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WO1997030040A1 - Novel tetrahydronaphthofuranone derivatives and process for producing the same - Google Patents

Novel tetrahydronaphthofuranone derivatives and process for producing the same Download PDF

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Publication number
WO1997030040A1
WO1997030040A1 PCT/JP1997/000451 JP9700451W WO9730040A1 WO 1997030040 A1 WO1997030040 A1 WO 1997030040A1 JP 9700451 W JP9700451 W JP 9700451W WO 9730040 A1 WO9730040 A1 WO 9730040A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituent
atom
compound
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1997/000451
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kenichi Kurihara
Rie Shinei
Kiyoshi Tanabe
Yasuo Yamamoto
Keiichi Ajito
Kaori Miyajima
Yuji Tabata
Shohei Yasuda
Kuniaki Tatsuta
Tsuneo Okonogi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meiji Seika Kaisha Ltd
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meiji Seika Kaisha Ltd filed Critical Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority to US09/117,070 priority Critical patent/US6255339B1/en
Priority to EP97904575A priority patent/EP0885893A4/en
Priority to AU17332/97A priority patent/AU1733297A/en
Publication of WO1997030040A1 publication Critical patent/WO1997030040A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
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    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a compound having progesterone receptor binding inhibitory activity and a pharmaceutical composition comprising the same.
  • Non-steroidal antiestrogens such as tamoxifen quenate, which appeared in the late 1970s, have been widely used in clinical applications due to their high response to breast cancer and significantly lower side effects than conventional androgens and estrogens. It replaced the mainstream surgical endocrine therapy.
  • MMA medroquine progesterone acetate
  • aromatase inhibitors follicle stimulating hormone-releasing hormones
  • Drugs with new mechanisms of action such as LH-RH (agonist and chemotherapy, 16, 2729, (1994)
  • LH-RH agonist and chemotherapy, 16, 2729, (1994)
  • the present inventors have previously succeeded in isolating a PF1092 substance having a non-steroidal skeleton but having an inhibitory action on the binding of progesterone to progesterone receptor from a culture of a strain belonging to ⁇ Niscilium ⁇ . (Specifications of Japanese Patent Application No. 7-280680, Japanese Patent Application No. 8-17074, EP No. 916.08.08 Specification: Incorporated herein by reference). [Summary of Invention]
  • the present inventors have now succeeded in synthesizing various derivatives of the PF1092 substance, and confirmed that they still have a binding inhibitory activity to progesterone receptor.
  • the present invention is based on this finding.
  • novel compound according to the present invention is a compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Cycloalkyl of 1 comprising at 5- or 6-membered oxygen atom O alkoxy group, which may have a substituent group c 7 ⁇ c 15 Ararukiruokishi group,
  • ⁇ C 15 is an aromatic acylamino group, Hydrogen atom,
  • R 1 and R 2 represent a hydroxyl group
  • R 3 and R 5 represent a hydrogen atom
  • R represents a methyl group
  • R 1 represents a methylcarbonyloxy group
  • R 2 represents a hydroxyl group
  • R 3 and R 5 represent a hydrogen atom
  • R 4 represents a methyl group
  • R 1 represents a hydroxyl group
  • R 2 represents a methylcarbonyloxy group
  • R 3 and R d represent a hydrogen atom
  • Compounds in which R 4 represents a methyl group are excluded.
  • R 1 and FT represent a hydroxyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 has the same meaning as defined for the formula (I);
  • W represents an acetal protecting group such as a methyl group, an ethyl group, or a propyl group
  • FIG. 1 shows the infrared absorption spectrum of the PF1092A substance in r tablets.
  • FIG. 2 shows a 400 MHz NMR spectrum of a PF1092A substance in a double-mouthed form solution.
  • FIG. 3 shows a 100 UHz 13 C spectrum of a PF1092A substance in a double-mouthed form solution.
  • FIG. 4 shows the infrared absorption spectrum of the PF1092B substance in KBr tablets.
  • FIG. 5 shows a 400 MHz NMR spectrum of a PF1092B substance in a double-mouthed form solution.
  • FIG. 6 shows a 100 MHz 13 C NMR spectrum of a PF1092B substance in a double-mouthed form solution.
  • FIG. 7 shows the infrared absorption spectrum of the PF1092C substance in r tablets.
  • FIG. 8 shows a 400 MHz MR spectrum of a PF1092C substance in a double-mouthed form solution.
  • Figure 9 shows a 100 MHz 13 C NIK spectrum of a PF1092C substance in a double-mouthed form solution.
  • alkyl, alkenyl, and alkynyl as a group or part of a group may be either linear or branched.
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • aralkyl means benzyl, phenylethyl (phenyl), methylbenzyl, naphthylmethyl and the like.
  • acyl group means alkylcarbonyl and arylcarbonyl.
  • the aryl preferably means fuunil, naphthyl, toril and the like.
  • the ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ alkyloxy group represented by R 1 and R 2 is preferably a ⁇ alkyloxy group, more preferably a C i C alkyloxy group.
  • the above hydrogen atoms may be substituted, and examples of the substituent include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, a nitro group, an amino group, and a 6- alkyldisubstitution (for example, dimethyl substitution) Amino group, carboxyl group, alkoxy group (eg, methoxy), alkoxy group substituted with a 6- alkoxy group, hydroxyl group, sulfoxyl group, alkylthio group (eg, methylthio), mercapto group, c ⁇ 6 Alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl), cyano group, phenyl group, cyclopropyl group, oxylanyl
  • Arukeniruokishi group represented by R 1 and R 2 is preferably a C 2 -C "T Luque two Ruokishi group, more preferably c 2 ⁇ C 4 Arukeniruokishi group.
  • One or more hydrogen atoms on the alkenyloxy group may be substituted, and examples of the substituent include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, a nitro group, an amino group, _ ⁇ disubstituted (e.g., dimethyl-substituted) amino group, a force Rupokishiru group, Ji 6 alkoxy group (e.g., main butoxy), hydroxyl group, a sulfoxy group, ⁇ preparative 6 alkylthio group (e.g., methylthio), a mercapto group, ⁇ - 6 Examples thereof include an alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl), a cyano group, a phenyl group, a cyclopropyl group, an oxylanyl group, a 2-propenyl group, and a hydroxyiminomethyl group.
  • Arukiniruokishi group represented by R 1 and R 2 is preferably a C 2 -C 6 7 Rukiniruokishi group, more preferably a C 2 ⁇ C ⁇ Arukiniruokishi group.
  • One or more hydrogen atoms on the alkynyloxy group may be substituted, and examples of the substituent include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, a nitro group, an amino group, an alkyldialkyl group.
  • an alkoxy group e.g., main butoxy
  • hydroxyl group e.g., a sulfoxy group
  • an alkylthio group e.g., methylthio
  • a mercapto group e.g. , C ⁇ - 6 Al alkyl
  • C 2 -C 10 alkoxyalkyl O alkoxy group represented by R 1 and R 2 is preferably a to c 6 alkoxy Ci C g Arukiruokishi group, more preferably Flip E ⁇ Ji, at ⁇ alkoxy ⁇ 1 Ji 4 Arukiruokishi group is there.
  • Examples of the quinoline group include a tetrahydrobiranyloxy group and a tetrahydrofuranyloxy group.
  • the C 2 -C U alkylcarbonyloxy group represented by R 1 and R 2 is preferably C.
  • alkylcarbonyloxy groups and more preferably a c 2 to c 5 alkyl carbonyl group.
  • One hydrogen atom on the alkylcarbonyloxy group may be substituted, and examples of the substituent include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, a nitro group, an amino group, Alkyl di-substitution (for example, dimethyl substitution) Amino group, carboxyl group, C ⁇ n alkoxy group (for example, methoxy), hydroxyl group, sulfoxyl group, dialkylthio group (for example, methylthio), mercapto group, alkylsulfonyl group (For example, methylsulfonyl), a cyano group, a phenyl group, a cyclopropyl group, an oxylanyl group, a 2-propylenyl group, and a hydroxyiminomethyl group.
  • C 3 -C n alkenylcarbonyl O alkoxy group represented by R 1 and R 2 is preferably a C O -C 7 alkenylcarbonyl O alkoxy group, more preferably C 3 -C 5 7 Luque alkenyl carbonyl O alkoxy group is there.
  • One or more hydrogen atoms on the alkenylcarbonyloxy group may be substituted, and examples of the substituent include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, a nitro group, an amino group, a ⁇ 6- alkyldi-substituted (eg, dimethyl-substituted) amino group, carboxyl group, c ⁇ 6 alkoxy group
  • Examples include a 2-propenyl group and a hydroxyiminomethyl group.
  • C 3 -C n alkynylcarbonyl O alkoxy group represented by R 1 and R 2 is preferably c.
  • To c 7 are alkynylcarbonyl O alkoxy group, more preferably a c 3 to c 5 alkynylcarbonyl O alkoxy group.
  • One or more hydrogen atoms on the alkynylcarbonyloxy group may be substituted, and examples of the substitution include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, a nitro group, an amino group, Flip 6 alkyl di-substituted (e.g., dimethyl-substituted) amino group, a carboxyl group, an alkoxy group (e.g., main butoxy), hydroxyl group, sulfoxyl group, c _ 6 alkylthio group (for example, methylthio), a mercapto group, lambda alkylsulfonyl group ( For example, methylsulfonyl), cyano, phenyl, cyclopropyl, oxylanyl,
  • Examples include a 2-propenyl group and a hydroxyiminomethyl group.
  • R 1 and R 2 represents ( ⁇ ⁇ 15 cycloalkylcarbonyl O alkoxy group, preferably KuHaji 4 ⁇ 8 cycloalkyl carbonyl O alkoxy group, cyclopropylcarbonyl O carboxymethyl and examples thereof, cyclobutylcarbonyl Oxy, cyclopentylcarbo'niloxy, and cyclohexylcarbonyloxy.
  • C "-C U alkoxycarbonyl O alkoxy group represented by R 1 and R 2 is preferably a c 9 to c 7 alkoxycarbonyl O alkoxy, more preferably C. ⁇ C r an alkoxy carbonyl O alkoxy.
  • Examples of the CYCJ “aryloxycarbonyloxy group represented by R 1 and R 2 include phenyloxycarbonyloxy, naphthyloxycarbonyloxy, trioxycarponyloxy and the like.
  • Cg Ci represented by R 1 and R 2 includes aralkylcarbonyloxy groups such as benzylcarbonylcarbonyl, phenylethylcarbonyloxy, methylbenzylcarbonyloxy, naphthylmethylcarbonyloxy, etc.
  • One or more hydrogen atoms on the aralkylcarbonyloxy group may be substituted, and examples of the substituent include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • Nitro group amino group, ⁇ ⁇ 6 alkyl disubstitution (for example, dimethyl substitution) amino group, carboxyl group, alkoxy group (for example, methoxy), hydroxyl group, sulfoxy group, haalkylthio group (for example, methylthio), mercapto group, Flip DOO 6 ⁇ alkylsulfonyl group (e.g., methylsulfonyl), Shiano group, Hue group, cyclo propyl, Okishiraniru group, 2-propenyl group, and a hydroxymethyl I amino methyl.
  • alkylsulfonyl group e.g., methylsulfonyl
  • Shiano group Hue group, cyclo propyl, Okishiraniru group, 2-propenyl group, and a hydroxymethyl I amino methyl.
  • One or more hydrogen atoms on the aromatic alkoxy group may be substituted, and examples of the substituent include a 6- alkyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, a nitro group, an amino group group, disubstituted (e.g., dimethyl ⁇ ) amino group, a carboxyl group, CI_ 6 alkoxy group (e.g., main butoxy), hydroxyl group, Suruhoki sill group, an alkylthio group (e.g., methylthio), a mercapto group, C, e ⁇ alkyl Examples include a sulfonyl group (eg, methylsulfonyl), a cyano group, a phenyl
  • Nitrogen atom represented by IT and R 2 an oxygen atom, and c 3 to c 15 heteroaromatic Ashiruokishi group having least one or more heteroatoms selected from sulfur atom, preferably an oxygen atom or a sulfur atom
  • a 5- or 6-membered heteroaromatic acyloxy group comprising one of, for example, floyloxy, vilanylcarbonyloxy, tenyloxy, or a 5- or 6-membered heteroaromatic acyloxy group comprising a nitrogen atom and a sulfur atom
  • this heteroaromatic ring may be condensed with another ring, for example, a benzene ring, and examples thereof include benzothiophene.
  • One L of the hydrogen atom on the heteroaromatic acyloxy group may be substituted, and examples of the S substituent include C i C ⁇ T Alkyl group, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, or iodine atom, nitro group, amino group, alkyldi-substituted (for example, dimethyl-substituted) amino group, carboxy group, alkoxy group (for example, methoxy), hydroxyl group, sulfoxynole Group, c x
  • alkylthio groups eg, methylthio
  • mercapto groups alkylsulfonyl groups (eg, methylsulfonyl)
  • alkylsulfonyl groups eg, methylsulfonyl
  • cyano groups pheninole groups, cyclopropyl groups, oxylanyl groups, 2-propenyl groups, hydroxyiminomethyl Groups.
  • Examples of the C ⁇ C ⁇ saturated heterocyclic carbonyl quinone group having at least one JiLh heteroatom selected from the nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom represented by R 1 and R 2 include, for example, tetrahydrofurylcarbonyl Oxy, tetrahydrobiranyl propylonoxy and the like.
  • One J: hydrogen atom on the saturated heterocyclic carbonyloxy group may be substituted, and examples of the substituent include a C ⁇ CgT alkyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Examples include a honyl group (eg, methylsulfonyl), a cyano group, a phenyl group, a cyclopropyl group, an oxylanyl group, a 2-propenyl group, and hydroxyiminomethiso.
  • the CC ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ alkylsulfonyloxy group represented by R 1 and R 2 is preferably an ⁇ C 4 alkylsulfonyloxy group.
  • the C 6 -C 12 aromatic sulfonyloxy group represented by R 1 and R 2 includes, for example, phenylsulfonyloxy. On this aromatic sulfonyloxy group
  • the C 9 -C 7 alkyl rubamoyloxy group represented by R 1 and R 2 is preferably a C 2 -C r alkyl rubamoyloxy.
  • One or more hydrogen atoms on the aromatic rubamoyloxy group may be substituted, and examples of the substitution include a C i Ce alkyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, a nitrite atom.
  • the C Experience-(: n alkylcarbonylamino group represented by R 1 and R 2 is preferably a C 1 -C 7 alkylcarbonylamino group, more preferably a c 2 -C 5 alkyl group luponylamino.
  • One or more hydrogen atoms on the alkylcarbonylamino group may be substituted, and examples of the s substituent include a C i-c 6 alkyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine.
  • alkyl di-substituted (e.g., dimethyl-substituted) amino group a carboxyl group, C ⁇ ⁇ alkoxy group (e.g., main butoxy), hydroxyl group, sulfoxyl group, Ji 6 alkylthio Groups (eg, methylthio), mercapto groups, alkylsulfonyl groups (eg, methylsulfonyl), cyano groups, phenyl groups, cyclopropyl groups, oxylanyl groups, 2-propenyl groups, and hydroxyiminomethyl groups.
  • R 1 and R 2 are C 7 represents -C, 5 aromatic Anruamino groups, for example, base Nzoirua amino group, toluoyl group, a Nafutoruamino group.
  • aromatic Anruamino groups for example, base Nzoirua amino group, toluoyl group, a Nafutoruamino group.
  • One or more hydrogen atoms on the aromatic acylamino group may be substituted, and examples of the substituent include:
  • alkyl group fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom, nitro group, amino group, _ 6 alkyldi-substituted (for example, dimethyl-substituted) amino group, carboxyl group, alkoxy group (for example, methoxy ), Hydroxyl group, sulfoxy group, C, e alkylthio group (for example, methylthio), mercapto group, C, e
  • alkylsulfonyl groups eg, methylsulfonyl
  • cyano groups phenyl groups, cyclopropyl groups, oxylanyl groups, 2-propenyl groups, and hydroxyiminomethyl groups.
  • the ( ⁇ to 1 () alkyl group represented by R 1 preferably represents Ci Cg alkyl, more preferably represents ⁇ ⁇ alkyl.
  • One or more hydrogen atoms on this alkyl group may be substituted.
  • the substituent a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, a nitro group, an amino group, 6 disubstituted (e.g., dimethyl-substituted) amino group, a carboxyl group, C. 6 alkoxy group (e.g.
  • Arukeniru group represented by R 1 is preferably C 9 ⁇ C "alkenyl, more preferably c n to c alkenyl. Least one hydrogen atom on the alkenyl group may be substituted
  • the substituent include a fluorine atom, a chlorine atom, Bromine atom or an iodine atom, a nitro group, an amino group, (for example example, dimethyl-substituted) CI_ 6 alkyl di-substituted amino group, a carboxyl group, _ 6 alkoxy group (e.g., main butoxy), hydroxyl group, sulfoxyl group, 6 alkylthio group ( For example, methylthio), mercapto group, c ⁇ 6 alkylsulfonyl group (for example, methylsulfonyl), cyano group, phenyl group, cyclopropyl group, oxylanyl group, 2-propyleny
  • Arukininore group is preferably an alkynyl of C 2 -C ", more preferably CC ⁇ (alkynyl. Least one hydrogen atom on the alkynyl group may be substituted, the substituent Examples of are a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, a nitro group, an amino group, a 6- alkyldisubstitution (for example, dimethyl substitution), an amino group, a carboxyl group, and an alkoxy group (for example, methoxy) , Hydroxyl, sulfoxyl, alkylthio (eg, methylthio), mercapto, dialkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl), cyano, phenyl, cyclopropyl, oxylanyl, 2-propenyl And a hydroxyiminomethyl group.
  • C represented by R 3, ⁇ C 1 () Arukisore group preferably represents a C i C n alkyl, represents more preferably ⁇ ⁇ ⁇ alkyl.
  • the one or more hydrogen atoms on the alkyl group may be substituted, examples of the substituent include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, a nitro group, an amino group, C i_ 6 Al Kildi s exchange (eg, dimethyl substitution) amino group, carboxyl group, c 16 alkoxy group (eg, methoxy), hydroxyl group, sulfoxyl group, 6 alkylthio group (eg, methylthio), mercapto group, c ⁇ 6 alkyl sulfonyl Groups (eg, methylsulfonyl), cyano group, phenyl group, cyclopropyl group, oxylanyl group, 2-propeny
  • R 3 represents -C 1 () alkenyl group is preferably a C 2 -C 6 alkenyl, More preferably c 2 to c 4 alkenyl.
  • One or more hydrogen atoms on the alkenyl group may be substituted, and examples of the substituent include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, a nitro group, an amino group, and _ 6 alkyldisubstitution ( For example, dimethyl-substituted) amino group, a carboxyl group, an alkoxy group (e.g., main butoxy), hydroxyl group, sulfoxyl group, 6 Arukiruchio group (e.g., methyl Chio), a mercapto group, c 6 alkylsulfonyl group (e.g., Mechirusuruhoni Le) , A cyano group, a phenyl group, a cyclo
  • the ⁇ C ⁇ alkyl group represented by R 4 preferably represents C i -C 6 alkyl, more preferably C i on this alkyl group
  • the above hydrogen atoms may be substituted, and examples of the substituent include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, a nitro group, an amino group, a ⁇ ⁇ 6 alkyldi substitution (for example, Dimethyl substitution) amino group, carboxyl group, Ci_ sympaalkoxy group (for example, methoxy), hydroxyl group, sulfoxyl group, 6- alkylthio group (for example, methylthio), mercapto group, 6- alkylsulfonyl group (for example, methylsulfonyl) ), A cyano group, a phenyl group, a cyclopropyl group, an oxylanyl group, a 2-propenyl group, and a hydroxyiminomethyl group.
  • substituent include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, a
  • R, C 2 ⁇ C 1 ( ) alkenyl group represented by is preferably a C O ⁇ C "alkenyl, more preferably c 2 to c 4 alkenyl. Least one hydrogen atom on the alkenyl group is substituted Examples of the substituent include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, a nitro group, an amino group, a 6- alkyldisubstituted (for example, dimethyl-substituted) amino group, and a carboxyl group.
  • Alkoxy for example, methoxy
  • hydroxyl for example, sulfoxyl, ___alkylthio (for example, methylthio), mercapto, alkylsulfonyl (for example, methylsulfonyl), cyano, phenyl, cyclopropyl, oxylanyl , 2—pro Nyl group and hydroxyiminomethyl group.
  • R represents ⁇ ⁇ Ji ⁇ alkyl group, preferably represents a C i C n alkyl, more preferably an Ci ⁇ c 4 alkyl. At least one hydrogen atom on the alkyl group
  • substituents include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, a nitro group, an amino group, a C,.
  • Xy group eg, methoxy
  • hydroxyl group e.g, sulfoxyl group, alkylthio group (eg, methylthio), mercapto group, dialkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl), cyano group, phenyl group, cyclopropyl group, oxypropyl group, 2 — A propidyl group and a hydroxyiminomethyl group.
  • Arukeniru group is preferably a C "-C" alkenyl, more preferably c 2 ⁇ C 4 alkenyl.
  • One or more hydrogen atoms on the alkenyl group may be substituted, and examples of the substituent include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, a nitro group, an amino group, and a 6- alkyldisubstitution (eg, For example, dimethyl substitution) amino group, carboxyl group, c ⁇ 6 alkoxy group (for example, methoxy), hydroxyl group, sulfoxyl group, 6 alkylthio group (for example, methylthio), mercapto group, alkylsulfonyl group (for example, methylsulfonyl) , A cyano group, a phenyl group, a cyclopropyl group, an oxylanyl
  • the compound according to the present invention is represented by the above formula (I), provided that R 1 and R 2 represent a hydroxyl group, R 3 and R 1 ⁇ ′ hydrogen atoms, and R 4 represents a methynole group (Hereinafter, this compound may be referred to as “PF1092C substance”), R i represents a methylcarbonyloxy group, R 2 represents a hydroxyl group, R 3 and R 5 Represents a hydrogen atom, R 4 represents a methyl group (hereinafter, this compound may be referred to as “PF1092B substance”), and R 1 represents a hydroxyl group, and R 2 represents methylcarbonyl.
  • R 3 and R 5 represent a hydrogen atom, and R 4 represents a methyl group (hereinafter, this compound may be referred to as “PF1092A substance”) of the present invention. Removed from the range.
  • preferred compounds are as follows.
  • R 2 represents a hydroxyl group
  • R 1 represents a hydroxyl group
  • Cycloalkyl of 1 comprising at 5- or 6-membered oxygen atom O alkoxy group, which may have a substituent group c 7 ⁇ c 15 Ararukiruokishi group, ⁇ Good c 2 may have a substituent C u alkyl carbonylation Ruokishi group which may have a substituent group c.
  • Another preferable group of compounds includes a compound represented by the formula (I):
  • ⁇ Good c 8 may have a substituent c ir ⁇ Lal Kill carbonyl O alkoxy group, which may have a substituent c 7 to c 15 aromatic Ashiruokishi group,
  • Lal kills carbonyl O alkoxy group which may have a substituent c 7 to c 15 aromatic Ashiruokishi group, which may have a substituent , nitrogen atom, oxygen atom, and 1-5 heteroaromatic Ashiruoki sheet group having at least 1 or more heteroatoms selected from sulfur atom,
  • 1c represents a 1Q alkyl group
  • Still another preferred group of compounds include those represented by the formula (I):
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 2 is a hydroxyl group
  • a C i c ⁇ alkyl group which may have a substituent
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 2 is 2-tetrahydrobilanyloxy group, propionyloxy group, isobutylyloxy group, chloroacetyloxy group, phenylacetyloxy group, cyclopropylcarbonyloxy group, cyclohexylcarbonyloxy group , Cinnamoyloxy, benzoyloxy, 4-nitrobenzoyloxy, 2-thenoyloxy, 2-furoyloxy, 1-benzothiophen-2-ynylcarbonyloxy, 4-methyl-5-thiazolylcarbonyl Represents an oxy group, an n-propyl group, a rubamoyloxy group, or an acetylamino group;
  • R 2 is a methoxy group, an acetyloxy group, a propionyloxy group, a cyclopropylcarbonyloxy group, a benzoyloxy group, a 2-tenyloxy group, a 2-fluorooxy group, an ethoxycarbonyloxy group, a phenoxycarbonyloxy group Represents a methylsulfonyloxy group or an acetylamino group;
  • R 2 represents an acetyloxy group, a propionyloxy group, a cyclopropylcarbonyloxy group, a benzoyloxy group, a 2-tenyloxy group, or a 2-fluorooxy group,
  • R 1 represents an ethoxy group
  • R 2 represents an acetyloxy group, a propionyloxy group, a cyclopropylcarbonyloxy group, a benzoyloxy group, a 2-tenyloxy group, or a 2-fluorooxy group
  • R 2 represents a hydroxyl group, an acetyloxy group, a propionyloxy group, a cyclopropyl group, a propylonyloxy group, a benzoyloxy group, a 2-furoyloxy group, a 2-tenyloxy group, or a methoxymethyloxy group;
  • R 2 is benzyloxy, cyclopropylcarbonyloxy, cyclohexylcarbonyloxy, benzoyloxy, 4-nitrobenzoyloxy, 2-tenyloxy, 2-fluorooxy, methylcarbamoyloxy
  • R 2 is benzyloxy, cyclopropylcarbonyloxy, cyclohexylcarbonyloxy, benzoyloxy, 4-nitrobenzoyloxy, 2-tenyloxy, 2-fluorooxy, methylcarbamoyloxy
  • R 2 represents a 2-fluorooxy group
  • R 1 represents an acetyloxy group, a cyclopropylcarbonyloxy group, a benzoyloxy group, a 2-tenoyloxy group, or a 2-fluorooxy group
  • R 2 represents a propionylloquine group
  • R 1 represents an acetyloxy group, a cyclopropylcarbonyloxy group, a benzoyloxy group, a 2-tenoyloxy group, or a 2-fluorooxy group
  • R 2 represents a benzoyloxy group
  • R 1 represents a methoxymethyloxy group or a methoxyxetoxymethyloxy group
  • R 1 represents an n-propyl group.
  • R 2 represents a phenylcarbamoyloxy group
  • R 1 represents a phenylcarbamoyloxy group
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents a hydroxyl group, an acetyloxy group, a propionyloxy group, a ptyryloxy group, an isobutyryloxy group, an isopallyloxy group, a benzoyloxy group, a 2-furyloxy group, or a 2-tenyloxy group,
  • R 4 represents a methyl group
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents a hydroxyl group, an acetyloxy group, a propionyloxy group, a petyryloxy group, an isoptyryloxy group, an isovaleryloxy group, a benzoyloxy group, a 2-fluoroyloxy group, or a 2-tenyloxy group,
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 represents a methyl group
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents a hydroxyl group, an acetyloxy group, a propionyloxy group, a petyryloxy group, an isoptyryloxy group, an isovaleryloxy group, a benzoyloxy group, a 2-fluoroyloxy group, or a 2-tenyloxy group,
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 represents an ethyl group
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents a hydroxyl group, an acetyloxy group, a propionyloxy group, a petyryloxy group, an isoptyryloxy group, an isopallyloxy group, a benzoyloxy group, a 2-fluoroyloxy group, or a 2-tenyloxy group,
  • R represents a hydrogen atom
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents a hydroxyl group, an acetyloxy group, a propionyloxy group, a petyryloxy group, an isoptyryloxy group, an isovaleryloxy group, a benzoyloxy group, a 2-fluoroyloxy group, or a 2-tenyloxy group,
  • R Represents a methyl group
  • R 4 represents a methyl group
  • R 1 represents a methyl group
  • R 2 represents a hydroxyl group, an acetyloxy group, a propionyloxy group, a ptyryloxy group, an isoptyryloxy group, an isovaleryloxy group, a benzoyloxy group, a 2-fluoroyloxy group, or a 2-tenyloxy group,
  • R 4 represents a methyl group
  • heteroaromatic acyloxy having at least one or more heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom which may have a substituent;
  • ci to c 6 alkylsulfonyloxy groups May have a substituent group c 6 ⁇ c 12 aromatic Suruhoniruokishi group,
  • R 4 represents a hydrogen atom or a 1- (1) alkyl group
  • R represents a hydrogen atom
  • a halogen atom c 2 to c "alkylcarbonyl O alkoxy group optionally c 3 be substituted by Fuweniru group to c n alkenylcarbonyl O alkoxy group, c ⁇ c 3 ⁇ 4 c cycloalkylcarbonyl O alkoxy Group,
  • aryl represents a carbamoyloxy group
  • c 1 to c c 9 may be substituted with 6 alkoxy group to c alkoxyalkyl Okishi group
  • Two preparative port good c 7 ⁇ c 15 be substituted with group Arirukarubo two Ruokishi group, an oxygen atom or a sulfur atom one comprising at 5 or 6 membered heterocyclic aromatic Ashiruo alkoxy group,
  • a 5- or 6-membered heteroaromatic acyloxy group containing a nitrogen atom and a sulfur atom which may have a substituent in the C i -C alkyl group,
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 represents an alkyl group
  • R 5 represents a hydrogen atom
  • the compound of the formula (I) according to the present invention has several asymmetric carbons, various isomers derived from those carbons are considered.
  • the present invention also includes these individual isomers and mixtures thereof.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention can exist as salts.
  • the salt include a pharmaceutically acceptable salt.
  • Specific examples of such salts include, for example, lithium salts, sodium salts, potassium salts, magnesium salts, calcium salts, and salts with ammonia and suitable non-toxic amines, such as C ⁇ Ce alkylamines (eg, Triethylamine, salt, CiC alkanolamine (eg, diethanolamine or triethanolamine), salt, pro-force salt, cyclohexylamine (eg, dicyclohexylamine) salt, benzylamine (eg,
  • the compound represented by the formula (I) according to the present invention has a progesterone receptor binding inhibitory activity. Therefore, it is used as a therapeutic and prophylactic agent for diseases associated with progesterone. It has been reported that progesterone receptor is expressed in breast, uterus, ovary, bone, central nervous system and the like. Therefore, compounds of formula (I) are useful in treating and preventing progesterone-related diseases in these organs ⁇ More specifically, anticancer drugs against breast and ovarian cancer, uterine fibroids, endometriosis, meningioma, and myeloma It is useful as a remedy for abortion, an abortion birth control pill, and a therapeutic or prophylactic drug for osteoporosis and menopause.
  • the compound of the formula (I) according to the present invention does not have a steroid skeleton, the compound has a steroid-specific side effect such as that observed in a known progesterone receptor-binding inhibitor having a steroid skeleton. This is advantageous in that it is not considered to have.
  • compositions containing the compound according to the present invention as an active ingredient can be administered orally and parenterally (for example, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, rectally, or transdermally) by a route other than human and human. Of animals.
  • the pharmaceutical composition containing the compound according to the present invention as an active ingredient is made into an appropriate dosage form according to the administration route, and specifically, mainly injections such as intravenous injection and intramuscular injection, capsules, tablets, granules and the like.
  • injections such as intravenous injection and intramuscular injection
  • capsules such as tablets, granules and the like.
  • preparations such as oral preparations such as powders, pills, fine granules and lozenges, rectal preparations, oily suppositories, aqueous suppositories and the like can be made.
  • non-toxic additives that can be used include, for example, lactose, fructose, glucose, starch, gelatin, magnesium carbonate, synthetic magnesium gaterate, talc, magnesium stearate, methylcellulose, carboxymethylcellulose or its salts, Arabic Examples include rubber, polyethylene glycol, syrup, petrolatum, glycerin, ethanol, propylene glycol, citric acid, sodium chloride, sodium sulfite, and sodium phosphate.
  • the dosage is determined according to the individual case, taking into account the symptoms and age, etc., but when administered intravenously as the above therapeutic or prophylactic agent, especially a contraceptive, or a therapeutic agent for breast or ovarian cancer It is usually about 0.01 to 1000 mg, preferably 0.1 to 100 mg per day for an adult, which is administered once or several times a day. In the case of intramuscular administration, it is usually about 0.01 to: L 000 mg, preferably 0.1 to 100 mg per adult per day, which is administered once or several times a day. In the case of oral administration, it is usually about 0.5 to 2000 mg, preferably 1 to 1000 mg per adult per day, which is administered once or several times a day. Preparation of compounds of formula (I)
  • the compound of the formula (I) according to the present invention can be preferably produced by the following method.
  • the compound of the formula (I) according to the present invention can be produced by modifying a PF 1092 C substance as a starting material and modifying it.
  • the PF 1092 C substance has a free secondary hydroxyl group at the 6-position and the 7-position, whereas the other is the hydroxyl group at the aryl position. Select a substituent depending on the difference in reactivity Can be introduced.
  • a reagent for acylating a hydroxyl group such as an acid halide or an acid anhydride in the presence of a necessary or excess amount of a base with respect to the PF1092C substance
  • the hydroxyl groups at positions 6 and 7 can be acylated, respectively.
  • the acylation of either or both hydroxyl groups can be selectively performed by selecting the reagent, its equivalent, and controlling the reaction temperature and reaction time.
  • X represents a halogen atom.
  • a non-protonic solvent eg, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, benzene, toluene
  • An organic base having an appropriate steric bulk of 3 equivalents to 3 equivalents for example, diisopropylethylamine, diisopropylcyclohexylamine, etc., 1 to 3 equivalents of diisopropylethylamine are preferable
  • the selective introduction of an acyl group to the 6-position hydroxyl group can be carried out by one of the following two methods.
  • the first method a PF 1 0 9 2 C substance, 1 equivalent to 3 equivalents of Ashiru agent R 1 :(: COX (wherein, R 1 * and X are as defined above) and, Aprotic solvents (for example, Shiridani methylene, black form, 1,2-dichloroethane, benzene, toluene) 1 to 1.5 equivalents of a heteroaromatic organic base (eg, 4-dimethylaminopyridine, lutidine, collidine, etc., 4-dimethylaminopyridine 1 equivalent to 1.5 equivalents is preferable)
  • a heteroaromatic organic base eg, 4-dimethylaminopyridine, lutidine, collidine, etc., 4-dimethylaminopyridine 1 equivalent to 1.5 equivalents is preferable
  • the second method is a method using a silyl protecting group, in which the 7-position hydroxyl group is protected with a silyl group, the 6-position hydroxyl group is acylated, and finally the deprotection is performed.
  • a silyl protecting group in which the 7-position hydroxyl group is protected with a silyl group, the 6-position hydroxyl group is acylated, and finally the deprotection is performed.
  • a PF1092C substance and 1 to an excess of a silylating agent are mixed in an aprotic solvent (for example, dimethylformamide, acetonitrile, methylene chloride, chloroform, THF).
  • the silylating agent is not particularly limited, and for example, those having a silyl group of t-butyldimethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, or ethyldimethylsilyl can be used.
  • Dimethylsilyl ((TBDMS) the silylating agent may be TBDMSC1, TBDMS0C 10., TBDKSCN.
  • a suitable solvent THF, methylene chloride, acetonitrile, etc.
  • C ⁇ 100 ° C It can be preferably carried out in 30 minutes to 5 hours. Preferred use of 1 equivalent to excess of TBAF or hydrogen fluoride-pyridin complex.
  • an acyl group can be introduced into the two hydroxyl groups at the 6-position and the 7-position as follows.
  • a solvent e.g., main chloride styrene, black hole Holm, 1, 2-dichloroethane, benzene, toluene
  • a base e.g., 4-dimethylaminopyridine ⁇ amino pyridine Pyridine, diisopropylethylamine, lutidine, organic bases such as collidine, 4-dimethylaminopyridine 5 equivalents to 6 equivalents, or pyridine 5 equivalents to excess is preferable
  • the reaction can be carried out by reacting for 1 hour to 24 hours.
  • hydroxyl groups at the 6th and 7th positions of the PF1092C substance can be converted into hydroxyl groups as follows.
  • the PF 1 0 9 2 C substance, 1 to excess equivalents of R 2 * - NCO (wherein, R 2 * are, which may have a substituent Cf C ⁇ alkyl group, a substituted A C 6 -C 1 t aromatic group which may have a group; and a solvent (eg, DMF, methylene chloride, chloroform, benzene, toluene) in a solvent (eg, DMF).
  • an organic base such as 4-dimethylaminopyridine, pyridine, lutidine, collidine, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine (quantitatively preferred).
  • the reaction can be carried out by reacting with C ⁇ -120 for 1 hour to 24 hours.
  • three types of compounds are obtained as a mixture in which the hydroxyl groups at both the 6-position and the 7-position are rubamoylated, and the compound at which either the 6-position or the 7-position has been rubamoylylated. Thereafter, the three compounds can be separated by an appropriate separation means (for example, silica gel column chromatography).
  • the 6-position hydroxyl group is converted to levamoyl and deprotected, so that the 6-position hydroxyl group is selectively rubamoylated. Can be obtained.
  • the compound of the formula (I) can be produced by carrying out the alkoxyalkylation reaction, alkylation reaction, catalyzed vamoylation reaction, sulfonylation reaction, or acetal-based modification reaction described in this specification. Is also possible.
  • the hydroxyl groups at the 6-position and 7-position of the PF1092C substance are alkylated or It can be alkoxylated.
  • the alkyloxylation is performed by combining a PF1092C substance with R * 3 —X (where R * 3 may have a substituent ⁇ to C1Q alkyl, C 7 to c 15 aralkyl, optionally substituted c 2 to c 1Q alkenyl, optionally substituted c 2 to c 1 () alkynyl, substituent A c 3 to C ⁇ cycloalkyl, which may have a cycloalkyl containing one 5- or 6-membered oxygen atom, X represents a halogen atom, and a solvent (eg, toluene, DMF, Methylene chloride, chloroform, benzene) in the presence of a base (eg, metal hydrides such as sodium hydrogen hydride and potassium hydride).
  • the reaction can be performed at a temperature of C to 40 ° C for 5 minutes to 2 days.
  • alkoxyalkylated has a PF 1 0 9 2 C substance, R * 4 - X (in here, R * 4 is a good C 2 -C 12 alkoxyalkyl optionally having substituent And X represents a halogen atom) in a non-protonic solvent (eg, methylene chloride, chloroform, benzene, toluene) (eg, pyridine, lutidine, collidine, triethylamine, diisopropyl) (Organic base such as ethylamine) at a temperature of 20 ° C to 100 ° C for 10 hours to 24 hours.
  • a non-protonic solvent eg, methylene chloride, chloroform, benzene, toluene
  • Organic base such as ethylamine
  • PF1092C substance and 1 equivalent to excess amount of dihydropyran, dihydrofuran, Dihydroethers such as ethyl vinyl ether are mixed with an acid (eg, paratoluenesulfonic acid, pyridinamide) in an aprotic solvent (eg, toluene, benzene, methylene chloride, chloroform, etc.).
  • an acid eg, paratoluenesulfonic acid, pyridinamide
  • aprotic solvent eg, toluene, benzene, methylene chloride, chloroform, etc.
  • R 1 and Z or R 2 are 5 members Alternatively, a compound which is a cycloalkyloxy group containing one 6-membered oxygen atom can be obtained.
  • a substituent having an ⁇ -configuration at the 7-position can be stereoselectively introduced by the following method.
  • PF1092C substance and a sulfonylating agent are combined with an aprotic solvent.
