇温し、 1 2時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 HP L Cにより精製し、 標題化合物 （0. 5 0 0 g) を得た。
b) シス一 4— ( 4—メチルシクロへキシル） 一 4一ォキソブタン酸
実施例 1 0 6 a) で得られた t e r t—ブチル シス一 4一 （ 4—メチルシク 口へキシル） 一 4—ォキソブタノアート （ 0. 5 0 0 g) のギ酸 （5. Om l ) 溶液を室温で 2時間撹拌し、 ギ酸を減圧留去し、 蒸留水を加え、 詐酸ェチルで抽 出し硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （0. 3 5 5 g) を得た。 実施例 1 0 7 4— ( 3—メチルシクロへキシル） _ 4一ォキソブタン酸
3ーメチル— 1 —シクロへキサンカルボン酸より実施例 6 5製法 2と同様の方 法で標題化合物を得た。
実施例 1 0 8 シス一 2— (トランス一 4ーメチルシクロへキシルカルボニル） シク口へキサンカルボン酸
a) トランス一 4ーメチルシク口へキサンカルボニルク口リ ド トランス一 4ーメチル一 1—シク口へキサンカルボン酸 （ 7. 1 2 g) の塩化 メチレン （5 Om l ) 溶液にォキサリルクロリ ド （5. 5m l ) とジメチルホル ムアミ ド （0. 0 5 m 1 ) を室温にて滴下し、 1時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 減圧蒸留し、 標題化合物 （7. 2 4 g) を得た。
b) t e r t—ブチル トランス一 4一 （4ーメチルシク口へキンル） 一 4ーォ キソー 2—ブチノア一ト
ヨウ化銅 （ I ) (3 8 mg) とビス （トリフヱニルホスフィ ン） パラジゥム ( I I ) クロリ ド （ 3 8 mg) のベンゼン （2 0 m l ) 懸濁液に t e r t—プチ ル プロピオラート （3. 3 0 m 1 ) と トリエチルァミ ン （ 3. 1 0 m 1 ) を加 えた。 次に実施例 1 0 8 a) で得られたトランス一 4ーメチルンクロへキサン力 ルポニルクロリ ド （ 3. 2 1 g) のベンゼン （2 0 m l ) 溶液を室温にて滴下し、 1時間撹拌した。 反応液を氷冷し、 蒸留水を加え、 へキサンで抽出し、 蒸留水、 飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラム クロマトグラフィーにて精製し、 標題化合物 （3. 8 7 g) を得た。
c) t e r t—ブチル 2— (トランス一 4ーメチルシクロへキシルカルボニル） — 1， 4ーシクロへキサジェンー 1一カルボキシラート
実施例 1 0 8 b) で得られた t e r t—ブチル トランス一 4一 （4—メチル シク口へキシル） 一 4一ォキソ一 2—ブチノア一ト （ 3. 8 6 g) のトルエン ( 2 0 m l ) 溶液に 2， 6—ジ一 t e r t—ブチルー 4ーメチルフヱノ一ル （ 0. 0 5 g) を加え、 1， 3—ブタジエン （ 1. 0 g) を吹き込み、 6 0°Cで 1 2時 間加熱撹拌した。 更に 1, 3—ブタジエン （ 1. 0 g) を吹き込み、 8 0°Cで 2 4時間加熱撹拌した。 反応液を濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに て精製し、 標題化合物 （4. 3 4 g) を得た。
d) t e r t—ブチル シス一 2— (トランス一 4ーメチルシクロへキシルカル ボニル） シクロへキサンカルボキシラート
実施例 1 0 8 c) で得た t e r t—ブチル 2— (トランス— 4ーメチルシク 口へキシルカルボニル） 一 1， 4ーシクロへキサジェン一 1一カルボキシラート (4. 3 4 g) のエタノール （ 1 4 m 1 ) 溶液に 5 %パラジウム一炭素 （0. 4 3 4 g) を加え、 水素雰囲気下で 8時間撹拌した。 パラジウム一炭素をセライ ト ろ過し、 ろ液を澳縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 t e r t一ブチル 2— [ 1—ヒ ドロキン一 1 _ ( トランス一 4—メチルシク口へキ シル） メチル] ベンゾアート （ 1. 2 6 g) と標題化合物 （2. 4 2 g) を得た。 e ) シス一 2— （卜ランス一 4ーメチルシクロへキシルカルボニル） シクロへキ サンカルボン酸
実施例 1 0 8 d) で得られた t e r t—ブチル シス一 2— ( トランス— 4— メチルシクロへキシルカルボニル） シクロへキサンカルボキシラー ト （0. 6 2 3 g) のギ酸 （5. O m l ) 溶液を室温にて 4時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣をジェチルエーテルに溶解し、 蒸留水で洗浄した。 硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 濃縮し、 ジェチルエーテルとへキサンを用いた再結晶により精製し、 標題化合物 （0. 2 2 4 g) を得た。
実施例 1 0 9 トランス一 2— （トランス一 4—メチルシクロへキシルカルボ二 ル） シクロへキサンカルボン酸
a ) t e r t—ブチル トランス一 2— (トランス一 4—メチルシクロへキシル カルボニル） シクロへキサンカルボキシラー ト
実施例 1 0 8 d ) で得た t e r t一ブチル シス一 2— （トランス一 4—メチ ルシクロへキシルカルボニル） シクロへキサンカルボキシラー ト （0. 6 2 6 g) の t e r t—ブタノール （ 1 0 m l ) 溶液に室温にて、 カリウム t e r t—ブ トキシド （3 5 mg) を加え、 1 2時間撹拌した。 反応液に 1 0 %クェン酸水溶 液を加えたのち、 t e r t—ブタノールを減圧留去し、 ジェチルエーテルで抽出 し、 水、 飽和炭酸水素ナトリウムにて洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮 し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 標題化合物 （0. 5 2 6 g) を得た。
b) トランス一 2— ( トランス一 4—メチルシクロへキシルカノレボニル） シクロ へキサンカルボン酸 実施例 1 0 9 a) で得られた t e r t—プチル トランス— 2— ( トランス一 4ーメチルシク口へキシルカルボニル） シク口へキサンカルボキシラー ト (0. 5 2 6 g) のギ酸 （5. 0 m l ) 溶液を室温で 2時間撹拌した。 反応液を 濃縮し、 酢酸ェチルとへキサンを用いた再結晶により精製し、 標題化合物 （0. 1 8 1 g) を得た。
実施例 1 1 0 2— （トランス一 4—メチルシクロへキシルカルボニル） 安息香 酸
a ) t e r t—ブチル 2— (トランス一 4—メチルシクロへキシルカルボ二 ル） ベンゾァ一ト
実施例 1 0 8 d) で得られた t e r t—ブチル 2— [ 1—ヒ ドロキシー 1— ( トランス一 4—メチルシクロへキンル） メチル] ベンゾアー ト （ 1. 2 6 g) のジメチルスルホキシド （ 5. 0 m 1 ) 溶液にトリェチルァミ ン （ 2. 6 0 m l ) を加え、 次に三酸化硫黄ピリジン錯体 （ 1. 3 0 g) のジメチルスルホキシド (5. 0 m l ) 溶液を加え 1時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 ェチルエーテル で抽出し、 有機層を 5 %クェン酸水溶液、 水、 次亜塩素酸ナトリウム水溶液、 水 の順で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマト グラフィ一にて精製し、 標題化合物 （0. 7 3 5 g) を得た。
b) 2 - (トランス— 4ーメチルンクロへキシルカルボニル） 安息香酸 実施例 1 1 0 a) で得られた t e r t—ブチル 2— （ トランス一 4—メチル シクロへキシルカルボニル） ベンゾアー ト （0. 7 5 3 g) のギ酸 （5. 0m l ) 溶液を室温にて 2時間撹拌した。 反応液を濃縮しへキサンで洗浄し、 標題化合物
(0. 4 8 0 g) を得た。
実施例 1 1 1 卜ランス一 2— （ トランス一 4—メチルシクロへキシルカルボ二 ル） シクロプロパンカルボン酸
a ) t e r t—ブチル トランス一 2— (卜ランス一 4ーメチルシクロへキシル カルボニル） シクロプロパンカルボキシラー ト
ジァゾメタンのジェチルエーテル溶液 （ 1 M, 8 0m l ) に実施例 1 0 8 a) により得られたトランスー 4—メチルシクロへキサンカルボニルクロリ ド （3. 2 1 8 g) のジェチルエーテル （2 0 m l ) 溶液を滴下し、 室温にて 1 2時間撹 拌した。 反応液を澳縮し、 得られた残渣をァクリル酸 t e r t—プチル （3 0m 1 ) に溶解し、 1 2 0°Cにて 1時間撹拌し反応液をそのままシリカゲルカラムク ロマ卜グラフィ一にて精製し、 標題化合物 （0. 8 5 0 g) を得た。 b) トランス一 2— （トランス一 4ーメチルシクロへキシルカルボニル） シクロ プロパンカルボン酸
実施例 1 1 1 a) で得られた t e r t—ブチル トランス— 2 _ ( トランス一
4ーメチルシクロへキシルカルボニル） シクロプロパンカルボキシラー ト （0.