  • a base eg, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, collidine, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine
  • a base eg, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, collidine, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine
  • organic base preferably 1 to 3 equivalents of diisopropylethylamine
  • sulfonyl dangling agent besides methanesulfonyl chloride, paratoluenesulfonyl chloride, benzylsulfonyl chloride and the like can be used.When 1 to 2 equivalents of methyl sulfonyl chloride is used, Often gives good results.
  • the reagent When a nucleophile such as water or alcohol is used, the reagent is used in an amount of 3 to 10 equivalents.
  • the reaction solvent include methylene chloride, chloroform, and acetonitrile, and methylene chloride is preferred. The reaction proceeds at a temperature of -30 to 10 ° C for 30 minutes to 5 hours.
  • a nucleophile of a metal aliphatic carboxylate When a nucleophile of a metal aliphatic carboxylate is used, the use of 1 to 5 equivalents of the reagent gives a result. If a catalytic amount of a crown ether such as 18-crown-6 is further added, the reaction proceeds quickly.
  • the reaction solvent include acetonitrile, chloroform, methylene chloride and the like, with acetonitrile being preferred. The reaction proceeds at 0 ° C to 30 ° C for 30 minutes to 6 hours.
  • the 7-position obtained by the above-mentioned method is a hydroxyl group, a dialkyl group, and c.
  • C 2 -C U alkyl nitriles such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile, etc., and C 7 -C 15 aromatic nitriles are used.
  • the reaction is carried out at ⁇ 40 to ⁇ 50 for 10 minutes to 24 hours.
  • water is used as the nucleophile, in addition to water, and alcohols such as methanol and ethanol. It is preferable to use about 0.1 equivalent to several equivalents of an organic acid such as fluoromethanesulfonic acid, etc.
  • an organic base such as pyridine is used to suppress acidity.
  • the reaction can be carried out in the range of ⁇ 20 ° C. to 120 ° C. for 1 hour to 5 hours.
  • Halogenation can be performed at -78 ° C at ⁇ 0 ° C for 1 hour to 24 hours.
  • examples of the aldehyde include acetoaldehyde and propionaldehyde, and the use of 1 to 2 equivalents is preferred.
  • the reaction can be carried out in a solvent such as THF, ether, at a temperature of 8 ( ⁇ to 120, for 1 hour to 6 hours.
  • the acid tR reaction is the same as the acid reaction used. Oxidation with, for example, a Dijons reagent is a preferred example.
  • compound (4) (where R "is the same as defined for formula (I)) is synthesized as follows: In the presence of an alkyllithium such as methyllithium, the compound (2 ) And the compound ⁇ ! (3) described in the literature (Liebigs Ann. Chem., 186-190. 1982), and the resulting coupling compound is subjected to a condensation reaction with a base to give the compound (4). In this compound (4), two methyl groups are stereocontrolled in a cis configuration. In the Michael addition reaction, the use of 1 to 3 equivalents of alkyl lithium is preferable.
  • reaction solvent examples include aprotic solvents such as ether, THF, and dimethoxetane, preferably dimethoxyethane
  • aprotic solvents such as ether, THF, and dimethoxetane, preferably dimethoxyethane
  • the reaction is carried out at a temperature of -78 ° C to 0: for 30 minutes to 6 hours.
  • the base Preferably used to 1 equivalent to 3 equivalents of a metal alcoholate such as Sojiumume Tokishido as.
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 e C ⁇ 100 ° C, it can be carried out at 30 minutes to 6 hours.
  • the compounds of formula (I) are synthesized by synthetic routes A or B, depending on the type of R 1 . That is, a compound in which R 1 is a substituent introduced by a carbon-carbon bond is synthesized by synthesis route B, and other compounds are synthesized by synthesis route A.
  • Compound (5) (wherein R 3 and R 5 are as defined for formula (I)) can be synthesized as follows. That is, ⁇ 1 '4 by regioselective dehydrogenation of the compound (4) - is guided to dienone body, then alkyl
  • Grignard reagent, ci ⁇ c 1Q alkyl Lithium organometallic compound and C E ⁇ C 1 is more prepared as cuprous iodide, such as () alkyl, c 2 ⁇ C 1 () alkenyl copper complex der Ru organocopper reagent
  • the compound (5) having an alkyl group introduced therein can be obtained by a Maikenole addition reaction with In the upper dehydrogenation reaction, 1 to 3 equivalents of dichlorodicyanor p-benzoquinone (DDQ) is preferably used.
  • the reaction can be carried out in an aprotic solvent such as toluene, benzene, xylene or dioxane at a temperature of 30 ° to 150 ° C for 5 hours to 24 hours.
  • the Michael addition reaction 3 equivalents to 10 equivalents of di-C ⁇ -C 1Q alkyl copper lithium, the use of di-C 2 - C 1 () alkenyl copper chromatic reagent such as lithium are preferred.
  • the reaction can be carried out in an aprotic solvent such as ether or THF at a temperature of -50 ° (: ⁇ 0 for 15 minutes to 20 minutes.
  • R 3 is a hydrogen atom
  • the compound (6) (wherein R 3 , R 4 and R 5 have the same meaning as in the formula (I), and R 6 represents a hydrogen atom or a C i -C 6 lower alkyl group) is as follows: Can be combined with Compound (5) and an ⁇ -ketoester such as an ester of C i Cg alkyl carbonylcarboxylic acid or C n -C 9 alkenylcarbonyl carboxylic acid are reacted in the presence of a base and optionally a catalytic amount of zinc chloride, Aldol condensation reaction Object (6) can be obtained.
  • an ⁇ -ketoester such as an ester of C i Cg alkyl carbonylcarboxylic acid or C n -C 9 alkenylcarbonyl carboxylic acid
  • R 4 of the compound (6) is an alkyl group
  • an organic base used in a usual aldole reaction can be used as a base, and for example, 1 equivalent to 3 equivalents of lithium diisopropylamide is preferable. Further, it is preferable to add a catalytic amount of dried zinc chloride.
  • the reaction is carried out in a solvent such as THF, ether, -78. C to (TO temperature, 30 minutes to 6 hours.
  • R 4 is a hydrogen atom
  • water-soluble inorganic bases such as sodium hydroxide and hydroxylation base are used as bases.
  • the reaction is preferably performed using a large amount of water-soluble sodium hydroxide in an alcoholic solvent (preferably ethanol) at 20 ° C. to 100 T: for 30 minutes to 6 hours. Can be implemented.
  • Compound (7) (wherein R 3 , R 4 and R “are the same as defined for formula (I)) is obtained by heating compound (6) in the presence of a medium.
  • a medium 0.1 to several equivalents of an organic acid such as paratoluenesulfonic acid is preferably used.
  • the reaction is an aprotic reaction such as benzene, xylene, and preferably toluene. It can be carried out in a solvent at a temperature between 0 and 100 for 30 minutes to 6 hours.
  • the compound represented by the formula (II) can be obtained by subjecting the compound (7) to a reduction reaction using sodium borohydride.
  • the hydroxyl group at the 6-position of the obtained compound is arranged.
  • the reducing agent include lithium borohydride and tetrabutylammonium borohydride, and preferably sodium borohydride. It is preferable to use 1 to 5 equivalents of the reducing agent.
  • the reaction can be carried out in an alcoholic solvent (preferably methanol) at a temperature of -10 to 50 and for several minutes to 3 hours.
  • the conversion of the compound of formula ( ⁇ ) into the compound of formula (I) is carried out as follows. First, the introduction of a hydroxyl group at the 7-position of the compound represented by the formula ( ⁇ ) is carried out in a solvent (for example, dioxane, drunk acid, ethanol, t-butanol, water, etc., which is preferably a dioxane). Oxidation with an oxidizing agent (preferably a large excess of selenium dioxide, such as selenium dioxide, DDQ, manganese dioxide, etc.). In general, the hydroxyl group at the 7-position of the obtained compound has a configuration. The reaction can be performed at a temperature of 20 ° C to 60 ° C for 1 hour to several days.
  • a solvent for example, dioxane, drunk acid, ethanol, t-butanol, water, etc., which is preferably a dioxane.
  • Oxidation with an oxidizing agent preferably a large excess of selenium
  • R 3 in the formula ( ⁇ ) is a hydrogen atom
  • the compound represented by the formula (I) is obtained as a mixture, and the hydroxyl group at the 6-position and the 7-position of the compound obtained as described above is replaced with the above-mentioned PF1092C substance as a starting material.
  • the compound represented by the formula (I) can be obtained by subjecting the same reaction to the above reaction.
  • Compound (8) (R 3 and R u in the formula have the same meanings as defined for formula (I)), after the compound (4) was de Ketarui spoon, regioselective protecting group to Enon It can be performed by introducing.
  • the deketalization can be carried out with an aqueous solution of sodium perchlorate or an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and it is preferable to use 0.1 to 1.0 equivalent of an aqueous solution of sodium perchlorate.
  • the reaction can be carried out in an aprotic solvent (eg, methylene chloride, chloroform, benzene, toluene) at a temperature of -25 ° (: up to 25 ° C for 1 hour to 5 hours.
  • an aprotic solvent eg, methylene chloride, chloroform, benzene, toluene
  • the reaction can be carried out with a reagent used for ordinary acetalization, and can be preferably carried out by using 1 to 5 equivalents of 1,2-bis (trimethylsilyloxy) ethane.
  • the reaction is carried out in a solvent (eg, methylene chloride, chloroform, toluene, preferably methylene chloride) at ⁇ 78 ° C. for 3 days to 7 ° C. Days.
  • a solvent eg, methylene chloride, chloroform, toluene, preferably methylene chloride
  • Compound (9) (where RR 3 and R d have the same meanings as defined with respect to formula (I)) is obtained by reacting compound (8) with an alkyl halide in the presence of a base to obtain the ⁇ -position of the ketone.
  • alkylation followed by reduction and deprotection.
  • Al As the base used in Kiridani, the ability to use a base used in ordinary alkylation is preferably lithium diisopropylamide, and the use of 1 to 2 equivalents is preferred.
  • the alkylation reaction can be carried out in an ether solvent such as THF or ether at a temperature of -78 ° C to 25 ° C for 2 hours to 6 hours.
  • the reduction reaction can be carried out using a reducing agent such as lithium borohydride, sodium borohydride, or tetrabutylammonium hydride, and the use of 1 to 5 equivalents of lithium polo hydride is preferable.
  • the reaction can be carried out in an alcoholic solvent (preferably methanol) at a temperature of -10 ° C to 50 ° C for 6 hours to 14 hours.
  • the acid catalyst used in the subsequent deprotection reaction include a diacid such as paratoluenesulfonic acid, and it is preferable to use 0.1 to 1 equivalent thereof.
  • the reaction can be carried out in a solvent (for example, acetone, benzene, xylene, toluene, preferably acetone) at a temperature of 0 ° to 50 ° for 30 minutes to 2 hours.
  • R conjugated product (10) (wherein R 3 , R 4 , and R 5 have the same meaning as defined for formula (I), Ra represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and P 1 represents Represents a hydroxyl-protecting group) can be obtained as follows. First, the hydroxyl group of compound (9) is protected. As a protecting group, a general protecting group used for a hydroxyl group can be used, preferably an iS-methoxetoxymethyl group (MEM), and the use of 5 to 10 equivalents is preferred. The reaction can be carried out in a solvent (eg, DliF, dioxane, preferably DMF) at 0-50 'for 20-40 hours.
  • a solvent eg, DliF, dioxane, preferably DMF
  • the compound (10) can be strongly obtained by subjecting it to an aldol condensation reaction together with a ketoester.
  • the base may be an organic base used in a usual Aldol reaction, and is preferably lithium diisopropylamide, and it is preferable to use 1 to 3 equivalents of n- dried lead chloride, which is preferable. It is preferable from the viewpoint of.
  • the reaction is THF, It can be carried out in a solvent such as ter at a temperature of -78 ° C to 0 ° C for 30 minutes to 6 hours.
  • the reaction can be carried out in an aprotic solvent (eg, benzene, toluene, xylene, preferably benzene) at a temperature of 0 ° C to 100 ° C for 30 minutes to 6 hours.
  • This hydroxyl group can be subjected to the same reaction as the above-mentioned reaction using the PF1092C substance as a starting material to obtain a compound represented by the formula (I).
  • the total synthetic capacity of the PF1092C material as described in the scheme below was established.
  • the compound of the formula (I) can be totally synthesized.
  • the synthesis method is described below in the order of the scheme.
  • the hydroxyl group at the 6-position of this starting material is protected with a protecting group (for example, a trityl group), and then a methyl group is introduced at the 4-position by reaction with a copper reagent such as lithium methyl copper. Then, methyl iodide is added in the presence of lithium pistrimethylsilylamide to introduce a methyl group at the ⁇ -position (3-position) of the carbonyl.
  • a protecting group for example, a trityl group
  • a methyl group is introduced at the 4-position by reaction with a copper reagent such as lithium methyl copper.
  • methyl iodide is added in the presence of lithium pistrimethylsilylamide to introduce a methyl group at the ⁇ -position (3-position) of the carbonyl.
  • the compound (11) can be obtained by removing the protecting group by a known means.
  • compound (1 1) hydroxyl group is oxidized by, for example, dimethyl sulfoxide against performs Asetaru protection using the resulting ⁇ aldehyde example Orutogi acid C 1 ⁇ C 3 alkyl E ester, etc.
  • the compound (12) is reacted with methylphenylsulfone in the presence of a base to obtain a benzenesulfonyl compound (13). It is preferable to use 1 to 2 equivalents of an organic group such as ⁇ -butyl lithium as the base. The reaction takes place in the solvent
  • Compound (14) (wherein P represents a protecting group for a hydroxyl group) is obtained by protecting the hydroxyl group of compound (13) with a protecting group such as t-butyldimethylsilyl group, A ring opening reaction can be performed in the presence of L.
  • a silylating agent t-butyldimethylsilyl chloride, t-butyldimethylsilyltrifluoromethanesulfonate, etc. may be used, and 1.5 to 5 equivalents of t-butyldimethylsilyltrifluoromethanesulfonate may be used. Is preferred.
  • an organic base such as triethylamine, 2,6-lutidine or imidazole is preferably used, and preferably 3 to 10 equivalents of 2,6-lutidine.
  • the reaction is carried out in a solvent (eg, THF, getyl ether, methylene chloride, preferably THF). It should be carried out at a temperature of C to 50 ° C for 10 to 20 hours. Can be.
  • the compound (14) was subjected to a ring-closure reaction using a Lewis acid to obtain cyclohexenone (15) having two asymmetric centers.
  • a Lewis acid for example, tin tetrachloride is preferable, and its use capacity of 1 to 2 equivalents is preferable.
  • the reaction can be carried out in a solvent (for example, acetonitrile, benzene, toluene, methylene chloride, preferably methylene chloride) at a temperature of -78 to 0 ° C for 1 hour to 5 hours.
  • the double bond of compound (15) is reduced to obtain compound (16).
  • Preferred reducing agents include aluminum-mercury amalgam, and the use of 10 to 20 equivalents is preferred.
  • the reaction can be carried out in a solvent (eg, getyl ether, THF, preferably dimethyl ether) at 0 ° C. to 25 ° C. for 1 hour to 5 hours. ) And 3-trimethylsilyl-3-buten-2-one in the presence of a base in a Michael addition reaction and a ring-condensation reaction to give a bicyclic compound in which two methyl groups are stereocontrolled in a cis configuration ( 17) can be obtained.
  • a solvent eg, getyl ether, THF, preferably dimethyl ether
  • the reagent used in the Michael addition reaction is an alkyl lithium such as methyl lithium, and it is preferable to use 1 to 3 equivalents thereof.
  • the reaction can be carried out in an aprotic solvent such as diethyl ether, THF, dimethoxetane, preferably dimethoxetane, at a temperature of -78 ° C to 0 for 30 minutes to 6 hours.
  • a metal alcoholate such as sodium methoxide, preferably 1 to 3 equivalents in use
  • compound (17) is converted to ⁇ -ketoester R 4 —COC 0 2 R 6 in the presence of a base and, optionally, a maraudal amount of zinc chloride, where IT is defined with respect to formula (I).
  • R 6 represents a hydrogen atom or a di- to di-alkyl group) to give a compound (18).
  • Normal aldose as a base It is preferable to use 1 to 3 equivalents of lithium ditrimethylsilylamide.
  • An amount of dried zinc chloride is preferred from a yield standpoint.
  • the reaction can be carried out in a solvent (eg, THF, ether) at a temperature of -78 ° C to 0 ° C for 30 minutes to 6 hours.
  • the compound (19) can be obtained by heating and refluxing the obtained compound (18) in the presence of an acid.
  • the acid catalyst used in the ring closure reaction include organic acids such as camphorsulfonic acid, and it is preferable to use 0.1 to several equivalents thereof.
  • the reaction can be carried out in a solvent (eg, 1,4-dioxane, benzene, toluene, or the like, preferably 1,4-dioxane) at a temperature of 03 ⁇ 4 to 150 for 15 to 48 hours.
  • the introduction of the hydroxyl group at the 7-position of this compound (19) can be carried out in a solvent (for example, 1,4-dioxane, sulfuric acid, ethanol, t -butanol, water, etc., preferably 1,4-dioxane). It can be carried out by oxidizing with an oxidizing agent (for example, selenium dioxide, DDQ, manganese dioxide, etc., a large excess of selenium dioxide).
  • a solvent for example, 1,4-dioxane, sulfuric acid, ethanol, t -butanol, water, etc., preferably 1,4-dioxane
  • an oxidizing agent for example, selenium dioxide, DDQ, manganese dioxide, etc., a large excess of selenium dioxide.
  • the hydroxyl group at the 7-position of the compound obtained in (1) has (9) configuration. The reaction is between 30 and 100. At a temperature of C, it can be done in one hour to several days
  • the compound of the formula (I) according to the present invention can exist as various isomers as described above, and its racemic derivative can be resolved by optical resolution using a chiral column.
  • a chiral column a polymer-based stationary phase column, a protein-based stationary phase column, and a cellulose-based stationary phase column can be used.
  • phosphate buffer-acetate is used as the mobile phase.
  • Nitrile-based power is preferred, and hexane-isopropanol-based is preferred for cellulose-based stationary phase columns.
  • the PF 1092 C substance as a starting material for the synthesis of the compound of formula (I) according to the present invention can be produced by culturing the following PF 1092 strain.
  • a colony with a diameter of 30 to 4 Omm is formed after culturing at 25 ° C for 7 days.
  • the back is light brown.
  • the back is pale ocher. 37. In the culture of C, the growth was better and the conidium formation was better in any medium than the culture in 25.
  • the conidiophores are almost perpendicular to the aerial hyphae, rough and 30-70x2.5-3.5 m in size.
  • Nisiri is raw.
  • Fiaraids are needle-shaped, slightly rough from smooth surfaces, 4 to 8 formed from conidiophores, size 8 to 10 x 2.5
  • Conidia are spherical to subspherical in shape, slightly concave and flat at both ends, and have smooth surfaces and sizes of 2.0 to 2.5 / m. Based on the above bacteriological properties, this strain was identified as Penici 11 3 ⁇ 4.
  • the PF1092 substance is cultured in a medium containing nutrients that can be used by normal substances.
  • nutrient sources known nutrients conventionally used for mold culture can be used.
  • a carbon source glucose, sucrose, starch syrup, dextrin, (1), glycerol, molasses, animal and vegetable oils and the like can be used.
  • the nitrogen source soybean flour, wheat germ, corn steep liquor, cottonseed meal, meat extract, peptone, yeast extract, aluminum sulfate, sodium nitrate, urea, etc. may be used. If necessary, it is effective to add inorganic salts capable of generating sodium, potassium, calcium, magnesium, cobalt, chlorine, phosphoric acid, sulfuric acid and other ions.
  • organic and inorganic substances that support the growth of bacteria and promote the production of PF1092 substances can be appropriately added.
  • a culture method under aerobic conditions in particular, a static culture method and a submerged culture method in rice medium are suitable.
  • the appropriate temperature for cultivation is 15 to 40 ° C, but in most cases the culture should be around 26 to 37 ° C.
  • Production of the PF1092 substance varies depending on the culture medium and culture conditions, but it is usually 10 to 20 days for stationary culture on rice medium, and usually 2 to 10 days for both shake culture and tank culture. It reaches its highest accumulation capacity. When the amount of the accumulated PF1092 substance in the culture reaches the maximum, stop the culture, and isolate and purify the target substance from the culture solution.
  • PF1092 substances For the collection of PF1092 substances from cultures, usual separation methods utilizing their properties, such as solvent extraction, ion exchange resin, adsorption or partition column chromatography, gel filtration, and dialysis Extraction and purification can be carried out singly or in an appropriate combination by a precipitation method or the like.
  • the PF1092 substance is extracted with acetone-water or ethyl acetate after culturing in a rice medium.
  • silica gel Co-gel C-200, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • an adsorbent such as alumina, etc.
  • High-purity PF1092 A, B and C substances can be obtained by the above methods or by appropriately combining them.
  • the physicochemical properties of the obtained PF 1092 substances A, B and C are as follows.
  • Solubility Soluble in chloroform, acetone, ethyl ethyl sulphate, methanol and dimethyl sulfoxide, and insoluble in water and hexane.
  • this substance is represented by the above formula (I) in which R 3 and R 5 represent a hydrogen atom, R 4 represents a methyl group, and R 1 Represents a hydroxyl group and R 2 represents a compound representing a methylcarboxy group.
  • Figure 4 shows the spectrum measured with the Br tablet.
  • Solubility Soluble in chloroform, acetone, ethyl ethyl ethyl, methanol, dimethyl sulfoxide, and insoluble in water and hexane.
  • this substance is represented by the formula (I) in which R 3 and R A represent a hydrogen atom, R 4 represents a methyl group, and R 1 represents a methyl group. It was determined that the compound represented a methylcarboxyloxy group and R 2 represented a hydroxyl group.
  • NMR spectrum The spectrum measured in a double-mouthed form solution is as shown in FIG.
  • Solubility Soluble in chloroform, acetone, ethyl ethyl sulphate, methanol and dimethyl sulfoxide, and insoluble in water and hexane.
  • this substance is represented by the formula (I) where R D and R 5 represent a hydrogen atom, R 4 is a methyl group, and both R 1 and are It was determined that the compound represented a hydroxyl group.
  • the present invention is further limited by the following examples.
  • the present invention is not limited to these examples.
  • a PF1092C substance (18 mg, 0.07 concen- trated) was dissolved in anhydrous DMF (0.4 ml), n-propyl isocyanate (325 ⁇ ⁇ , 3.47 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 4 hours. After adding water to the reaction solution, extraction was performed with ethyl acetate. The organic phase was washed with a 5% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and aqueous fission sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under E. The obtained residue was purified by preparative TLC (hexane / ethyl acetate: 1/2) to give the title compound (9.1 mg, 38%).
  • Example A6a the title compound (2.0 mg, 8 mg) was obtained together with the compound of Example A6a.
  • Example A6a the title compound (4.3 mg, 14 mg) was obtained together with the compounds of Example A6a and Example A6b.
  • Example Al la the title compound (4.8 mg, 8 mg) was obtained together with the compound of Example Al la.
  • PF1092C substance (19 mg, 0.07 mmol), 4-dimethylaminopyridine (9.0 mg, 0.07 mmol) and chloroacetyl chloride (14 ⁇ ⁇ , 0.18 aunol) were stirred at 25 ° C for 19 hours, and then separated.
  • PF1092C substance (9.3 mg, 0.04 mmol), diisopropylethylamine (61 ⁇ ⁇ , 0.35 ramol) and isoptyryl chloride (37 ⁇ ⁇ , 0.35 mmol) were stirred at 25 ° C for 19 hours 81 and separated.
  • 0- (t-butyldimethylsilyl) -6-0-cinnamoyl derivative 22 mg, 54 mg) was obtained.
  • the PF1092C substance (10 mg, 0.04 mmol), diisopropylethylamine (101, 0.06 mmol) and 4-nitrobenzoyl chloride (9.1 mg, 0.05 mmol) were stirred at 25 for 22 hours and collected.
  • the PF1092C substance (9.7 mg, 0.04 mmol), 4-dimethylaminopyridine (4.5 mg, 0.04 mmol) and 4-nitrobenzoyl chloride (8.4 mg, 0.05 mmol) were stirred at 25 ° C for 22 hours.
  • PF1092C substance 200 mg, 0.76 mmol
  • 60% sodium hydride 80 mg, 2.0 mmol
  • n-propyl iodide 1.0 ml. 10.3 mmol
  • 25 parts of the above compound 33 mg, 0.11 mmol
  • anhydrous pyridine 441, 0.54 mmol
  • acetyl chloride 35 250.49 mmol.
  • PF1092C substance (202 mg, 0.77 mmol), diisopropylethylamine (160 ⁇ 1, 0.92 mmol) and methoxymethyl chloride (64 ⁇ , 0.84 mmol) were stirred at 25 for 23 hours, and silica gel was added.
  • PF1092C substance (116 rag, 0.44 mmol), diisopropylethylamine (115 ⁇ 0.66 mmol) and (2-methoxyethoxyquin) methyl chloride (76 ⁇ 0.67 mmol) were stirred at 25 for 23 hours, and silica gel column chromatography.
  • PF1092C substance 50 mg, 0.19 mmol
  • diisopropylethylamine 43 ⁇ 0.25 mmol
  • methanesulfonyl chloride 1818, 0.23 mmol
  • the mixture was stirred at C for 10 minutes.
  • silica gel 250 mg
  • the 7 ⁇ -hydroxy derivative (18 mg, 36) was obtained.
  • the compound (4) (500 mg, 2.1 mmol) was added to a mixture of a 2M lithium diisopropylpropyl THF solution (1.2 ml, 2.4 mmol) and THK 3.0 ml) at ⁇ 78 ° C. under an argon stream. It was dissolved in THF (10 ml) and added, followed by stirring for 1 hour. Subsequently, a saturated zinc chloride THF solution (3 ml) and pyruvate methyl ester (650 mg, 12.7 mmol) were added, and the mixture was stirred for 30 minutes. After adding a saturated aqueous solution of ammonium chloride to the reaction solution, the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example B2 In the same manner as in Example B2, the compound of Method B in Example B 1 (2) was reacted with propionyl chloride to give the title compound.
  • Example B2 In the same manner as in Example B2, the compound of Example B1 was reacted with butyryl chloride to obtain the title compound.
  • Example B2 In the same manner as in Example B2, the compound of Example B1 was reacted with isobutyryl chloride to obtain the title compound.
  • the title compound was obtained by reacting the compound of Example B20 with propionyl chloride in the same manner as in Example B21.
  • Example B 2 4 Example B 2 4
  • Example B20 In the same manner as in Example 82, the compound of Example B20 was reacted with 2-furoyl chloride to give the title compound.
  • Example B25 The compound (450 mg) obtained in Example B25 was dissolved in benzene (10 ml), p-toluenesulfonic acid (20 mg, 0.10 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 1 hour.
  • the reaction solution was cooled, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with methylene chloride.
  • the organic layer was washed with saturated water, dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in methanol (6 ml), sodium borohydride (40 mg, 1.3 mmol) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C for 10 minutes.
  • the title compound was obtained by reacting the compound of Example B 26 with propionyl chloride in the same manner as in Example B 27.
  • Cuprous iodide (1.5 g, 8 mmol) was added to anhydrous getyl ether (15 ml) under an argon stream, and the mixture was cooled to 0 ° C. Thereto was added a 1.0 M methyllithium getyl ether solution (16 ml, 16 mmol), and the mixture was stirred for 15 minutes. To this reaction solution was added a solution of the above compound (1) (890 mg, 3.8 mmol) in getyl ether (10 ml), and the mixture was stirred for 15 minutes. After adding a saturated aqueous solution of ammonium chloride to the reaction mixture, the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example B 32 The compound of Example B 32 (760 mg, 2.2 mmol) was dissolved in benzene (30 ml), and paratoluenesulfonic acid (300 mg, 1.8 ranol) was added thereto, followed by heating under reflux for 4 hours.
  • the reaction solution was cooled, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl sulphate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the title compound was obtained by reacting the compound of Example B 34 with propionyl chloride in the same manner as in Example B 35.
  • Example B 40 The compound of Example B40

Landscapes

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Description

明 紬 害 新規テトラヒドロナフトフラノン誘導体 およびその製造法
[発 明 の 背 景]
発明の分野
本発明は、 プロゲステロンリセプター結合阻害活性を有する化合物およびそれ を含んでなる医薬組成物に関する。
背景技術
乳ガンの患者数は、 近年我国においても増加傾向にあり、 21世紀には乳ガンが 女性悪性腫痛の第一位になると予想されている。 乳ガンに対する内分泌療法は卵 巣摘出術に始まる。 その後、 副腎摘出術や脳下垂体切除術力進行乳ガンの治療法 として有用であることが報告されて以来外科的内分泌療法が主流として進歩して きた。 これら外科的内分泌療法は、 エストロゲンの分泌に関与する臓器を除去す ることにより、 エストロゲン依存性乳ガンを退縮させるものである。 しかしなが らその結果、 エストロゲンのみならずステロイドホルモンをはじめとする生命維 持に必要なホルモンが欠落することから、 クオリティ一ォブライフの面から多く の問題があつた。
1970年代後半に登場したクェン酸タモキシフェンに代表される非ステロイド系 抗エストロゲン剤は、 乳ガンに対する高い奏効と従来のアンドロゲン、 エストロ ゲンに比して著しく低い副作用から、 広く臨床的に応用されるようになり、 それ まで主流であつた外科的内分泌療法にとつて代わつた。
さらに最近では、 メドロキンプロゲステロンアセテート（MPA) (乳癌の臨床， 第 1卷， 201-213, (1986)) 、 ァロマターゼ阻害剤、 卵胞刺激ホルモン-放出ホル ン (LH-RH)ァゴニスト （癌と化学療法, 16, 2729, (1994)) のような新しい作用機序 を有する薬剤も開発され乳ガン内分泌療法は多様化してきた。
さらに近^ プロゲステロンリセプターに着目した、 抗プロゲステロン剤によ る乳ガンの治療も最近活発に試みられている。 例えば、 ミフヱプリストン（Mifep ristone;RU38486) (キャンサー， リサーチ（Cancer Res. ), 49, 2851-2856, 1989)、 ォナプリストン（Onapristone;ZK98299) (ジャーナル'ステロイ ド ·バイオケミ カル ·モレキユラ ·バイオロジー（J. Steroid Biochem. Molec. Biol. ), 41, 339-348, 1992 ) 等が現在開発中である。 これらプロゲステロンリセプターの結合阻害を ターゲットにした新しいタイプの薬剤は、 乳ガンのみならず子宮内膜症、 子宮筋 腫、 髄膜腫等の治療に対してもその有効性が期待されている。 また、 クェン酸タ モキシフヱンの長期投与から発現する弱いエストロゲンーァゴニスト作用に起因 する子宮内膜ガン、 血栓症、 肝ガン等の副作用さらにはクェン酸タモキシフェン 耐性ガンが新たな問題として報告されているが、 抗プロゲステロン剤はクェン酸 タモキシフヱンと作用^^が異なることから、 これらを回避した新しい治療薬と して期待される。
しかしながら、 これらはいずれもステロイド骨格を有しているために、 ステロ イド特有の畐作用を合わせ持つといった問題点が指摘されていた。 そこで、 これ らの問題を回避すべくステロイド骨格を持たずに、 プロゲステロンリセプターに 対して結合阻害活性を有する薬剤の出現が期待されていた。
本発明者等は、 先に、 ぺニシリウム厲に属する 1菌株の培養物中から非ステロ ィド骨格でありながらプロゲステロンのプロゲステロンリセプ夕一に対する結合 阻害作用を有する PF1092物質の単離に成功した （特願平 7 - 2 0 8 6 0号明細書、 特願平 8— 1 7 0 7 4号明細害、 E P 9 6 1 0 0 5 8 0. 8号明細書：これら明 細書の記載を引用することによって本明細書の開示の一部とする） 。 [発 明 の 概 要]
本発明者らは、 今般、 この PF1092物質の各種誘導体の合成に成功し、 それらが 依然としてプロゲステロンリセプタ一に対する結合阻害活性を有することを確認 した。 本発明はかかる知見に基づくものである。
よって、 本発明による新規化合物は、 下記の式 （I ) で表される化合物または その薬学的に許容される塩である。
Figure imgf000005_0001
( I )
[式中、
R1は
水酸基、
置換基を有していてもよい 〜 c 1Qアルキルォキシ基、
置換基を有していてもよい 〜 c1()アルケニルォキシ基、
置換基を有していてもよい c 9〜 c 1Qアルキニルォキシ基、
c3〜c ンクロアルキルォキシ基、
c2〜c1<}アルコキシアルキルォキシ基、
酸素原子を 1個含んでなる 5員または 6員のシクロアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよい c7〜c15ァラルキルォキシ基、
置換基を有していてもよい c2〜c uアルキルカルボニルォキシ基、 置換基を有していてもよい c3〜cnアルケニルカルボニルォキシ基、 置換基を有していてもよい c 3〜 c 1]Lアルキニルカルボニルォキシ基、
C 〜 C cシクロアルキルカルボニルォキシ基、
4 15
c2〜cuアルコキシカルボニルォキシ基、
C 7〜 Cェ「ァリールォキシ力ルポ二ルォキシ基、
置換基を有していてもよい c 8〜 c 15ァラルキルカルボ二ルォキシ基、 置換基を有していてもよい c 7〜 C 15芳香族ァシルォキシ基、
置換基を有していてもよい、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択さ れる少なくとも 1個以上のへテロ原子を有する c3〜c15複素芳香族ァシルォキ シ基、
置換基を有していてもよい、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択さ れる少なくとも 1個 のへテロ原子を有する C4〜C12飽和複素環カルボニル ォキシ基、
C丄〜 c6アルキルスルホニルォキシ基、
置換基を有していてもよい c 6〜 c 12芳香族スルホニルォキシ基、
c 2〜 c 7アルキル力ルバモイルォキシ基、
置換基を有していてもよい c7〜c 12芳香族力ルバモイルォキシ基、 水素原子、
置換基を有していてもよい ^〜じ^アルキル基、
置換基を有していてもよい c2〜c1()アルケニノ. 、 または
置換基を有していてもよい cn〜c1()アルキニ儿 を表し、
9
Rzは
水酸基、
置換基を有していてもよいじ丄〜じ^アルキルォキシ基、
置換基を有していてもよい c2〜c1Qアルケニルォキシ基、 置換基を有していてもよい c2〜c1Qアルキニルォキシ基、
3〜じ6シクロアルキルォキシ基、
c2〜c12アルコキシアルキルォキシ基、
酸素原子を 1個含んでなる 5員または 6員のシクロアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよい c 7〜 c 15ァラルキルォキシ基、
置換基を有していてもよい c9〜cuアルキルカルボニルォキシ基、
置換基を有していてもよい c0〜cuアルケニルカルボニルォキシ基、
置換基を有していてもよい c3〜cuアルキニルカルボニルォキシ基、 c4〜 c 15シクロアルキルカルボ二ルォキシ基、
c 2〜 C uアルコキシ力ルボニルォキシ基、
Cヮ〜 C cァリールォキシカルボニルォキシ基、
I 10
置換基を有していてもよい c。〜c15ァラルキルカルボニルォキシ基、
置換基を有していてもよい c 7〜 c15芳香族ァシルォキシ基、
置換基を有していてもよい、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択さ れる少なくとも 1個以上のへテロ原子を有する c3〜c15複素芳香族ァシルォキ シ基、
置換基を有していてもよい、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択さ れる少なくとも 1個以上のへテロ原子を有する c 4〜 C p飽和複素環カルボ二ル ォキシ基、 ci〜ceアルキルスルホニルォキシ基、
置換基を有していてもよい c^〜c12芳香族スルホニルォキシ基、
c2〜c7アルキル力ルバモイルォキシ基、
置換基を有していてもよい c7〜c ιη芳香族力ルノ <モィルォキシ基、
置換基を有していてもよい c2〜cuアルキルカルボニルァミノ基、 置換基を有していてもよい c。〜 c 15芳香族ァシルァミノ基であり、 水素原子、
水酸基、
置換基を有していてもよいじ丄〜じ^アルキル基、 または
置換基を有していてもよい c 2〜 c 1Qアルケニル基を表し、
R4は
水素原子、
置換基を有していてもよいじ丄〜じ^アルキル基、 または
置換基を有していてもよい c 2〜 C 1Qアルケニル基を表し、
R"は
水素原子、
置 ¾ Sを有していてもよい ^〜じ^アルキル基、 または
置換基を有していてもよい c 2〜 c 1()ァルケ二ル基を表すが、
但し、 R1および R2が水酸基を表し、 R3および R5が水素原子を表し、 R がメ チル基を表す化合物、 R1がメチルカルボ二ルォキシ基を表し、 R2が水酸基を表 し、 R3および R5が水素原子を表し、 R4がメチル基を表す化合物、 および R1が 水酸基を表し、 R2がメチルカルボ二ルォキシ基を表し、 R3および R dが水素原 子を表し、 R4がメチル基を表す化合物は除く。 ]
さらに本発明によれば、 上記の式 （I ) において、 R1および FTが水酸基を表 し、 R3が水素原子を表し、 R4が式 （I ) について定義されたものと同義であり、 R 5が水素原子を表す化合物の製造法が提供され、 その方法は
( a ) 下記の化合物 （1 1 ) ：
0
HO CH，
( 1 1 ) を酸化し、 次いで生成するアルデヒドを保護して、
(b)得られた下記の化合物 (12) ：
w
Figure imgf000009_0001
( 1 2)
(式中、 Wはメチル基、 ェチル基、 プロピル基などのァセタール保護基を表す） を、 塩基存在下、 メチルフヱニルスルホンと反応させ、
(c)得られた下記の化^! (13) ：
w
Figure imgf000009_0002
( 1 3) の水酸基を保護した後、塩基の存在下開環反応を行 t、、
(d)得られた下記の化合物 （14) ：
W 0 CH3 OP P.O CH3
( 1 4) を、 ルイス酸を用いて閉環反応に付し、
(e) ίίら'れた化合物 (15) を
Figure imgf000010_0001
( 1 5)
を還元して、
(f ) 得られた化合物 （16)
Figure imgf000010_0002
( 1 6) と、 3-トリメチルシリル- 3-ブテン- 2-オンとを、 塩基存在下、 マイケル付加反応 および縮環反応に付し、
(g)得られた化合物 （17) ：
P
Figure imgf000010_0003
( 1 7) を、 塩基および必要に応じて触媒量の塩 <bS鉛の存在下、 -ケトエステル R4—
C0C02R。 （ここで R4は式 （I) に関して定義したものと同義であり、 R6は 水素原子または C 〜 アルキル基を表す） とのアルドール縮合反応に付し、 (h)得られた化合物 （18) ：
Figure imgf000010_0004
( 1 8) (式中、 R4は式 （I ) に関して定義したものと同義であり、 R6は前記と同義で ある） を、 ,媒存在下、 加熱還流し、
( i ) 得られた化合物 （1 9 ) ：
Figure imgf000011_0001
(？ 9 ) 酸化する
工程を含んでなる。
[図面の簡単な説明]
第 1図は、 PF1092A物質の r錠中での赤外吸収スぺクトルを表す。
第 2図は、 PF1092A物質の重クロ口ホルム溶液中での 400 MHz ½ NMRスぺク ト ルを表す。
第 3図は、 PF1092A物質の重クロ口ホルム溶液中での 100 UHz 13C スぺクト ルを表す。
第 4図は、 PF1092B物質の KBr錠中での赤外吸収スぺクトルを表す。
第 5図は、 PF1092B物質の重クロ口ホルム溶液中での 400 MHz ½ NMRスぺク ト ルを表す。
第 6図は、 PF1092B物質の重クロ口ホルム溶液中の 100 MHz 13C NMRスぺクトル を表す。
第 7図は、 PF1092C物質の r錠中での赤外吸収スぺクトルを表す。
第 8図は、 PF1092C物質の重クロ口ホルム溶液中での 400 MHz ½ MRスぺク ト ルを表す。
第 9図は、 PF1092C物質の重クロ口ホルム溶液中での 100 MHz 13C NIKスぺクト ルを表す c
[発明の具体的説明]
定義
本明細書において、 基または基の一部としてのアルキル、 アルケニル、 および アルキニルは、 直鎖状または分岐鎖伏のいずれであってもよい。 また、 本明細害 においてハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 またはヨウ素原 子を意味するものとする。 また、 本明細害においてァラルキルとは、 ベンジル、 フエニルェチル （フヱネチル） 、 メチルベンジル、 ナフチルメチル等を意味する ものとする。 さらに、 本明細窨においてァシル基とはアルキルカルボニルおよび ァリールカルボニルを意味する。 さらにァリールとは好ましくはフユニル、 ナフ チル、 トリルなどを意味するものとする。
式 （ I ) の化合物
式 （I ) において、 R1および R2が表す 〜じ^アルキルォキシ基は、 好ま しくは ^〜じ„アルキルォキシ基であり、 より好ましくは C i C アルキルォキ シ基である。 このアルキルォキシ基上の一以上の水素原子は置換されていてもよ く、 その置換基の例としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 またはヨウ素 原子、 ニトロ基、 アミノ基、 ― 6アルキルジ置換 （例えば、 ジメチル置換） 了 ミノ基、 カルボキシル基、 アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ） 、 〇ト6アル コキシ基で置換された „アルコキシ基、 水酸基、 スルホキシル基、 ァ ルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ） 、 メルカプト基、 c ^6アルキルスルホ二 ル基 （例えば、 メチルスルホニル） 、 シァノ基、 フエニル基、 シクロプロピル基、 ォキシラニル基、 2—プロぺニル基、 ヒドロキシィミノメチル基が挙げられる。
R1および R2が表す C 2〜C 1()アルケニルォキシ基は、 好ましくは C 2〜C„T ルケ二ルォキシ基であり、 より好ましくは c 2〜 C 4アルケニルォキシ基である。 このアルケニルォキシ基上の一以上の水素原子は置換されていてもよく、 その置 換基の例としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 またはヨウ素原子、 ニト 口基、 アミノ基、 _Λアルキルジ置換 （例えば、 ジメチル置換） アミノ基、 力 ルポキシル基、 じ 6アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ）、水酸基、 スルホキシ ル基、 〇ト6アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ） 、 メルカプト基、 ^— 6アル キルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル） 、 シァノ基、 フヱニル基、 シク 口プロピル基、 ォキシラニル基、 2—プロぺニル基、 ヒドロキシィミノメチル基 が挙げられる。
R1および R2が表す C2〜C1()アルキニルォキシ基は、 好ましくは C 2〜C 67 ルキニルォキシ基であり、 より好ましくは C 2〜 C ^アルキニルォキシ基である。 このアルキニルォキシ基上の一以上の水素原子は置換されていてもよく、 その置 換基の例としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 またはヨウ素原子、 ニト 口基、 アミノ基、 アルキルジ置換 （例えば、 ジメチル置換） アミノ基、 力 ルポキシル基、 アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ） 、 水酸基、 スルホキシ ル基、 アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ） 、 メルカプト基、 C^— 6アル キルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル）、 シァノ基、 フエニル基、 シク 口プロピル基、 ォキシラニル基、 2—プロぺニル基、 ヒドロキシィミノメチル基 が挙げられる。
R 1および が表す C 3〜 C 6シクロアルキルォキシ基としては、 例えばシクロ プロピルォキシ、 シクロブチルォキシ、 シクロペンチルォキシ、 シクロへキシル ォキシ力挙げられる。
R1および R2が表す C2〜C10アルコキシアルキルォキシ基は、 好ましくは 〜c6アルコキシ Ci C gアルキルォキシ基であり、 より好ましくはじェ〜じ，ァ ルコキシ〇1〜じ4アルキルォキシ基である。
R1および R2が表す酸素原子を 1個含んでなる 5員または 6員のシクロアルキ ルォキン基としては、 例えばテトラヒドロビラニルォキシ基、 テトラヒドロフラ ニルォキシ基が挙げられる。
R 1および R 2が表す C 7〜 C i rァラルキルォキシ基としては、 例えばべンジル ォキシ、 フエニルェチルォキシ、 メチルベンジルォキシ、 ナフチルメチルォキシ 等が挙げられる。
R1および R2が表す C2〜C Uアルキルカルボニルォキシ基は、 好ましくは C。
〜c7アルキルカルボニルォキシ基であり、 より好ましくは c 2〜c5アルキル力 ルポニルォキシ基である。 このアルキルカルボニルォキシ基上の一 の水素原 子は置換されていてもよく、 その置換基の例としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 またはヨウ素原子、 ニトロ基、 アミノ基、 じ丄 アルキルジ置換 （例 えば、 ジメチル置換） アミノ基、 カルボキシル基、 C ^nアルコキシ基 （例えば、 メ トキシ）、水酸基、 スルホキシル基、 〇ト„アルキルチオ基 （例えば、 メチル チォ）、 メルカプト基、 アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニ ル） 、 シァノ基、 フエニル基、 シクロプロピル基、 ォキシラニル基、 2—プロべ ニル基、 ヒドロキシイミノメチル基が挙げられる。
R1および R2が表す C3〜Cnアルケニルカルボニルォキシ基は、 好ましくは CO〜C7アルケニルカルボニルォキシ基であり、 より好ましくは C3〜C57ルケ ニルカルボニルォキシ基である。 このアルケニルカルボニルォキシ基上の一以上 の水素原子は置換されていてもよく、 その置換基の例としては、 フッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子、 またはヨウ素原子、 ニトロ基、 アミノ基、 〇 6アルキルジ 置換 （例えば、 ジメチル置換） アミノ基、 カルボキシル基、 c ^6アルコキシ基
(例えば、 メ トキシ） 、 水酸基、 スルホキシル基、 アルキルチオ基 （例え ば、 メチルチオ） 、 メルカプト基、 〇ト6アルキルスルホニル基 （例えば、 メチ ルスルホニル） 、 シァノ基、 フヱニル基、 シクロプロピル基、 ォキシラニル基、
2—プロぺニル基、 ヒドロキシィミノメチル基が挙げられる。 R1および R2が表す C3〜Cnアルキニルカルボニルォキシ基は、 好ましくは c。〜c7アルキニルカルボニルォキシ基であり、 より好ましくは c3〜c5アルキ ニルカルボニルォキシ基である。 このアルキニルカルボニルォキシ基上の一以上 の水素原子は置換されていてもよく、 その置^ Sの例としては、 フッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子、 またはヨウ素原子、 ニトロ基、 アミノ基、 じ 6アルキルジ 置換 （例えば、 ジメチル置換） アミノ基、 カルボキシル基、 アルコキシ基 (例えば、 メ トキシ） 、 水酸基、 スルホキシル基、 c _6アルキルチオ基 （例え ば、 メチルチオ） 、 メルカプト基、 Λアルキルスルホニル基 （例えば、 メチ ルスルホニル） 、 シァノ基、 フエニル基、 シクロプロピル基、 ォキシラニル基、
2—プロぺニル基、 ヒドロキシィミノメチル基が挙げられる。
R1および R2が表す（^〜〇15シクロアルキルカルボニルォキシ基は、 好まし くはじ4〜〇8シクロアルキルカルボニルォキシ基であり、 その例としてはシクロ プロピルカルボニルォキシ、 シクロブチルカルボニルォキシ、 シクロペンチルカ ルポ'ニルォキシ、 シクロへキシルカルボニルォキシが挙げられる。
R1および R2が表す C„〜CUアルコキシカルボニルォキシ基は、 好ましくは c9〜c7アルコキシカルボニルォキシであり、 より好ましくは C。〜C rアルコキ シカルボニルォキシである。
R1および R2が表す C Y C J「ァリールォキシカルボニルォキシ基としては、 例えばフヱニルォキシカルボニルォキシ、 ナフチルォキシカルボニルォキシ、 ト リルォキシカルポニルォキシ等が挙げられる。
R1および R2が表す Cg Ci「ァラルキルカルボニルォキシ基としては、 例え ばべンジルカルボニルォキシ、 フヱニルェチルカルボニルォキシ、 メチルベンジ ルカルボニルォキシ、 ナフチルメチルカルボ二ルォキシ等カ <挙げられる。 このァ ラルキルカルボニルォキシ基上の一以上の水素原子は置換されていてもよく、 そ の置換基の例としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 またはヨウ素原子、 ニトロ基、 アミノ基、 〇^6アルキルジ置換 （例えば、 ジメチル置換） アミノ基、 カルボキシル基、 アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ） 、 水酸基、 スルホキ シル基、 ハアルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ） 、 メルカプト基、 じト6ァ ルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル） 、 シァノ基、 フエ二ル基、 シ クロプロピル基、 ォキシラニル基、 2—プロぺニル基、 ヒドロキシィミノメチル 基が挙げられる。
R1および が表す C7〜 C 15芳香族ァシルォキシ基としては、 ベンゾィルォ キシ、 トルオイルォキシ、 ナフトイルォキシ等が挙げられる。 この芳香族ァシル ォキシ基上の一以上の水素原子は置換されていてもよく、 その置換基の例として は、 6アルキル基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 またはヨウ素原子、 ニトロ基、 アミノ基、 アルキルジ置換 （例えば、 ジメチル匿換） アミノ基、 カルボキシル基、 Ci_6アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ）、水酸基、 スルホキ シル基、 アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ） 、 メルカプト基、 C, eァ ルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル） 、 シァノ基、 フエニル基、 シ クロプロピル基、 ォキシラニル基、 2—プロぺニル基、 ヒドロキシィミノメチル 基が挙げられる。
ITおよび R2が表す窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択される少な くとも 1個以上のへテロ原子を有する c3〜c15複素芳香族ァシルォキシ基は、 好ましくは酸素原子または硫黄原子を 1個含んでなる 5または 6員の複素芳香族 ァシルォキシ基、 例えば、 フロイルォキシ、 ビラニルカルボニルォキシ、 テノィ ルォキシ、 または窒素原子および硫黄原子を含んでなる 5または 6員の複素芳香 族ァシルォキシ基、例えば、 チアゾリルカルボニルォキシが挙げられる。 また、 この複素芳香族環は他の環、 例えばベンゼン環、 と縮合していてもよく、 その例 としてはべンゾチオフヱンが挙げられる。 この複素芳香族ァシルォキシ基上の一 £Lhの水素原子は置換されていてもよく、 その S換基の例としては、 C i C^T ルキル基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 またはヨウ素原子、 ニトロ基、 ァ ミノ基、 アルキルジ置換 （例えば、 ジメチル置換） アミノ基、 カルボキシ ル基、 アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ）、水酸基、 スルホキシノレ基、 cx
_6アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ） 、 メルカプト基、 アルキルスル ホニル基 （例えば、 メチルスルホニル） 、 シァノ基、 フエ二ノレ基、 シクロプロピ ル基、 ォキシラニル基、 2—プロぺニル基、 ヒドロキシィミノメチル基が挙げら れる。
R1および R2が表す窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択される少な くとも 1個 JiLhのへテロ原子を有する C ^ C ^飽和複素環カルボニルォキン基 としては、 例えばテトラヒドロフリルカルボニルォキシ、 テトラヒドロビラニル 力ルポ二ルォキシなどが挙げられる。 この飽和複素環カルボニルォキシ基上の一 J:の水素原子は置換されていてもよく、 その置換基の例としては、 C^ CgT ルキル基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 またはヨウ素原子、 ニトロ基、 ァ ミノ基、 じト6アルキルジ置換 （例えば、 ジメチル置換） アミノ基、 カルボキシ ル基、 _„アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ） 、 水酸基、 スルホキシル基、 cx βアルキルチォ基 （例えば、 メチルチオ） 、 メルカプト基、 C , Λアルキルスル
-0 1-D
ホニル基 （例えば、 メチルスルホニル） 、 シァノ基、 フエニル基、 シクロプロピ ル基、 ォキシラニル基、 2—プロぺニル基、 ヒドロキシィミノメチゾ が挙げら れる。
R1および R2が表す 〜 C «アルキルスルホニルォキシ基は、 好ましくはじ丄 〜c4アルキルスルホニルォキシ基である。
R1および R2が表す C 6〜C 12芳香族スルホニルォキシ基としては、 例えばフ ェニルスルホニルォキシなど力 <挙げられる。 この芳香族スルホニルォキシ基上の
—以上の水素原子は置換されていてもよく、 その置換基の例としては、 〇,〜〇。
丄 b アルキル基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 またはヨウ素原子、 ニトロ基、 W
1 6 アミノ基、 c _6アルキルジ置換 （例えば、 ジメチル匿換） アミノ基、 カルボキ シル基、 C i_6アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ） 、 水酸基、 スルホキシル基、 じトハアルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ） 、 メルカプト基、 アルキルス ルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル） 、 シァノ基、 フヱニル基、 シクロプロ ピル基、 ォキシラニル基、 2—プロぺニル基、 ヒドロキシィミノメチル基が挙げ りォ " 。
R 1および R2が表す C 9〜C 7アルキル力ルバモイルォキシ基は、 好ましくは C 2〜C rアルキル力ルバモイルォキシである。
Rよおよび R2が表す C 7〜C 12芳香族力ルバモイルォキシ基としては、 例えば フエ二ルカルノ モイルォキシなどが挙げられる。 この芳香族力ルバモイルォキシ 基上の一以上の水素原子は置換されていてもよく、 その置 ϋ¾の例としては、 C i Ceアルキル基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 またはヨウ素原子、 ニト 口基、 アミノ基、 ο^_6アルキルジ置換 （例えば、 ジメチル置換） アミノ基、 力 ルポキシル基、 じト6アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ） 、 水酸基、 スルホキシ ル基、 じト6アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ） 、 メルカプト基、 ο^_6アル キルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル） 、 シァノ基、 フヱニル基、 シク 口プロピル基、 ォキシラニル基、 2—プロぺニル基、 ヒドロキシィミノメチル基 力、'挙げられる。
R1および R2が表す C„〜(： nアルキルカルボニルァミノ基は、 好ましくは Cり 〜 C 7ァルキルカルポニルァミノ基であり、 より好ましくは c 2〜 C 5アルキル力 ルポニルァミノである。 このアルキルカルボニルァミノ基上の一以上の水素原子 は置換されていてもよく、 その s換基の例としては、 C i〜c 6アルキル基、 フッ 素原子、塩素原子、 臭素原子、 またはヨウ素原子、 ニトロ基、 アミノ基、 「 アルキルジ置換 （例えば、 ジメチル置換） アミノ基、 カルボキシル基、 C ^^ァ ルコキシ基 （例えば、 メ トキシ） 、 水酸基、 スルホキシル基、 じ 6アルキルチ ォ基 （例えば、 メチルチオ） 、 メルカプト基、 アルキルスルホニル基 （例 えば、 メチルスルホニル） 、 シァノ基、 フエニル基、 シクロプロピル基、 ォキシ ラニル基、 2—プロぺニル基、 ヒドロキシィミノメチル基が挙げられる。
R1および R2が表す C 7〜C, 5芳香族アンルァミノ基は、 例えばべンゾィルァ ミノ基、 トルオイルアミノ基、 ナフトルアミノ基である。 この芳香族ァシルアミ ノ基上の一以上の水素原子は置換されていてもよく、 その置換基の例としては、
^〜〇6アルキル基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 またはヨウ素原子、 二 トロ基、 アミノ基、 _6アルキルジ置換 （例えば、 ジメチル置換） アミノ基、 カルボキシル基、 アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ） 、 水酸基、 スルホキ シル基、 C, eアルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ） 、 メルカプト基、 C， eァ
丄- b 1 - b ルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル） 、 シァノ基、 フエニル基、 シ クロプロピル基、 ォキシラニル基、 2—プロぺニル基、 ヒドロキシィミノメチル 基が挙げられる。
R1が表す (^〜じ1()アルキル基は、 好ましくは Ci Cgアルキルを表し、 よ り好ましくは 〜^アルキルを表す。 このアルキル基上の一以上の水素原子は 置換されていてもよく、 その置換基の例としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子、 またはヨウ素原子、 ニトロ基、 アミノ基、 6アルキルジ置換 （例えば、 ジメチル置換） アミノ基、 カルボキシル基、 C. 6アルコキシ基 （例えば、 メ ト キシ） 、 水酸基、 スルホキシル基、 c ^6アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ） 、 メルカプト基、 c ^6アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル） 、 シァノ基、 フヱニル基、 シクロプロピル基、 ォキシラニル基、 2—プロぺニル基、 ヒドロキシィミノメチル基力 <挙げられる。
R 1が表す 〜 C 10ァルケニル基は、 好ましくは C 9〜 C„アルケニルであり、 より好ましくは cn〜c アルケニルである。 このアルケニル基上の一以上の水素 原子は置換されていてもよく、 その置換基の例としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 またはヨウ素原子、 ニトロ基、 アミノ基、 Ci_6アルキルジ置換 （例 えば、 ジメチル置換） アミノ基、 カルボキシル基、 _6アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ）、水酸基、 スルホキシル基、 6アルキルチオ基 （例えば、 メチル チォ） 、 メルカプト基、 c^6アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニ ル） 、 シァノ基、 フエニル基、 シクロプロピル基、 ォキシラニル基、 2—プロべ ニル基、 ヒドロキシィミノメチル基が挙げられる。
R1が表す C。〜C ^アルキニノレ基は、 好ましくは C2〜C„のアルキニルであり、 より好ましくは C C^ (アルキニルである。 このアルキニル基上の一以上の水素 原子は置換されていてもよく、 その置換基の例としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 またはヨウ素原子、 ニトロ基、 アミノ基、 じト6アルキルジ置換 （例 えば、 ジメチル置換） アミノ基、 カルボキシル基、 アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ） 、 水酸基、 スルホキシル基、 「アルキルチオ基 （例えば、 メチル チォ） 、 メルカプト基、 じトハアルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニ ル） 、 シァノ基、 フエニル基、 シクロプロピル基、 ォキシラニル基、 2—プロべ ニル基、 ヒドロキシイミノメチル基が挙げられる。
式 （I ) において、 R3が表す C,〜C1()アルキソレ基は、 好ましくは C i C n アルキルを表し、 より好ましくは ^〜^アルキルを表す。 このアルキル基上の 一以上の水素原子は置換されていてもよく、 その置換基の例としては、 フッ素原 子、 塩素原子、 臭素原子、 またはヨウ素原子、 ニトロ基、 アミノ基、 C i_6アル キルジ s換 （例えば、 ジメチル置換） アミノ基、 カルボキシル基、 c 1 6アルコ キシ基 （例えば、 メ トキシ） 、 水酸基、 スルホキシル基、 6アルキルチォ基 (例えば、 メチルチオ） 、 メルカプト基、 c^6アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル） 、 シァノ基、 フエニル基、 シクロプロピル基、 ォキシラニル 基、 2—プロぺニル基、 ヒドロキシィミノメチル基が挙げられる。
R3が表す C。〜C1()アルケニル基は、 好ましくは C2〜C6アルケニルであり、 より好ましくは c 2〜c4アルケニルである。 このアルケニル基上の一以上の水素 原子は置換されていてもよく、 その置換基の例としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 またはヨウ素原子、 ニトロ基、 アミノ基、 _6アルキルジ置換 （例 えば、 ジメチル置換） アミノ基、 カルボキシル基、 アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ） 、 水酸基、 スルホキシル基、 6アルキルチォ基 （例えば、 メチル チォ） 、 メルカプト基、 c 6アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニ ル） 、 シァノ基、 フヱニル基、 シクロプロピル基、 ォキシラニル基、 2—プロべ ニル基、 ヒ ドロキシィミノメチル基が挙げられる。
式 （I ) において、 R4が表す ^ C ^アルキソレ基は、 好ましくは C i〜C 6 アルキルを表し、 より好ましくは C i このアルキル基上の
Figure imgf000021_0001
—以上の水素原子は置換されていてもよく、 その置換基の例としては、 フッ素原 子、 塩素原子、 臭素原子、 またはヨウ素原子、 ニトロ基、 アミノ基、 〇^6アル キルジ置換 （例えば、 ジメチル置換） アミノ基、 カルボキシル基、 C i_„アルコ キシ基 （例えば、 メ トキシ） 、 水酸基、 スルホキシル基、 6アルキルチオ基 (例えば、 メチルチオ） 、 メルカプト基、 じト6アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル） 、 シァノ基、 フエニル基、 シクロプロピル基、 ォキシラニル 基、 2—プロぺニル基、 ヒドロキシィミノメチル基が挙げられる。
R，が表す C 2〜 C 1()アルケニル基は、 好ましくは C o〜 C„アルケニルであり、 より好ましくは c2〜c4アルケニルである。 このアルケニル基上の一以上の水素 原子は置換されていてもよく、 その置換基の例としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 またはヨウ素原子、 ニトロ基、 アミノ基、 6アルキルジ置換 （例 えば、 ジメチル置換） アミノ基、 カルボキシル基、 。アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ） 、 水酸基、 スルホキシル基、 _„アルキルチオ基 （例えば、 メチル チォ） 、 メルカプト基、 アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニ ル） 、 シァノ基、 フエニル基、 シクロプロピル基、 ォキシラニル基、 2—プロべ ニル基、 ヒドロキシィミノメチル基が挙げられる。
式 （I ) において、 R"が表す ^〜じ^アルキル基は、 好ましくは C i C n アルキルを表し、 より好ましくは Ci〜c4アルキルを表す。 このアルキル基上の 一以上の水素原子は置換されていてもよく、 その置換基の例としては、 フッ素原 子、 塩素原子、 臭素原子、 またはヨウ素原子、 ニトロ基、 アミノ基、 C , 。アル
丄- b キルジ置換 （例えば、 ジメチル置換） アミノ基、 カルボキシル基、 C eアルコ
l-b
キシ基 （例えば、 メ トキシ） 、 水酸基、 スルホキシル基、 アルキルチオ基 (例えば、 メチルチオ） 、 メルカプト基、 „アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル） 、 シァノ基、 フエニル基、 シクロプロピル基、 ォキシラニル 基、 2—プロぺニル基、 ヒドロキシィミノメチル基が挙げられる。
尺5が表す〇^〜じ1()ァルケニル基は、 好ましくは C„〜C„アルケニルであり、 より好ましくは c 2〜 C 4アルケニルである。 このアルケニル基上の一以上の水素 原子は置換されていてもよく、 その置換基の例としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 またはヨウ素原子、 ニトロ基、 アミノ基、 6アルキルジ置換 （例 えば、 ジメチル置換） アミノ基、 カルボキシル基、 c^6アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ） 、 水酸基、 スルホキシル基、 6アルキルチオ基 （例えば、 メチル チォ） 、 メルカプト基、 アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニ ル） 、 シァノ基、 フヱニル基、 シクロプロピル基、 ォキシラニル基、 2—プロべ ニル基、 ヒドロキシィミノメチル基が挙げられる。
本発明による化合物は上記式 （I ) で表されるものであるが、 但し、 R 1およ び R2が水酸基を表し、 R3および R1^'水素原子を表し、 R4がメチノレ基を表す化 合物 （以下、 この化合物を 「P F 1 0 9 2 C物質」 と呼ぶことがある） 、 R iが メチルカルボニルォキン基を表し、 R2が水酸基を表し、 R3および R 5が水素原 子を表し、 R4がメチル基を表す化合物 （以下、 この化合物を 「P F 1 0 9 2 B 物質」 と呼ぶことがある）、 および R1が水酸基を表し、 R2がメチルカルボニル ォキシ基を表し、 R3および R5が水素原子を表し、 R4がメチル基を表す化合物 (以下、 この化合物を 「P F 1 0 9 2 A物質」 と呼ぶことがある） は、 本発明の 範囲から除かれる。
さらに本発明による式 （I ) で表される化合物のうち、 好ましい化合物群は次 の通りである。
まず、式 （I ) において、
が
水酸基、
C l〜Cioアルキルォキシ基、
じ3〜じ6シクロアルキルォキシ基、
c2〜c10アルコキシアルキルォキシ基、
置換基を有していてもよい c7〜c15ァラルキルォキシ基、
置換基を有していてもよい c2〜cuアルキルカルボニルォキシ基、 じ 〜。, ンクロアルキルカルボニルォキシ基、
4 15
C2〜C 11アルコキシカルボニルォキシ基、
c7〜c15ァリ一ルォキシカルボニルォキシ基、
置換基を有していてもよい c8〜c15ァラルキルカルボニルォキシ基、 置換基を有していてもよい c7〜c 15芳香族ァシルォキシ基、
置換基を有していてもよい、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択さ れる少なくとも 1個以上のへテロ原子を有する C3〜C 複素芳香族ァシルォキ シ基、
置換基を有していてもよい、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択さ れる少なくとも 1個 £Lhのへテロ原子を有する カルボニル
Figure imgf000023_0001
ォキシ基、
C l〜Ceアルキルスルホニルォキシ基、 c 2〜c 7アルキル力ルバモイルォキシ基、
置換基を有していてもよい c 7〜 c 12芳香族力ルバモイルォキシ基、 水素原子、
置換基を有していてもよい 〜〇1()アルキノレ基を表し、
R2が水酸基を表し、
が
水素原子、 または
置換基を有していてもよい C丄〜 c 1βアルキル基を表し、
R4が
水素原子、 または
置換基を有していてもよい C i c 1Qアルキル基を表し、 水素原子、 または
置換基を有していてもよいじェ〜じ 1Qアルキル基を表す
化合物群が挙げられる。
また別の好ましい化合 としては、 式 （I ) において
R1が水酸基を表し、
R2が
水酸基、
置換基を有していてもよいじ丄 c1()アルキルォキシ基、
置換基を有していてもよい C 基、
1 c1()アルケニルォキシ
C。〜C ンクロアルキルォキシ基、
c n〜c 12アルコキシアルキルォキシ基、
酸素原子を 1個含んでなる 5員または 6員のシクロアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよい c 7〜 c 15ァラルキルォキシ基、 置換基を有していてもよい c 2〜 C uアルキルカルボ二ルォキシ基、 置換基を有していてもよい c。〜cuアルキルカルボニルォキン基、 c 〜 c cシクロアルキルカルボニルォキシ基、
c2〜cnアルコキシカルボニルォキシ基、
Cヮ〜 C cァリールォキシカルボ二ルォキシ基、
置換基を有していてもよい c8〜c15ァラルキルカルボニルォキシ基、 置換基を有していてもよい c7〜c 15芳香族ァシルォキシ基、
置換基を有していてもよい、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択さ れる少なくとも 1個以上のへテロ原子を有する cn〜c15複素芳香族ァシルォキ シ基、
置換基を有していてもよい、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択さ れる少なくとも 1個以上のへテロ原子を有する c 4〜c12飽和複素環カルボニル ォキシ基、
じ 〜じ。アルキルスルホニルォキシ基、
置換基を有していてもよい c 6〜 c 12芳香族スルホニルォキシ基、
c 2〜 c 7アルキル力ルバモイルォキシ基、
置換基を有していてもよい c7' c 12芳香族力ルバモイルォキシ基、 置換基を有していてもよい c C 11アルキルカルボニルァミノ基、
R3が
水素原子、 または
置換基を有していてもよい C c 1Qアルキル基を表し、
1
R，が
水素原子、 または
置換基を有していてもよい C
1 C1Gアルキル基を表し、
R"が 水素原子、 または
置換基を有していてもよい c ,〜c1Dアルキル基を表す
化合物群が挙げられる。
さらに、 別の好ましい化合物群としては、 式 （I ) において、
が、
水酸基、
C l〜Cioアルキルォキシ基、
c 3〜 C 6シクロアルキルォキシ基、
c2〜c12アルコキシアルキルォキシ基、
置換基を有していてもよい c 7〜 c 15ァラルキルォキシ基、
置換基を有していてもよい c„〜cuアルキルカルボニルォキシ基、 c4〜c1 ンクロアルキルカルボニルォキシ基、
c2〜cnアルコキシカルボニルォキシ基、
c7〜clrァリールォキシカルボニルォキシ基、
置換基を有していてもよい c8~ cirァラルキルカルボニルォキシ基、 置換基を有していてもよい c 7〜c 15芳香族ァシルォキシ基、
置換基を有していてもよい、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択さ れる少なくとも 1個以上のへテ口原子を有する c 3~ c 15複素芳香族ァシルォキ シ基、
置換基を有していてもよい、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択さ れる少なくとも 1個以上のへテロ原子を有する c4〜c12飽和複素環カルボニル ォキシ基、
C , ~ C„アルキルスルホ二ルォキシ基、
丄 b
c 2〜 c 7アルキル力ルバモイルォキシ基、
置換基を有していてもよい c 7〜c 12芳香族力ルバモイルォキシ基、 水素原子、
置換基を有していてもよい C i〜 C 1()アルキル基を表し、
が、
水酸基、
C l〜Cioアルキルォキシ基、
C 3〜 C 6シクロアルキルォキシ基、
C。〜じ 12アルコキシアルキルォキシ基、
置換基を有していてもよい c7〜c 15ァラルキルォキシ基、
置換基を有していてもよい c2〜c uアルキルカルボニルォキシ基、
C ^ C ンクロアルキルカルボニルォキシ基、
4 15
c 2〜 C uアルコキシカルボ二ルォキシ基、
C 7~ Cェ 5ァリールォキシカルボニルォキシ基、
置換基を有していてもよい c 8〜 c 15ァラルキルカルボニルォキシ基、 置換基を有していてもよい c 7〜c 15芳香族ァシルォキシ基、 置換基を有していてもよい、 窒素原子、酸素原子、 および硫黄原子から選択さ れる少なくとも 1個以上のへテロ原子を有する 〜 5複素芳香族ァシルォキ シ基、
置換基を有していてもよい、 窒素原子、酸素原子、 および硫黄原子から選択さ れる少なくとも 1個 JLのへテ口原子を有する C 4〜 C 10飽和複素環力ルボニル ォキシ基、
C 〜C„アルキルスルホニルォキシ基、
丄 b
c 2〜 C 7アルキル力ルバモイルォキシ基、
置換基を有していてもよい c 7〜c 12芳香族力ソぃ 'モィルォキシ基、 置換基を有していてもよい c 2〜c uアルキルカルボニルァミノ基、
R3が 水素原子、 または
置換基を有していてもよい C ルキル基を表し、
1 c1Qア
が
水素原子、 または
置換基を有していてもよい C
1 c1Qアルキル基を表し、
水素原子、 または
置換基を有していてもよい C cinアルキル基を表す
1
化合物群力挙げられる。
さらにまた別の好ましい化合物群としては、 式 （I ) において、
R1が水素原子を表し、
R2が 水酸基、
C3〜C 10アルケニルカルボニルォキシ基、
置換基を有していてもよい c 2〜 c 1()アルキル力ルポニルォキシ基、