5 3 8 g) のギ酸 （ 1 Om l ) 溶液を室温で 1時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 ジェチルエーテルとへキサンで再結晶により精製し、 標題化合物 （0. 3 6 0 g) を得た。
実施例 1 1 2 シス一 2— （ 卜ランス一 4ーメチルシクロへキシルカルボニル） シク口プロパンカルボン酸
実施例 1 1 1 a) で得られた t e r t—ブチル 卜ランス一 2— （トランス一 4—メチルシクロへキシルカルボニル） シクロプロパンカルボキシラー ト （0. 2 3 8 g) のメタノール （ 1 0 m l ) 溶液にナトリウムメ トキシド （0. 1 0 3 g) を加え、 4時間還流し、 メタノールを減圧留去した。 得られた残渣をテトラ ヒ ドロフラン （1 0m l ) に溶解し、 1規定塩酸 （5m l ) を加え 2時間還流し た。 反応液を濃縮し、 飽和炭酸水素ナ ト リウム水溶液に溶解した。 水層をジェチ ルエーテルで洗浄し、 水層を塩酸で酸性としたのち、 ジェチルエーテルで抽出し、 濃縮後、 メタノールと水を用いた再結晶により精製し、 標題化合物 （0. 1 0 7 g) を得た。
実施例 1 1 3 トランス一 5— （ 4ーメチルシクロへキシルカルボニル） ージヒ ドロ一 2 ( 3 H) 一フラノ ン
a ) 5 - ( 1ーメ トキシカルボ二ルー 4—メチルシク口へキシル） 一 5—ォキソ ペンタン酸
実施例 6 5製法 5 a) で得られるメチル 4—メチルシクロへキサンカルボキ シラー 卜 （2 2. 3 4 g) のテ トラヒ ドロフラン （4 0m l ) 溶液に一 5°Cにて リチウムジイソプロピルアミ ドのシクロへキサン溶液 （し 5M, 1 0 0m l ) を滴下し、 0°Cにて 3 0分間撹拌した。 次に無水グルタル酸 （1 6. 3 2 g) の テトラヒ ドロフラン （ 1 6 0m l ) 溶液に、 上記で調製した溶液を 5 °Cにて滴下 し、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液に 5 %硫酸水素カリウム水溶液を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 標題化合物 （ 2 8. 7 5 g) を得た。
b) トランス一 5— (4—メチルシクロへキシル） 一 5—ォキソペンタン酸 実施例 1 1 3 a) で得られた 5— ( 1—メ トキシカルボ二ルー 4ーメチルシク 口へキンル） 一 5—ォキソペンタン酸 （2 8. 7 5 g) を水酸化ナトリウム （ 1
4. 8 3 g) の水 （2 3 0 m 1 ) 溶液に溶解し、 2時間還流した。 氷冷にて、 反 応液に濃塩酸を加え酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 酢酸ェチルとへキサンによる再 結晶により精製し、 標題化合物 （8. 8 8 g) を得た。
c ) 4ーブロモー 5— （トランス一 4—メチルシクロへキシル） 一 5—ォキソぺ ンタン酸
実施例 1 1 3 b) で得られた卜ランス一 5— （4—メチルシクロへキシル） ―
5—ォキソペンタン酸 （2. 0 g) の酢酸 （3 Om 1 ) 溶液に臭素 （0. 4 8 5 m l ) を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 クロ口ホルムで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 標題 化合物 （2. 7 0 g) を得た。
d) トランス一 5— (4—メチルシク口へキシルカルボニル） ージヒ ドロ一 2 (3 H) —フラノン
実施例 1 1 3 c) で得られた 4ーブロモ一 5— （トランスー 4—メチルシク口 へキシル） 一 5—ォキソペンタン酸 （2. 7 0 g) のジメチルホルムァミ ド （ 6. O m l ) 溶液に炭酸水素ナトリウム （ 1. 8 5 g) を加え室温にて 2時間撹拌し た。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸ナト リウムで乾燥後、 溏縮し、 酢酸ェチルとへキサンによる再結晶により精製し、 標 題化合物 （1. 2 8 g) を得た。
以下に実施例化合物の物性値を示す。 ΐ 9 ΐ
Figure imgf000163_0001
ZZPQO/L6dT/lDd .ΙΟθε/16 OW Z 9 T
Figure imgf000164_0001
0 Ι¾
Ζひ 00/ん 6dfAL3d L100£/L6 ΟΛ\ ε 9 ΐ
Figure imgf000165_0001
ίひ 00 6df/13d L100£/L6 Ο/Ά. 9 I
Figure imgf000166_0001
ZZP00/l6d£/lDd Ll(m/L6 ΟΛΛ S 9 ΐ
Figure imgf000167_0001
ZZPO0/L6drilDd ム τοοε/ム 60A 9 9 ΐ
Figure imgf000168_0001
ZZ¥m/L6d£/∑Dd LlO £/L6 Ο/Ά L 9 ΐ
Figure imgf000169_0001
9
L100£/L6 OA 8 9 ΐ
Figure imgf000170_0001
9
ZZP00IL6drilDd 6 9 ΐ
Figure imgf000171_0001
Zひ 00/Δ6ΛΓλΐ:Μ L\m IL6 ΟΛΑ
Figure imgf000172_0001
T L \
Figure imgf000173_0001
ZZW0/Z.6df/X3<I .I00€/I6 OM
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0 ε L ΐ
Figure imgf000175_0001
ZZP00/L6dS:/LDd L100£/L6 OA 丄 I
Figure imgf000176_0001
z z拏
ZZ^miL6d£llDd L100£/L6 O/W
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si/ 6fc7XDdοο aw τ/ 6ε ト
Figure imgf000178_0001
L L \
Figure imgf000179_0001
ZZtmiL6d£/lDd Ll( /L6 OAV 8 L ΐ
Figure imgf000180_0001
9
ZZt iL6d£ILDA LIOO£/L6 OAV 製剤例
以下、 製剤処方例により本発明を具体的に説明する。
製剤処方例
式 [ 1 ] の化合物 3. Omg
結晶セルロース 6 7. Omg
コーンスターチ 2 5. Omg
タルク 4. 0 m g
ステアリン酸マグネシウム 1. O mg
上記組成を十分に混合し、 造粒後、 乾燥し打錠機にて 1錠 1 0 O mgの錠剤と した。
試験例
以下、 試験例により本発明を具体的に説明する。
試験例 1
絶食ラッ トを用いた耐糖能試験