c4〜c15のシクロアルキルカルボニルォキシ基、
置換基を有していてもよい c8~ c15ァラルキルカルボ二ルォキシ基、 置換基を有していてもよい c7〜c 15芳香族ァシルォキシ基、 または 置換基を有していてもよい cつ〜 c 15少なくとも 1個以上の窒素原子あるいは 酸素原子ある L、は硫黄原子を有する複素芳香族ァシルォキシ基を表し、
R3が
水素原子、
置換基を有していてもよい C i c^アルキル基、
置換基を有していてもよい c2〜c1Qアルケニル基を表し、
R4が 水素原子、
置換基を有していてもよい ^〜じ^アルキル基、
置換基を有していてもよい c2〜c アルケニル基を表し、
R 5が水素原子、
置換基を有していてもよい 〜じ^アルキル基、
置換基を有していてもよい c2〜c 1()アルケニル基を表す
の化合^ Iが挙げられる。
さらにより具体的な好ましい化合物群としては、 式 （I ) において、
R2が 2-テトラヒドロビラニルォキシ基、 プロピオニルォキシ基、 ィソブチリ ルォキシ基、 クロロアセチルォキシ基、 フヱニルァセチルォキシ基、 シクロプロ ピルカルボニルォキシ基、 シクロへキシルカルボニルォキン基、 シンナモイルォ キシ基、 ベンゾィルォキシ基、 4-ニトロベンゾィルォキシ基、 2-テノィルォキシ 基、 2-フロイルォキシ基、 1-ベンゾチオフヱン- 2-ィルカルボニルォキシ基、 4- メチル- 5-チアゾリルカルボニルォキシ基、 n-プロピル力ルバモイルォキシ基、 またはァセチルァミノ基を表し、
R1が水酸基を表す化合物、
R2がメ トキシ基、 ァセチルォキン基、 プロピオニルォキシ基、 、 シクロプロ ピルカルボニルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 2-テノィルォキシ基、 2-フロイ ルォキシ基、 エトキシカルボニルォキシ基、 フエノキシカルボニルォキン基、 メ チルスルホニルォキシ基、 またはァセチルァミノ基を表し、
R1がメ トキシ基を表す化合物、
R2がァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ基、 シクロプロピルカルボニル ォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 2-テノィルォキシ基、 または 2-フロイルォキシ 基を表し、
R1がェトキシ基を表す化合物、 R2がァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ基、 シクロプロピルカルボニル ォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 2-テノィルォキシ基、 または 2-フロイルォキシ 基を表し、
R1が n-プロピルォキシ基を表す化合物、
R2が水酸基、 ァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ基、 シクロプロピル力 ルポニルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 2-フロイルォキシ基、 、 2-テノィルォ キシ基、 またはメ トキシメチルォキシ基を表し、
R1がプロピオ二ルォキシ基を表す化合物、
が水酸基を表し、
R2がべンジルォキシ基、 シクロプロピルカルボニルォキシ基、 シクロへキシ ルカルボニルォキシ基、 、 ベンゾィルォキシ基、 4-ニトロベンゾィルォキシ基、 2-テノィルォキシ基、 2-フロイルォキシ基、 メチルカルバモイルォキシ基、 また は n-プロピル力ルバモイルォキシ基を表す化合物、
R2が 2-フロイルォキシ基を表し、
R1がァセチルォキシ基、 シクロプロピルカルボニルォキシ基、 ベンゾィルォ キシ基、 2-テノィルォキシ基、 または 2-フロイルォキシ基を表す化合物、
R2がプロピオニルォキン基を表し、
R1がァセチルォキシ基、 シクロプロピルカルボニルォキシ基、 ベンゾィルォ キシ基、 2-テノィルォキシ基、 または 2-フロイルォキシ基を表す化合物、
R2がべンゾィルォキシ基を表し、
R1がメ トキシメチルォキシ基またはメ トキシェトキシメチルォキシ基を表す 化合物、
R2がメ トキシメチルォキシ基を表し、 R1がベンゾィルォキシ基を表す化合物、
"が n-プロピル力ルバモイルォキシ基を表し、 R1が n-プロピル力ルバモイル ォキシ基を表す化合物、
R 2がフエ二ルカルバモイルォキシ基を表し、 R 1がフヱニルカルバモイルォキ シ基を表す化合物
が挙げられる。
さらに本発明の好ましい態様によれば、 式 （I ) の好まし化合物群として、 R1が水素原子を表し、
R2が水酸基、 ァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ基、 プチリルォキシ基、 イソブチリルォキシ基、 イソパレリルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 2-フロイ ルォキシ基、 または 2-テノィルォキシ基を表し、
が水素原子を表し、
R4がメチル基を表し、
R "が水素原子を表す化合物、
R1が水素原子を表し、
R2が水酸基、 ァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ基、 プチリルォキシ基、 イソプチリルォキシ基、 イソバレリルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 2-フロイ ルォキシ基、 または 2-テノィルォキシ基を表し、
R3が水素原子を表し、
R4がメチル基を表し、
R5がメチル基を表す化合物、
R1が水素原子を表し、
R2が水酸基、 ァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ基、 プチリルォキシ基、 イソプチリルォキシ基、 イソバレリルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 2-フロイ ルォキシ基、 または 2-テノィルォキシ基を表し、
R 3が水素原子を表し、
R4がェチル基を表し、 R 5が水素原子を表す化合物、
R1が水素原子を表し、
R2が水酸基、 ァセチルォキシ基、 プロピオニルォキン基、 プチリルォキシ基、 ィソプチリルォキシ基、 イソパレリルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 2-フロイ ルォキシ基、 または 2-テノィルォキシ基を表し、
R "が水素原子を表し、
R4が水素原子を表し、
R 5が水素原子を表す化合物、
R1が水素原子を表し、
R2が水酸基、 ァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ基、 プチリルォキシ基、 イソプチリルォキシ基、 イソバレリルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 2-フロイ ルォキシ基、 または 2-テノィルォキシ基を表し、
R。がメチル基を表し、
R4がメチル基を表し、
R "が水素原子を表す化合物、
R1がメチル基を表し、
R2が水酸基、 ァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ基、 プチリルォキシ基、 イソプチリルォキシ基、 イソバレリルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 2-フロイ ルォキシ基、 または 2-テノィルォキシ基を表し、
が水素原子を表し、
R4がメチル基を表し、
R3が水素原子を表す化合物が挙げられる。
本発明の別の態様によれば、 次の化合物群が一つの好ましい化合^^として提 供される。 すなわち、 式 （I ) において、
が、 水酸基、
置換基を有していてもよい 〜じ アルキルォキシ基、
置換基を有していてもよい c 2〜 c 1()アルケニルォキシ基、
置換基を有していてもよい c2〜c1()アルキニルォキシ基、
じ 〜。。シクロアルキルォキシ基、
c2〜c^アルコキシアルキルォキシ基、
酸素原子を 1個含んでなる 5員または 6員のシクロアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよい c7〜c15ァラルキルォキシ基、
置換基を有していてもよい c0〜cuアルキルカルボニルォキシ基、
置換基を有していてもよい C n〜C nアルケニルカルボニルォキシ基、 置換基を有していてもよい c0〜cnアルキニルカルボニルォキシ基、 じ 〜。 シクロアルキルカルボニルォキン基、
4 15
c2〜cuアルコキシカルボニルォキシ基、 C 7〜 C 1「ァリールォキシカルボニルォキシ基、
置換基を有していてもよい c。〜 c 15ァラルキルカルボニルォキシ基、
置換基を有していてもよい c7〜c 15芳香族ァシルォキシ基、
置換基を有していてもよい、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択さ れる少なくとも 1個以上のへテロ原子を有する c3〜c15複素芳香族ァシルォキ シ基、
置換基を有していてもよい、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択さ れる少なくとも 1個以上のへテ口原子を有する c 4〜 c 12飽和複素環力ルボニル ォキシ基、
c i〜 c6アルキルスルホ二ルォキシ基、
置換基を有していてもよい c6〜 c 12芳香族スルホニルォキシ基、
c 2〜 c 7アルキル力ルバモイルォキシ基、 置換基を有していてもよい c7〜c 12芳香族力ルノくモイルォキシ基を表し、
9
が、
水酸基、
置換基を有していてもよい C i〜 C 1Qアルキルォキシ基、
置換基を有していてもよい c2〜c1()アルケニルォキシ基、
置換基を有していてもよい c2〜c^アルキニルォキシ基、
C g〜c6シク口アルキルォキシ基、
C o〜c12アルコキシアルキルォキシ基、
酸素原子を 1個含んでなる 5員または 6員のシク口アルキルォキシ基、 置換基を有していてもよい c7〜c15ァラルキルォキシ基、
置換基を有していてもよい C 9〜 C uアルキルカルボ二ルォキシ基、 置換基を有していてもよい c3〜cuアルケニルカルボニルォキシ基、
置換基を有していてもよい c3〜cuアルキニルカルボニルォキシ基、 c4〜c15シク口アルキルカルボニルォキシ基、
c2〜cuアルコキシカルボニルォキシ基、
c7〜c15ァリールォキシカルボニルォキシ基、
置換基を有していてもよい c 8〜 c 15ァラルキルカルボ二ルォキシ基、 置換基を有していてもよい c7〜c ^芳香族ァシルォキシ基、
置換基を有していてもよい、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択さ れる少なくとも 1個以上のへテロ原子を有する c3〜 c15複素芳香族ァシルォキ シ ヽ
置換基を有していてもよい、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択さ れる少なくとも 1個以上のへテロ原子を有する c 4~ c 12飽和複素環力ルボニル ォキシ基、
c i〜 c6アルキルスルホニルォキシ基、 置換基を有していてもよい c 6〜 c 12芳香族スルホニルォキシ基、
c2〜c7アルキル力ルバモイルォキシ基、
置換基を有していてもよい c 7〜c 12芳香族力ルバモイルォキシ基、
置換基を有していてもよい c 2〜cuアルキルカルボニルァミノ基を表し、 Ι^ϋが水素原子を表し、
R4が水素原子または 〜じ 1()アルキル基を表し、
R"が水素原子を表す、
化合物群である。
さらに上記化合物群において、 より好ましい化合物群は、
R1が
水酸基、
Cl〜Ceアルキルォキシ基、
^〜^アルコキシ基で置換基を有していてもよい c2〜c 1Qアルコキシアル キルォキシ基、
c 7〜 c 15ァラルキルォキシ基、
ハロゲン原子で置換されていてもよい c2〜c„アルキルカルボニルォキシ基、 フヱニル基で置換されていてもよい c3〜c nアルケニルカルボニルォキシ基、 c 〜 c ¾ cシクロアルキルカルボニルォキシ基、
c2〜c7アルコキシカルボニルォキシ基、 c■？〜 c 1「ァリールォキシカルボニルォキン基、
c。〜c 1 cァラルキルカルボニルォキシ基、
ニトロ基で置換されていてもよい c7〜c15ァリールカルボニルォキシ基、 酸素原子または硫黄原子を 1個含んでなる 5または 6員の複素芳香族ァシルォ キシ基、
C ,〜 Cハァルキル基で置換基を有していてもよい窒素原子および硫黄原子を含 んでなる 5または 6員の複素芳香族ァシルォキシ基、
窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択される少なくとも 1個以上のへ テ口原子を有する 5または 6員の飽和複素環カルボニルォキシ基、
じ 〜じ。 bアルキルスルホニルォキシ基、
丄
c2〜c7アルキル力ルバモイルォキシ基、
c7〜c1<?ァリ一ルカルバモイルォキシ基を表し、
が、
水酸基、 ci〜ceアルキルォキシ基、
c1〜c6アルコキシ基で置換されていてもよい c9〜c アルコキシアルキル ォキシ基、
c 7〜 c ^ァラルキルォキシ基、
ハロゲン原子で置換されていてもよい c2~c7アルキルカルボニルォキシ基、 フェニル基で置換されていてもよい C3〜 C u7ルケ二ルカルボニルォキシ基、 c4~c15シク口アルキルカルボニルォキシ基、
c 2〜 C 7アルコキシカルボ二ルォキシ基、 c？〜 Ci「ァリ—ルォキシカルボニルォキシ基、
C 8〜 C 1「ァラルキルカルボニルォキシ基、
二ト口基で置換されていてもよい c 7〜 c 15ァリールカルボ二ルォキシ基、 酸素原子または硫黄原子を 1個含んでなる 5または 6員の複素芳香族ァシルォ キシ基、
C i〜 C ァルキル基で置換基を有していてもよい窒素原子および硫黄原子を含 んでなる 5または 6員の複素芳香族ァシルォキシ基、
窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択される少なくとも 1個以上のへ テ口原子を有する 5または 6員の飽和複素環カルボ二ルォキシ基、 C ,〜C eアルキルスルホニルォキシ基、
c2〜 c7アルキル力ルバモイルォキシ基、
C 7〜C 1。7リ—ルカルバモイルォキシ基、
c。〜c7アルキルカルボニルァミノ基を表し、
R3が水素原子を表し、
R4が 〜 アルキル基を表し、
R 5が水素原子を表す、
化合物群である。
本発明による式 （I ) の化合物は、 いくつかの不斉炭素を有することから、 そ の炭素に起因する種々の異性体が考えられる。 本発明は、 これら個々の異性体お よびその混合物をも含むものである。
本発明による式 （I ) の化合物は、 塩として存在することができる。 その塩と しては、 例えば薬学的に許容可能な塩が挙げられる。 それらの塩の具体例として は、 例えばリチウム塩、 ナトリウム塩、 力リウム塩、 マグネシゥム塩、 カルシゥ ム塩、 並びにアンモニアおよび適当な無毒性アミンとの塩、 例えば C ^^ C eアル キルアミ ン （例えばトリェチルァミン） 塩、 C i C eアルカノ一ルァミ ン （例え ばジエタノールァミンまたはトリエタノールァミン） 塩、 プロ力イン塩、 シクロ へキシルァミン （例えばジシクロへキシルァミン） 塩、 ベンジルァミン （例えば
N-メチルベンジルァミン、 N-ェチルベンジルァミ ン、 N-ベンジル - ;5 -フエネ チルァミン、 N, N-ジベンジルエチレンジァミンまたはジベンジルァミ ン） 塩 および複素環ァミン （例えばモルホリン、 N_ェチルピリジン） 塩、 または、 フ ッ化水素酸、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸塩、 硫 酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩、 過塩素酸塩、 炭酸塩のような無機酸塩、 群酸、 トリク ロロ酔酸、 トリフルォロ醉酸、 ヒ ドロキシ酢酸、 乳酸、 クェン酸、 酒石酸、 シュ ゥ酸、 安息香酸、 マンデル酸、 酪酸、 マレイン酸、 プロピオン酸、 蟻酸、 リンゴ 酸のようなカルボン酸塩、 アルギニン酸、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸塩のよ うなアミノ酸塩、 メタンスルホン酸、 パラトルエンスルホン酸のような有機酸塩 等があげられる。 式 （ I ) の化合物の用途 Z医薬組成物
本発明による式 （I ) で表される化合物は、 プロゲステロンリセプター結合阻 害活性を有する。 従って、 プロゲステロンが関与する疾患の治療薬および予防薬 として用いられる。 プロゲステロンリセプタ一は、 乳房、 子宮、 卵巣、 骨、 中枢 神経等において発現していることが報告されている。 従って、 式 （I ) の化合物 は、 これら器官におけるプロゲステロン関連疾患治療薬および予防 ^ より具体 的には、 乳癌および卵巣癌に対する抗癌剤、 子宮筋腫、子宮内膜症、 髄膜腫、 お よび骨髄腫に対する治療薬、 堕胎 経口避妊薬、 並びに、 骨粗鬆症および更年 期障害に対する治療薬および予防薬として有用である。 とりわけ、 本発明による 式 （I ) の化合物は、 ステロイド骨格を持たないことから、 従来知られたステロ ィド骨格を有するプロゲステロンリセプタ一結合阻害剤にみられたようなステロ ィド特有の副作用を有さないと考えられる点で有利である。
本発明による化合物を有効成分として医薬組成物は、経口および非経口 （例え は、 静注、 筋注、 皮下投与、 直腸投与、 経皮投与） のいずれかの投与経路で、 ヒ トおよびヒト以外の動物に投与することができる。
従って、 本発明による化合物を有効成分とする医薬組成物は、 投与経路に応じ た適当な剤形とされ、 具体的には主として静注、 筋注などの注射剤、 カプセル剤、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 丸剤、 細粒剤、 トローチ錠などの経口剤、 直腸投与剤、 油 脂性座剤、 水性座剤などの種々に調製することができる。 これらの各種製剤は通 常用いられている賦形剤、 増量剤、 結合剤、 湿潤化剤、 崩壊剤、 表面活性剤、 滑 沢剤、 分散剤、 緩衝剤、 保存剤、 溶解補助剤、 防腐剤、 矯味壩臭剤、 無痛化剤、 安定化剤などを用いて常法により製造することができる。 使用可能な無毒性の上 記添加剤としては、 例えば乳糖、 果糖、 ブドウ糖、 でん粉、 ゼラチン、 炭酸マグ ネシゥム、 合成ゲイ酸マグネシウム、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 メチ ルセルロース、 カルボキシメチルセルロースまたはその塩、 アラビアゴム、 ポリ エチレングリコール、 シロップ、 ワセリン、 グリセリン、 エタノール、 プロピレ ングリコール、 クェン酸、塩化ナトリウム、 亜硫酸ソ一ダ、 リン酸ナトリゥムな どが挙げられる。
投与量は症状や年齢、 などを考慮して、 個々の場合に応じて適宜決定され るが、 上記治療薬または予防薬、 とりわけ避妊薬、 または乳癌もしくは卵巣癌の 治療薬として、 静脈投与する場合、 通常成人 1日当たり約 0， 01〜1000m g、 好ましくは 0. l〜100mg、 であり、 これを一日 1回または数回に別け て投与する。 また、 筋肉投与の場合、 通常成人 1日当たり約 0. 01〜： L 000 mg、 好ましくは 0. l~100mg、 であり、 これを一日 1回または数回に別 けて投与する。 経口投与の場合、 通常成人 1日当たり約 0. 5〜2000mg、 好ましくは 1〜1000mg、 であり、 これを一日 1回または数回に別けて投与 する。 式 （ I ) の化合物の製造
本発明による式 （I) の化合物は、 次のような方法によって好ましく製造でき る。
まず、 本発明による式 （I) の化合物は、 PF 1092 C物質を出発原料とし、 それを修飾することで製造することができる。
(a) 6位および 7位の水酸基のァシノレ化
PF 1092 C物質は、 6位および 7位に遊離の 2級水酸基を有しているが、 —方のそれはァリル位の水酸基である。 その反応性の違いにより、 置換基を選択 的に導入することができる。
具体的には、 P F 1 0 9 2 C物質に対して必要量または過剰量の塩基存在下に、 酸ハロゲン化物、 酸無水物のような水酸基をァシル化する試薬とを反応させるこ とにより、 6位および 7位の水酸基をそれぞれァシル化することができる。 いず れかまたは両方の水酸基のァシル化は、 その試薬の選択、 その当量、 さらには反 応温度および反応時間の制御によって、 選択的に行うことができる。
まず、 7位水酸基への選択的なァシル基の導入は、 P F 1 0 9 2 C物質と、 1 当量〜 3当量のァシル化剤 R^ C O X (ここで、 R1*は置換基を有していてもよ い ci〜 ci()アルキル基、 置換基を有していてもよい c2〜c1()アルケニル基、 置 換基を有していてもよい c2〜c1Qアルキニル基、 ^〜 丄 ンク口アルキル基、
Cl〜C*oアルコキシ基、 C 1 〜 C 1 4ァリルォキシ基、 C 7 〜 C 1 4ァラルキ ル基、 C 6〜 C 1 4芳香族基、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択さ れる少なくとも 1個以上のへテロ原子を有する c2〜c14複素芳香族基、 窒素原 子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択される少なくとも 1個以上のへテロ原子 を有する c3〜cu飽和複素環基を表し、 Xはハロゲン原子を表す） とを、 非プ 口トン性溶媒 （例えば、 塩ィ匕メチレン、 クロ口ホルム、 1, 2-ジクロロェタン、 ベ ンゼン、 トルエン） 中で、 1当量〜 3当量の適度な立体的嵩高さを持つ有機塩基 (例えば、 ジィソプロピルェチルァミン、 ィソプロビルシクロへキシルァミン等、 ジィソプロピルェチルァミン 1当量〜 3当量力好ましい） の存在下、 20〜30°Cで、 1〜24時間反応させることによって行うことができる。
6位水酸基への選択的なァシル基の導入は、 次の二つの方法のいずれかによつ て実施することができる。
その第一の方法は、 P F 1 0 9 2 C物質と、 1当量〜 3当量のァシル化剤 R1:(: C O X (ここで、 R1*および Xは前記と同義である） とを、 非プロトン性溶媒 （例 えば、 塩ィ匕メチレン、 クロ口ホルム、 1, 2-ジクロロエタン、 ベンゼン、 トルエン） 中で、 1当量〜 1. 5当量の複素芳香族系有機塩基 （例えば、 4-ジメチルァミノピリ ジン、 ルチジン、 コリジン等、 4-ジメチルァミノピリジン 1当量〜 1. 5当量力好ま しい） の存在下、 20〜30°Cで、 1〜24時間反応させることによって行うことがで さ 。
またその第二の方法は、 シリル保護基を利用した方法であって、 7位水酸基を シリル基にて保護した後に 6位水酸基をァシルイ匕し、 最後に脱保護を行う。 具体 的には、 P F 1 0 9 2 C物質と、 1〜過剰量のシリル化剤とを、 非プロトン性溶 媒 （例えばジメチルホルムアミ ド、 ァセトニトリル、 塩化メチレン、 クロ口ホル ム、 THF) 中で、 塩基 （例えば、 ィミダゾール、 ピリジン、 4-ジメチルァミノピ リジン、 ルチジン、 コリジンィミダゾール、 ィミダゾ一ル 2当量〜過剰量が好ま い、） 存在下、 0°(：〜 80°Cで、 1〜24時間反応させる。 シリル化剤は特に限定され ず、 例えばシリル基が t-プチルジメチルシリル、 イソプロピルジメチルシリル、 ェチルジメチルシリルであるものを用いることができ、 また、 シリル基が t-ブチ ルジメチルシリル （(TBDMS) である場合のシリル化剤は、 TBDMSC1の他、 TBDMS0C 10。、 TBDKSCNであってよい。 好ましくは TBDMSC1を 1当量〜過剰量
Figure imgf000041_0001
用いる。 さらに、 得られたシリル保護体と、 1当量〜過剰量のァシル化剤 R じ O X (ここで、 R 1*および Xは前記と同義である） とを、 溶媒 （例えば、 塩化メ チレン、 クロ口ホルム、 1, 2-ジクロロエタン、 ベンゼン、 トルエン） 中で、 塩基
(例えば、 4-ジメチルアミノビリジン、 ピリジン、 ルチジン、 コリジン、 トリエ チルァミン、 ジィソプロピルェチルァミンのような有 基） の存在下、 0°C〜 100 で、 1時間〜 2日間反応させ、 6位をァシル化する。 その後脱保護して 6位 がァシル化された化合物を得る。 脱保護は、 テトラプチルアンモニゥムフロオラ イド （TBAF) 、 フッ化水素-ピリジンコンプレックス、 フッ化セシウムのような フルオラィド系試薬の他、 酢酸、 トリフルォロ醉酸、 塩酸などを、 1当量〜過剰 量用い、 適当な溶媒 （THF、 塩化メチレン、 ァセトニトリル等） 中、 20。C〜100°C、 30分間〜 5時間で好ましく実施することができる。 TBAFまたはフッ化水素-ピリジ ンコンプレックスの 1当量〜過剰量の使用力好まし L、。
さらに、 次のようにして 6位および 7位の 2つの水酸基にァシル基を導入こと ができる。 具体的には、 P F 1 0 9 2 C物質と、 4当量〜 5当量のァシル化剤 R C O X (ここで、 および Xは前記と同義である） または酸無水物 R C O— 0 - C O R 1* (ここで、 R1*は前記と同義である） とを、 溶媒 (例えば、 塩化メ チレン、 クロ口ホルム、 1, 2-ジクロロエタン、 ベンゼン、 トルエン） 中で、塩基 (例えば、 4-ジメチルァミノピリジン、 ピリジン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ルチジン、 コリジンのような有機塩基、 4-ジメチルァミノピリジン 5当量〜 6当量、 またはピリジンを 5当量〜過剰量が好ましい） の存在下、 20°C〜30。Cの でし、 1時間〜 24時間反応させることによつて実施できる。
また、 6位および 7位の水酸基がァシルイ匕された化^および 6位または 7位 のいずれか一つがァシル化された化合物の混合物を同時に合成することも可能で ある。 具体的には、 P F 1 0 9 2 C物質と、 大過剰量のァシル化剤 R C O X (ここで、 R1*および Xは前記と同義である） または酸無水物 R ^ C O— 0— C O R1* (ここで、 R1*は前記と同義である） とを、 溶媒 （例えば、塩化メチレ ン、 クロ口ホルム、 1, 2-ジクロロェタン、 ベンゼン、 トルエン） 中で、 適度な立 体的嵩高さを持つ有機塩基 （ジィソプロピルェチルァミン 2当量〜 10当量が好ま しい） の存在下、 20°C〜30 ^の温度で、 5時間〜 24時間反応させる。 その後、 適 当な分離手段 （例えば、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー） により三種の化 合物を分離することができる。
なお、 上記の方法によつて得られた 6位または 7位のみがァシル化された化合 物について、 その残存する水酸基をさらに修飾すること力可能である。 また、 本 B月細書において説明されているアルコキシアルキル化反応、 アルキル化反応、 力 ルバモイル化反応、 スルホニル化反応、 ァセタール系修飾反応を実施することで、 式 （I ) の化合物を製造することもまた可能である。
(b ) 6位および 7位の水酸基の力ルノ <モイル化
P F 1 0 9 2 C物質の 6位および 7位の水酸基を次のように力ルバ乇ィル化す ることができる。
具体的には、 P F 1 0 9 2 C物質と、 1当量〜過剰量の R2*— N C O (ここで、 R2*は、 置換基を有していてもよい Cf C^アルキル基、 置換基を有していて もよい C6〜C 1 t芳香族基を表す） とを、 溶媒 （例えば、 DMFの他、 塩ィ匕メチレン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン） 中で、 塩基 （例えば、 4 -ジメチルアミノビ リジン、 ピリジン、 ルチジン、 コリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェ チルァミンのような有機塩基、 4 -ジメチルァミノピリジン 量力く好ましい） の 存在下、 25。C〜120 の'^^で、 1時間〜 24時間反応させることによって実施でき る。 その結果、 6位および 7位の両方の水酸基が力ルバモイル化された化合物お よび 6位または 7位のいずれかが力ルバモイルイヒされた化合物の三種の化合物が 混合物として得られる。 その後、 適当な分離手段 （例えば、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィー） により三種の化合物を分離することができる。
また、上記 （a ) の項で説明した手法により 7位水酸基をシリル基にて保護し た後、 6位水酸基を力ルバモイル化し、脱保護して、 6位が選択的に力ルバモイ ル化された化合物を得ることも可能である。
また、上記の方法によつて得られた 6位または 7位のみが力ルバモイル化され た化合物について、 その残存する水酸基をさらに修飾すること力可能である。 ま た、 本明細書において説明されているアルコキシアルキル化反応、 アルキル化反 応、 力ルバモイル化反応、 スルホニル化反応、 ァセタール系修飾反応を実施する ことで、 式 （I ) の化合物を製造することもまた可能である。
( c ) 6位および 7位の水酸基のアルキル化またはアルコキシアルキルイ匕
P F 1 0 9 2 C物質の 6位および 7位の水酸基を次のようにアルキル化または アルコキシァルキル化することができる。
具体的には、 アルキルォキシ化は、 P F 1 0 9 2 C物質と、 R*3— X (ここで、 R*3は置換基を有していてもよい^〜 C 1Qアルキル、 置換基を有していてもよ い c 7〜c15ァラルキル、 置換基を有していてもよい c2〜c1Qアルケニル、 置換 基を有していてもよい c2〜c1()アルキニル、 置換基を有していてもよい c3〜 C Λシクロアルキル、 5員または 6員の酸素原子を 1つ含有するシクロアルキル を表し、 Xはハロゲン原子を表す） とを、 溶媒 （例えば、 トルエン、 DMF、 塩化 メチレン、 クロ口ホルム、 ベンゼン） 中で、 塩基 （例えば、 水素ィ匕ナトリウム、 水素化カリウムのような金属水素化物） の存在下、 - 40。C〜40°Cの温度で、 5分間 〜2日間反応させることにより実施できる。
具体的には、 アルコキシアルキル化は、 P F 1 0 9 2 C物質と、 R*4— X (こ こで、 R*4は置換基を有していてもよい C 2〜C 12アルコキシアルキルを表し、 Xはハロゲン原子を表す） とを、 非プロ トン性溶媒 （例えば、 塩化メチレンの他、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン） 中で、 (例えば、 ピリジン、 ルチジン、 コリジン、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミンのような有機塩基） の存在下、 20°C〜100°Cの温度で、 10時間〜 24時間反応させること実施できる。 以上の反応の結果、 6位または 7位の水酸基のいずれかがアルキル化またはァ ルコキシアルキル化された化合物を得ることができる。
なお、 上記の方法によって得られた 6位または 7位の水酸基の I、ずれかがァル キル化またはアルコキシアルキル化された化合物について、 その残存する水酸基 をさらに修飾すること力く可能である。 また、 アルコキシアルキルィ匕反応、 アルキ ルイ 応、 力ルバモイル化反応、 スルホニル化反応、 ァセタール系修飾反応を実 施することで、 式 （I ) の化合物を製造することもまた可能である。
( d ) ァセタール系修飾反応
P F 1 0 9 2 C物質と、 1当量〜過剰量のジヒ ドロピラン、 ジヒ ドロフラン、 ェチルビ二ルェ一テルのようなジヒドロエーテルとを、 非プロトン性溶媒 （例え ば、 トルエン、 ベンゼン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等） 中で、 酸 （例えば、 パラトルエンスルホン酸、 ピリジニゥムパラトルエンスルホン酸等、 触媒量〜 3 当量力好ましい） の存在下、 20°C〜： 100°Cの温度で、 10分間〜 3時間反応させるこ とで、 R 1および Zまたは R 2が 5員または 6員の酸素原子を 1つ含有するシクロ アルキルォキシ基である化合物を得ることができる。
( e ) 7位への a配置を有する置換基の導入
P F 1 0 9 2 C物質の 7位の水酸基は 配置であるが、 以下の方法により 7位 に α配置を有する置換基を立体選択的に導入することができる。
すなわち、 P F 1 0 9 2 C物質に対して必要量あるいは 量の塩基存在下、 スルホニルハライドとを反応させた後、 直ちに水、 アルコール、 あるいは酔酸力 リウムのような求核試薬と反応させ、 7位において Walden反転した 7 α -0-置換誘 導体を得ることができる。
具体的には、 P F 1 0 9 2 C物質と、 スルホニル化剤とを、 非プロトン性溶媒
(例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン等、 塩化メチレン か'好ましい） 中で、 塩基 （例えば、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ル チジン、 コリジン、 トリェチルァミン、 4-ジメチルァミノピリジンのような有機 塩基、 好ましくはジイソプロピルェチルァミンを 1当量〜 3当量用いる） の存在下、 -30 〜 10での温度で、 5分間〜 1時間反応させ、 その後求核置換反応に付す。 ス ルホニル{匕剤としてはメタンスルホニルクロライドの他、 パラトルエンスルホニ ルクロライド、 ベンジルスルホニルクロライド等を用いることが可能であるが、 メ夕ンスルホニルクロライ ドを 1当量〜 2当量用いた際に好結果を与えることが多 い。 求核化剤としては、 水、 じ丄〜じ^アルキルアルコール、 c 3〜c ンクロア ルキルアルコール、 C o〜C 10アルコキシアルキルアルコール、 5員または 6員 の酸素原子を一つ含むシクロアルキルアルコール、 および C i C ^アルキル力 ルボン酸、 c3〜c14シクロアルキルカルボン酸、 c1〜c1Qアルコキシカルボン 酸、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択される少なくとも 1個^±の ヘテロ原子を有する c9〜c 14複素芳香族カルボン酸、 窒素原子、 酸素原子、 お よび硫黄原子から選択される少なくとも 1個以上のへテロ原子を有する C 〜 cu飽和複素環カルボン酸の金属塩が挙げられる。 水、 アルコールなどの求核剤 を用いた場合、 試薬を 3当量〜 10当量用い、 反応溶媒としては塩化メチレン、 ク ロロホルム、 ァセトニトリル等力く挙げられ、 塩化メチレンが好ましい。 反応は、 -30て〜 10°Cの温度で、 30分間〜 5時間で進行する。 また、 脂肪族カルボン酸金属 の求核剤を用いた場合、 試薬を 1当量〜 5当量用いると 果を与える。 さら に 18-クラゥン -6のようなクラウンエーテルを触媒量加えると反応は速やかに進 行する。 反応溶媒としてはァセトニトリル、 クロ口ホルム、 塩化メチレン等が挙 げられ、 ァセトニトリルが好ましい。 反応は 0°C〜30°Cの で、 30分間〜 6時間 で進行する。
なお、 上記の方法によって得られた 7位のみが水酸基、 じ 〜じ^アルキルォ キシ基、 c。〜c ンクロアルキルォキシ基、 c2〜c1()アルコキシアルキルォキ シ基、 5員または 6員の酸素原子を一つ含むシクロアルキルォキシ基、 Cり〜 c 11アルキル力ルポニルォキシ基、 c 4〜 c15シク口アルキルカルボニルォキシ 基、 c2〜cuアルコキシカルボニルォキシ基、 窒素原子、 酸素原子、 および硫 黄原子から選択される少なくとも 1個以上のへテロ原子を有する c。〜 c 14複素 芳香族カルボニルォキシ基、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択され る少なくとも 1個以上のへテロ原子を有する c3〜cn飽和複素環カルボニルォ キシ基により置換された化合物について、 その残存する水酸基をさらに修飾する ことが可能である。 また、 アルコキシアルキル化反応、 アルキル化反応、 力ルバ モイル化反応、 スルホニル化反応、 ァセタール系修飾反応を実施することで、 式 ( I ) の化合物を製造することもまた可能である。 ( f ) 6位へのァミノ基の導入
P F 1 0 9 2 C物質の 6位および 7位にォキサゾリン環を構築した後、 それを 開環反応に付し 6位にァミノ基を導入することができる。
P F 1 0 9 2 C物質に対して過剰量の 2-ァセトキシイソプチリルプロマイドの 存在下、 二トリルとの反応により 6位に; 9配置で窒素原子力導入されたォキサゾ リン誘導体を得た。 さらにォキサゾリン誘導体に対して適当な酸,存在下、 水、 アルコールのような求核試薬との反応により、 新規な 6位が C i〜 C Qアルキル カルボニルァミノ化または c„〜c14芳香族ァシルァミノ化された化合物を得た。 ォキサゾリン環形成反応においては 2-ァセトキシイソプチリルプロマイドを好ま しくは 1当量〜過剰量用いる。 反応溶媒としては導入したいァシルアミノ基に対 応する二トリル、 例えばァセトニトリル、 プロピオ二トリル、 ベンゾニトリル等 の C2〜CUアルキル二トリル、 C7〜C15芳香族二トリルを用いる。 反応は- 40 で〜 50 の^で、 10分間〜 24時間で実施することができる。 铳く開環反応は、 求核化剤として水の他メタノール、 エタノールのようなアルコールを用いる。 酸 l®としてはパラトルエンスルホン酸、 トリフルォロメタンスルホン酸などの有 機酸を 0. 1当量〜数等量程度用いるのが好ましい。 求核化剤として水を用いた場 合は、 酸性を抑えるためにピリジンなどの有機塩基を i ¾量用いることが好まし い。 反応は- 20°C〜120°Cの範囲で、 1時間〜 5時間で実施することができる。
( g) 式 （I ) の化合物の全合成 （その 1 )
本発明の別の態様によれば、 以下のスキームに記載のような P F 1 0 9 2 C物 質の全合成法が確立された。 その結果、 式 （I ) の化合物を全合成することがで きる。 以下、 スキームの記載の順に合成法を説明する。 スキーム 1一 1
T S
( 1)
Figure imgf000048_0001
(4) 合成ルー卜 A 合成ルー卜 B
スキーム 1一 2
Figure imgf000049_0001
(6)
Figure imgf000049_0002
(I) 化合物 （1 ) (ビニルトリメチルシラン） を、 塩基存在下、 ハロゲン化剤との 反応によりハロゲン化物とし、 次いで、 マグネシウムとの反応によりグリニャ一 ル試薬とした。 その後、 アルデヒドとの反応によりアルコール体へと誘導し、 酸 化反応によって、 化^ (2 ) (式中の R5は、 式 （I ) に関して定義したもの と同義である） を合成した。 ハロゲン化のためのハロゲン化剤としては、 臭素、 塩素、 ヨウ素が挙げられ、 1当量〜 2当量の使用が好まい、。 塩基としては、 ジェ チルァミ ンのような有機塩基が挙げられ、 1当量〜 5当量の使用が好ましい。 ハロ ゲン化は、 -78で〜 0°Cの S¾で、 1時間〜 24時間で することができる。 続く グリニャール反応において、 アルデヒドとしては、 ァセトアルデヒド、 プロピオ ンアルデヒド等が挙げら 1当量〜 2当量の使用が好ましい。 反応は、 THF、 ェ 一テルの様な溶媒中で、 8(Π〜 120 の温度で、 1時間〜 6時間で実施することが できる。酸 tR応は、惯用されている酸ィ t¾応でよく、 例えばジヨーンズ試薬に よる酸化がその好ましい例として挙げられる。
次に、化合物 （4) (式中の R "は、式 （I ) に関して定義したものと同義で ある） は次のように合成される。 メチルリチウムの様なアルキルリチウム存在下、 化合物 （2 ) と文献 (Liebigs Ann. Chem. , 186-190. 1982) 記載の化^! ( 3 ) と をマイケル 反応させ、 得られたカップリング体を、塩基との縮 応付すこ とによって化合物 （4 ) を得た。 なお、 この化合物 ( 4) にあっては、 2つのメ チル基がシス配置に立体制御されてなる。 マイケル付加反応にあたり、 アルキル リチウムの 1当量〜 3当量の使用力好ましく、 反応溶媒としては、 エーテル、 THF、 ジメ トキシェタンのような非プロトン性溶媒が挙げられ、好ましくはジメ トキシ ェタンである。 反応は- 78°C〜0 :の温度で、 30分間〜 6時間で実施することがで きる。 続く縮環反応において、 塩基としてはソジゥムメ トキシドのような 1当量 〜3当量の金属アルコラートを好ましく用いられる。 反応は、 0eC〜100°Cの温度 で、 30分間〜 6時間で実施することができる。 さらに、 式 （I ) の化合物は、 その R1の種類により、 合成ルート Aまたは B によって合成される。 すなわち、 R1が炭素—炭素結合により導入される置換基 である化合物は合成ルート Bにより合成され、 それ以外の化合物については合成 ルート Aにより合成される。
合成ルート A
化合物 （5) (中の R3および R5は、 式 （I ) に関して定義したものと同義で ある） は次のように合成することができる。 すなわち、 化合物 ( 4 ) を位置選択 的な脱水素反応により厶1' 4-ジエノン体へと誘導し、 次いで ルキル
Figure imgf000051_0001
グリニヤール試薬、 c i〜 c 1Qアルキルリチュウムなどの有機金属化合物とヨウ 化第一銅とより調製された Cェ〜 C 1()アルキル、 c 2〜 C 1()アルケニル銅錯体であ る有機銅試薬とのマイケノレ付加反応により、 アルキル基が導入された化合物 ( 5 ) を得ることができる。 上位脱水素反応には、 1当量〜 3当量のジクロロジシァノー p—べンゾキノン （DDQ) が好ましく用いられる。 反応はトルエン、 ベンゼン、 キシレン、 ジォキサンなどの非プロトン性溶媒中で、 30°〇〜150ての温度で、 5時 間〜 24時間で実施することができる。 マイケル付加反応には、 3当量〜 10当量の ジ C丄〜 C 1Qアルキル銅リチウム、 ジ C 2〜 C 1()アルケニル銅リチウムのような有 試薬の利用が好ましい。 反応は、 エーテル、 THFのような非プロトン性溶媒 中で、 -50° (：〜 0 の温度で、 15分間〜 20分間で実施することができる。 なお、 R3が水素原子の化合物については、 本工程を省略して化合物 （4 ) より次のェ 程を実施する。
化合物 （6 ) (式中の R3、 R4、 および R5は、 式 （I) と同義であり、 R6は 水素原子または C i〜 C 6の低級アルキル基を表す） は次のように合成すること力く できる。 化合物 （5 ) と、 C i Cgアルキルカルボ二ルカルボン酸、 C n〜C9ァ ルケニルカルボ二ルカルボン酸のエステルのような α—ケトエステルとを、 塩基 および必要に応じ触媒量の塩化亜鉛の存在下、 アルドール縮合反応に付し、 化合 物 （6 ) を得ることができる。 ここで、 化合物 （6 ) の R4がアルキル基の場合、 塩基として通常のアルド一ル反応に用いられる有機塩基を使用することができ、 例えば、 1当量〜 3当量のリチウムジイソプロピルアミ ドカ好ましい。 また、触媒 量の乾燥した塩化亜鉛の添加力好ましい。反応は、 THF、 エーテルのような溶媒 中で、 - 78。C〜(TOの温度で、 30分間〜 6時間で実施することができる。 一方、 R4 が水素原子の場合、 塩基として水酸化ナ卜リゥム、 水酸化力リゥムのような水溶 性無機塩基の利用が好ましく、大 i«量の水溶性水酸化ナトリゥムの利用がより 好ましい。 反応は、 アルコール系溶媒 （好ましくはエタノール） 中で、 20°C〜 100T:の^で、 30分間〜 6時間で実施することができる。
化合物 ( 7 ) (式中の R3、 R4、 および R "は、 式 （I ) に関して定義したも のと同義である） は、化合物 ( 6 ) を、 ,媒存在下、加熱することにより得る ことができる。 酸触媒としては、 0. 1当量〜数当量のパラトルエンスルホン酸の ような有機酸力《好ましく用いられる。 反応は、 ベンゼン、 キシレン、 好ましくは トルエン、 のような非プロトン性溶媒中で、 0て〜 100での温度で、 30分間〜 6時 間で実施することができる。
式 (Π)で表される化合物は、 化合物 （7 ) をソジゥムボロハイドライドを用い た還元反応に付して得ることができる。 なお、 一般に得られた化合物の 6位の水 酸基は 配置である。 還元剤としては、 リチウムポロハイドライド、 テトラプチ ルアンモニゥ厶ボロハイドライドが挙げられ、 好ましくはソジゥムボロハイドラ ィドである。 還元剤はその 1当量〜 5当量の利用が好ましい。 反応は、 アルコール 系の溶媒 （好ましくはメタノール） 中で、 -10て〜 50ての温度で、 数分間〜 3時間 で実施することができる。
式 (Π)のィ匕合物の、 式 （I ) の化合物への変換は次のように実施される。 まず、 式 (Π)で表される化合物の 7位への水酸基の導入は、 溶媒 （例えば、 ジ ォキサン、 醉酸、 エタノール、 t-ブタノール、 水等、 ジォキサン力く好ましい） 中 での、 酸化剤 （例えば、 二酸化セレン、 DDQ、 二酸化マンガン等、 大過剰量の二 酸化セレンが好ましい） による酸化によって実施することができる。 なお、 一般 に得られた化合物の 7位の水酸基は 配置である。 反応は、 20°C〜60 Cの温度で、 1時間〜数日間で^することができる。 なお、 式 （Π) の R3が水素原子である 場合、 反応時間を 1日〜数日間とする R"が水酸基である式 （I ) で表される化 合物と R3が水素原子である式 （I ) で表される化合物が混合物として得られる。 さらに、 以上のようにして得られた化合物の 6位および 7位の水酸基を、 上記 した P F 1 0 9 2 C物質を出発物質とした反応と同様の反応に付して、 式 （I ) で表される化合物を得ることができる。
合成ルート B
化合物 （8 ) (式中の R3および Ruは、 式 （I ) に関して定義したものと同義 である） は、 化合物 （4 ) を脱ケタールイ匕した後、 ェノンへの位置選択的な保護 基の導入により行うことができる。 脱ケタール化は、 過塩素酸ナトリウム水溶液、 塩酸、 硫酸のような無機酸により実施でき、 0. 1当量〜 1. 0当量の過塩素酸ナトリ ゥム水溶液の使用が好ましい。 反応は、 非プロトン性溶媒 （例えば、 塩化メチレ ン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン） 中で、 -25° (：〜 25°Cの温度で、 1時間〜 5時間で できる。 ェノンの保護は、 通常のァセタール化に用いる試薬によつ て でき、 1当量〜 5当量の 1, 2-ビス （卜リメチルシリルォキシ） ェタンの使用 により好ましく実施できる。 反応にあたり、 ■量のトリメチルシリルトリフル ォロメタンスルホナートの添加力好ましい。 反応は、 溶媒 （例えば、 塩化メチレ ン、 クロ口ホルム、 トルエン、 好ましくは塩化メチレン） 中で、 - 78。C〜0°Cの温 度で、 3日間〜 7日間で実施できる。
化合物 ( 9 ) (式中の R R3、 および Rdは式 （I ) に関して定義したもの と同義である） は、 化合物 ( 8 ) を、 塩基存在下ハロゲン化アルキルと反応させ てケトンの α位をアルキル化し、 続き還元、 脱保護して得ることができる。 アル キルイ匕に用いられる塩基としては、 通常のアルキル化に用いる塩基を使用するこ とができる力 好ましくはリチウムジイソプロピルアミ ドであり、 1当量〜 2当量 の使用が好ましい。 アルキル化反応は、 THF、 エーテルのようなエーテル系溶媒 中で、 -78°C〜25°Cの温度で、 2時間〜 6時間で実施できる。 還元反応は、 リチウ ムボロハイドライド、 ソジゥムボロハイドライド、 テトラプチルアンモニゥムボ 口ハイドライドのような還元剤によって実施でき、 1当量〜 5当量のリチウムポロ ハイドライドの使用力好ましい。 反応は、 アルコール系溶媒 （好ましくはメタノ ール） 中で、 -10°C〜50°Cの温度で、 6時間〜 14時間で実施することができる。 続 く脱保護反応に用いられる酸触媒はとしては、 パラトルエンスルホン酸のような ¾酸が挙げられ、 その 0. 1当量〜 1当量の使用が好ましい。 反応は、 溶媒 （例え ば、 ァセトン、 ベンゼン、 キシレン、 トルエン、 好ましくはァセトン） 中で、 0 °0〜50^の温度で、 30分間〜 2時間で実施することができる。
ィ匕合物 ( 1 0 ) (式中 R3、 R4、 および R5は、 式 （I) に関して定義したもの と同義であり、 Raは水素原子または低級アルキル基を表し、 P 1は水酸基の保護 基を表す） は、 次のようにして得ることができる。 まず、 化合物 （9 ) の水酸基 を保護する。 保護基として水酸基に用いられる一般的な保護基力使用でき、好ま しくは iS-メ トキシェトキシメチル基 （MEM) であり、 5当量〜 10当量の使用が好 ましい。 反応は、 溶媒 （例えば、 DliF、 ジォキサン、 好ましくは DMF) 中で 0 〜 50 の' で、 20時間〜 40時間で実施することができる。 続いて、 この保護体を、 および必要に応じて,量の塩化亜鉛の存在下、 C i〜 C 9アルキルカルボ二 ルカルボン酸、 C ~ C 9ァルケ二ルカルボニルカルボン酸のエステルのようなな -ケトエステルとともに、 アルドール縮合反応に付し、 化合物 （1 0 ) を得るこ と力くできる。 塩基は、通常のアルド一ル反応に用いられる有機塩基であってよく、 好ましくはリチウムジイソプロピルアミ ドであり、 1当量〜 3当量の使用が好まし い n 量の乾燥した塩ィ 鉛が収率の観点から好ましい。 反応は、 THF、 ェ一 テルのような溶媒中で、 -78°C〜0 Cの温度で、 30分間〜 6時間で実施することが できる。
得られた化合物 ( 1 0 ) を、 酸触媒存在下、 加熱することにより 6位の水酸基 の脱保護と環化とを同時に行って、 式 （I) で表される化合物を得ることができ る。 酸 はパラトルエンスルホン酸のような有機酸が挙げられ、 その 0. 1当量 〜数当量の使用が好ましい。 反応は、 非プロトン性溶媒 （例えば、 ベンゼン、 卜 ルェン、 キシレン、 好ましくはベンゼン） 中で、 0°C〜100°Cの温度で、 30分間〜 6時間で実施することができる。 この水酸基を、 上記した P F 1 0 9 2 C物質を 出発物質とした反応と同様の反応に付して、 式 （I ) で表される化合物を得るこ と力できる。
(h) 式 （I ) の化合物の全合成 （その 2 )
本発明の別の態様によれば、 以下のスキームに記載のような P F 1 0 9 2 C物 質の全合成法力 <確立された。 その結果、 式 （I ) の化合物を全合成することがで きる。 以下、 スキームの記載の順に合成法を説明する。
スキーム 2
Figure imgf000056_0001
( 1 1 ) ( 1 2)
Figure imgf000056_0002
( 1 5) ( 1 6) ( 1 7)
Figure imgf000056_0003
( 1 8) ( 1 9) (I) 本方法においては、 出発物質として、 0 -(+)-5-ヒドロキシメチル -2(5H)-フ ラノンを用いる。
まず、 この出発物質の 6位の水酸基を、 保護基 （例えば、 トリチル基） で保護 した後、 メチル銅リチウムのような銅試薬との反応により 4位にメチル基を導入 する。 その後、 リチウムピストリメチルシリルアミ ド存在下、 ヨウ化メチルを加 え、 カルボニルの α位 （3位） にメチル基を導入する。 保護基を公知の手段で除 去することによって、 化合物 （1 1 ) を得ることができる。 続いて、 化合物 （1 1 ) に対して水酸基を例えばジメチルスルホキシドによって酸化し、 生成するァ ルデヒドに例えばォルトギ酸 C 1〜 C 3アルキルェステル等を用いてァセタール保 護を行い、 化合物 ( 1 2 ) (式中、 Wは 〜じ3アルキル基であるァセタール保 護基を表す） を得ることができる。
次に、 化合物 ( 1 2 ) を、 塩基存在下、 メチルフエニルスルホンと反応させて、 ベンゼンスルホニル化合物 ( 1 3 ) を得ることができる。 塩基として、 η-ブチル リチウムのような有機基を 1当量〜 2当量使用するのが好ましい。 反応は、 溶媒
(例えば、 THF、 ジェチルエーテル） 中で、 - 78°C〜0°Cの温度で、 30分間〜 6時間 で実施することができる。
化合物 （1 4 ) (式中、 Pは水酸基の保護基を表す） は、 化合物 （1 3 ) の水 酸基を、 t -プチルジメチルシリル基のような保護基にて保護した後、 塩基の存在 下開環反応を行 L、得ることができる。 シリル化剤として、 t-プチルジメチルシリ ルクロライ ド、 t-プチルジメチルシリルトリフルォロメタンスルホナート等でも よく、 t-プチルジメチルシリリレトリフルォロメタンスルホナ一トを 1. 5当量〜 5当 量使用するのが好ましい。 塩基としては、 トリェチルァミ ン、 2, 6-ルチジン、 ィ ミダゾールのような有機塩基が好ましく用いられ、 好ましくは 3当量〜 10当量の 2， 6-ルチジンである。 反応は、 溶媒 （例えば、 THF、 ジェチルエーテル、 塩化メチ レン、 好ましくは THF) 中で、 0。C〜50°Cの温度で、 10時間〜 20時間で実施するこ とができる。
次に、 化合物 （1 4 ) を、 ルイス酸を用いて閉環反応に付し、 2つの不斉中心 を保持したシクロへキセノン （1 5 ) を得た。 ルイス酸としては四塩化スズが好 ましく、 その 1当量〜 2当量の使用力好ましい。 反応は、 溶媒 （例えば、 ァセトニ トリル、 ベンゼン、 トルエン、 塩化メチレン、 好ましくは塩化メチレン） 中で、 -78 〜 0°Cの温度で、 1時間〜 5時間で実施することができる。
化合物 ( 1 5 ) の 2重結合を還元して、化合物 ( 1 6) を得る。 好ましい還元 剤としてはアルミニウム-水銀アマルガム力挙げら その 10当量〜 20当量の使 用力好ましい。 反応は、 溶媒 （例えば、 ジェチルエーテル、 THF、 好ましくはジ ェチルエーテル） 中で、 0°C〜25°Cの^で、 1時間〜 5時間で実施することがで 得られた化合物 ( 1 6 ) と、 3-トリメチルシリル- 3-ブテン- 2-オンとを、 塩基 存在下、 マイケル付加反応および縮環反応に付して、 2つのメチル基が cis配置 に立体制御された二環性化合物 （1 7 ) を得ることができる。 マイケル付加反応 に用いられる試薬は、 メチルリチウムのようなアルキルリチウムであり、 その 1 当量〜 3当量の使用カ好ましい。 反応は、 ジェチルェ一テル、 THF、 ジメ トキシェ タンのような非プロトン性溶媒、 好ましくはジメ トキシェタン、 中で、 - 78°C〜0 の温度で、 30分間〜 6時間で実施することができる。 続く縮環反応は、 塩基
(例えば、 ナトリウムメ トキシドのような金属アルコラート、 その 1当量〜 3当量 の使用力好ましい） の存在下、 0°C〜100°Cの温度で、 30分間〜 6時間で実施する ことができる。
次に、 化合物 ( 1 7 ) を、 塩基および必要に応じて匪量の塩化亜鉛の存在下、 α -ケトエステル R4— C O C 02R6 (式中、 ITは式 ( I ) に関して定義したも のと同義であり、 R6は、 水素原子または、 じ丄〜じハアルキル基を表す） とのァ ルドール縮合反応に付し、 化合物 （1 8) を得る。 塩基としては通常のアルド一 ル反応に用いる塩基力く使用でき、 1当量〜 3当量のリチウムジトリメチルシリルァ ミ ドの使用力好ましい。 量の乾燥した塩ィ 鉛が収率の観点から好ましい。 反応は、 溶媒 （例えば、 THF、 エーテル） 中で、 - 78°C〜0°Cの温度で、 30分間〜 6 時間で実施することができる。
得られた化合物 （1 8 ) を、 酸,存在下、 加熱還流することにより、 化合物 ( 1 9) を得ることができる。 この閉環反応に用いられる酸触媒としてはカンフ ァ一スルホン酸のような有機酸が挙げら† その 0. 1当量〜数当量の使用が好ま しい。 反応は溶媒 （例えば、 1, 4-ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン等、 好ましく は 1, 4-ジォキサン） 中で、 0¾〜150 の温度で、 15時間〜 48時間で実施すること ができる。
この化合物 ( 1 9 ) の 7位への水酸基の導入は、 溶媒 （例えば、 1, 4-ジォキサ ン、 酔酸、 エタノール、 t -ブタノール、 水等、 1, 4-ジォキサンが好ましい） 中で の、 酸化剤 （例えば、二酸化セレン、 DDQ、 二酸化マンガン等、 大過剰量の二酸 化セレン力く好ましい） による酸化によって実施することができる。 なお、 に 得られた化合物の 7位の水酸基は )9配置である。 反応は、 30で〜 100。Cの温度で、 1時間〜数日間で することができる。
さらに、 以上のようにして得られた化合物の 6位および 7位の水酸基を、 上記 した P F 1 0 9 2 C物質を出発物質とした反応と同様の反応に付して、式 （I ) で表される化合物を得ることができる。
( i ) ラセミ体の分割
本発明による式 （I ) の化合物は、 上記のように種々の異性体として存在する ことができ、 またそのラセミ誘導体についてはキラルカラムを用いた光学分割に よって分割することができる。 キラルカラムとしては、 高分子系固定相カラム、 タンパク系固定相カラム、 セルロース系固定相カラムを用いることができる。 ま た、 移動相としてはタンパク系固定相カラムにあっては、 リン酸緩衝液-ァセト ニトリル系力好ましく、 セルロース系固定相カラムにあってはへキサン-ィソプ ロバノール系が好ましい。
PF1092C物質
本発明による式 （ I ) の化合物の合成の出発原料としての P F 1092 C物質 は次のような 物 P F 1092株の培養によつて製造することができる。
1. PF 1092株の菌学的性状
( 1 ) 培養の特徴
ッァペック酵母エキス寒天培地上では、 25°C、 7日間の培養で、 直径 30〜 4 Ommのコロニーとなる。 白色、 なわ状で、 分生子をまばらに形成する。 裏面 はうす茶色となる。 麦芽エキス寒天培地上で生育良く、 25。C、 7日間の培養で、 直径 40〜45mmに達する。 白色、 なわ状で、 分生子をわずかに形成し、 うす 茶色の抽出液を生成する。 裏面は淡黄土色となる。 37。Cの培養では 25での培 養よりどの培地においても生育が良く、分生子の形成も良好であった。
(2)形態学的特徴
分生子柄は気菌糸よりほぼ垂直に し、 粗面、 大きさ 30〜 70x2. 5〜 3. 5 mである。 ぺニシリは^生となる。 フィアラィドは、 針状、 滑面から わずかに粗面、 分生子柄より 4〜 8本形成し、 大きさは 8〜10x2. 5〜
3. 0/xmである。 分生子は球形〜亜球形、 両端がややくぼみ偏平状となり、 滑 面、 大きさは 2. 0〜2. 5 /mである。 以上の菌学的性状より、 本菌株を、 Penici 11 ium¾と同定した。
本菌株は工業技術^命工学工業技術研究所に FERM BP— 5350とし て寄託されている。 PF 1092株は、 他のカビに見られるようにその性状が変 化し易い。 例えば、 PF 1092株の、 またはこの株に由来する突然変異株 （自 然 JI生または誘発性） 、 形質接合体または遗^ F組換え体であっても、 PF10 92物質を^するものは全て本発明において使用可能である。 2. P F 1 0 9 2物質生産菌の培養法
P F 1 0 9 2物質^菌を通常の^^物が利用しうる栄養物を含有する培地で 培養する。 栄養源としては、 従来カビの培養に利用されている公知のものが使用 できる。 例えば、 炭素源としては、 グルコース、 シュクロース、 水飴、 デキスト リン、 ■、 グリセロール、 糖蜜、動 ·植物油等を使用しうる。 また、 窒素源と しては、大豆粉、 小麦胚芽、 コーン 'スティープ · リカー、綿実粕、 肉エキス、 ペプトン、 酵母エキス、 硫酸アン乇ニゥム、 硝酸ナトリウム、 尿素等を使用しう る。 その他必要に応じ、 ナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシウム、 コ バルト、 塩素、 燐酸、 硫酸およびその他のイオンを生成することができる無機塩 類を添加することは有効である。 また、 菌の発育を助け、 P F 1 0 9 2物質の生 産を促進するような有機および無機物を適当に添加することができる。 培養法と しては、好気的条件での培養法、 特に米培地での静置培養および深部培養法が適 している。 培養に適当な温度は 15〜40°Cであるが、 多くの場合 26〜37°C付近で培 養する。 P F 1 0 9 2物質の生産は培地や培養条件により異なるが、 米培地での 静置培養の場合通常 10〜20日間で、 また振通培養、 タンク培養のいずれにおいて も通常 2〜10日間でその蓄積力最高に達する。 培養中の P F 1 0 9 2物質の蓄積 量が最高になつた時に培養を停止し、 培養液から目的物質を単離精製する。
3. P F 1 0 9 2物質の精製法
P F 1 0 9 2物質の培養物からの採取に当たっては、 その性状を利用した通常 の分離手段、 例えば、 溶剤抽出法、 イオン交換樹脂法、 吸着または分配カラムク 口マト法、 ゲルろ過法、 透析法、 沈澱法等を単独でまたは適宜組み合わせて抽出 精製することができる。 例えば、 P F 1 0 9 2物質は、 米培地での培養後、 ァセ トン一水または酢酸ェチル等で抽出される。 P F 1 0 9 2物質を更に精製するに は、 シリカゲル （ヮコ一ゲル C- 200、 和光純薬工業社製等）、 アルミナ等の吸着 剤ゃセフアデックス LH- 20 (フアルマシア社製） 、 トヨパール HW-40SF (株式会 社東ソ一社製） 等を用いるクロマトグラフィーを行うとよい。 以上のような方法 により、 あるいはこれらを適宜組み合わせることにより、 高純度の PF1092 A物質， B物質および C物質が得られる。 得られた PF 1092 A物質， B物質 および C物質の物理化学的性状は次の通りである。
1. PF1092 A物質の物理化学的性状と化学構造
( 1 ) 色および形状：無色針状結晶
(2) 分子式： C17H。0O5
(3) マススペク トル （FD- MS)： m/z 304 (M)+
(4) 比旋光度： [alD 24= -10.86° (c 0.5, CHC1J
(5) 紫外部吸収スぺクトル
max ： 322(17, 500) nm (メタノール中）
(6) 赤外部吸収スぺクトル KBr錠剤で測定したスぺクトルは図 1に示される とおりであった。
(7) 1HNMRスぺクトル：重クロ口ホルム溶液中で測定したスぺク トルは 図 2に示される通りであった。
5(ppm):5.97, 5.66, 5.28, 4.53. 2.83, 2.19, 2.18, 2.05, 1.97, 1.91,1.15, 1.10
(8) 13CNMRスぺクトル：重クロ口ホルム溶液中で測定したスぺクトルは 図 3に示される通りであつた。
5(ppm):171.8, 170.9, 149.3, 146.3, 140.4, 128.7, 122.3, 107.7, 73.6, 68.
2, 40.2, 37.8, 35.6, 21.0, 20.9, 12.7, 8.6
(9) 溶解性： クロ口ホルム、 アセトン、 醉酸ェチル、 メタノール、 ジメチル スルホキシドに可溶で、 水およびへキサンに不溶である。
(10) 塩基性、 酸性、 中性の区別：中性物質
(11) シリカゲル薄層クロマトグラフィー （TLC) による Bf値：へキサン - 醉酸ェチル （1 : 1) の展開溶媒で 0.25を示す。
以上の物理化学的性状と X線結晶解析により、 この物質は、 上記の式 （I) に おいて、 R3、 および R5が水素原子を表し、 R4がメチル基を表し、 かつ R1が水 酸基を表し、 R2がメチルカルボ二ルォキシ基を表す化合物であると決定した。
2. PF 1092 B物質の物理化学的性状と化学構造
(1) 色および形状：無色針状結晶
(2) 分子式： C17H20O
(3) マススペク トル （FD - MS) ： m/z 304 00 +
(4) 比旋光度： [α] 4= - 110.22。 （c 0.5, CHClg)
(5) 紫外部吸収スペク トル
Amax ： 320(15, 100) nm (メタノール中）
(6) 赤外部吸収スペクトル
Br錠剤で測定したスぺクトルを図 4に示す。
(7) iHNMRスペクトル：重クロ口ホルム溶液中で測定したスぺク トルは 図 5に示す通りである。
(5(ppm):5.95, 5.57, 5.46, 4.05, 2.84, 2.18, 2.15, 1.97, 1.91, 1.83, 1.23, 1.22
(8) 13CNMRスぺクトル：重クロ口ホルム溶液中で測定したスぺクトルは 図 6に示す通りである。
(5(ppm):170.9, 170.2, 149.5, 146.7, 142.4, 124.5, 122.4, 107.4, 72.5, 70. 5, 41.0,38.1, 35.8, 21.4, 21.2, 12.8. 8.6
(9) 溶解性：クロ口ホルム、 アセトン、 胙酸ェチル、 メタノール、 ジメチル スルホキシドに可溶で、 水およびへキサンに不溶である。
(10) 塩基性、 酸性、 中性の区別：中性物質
(11) シリカゲル薄層クロマトグラフィー （TLC) による Rf値：へキサン- 酢酸ェチル （1 : 1) の展開溶媒で 0.42を示す。
以上の物理化学的性状と X線結晶解析により、 この物質は、 上記の式 （I) に おいて、 R3、 および RAが水素原子を表し、 R4がメチル基を表しかつ R1がメチ ルカルポ二ルォキシ基を表し、 R 2が水酸基を表す化合物であると決定した。
3. P F 1 092 C物質の物理化学的性状と化学構造
( 1 ) 色および形状：無色針状結晶
(2) 分子式： C H
(3) マススぺク トル （FD - MS)： m/z 262 (M)+
(4) 比旋光度： [a]D 24= -96.36° (c 0.5' CHC1J
(5) 紫外部吸収スぺクトル λπι&χ ： 324(14, 900) nm (メタノール中）
(6) 赤外部吸収スぺクトル KB錠剤で測定したスぺク トルを図 7に示す。
(7) if!NMRスペクトル：重クロ口ホルム溶液中で測定したスぺク トルは 図 8に示す通りである。
d(ppm):5.96, 5.64, 4.37, 3.93， 2.83, 2.22, 2.20, 2.17, 1,91, 1.24,1.20
(8) 13CNMRスぺク ト求 F重クロ口ホルム翼 gルは図 9に
示す通りである。
ά (卯 m): 171.0， 149.3, 146.7, 141.0, 129.1.122.1, 107.8, 72.4, 69.0, 40.3, 37.9,35.8， 21.5, 13.0, 8.5
(9) 溶解性：クロ口ホルム、 アセトン、 酔酸ェチル、 メタノール、 ジメチル スルホキシドに可溶で、 水およびへキサンに不溶である。
(10) 塩基性、 酸性、 中性の区^ 中性物質
(11) シリカゲル薄層クロマトクスフィー （TL C) による Bf値：へキサン- 酸ェチル （1 : 1) の展開溶媒で 0.20を示す。
以上の物理化学的性状と X線結晶解析により、 この物質は、 上記の式 （I) に おいて、 RD、 および R5が水素原子を表し、 R4がメチル基かつ R1および が 共に水酸基を表す化合物であると決定した。 実 施 例
本発明を以下の実施例によってさらに説明する力^ 本発明はこれら実施例に限 定されるものではない。
実施例 A1
(4aE, 5R.6K.7S)-6-ヒドロキシ -7-プロピオニルォキシ- 4a, 5, 6, 7 -テトラヒドロ -3, 4a, 5-トリメチルナフト [2, 3-b]フラン -2(4H)-ォン
PF1092C物質 (15 mg， 0.06 mmol)を塩化メチレン（0.3 ml)に溶解し、 氷冷下ジ イソプロピルェチルァミン（25 βΐ 0.14 mmol)、 プロピオニルクロライ ド（11 β\, 0.13 mmol)を加え、 同温度で 30分間、 25°Cまで昇温して 17時間攪拌した。 反応液に水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機相を 5%硫酸水素力リウ ム水溶液および飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 S下 で溶媒を留去した。 得られた残渣を分取用 TLCで精製 (へキサン/^酸ェチル = 1/ 1)して、 標記化合物 (8.2 mg, 45 )を得た。
½腿 (CDC13) δ 1.19 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.24 (s， 3H), 1.25 (d, J= 7. 0 Hz, 3H), 1.86 (dq, J= 7.0. 1.7 Hz, 1H), 1.92 (d, J= 1.7 Hz, 3H), 2.20 (br d, J= 16.3 Hz, 1H), 2.44 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.86 (d, J= 16.3 Hz, 1H) , .06 (m, 1H). 5.49 (m, 1H)， 5.58 (br s, 1H), 5.97 (s, 1H); MS (EI) m/z 318 (M)+.
実施例 A 2
(4aE, 5 , 6R, 7S)-7-ヒドロキシ -6-プロピオニルォキシ- 4a, 5， 6, 7 -テトラヒドロ -3, 4a, 5-トリメチルナフ ト [2, 3-b]フラン -2(4H)-ォン
PF1092C物質 (9.9 mg, 0.04 mmol)を塩化メチレン（0.2 ml)に溶解し、 氷冷下、 4-ジメチルァミノピリジン（4.5 mg, 0.04 mmol)およびプロピオニルクロライ ド (8 βΐ, 0.09 mmol)を加え、 同温度で 30分間撹拌し、 25°Cまで昇温してさらに 22 時間攒拌した。 反応液に水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機相を 5% 硫酸水素力リゥム水溶液および飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣を分取用 TLCで精製（へキサン/ 醉酸ェチル = 1/1)して、 標記化合物 (4.9 mg, 41 を得た。
½ NMRCCDCl^) δ 1.12 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.18 (d, J= 0.6 Hz, 3H), 1.1 8 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.93 (d， J= 1.8 Hz, 3H), 2.01 (dq, J= 7.1, 1.6 Hz, 1H), 2.21 (br d, J= 16.4 Hz, 1H), 2.43, 2.43 (each q, J= 7.6 Hz, 2H), 2. 85 (d, J= 16.4 Hz, 1H)， 4.56 (m, 1H), 5.31 (ddd, J= 5.1, 1.6, 1.6 Hz, 1H) , 5.68 (br s, 1H), 6.00 (s, 1H); MS (EI) m/z 318 (M)+.
実施例 A 3
(4aR, 5R, 6 , 7S)-6- (2-フランカルボニル）ォキシ - 7 -ヒド口キシ- 4a, 5, 6, 7-テト ラヒドロ- 3, 4a, 5-トリメチルナフト [2, 3-b]フラン- 2(4H)-ォン
(1) PF1092C物質 (19 mg, 0.07 mmol)を無水 DMF(0.4 ml)に溶解し、 イミダゾ ール（50 mg, 0.73 mmol)および t -プチルジメチルシリルクロライ ド（65 mg, 0.43 mmol)を加え、 25°Cで 7時間攪拌した。 反応液に水を加えた後、 クロ口ホルムで 抽出した。 有機相を 5%硫酸水素カリウム水溶液および飽和重曹水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣を分取 用 TLCで精製（トルエン/酢酸ェチル = 10/1)して、 対応する 7-0- (t-ブチルジメチ ルシリル)誘導体 (23 mg, 85 %)を得た。
(2) 上記化合物 (21 mg, 0.06 mmol)を塩化メチレン（0.45 ml)に溶解し、 氷 冷下 4-ジメチルァミノピリジン（34 mg, 0.27 mmol)および 2-フロイルク口ライド (24 β\, 0.24 mmol)を加え、 同温度で 30分間撹拌し、 25°Cまで昇温してさらに 2 2時間撹拌した。 反応液に水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 有^を 5% 硫酸水素力リウム水溶液および飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した後、減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣を分取用 TLCで精製（トルエン/ 酢酸ェチル = 20/1)して、 対応する 7- 0-(t -プチルジメチルシリル） -6-0- (2-フロ ィル)誘導体 (23 mg, 89 )を得た。
(3) 上記化合物 (18 mg, 0.04 mmol)を無水 THF(0.5 ml)に溶解し、 氷冷下、 1.0Mテトラプチルアンモニゥムフルオラィ ド -THF溶液 (47 μΐ, 0.47 mmol)を加 え、 同温度で 30分間攪拌した。 反応液に水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機相を 5%硫酸水素力リゥム水溶液および飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣を分取用 TLCで精 製 (へキサン/酢酸ェチル = 1/1)して、 標記化合物 (5.9 rag, 42 ¾)を得た。
½ NM (CDC13) δ 1.18 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.94 (d, J=l.6 Hz, 3H), 2.10 (dq, J= 7.1, 1.7 Hz, 1H), 2.25 (br d, J= 16.1 Hz, 1H), 2.89 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 5.52 (ddd, J= 5.0, 1.7, 1.7 Hz, 1H), 5.73 (br s, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.53 (dd, J= 3.6, 1.6 Hz, 1H), 7.20 (br d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.60 On, 1H); MS (EI) m/z 356 (M)+.
実施例 A 4
(4aR, 5R, 6R, 7S)-6, 7-ジブ口ピオニルォキン - 4a, 5, 6, 7-テトラヒドロ- 3, 4a, 5二 トリメチルナフト [2,3-b]フラン - 2(4H)-オン
PF1092C物質 (16 mg, 0.06 mmol)を塩化メチレン（0.35 ml)に溶解し、 氷冷下、 4-ジメチルァミノピリジン（38 mg, 0.31 nunol)およびプロピオニルクロライド (24 μ\, 0.28 mmol)を加え、 同温度で 30分間撹拌し、 25でまで昇温してさらに 18時間攪拌した。 反応液に水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機相を 5 %硫酸水素力リゥム水溶液および飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣を分取用 TLCで精製（トルエン / 酸ェチル = 5/1)して、 標記化合物 (20 mg, 85 )を得た。
½ NMRCCDC1J δ 1.10 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.14 (ΐ, J= 7.6 Hz, 3H), 1.17 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.21 (d, J= 0.9 Hz, 3H), 1.94 (d, J= 1.7 Hz, 3H), 2.06 (dq, J= 7.1, 1.8 Hz, 1H), 2.24 (br d, J= 16.2 Hz, 1H), 2.30, 2.31 (each q, J= 7.6 Hz, 2H). 2.39 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.87 (d, J= 16.2 Hz, 1 H), 5.41 (m, 1H), 5.58 (br s, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.99 (s, 1H); MS (SIMS) m/z 375 (M+H)+.
実施例 A 5
PF1092C物質 (30 mg, 0.11 minol)を塩化メチレン (0.6 ml)に溶解し、 氷冷下、 ジイソプロピルェチルァミン（100 β\, 0.57 mmol)および無水プロピオン酸 (294 β\, 2.29 mmol)を加え、 同温度で 30分間撹拌し、 25°Cまで昇温してさらに 15時 間撹拌した。 反応液に水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機相を 5%硫 酸水素力リゥム水溶液および飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣を分取用 TLCで精製（へキサン/酢 酸ェチル = 1/1)して、 実施例 A 1の化合物 (19 mg, 52 ¾)、 実施例 A 2の化合物 (6.0 mg, 16 ¾) 実施例 A 4の化合物 (3.9 mg, 9 を得た。
実施例 A 6a
(4aR, 5 6R, 7S) - 6-ヒドロキシ- 7-(n-プロ 。ル）カノレバモイルォキシ -4a, 5, 6.7 - テトラヒド^: β, 4a,_5_-トリメチルナフト [2, 3-b]フラン- 2(4H) -才ン
PF1092C物質 (18 mg, 0.07 隱 ol)を無水 DMF(0.4 ml)に溶解し、 n-プロピルイソ シァネート（325 β\, 3.47 mmol)を加え、 100°Cで 4時間攪拌した。 反応液に水を 加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機相を 5%硫酸水素カリウム水溶液および fi包和重曹水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 E下で溶媒を留去し た。 得られた残渣を分取用 TLCで精製 (へキサン/醉酸ェチル： 1/2)して、 標記化 合物 (9.1 mg, 38 %)を得た。
½ NH CCDC1J δ 0.95 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.24 (s， 3H), 1.25 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.56 (seq, J= 7.3 Hz, 2H), 1.86 (dq, J= 7.3, 1.8 Hz, 1H), 1.93 (d, J= 1.8 Hz, 3H), 2.21 (br d, J= 16.0 Hz, 1H)， 2.86 (d, J= 16.0 Hz, 1H) , 3.19 (m, 2H)， 4.09 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.40 On, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.97 (s, 1H); MS (EI) m/z 347 (M)+.
実施例 A 6b
(4aR, 5R, 6R, 7S)-7-ヒドロキシ -6- (n-プロピル）力ルバモイルォキシ -4a， 5, 6, 7- テトラヒドロ- 3, 4a, 5-トリメチルナフト [2,3 - b]フラン- 2 (4H)-オン
実施例 A 6aにおいて、 実施例 A 6 aの化合物と共に、標記化合物 (2.0 mg, 8 ¾) を得た。
½ NMR(CDC13) δ 0.93 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 1.21 (d, J= 7.2 Hz, 3H),1.22 (s, 3H), 1.55 (m, 2H)， 1.93 (d, J= 1.5 Hz, 3H), 1.97 (br q, J= 7.2 Hz, 1H), 2.19 (br d, J= 16.9 Hz, 1H)， 2.85 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 3.18 On, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 5.12 (ID, lH), 5.66 (br s, 1H), 5.98 (s, 1H); MS (EI) m/z 347 (M)+.
実施例 A 6c
(4aR, 5 ,_6R, 7S)-6, Ί-_ [(n-プ口ピル）力ルバモイルォキシ] -4a, 5, 6, Ί-亍トラ ヒドロ- 3, 4a, 5-トリメチルナフト [2, 3- b]フラン- 2(4H)-オン
実施例 A 6aにおいて、 実施例 A 6aおよび実施例 A 6bの化合物と共に、 記化 合物 (4.3 mg, 14 ¾)を得た。
½ NMR(CDC13) δ 0.93 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.93 (t, J= 7.7 Hz, 3H), 1.14 (d， J= 6.4 Hz, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.53 (m, 4H), 1.93 (d, J= 1.3 Hz, 3H), 2.02 (br q, J= 6.4 Hz, 1H), 2.23 (br d, J= 16.2 Hz, 1H), 2.86 (d, J=16.2 Hz, IB), 3.15 Cm, 4H), 5.31 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 5.66 (br s, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.20 (m, 2H); MS (SIMS) m/z 455 (M+Na)+.
実施例 A 7
(4aR, 5B, 6R, 7S)-7-^ ジルォキシ -6-ヒドロキシ -4a, 5, 6, 7-テトラヒドロ- 3, 4 a, 5-トリメチルナフト [2， 3-b]フラン -2(4H)-オン
PF1092C物質 (9.7 mg, 0,04腿 ol)をトルエン（0.2 ml)に溶解し、 氷冷下、 60% 水素化ナトリウム（31 mg, 0.78 mmol)およびベンジルブ口マイ ド（132 β\, 1.11 mmol)を加え、 同温度で 30分間撹拌し、 25°Cまで昇温してさらに 2日間撹拌した。 反応液に水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 有； ^を 5%硫酸水素力リウ ム水溶液および飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 減圧下 で溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製 (クロ口ホルム/メタノール = 50/1)して、 標記化合物 (5.3 mg, 41 )を得た。
½ NMR(CDC13) δ 1.24 (s, 3H), 1.70 (br q, J= 7.2 Hz, 1H)， 1.77 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.92 (d, J= 1,8 Hz, 3H), 2.15 (br d. J= 16.3 Hz, 1H), 2.85 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.67 (d, J= 11.8 Hz, 1H) , 4.73 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H) ； MS (FD) m/z 352 (M)+.
実施例 A 8
(4aR,5R,6B,7S)-6-ベンゾィルォキシ -7-メ トキシメ トキ -4a， 5, 6, 7-テトラヒ ドロ- 3,4a, 5-トリメチルナフト [2,3 - b]フラン- 2 (4H)-オン
(1) PF1092C物質 (50 mg, 0.19 mmol)を塩化メチレン（1.0 ml)に溶解し、 氷 冷下、 ジイソプロピルェチルァミン（40 βΐ 0.23 mmol)およびメ トキシメチル クロライド (17 1, 0.22 mmol)を加え、 同温度で 30分間撹拌し、 25°Cまで昇温し てさらに 15時間授拌した。 反応液に水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 有 機相を 5%硫酸水素力リゥム水溶液および飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣を分取用 TLCで精製 (クロ口ホルム/メタノール = 50/1)して、 対応する 7-0-メ トキシメチル誘導体 (24 mg, 42 ¾)を得た。
(2) 上記ィ匕合物 (20 mg, 0.07 mmol)を塩化メチレン（0.4 ml)に溶解し、 氷冷 下、 4-ジメチルァミノピリジン（12 mg， 0.12 mmol)およびべンゾイルク口ライド (9 l. 0.09 mmol)を加え、 同温度で 30分間撹拌し、 25°Cまで昇温してさらに 22 時間攪拌した。 反応液に水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機相を 5% 硫酸水素力リゥム水溶液および飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣を分取用 TLCで精製（トルエン/ 酢酸ェチル = 5/1)して、 標記化合物 (13 mg, 49 %)を得た。
½ NMR(CDC13) δ 1.18 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.28 (br s, 3H), 1.94 (d, J= 1.7 Hz, 3H), 2.10 (dq, J= 7.1, 1.8 Hz, lfi), 2.26 (br d, J= 16,3 Hz, 1H), 2.90 (d， J= 16.3 Hz, 1H), 3.36 (s， 3H), 4.54 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.81 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 5.71 (ddd, J= 4.8， 1.8, 1.8 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 6.07 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 8.02 (m, 2H); MS (EI) m/z 410 (M)+.
実施例 A 9
(4aR, 5 , 6R, 7S) - 7-ヒドロキシ -6- (2-テトラヒドロビラ二ルォキシ）- 4a, 5, 6, 7- テトラヒドロ- 3, 4a, 5 -トリメチルナフト [2， 3-b]フラン - 2(4H)-ォン
PF1092C物質 (8.9 mg, 0.03 mmol)を塩化メチレン（0.2 ml)に溶解し、 パラトル エンスルホン酸 ·一水和物 (21 mg, 0.11 mmol)および 3, 4-ジヒドロ- 2H-ピラン (15 ΐ 0.16 mmol)を加え、 25°Cで 30分間撹拌した。 反応液に水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機相を 5%硫酸水素力リゥム水溶液および飽和重曹 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去した。 得ら れた残渣を分取用 TLCで精製（クロ口ホルム/メタノ一ル = 40/1)して、 標記化合 物 (異性体混合物 4.2 mg, 36 ¾)を得た。
½ NMR(CDCln) δ 1.18 (d, J= 0.5 Hz, 3H), 1.29 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.4 6-1,73 (m, 6H), 1.91 (dq, J= 7.1, 3.1 Hz, 1H), 1.94 (d, J= 2.1 Hz, 3H). 2.22 (br d, J= 16.4 Hz, 1H), 2.84 (d, J= 16.4 Hz, 1H). 3.67 (t, J= 6.2 H z, 2H), 4.15 (dd, J= 6.9, 3.1 Hz, 1H), 4.59 (dd, J= 6.9, 3.8 Hz, 1H), 4. 92 (t, J= 4.7 Hz, 1H), 5.75 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H); MS (EI) m/ z 346 (M)+.
½ NMR(CDC13) δ 1.16 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 1.29 (d, J= 7.2 Hz, 3H)， 1.4 6-1.73 (m, 6H), 1.84 (dq, J= 7.2, 2.3 Hz, 1H), 1.94 (d, J= 2.1 Hz, 3H), 2.21 (br d, J= 16.2 Hz, 1H), 2.87 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 3.65 (t, J= 6.4 H z, 2H), 4.18 (dd, J= 6.0, 2.3 Hz, 1H), 4.80 (dd, J= 6.0, 3.3 Hz, 1H), 4. 97 (t, J= 4.7 Hz, 1H), 5.67 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H) ; MS (EI) m/ z 346 (ϊ)+.
実施例 A 10
(4aR, 5R, 6 , 7R)-7-メ トキシ -6 -プロピオ二ルォキシ -4a, 5, 6, 7-テトラヒドロ- 3， 4a, 5-トリメチルナフト [2, 3 - b]フラン- 2(4H)-ォン
(1) PF1092C物質 (200 mg, 0.76 mmol)を塩化メチレン（4.0 ml)に溶解し、 -1 5°Cでジイソプロピルェチルァミン（237 β\, 1.36 mmol)およびメタンスルホ二 ルクロライド (88 βΐ, 1.14 mmol)を加え、 同温度で 30分間撹拌した。 次いでメ タノール (153 β\, 3.78 mmol)を加え、 25°Cまで昇温して 45分間攙拌した。 反応 液に水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機相を 5%硫酸水素カリウム水 溶液および飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、減圧下で溶 媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (へ キサン/酢酸ェチル = 1/1)して、 対応する 7α-メ トキシ誘導体 (110 mg, 52 ¾)を 得た。
(2) 上記化合物 (11 mg, 0.04 mmol)を塩化メチレン（0.25 ml)に溶解し、 氷 冷下、 4 -ジメチルァミノピリジン（25 mg, 0.21 mmol)およびプロピオニルクロラ ィド (16 β\, 0.16 mmol)を加え、 同温度で 30分間撹拌し、 25°Cまで昇温してさ らに 3時間撹拌した。 反応液に水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機相 を 5%硫酸水素力リウム水溶液および飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣を分取用 TLCで精製（トル ェン /酢酸ェチル = 4/1)して、 標記化合物 (5.7 mg, 42 %)を得た。
½ NM (CDC13) δ 1.12 (d， J= 7.1 Hz, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.16 (t, J= 7. 5 Hz, 3H), 1.93 (d, J= 1.7 Hz, 3H)， 2.10 (dq, J= 7.1, 2.8 Hz, 1H), 2.25 (br d, J= 16.4 Hz, lfl), 2.36 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.86 (d, J= 16.4 Hz, 1H) , 3.52 (s, 3H), 3.61 (dd, J= 4.7, 1.4 Hz, 1H)， 5.11 (ddd, J= 2.8, 1.4, 1. 4 Hz, 1H), 5.84 (br d, J= 4.7 Hz, 1H)， 6.00 (s， 1H); MS (FAB) m/z 333 (H +H)+.
実施例 Al la
(4a , 5R， 6 7S)-6-ァセチルァミノ- 7-ヒドロキシ -4a, 5， 6, 7 -テトラヒドロ- 3， 4 a, 5-トリメチルナフト [2, 3-b]フラン -2(4H)-ォン
PF1092C物質 (102 mg， 0.39 mmol)を無水ァセトニトリル (4.0 ml)に溶解し、 2- ァセトキシイソプチリルプロマイド（0.51 ml, 3.49 mmol)を加え、 25。Cで 30分間 摄拌した。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機相を飽和: ^水 および飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を 留去した。 得られた残渣を分取用 TLCで精製 (へキサン/砟酸ェチル = 1/4)して、 対応する 2' -メチルォキサゾリン誘導体 (54 mg, 49 ¾)を得た。
上記化合物 (54 mg, 0.19 mmol)をピリジン（1.9 ml)に溶解し、 水（0.48 ml)お よびパラトルエンスルホン酸 ·一水和物 (31 mg, 0.17 mmol)を加え、 100。Cで 1.5 時間攪拌した。 反応液に水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機相を 5% 硫酸水素力リゥム水溶液および飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣を分取用 TLCで精製 (塩化メチレ ン /メタノール = 10/1)して、 標記化^ 1(6.4 mg, 11 )を得た。
½ NMR(CDC13) δ 1.12 (s, 3H), 1.16 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.93 (d, J= 1. 7 Hz, 3H)， 2.01 (dq, J= 7.1, 2.8 Hz, 1H), 2.07 (s， 3H), 2.20 (br d, J= 1 6.3 Hz, 1H), 2.87 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.64 On, 1H), 5.51 (br d， J= 9.5 Hz, 1H), 5.69 (br s, 1H), 6.00 (s, 1H); MS (FAB) m/z 302 (M-H)+.