体重約 2 5 0 gの W i s t a r系雄性ラッ ト （日本チヤ一ルスリバ一） を実験 前日より 1 6時間絶食した後用いた。 ブドウ糖 （ 1 gZk g) を腹腔内投与し、 3 0、 6 0及び 1 2 0分後に尾静脈より採血 （0. 2 m l ) した。 血清を得た後、 へキソキナーゼ法により血糖値を測定した。 被検薬物は、 0. 5 %カルボキシメ チルセルロース又はコーンオイルに懸濁し、 ブドウ糖負荷の 3 0分前に経口投与 した。 コントロールにはカルボキシメチルセルロースを用いた。 血糖値上昇の抑 制活性は、 ブドウ糖負荷後 3 0分後のコントロールの血糖上昇値を 1 0 0 %とし、 被検薬物投与群の抑制率 （％) で表示した。 また、 1 2 0分後の血糖値もコント ロールに対する変化率 （％) で表示した。
以下に、 試験結果を示す。 表 2 7
Figure imgf000182_0001
表 2 8
30分後低下率 120分後低下率 構造式 用直 (mg/kg)
1 ΠΠ
3U
八
10 19.8
1 2 .5 1U.3 実^施例 460Η 2
0.1
0 Ιϋϋ
ゥ 30 29.1 6.8
10 20.7 4.7 l 26.5 14.7 実施例 47 O.l
100
30
10 25.2 2.2 実施例 49 1
0.1
100
3U o. / - .Ο
1Λ Zo.I 4.5
1 1 1
実施例 58
U.1
0 1ΛΑ
30 31.5 -5.7
10
1
実施例 61
0.1
100
30 41.2 10.5
10 31.7 5.0
1
実施例 65
0.1 表 2 9
Figure imgf000184_0001
:30
Figure imgf000185_0001
表 3 1
Figure imgf000186_0001
一例として、 本発明化合物 （実施例 9 3 ) とコントロールを経口投与した際の 血糖値の経時的な変化を図 1に、 本発明化合物 （実施例 6 5 ) とコン トロールを 経口投与した際の血糖値の経時的な変化を図 2に示した。 図 2においては、 本発 明化合物の投与量を種々に変えて測定した結果を示している。 図 1によれば、 本 発明化合物はブドウ糖負荷後 3 0分後の高血糖状態においては血糖を有意に低下 させるが、 1 2 0分後の血糖状態ではもはや血糖を必要以上に低下させる事はな かった。 さらに図 2によれば、 本発明化合物は投与量にかかわらず、 ブドウ糖負 荷後 3 0分後の高血糖状態においては血糖を有意に低下させ、 1 2 0分後の血糖 状態ではもはや血糖を必要以上に低下させないという傾向が認められる。 他の実 施例化合物も同様の作用を示した。
試験例 2
絶食ラッ トを用いたトルブタミ ドの耐糖能試験
体重約 2 5 0 gの W i s t a r系雄性ラッ ト （日本チヤ一ルスリバ一） を実験 前日より 1 6時間絶食した後用いた。 ブドウ糖 （ 1 g Z k g ) を腹腔内投与し、 3 0、 6 0及び 1 2 0分後に尾静脈より採血 （0 . 2 m l ) した。 血清を得た後、 へキソキナーゼ法により血糖値を測定した。 トルプタミ ドは、 0 . 5 %カルボキ シメチルセルロース又はコーンオイルに懸濁し、 ブドウ糖負荷の 3 0分前に経口 投与した。 コン トロールにはカルボキシメチルセルロースを用いた。
トルブタミ ドとコントロールを経口投与した際の血糖値の経時的な変化を図 3 に示した。 同図によれば、 トルプタミ ドは低血糖を起こさない用量では、 高血糖 時において糖尿病治療薬としての有効な効果を示さず、 高血糖において糖尿病治 療薬として有効な効果を示す用量では、 1 2 0分後において低血糖をおこしてし まっていた。 即ち、 トルプタミ ドは糖尿病治療薬としての有効量では、 高血糖状 態においても血糖が正常な状態のときでも常に血糖低下作用を及ぼし 1 2 0分後 においては低血糖状態にまで血糖が低下している事がわかる。
試験例 3
絶食ラッ トの血糖値に及ぼす作用 体重約 2 5 0 gの W i s t a r系雄性ラッ ト （日本チヤ一ルスリバー） を実験 前日より 1 6時間絶食した後用いた。 被検薬物は、 0 . 5 %カルボキシメチルセ ルロース又はコーンオイルに懸濁し、 3 0、 6 0及び 1 2 0分後に尾静脈より採 血 （0 . 2 m l ) した。 血清を得た後、 へキソキナーゼ法により血糖値を測定し た。 コン トロールにはカルボキシメチルセルロースを用い、 トルプタ ミ ド及び本 発明化合物の血糖を測定した。
一例として、 本発明化合物 （実施例 9 3 ) 、 トルプタミ ド及びコントロールを 経口投与した際の血糖値の経時的な変化を図 4に示した。 同図によれば、 トルプ タミ ドは空腹時においても血糖を低下させるが、 本発明化合物は空腹時において は、 血糖を低下させる作用がなかった。 他の実施例化合物も同様の作用を示した 産業上の利用可能性
以上の試験結果等より、 本発明にかかる化合物は、 高血糖状態においては優れ た血糖低下作用を有し、 しかも低血糖等の重篤な副作用を起こさない。 従って、 糖尿病治療薬として有用であり、 糖尿病の慢性合併症の予防剤としても有用な薬 剤である。 本出願は日本で出願された平成 8年特許願 5 6 8 8 3号を基礎としており、 そ れらの内容は本明細書に全て包含される。

Claims

請求の範囲
1 . 一般式
Figure imgf000189_0001
I
R2
〔式中、 Xは
Re
I
C一 N - 又は
R5
であり （ここで、 R 4、 R 5は同一又は異なって水素原子；置換されてもよい炭素 数 1乃至 5のアルキル基；置換されてもよい炭素数 2乃至 6のアルケニル基；置 換されてもよいァリール基；置換されてもよい炭素数 2乃至 5のァシル基；カル ボキシ基又は置換されてもよい炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基であり、 R 6は水素原子又はアミノ保護基である） 、
は置換されてもよい炭素数 1乃至 5のアルキル基；置換されてもよい炭素数 2乃至 6のアルケニル基；置換されてもよいァリール基；窒素原子、 酸素原子又 はィォゥ原子を少なくとも 1つ以上有する置換されてもよい複素環基；置換され てもよい炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基；環内に少なくとも 1つ以上の二重 結合を有する炭素数 5乃至 7のシクロアルケニル基；置換されてもよいァダマン チル基；置換されてもよいィンダニル基；置換されてもよいフルォレニル基又は
Figure imgf000189_0002
であり、
R 2は水素原子；置換されてもよい炭素数 1乃至 5のアルキル基；置換されても よい炭素数 2乃至 6のアルケニル基；置換されてもよいァリール基；置換されて もよい炭素数 2乃至 5のァシル基； カルボキシ基又は置換されてもよい炭素数 2 乃至 5のアルコキシカルボニル基であり、
R2' は水素原子であり、
R3は置換されてもよい炭素数 1乃至 5のアルキル基；置換されてもよい炭素数 1乃至 4のアルコキシ基； ヒ ドロキシ基；置換されてもよいァリール基；置換さ れてもよい炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基又はァミノ基であり、
R2と R7は一緒になつて 一 CH2— 又は 一（CH2)2—
であり、
R 2と R 5は一緒になつて結合を示すか、 一 CH2— 、 一（CH2)2—、 一（CH2)3— 又は 一（CH2)4— であるか、
R2, R2' と R" R5は一緒になつて
CH - CH = CH - CH
であるか、
R3と R 5は一緒になつて
0
II
(CH2)3— 、 (CH2 ) 4 C - 0 - CH: 一
Figure imgf000190_0001
(CH2):
であるか、
R2' と R 3は一緒になつて
CH - 0- CH— CH— 0 - CH - CH - CH一 NH
I I ヽ I I
R8 Re れ Re R R8
0— CH— 0— CH— CH 又は 一 NH— CH
I I I I
R8 R R Ra (ここで、 R 8、 R gは同一又は異なって水素原子 ； 置換されてもよい炭素数 1乃 至 5のアルキル基；置換されてもよい 1乃至 4のアルコキシ基；置換されてもよ い炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基又は置換されてもよい炭素数 2乃至 5のァシルォキシ基である） を表す〕 で示される化合物、 そのプロ ドラッグ化合 物、 その医薬上許容し得る塩、 水和物又は溶媒和物を含有することを特徴とする 糖尿病治療薬。
2 . 請求の範囲 1記載の一般式 [ I ] において、 Xが
R 4 R 6
I I
— C一 - N - 又は 一 0—
R 6 、
であり、
(ここで、 R <が水素原子；炭素数 1乃至 5のアルキル基； ァリール基；炭素数 1乃至 4のアルコキシ基で置換されてもよい炭素数 2乃至 5のァシル基； カルボ キン基又は炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基であり、 R 5が水素原子又 は炭素数 1乃至 5のアルキル基であり、 R 6が水素原子又は炭素数 2乃至 5のァ シル基である） 、
が炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基又はァリ一ル基で置換されてもよい炭 素数 1乃至 5のアルキル基；炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基又はァリール基 で置換されてもよい炭素数 2乃至 6のアルケニル基； フヱニル基、 ビフヱニル基、 ナフチル基又はテルフエニル基から選ばれるァリ一ル基 （これらァリ一ル基は、 炭素数 1乃至 5のアルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換された炭素数 1乃至 5のアル キル基、 炭素数 1乃至 4のアルコキシ基で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル 基、 炭素数 2乃至 6のアルケニル基、 炭素数 1乃至 5のァシル基、 カルボキン基、 炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基、 ヒ ドロキシ基、 炭素数 3乃至 7のシ クロアルキル基、 炭素数 1乃至 4のアルコキシ基、 アミノ基、 炭素数 1乃至 5の アルキル置換アミノ基、 炭素数 1乃至 5のジアルキル置換アミノ基、 炭素数 2乃 至 5のァシル置換ァミノ基、 炭素数 2乃至 5のジァシル置換ァミノ基、 複素環基 若しくはハロゲン原子から選ばれる 1以上の置換基で置換されてもよい） ； フリ ル基、 チェニル基、 ピリジル基、 ベンゾチェ二ル基又はべンゾフリル基から選ば れる複素環基 （これら複素環基は、 炭素数 1乃至 5のアルキル基、 ヒ ドロキシ基 で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 1乃至 4のアルコキシ基で置 換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 2乃至 6のアルケニル基、 炭素数 1乃至 5のァシル基、 カルボキシ基、 炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基、 ヒ ドロキシ基、 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基、 炭素数 1乃至 4のアルコキ シ基、 アミノ基、 炭素数 1乃至 5のアルキル置換ァミ ノ基、 炭素数 1乃至 5のジ アルキル置換アミノ基、 炭素数 2乃至 5のァシル置換アミノ基、 炭素数 2乃至 5 のジァシル置換ァミノ基若しくはハロゲン原子から選ばれる 1以上の置換基で置 換されてもよい） ；炭素数 1乃至 5のアルキル基又はァリール基で置換されても よい炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基；環内に少なく とも 1つ以上の二重結合 を有する炭素数 5乃至 7のシクロアルケニル基； ァダマンチル基；炭素数 1乃至 5のアルキル基又はァリール基で置換されてもよいィンダニル基； フルォレニル 基又は
Figure imgf000192_0001
であり、
R 2が水素原子； ァリ一ル基又はカルボキシ基で置換されてもよい炭素数 1乃至 5のアルキル基であり、
R 2 ' が水素原子であり、
R 3が炭素数 1乃至 4のアルコキシ基又はァリ一ル基で置換されてもよい炭素数 1乃至 5のアルキル基；炭素数 1乃至 4のアルコキシ基； ヒ ドロキン基； フエ二 ル基、 ビフヱニル基、 ナフチル基又はテルフヱニル基から選ばれるァリール基； 炭素数 1乃至 5のァルキル基で置換されてもよい炭素数 3乃至 7のシクロアルキ ル基又はァミノ基であり、
R2と R7が一緒になつて 一 CH2— 又は 一（CH2)2—
であり、
R 2と R 5がー緒になつて結合を示すか、
— CH2—、 一（CH2)2 _、 一（CH2)3— 又は 一（CH2) である力、、
R2、 R2' と R4、 R が一緒になつて - CH - CH = CH - CH = C o
であるか、
R3と R 5が一緒になつて
Figure imgf000193_0001
0
II
一 C一（CH2)2— 又は (CH2)
であるか、 Ri!' と R 3が一緒になつて
CH- 0 CH— CH— 0— - CH - CH - CH一 NH
I I 、 I I
R8 R R R R Re
0— CH 0— CH— CH— 又は 一 NH— CH
I I I
R8 Re R g R8
(ここで、 RB、 Reが同一又は異なって水素原子；炭素数 1乃至 5のアルキル基 1乃至 4のアルコキシ基；炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基又は炭素数 2乃至 5のァシルォキシ基である）
である請求の範囲 1記載の糖尿病治療薬。
3 . 請求の範囲 1記載の一般式 [ I ] において Xが
R 4 R e
I I
一 C 一 一 N— 又は 一 0—
R 5
であり、
R <が水素原子；炭素数 1乃至 5のアルキル基； フヱニル基； 炭素数 2乃至 5の ァシル基； カルボキシ基又は炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基であり、 R 5が水素原子又は炭素数 1乃至 5のアルキル基であり、
R 6が水素原子又は炭素数 2乃至 5のァシル基であり、