実施例 Al lb
(4aR.5R, 6R, 7B)-6-ァセチルァミノ -トヒドロキ」ン -4a, 5, 6, 7-テトラヒドロ- 3, 4 a, 5-トリメチルナフト [2, 3-b]フラン -2(4H)-ォン
実施例 Al laにおいて、 実施例 Al laの化合物と共に、 標記化合物 (4.8 mg, 8 ¾)を得た。
½ NMR(CDC13) δ 1.09 (s, 3H), 1.13 (d， J= 7.2 Hz, 3H), 1.94 (d, J= 1. 7 Hz, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.28 (dq, J= 7.2, 4.0 Hz, 1H), 2.32 (br d, J= 1 6.5 Hz, 1H), 2.86 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 4.14—4.20 (m, 2H), 5.49 (m, 1H), 5.88 (br d, J= 4.7 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H) ; MS (FAB) m/z 302 (M-H)+.
実施例 A 12
(4aR, 5R, 6R, 7S)-6-ク口ロアセトキシ -7-ヒドロキシ - 4a， 5, 6, 7-テトラヒドロ- 3, 4a, 5-トリメチルナフト [2， 3-b]フラン- 2(4H)-ォン
PF1092C物質 (19 mg, 0.07 mmol)と 4-ジメチルァミノピリジン（9.0 mg, 0.07 m mol)およびクロロアセチルクロライド（14 β\, 0.18 aunol)を 25°Cで 19時間 ¾拌 し、 分取用 TLCで精製（クロ口ホルム/メタノール = 40/1)した以外は、 実施例 A 2と同様にして、 標記化合物 (10 mg, 40 )を得た。
½ NM (CDC13) δ 1.15 (d, J= 7.2 Hz, 3H)， 1.18 (s, 3H), 1.93 (d, J= 1. 4 Hz, 3B), 2.05 (dq, J= 7.2, 1.8 Hz, 1H), 2.22 (br d, J= 16.2 Hz, 1H), 2. 86 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 5.38 (m， 1H), 5.67 (br s, 1H)( 6.00 (s, 1H); MS (EI) m/z 338 (M)+.
実施例 Al 3
(4aR, 5R, 6R, 7S)-7-ヒドロキシ -6 -フェ二ルァセトキシ -4a, 5, 6， 7-テトラヒドロ -3, 4a, 5-トリメチルナフト [2， 3-b]フラン -2(4H)-ォン PF1092C物質 (19 mg, 0.07 mmol)とジィソプロピルェチルァミン（32 β 1， 0.18 mmol)およびフヱニルァセチルクロライド (24 β\, 0.18 mmol)を 25でで 16時間 攪拌し、分取用 TLCで精製 (へキサン/鲊酸ェチル = 1/1)した以外は、 実施例 A 5 と同様にして、 標記化合物 (9.4 mg, 34 ¾)を得た。
½ NMR(CDC13) δ 0.97 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 1.00 (d, J= 7.2 Hz, 3H)， 1.9 0 (d， J= 1.9 Hz, 3H), 1.95 (dq, J= 7.2, 1.8 Hz, 1H), 2.16 (br d, J= 16.3 Hz, H), 2.79 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 4.49 (m, 1H), 5.28 (ddd, J= 5.1, 1.8, 1.8 Hz, 1H), 5.62 (br s, 1H), 5.96 (s, 1H), 7.28 (m, 5H)； MS (SIMS) m/z 381 (M+H)+.
実施例 A 14
(4aR, 5R, 6E,_ S)-6-(2-フランカルボニル）ォキシ -7-プロピオ二ルォキシ -4a, 5, 6, 7-テトラヒドロ- 3， 4a, 5-トリメチルナフト [2, 3-b]フラン -2(4H)-ォン
実施例 A 1の化合物 (60 mg, 0.19 mmol)と 4-ジメチルァミノピリジン（103 mg, 0, 84 mmol)および 2-フロイルク口ライド (74 ΐ 0.75 mmol)を 25°Cで 30分間援 拌し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（トルエン/醉酸ェチル = 10/ 1)した以外は、 実施例 A 3と同様にして、 標記化合物 (70 mg, 90 ¾)を得た。
½醒 (CDC13) δ 1.07 (ΐ, J= 7.5 Hz, 3H), 1.17 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.3
2 (s, 3H), 1.95 (d, J= 1.5 Hz, 3H), 2.16 (dq, J= 7.1. 1.8 Hz, 1H), 2.26 (q, J- 7.5 Hz, 2H), 2.28 (br d, J= 16.7 Hz, 1H), 2.91 (d, J= 16.7 Hz, 1H) , 5.59 (ddd, J= 4.8, 1.8, 1.8 Hz, 1H), 5.62 (br s, 1H), 5.73 (m, 1H), 6.
03 (s, 1H)， 6.53 (dd， J= 3.5, 1.7 Hz, 1H)， 7.17 (br d， J= 3.5, 0.8 Hz, 1 H)， 7.60 (m, IB); MS (FAB) m/z 413 (M+H)+.
実施例 A 15
(4aR, 5R, 6R, 7S)-7-シクロプロピルカルボニルォキシ- 6-プロピオ二ルォキシ -4 a, 5, 6, 7-テトラヒドロ- 3， 4a, 5-トリメチルナフト [2, 3-b]フラン- 2 (4H)-オン 実施例 A 2の化合物 (60 mg, 0.19咖 ol)と無水ピリジン（151 \, 1.87 mmol) およびシクロプロパンカルボニルクロライド（68 β\, 0.75 mmol)を 25°Cで 30分 間攪拌し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（トルエン/醉酸ェチル = 20/1)した以外は、 実施例 A 3と同様にして、 標記化合物 (70 mg, 96 ¾)を得た。
½ NMR(CDClg) δ 0.89 (m, 2H), 1.02 (m, 2H), 1.10 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.19 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.55 On, 1H), 1.93 (d, J= 1.5 Hz, 3H), 2.05 (dq, J= 7.1, 2.1 Hz, 1H), 2.23 (br d, J= 16.2 Hz, 1H), 2.40 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.87 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.59 (m, 1H), 5.60 (br s, 1H), 5.99 (s, 1H) ; MS (TSI) m/z 387 (M+H)+.
実施例 A 16
(4aRt 5R, 6R, 7S)-7-ヒドロキン- 6-(2-メチルプロピオニル)ォキシ -4a, 5, 6, 7-テ トラヒドロ- 3, 4a, 5-トリメチルナフト [2, 3-b]フラン- 2(4H)-オン
PF1092C物質 (9.3 mg, 0.04 mmol)とジイソプロピルェチルァミン（61 β\, 0.3 5 ramol)およびイソプチリルクロライド (37 β\, 0.35 mmol)を 25°Cで 19時間 81拌 し、 分取用 TLCで精製（クロ口ホルム/メタノール = 100/1)した以外は、 実施例 A 5と同様にして、 標記化合物 (3.8 mg, 32 ¾)を得た。
½ NMR(CDC13) δ 1.12 (d, J= 7.2 Hz. 3H), 1.18 (s, 3H), 1.23, 1.23 (ea ch d, J= 6.9 Hz, 6H), 1.93 (d, J= 1.8 Hz, 3H), 2.02 (dq, J= 7.2, 2.1 Hz, 1H), 2.22 (br d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.66 (sep, J= 6.9 H2, 1H)， 2.86 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 5.30 (m, 1H)， 5.68 (br s, 1H), 6.00 (s, 1H) ； MS (EI) m/z 332 ( )+.
実施例 A 17
(4aR, 5R, 6R, 7S)-6-シクロプロピルカルボニルォキシ -7-ヒドロキシ -4a, 5, 6, 7 - テトラヒドロ- 3, 4a, 5-卜リメチルナフト [2, 3-b]フラン -2(4B)-ォン
PF1092C物質の 7-0-(t-プチルジメチルシリル)誘導体 (37 mg, 0.10 mmol)と 4 - ジメチルァミノピリジン（59 mg, 0.49 mmol)およびシクロプロパンカルボニルク 口ライド (40 βΐ 0.44 mmol)を 25°Cで 17時間撹拌し、 分取用 TLCで精製（トルェ ン /酔酸ェチル = 20/1)した以外は、 例 A 3 (1) および （2) と同様にし て、 対応する 7-0- (t-プチルジメチルシリル) -6 - 0-シクロプロピルカルボニル誘 導体 (40 mg, 93 ¾)を得た。
さらに、 上記化合物 (40 mg, 0.09 mmol)と 1.0Mテトラプチルアンモニゥムフル ォライド -THF溶液 (100 β\, 0.10 mmol)とを 25 で 2時間撹拌し、 分取用 TLCで精 製 (へキサン/酢酸ェチル = 1/1)した以外は、 実施例 A 3 (3) と同様にして、 標記化合物 (15 mg, 51 ¾)を得た。
½ NMR(CDC13) δ 0.93 (in, 2H), 1.05 (m， 2H), 1.13 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.93 (d, J= 1.7 Hz. 3H), 2.00 (dq, J= 7.1, 1.
8 Hz, 1H)， 2.21 (br d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.81 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 5.30 (ddd, J= 5.0， 1.8， 1.8 Hz, 1H), 5.69 (br s, 1H), 6.00 (s, 1H)； MS (EI) m/z 330 00 +.
実施例 A 18
(4aR, 5 6R, 7S)-7-シクロへキシルカルボニルォキシ- 6-ヒドロキシ -4a, 5, 6, 7- テトラヒドロ- 3, 4a, 5—トリメチルナフト [2,3-b]フラン- 2UH)-オン
PF1092C物質 (8.9 mg, 0.03 nmiol)とジイソプロピルェチルァミン（15 βΐ 0.0
9 mmol)およびシクロへキサンカルボニルクロライド（10 \, 0.07 mmol)を 25°C で 5時間浸拌し、 分取用 TLCで精製（トルエン/齚酸ェチル = 8/1)した以外は、 実 施例 A 1と同様にして、 標記化合物 (5.2 mg, 41 )を得た。
½ NMR(CDC13) δ 1.24 (br s， 3B), 1.25 (d, J= 7.3 Hz, 3H), 1.28-2.00 (m, 10H), 1.86 (dq, J= 7.3, 1.8 Hz, 1H), 1.93 (d, J= 1.6 Hz, 3H), 2.21 (br d, J= 16.4 Hz, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.87 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 4.05 (m， 1H), 5.48 On, 1H), 5.56 (br s, 1H), 5.97 (s, 1H) ; MS (EI) m/z 372 (M)+. 実施例 A 19
(4aR, 5R, 6R, 7S)-6-シクロへキシルカルボ二ルォキシ-トヒドロキシ -4a, 5, 6, 7- テトラヒドロ- 3,4a,5 -トリメチルナフト [2，3-b]フラン- 2(4H)-ォン
PF1092C物質 (9.0 mg, 0.03 mmol)と 4-ジメチルァミノピリジン（4.4 mg, 0.04 mmol)およびシクロへキサンカルボニルクロライ ド（11 β ΐ, 0.08 mmol)を 25。Cで 6時間 «拌し、 分取用 TLCで精製（トルエン/^酸ェチル = 8/1)した以外は、 実施 例 A 2と同様にして、 標記化合物 (6.2 mg, 48 ¾)を得た。
½ N R(CDC13) δ 1.11 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.19 (br s, 3H), 1.22-1.96 (m, 扇, 1.93 (d, J= 1.7 Hz, 3H), 2.01 (dq, J= 7.1, 1.9 Hz, 1H), 2.21 (br d, J= 16.3 Hz, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.85 (d, J= 16.3 Hz, IB), 4.55 (m, 1H), 5.30 (ddd, J= 5.2, 1.9, 1.9 Hz, 1H), 5.68 (br s, 1H), 6.00 (s, 1H); MS (EI) m/z 372 (M)+.
実施例 A 20
(4aR, 5B, 6R, 7S)-6_シンナモイルォキシ -7-ヒドロキシ -4a, 5, 6， 7-テトラヒドロ -3, 4a, 5-トリメチルナフト [2, 3-b]フラン -2(4H)-ォン
PF1092C物質の 7-0-(t -プチルジメチルシリル)誘導体 (30 mg, 0.08 mmol)と 4- ジメチルァミノピリジン（50 mg, 0.41 mmol)およびシンナモイルク口ライド（120 mg, 0.72 mmol)を 25°Cで 2日間攪拌し、 分取用 TLCで精製 (へキサン/^酸ェチル = 4/1)した以外は、 ¾}¾例 3 (1) および （2) と同様にして、 対応する 7-0 - (t-プチルジメチルシリル)- 6-0-シンナモイル誘導体 (22 mg, 54 ¾)を得た。
さらに、 上記化合物 (22 mg, 0.04 nunol)と L0Mテトラプチルアンモニゥムフル オライド- THF溶液 (47 βΐ 0.05 mmol)を 25 で 2.5時間援拌し、 分取用 TLCで精 製 (へキサン/酢酸ェチル = 1/1)した以外は、 実施例 A 3 (3) と同様にして、 標記化合物 (8.6 mg, 52 ¾)を得た。
丄 H NME(CDC13) δ 1.17 (d, J= 7.1 Hz, 3H)， 1.26 (s, 3H), 1.94 (d, J= 1. 7 Hz, 3H), 2.07 (dq, J= 7.1， 1.8 Hz, 1H), 2.24 (br d, J= 16.5 Hz, 1H), 2. 88 (d. J= 16.5 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 5.47 (ddd, J= 5.1, 1.8, 1.8 Hz, 1H) , 5.73 (br s, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.47 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.53 On, 2H), 7.74 (d, J= 16.0 Hz, 1H) ; MS (TSPI) m/z 393 (M+H)+.
実施例 A 21
(4aE，5R，6E,7S)-6-ベンゾィルォキシ -7-ヒドロキシ -4a, 5, 6, 7-テトラヒドロ- 3, 4a, 5-トリメチルナフト ?, 3-1)]2_ラン -2(4H)-オン
PF1092C物質 (24 mg， 0.09 mmol)とジイソプロピルェチルァミン（64 βΐ, 0.37 mmol)および無水安息香酸 (202 mg, 0.89 mmol)を 25でで 20時間攪拌し、 分取用 T LCで精製 (へキサン/酢酸ェチル = 1/1)した以外は、 実施例 A 5と同様にして、 標記化合物 (25 mg, 74 ¾)を得た。
½ NMR(CDC13) <5 1.19 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H), 1 94 (d, J= 1. 7 Ez, 3H), 2.14 (dq, J= 7.2, 1.8 Hz, 1H), 2.26 (br d, J= 16.2 Hz, 1H), 2. 90 (d, J= 16.2 Hz, IB), 4.66 (m, 1H), 5.61 (ddd, J= 5.1, 1.8, 1.8 Hz, 1H) , 5.75 (br s, 1H), 6.05 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 8.03 On, 2H) ； US (SIMS) m/z 367 (M+H)+.
実施例 A 22
(4aR, 58, 6R, 7S)-6-ヒドロキシ- 7-(4-二トロベンゾィル）ォキシ -4a, 5, 6, 7-テト ラヒド £^3, 4a, 5-トリメチルナフト [2， 3-b]フラン -2(4H)-ォン
PF1092C物質 (10 mg, 0.04 mmol)とジィソプロピルェチルァミン（10 1, 0.06 mmol)および 4-ニトロべンゾイルク口ライド（9.1 mg, 0.05 mmol)を 25 で 22時 間撹拌し、 分取用 TLCで精製（トルエン/^酸ェチル = 4/1)した以外は、 実施例 A 1と同様にして、 標記化合物 (3.8 mg, 24 ¾)を得た。
½ NMR(CDC ) δ 1.29 (br s, 3H), 1.30 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.95 (d, J= 1.8 Hz, 3H), 1.95 (dq, J= 7.1, 1.7 Hz, 1H), 2.26 (br d, J= 16.4 Hz, 1H), 2.91 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 5.71 (br s, 1H), 5.78 On, 1H), 6.02 (s, 1H), 8.30 (m, 4H); MS (EI) m/z 411 (M)+.
実施例 A 23
(4aB,5R,6K，7S)-7-tドロキシ- 6 - (4 -二トロべンゾィル）ォキシ -4a, 5, 6, 7-テト ラヒドロ- 3, 4a, 5-トリメチルナフト [2,3-b]フラン - 2(4H)—ォン
PF1092C物質 (9.7 mg, 0.04 mmol)と 4-ジメチルァミノピリジン（4.5 mg, 0.04 mmol)および 4-ニトロべンゾイルク口ライ ド（8.4 mg, 0.05 mmol)を 25°Cで 22時間 擾拌し、 分取用 TLCで精製（トルエン/酢酸ェチル = 4/1)した以外は、 実施例 A 2 と同様にして、 標記化合物 (2.1 mg, 22 ¾)を得た。
½ NMR(CDC13) δ 1.29 (br s, 3H), 1.70 (d, J= 7.2 Hz, 3H). 1.95 (d. J= 1.7 Hz, 3H), 2.17 (dq, J= 7.2, 1.9 Hz, 1H), 2.28 (br d, J= 16.4 Hz, 1H), 2.91 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 5.63 (ddd, J= 5.1, 1.9, 1.9 Hz, 5.74 (br s， 1H), 6.05 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 8.31 (m, 2H) ; MS (EI) m/z 411 (M)+.
実施例 A 24
(4aR, 5R, 6E, 7S)-6, 7-ジ [(2-フランカルボニル)ォキシ ]-4a， 5, 6, 7-テトラ_ヒ ド 口- 3, 4a, 5-トリメチルナフ ト [2, 3-b]フラン -2(4H)-ォン
PF1092C物質 (14 mg, 0.05 腿 ol)と 4-ジメチルァミノピリジン（35 mg, 0.28 mm ol)および 2-フロイルク口ライド（24 β\, 0.24 mmol)を 25°Cで 4時間援拌し、 分 取用 TLCで精製（トルエン/酢酸ェチル = 4/1)した以外は、 例 A 4と同様にし て、 標記化合物 (20 mg, 83 )を得た。
1H NMB(CDC13) δ 1.20 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.95 (d, J= 1, 7 Hz, 3H)， 2.21 (dq. J= 7.1, 1.8 Hz, IE), 2.30 (br d, J= 16.2 Hz, IB), 2. 93 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 5.69 (ddd, J= 4.8, 1.8, 1.8 Hz, 1H), 5.73 (m, 1H) , 5.91 (m, 1H), 6.04 (s. 1H), 6.42 (dd, J= 3.5, 1.8 Hz, 1H)， 6.53 (dd, J = 3.4, 1.7 Hz, 1H), 6.93 (br d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.18 (br d, J= 3.4 Hz, 1 H), 7.50 (m, 1H), 7.60 (m, 1H); MS (ESI) m/z 468 (M+ H4)+, 473 ( +Na)+. 実施例 A 25
(4aR.5 , 6R, 7S)- 7-ヒドロキシ- 6- (4-メチル -5-チアゾリルカルボニル)ォキシ- 4a, 5, 6, 7-テトラヒドロ- 3, 4a, 5-トリメチルナフト [2, 3- b]フラン- 2(4H)-ォン
PF1092C物質の 7- 0-(t -プチルジメチルシリル)誘導体 (40 mg, 0.11 mmol)と 4- ジメチルァミノピリジン（130 mg, 1.07 mmol)および (4-メチル -5-チアゾール）力 ルポニルクロライド塩酸塩 (99 mg, 0.50 mmol)を 25°Cで 8時間攪拌し、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製 (へキサン/酢酸ェチル = 5/1)した以外は、 実施例 A 3 (1) および （2) と同様にして、 対応する 7-0 -（t -プチルジメチル シリル) -6 - 0-(4-メチル -5-チアゾリル）カルボニル誘導体 (45 g, 85 ¾)を得た。 さらに、 上記化合物 (36 mg, 0.07 mmol)と 1.0Mテトラプチルアンモニゥムフル ォライ ド- THF溶液 (78 β\, 0.08 mmol)を氷冷下、 で 30分間携拌し、 分取用 TLCで 精製 (へキサン/酢酸ェチル = 1/2)した以外は、 実施例 A3 (3) と同様にして、 標記ィ匕^ i(10 mg, 37 ^を得た。
½ NMR(CDC13) δ 1.19 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H)， 1.94 (d, J= 1. 9 Hz, 3H), 2.10 (dq, J= 7.2, 1.9 Hz, 1H), 2.24 (br d, J= 16.3 Hz, 1H), 2. 80 (s, 3H), 2.88 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 5.50 (ddd, J= 5.1， 1. 9, 1.9 Hz, 1H), 5.71 (br s, 1H), 6.02 (s, 1H), 8.78 (s, 1H); MS (ESI) m/ z 388 ( +H)+.
実施例 A 26
C4aR, 5R, 6 , 7S)-6- (卜ベンゾチオフェン- 2-ィルカルボニル）ォキシ-トヒ ドロ チシ -4a, 5, 6.7-テトラヒドロ- 3, 4a, 5-トリメチルナフト [2, 3-b]フラン- 2(4H) -才 ン
PF1092C物質の 7 - 0- (t -プチルジメチルシリル)誘導体 (42 mg. 0.11 mmol)と 4- ジメチルァミノピリジン（69 mg, 0.57 mmol)および卜ベンゾチォフェン- 2-カル ボニルクロライド (102 mg, 0.52 mmol)を 25°Cで 22時間援拌し、 分取用 TLCで精製 (トルエン/酢酸ェチル = 20/1)した以外は、 実施例 A 3 (1) および （2) と同 様にして、 対応する 6-0 - (1-ベンゾチオフヱン -2-ィルカルボニル） -7-0-(t-プチ ルジメチルシリル)誘導体 (56 mg, 95 )を得た。
さらに、 上記ィ匕合物 (56 mg, 0.11 mmol)とフッ化水素-ピリジンコンプレック ス（0.13 ml)を 25°Cで 3時間撹拌し、 分取用 TLCで精製（トルエン/^酸ェチル = 3/ 1)した以外は、 実施例 A 3 (3) と同様にして、 標記化合物 (36 mg, 82 ¾)を得 ナ:。
½ NMR(CDC13) δ 1.21 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.33 (s, 3H), 1,94 (d, J= 1. 7 Hz, 3H), 2.11 (dq, J= 7.1, 1.8 Hz, 1H), 2.23 (br d, J= 16.3 Hz, 1H), 2. 89 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 5.56 (ddd, J= 5.1, 1.8, 1.8 Hz, 1H) , 5.73 (br s, 1H), 6.03 (s, 7.44 (m， 2H), 7.86 On, 2H), 8.07 (s, 1H) ； HS (TSI) ni/z 423 (M+H)+.
実施例 A 27
(4aE, 5B, 6R, 7S)-6-ヒドロキシ- 7-メチルカルバモイルォキシ -4a, 5, 6, 7-テトラ ヒドロ- 3,4a,5-トリメチルナフト [2,3 - b]フラン- 2 (4H)-オン
PF1092C物質 (17 mg, 0.06 mmol)とメチルイソシァネート（19 1， 0.32 mmol) を 35てで 9時間 «拌し、 分取用 TLCで精製 (へキサン/酢酸ェチル = 1/1)した以外 は、 実施例 A 6aと同様にして、 標記化合物 (3.1 mg, 15 ¾)を得た。
½ NttE(CDCl3) δ 1.24 (br s, 3H), 1.25 (d, J= 7.1 Hz, 3H)， 1.86 (dq, J = 7.1. 1.7 Hz, 1H), 1.93 (d, J= 1.7 Hz, 3H), 2.21 (br d, J= 16.2 Hz, 1H), 2.85 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 2.86 (d. J= 16.2 Hz, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.79 Cm, 1H), 5.41 On, 1H), 5.61 (br s, 1H), 5.97 (s, 3H); MS (FD) m/z 319 実施例 A 28
(4aR, 5R, 6B， 7S)-6, 7-ジ（フヱ二ルカルバモイルォキシ） -4a, 5, 6, 7-テトラヒ ド 口- 3， 4a, 5-トリメチルナフト [2, 3 - b]フラン- 2(4H)-オン
PF1092C物質 (63 mg, 0.24 mmol)と 4 -ジメチルァミノピリジン（3.5 mg, 0.03 mol)およびフエ二ルイソシァネート（260 β\, 2.39 mmol)を 25°Cで 2時間攪拌し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（トルエン/醉酸ェチル = 10/1)した 以外は、 実施例 A 6aと同様にして、 標記化合物 (40 mg, 33 ¾)を得た。
½ NliR(CDCl3) δ 1.20 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.94 (br s, 3H) , 2.10 (dq, J= 7.0, 1.7 Hz, 1H), 2.25 (br d, J= 16.2 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 16.2 Hz 1H), 5.46 (ddd, J= 4.7, 1.7, 1.7 Hz, 1H), 5.67 (m, 1H), 5.72 (br s, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 6.86 (br s， 1H), 7.07 (m, 2H), 7.28 (m, 8H), 7.41 (m， 2H)； MS (FD) m/z 500 ( )+.
実施例 A 29
(4aB, 5R, 6R, 7S)-6, 7-ジメ トキシ -4a， 5, 6, 7-テトラヒドロ- 3, 4a, 5-トリメチル ナフト [2, 3-b]フラン- 2(4H)-ォン
DMF中 PF1092C物質 (L 0 g, 3.83 mmol)と 60%水素化ナトリゥム（264 mg, 6.61 腿 ol)およびヨウ化メチル (4.1 ml, 65.9 mmol)を 25°Cで 1.5時間攪拌し、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製（トルエン/醉酸ェチル = 20/1)した以外は、 実施例 A 7と同様にして、 標記化合物 (268 mg, 24 ¾)を得た。
½ NMR(CDC13) δ 1.18 (s， 3H)， 1.21 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.91 (d， J= 1. 9 Hz, 3H)， 1.75 (dq, J= 7.1, 1.7 Hz, 1H)， 2.14 (br d. J= 16.3 Hz, 1H), 2. 83 (d, J= 16.3 Hz, 1H)， 3.51 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.98 (m, 1H)， 5.78 (br s, 1H), 5.98 (s, 1H); MS (TSI) m/z 291 (M+H)+. 実施例 A 30
(4aR, 5E, 6R, 7S) - 6-ァセトキシ -7-メ トキシ -4a, 5, 6, 7 -テトラヒドロ- 3, 4a, 5-ト _yメチルナフト [2, 3-b]フラン- 2(4H)-ォン
PF1092C物質 (19 nig, 0.07 mmol)と 60%水素化ナトリゥム（4.5 mg, 0.11 mmol) およびヨウ化メチル (36 β\, 0.57 mmol)を - 15°Cで 1時間攪拌し、 分取用 TLCで 精製 (へキサン/醉酸ェチル = 1/1)した以外は、 実施例 A 29と同様にして、 対 応する 7-0-メチル誘導体 (9.0 mg, 47 )を得た。
さらに上記化合物 (9, 0 mg, 0.03 mmol)と 4-ジメチルァミノピリジン（21 mg, 0. 17 mmol) およびァセチルクロライド（10 β\, 0.14 mmol)を 25°Cで 3時間摄拌し、 分取用 TLCで精製（トルエン/酢酸ェチル = 4/1)した以外は、 実施例 A 8と同様に して、 標記化合物 (8.0 mg, 78 ¾)を得た。
½ NHR(CDC13) δ 1.11 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.92 (d， ]= 1. 7 Hz, 3H), 1.95 (dq, J= 7.2, 1.7 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.20 (br d, J= 1 6.4 Hz, 1H)， 2.85 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.99 (m, 1H), 5.49 (ddd, J= 4.6, 1.7, 1.7 Hz, 1H), 5.71 (br s, 1H), 5.99 (s, 1H); US (ESI) m/z 319 (M+H)+.
実施例 A 31
(4a , 5B, 6R, 7S)- 6-(2-フラン力ルポニル)ォキシ -7-メ トキシ -4a, 5, 6， 7-テトラ ヒドロ- 3， 4a， 5-トリメチルナフト [2, 3- b]フラン - 2(4H)-オン
PF1092C物質の 7-0-メチル誘導体（14 mg, 0.05 mmol)と 4 -ジメチルァミノピリ ジン（32 mg, 0.26 mmol) および 2 -フロイルク口ライド（23 β\, 0.23 mmol)を 25 で 14時間撹拌し、 分取用 TLCで精製 (へキサン/酢酸ェチル = 1/1)した以外は、 実施例 A 30と同様にして、 標記化合物 (17 mg, 91 ¾!)を得た。
½ NMBCCDC1J δ 1.16 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.26 (d， J= 0.8 Hz, 3H), 1.9 3 (d, J= 1.7 Hz, 3H), 2.05 (dq, J= 7.1, 1.7 Hz, 2.24 (br d, J= 16.2 Hz, IB), 2.88 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 4.07 (m, 1H), 5.70 (dd d, J= 4.7, 1.7, 1.7 Hz, 1H)， 5.75 (br s, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.50 (dd, J=
3.5, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 3.5， 0.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 1.8, 0.8 Hz, 1H); MS (FAB) m/z 371 (M+H)+.
実施例 A 32
(4aR, 5R, 6R, 7S)-7-メ トキシ -6-(2 -チオフヱンカルボニル)ォキシ -4a, 5, 6, Ί -亍 トラヒドロ- 3, 4a, 5-トリメチルナフト [2,3- b]フラン- 2(4H)-オン
PF1092C物質の 7-0-メチル誘導体 (7.5 mg, 0.03 mmol)と 4-ジメチルァミノピリ ジン（17 mg, 0.14 mmol) および 2-テノイルク口ライド（13 β\, 0.12 mmol)を 25 。Cで 15時間撹拌し、 分取用 TLCで精製 (へキサン/酢酸ェチル = 1/1)した以外は、 ^例 A 30と同様にして、 標記化合物 (7.7 mg, 73 ¾)を得た。
½ NMRCCDC1J δ 1.18 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.94 (d, J= 1. 8 fiz, 3H), 2.06 (dq, J= 7.1. 1.8 Hz, 1H), 2.25 (br d, J= 16.2 Hz, 1H), 2. 89 (d， J= 16.2 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 4.08 (ddd, J= 4.7, 1.8, 1.8 Hz, 1H) , 5.70 (m, IB), 5.76 (br s, 1H), 6.05 (s, 1H), 7.11 (dd, J= 5.0, 3.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 3.7, 1.1 Hz, 1H) ; MS (FAB) m/z 387 ( +H)+.
実施例 A 33
(4aR, 5R, 6R, 7S)-6-ァセトキシ -7-(n-プロピル)ォキシ _4a, 5, 6, 7-テトラヒドロ -3, 4a, 5-トリメチルナフト [2, 3-b]フラン- 2(4H)-ォン
PF1092C物質 (200 mg, 0.76 mmol)と 60%水素化ナトリウム（80 mg, 2.0 mmol) およびヨウ化 n-プロピル（1.0 ml. 10.3 mmol)を 0°Cで 10分間擾拌し、 シリ力ゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製 (へキサン/酔酸ェチル = 6/1)した以外は、 HS例 A29と同様にして、 対応する 7-0-(n-プロピル)誘導体（87 mg, 37 ¾)を 得た。 さらに上記化合物 (33 mg, 0.11 mmol)と無水ピリジン（44 1, 0.54 mmol)お よびァセチルクロライド (35 ΐ 0.49 mmol)を 25。Cで 8.5時間携拌し、 分取用 TL Cで精製（トルエン/酢酸ェチル = 4/1)した以外は、 実施例 A 30と同様にして、 標記化合物 (30 mg, 79 ¾)を得た。
½ NMR(CDC13) δ 0.90 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 1.10 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.1 5 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 1.55 (seq, J= 6.9 Hz, 2H), 1.91 (d, J= 1.4 Hz, 3H), 1.94 (dq, J= 7.2, 1.7 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.18 (br d, J= 17.1 Hz, 1H) ， 2.84 (d， J= 17.1 Hz, 1H), 3.38 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 3.58 (q, J= 6.9 Hz, 1H)， 4.06 (m, 1H), 5.47 (ddd, J= 4.8, 1.7, 1.7 Hz, 1H), 5.70 (br s, 1H), 5.98 (s, 1H); MS (TSI) m/z 347 (M+H)+.
実施例 A 34
(4aR, 5R, 6R, 7S)- 6-ェトキシカルボニルォキシ -7-メ トキシ -4a, 5, 6, 7-テトラヒ ドロ- 3, 4a, 5-トリメチルナフト [2, 3-b]フラン -2(4H)-ォン
PF1092C物質の 7 - 0-メチル誘導体 (9.7 mg, 0.04 mmol)と 4-ジメチルァミノピリ ジン（22 mg, 0.18 mmol)およびエトキシカルボニルクロライド（15 β\, 0.16 mm ol)を 25でで 19時間攪拌し、 分取用 TLCで精製（トルエン/酢酸ェチル = 4/1)した 以外は、 実施例 A 30と同様にして、 標記化合物 (5.0 mg, 41 ¾)を得た。
½ NMR(CDC13) δ 1.18 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 1.18 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.3 1 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.86 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 1.94 (dq, J= 7.1, 1.7 Hz, 1H), 2.20 (br d, J= 16.3 Hz, 1H), 2.86 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 3.46 (s， 3H) . 4.00 (m, 1H), 4.21. 4.22 (each q. J= 7.1 Hz, 2H), 5.26 (ddd, J= 4.6, 1. 7, 1.7 Hz, 1H), 5.73 (br s, 1H), 5.99 (s, 1H) ; MS (EI) m/z 348 (M)+.
実施例 A 35
— (4aR, 5R, 6R, 7S)-7-メ トキシ -6-フェノキシカルボニルォキシ -4a, 5, 6.7-テトラ ヒドロ- 3, 4a, 5-トリメチルナフト [2, 3-b]フラン -2(4H)-ォン PF1092C物質の 7-0-メチル誘導体 (7.8 mg, 0.03 mmol)と 4-ジメチルァミノピリ ジン（37 mg, 0.31 mmol). フエノキシカルボニルクロライ ド（32 μΐ 0.26 mmol) を 25。Cで 18時間攪拌し、 分取用 TLCで精製（トルエン/酢酸ェチル = 4/1)した以外 は、 実施例 A 30と同様にして、 標記化合物 (6.7 mg, 60 ¾)を得た。
½ NMR(CDC13) δ 1.13 (s, 3H), 1.24 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.93 (d, J= 1. 7 Hz, 3H), 2.00 (dq, J= 7.1, 1.8 Hz, 1H), 2.21 (br d, J= 16.2 Hz, 1H), 2. 88 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 5.34 (ddd, J= 4.6, 1. 8， 1.8 Hz, 1H), 5.75 (br s, 1H), 6.00 (s, 1H), 7.17-7.41 (m, 3H), 7.38 On, 2H); MS (EI) m/z 396 00 +,
実施例 A 36
(4aE, 5R, 6R, 7S)- 6-メ トキシ_メ トキシ- 7-プロピオニルォキシ -4a, 5.6, 7-テトラ ヒドロ- 3, 4a, 5-トリメチルナフト [2, 3-b]フラン- 2(4H)-オン
PF1092C物質 (202 mg, 0.77 mmol)とジィソプロピルェチルァミン（160 μ 1, 0. 92 mmol)およびメ トキシメチルクロライド (64 βΐ, 0.84 mmol)を 25でで 23時間 携拌し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（トルエン/酢酸ェチル = 6 /1)した以外は、 実施例 A8 (1) と同様にして、 対応する 6-0-メ トキシメチル 誘導体 (35 mg, 18 ¾)を得た。
さらに、 上記化合物 (18 mg, 0.06 mmol)と 4 -ジメチルァミノピリジン（19 mg, 0.15 ππηοΐ)およびプロピオニルクロライド (11 \, 0.14 mmol)を 25°Cで 4時間攪 拌し、 分取用 TLCで精製（トルエン/醉酸ェチル = 5/1)した以外は、 実施例 A 8 (2) と同様にして、 標記ィ匕合物 (16 mg, 77 )を得た。
NME(CDC13) δ 1.18 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.21 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.2 2 (s, 3H), 1.91 (dq, J= 7.1, 1.7 Hz, 1H), 1.92 (d, J= 1.7 Hz, 3H), 2.20 (br d, J= 16.3 Hz, 1H), 2.41, 2.42 (each q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.87 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.96 (m, 1H), 4.66 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.51 (m. 1H), 5.60 (br s, 1H), 5.97 (s, 1H); MS (FD) m/z 362 (M)+.
実施例 A 37
(4aR.5R, 6R, 7S) - 7-ベンゾィルォキシ -6-メ 卜キシメ トキシ- 4a, 5, 6, 7-テトラヒ ドロ- 3, 4a, 5-トリメチルナフト [2, 3-b]フラン- 2(4H) -才ン
PF1092C物質の 6~0 -メ トキシメチノレ誘導体 (8.6 mg, 0.03 mmol)と 4-ジメチルァ ミノピリジン（22 mg, 0.18 mmol)、 ベンゾイルク口ライド（17 β\, 0.15 mmol) を 25°Cで 18時間擾拌し、 分取用 TLCで精製（トルエン/酢酸ェチル = 5/1)した以外 は、 実施例 A 36と同様にして、 標記化合物 (4.8 mg, 42 ¾！)を得た。
½ N«R(CDC13) δ 1.25 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.27 (s， 3H), 1.94 (d. J= 1. 4 Hz, 3H), 2.00 (dq. J= 7.1, 1.5 Ez, 1H), 2.25 (br d, J= 16.1 Hz, 1H). 2. 89 (d, J= 16.1 Hz. 1H), 3.32 (s, 3H), 4.10 (m, 1H), 4.68 (d, J= 6.8 Hz, 1H). 4.73 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.74 (br s, 1H), 5.75 (m, 1H), 6.02 (s, 1H) , 7.46 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 8.10 On, 2H); MS (SIMS) m/z 411 (li+H)+. 実施例 A 38
(4aR, 5R, 6R, 7S)-6 -ベンゾィルォキシ -7-(2-メ トキシエトキシメ トキシ） -4a.5, 6, 7-テトラヒドロ- 3， 4a, 5-トリメチルナフト [2, 3-b]フラン- 2 (4E)-オン
PF1092C物質 (116 rag, 0.44 mmol)とジイソプロピルェチルァミン（115 μΐ 0. 66 mmol)および (2-メ トキシエトキン）メチルクロライド（76 ΐ 0.67 mmol)を 2 5 で 23時間攪拌し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製（へキサン/酢 酸ェチル = 1/1)した以外は、 実施例 A 8 (1) および （2) と同様にして、 対 応する 7-0-(2-メ トキシェトキシ）メチル誘導体 (74 mg, 48 ¾)を得た。
さらに、 上記化合物 (44 mg. 0.13 mmol)と 4-ジメチルァミノピリジン（53 mg, 0.44 mmol)およびべンゾイルク口ライド（36 βϊ, 0.31 mmol)を 25°Cで 24時間 « 拌し、 分取用 TLCで精製（トルエン/酢酸ェチル = 5/1)した以外は、 実施例 A 8 (3) と同様にして、 標記化合物 (22 mg, 38 ¾)を得た。
NKE(CDC1 ) 6 1.16 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.94 (d, J= 1. 6 Hz, 3H), 2.10 (dq, J= 7.1, 1.8 Hz, 1H), 2.26 (br d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.
89 (d, J= 16.0 Hz, 1H)， 3.39 (s, 3H)， 3.55 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.77 (in, lH), 4.62 (m, 1H), 4.65 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.88 (d, J= 7.2 Hz, 1H),
5.69 (ddd, J= 4.8, 1.8, 1.8 Hz, 1H), 5.77 (br s, 1H), 6.06 (s， 1H), 7.4 4 (m, 2H), 7.56 (m, 1H)， 8.01 (m, 2H); MS (FD) m/z 454
実施例 A 39
(4aR, 5R, 6R, 7R)- 6-(2-フランカルボニル)ォキシ - 7-メ トキシ -4a, 5, 6, 7-テトラ ヒドロ- 3, 4a, 5-トリメチルナフト [2, 3-b]フラン- 2UH)-オン
PF1092C物質の 7 α-メ トキシ誘導体 (10 mg, 0.04 mmol)と 4-ジメチルァミノピ リジン（24 mg, 0.19 mmol)および 2-フロイルク口ライド（16 β\, 0.16 mmol)を 2 5 で 6時間 81拌し、 分取用 TLCで精製（トルエン/酢酸ェチル = 4/1)した以外は、 実施例 A1 0と同様にして、 標記化合物 (7.9 mg, 59 ¾)を得た。
½ NME(CDC13) δ 1.18 (d, J= 7.2 fiz, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.95 (d， J= 2. 0 Hz, 3H), 2.20 (dq, J= 7.2, 2.7 Hz, 1H), 2.28 (br d, J= 16.3 Hz, 1H), 2.
90 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H)， 3.75 (dd, J= 4.8, 1.4 Hz, 1H), 5.3 2 (ddd, J= 2.7, 1.4, 1,4 Hz, 1H), 5.87 (br d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.03 (s, 1 H)， 6.52 (dd, J= 3.5, 1.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 3.5, 0.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 1.8, 0.8 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 371 (M+H)+.
実施例 A 40
(4aR, 5R, 6 , 7B)士ェトキシ -6- (2-フランカルボニル）ォキシ -4a, 5, 6, 7-テトラ ヒドロ- 3， 4a, 5-トリ」チルナフト [2, 3-b]フラン -2(4H)-オン
PF1092C物質 (26 mg, 0.10 mmol)とジィソプロピルェチルァミン（31 μ.1， 0.18 mmol)およびメタンスルホニルクロライド（10 β\, 0.13 mmol)を- 15°Cで 30分間 »拌し、 次いでエタノール (29 ti\, 0.49 mmol)を加え、 25°Cまで昇温して 45分 間攪拌し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (へキサン/酔酸ェチル - 1/1)した以外は、 実施例 A 1 0 (1) と同様にして、 対応する 7な-エトキシ誘 導体 (12 mg, 41 ¾)を得た。
さらに、 上記化合物（10 mg, 0.03 mmol)と 4-ジメチルァミノピリジン（30 mg, 0.25 mmol)、 2-フロイルク口ライ ド（20 μΐ, 0.20 mmol)を 25°Cで 4時間擾拌し、 分取用 TLCで精製（トルエン/酢酸ェチル - 4/1)した以外は、 実施例 A 1 0 (2) と同様にして、 標記化合物 (10 mg, 78 ¾0を得た。
½ NME(CDC13) δ 1.18 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.25 (t, J= 7.0 Hz, 3B)， 1.2 5 (s, 3B), 1.95 (d, J= 1.7 Hz, 3H), 2.23 (dq, J= 2.6, 7.1 Hz, 1H), 2.30 (br d, J= 16.1 Hz, 1H), 2.89 (d. J= 16.1 Hz, 1H), 3.69 (dq, J= 9.5, 7.0 Hz, 1H)， 3.84 (dd, J= 4.9, 1.2 Hz, 1H), 3.92 (dq, J= 9.5, 7.0 Hz, 1H), 5. 30 (m, 1H), 5.85 (br d, J= 4.9 Hz, 1H), 6.02 (s， 1H), 6.52 (dd, J= 3.6， 1.7 Hz. 1H), 7.13 (br d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H); MS (ESI) m/z 385 (M+H)+.
実施例 A 41
(4aR, 5R, 6R, 7B)-7_ェトキシ- 6- (2-チォフヱンカルボニル)ォキシ -4a, 5, 6, 7-テ トラヒドロ- 3, 4a, 5-トリメチルナフト [2,3-b]フラン- 2(4H)-オン
PF1092C物質の 7な-ェトキシ誘導体 (12 mg, 0.04 mmol)と 4 -ジメチルァミノピ リジン（35 mg, 0.28 mmol)および 2 -テノイルク口ライ ド（26 ΐ 0.24 mmol)を 2 5 で 2時間撹拌し、 分取用 TLCで精製（トルエン/酢酸ェチル = 4/1)した以外は、 実施例 A 40と同様にして、 標記化合物 (14 mg, 86 ¾)を得た。
½ NMRCCDC1J δ 1.20 (d, J= 7.1 Hz, 3H)， 1.26 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.2 8 (s, 3H), 1.95 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 2.23 (dq, J= 7.0, 2.7 Hz, 1H), 2.31 (br d, J= 16, 2 Hz, 1H), 2.90 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 3.70 (dq, J= 9.4, 7.0 Hz, lfi), 3.88 (dd, J= 4.7， 1.3 Hz, 1H), 3.94 (dq, J= 9.4, 7.0 Hz, 1H), 5. 28 (ddd. J= 2.7， 1.3, 1.3 Hz, 1H), 5.86 (br d, J= 4.7 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 7.13 (dd, J= 5.0, 3.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 3.8, 1.3 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 401 (M+H)+.
実施例 A 42
(4aE, 5R, 6R, 7R)-6.7 -ジメ トキシ -4a，5,6,7-テトラヒドロ- 3,4a, 5_トリメチル ナフ ト [2,3- b]フラン- 2(4H)-オン
PF1092C物質の 7α-メ トキシ誘導体 (35 mg, 0.13 mmol)と 60%水素化ナトリゥ 厶（14 mg, 0.34 mmol)およびヨウ化メチル（159 βΐ, 2.55 mmol)を- 30°Cで 2時間 撹拌し、 分取用 TLCで精製 (へキサン/酔酸ェチル = 2/1)した以外は、 実施例 A 29と同様にして、 標記化合物 (3.9 mg, 11 )を得た。
½ NMRCCDC1J δ 1.10 (s, 3H), 1.19 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.92 (d, J= 1. 9 Hz, 3H), 1.92 (dq, J= 7.1, 3.0 Hz, 1H), 2.20 (br d, J= 16.4 Hz, 1H), 2. 84 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 3.31 (ddd, J= 3.0, 1.5, 1.5 Hz, 1H), 3. 2 (s, 3H) , 3.46 (s, 3H). 3.75 (dd, J= 5.0, 1.5 Hz, 1H). 5.90 (br d. J= 5.0 Hz, 1H) , 5.99 (s， 1H); MS (FAB) m/z 291 (M+H)+.
H¾^JA43
(4aR， 5R, 6R, 7B)-7-メ トキシ -6-メチルスルホニルォキシ -4a, 5, 6, 7 -テトラヒ K 口- 3, 4a, 5-トリメチルナフ ト [2, 3-b]フラン- 2(4¾-ォン
PF1092C物質の 7 -メ トキシ誘導体 (21 mg, 0.07腿 ol)と 4-ジメチルァミ ノ ピ リジン（15 ing, 0.12 ranol)、 メタンスルホニルクロライ ド（25 1, 0.32讓 ol)、 および卜リエチルァミン（48 β\. 0.34隨 ol)を 25 で 2日間撹拌し、 分取用 TLC で精製 (へキサン/^酸ェチル = 1/1)した以外は、 ¾¾¾例 A 1 0と同様にして、 標記化合物 (22 mg, 82 ¾)を得た。
Ίί NHR(CDC13) δ 1.09 (br s, 3H), 1.24 (d, J= 7.1 Bz, 3H), 1.93 (d, J= 1.8 Hz, 3H), 2.15 (dq, J= 7.1. 2.6 Hz, 1H), 2.24 (br d, J= 16.3 Hz, 1H), 2.86 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.98 (dd， J= 4.8， 1.7 Hz, 1H)， 4.86 (m, lfi), 5.86 (br d， J= 4.8 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H); MS (ESI) m/z 355 (M+H)+.
実施例 A 44
(4aR, 5R, 6 , 7R)-7-ァセトキシ- 6- (2-フランカルボニル）ォキシ -4a， 5, 6, 7-テト ラヒドロ- 3, 4a, 5 -トリメチルナフト [2, 3-b]フラン- 2(4H)-オン
PF1092C物質 (21 mg, 0.08 mmol)とジイソプロピルェチルァミン（17 βΐ, 0.10 mmol)およびメタンスルホニルクロライド（8 fil, 0.10 mmol)を- 15°Cで 10分間 援拌し、 次いで舴酸カリウム（16 mg, 0.16 mmol)と、 18-クラウン -6(1.1 mg, 触 媒量)含む無水ァセトニトリル溶液 (52 1)とを加え、 25でで 5時間攪拌し、 分取 用 TLCで精製 (塩化メチレン/メタノ一ル = 30/1)した以外は、 Hffi例 A10 (1) と同様にして、 対応する 7α-ァセトキシ誘導体 (11 mg, 44 ¾)を得た。
さらに、 上記化合物（11 mg, 0.04 mmol)と 4-ジメチルァミノピリジン（21 mg, 0.17 mmol)および 2-フロイルク口ライド (14 ΐ 0.14 mmol)を 25°Cで 4時間擾拌 し、 分取用 TLCで精製 (へキサン/酢酸ェチル - 3/2)した以外は、 実施例 A 1 0 (2) と同様にして、 標記化合物 (9.7 mg, 67 ¾)を得た。
½ N S(CDC13) δ 1.18 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.96 (d, J= 1. 8 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.21 (dq, J= 7.1, 2.8 Hz, 1H)， 2.32 (br d， J= 1 6.3 Hz, 1H), 2.92 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 5.27 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 1H), 5. 31 (ID, lH), 5.88 (br d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.52 (dd, J= 3.5, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (br d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.60 (m， 1H); MS (FAB) m/z 399 (M+H)+. 実施例 A 45
(4aR, 5 , 6R, 7R)-7-ヒドロキシ -6- (2-チオフヱンカルボニル)ォキシ -4a, 5, 6, 7- テトラヒドロ- 3, 4a, 5-トリメチルナフト [2, 3-b]フラン- 2(4H)-オン
PF1092C物質 (50 mg， 0.19 mmol)とジイソプロピルェチルァミン（43 μΐ 0.25 mmol)およびメタンスルホニルクロライド（18 ΐ, 0.23 mmol)を- 15。Cで 10分間 攪拌した。 次いでシリカゲル (250 mg)を加えて 25でで 1時間撹拌し、 シリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製 (へキサン/醉酸ェチル = 1/2)した以外は、 実 施例 A10と同様にして、 対応する 7α-ヒドロキシ誘導体 (18 mg, 36 )を得た。 上記化合物 (18 mg, 0.07 mmol)とィミグゾール（12 mg, 0.08 mmol)および t-ブ チルジメチルシリルクロライド（12 mg, 0.08 mmol)を 25°Cで 1時間攪拌し、 分取 用 TLCで精製（トルエン/酢酸ェチル = 5/1)した以外は、 実施例 A 3 (1) と同様 にして、 対応する 7な- (t -プチルジメチルシリル)ォキシ誘導体（23 mg, 88 ¾)を 得た。
次いで上記化合物 (23 mg, 0.06 mmol)と 4-ジメチルァミノピリジン（34 mg, 0. 28 mmol)および 2-テノイルク口ライド (29 β\, 0.27 mmol)を 25°Cで 18時間攪拌 し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 (へキサン/酢酸ェチル = 5/1) した以外は、 実施例 A3 (2) と同様にして、 対応する 7a_(t -プチルジメチル シリノレ)ォキシ -39-(2-テノィル）ォキシ誘導体（19 mg, 64 )を得た。
さらに、 上記化合物（19 mg, 0.04匪 ol)と 1.0Mテトラプチルアンモニゥムフル オライド- THF溶液 (46 βΐ, 0.05 mmol)を氷冷下で 1時間攪拌し、 分取用 TLCで精 製 (へキサン/群酸ェチル = 1/2)した以外は、 実施例 A3 (3) と同様にして、 標記化合物 (6.1 mg, 42 ^を得た。
H NMR(CDC13) δ 1.21 (d, J= 7.2 Hz, 3H). 1.27 (br s, 3H), 1.96 (d, J= 1.7 Hz, 3H), 2.28 (dq, J= 7.2, 3.0 Hz, 1H), 2.31 (br d, J= 16.5 Hz, 1H), 2.92 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 5.15 (ddd, J= 3.0, 1.5, 1.5 Hz, 1H), 5.88 (br d, J= 4.9 Hz. 1H), 6.04 (s, 1H), 7.13 (dd, J= 5.0, 3.8 Hz. 1H), 7.59 (dd, J= 5.0， 1.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 3.8, 1.2 Hz. 1H); MS (EI) m/z 372 (M)+.
実施例 A 46
(4aK,5R,6R,7E)-6-ァセチルァミノ- 7 -メ トキシ -4a, 5， 6, 7 -テトラヒドロ- 3, 4a, 5-卜リメチルナフト [2, 3-b]フラン- 2(4H)-ォン
メタノール中 PF1092C物質の 2' -メチルォキサゾリン誘導体 (14 mg, 0.05 mmol) とメタンスルホン酸 (20 β\, 0.01 mmol)を 25。Cで 3.5時間 ¾拌し、 分取用 TLCで 精製 (塩化メチレン/メタノール = 20/1)した以外は、 実施例 A 11と同様にして、 標記化合物 (3.0 mg, 20 ¾)を得た。
½ NME(CDC13) δ 1.09 (d, J= 0.9 Hz, 3H), 1.13 (d， J= 7.2 Hz, 3H), 1.9 3 (d, J= 1.9 Bz, 3H), 2.02 (s， 3H), 2.20 (dq. J= 7.2, 3.7 Hz, 1H), 2.26 (br d, J= 15.9 Hz, 1H), 2.87 (d, J= 15.9 Hz, 1H)， 3.49 (s, 3H), 3.60 (dd, J= 5.1, 1.8 Hz, 1H), 4.37 (m. 1H), 5.39 (br d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.88 (br d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H); MS (ESI) m/z 318 (M+H)+. 参考例 1
化合物 (7) の合成 (Liebigs Ann. Chem.， 186, 1982および Chem. Pharm. Bull. , 2 8, 3265, 1980)
化合物 （3) (4.42 g, 17.5 miDol)をアルゴン気流下エチレングリコールジメ チルェ一テル（17 ml)に溶解し、 25°Cで 2 Mメチルリチウム THF溶液 (20 ml, 40 mm ol)を加え 2時間攪拌した。 反応液を- 78°Cに冷却した後、 化合物 （2) (構造式中、 B5=H) (3.2 g)をエチレングリコールジメチルエーテル (15 ml)に溶解して加え、 2時間撹拌した。 撹拌後 25°Cに昇温し、 0.3 Mソジゥムメ トキシドメタノール溶液
(60 ml, 18 minol)を加え、 同温で 30分間撹拌した。 反応液に水を加えた後、 齚 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製 (へキサン /酢酸ェチル = I 1)して、 化合物 （4) (構造式中、 R5= H)(2.5 g, 65¾)を得た。
アルゴン気流下- 78°Cで 2Mリチウムジィソプロピルァミ ド THF溶液 (1.2 ml, 2.4 mmol)と THK3.0 ml)との混合液に、 上記化合物 (4) (500 mg, 2.1 mmol)を THF (10 ml)に溶解して加え、 1時間撹拌した。 続いて飽和塩化亜鉛 THF溶液 (3 ml)お よびピルビン酸メチルエステル（650 mg， 12.7 mmol)を加え、 30分間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を E下留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 （へキサン 酸ェチル = 1 I 1)して、 化合物 (6) (構造式中、 R3=H,R4=CHつ，R"=H,R。=CH3) (670 mg, 94%)を得た。
上記化合物 （6) (600 mg, 1. 讓 ol)をベンゼン（50 ml)に溶解し、 パラ トル エンスルホン酸 (220 mg, 0.9 ranol)を加え、 1.5時間加熱還流した。 冷却後、 飽 和重曹水を加え、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和^水で洗浄し、 硫酸 マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製 (へキサン /酢酸ェチル =4 I 1) して、 化合物 (7) (構造式中、 R3=H,IT=CH3,R5=H)(174 mg， 42 )を得た。
実施例 B 1
(1) A法
(43 5^,65-)-6-ヒドロキシ -4a,5,6，7-テトラヒドロ- 3， 4a, 5-トリメチルナ フト [2, 3-b]フラン- 2(410-オン
化合物 (7) (構造式中、 83=1 1¾4=(113,^=10(100 mg, 0.4 mmol)をメタノール (25 ml)に溶解し、 25°Cでソジゥムボロハイドライド（7 mg, 0.18 mmol)を加え、 10分間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 塩化メチレ ンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を MJE下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製 （へキサン /酢酸ェチル =2 I 1) して、 標記化合物 (63 mg, 60¾)を得た。
½隱 (CDC1 ) 51.16 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1. 74 (dq, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 16. 3 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 20.0, 4.7 Hz, 1H), 2.57 (br ddd, J = 20.0, 3.6 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.97(s, 1H); MS (EI) m/z 246 (M)+ .
(2) B法
(4aR, 5R, 6S)-6-ヒドロキシ -4a, 5, 6, 7-テトラヒドロ- 3, 4a, 5-トリメチルナフト
[2, 3-b]フラン- 2(4H)-オン
PF1092C物質 (500 mg, 1.90 mmol)をベンゼン（50 ml)に溶解し、 パラ トルエン スルホン酸 (250 mg, 1.32 mmol)を加え、 5(TCで 30分間撹拌した。 反応液に飽和 重曹水を加えた後、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製 （へキサン /酢酸ェチル =1 I 1) して、 化 合物 （7) (構造式中、 = &4-013, =8)(260 mg, 56¾ を得た。
化合物 （7) (構造式中、 ール（15 ml)に溶解し、
Figure imgf000096_0001
ソジゥムボロハイドライド (80.5 mg, 2.17 nmiol)を加え、 10分間撹拌した。 反応 液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 塩ィ匕メチレンで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した c 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 （へキサン /醉酸ェ チル =1 I 1) して、 標記化合物 (160 mg, 61%)を得た。 実施例 B2
( aR*, 5R*, 6S*)-6-ァセトキシ -4a, 5， 6, 7-テトラヒドロ- 3, 4a, 5-トリメチルナ フト [2,3-b]フラン- 2(4H)-オン
実施例 B 1の化合物 式 (II)において、 R3=H,B4=CH3,R5=Hで表される化合 物） (50 mg, 0.20 mmol)をピリジン（5 ml)に溶解し、 ァセチルクロライド (80 mg, 0.70誦 ol)を加え、 25°Cで 1時間撹拌した。 反応液に 15硫酸水素力リウム水溶 液を加えた後、 塩化メチレンで抽出した。 有^^を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 溶液を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製 （へキサン/酢酸ェチル =3 I 1) して、 標記化合 物 (55 mg, 80¾)を得た。
½ NMR(CDC13) (51.08 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1. 89 (dq, J = 7.2， 2.5 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.04 (s, 3H), 2. 19 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 20.0， 4.7 Hz, 1H), 2.58 (br ddd, J = 20.0, 3.6 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 16.3 Hz, 1H)， 5.12 (m, 1H), 5.70 n, 1H), 5.96 (s, lH); MS (EI) m/z 28800 +.
実施例 B 3
(1) A法
(43{?*,5 ,65*)-6-プロピォニルォキシ-43,5,6，7-テトラヒ ドロ- 3， 4a, 5-トリ メチルナフト [2, 3-b]フラン- 2(4H)-オン
実施例 B2と同様に、 例 B 1の化合物とプロピオニルクロライドを反応さ せて、 標記化合物を得た。
½ NMR(CDC13) SI.08 (d. J = 7.2 Hz, 3H)， 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1. 14 (s, 3H), 1.90 (dq, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2. 21 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.33 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.38 (dd, J = 20.0, 4. 7 Hz, 1H)， 2.59 (br ddd, J = 20.0, 3.6 Hz, IE), 2.84 (d, J = 16.3 Hz, 1H) , 5.14 (m, 1H), 5.70 (ID, lH), 5.97 (s， 1H); MS (EI) m/z 302 (M)+.
(2) B法
(4aR, 5R, 6S)-6-プロピオニルォキシ -4a, 5, 6, 7-テトラヒドロ- 3, 4a, 5-トリメチ ルナフト [2， 3-b]フラン- 2(4H)-オン
実施例 B2と同様に、 H½例 B 1 (2) B法の化合物とプロピオニルクロライ ドを反応させて、 標記化合物を得た。
実施例 B4
(4aR*， 5£*, 6S*)-6-プチリルォキシ -4a, 5, 6, 7-テトラヒドロ- 3, 4a, 5-トリメチ ルナフト [2,3- b]フラン- 2(4H)-オン
実施例 B 2と同様に、 ^例 B 1の化合物とプチリルクロライドを反応させて、 標記化合物を得た。
½ NMR(CDC13) «50.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.
14 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.64 (seq, J = 7.2 Hz, 2H), 1.90 (dq, J = 7.2, 2. 5 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.21 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.28 (t,
J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (dd, J = 20.0, 4.7 Hz, 1H), 2.59 (br ddd, J = 20. 0, 3.6 Hz, 1H)， 2.84 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.70 (br t， 1H), 5.97 (s, 1H); MS (EI) m/z 316(M)+.
Figure imgf000098_0001
4a, 5-トリメチルナフト [2, 3-b]フラン- 2(4H)-ォン
実施例 B 2と同様に、 実施例 B 1の化合物とィソブチリルクロライドを反応さ せて、 標記ィヒ合物を得た。
½腿 (CDC13) 51.08 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 3H). 1.
15 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.16 (d. J = 7.1 Hz, 3H), 1.90 (d, J = 1.4 Hz, 3 H), 1.90 (dq, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 20.0, 4.7 Hz, 1H), 2.53 (sep, J = 7.1 Hz, 1H), 2.59 (br dd, J = 20. 0, 3.6 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 16.3Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 5.70 (br t, 1H), 5.97 (s， 1H); MS (EI) m/z 31600 +.
実施例 B6
(4aR*, 5R*， 6S*)-6-(3-メチル）プチリルォキシ- 4a, 5, 6, 7-テトラヒドロ- 3, 4a, 5 -トリメチルナフト [2,3-b]フラン- 2(4H)-オン
実施例 B 2と同様に、 実施例 B 1の化合物とイソバレリルクロライドを反応さ せて、 標記化合物を得た。
½ NMR(CDC13) <50.93 (d, J = 6.5Hz, 6H), 1.08 (d, J = 7.2Hz. 3H)， 1.14
(s, 3H), 1.90 (d, J = 1.4Hz, 3H), 1.90 (dq, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 2.09 (m, 1H)， 2.18 (d, J = 6.5Hz, 2H), 2.21 (d, J = 16.3Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 20.0, 4.7 Hz, 1H), 2.59 (br ddd, J = 20.0, 3.6 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 1 6.3Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 5.70 (br t, 1H), 5.97 (s, 1H); MS (EI) m/z 330 (M)+.
実施例 B7
(4aE*.5R*, 6S*) - 6-ベンゾィルォキシ -4a, 5, 6, 7 -テトラヒドロ -3, 4a, 5-トリメ チルナフト [2, 3- b]フラン- 2(4H)-オン
実施例 B 2と同様に、 実施例 B 1の化合物とベンゾイルク口ライドを反応させ て、 標記化合物を得た。
½ NM (CDC13) 01.17 (d， J = 7.2 Hz, 3H)， 1.30 (s, 3H), 1.92 (d, J = 1. 4 Hz, 3H), 2.03 (dq, J = 7.2， 2.5 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2. 54 (dd, J = 20.0, 4.7 Hz, 1H), 2.73 (br ddd, J = 20.0, 3.6 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.41 (m, 1H), 5.75 (br t, 1H), 6.00 (s, 1H), 7.40 -8.11 (in. 5H); MS (EI) m/z 350(M)+. 実施例 B 8
(1) A法
(4a *.5R*.65^)- 6-(2-フロイル)ォキシ -4a, 5, 6, 7-テトラヒ ドロ- 3, 4a, 5—トリ メチルナフト [2, 3-b]フラン -2(4H)-ォン
実施例 B 2と同様に、 例 B 1の化合物と 2-フロイルク口ライドを反応させ て、 標記化合物を得た。
½ NMB(CDC13) 51.16 (d, J = 7.2 Hz, 3fi), 1.27 (s, 3H), 1.93 (d, J = 1. 7Hz, 3H), 2.00 (dq, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 16.4, 1H)， 2.54 (br dd, J = 20.8, 5.0 Hz, 1H), 2.69 (br ddd, 1H), 2.88 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.38 (br t, 1H), 5.74 (br t, 1H)( 5.96 (s, 1H), 6.50 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 3.3, 0.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz,
1H); MS(EI) m/z 340 (11) +.
(2) B法
(4aE, 5R, 6S)-6-(2-フ口ィル)ォキシ -4a, 5, 6, 7-テトラヒドロ- 3, 4a, 5-トリメチ ルナフト [2, 3-b]フラン- 2(4H)-ォン
実施例 B2と同様に、 HIS例 B 1 (2) B法の化合物と 2-フロイルク口ライド を反応させて、 標記化合物を得た。
実施例 B9
(4aR*, 5R-, 6S*)-4a, 5， 6, 7-テトラヒドロ- 6- (2-テノィル)ォキシ- 3, 4a, 5-ト '丄 メチルナフト [2, 3-b]フラン -2(4H)-ォン
実施例 B 2と同様に、 実施例 B 1の化合物と 2-テノイルク口ライドを反応させ て、 標記化合物を得た。
½ NME(CDC1 ) 51.16 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.92 (d, J = 1. 4 Hz, 3H), 2.03 (dq, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2. 54 (dd, J = 20.0, 4.7 Hz, 1H), 2.69 (br ddd, J = 20.0, 3.6 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.33 (m, 1H), 5.73 (br t, 1H), 5.99 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 5.0, 3.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 1.3, 5.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 3.7. 1.3 Hz, 1H); MS (FAB) m/z 357(M+H)+.
実施例 B 10
(6' B* 7' R*)-スピロ [1,3-ジォキソラン- 2,8' - (2' , 6'， 7' -ト リメチルビシク 口 [4, 4,0]デ力- Γ-ェン -3' -オン） ]
化合物 （3) (400 mg, 1.6 mmol)を、 アルゴン気流下、 エチレングリコールジ メチルエーテル（10 ml)に溶解し、 さらに 1Mメチルリチウムジェチルエーテル溶 液 （2 ml, 2 mmol)を加え、 25°Cで 2時間撹拌した。 反応液を- 78 に冷却した後、 化合物 （2) (構造式中、 E5=CH3) (250 mg, 1.6 mmol)を含むエチレングリコール ジメチルエーテル溶液 (5 ml)を加え、 2時間撹拌した。 反応液を に昇温した 後、 0.3 Mソジゥムメ トキシドメタノール溶液 (6 ml, 2 mmol)を加え、 30分間撹 拌し、 反応液に水 (20 ml)を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られ た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製 （へキサン /群酸ェチル =5/ 1) して、 標記化合物 (230 mg, 59¾)を得た。
½隱 (CDC13) 50.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.50 ( ddd, J = 17.4, 14.5, 4.1 Hz, 1H), 1.68 (br ddd, J = 19.1, 13.9, 5.1 Hz, 1H), 1. 75 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.80 (br s, 3H), 1.95-2.06 (m, 2H), 2.30-2.50(m, 3H), 2.71 (dd, J = 14.5, 3.7 Hz, 1H), 3.84-4.09 (m, 4H); MS (ESI) m/z 251(M+H)+.
実施例 B 11
(4' S*.6' R*. T g ピロ [L 3-ジォキソラン- 2, 8' - [4' -(Γ -ヒ ドロキシ -1" ニメ トキシカルボニル）ェチル -2' , 6' , 7' -トリメチルビシクロ [4, 4, 0]デ力- Γ -ェ ンー 3' -ォン] ] 無水 THF(1 ml)に、 アルゴン気流下、 -78°Cで 2Mリチウムジイソプロピルアミ ド THF溶液 (0. 5 ml, 1. 0 mmol)を加え、 さらに実施例 B 1 0の化合物 (200 mg， 0. 8 mmol)を含む THF溶液 (2 ml)を加え、 1時間撹拌した。 続いて飽和塩化亜鉛 TBF溶液 (1 ml)と、 ピルビン酸メチルエステル（105 mg, 1. 0 mmol)を含む無水 THF溶液 (2 ml)とを順次加え、 -78°Cで 1時間撹拌した。 -40°Cに昇温し、 更に 1時間撹拌し、 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 塩化メチレンで抽出した。 有 ■を飽和:^水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 （へキサン/ 酢酸ェチル =3/1) して、 m標記化合物 ( 6 ) (構造式中、 R3=H， IT=CH3, B5=CH ， B 6=CH3) (166 mg. 59%)を得た。
½ NME(CDC13) δ 0. 92-0. 96 (d x 2, J = 6. 9 Hz, 3H), 1. 24-1. 30 (s x2, 3H) , 1. 45 (s, 3H), 1. 70-1. 82 (m, 1H), 1. 80 (s, 3H), 1. 90-2. 74 (m, 7H), 3. 7 0-3. 80 (s, 3H). 3. 85-4. 13 (m, 4H), 4. 75 (br s, 1H) ; US (ESI) m/z 353 (Ϊ+ H)+.
実施例 B 1 2
a *, 5R*)-4a, 7-ジヒドロ- 3, 4a, 5, 9-テトラメチルナフト [2. 3-b]フラン- 2, 6 (4H, 5H)-ジオン
実施例 B 1 1の化合物 (520 mg, 4. 7 mmol)をベンゼン（30 ml)に溶解し、 パラ トルエンスルホン酸 (150 mg, 2. 4 mmol)を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を 冷却し、 飽和重曹水を加えた後、 醉酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 （へキサン/酢酸ェチル =4/1) し て、 標記化合物 (173 mg, 45 )を得た。
½ NMR(CDC1 ) δ 0. 89 (s, 3H), 1. 16 (d, J = 6. 8 Hz, 3H), 1. 93 (s. 3H),
2. 04 (s, 3H), 2. 52 (d. J = 16. 3 Hz, 1H), 2. 78 (d, J - 16. 3 Hz, lfl), 2. 8 4 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 23.3, 4.2 Hz. 1H), 3.20 (dd, J = 23. 3, 4.2 Hz, 1H), 5.96 (br dd, 1H); MS (ESI) m/z 259( +H)+.
実施例 B l 3
(4aR*.5R*, 6S*)-6-ヒドロキシ -4a, 5, 6, 7 -テトラヒドロ- 3, 4a, 5, 9-テトラメチ ルナフト [2,3- b]フラン- 2(4H)-オン
実施例 B 12の化合物 (170 mg, 0.7 mmol)をメタノール (5 ml)に溶解し、 これ にソジゥムボロハイドライド（15 mg, 0.6 mmol)を加え、 25°Cで 30分間^^した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を ME下留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 （へキサン/酢 酸ェチル =4/1) して、 標記化合物 (87 mg, 51¾)を得た。
½ N R(CDC13) δ 1.14 (s, 3H), 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.77(dq, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 1.89 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.19 (d, J=16.1Hz, IB), 2. 46 (br dd, J = 19.7, 4.2 Hz, 1H), 2.60 (ddd, J = 19.7, 5.0, 3.2 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 16.1Hz, 1H), 4.02 (br s, 1H), 5.89(br dd, 1H); MS (EI) m/z
260OO+.
実施例 B 14
(4ar, 5R*, 6S*)-6-ァセトキシ -4a, 5, 6, 7 -テトラヒドロ- 3, 4a, 5， 9-テトラメチ ルナフト [2， 3-b]フラン -2(4H)-ォン
実施例 B 13の化合物 (8.0 mg, 0.03 mmol)を塩化メチレン（1.0 ml)に溶解し、 4 -ジメチルアミノピリジン（15.0 mg, 0.12 mmol)およびァセチルクロライド（10. 0 mg, 0.15 mmol)を加え、 25 で 7時間携拌した。 反応液に水を加えた後、 塩化 メチレンで抽出した。 有 を飽和:^水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで し た後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣を分取用 TLCで精製 （へキサン/酢酸 ェチル =4/1) して、 標記化合物 (5.7 mg, 50¾)を得た。 ½ NMR(CDC13) δ 1.10 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1. 90 (dq, J - 7.2, 2.5 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.20 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.45 (br dd， J = 20.6， 5.0 Hz, 1H), 2.60 (ddd, J = 20.6, 5.0, 3.3 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.13 (br d, J = 5.7 Hz, 1H)， 5.85 (br dd, 1H); MS (ESI) m/z 303(H+H)+.
実施例 B 15
(4aR*.5R*, 6S*)-6-プロピオニルォキシ -4a, 5, 6, 7-テトラヒ ド口 -3， 4a, 5, 9 -テ トラメチルナフト [2, 3-b]フラン -2(4H)-ォン
実施例 B 14と同様に、 実施例 B 13の化合物とプロピオニルクロライドを反 応させて、 標記化合物を得た。
½ N R(CDC13) δ 1.10 (d， J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1. 15 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.90 (dq, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H). 2. 01 (s, 3H), 2.21 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.34 (q, J = 7.6 Hz. 2H), 2.44 (b r dd, J = 20.1， 5.1 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J = 20.1, 5.4, 3.1 Hz, 1H), 2.83
(d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.15 (br dd, 1H), 5.85 (br dd, IB); US (ESI) m/z 317(M+H)+.
実施例 B 16
(4aR*.5R*.65*)-6-ベンゾィルォキシ -4a, 5, 6, 7-テトラヒドロ -3, 4a, 5, 9-テト ラメチルナフト [2, 3-b]フラン -2(4H)-ォン
実施例 B 13の化合物 (8.0 mg, 0.03 mmol) をピリジン（1.0 ml)に溶解し、 ベ ンゾイルク口ライド (25.0 mg, 0.18 mmol)を加え、 25°Cで 2.5時間撹拌した。 反 応液に 15¾硫酸水素カリウム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣を分取用 TLCで精製 （へキサン/砟酸ェチル =4/1) して、 標記化合 物 (5.7 mg, 50 )を得た。 ½ NMR(CDC13) δ 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (d， J = 0.8 Hz, 3H), 1. 92 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.05 (dq, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 2.27 (d， J = 16.3H2, 1H), 2.60 (br dd, J = 20.5, 4.4 Hz, 1H)， 2.75 (ddd, J = 20.5, 5. 5, 3.3 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.41 (br t, 1H), 5.89 (br t, 1H), 7.43-8.13 (m, 5H); MS (ESI) m/z 365(M+H)+.
実施例 B 17
(4aR* 5R* SS^-S-G-フ口ィル)ォキシ -4a, 5.6, 7-テトラヒドロ -3, 4a, 5, 9-テ トラメチルナフト [2, 3- b]フラン- 2(4H)-オン
実施例 B 16と同様に、 実施例 B 13の化合物と 2-フロイルク口ライドを反応 させて、 標記化合物を得た。
½ NMECCDC1J δ 1.17 (d， J = 6.9 Hz. 3H), 1.23 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 2.01 (dq, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.25 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.59 (br dd, J = 20.5, 3.7 Hz. 1H), 2.71 (ddd, J = 20.5, 5.4， 3.3 Hz, 1 H), 2.87 (d, J = 16.2Hz, IB), 5.36 (br dd, 1H), 5.87 (br dd, 1H), 6.50 (br dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 3.5, 0.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 355(M+H)+.
実施例 B 18
(4' S*， 6' R*.7； R*)-スピロ [1, 3-ジォキソラン- 2, 8'二 [6' , 7' -ジメチル -4' -(Γ -ヒド_ロキシ -メ トキシカルボニル）プロピルビシクロ [4, 4,0]デ力-]' -ェン -3' -オン] 3
無水 THK1 ml)に、 アルゴン気流下、 -78^で 2Mリチウムジイソプロピルアミ ド THF溶液 （1.9 ml, 3.8隨 ol)を加え、 さらに化合物 （4) (構造式中、 B5=H)(42 0 mg, 1.7 mmol)を含む THF溶液 (2 ml)を加え、 1時間撹拌した。 続いて飽和塩化 5 ^^溶液(2.5 ml)と、 メチル 2-ォキソプチレート（420 mg, 3.6 mmol ：)を含 む無水 THF溶液 (2 ml)とを順次加え、 - 78°Cで 1時間 ¾ ^した。 反応液を- 40 に昇 温し、 更に 1時間 拌し、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 塩化メチレ ンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製 （へキサン/舴酸ェチル =3/1) して、 標記化合物 (6) (構造式中、 R3=H，B4 =CH3CH2, R =H, R6=CH ) (290 mg, を得た。
½ NMR(CDC13) δ 0.95 (d, J = 6.7 Ez, 3H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1. 27 (s, 3H), 1.81 (dq, J = 7.4, 2.5 Hz, 1H), 1.83 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1. 90-2.74 On, 7H), 3.73 (s, 3H), 3.80-4.09 On, 4H). 4.62 (s, 1H), 5.73 (d, J - 1.7 Hz, 1H); US (SIMS) m/z 353(M+H)+.
実施例 B 19
(4aR*.5 *)-4a, 7-ジヒドロ- 3-ェチル -4a, 5-ジメチルナフト [2, 3-b]フラン -2, 6 (4H, 5B)-ジオン
実施例 B 18の化合物 (290 mg, 0.8 mmol)をベンゼン（20 ml)に溶解し、 パラ トルエンスルホン酸 (90 mg, 0.3 mmol)を加え、 2時間加熱還流した。 冷却後、 酢 酸ェチル (20 ml)で希釈後、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順 洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製 （へキサン/醉酸ェチル =4/1) して、 標記化合物 (163 mg, 77¾ を得た。
XH NMR(CDC13) 50.92 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 7. 6 Hz, 3H), 2.39 (m, 2H), 2.55 (d， J = 16.4 Hz, 1H), 2.81 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 16.4 Hz, 1H). 3.02 (dd, - = 23.4, 3.9 Hz, 1H), 3.16(d d, J = 23.6, 4.1Hz， 1H), 5.84 (m, 1H), 6.03 (s, 1H).
実施例 B 20
(4aB*.5R* QS*)-4a, 5-ジメチル -3-ェチル -6-ヒドロキシ -4a, 5, 6, 7-テトラヒド 口ナフト [2,3-1)]フラン-2(411)-ォン 実施例 B l 9の化合物 (163 mg, 0.6 mmol)をメタノール (5.0 ml)に溶解し、 ソ ジゥムボロハイドライド（6.0 mg, 0.19 mmol)を加え、 25°Cで 30分間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を 下留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 （へキサン/齚 酸ェチル =4/1) して、 標記化合物 (78 mg, 48¾)を得た。
½ NME(CDC13) δ 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1. 20 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.75 (dq, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 16. 3 Hz, 1H), 2.34, 2.36 (each br dq, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (br dd, IB), 2. 59 (m, 1H), 2.86 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.03 (br s, 1H), 5.76 (br t, 1H)， 5.99(s. 1H); MS (ESI) m/z 261(M+H)+.