R 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基又はァリール基で置換されてもよい炭 素数 1乃至 5のアルキル基； フヱニル基、 ビフヱニル基、 ナフチル基又はテルフ ェニル基から選ばれるァリール基 （これらァリール基は、 炭素数 1乃至 5のアル キル基、 ヒ ドロキシ基で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 1乃至 4のアルコキシ基で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 2乃至 6の アルケニル基、 炭素数 1乃至 5のァシル基、 カルボキシ基、 炭素数 3乃至 7のシ ク口アルキル基、 複素環基若しくはヒ ドロキシ基から選ばれる 1以上の置換基で 置換されてもよい） ； フリル基、 チェニル基、 ベンゾチェ二ル基又はピリジル基 から選ばれる複素環基 （これら複素環基は、 炭素数 1乃至 5のアルキル基、 ヒ ド 口キン基で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 2乃至 6のァルケ二 ル基、 炭素数 1乃至 5のァシル基、 カルボキシ基、 炭素数 3乃至 7のシクロアル キル基若しくはヒ ドロキシ基で置換されてもよい） ；炭素数 1乃至 5のアルキル 基又はァリール基で置換されてもよい炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基； ァダ マンチル基； ィンダニル基； フルォレニル基又は
Figure imgf000194_0001
であり、 R 2が水素原子又は炭素数 1乃至 5のアルキル基であり、
R 2'が水素原子であり、
R3が炭素数 oC MN 1乃至 4のアルコキシ基又はァリ一ル基で置換されてもよい炭素数 1乃至 5のアルキル基；炭素数 1乃至 4のアルコキシ基； ヒ ドロキシ基； フエ二
H
ル基、 ビフヱニル基、 2 ナフチル基又はテルフヱニル基から選ばれるァリール基又
2
は炭素数 1乃至 5のアルキル基で置換されてもよい炭素数 3乃至 7のシクロアル キル基であり、
R2と R7がー緒になって 一 CH2— 又は 一（CH2)2—
であり、
R 2と R 5が一緒になつて結合を示すか、 一 CH2—、 一（CH2)2—、 一（CH2)3— 又は 一（CH2)4—
である力、、
R2、 R2' と R" R 5がー緒になって
= CH - CH = CH - CH =
であるか、
R3と R5が一緒になって
0
II
一（CH2)3— 、 一（CH2)4— — C一 0— CH2
0
又は C一（CH2)3 —
である力、、 R 2 ' と R 3がー緒になって
CH— 0 CH— CH— 0 一 CH— CH— CH— NH
I I I 、 I I I
R a R R g R R R8
0— CH 0 - CH— CH 又は 一 NH— CH
I I I I
R 8 R R R8
(ここで、 R B、 R 9が同一又は異なって水素原子；炭素数 1乃至 5のアルキル基 炭素数 1乃至 4のアルコキシ基；炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基又は 炭素数 2乃至 5のァシルォキシ基である）
である請求の範囲 1記載の糖尿病治療薬。
4 . 請求の範囲 1記載の一般式 [ I ] において、 Xが
R 4
I
一 C一 N— 又は 0一
I 、
R 5
であり、
R 4が水素原子；炭素数 1乃至 5のアルキル基；炭素数 2乃至 5のァシル基；力 ルポキシ基又は炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基であり、 R 5が水素原 子又は炭素数 1乃至 5のアルキル基であり、
R 6が水素原子であり、
が、 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基又はァリール基で置換されてもよい 炭素数 1乃至 5のアルキル基； フエニル基、 ビフヱニル基、 ナフチル基又はテル フエニル基から選ばれるァリール基 （これらァリール基は、 炭素数 1乃至 5のァ ルキル基、 ヒドロキシ基で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 1乃 至 4のアルコキシ基で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 2乃至 6 のアルケニル基、 炭素数 1乃至 5のァシル基、 カルボキシ基、 炭素数 3乃至 7の シクロアルキル基、 複素環基若しくはヒドロキシ基から選ばれる 1以上の置換基 で置換されてもよい） ； フ リル基、 チェニル基、 ベンゾチェ二ル基又はピリジル 基から選ばれる複素環基；炭素数 1乃至 5のアルキル基又はァリ一ル基で置換さ れてもよい炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基； ァダマンチル基； ィンダニル基 フルォレニル基又は
Figure imgf000197_0001
であり、
R 2が水素原子又は炭素数 1乃至 5のアルキル基であり、
R2' が水素原子であり、
R3が炭素数 1乃至 4のアルコキシ基又はァリール基で置換されてもよい炭素数 1乃至 5のアルキル基；炭素数 1乃至 4のアルコキシ基； ヒ ドロキシ基； フエ二 ル基、 ビフヱニル基、 ナフチル基又はテルフヱニル基から選ばれるァリール基で あり、
R2と R7がー緒になって 一（CH2)2—
であり、
R 2と R 5が一緒になつて結合を示すか、 一 CH2— 、 一（CH2)2—、 一（CH2)3— 又は 一（CH2)4— であるか、
R2、 R2' と R" R5がー緒になって
CH - CH = CH - CH =
である力、、 R , ' と R 3がー緒になって
CH 0 CH— CH— 0 - CH - CH - CH - NH
I I I 、 I I I
R 8 R R R 8 R 9 R 8
0 - CH 0— CH— CH 又は 一 NH— CH
I I I
R 8 R 8 R Θ R B
(ここで、 R 8、 R 9は水素原子である） である請求の範囲 1記載の糖尿病治療薬 (
5 . 請求の範囲 1記載の一般式 [ I ] において、 Xが
R 4
I
N 又は
R 5
であり、
R が水素原子；炭素数 1乃至 5のアルキル基；炭素数 2乃至 5のァシル基； 力 ルボキシ基又は炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基であり、 R 5が水素原 子又は炭素数 1乃至 5のアルキル基であり、
I ^が水素原子であり、
R !が、 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基又はァリ一ル基で置換されてもよい 炭素数 1乃至 5のアルキル基； フヱニル基、 ビフヱニル基、 ナフチル基又はテル フエニル基から選ばれるァリール基 （これらァリール基は、 炭素数 1乃至 5のァ ルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 1乃 至 4のアルコキシ基で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 2乃至 6 のアルケニル基、 炭素数 1乃至 5のァシル基、 カルボキシ基、 炭素数 3乃至 7の シクロアルキル基、 複素環基若しくはヒ ドロキシ基で置換されてもよい） ； フリ ル基、 チェニル基、 ベンゾチェニル基又はピリジル基から選ばれる複素環基；炭 素数 1乃至 5のアルキル基又はァリール基で置換されてもよい炭素数 3乃至 7の シクロアルキル基； ァダマンチル基； ィンダニル基又はフルォレニル基であり、 R が水素原子又は炭素数 1乃至 5のアルキル基であり、
R2' が水素原子であり、
R 3が炭素数 1乃至 5のアルキル基；炭素数 1乃至 4のアルコキシ基； ヒドロキ シ基； フヱニル基、 ビフヱニル基、 ナフチル基又はテルフヱニル基から選ばれる ァリール基であり、
R 2と R 5が一緒になつて結合を示すか、 一（CH2)3— 又は (CH2)
であるか、
R 2' と R 3がー緒になって
CH— 0— CH— CH — CH - NH
I I
R8 R R R8
一 0— CH 又は — NH CH—
I
Ra Re
(ここで、 R8 R9は水素原子である） である請求の範囲 1記載の糖尿病治療薬 c
6 . 請求の範囲 1記載の一般式 [ I ] において、 が
R4 Re
- C - — N— 又は 一 0—
Rs 、
であり、
R 4が水素原子；炭素数 1乃至 5のアルキル基；炭素数 2乃至 5のァシル基； 力 ルポキシ基又は炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基であり、 R 5が水素原 子又は炭素数 1乃至 5のアルキル基であり、
R 6が水素原子であり、
R ,が、 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基又はァリール基で置換されてもよい 炭素数 1乃至 5のアルキル基； フヱニル基、 ビフヱニル基、 ナフチル基又はテル フユニル基から選ばれるァリール基 （これらァリール基は、 炭素数 1乃至 5のァ ルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 1乃 至 4のアルコキシ基で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 2乃至 6 のアルケニル基、 炭素数 1乃至 5のァシル基、 カルボキシ基、 炭素数 3乃至 7の シクロアルキル基、 複素環基若しくはヒ ドロキシ基で置換されてもよい） ；炭素 数 1乃至 5のアルキル基又はァリール基で置換されてもよい炭素数 3乃至 7のシ ク口アルキル基； ァダマンチル基； ィンダニル基又はフルォレニル基であり、
R 2が水素原子であり、
R 2' が水素原子であり、
R 3が炭素数 1乃至 5のアルキル基；炭素数 1乃至 4のアルコキシ基又はヒ ドロ キシ基であり、
R 2と R 5が一緒になつて結合を示すか、
R 2' と R 3がー緒になって CH CH— CH - - CH一 NH
R8 R 8 R 9 R e
O - CH - 又は 一 NH— CH—
I
R8 R B
(ここで、 R 8、 R 9は水素原子である） である請求の範囲 1記載の糖尿病治療薬 c
7 . 請求の範囲 1記載の一般式 [ I ] において、 Xが
I
C - N 又は
I
Ra
であり、
R 4が水素原子；炭素数 1乃至 5のアルキル基；炭素数 2乃至 5のァシル基；力 ルポキシ基又は炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基であり、 R 5が水素原 子又は炭素数 1乃至 5のアルキル基であり、
R 6が水素原子であり、
R ,が、 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基又はァリール基で置換されてもよい 炭素数 1乃至 5のアルキル基； フヱニル基、 ビフヱニル基、 ナフチル基又はテル フヱニル基から選ばれるァリール基 （これらァリール基は、 炭素数 1乃至 5のァ ルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 1乃 至 4のアルコキシ基で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 2乃至 6 のアルケニル基、 炭素数 1乃至 5のァシル基、 カルボキシ基、 炭素数 3乃至 7の シクロアルキル基、 複素環基若しくはヒドロキシ基で置換されてもよい） 又は炭 素数 1乃至 5のアルキル基若しくはァリール基で置換されてもよい炭素数 3乃至 7のシク口アルキル基であり、
R 2が水素原子であり、
R 2' が水素原子であり、 R:>が炭素数 1乃至 5のアルキル基；炭素数 1乃至 4のアルコキシ基又はヒ ドロ キン基であり、
R:;' と R 3が一緒になつて 一 CH— 0— 一 CH— CH— - CH - NH -
I I I . I 、
R Re
一 0— CH— 又は 一 NH— CH—
I I
K K
(ここで、 R8、 R9は水素原子である） である請求の範囲 1記載の糖尿病治療薬 c
8. 請求の範囲 1記載の一般式 [ I ] において、 Xが
R, Re
I I
- C - - N- 又は 一 0—
R5
であり、
R ,が水素原子；炭素数 1乃至 5のアルキル基；炭素数 2乃至 5のァシル基； 力 ルポキシ基又は炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基であり、 R5が水素原 子又は炭素数 1乃至 5のアルキル基であり、
R sが水素原子であり、
が、 フヱニル基、 ビフヱニル基、 ナフチル基又はテルフヱニル基から選ばれ るァリール基 （これらァリール基は、 炭素数 1乃至 5のアルキル基、 ヒ ドロキシ 基で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 1乃至 4のアルコキシ基で 置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 2乃至 6のアルケニル基、 炭素 数 1乃至 5のァシル基、 カルボキシ基、 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基、 複 素環基若しくはヒ ドロキシ基で置換されてもよい） 又は炭素数 1乃至 5のアルキ ル基若しくはァリ一ル基で置換されてもよい炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基 であり、 R 2が水素原子であり、
R 2' が水素原子であり、
R 3が炭素数 1乃至 5のアルキル基；炭素数 1乃至 4のアルコキシ基又はヒ ドロ キン基である請求の範囲 1記載の糖尿病治療薬。
9 . 請求の範囲 1記載の一般式 [ I ] において、
I
一 C一
R 5
であり、
R 4が水素原子；炭素数 1乃至 5のアルキル基；炭素数 2乃至 5のァシル基； 力 ルポキシ基又は炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基であり、 R 5が水素原 子又は炭素数 1乃至 5のアルキル基であり、
が、 フヱニル基、 ビフヱニル基、 ナフチル基又はテルフヱニル基から選ばれ るァリール基 （これらァリール基は、 炭素数 1乃至 5のアルキル基、 ヒ ドロキシ 基で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 1乃至 4のアルコキシ基で 置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 2乃至 6のアルケニル基、 炭素 数 1乃至 5のァシル基、 カルボキシ基、 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基、 複 素環基若しくはヒ ドロキシ基で置換されてもよい） 又は炭素数 1乃至 5のアルキ ル基若しくはァリール基で置換されてもよい炭素数 3乃至 7のシク口アルキル基 であり、
R 2が水素原子であり、
R 2 ' が水素原子であり、
R 3が炭素数 1乃至 5のアルキル基；炭素数 1乃至 4のアルコキシ基又はヒ ドロ キン基である請求の範囲 1記載の糖尿病治療薬。
1 0 . 請求の範囲 1記載の一般式 [ I ] において、 Xが R 4
一 C一
R s
であり、
R 4、 R 5が水素原子であり、
R ,が、 フヱニル基、 ビフヱニル基、 ナフチル基又はテルフヱニル基から選ばれ るァリール基 （これらァリール基は、 炭素数 1乃至 5のアルキル基、 ヒ ドロキシ 基で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 1乃至 4のアルコキシ基で 置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 2乃至 6のアルケニル基、 炭素 数 1乃至 5のァシル基、 カルボキシ基、 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基、 複 素環基若しくはヒ ドロキシ基で置換されてもよい） 又は炭素数 1乃至 5のアルキ ル基若しくはァリ一ル基で置換されてもよい炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基 であり、
R 2が水素原子であり、
R 2' が水素原子であり、
R 3が炭素数 1乃至 5のアルキル基；炭素数 1乃至 4のアルコキシ基又はヒ ドロ キシ基である請求の範囲 1記載の糖尿病治療薬。
1 1 . 請求の範囲 1記載の一般式 [ I ] において、 Xが
一 C一
I
R6
であり、
R 4、 R 5が水素原子であり、
が、 フヱニル基、 ビフヱニル基、 ナフチル基又はテルフヱニル基から選ばれ るァリール基 （これらァリール基は、 炭素数 1乃至 5のアルキル基、 ヒ ドロキシ 基で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 1乃至 4のアルコキシ基で 置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基、 炭素数 2乃至 6のアルケニル基、 炭素 数 1乃至 5のァシル基、 カルボキシ基、 炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基、 複 素環基若しくはヒ ドロキシ基で置換されてもよい） 又は炭素数 1乃至 5のアルキ ル基若しくはァリ一ル基で置換されてもよい炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基 であり、
R 2が水素原子であり、
R 2' が水素原子であり、
R 3がヒ ドロキシ基である請求の範囲 1記載の糖尿病治療薬。 1 2 . 一般式
Figure imgf000205_0001
〔式中、 R 3' 'がヒ ドロキシ基である場合： は水素原子、 炭素数 2乃至 5の ァシル基； カルボキシ基又は炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基であり、 R は炭素数 1乃至 4のアルキル基、 ヒ ドロキシ基、 炭素数 1乃至 4のアルコ キシ基、 ァリール基、 炭素数 2乃至 5のァシル基、 アミノ基、 カルボキシ基又は 炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基のいずれかで 1置換された炭素数 3乃 至 7のシク口アルキル基であり、
R 3'，が炭素数 1乃至 4のアルキル基又は炭素数 1乃至 4のアルコキシ基である 場合： R 'は炭素数 2乃至 5のァシル基； カルボキシ基又は炭素数 2乃至 5の アルコキシカルボニル基であり、 は炭素数 1乃至 4のアルキル基、 ヒ ドロ キン基、 炭素数 1乃至 4のアルコキシ基、 ァリール基、 炭素数 2乃至 5のァシル 基、 アミノ基、 カルボキン基又は炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基のい ずれかで 1置換された炭素数 3乃至 7のシク口アルキル基である〕 で示される化 合物、 そのプロ ドラッグ、 医薬上許容しうる塩、 水和物、 溶媒和物。
1 3. R3''がヒ ドロキシ基である請求の範囲 1 2記載の化合物、 そのプロドラ ッグ、 医薬上許容しうる塩、 水和物、 溶媒和物。
1 4. R 'が水素原子である請求の範囲 1 2乃至 1 3記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 医薬上許容しうる塩、 水和物、 溶媒和物。
1 5. R,''が炭素数 1乃至 4のアルキル基で 1置換された炭素数 3乃至 7のシ クロアルキル基である請求の範囲 1 2乃至 1 4に記載の化合物、 そのプロドラッ グ、 医薬上許容しうる塩、 水和物、 溶媒和物。
1 6. R,''がメチル基で 1置換された炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基であ る請求の範囲 1 2乃至 1 5に記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 医薬上許容しう る塩、 水和物、 溶媒和物。
1 7. (1) 4一 （ 1ーメチルシクロへキシル） 一 4—ォキソブタン酸
(2) トランス一 4一 （ 4—メチルンクロへキシル） 一 4—ォキソブタン酸
(3) トランス一 4— ( 4ーェチルシクロへキシル） 一 4—ォキソブタン酸
(4) トランス一 4— ( 4—イソプロビルシクロへキシル） 一 4一ォキソブタン酸
(5) トランス一 4— (4— t e r t—ブチルシク口へキシル） 一 4—ォキソブタ ン酸
(6) トランス一 4— ( 4—フヱニルシクロへキシル） 一 4—ォキソブタン酸
(7) シス一 4一 （ 4—メチルシクロへキシル） 一 4—ォキソブタン酸
(8) 4— (3—メチルシクロへキシル） 一 4—ォキソブタン酸
(9) ジメチル 2— [2— ( 1 —メチルシクロへキシル） 一 2—ォキソェチル] プロペンジォアート
(10)メチル 2—ァセチル一 4一 （ 1 —メチルシクロへキシル） 一 4一才キソブ タノア一卜
からなる群より選ばれる請求の範囲 1 2乃至 1 6に記載の化合物、 そのプロ ドラ ッグ、 医薬上許容しうる塩、 水和物、 溶媒和物。
1 8. (1) 4— ( 1ーメチルシク口へキシル） 一 4ーォキソブタン酸
(2) トランス一 4— (4—メチルシクロへキンル） 一 4—ォキソブタン酸
(3) トランス一 4 _ ( 4—ェチルシクロへキシル） 一 4一ォキソブタン酸
(4) 卜ランス一 4— (4—イソプロビルシクロへキシル） 一 4一ォキソブタン酸
(5) トランスー 4一 （4— t e r t—ブチルシク口へキシル） 一 4—ォキソブタ ン酸
(6) トランス一 4— ( 4—フヱニルンクロへキシル） 一 4—ォキソブタン酸
(7) シス一 4一 （ 4—メチルシクロへキシル） 一 4—ォキソブタン酸
(8) 4 - ( 3—メチルシクロへキシル） 一 4一ォキソブタン酸
からなる群より選ばれる請求の範囲 1 2乃至 1 7に記載の化合物、 そのプロ ドラ ッグ、 医薬上許容しうる塩、 水和物、 溶媒和物。
1 9. 一般式 .
Figure imgf000207_0001
〔式中、 R3'''がヒ ドロキシ基である場合： R ''は水素原子；炭素数 1乃至 4 のアルキル基；炭素数 2乃至 5のァシル基； カルボキシ基又は炭素数 2乃至 5の アルコキシカルボニル基であり、 R5'"は水素原子；炭素数 1乃至 4のアルキル 基；炭素数 2乃至 5のァシル基； カルボキシ基又は炭素数 2乃至 5のアルコキシ カルボニル基であり、 R,fl lはヒ ドロキシ基で置換された炭素数 1乃至 4のアル キル基であり、
R 3' ' 'が炭素数 1乃至 4のアルキル基である場合： R 4' ' 'は水素原子；炭素数 1 乃至 4のアルキル基；炭素数 2乃至 5のァシル基； カルボキシ基又は炭素数 2乃 至 5のアルコキシカルボニル基であり、 R5'"は水素原子；炭素数 1乃至 4のァ ルキル基；炭素数 2乃至 5のァシル基； カルボキシ基又は炭素数 2乃至 5のアル コキシカルボニル基であり、 R10 lはヒ ドロキシ基で置換された炭素数 1乃至 4 のアルキル基； カルボキン基、 炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基、 ヒ ド ロキシ基、 炭素数 1乃至 4のアルキル基、 炭素数 1乃至 4のアルコキシ基、 ァリ ール基、 炭素数 2乃至 5のァシル基又はアミノ基のいずれかで置換されたァリ一 ル基であり、
R ''が炭素数 1乃至 4のアルコキシ基である場合： R ''は水素原子；炭素数 1乃至 4のアルキル基；炭素数 2乃至 5のァシル基； カルボキシ基又は炭素数 2 乃至 5のアルコキシカルボニル基であり、 R5'''は水素原子；炭素数 1乃至 4の アルキル基；炭素数 2乃至 5のァシル基； カルボキシ基又は炭素数 2乃至 5のァ ルコキシカルボニル基であり、 RI 0 Iはヒ ドロキシ基で置換された炭素数 1乃至 4のアルキル基； カルボキシ基、 炭素数 2乃至 5のアルコキシカルボニル基、 ヒ ドロキシ基、 ァリール基、 炭素数 2乃至 5のァシル基又はアミノ基のいずれかで 置換されたァリール基である〕 で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 医薬上許 容しうる塩、 水和物、 溶媒和物。
2 0. R3'''がヒ ドロキシ基である請求の範囲 1 9記載の化合物、 そのプロ ドラ ッグ、 医薬上許容しうる塩、 水和物、 溶媒和物。
2 1. 又は R5'''が水素原子である請求の範囲 1 9乃至 2 0に記載の化合 物、 そのプロ ドラッグ、 医薬上許容しうる塩、 水和物、 溶媒和物。
2 2. R ''および R '，が水素原子である請求の範囲 1 9乃至 2 1に記載の化 合物、 そのプロ ドラッグ、 医薬上許容しうる塩、 水和物、 溶媒和物。
2 3. Rl (nがヒ ドロキシ基で置換された炭素数 1乃至 4のアルキル基である請 求の範囲 1 9乃至 2 2に記載の化合物、 そのプロドラッグ、 医薬上許容しうる塩、 水和物、 溶媒和物。
2 4. (1) 4— [4一 （ヒ ドロキシメチル） フヱニル] _ 4一ォキソブタン酸
(2) 1 — （4ーヒ ドロキンメチルフエニル） 一 1 , 4—ペンタンジオン
(3) 1 一 [4— ( 1 —ヒ ドロキシェチル） フヱニル） ] 一 1， 4一ペンタンジォ ン
(4) 1 — [4一 （ 2—ヒ ドロキシェチル） フヱニル） ] _ 1， 4—ペン夕ンジォ ン
からなる群より選ばれる請求の範囲 1 9乃至 2 3に記載の化合物、 そのプロドラ ッグ、 医薬上許容しうる塩、 水和物、 溶媒和物。
2 5. 一般式
Figure imgf000209_0001
〔式中、 A、 Bは同一又は異なって C、 NHあるいは 0であり、
R2'''が水素原子である場合： R1 (n 'はヒドロキシ基で置換された炭素数 1乃至 4のアルキル基又は置換されてもよいァリ一ル基であり、
R 2'''が炭素数 1乃至 4のアルキル基の場合： Rl ( 'は水素原子； ヒ ドロキシ基 で置換された炭素数 1乃至 4のアルキル基又は置換されてもよいァリール基であ る〕 化合物、 そのプロドラッグ、 医薬上許容しうる塩、 水和物、 溶媒和物。
2 6. R 2' ' 'が炭素数 1乃至 4のアルキル基である請求の範囲 2 5に記載の化合 物、 そのプロドラッグ、 医薬上許容しうる塩、 水和物、 溶媒和物。
2 7. R2'''がメチル基である請求の範囲 2 5乃至 2 6に記載の化合物、 そのプ 口 ドラッグ、 医薬上許容しうる塩、 水和物、 溶媒和物。
2 8. (1) (±) — 3—ベンゾィル一 3—メチルー 1ーシクロペン夕ノ ン
(2) (士） ージヒ ドロ一 4— (4， 一フエニルベンゾィル） 一 2 ( 3 H) ーフラ ノ ン
(3) (土） 一ジヒ ドロ 4—メチル一 4一 （4， 一フエニルベンゾィル） 一 ( 3 H) —フラノ ン
(4) (士） ージヒ ドロ 4 - ( 4 ヒ ドロキンメチルベンゾィル） 一 2 ( 3 H) 一フラノ ン
(5) (±) ジヒ ドロー 5— ( 4 フェ - 2 (3 H) —フラ ノ ン
(6) (±) ジヒ ドロ一 5— （4 ド口キシメチルべンゾィル） 一 2 ( 3 H) 一フラノ ン
(7) (±) ジヒ ドロー 5— (4 ーヒ ドロキシメチルべンゾィル） 一 5—メチ ルー 2 ( 3 H) 一フラノ ン
(8) (―) —ジヒ ドロ一 5—メチルー 5— （4， 一フヱニルベンゾィル） 一 2 ( 3 H) 一フラノ ン
(9) ( + ) —ジヒ ドロ一 5—メチル _ 5— ( 4 ' —フヱニルベンゾィル） 一 2 (3 H) —フラノ ン
(10) (S) 一 (-) — 5— (4， 一フヱ二ルペンゾィル） 一 2—ピロリ ジノ ン
(11) (土） 一 4— ( 4 ' ーヒ ドロキシメチルベンゾィル） 一 2—ピロリ ジノ ン からなる群より選ばれる請求の範囲 2 5乃至 2 7の化合物、 そのプロドラッグ、 医薬上許容しうる塩、 水和物、 溶媒和物。
2 9. 請求の範囲 1 2乃至 1 6、 請求の範囲 1 9乃至 2 3又は請求の範囲 2 5乃 至 2 7のいずれかに記載の化合物、 そのプロドラッグ、 その医薬上許容しうる塩、 その水和物又は溶媒和物からなる医薬。
3 0 . 請求の範囲 1 2乃至 1 6、 請求の範囲 1 9乃至 2 3又は請求の範囲 2 5乃 至 2 7のいずれかに記載の化合物、 そのプロドラッグ、 その医薬上許容しうる塩、 その水和物又は溶媒和物を含有してなる医薬組成物。
3 1 . 請求の範囲 1 7、 1 8、 2 4又は 2 8のいずれかに記載の化合物、 そのプ ロドラッグ、 その医薬上許容しうる塩、 その水和物又は溶媒和物からなる医薬。
3 2 . 請求の範囲 1 7、 1 8、 2 4又は 2 8のいずれかに記載の化合物、 そのプ ロドラッグ、 その医薬上許容しうる塩、 その水和物又は溶媒和物を含有してなる 医薬組成物。
3 3 . 請求の範囲 1 7、 1 8、 2 4又は 2 8のいずれかに記載の化合物、 そのプ ロドラッグ、 その医薬上許容しうる塩、 その水和物又は溶媒和物を含有してなる 糖尿病治療薬。
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