難例 B21
(4aB*， 5R*.65^-6-ァセトキシ- 4a, 5-ジメチル -3-ェチル -4a, 5, 6, 7-テトラヒド ロナフト [2, 3-b]フラン- 2(4H)-オン
実施例 B 20の化合物 (10.0 mg, 0.04 mmol)を塩化メチレン（1.0 ml)に溶解し、 4-ジメチルァミノピリジンひ 5.0 mg, 0.12 mmol)およびァセチルクロライド（12. 0 mg, 0.20 mmol)を加え、 25°Cで 20時間撹拌した。 反応液に水を加えた後、塩化 メチレンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣を分取用 TLCで精製 （へキサン/酢酸 ェチル =4/1) して、 標記化合物 （9.1 mg, 78¾)を得た。
½ NMR(CDC13) δ 1.10 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1. 15 (s, 3H), 1.90(dq, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 2.06 (s， 3H), 2.23 ( d, J =16. 1 Hz, 1H), 2.33-2.39 (m, 1H), 2.35, 2.37 (each br dq, J = 7.6 Hz, 2H), 2. 59 (ddd, J = 20.5, 7.5. 3.1 Hz. 1H), 2.88 (d, J = 16.1Hz, 1H), 5.14 (in, 1H)， 5.72 (br t, 1H), 5.98 (s, 1H); MS (ESI) /z 303 ( +H)+. 実施例 B 22
(4a *.5 *.6S*)-4a, 5-ジメチル- 3-ェチル -6-プロピオ二ルォキシ -4a, 5, 6, 7-テ トラヒドロナフト [2,3-b]フラン- 2(4H)-オン
実施例 B 21と同様に、 実施例 B 20の化合物とプロピオニルクロライドを反 応させて、 標記化合物を得た。
½ NMRCCDClg) <5 1.10 (d， J = 7.2 Hz, 3H)， 1.13 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1. 14 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.91 (dq, J = 7.2, 2.6 Hz, 1H)， 2. 34 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.35-2.36 (m, 4H), 2.40 (br dd, 1H), 2.57-2.64 (m, 1H), 2.88 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.15-5.17 (m, IB), 5.72 (br t, 1H), 5. 99 (s， 1H)； MS (ESI) m/z 317 (M+H)+.
実施例 B 23
(4aR*.5 *.6S*)- 6-ベンゾィルォキシ -4a, 5-ジメチル -3-ェチル -4a, 5.6, 7-テト ラヒドロナフト [2,3-b]フラン- 2(4H)-オン
実施例 B 20の化合物 (10.0 rag, 0.04 mmol)をピリジン（1.0 ml )に溶解し、 ベンゾイルク口ライド（16.0 mg, 0.12 mmol)を加え、 25°Cで 2時間撹拌した。 反 応液に 15¾硫酸水素カリウム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和:^水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣を分取用 TLCで精製 （へキサン/酢酸ェチル =4/1) して、 標記化合 物 (4.7 mg. 34¾)を得た。
½ NMKCCDC1J δ 1.16(t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 7.5Hz. 3H), 1.3 2 (s, 3H), 2.05 (dq, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2. 37, 2.39 (each br q, J = 7.8 Hz, 2H), 2.56 (br dd, J = 20.8, 5.3 Hz, 1H) , 2.73 (br ddd, 1H). 2.94 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5,43 (br t, 1H), 5.77 (b r t , lH), 6.02 (s. 1H), 7.43-8.06 (m, 5H); MS (ESI) m/z 365(M+H)+. 実施例 B 2 4
(4aR*, 5R*.6S*)-4a, 5-ジメチル- 3-ェチル -6- (2-フロイル） ォキシ -4a, 5, 6， 7 - テトラヒドロナフト [2, 3 - b]フラン- 2(4H)-オン
¾例8 2 3と同様に、 実施例 B 2 0の化合物と 2-フロイルク口ライドを反応 させて、 標記化合物を得た。
½ NMR(CDC13) δ 1. 14 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1. 16 (d, J = 7. 2 Hz, 3H), 1. 28 (s, 3H), 2. 00 (dq, J = 7. 2, 2. 5 Hz, 1H), 2. 28 (d, J = 16. 1 Hz, 1H), 2. 37, 2.38 (each br q, J = 7. 5 Hz, 2H), 2. 54 (dd, J = 21. 0, 5. 2 Hz, 1H), 2. 69 (br dd, 1H)， 2. 92 (d, J = 16. 1 Hz, 1H), 5. 38 (br s, 1H), 5. 75 (t. J = 3. 9 Hz, 1H), 6. 01 (s, 1H), 6. 50 (dd, J = 3. 6, 0. 8 H2, 1H), 7. 12 (d, J = 3. 6 Hz, 1H), 7. 58 (t, J = 0. 8 Hz, 1H) ; MS (ESI) m/z 355 (M+H)+.
実施例 B 2 5
(4' S*. 6' R*. 7' B*)—スピ^_ 1, 3-ジォキソラン- 2, 8' - [6' , 7' -ジメチル -4' -(Γ . -ヒドロキシ- Γ -メ トキシカルポニル）メチルビシクロ [4, 4, 0]デカ - Γ -ェン -3' - オン] ]
化合物 （4) (構造式中、 R3=H) (800 mg, 3. 4 mmol)をエタノール（10 ml)に溶 解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液 (30 ml, 3 mmol)を加え、 さらに事前に調製し た 1.2 Mグリオキザリックァシッド水溶液 （10 ml, 12 mmol)を加え、 50°Cで 3時 間撹拌した。 反応液を水で希釈し、酢酸ェチルで洗浄し、 ついで水層を pH 2. 5に 調整した後、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を減圧下留去した。 得られた残渣をベンゼン（12 ml)とメタノール（4 ml)の混 液に溶解し、 25°Cで 2 Mトリメチルシリルジァゾメタンへキサン溶液 （2. 5 ml, 5 mmol) を滴下した。 その後、 溶媒を減圧下留去して、 標記化合物 （6 ) (構造 式中， Βϋ=Η， B4=H, R5=H, R6=CH3) を得た。
½ NMR(CDClo) (50. 85-0. 93 (d x2, J = 6. 9 Hz, 3H), 1. 26-1. 31 (sx 2, 3H), 1. 51-1. 59 (dt x2, 1H), 1. 74 (dd, J = 13. 0, 4. 7 Hz, 1H), 1. 79 (d, J = 6. 9 Hz, 1H), 1. 93 (br t, 2H), 2. 22-2. 30 (m, 1H), 2. 58-2. 68 (m, 1H)， 2. 80 -2. 94 On, 2H), 3. 82 (s x2, 3H), 3.84-4. 13 (m, 4il)， 4.94-4. 96 On, 1H), 5. 80-5. 81 (s x2, 1H) ; MS (ESI) m/z 325(M+H)+.
実施例 B 2 6
(4aR*, 5 *. 6S*)-4a, 5-ジメチル -6-ヒドロキシ -4a, 5, 6, 7-テトラヒドロナフト
[2, 3-b]フラン- 2(4H)-オン
実施例 B 2 5で得られた化合物 (450 mg)をベンゼン（10 ml)に溶解し、 パラト ルエンスルホン酸 (20 mg, 0. 10 mmol)を加え、 60°Cで 1時間撹拌した。 反応液を 冷却し、 飽和重曹水を加えた後、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和:^水 で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残 渣をメタノール（6 ml)に溶解し、 ソジゥムボロハイドライド（40 mg, 1. 3 mmol) を加え、 25°Cで 10分間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた 後、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和^水で洗浄し、 硫酸マグネシウム で乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製 （へキサン/醉酸ェチル =1/1) して、 標記化合物 (39. 8 mg, 5 )を得た。
ΊΙ NER(CDC13) 51. 19 (d, J = 7. 3 Hz, 3H), 1. 21 (s, 3H), 1. 75 (dq, J = 7. 3, 2. 5 Hz, 1H), 2. 34 (br d, J = 16.4 Hz, 1H). 2.44 (br dd, J = 20.8. 5. 3Hz， 1H), 2. 60 (ddd, J = 20. 8, 7.3, 3. 6 Hz, 1H), 2. 94 (d, J = 16. 4 Hz, 1 H), 4. 04 (br s, 1H), 5. 83 (br s x2， 2H), 6. 09 (s, 1H) ; MS (ESI) m/z 233 (M+H)+.
実施例 B 2 7
(4aR*. 5R*. 6S*)-6-ァセトキシ -4a, 5-ジメチル _4a, 5, 6, 7-テトラヒ ドロナフト
[2, 3-b]フラン- 2(4E)-オン 実施例 B 26の化合物 (8.0 mg, 0.03 mmol)を塩化メチレン（1.0 ml)に溶解し、 4-ジメチルァミノピリジン（15.0 mg, 0.12 mmol)およびァセチルクロライド（10. 0 mg, 0.15 mmol)を加え、 25°Cで 7時間攪拌した。 反応液に水を加えた後、 塩化 メチレンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣を分取用 TLCで精製 （へキサン/ 酢 酸ェチル =3/1) して、 標記化合物 (1.97 mg, 21¾)を得た。
½ NMR(CDC13) 51.08 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1. 90 (dq, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.36 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2. 43 (br dd, J = 20.9, 4.6 Hz, 1H)， 2.60 (ddd, J = 20.9, 8.99, 4.6 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.14 (br t, 1H), 5.19 (br t, 1H), 5.86 (s， 1 B), 6.08 (s, 1H); MS (ESI) m/z 275(M+H)+.
実施例 B 28
(4aE*.5R*, 6S*)-4a, 5 -ジメチル- 6-プロピオ二ル- 4a, 5, 6, 7-テトラヒ ドロナフ ト [2， 3- b]フラン- 2(4E)-オン
実施例 B 27と同様に、 実施例 B 26の化合物とプロピオニルクロライドを反 応させて、 標記化合物を得た。
½鍾 (CDC13) 01.08 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.1 8 (s, 3H), 1.93 (dq, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 2.34 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.3 5-2.45 (m, 2H), 2.59-2.63 (m, 1H), 2.96 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.17 (br t, 1H), 5.79 (br t, 1H)， 5.86 (s, 1H), 6.08 (s, 1H); MS (FAB) m/z
289( +H)+.
実施例 B 29
(4aR* 5R*.6S*)-6-ベンゾィルォキシ -4a, 5-ジメチル -4a, 5, 6, 7-テトラヒ ドロ ナフト [2,3-b]フラン- 2(410-オン
実施例 B 26の化合物 (8.0 mg, 0.03 mmol)をピリジン（1.0 ml)に溶解し、 ベ ンゾイルク口ライド (20.0 mg, 0.15 mmol)を加え、 25°Cで 2時間撹拌した。 反応 液に 15硫酸水素カリウム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣を分取用 TLCで精製 （へキサン/酢酸ェチル =3 / 1) して、 標記化 合物 (3.0 mg, 30%)を得た。
½ NMR(CDC13) 51.16 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 (s, 3fi), 2.05 (dq, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.57 (br dd, J = 21.0， 4.7 B2, 1H). 2.75 (ddd, J = 21.0, 5.3, 3.2 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 5.43 (br d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.83 (br t, 1H), 5.89 (s, 1H), 6.12 (s, 1 H)， 7.43-8.05 (m, 5H); MS (EIS) m/z 337(M+H)+.
実施例 B 30
(4aR*.5 *.6S*) -4a, 5-ジメチル -6- (2-フロイル）ォキシ - 4a， 5, 6, 7 -テトラヒ ド ロナフト [2, 3-b]フラン- 2(4H)-オン
実施例 B 29と同様に、 実施例 B 26の化合物と 2-フロイルク口ライドを反応 させて、 標記化合物を得た。
½ NMR(CDC13) 51.14 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H). 2.00 (dq, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H)， 2.40 (br d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 21.4. 4.9 Hz, IB), 2.69 (br ddd, J = 21.4, 8.1, 3.6 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 16.7 Ez， 1H), 5.38 (br d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.82 (br t, 1H), 5.88 (s, 1H)， 6.11 (s, 1H)， 6.51 (dd, J = 3.6, 1.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 3.6, 0.8 Hz, 1H), 7. 58 (dd, J = 1.8. 0.8 Hz, 1H)； MS (ESI) m/z 327(M+H)+.
実施例 B 31
(5， S*.6' R*， T g ピロ L 3-ジォキソラン -2, 8' -(5'， 6' , 7' -トリメチルビ シクロ [4, 4, 0]デ力- Γ -ェン- 3' -ォン）]
化合物 （4) (構造式中、 R5= H) (500 mg. 2.1 mmol)をトルエン (30 ml)に溶 解し、 DDQ(700 mg, 3.1 mmol)を加え、 10時間加熱遼流した。 反応液を冷却後、 ^物をろ過し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製 （へキサン/^酸ェチル =4/1) して、 Δ1*4-ジェノン体 (4 90 mg, 98¾)を得た。
アルゴン気流下、 無水ジェチルエーテル (15 ml)中にヨウ化第一銅 (1.5 g, 8 m mol)を加え、 0°Cに冷却した。 そこへ 1.0Mメチルリチウムジェチルエーテル溶液 (16 ml, 16 mmol)を加え、 15分間撹拌した。 この反応液に、 上記化^ 1(890 mg, 3.8 mmol)のジェチルエーテル溶液 (10 ml)を加え、 15分間撹拌した。 反応液に 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得ら れた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製 （へキサン /齚酸ェチル =2/1) して、 標記化合物 (5) (構造式中、 Βϋ=(:Η3,Β5=Η) (594 mg, 63¾)を得 丄 H NHE (CDC13) 50.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1. 35 (s, 3H), 1.54 (ddd, J = 17.8, 13.3, 4.4 Hz, 1H), 1.92 (ddd, J = 13.3. 5.0, 3.0 Hz, 1H), 2.10 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.10 - 2.20 (m, 2H), 2.28 (ddd, J = 15.0, 4,2, 2.7 Ez, 1H), 2.63 (dddd, J = 17.8. 15.0, 4.2， 2.7 H z, 1H), 2.77 (dd, 1H)， 3.84 - 4.11 (m, 4H). 5.75 (s, 1H); MS (EI) m/z 25 0 (M)+.
実施例 B 32
(4' S^5' S*. 7'_^スピ口 [1,3-ジォキソラン- 2, 8' [4' -(!" -ヒ ドロキ シ -Γ' -メ トキシカルボニル）ェチル -5' ,6' ,7' -トリメチルビンクロ [4, 4, 0]デ力- Γ -ェン -3' -オン）]
アルゴン気流下、 無水 THF(5 ml)に- 78°Cで 2Mリチウムジイソプロピルアミ ド TH 溶液(3.5 ml, 17.5 mmol)を加え、 さらに実施例 B 31の化合物 (690 mg, 2.8 m mol)を含む THF溶液 (10 ml)を加え、 1時間撹拌した。 続いて飽和塩化亜鉛 THF溶液 (3.5 ml)と、 ピルビン酸メチルエステル（850 mg, 8.3 mmol)を含む無水 THF溶液 とを順^ 5Πえ、 - 78°Cで 1時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を 加えた後、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製 （へキサン/酢酸ェチル =4/1) して、 標記化合物 （6)
(構造式中、 R3=CH3,R4=CH3,B5=H,B6=CH3) (763 mg, 78¾0を得た。
½ NHS(CDC13) (50.85-0.96 (dx2, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02-1.11 (dx2, J =
7.2 Hz, 3H), 1.44 (sX2， 3H), 1.55-1.63 (m. 2H), 1.86-1.91 (m, 1H), 2.1 5 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.27-2.38 (m, 2H), 2.58- 2.67 (m, 1H)， 3.74-4.13 (m,
7H), 5.79 (sx2, 1H); MS (FAB) m/z 353 (M+H)+.
実施例 B 33
(4R*.4a *, 58*) -4a, 7-ジヒドロ- 3, 4, 4a, 5-テトラメチルナフト「2, 3— b]フラン- 2.6C4H, 5H)-ジオン
実施例 B 32の化合物 (760 mg, 2.2 mmol)をベンゼン（30 ml)に溶解し、 これ にパラトルエンスルホン酸 (300 mg, 1.8 ranol)を加え、 4時間加熱還流した。 反 応液を冷却し、 飽和重曹水を加えた後、 醉酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 （へキサン/酢酸ェチル =4 /1) して、 標記化合物 (460 mg, 853 を得た。
½ NERCCDC1J (50.90 (s, 3H), 1.10 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6. 7 Hz, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.80 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.95 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 2.99 (br dd, J = 22.8, 3.8 Hz, 1H), 3.20 (dd. J = 22.8， 3.8 Hz, 1H), 5.91 (m, 1H), 5.98 (s, 1H); US (EI) m/z 258 実施例 B 34
(4R*， 4aR*.5E*.6S*)-6 -ヒドロキシ- 4a, 5, 6, 7-テトラヒドロ -3, 4, 4a, 5-テトラ メチルナフト [2， 3-b]フラン- 2(4H)-ォン
実施例 B 33の化合物 (600 mg, 2.1 mmol)をメタノール（150 ml)に溶解し、 ソ ジゥムポロハイドライド (45 mg, 1.8 mmol)を加え、 25°Cで 30分間撹拌した。 反 応液に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 （へキサン/鲊酸ェ チル =4/1) して、 標記化合物 (310 mg, 51 )を得た。
½ NMB(CDC13) 50.94 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.14 (d, J = 7. 2 Ez, 3H)， 1.93 (s, 3H), 1.95 (dq, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 2.40 (br dd, J = 19.8, 5.4 Hz, IE), 2.60 (br ddd, J = 19.8, 5.4 ,3.8 Hz, 1H), 2.82 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.09 (br s, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.95 (s， 1H) ; MS (EI) m/ z 260 (Μ)+·
実施例 B 35
Figure imgf000115_0001
メチルナフト [2,3 - b]フラン- 2 (4H)-オン
実施例 B 34の化合物 (10 mg, 0.04 mmol)を塩化メチレン（1.0 ml)に溶解し、 4-ジメチルアミノピリジン（15.0 mg, 0.12 mmol)およびァセチルクロライド（20. 0 mg, 0.3 mmol)を加え、 25°Cで 7時間撹拌した。 反応液に水を加えた後、 塩化メ チレンで抽出した。 有機層を飽和^水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣を分取用 TLCで精製 （へキサン/酢酸ェ チル =4/1) して、 標記化合物 (5.7 mg, 50%)を得た。
½ NMR(CDC13) 50.95 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (d， J = 7.1 Hz, 3H), 1. 60 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). 2.06 (s， 3H), 2.11 (dq, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 2.40 (br dd, J = 20.6, 5.3 Hz, 1H), 2.60 (br ddd, J = 20,6, 5.3, 3.8 Hz, 1H), 2.84 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.84 (m, 1H)， 5.94 (s, 1H); MS (ESI) m/z 303 (M+H)+.
実施例 B 36
(4 *.4aR* 5R*, 6S*)-6_プロピオ二ルォキシ -4a, 5, 6, 7-テトラヒドロ- 3, 4, 4a, 5 -テトラメチルナフト [2, 3-b]フラン- 2(4H)-オン
実施例 B 35と同様に、 実施例 B 34の化合物とプロピオニルクロライドを反 応させて、 標記化合物を得た。
½ NMR(CDC13) 50.95 (d, J = 7.2 Hz. 3H), 1.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H). 1. 16 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.4 Hz， 3H), 1.93 (s, 3H), 2.12 (dq, J = 7.2, 2. 8 Hz, 1H), 2.34 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.38 (br dd, J = 19.3, 5.5 Hz, 1H), 2.60 (br ddd, J = 19.3, 5.5, 3.8 Hz, 1H), 2.84 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 5.2 0 (m， 1H), 5.83 (m, 1H), 5.94 (s, 1H); MS (ESI) m/z 317 (M+H)+.
実施例 B 37
(4 *, 4aR*, 5R*， 6S*)-6-ベンゾィルォキシ _4a, 5, 6, 7-テトラヒ ドロ -3, 4, 4a, 5_ テトラメチルナフト [2, 3-b]フラン- 2 (4B)-オン
実施例 B 34の化合物 (10 mg, 0.04 mmol)をピリジン（1.0 ml)に溶解し、 ベン ゾイルク口ライド (25.0 mg, 0.18 mmol)を加え、 25でで 2.5時間撹拌した。 反応 液に 15硫酸水素カリウム水溶液を加えた後、 詐酸ェチルで抽出した。 有機雇を 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣を分取用 TLCで精製 （へキサン/酢酸ェチル =4/1) して、 標記化合 物 (5.7 mg, 50¾)を得た。
½讀 (CDC13) 50.99 (d, J - 7.2 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1. 32 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.24 (dq, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 2.55 (br dd, J = 20.8, 5.1 Hz, 1H), 2.69-2.76 (m, 1H), 2.88 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 5.46 (m, 1H)， 5.87 (in, 1H), 5.97 (s, 1H), 7.42-7.99 (m, 5H); MS (FAB) m/z 36 5 (H+H)+.
実施例 B 38
(4 *.4aE*, 5R*, 6S*)-6- (2-フロイル)ォキシ -4a, 5， 6.7-テトラヒドロ- 3.4.4a, 5 -テトラメチルナフト [2,3-b]フラン- 2(4H)-オン
実施例 B 37と同様に、 実施例 B 34の化合物と 2-フロイルク口ライドを反応 させて、 標記化合物を得た。
½ N R(CDCU) (50.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H), L 10 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1. 28 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.20 (dq, J = 7.2, 2.5 Hz, 1H), 2.53 (br dd, J = 20.8, 5.0 Hz, 1H), 2.69 (br ddd, J = 20.8, 5.0, 3.8 Hz, 1H), 2.87 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 5.41 (m, 1H), 5.86 (m, lfl), 5.96 (s, 1H), 6.50 (dd, J = 3.6, 1.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 3.6, 0.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 1.8, 0. 8 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 355 (M+H)+.
実施例 B 39
(48Ε*.5R*. 7S*)-6, 7-ジヒドロキシ—4a, 5, 6, 7-テトラヒ ドロ -3, 4a, 5-卜リ メチルナフ卜 [2,3-b]フラン- 2(4H)-オン
実施例 B 1の化合物 (5 mg, 0.02 mmol)をジォキサン（1 ml)に溶解し、 二酸化 セレン（22 mg, 0.20 mmol)を加え、 50°Cで 2日間撹拌した。 反応液をろ過した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣を分取用 TLCで精製 （へキサン/酢酸ェチル =1/1) して、 標記化合物 (4.5 mg, 86¾)を得た。
参考例 2
(4aR*, 5 ， 6R*.75 ) -6-ヒドロキシ -7-プロピオニルォキシ -4a, 5, 6, 7-テトラヒ ドロ- 3,4a, 5-トリメチルナフト [2, 3 - b]フラン- 2 (4H)-オン
例 B 39の化合物（15 mg, 0， 06 mmol)を塩化メチレン（0.3 ml)に溶解し、 氷冷下ジイソプロピルェチルァミン（25 β \, 0.14 mmol)およびプロピオニルク 口ライド (12 mg, 0. 13 mmol)を加え、 同温度で 30分間撹拌し、 更に 25°Cで 17時間 撹拌した。 反応液に水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 5%硫酸 水素力リゥム水溶液、 ついで飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た後、 EE下溶媒を留去した。 得られた残渣を分取用 TLCで精製（へキサン/酢酸 ェチル = 1/1)して、 標記化合物 (8. 2 mg, 45 ¾)を得た。
参考例 3
Ua , 6Γ， 7S*)- 7-ヒドロキシ- 6-プロピオ二ルォキシ -4a, 5, 6, 7-テ卜ラヒ ドロ- 3, 4a, 5-トリメチルナフト [2, 3-b]フラン -2(4H)-ォン
実施例 B 3 9の化合物 (9. 9 mg, 0. 04蒙 ol)を塩化メチレン（0. 2 ml)に溶解し、 これに氷冷下 4-ジメチルァミノピリジン（4. 5 mg, 0. 04 mmol)およびプロピオ二 ルクロライド (9 mg, 0. 09 mmol)を加え、 同温度で 30分間撹拌し、 更に 25°Cで 22 時間撹拌した。 反応液に水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 5% 硫酸水素力リウム水溶液、 ついで飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ厶で乾 燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣を分取用 TLCで精製（へキサン/ 舴酸ェチル = 1/1)して、 標記化合物 (4. 9 mg, 41 )を得た。
参考例 4
(4aR*, 5Γ, 6 *. 7S")-6, 7-ジプロピオニルォキシ -4a, 5, 6, 7-テトラヒドョ -3, 4a, 5-卜リメチルナフト [2, 3-b]フラン- 2(4H)-ォン
実施例 B 3 9の化合物 (16 mg, 0. 06 mmol)を塩化メチレン (0. 35 ml)に溶解し、 これに氷冷下 4-ジメチルァミノピリジン（38 mg, 0. 31 mmol)およびプロピオニル クロライド (24 1, 0. 28 mmol)を加え、 同温度で 30分間找 -し、 更に 25°Cで 18 時間撹拌した。 反応液に水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 5% 硫酸水素力リウム水溶液、 ついで飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した後、 溶媒を E下留去した。 得られた残渣を分取用 TLCで精製（トルエン/ 體ェチル = 5/1)して、 標記化合物 (20 mg. 85 )を得た。 実施例 B 4 0
(4aR*, 5B*, 6B*, 7S*)-6, 7-ジヒ ドロキシ- 4a， 5, 6, 7-テトラヒ ドロ- 3, 4a, 5, 9-テ トラメチルナフ ト [2, 3-b]フラン- 2(4H) -才ン
実施例 B 3 9と同様に、 実施例 B 1 3の化合物と二酸化セレンを反応させて、 標記化合物を得た。
½ NMR(CDC13) δ 1. 17 (s, 3H)， 1. 25 (d, J = 7. 2 Hz, 3H), 1. 80 (dq, J = 7. 2, 1. 5 Hz, 1H), 1. 90 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2. 17 (d, J = 16. 4 Hz, 1H), 2. 25-2. 37 (m, 2H), 2. 83 (d, J = 16. 4 Hz, 1H), 3. 93 (br s， 1H), 4. 40(br s, IE), 5. 76 (s, 1H) ; MS (ESI) m/z = 277(M+H)+.
実施例 B 4 1
(4aR^, 5B*， 6B*. 7S*) -6, 7-ジヒ ドロキシ -4a, 5-ジメチル -3-ェチル- 4a, 5, 6, 7-テ トラヒドロナフ ト [2, 3- b]フラン- 2(4H)-オン
実施例 B 3 9と同様に、 実施例 B 2 0の化合物と二酸化セレンを反応させて、 標記化合物を得た。
½ NMR(CDC13) δ 1. 13 (t, J = 7. 5 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 7. 2 Hz, 3H), 1. 26 (d, J = 2. 7 Hz, 3H), 1. 80 (dq, J - 7. 2, 1. 5 Hz, 1H), 2. 20 (d, J = 16. 1 Hz, 1H), 2. 30-2. 0 (m, 2H)， 2. 87 (d, J = 16. 1 Hz, 1H), 3. 94 (br s, 1H), 4. 37 (br s, 1H), 5. 65 (s, 1H), 5. 98 (s, 1H) ; MS (ESI) m/z = 276(M)+. 実施例 B 4 2
実施例 B 2の化合物をエタノールに溶解し、 濃度を 0. 5 mg/mlに調整した。 こ のサンプルを光学分割用カラム（CHIRALPAK AS)を用い、 移動相 （へキサン/イソ プロピルアルコール =9 I 1 ) で溶出して、 それぞれの光学異性体を得た。
滅度：前のピーク ： +10. 2° (非天然型）
後ろのピーク ： -10. 2° (天翻） 実施例 B 4 3
(6' R*, 7' ) -スピロ 〔1, 3-ジォキソラン - 2， 3' -(6'， 7' -ジメチルビシクロ [4, 4， 0]-デ力- Γ -ェン -8' -オン)]
化合物 ( 4 ) (構造式中、 B H) (1 g, 4. 24 mmol) を塩化メチレン （50 ml) に溶解し、 0°Cに冷却した。 この溶液に 60過塩素酸水溶液 （1 ml) を加え、 同温 度で 1時間撹拌し、 さらに室温で 20分間撹拌した。 反応液に飽和重曹水 （25 l) を加え、分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製 （へキサン Z酢酸ェチル =2/1) して、 対応するジケトン体 （797 mg, 78¾) を得た。 アルゴン気流下、 上記化合物 (790 mg, 4. 11 mmol) を無水塩化メ チレン （5 ml) に溶解し、 これに- 78°Cでトリメチルシリルトリフルォロメタン スルホナート （17 1, 0. 02 mmol) および 1, 2 -ビス （トリメチルシリルォキシ） ェタン （1. 2 ml, . 3 mmol) を加え、 同^で 4日間撹拌した。 反応液に過剰量 のピリジンを加え、 25°Cに昇温し、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製 (へキサン Z鲊酸ェチル =2ノ 1) して、 標記化合物 （730 mg, 75¾) を得 た。
½ NMR(CDC13) (50. 92 (s, 3H), 0. 98 (d, J = 6. 8 Hz, 3H)， 1. 64 - 1. 86 (m, 4 H), 2. 47 一 2. 50 (m, 4H)， 2. 56 - 2. 68 (m, 1H), 3. 92 -4. 08 (m, 4H) , 5. 47 (s, IB) ; MS (ESI) m/z 237 (M+H)+.
実施例 B 4 4
(6R*. 7S*, 8S*. 9E*)-8-ヒドロキシ -6, 7, 9-トリメチルビシク ο [4, 4, 0]デ力- 1- ェン- 3-オン
アルゴン気流下、 - 78°Cで無水 THF (2 ml) に 21ίリチウムジイソプロピルアミ ド THF溶液 (2. 0 ml, 4. 0 mmol) を加え、 化合物 （8 ) (構造式中、 R3=H, R5=H)
(730 mg, 3. 8 mmol) を含む THF溶液 （5 ml) を加え、 1時間搜拌した。 ヨウ化メ チル （1.4 g, 10 mmol) を加え、 25°Cに昇温し、 1時間撹拌した。 反応液に飽和 塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、鲊酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた 眺成物を THF (10 ml) に溶解し、 これにリチウムポロハイドライ ド （30 mg, 1. 4 mmol)加え、 25°Cで 14時間撹拌した。 反応液に飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液を 加えた後、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 続いて、 得られた粗生成物をァセ トン （10 ml) に溶解し、 これにパラトルエンスルホン酸 （20 mg, 0. 1 mmol) を 加え、 25でで 20分間撹拌した。 反応液に飽和重曹水を加えた後、 酔酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を JE下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
(へキサン/^酸ェチル =4/1) して、 標記化合物 (250 mg. 40¾) を得た。
½ NMR(CDC13) (50. 91 (d, J = 7. 3 Hz, 3H), 1. 08 (d, J = 7. 3 Hz, 3H), 1. 31
(s, 3H), 1. 64 (dq, J = 7. 3, 2. 9 Hz, 1H), 1.61 - 1. 73 On, 2H), 1.93 (br d, J = 13. 9 Hz, 1H), 2. 03 (ddd, J - 13. 9, 5. 1, 2. 9 Hz, 1H), 2. 12― 2.20 On, 1H), 2. 29― 2.35 (m, 1H), 2. 45 (dd, J = 14. 6, 5. 1 Hz, 1H). 3. 04 (ddd,
J = 14.6, 3. 6, 1. 7 Hz, 1H), 3. 61 (s, 1H)， 5. 79 (s， 1H) ; MS (ESI) m/z 20 9 (M+H)+.
実施例 B 4 5
(4S^_6R*. 7R*. 8S* 9R*)-4-(〗' -ヒドロキシ -Γ -メ トキシカルボニル)ェチル -8- [(2-メ トキシェトキシ）メ トキシ] -6, 7, 9-トリメチルビシクロ [4, 4, 0]デ力- 1-ェ ン - 3 -才ン
化合物 (9 ) (構造式中、 R C^, R3=H, R5=H) (245 mg, 1. 18 mmol) を塩 化メチレン （8 ml) に溶解し、 ジイソプロピルェチルァミン （300 mg, 2. 36 mmo 1) および /9-メ トキシエトキシメチルクロライド （300 mg, 2. 36 mmol) を加え、 25°Cで 14時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 醉酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製 （へキサン Z酢酸ェチル =4 1) して、 対応する MEM体 （307 mg, 88¾) を得た。 了ルゴン気流下- 78°Cで無水 THF (2 ml) に 2Mリチウムジイソプロピルァ ミ ド THF溶液 (0. 5 ml, 1. 0 mmol) 加え、 これに上記化合物 (307 mg, 1. 0 mmol) を含む THF溶液 （4 ml) を加え、 1時間撹拌した。 続いて飽和塩化亜錯 THF溶液 （0. 3 ml) と、 ピルビン酸メチルエステル （150 mg, 1. 5 mmol) を含む THF溶液 （2 m 1) とを順次加え、 -78°Cで 20分間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶 液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和:^水で洗浄し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製 （へキサン Z酢酸ェチル =4/1) して、 標記化合物
(310 mg, 75¾) を得た。
½ NMRCCDClg) 6 Q. 86 (d x 2, J = 7. 0 Hz, 3H), 1. 04 - 1. 08( d x 2. J = 7. 2 Hz, 3H), 1. 30 (s, 3H), 1. 32一 1. 34 (s x 2， 3H), 1. 67 - 1. 79 (m, 2H), 1. 90― 2. 19 (m, 2H), 2. 28 - 2. 31 (m, 1H), 2. 71 - 3. 03 (dd x 3, J = 14. 0,
5. 1 Hz, 2fl), 3. 36 - 3. 40 (s x 2, 3H), 3. 45 (br s, 1H), 3. 71 - 3. 79 (s x 2. 3H), 3. 56 一 3. 83 (m, 4H), 4. 71 - . 84 (d x 2, J = 7. 1 Hz, 2H), 5. 73 - 5. 75 (s x 2, 1H) ; MS (ESI) m/z 399 (M+H)+.
実施例 B 4 6
(4aR*, 5R*. 6S*. 7 *)-6-ヒドロキシ- 4a, 5， 6, 7 -テトラヒドロ- 3, 4a, 5, 7-テトラ メチルナフト [2, 3-b]フラン -2(4H)-オン
化合物 （1 0 ) (構造式中、 R^Cl^ B°=H, R4=CH3, ir=H, P^MEM) (310 mg, 0.78 mmol) をベンゼン （10 ml) に溶解し、 これにパラトルエンスルホン酸 （8 0 g, 0.42 mmol) を加え、 30分間加熱還流した。 反応液を冷却し、 飽和重曹水 を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラム クロマトグラフィーで精製 （へキサン Z醉酸ェチル = 4/1) して、 標記化合物
(60 mg, 30¾) を得た。
½ NMR(CDC13) <50.98 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.14 (d， J = 7.3
Ez, 3H), 1.72 (dq, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H)， 2.10 (br d, J 16.1 Hz, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.77 (d， J = 16.1 Hz, 1H), 3.62 (br s, 1H), 5.67 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H); MS (ESI) m/z 261 (M+H)+.
実施例 B 47
(4aB*, 6S*， - 6-ァセトキシ- 4a, 5, 6, 7-テトラヒドロ- 3， 4a, 5, 7-テトラ メチルナフト [2， 3-b]フラン -2UH)-ォン
実施例 B 46の化合物 (8 mg, 0.03 mmol) を塩化メチレン （1.0 ml) に溶解 し、 4 -ジメチルァミノピリジン （15 mg, 0.12 mmol) およびァセチルクロライ ド （20.0 mg, 0.3 mmol) を加え、 25°Cで 14時間撹拌した。 反応液に水を加えた 後、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム で乾燥した後、 溶媒を Mff下留去した。 得られた残渣を分取用 TLCで精製 （へキ サン/酢酸ェチル = 4Z1) し、 標記化合物 (5.1 , 55 ¾) を得た。
½ N R(CDC13) 51.10 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 7.3 Hz, 3fl), 1.15 (s， 3H), 1.92 (s, 3H), 1.92 (dq, J = 7.3， 2.7 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 2. 20 (br d, J = 16.1 Hz, 1H)， 2.44 (m, 1H), 2.86 (d. J = 16.1 Hz, 1H), 4.8 1 (m, 1H), 5.69 (d, J = 4.6 Hz, 1H)， 5.97 (s, 1H); MS (ESI) m/z
303 (M+H)+. 実施例 B 48
(4aE*.5R*.6S*.7R*)-6_プロピオニルォキシ -4a, 5, 6, 7-テトラヒドロ- 3, 4a, 5, 7 -テトラメ^ "ル _ナフト [2, 3-b]フラン -2(4H)-オン
実施例 B 47と同様に、 実施例 B 46の化合物とプロピオニルクロライドを反 応させて、 標記化合物を得た。
½ N K(CDC13) «51.09 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.14 (t J - 7.5 Hz, 3H), 1.92 (s， 3H), 1.94 (dq, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.34 (q, J = 7.5 Hz, 2H). 2.42 (m,
1H), 2.85 (d. J = 16.8 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 5.69 (d, J = 4.6 Hz, 1H),
5.96 (s. 1H); MS (ESI) m/z 317 (M+H)+.
実施例 B 49
(4aB*.5R*.6S*， 7R*)- 6-ベンゾィルォキシ -4a, 5, 6, 7-テトラヒド口—， 4a, 5, 7 - テトラメチルナフト [2, 3-b]フラン- 2(4H)-ォン
例 B46の化合物 (10 mg, 0.04 mmol) をピリジン （1.0 ml) に溶解し、 ベンゾイルク口ライド （25.0 mg, 0.18 mmol) を加え、 25でで 2.5時間撹拌した。 反応液に 15¾硫酸水素カリウム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を 下留去し た。 得られた残渣を分取用 TLCで精製 （へキサン Z酔酸ェチル = 4Z1) して、 標 記化合物 （4.0 mg. 35¾) を得た。
½ NliR(CDCl3) ( 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.07 (dq, J = 7.1, 2.9 Hz, 1H), 2.27 (br d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.60 (br dq, J = 7.1. 4.4 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 5.07 (m, 1H), 5.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 7.42 - 8.12 (m, 5H)； MS (ESI) m/z 365 (M+H)+. 実施例 B 50
(4aB*， 5R*, 6S*， 7R*)-6-(2-フ口ィル)ォキシ -4a, 5, 6, 7-テトラヒドロ- 3, 4a, 5, 7 -テトラメチルナフト [2, 3-b]フラン -2(4H)-ォン
実施例 B 49と同様に、 実施例 B 46の化^!と 2-フロイルク口ライドを反 応させて、 標記化合物を得た。
½ NMR(CDC13) 51.16 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.26 (s， 3H), 1.93 (s, 3H), 2.02 (dq, J = 7.3, 2.7 Hz, 1H), 2.24 (br d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.57 (br dq, J = 7.3, 4.6 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 5.04 (m, 1H), 5.72 (d, J = 4.6 Hz, 1H)， 5.99 (s, 1H), 6.50 (dd, J = 3.6, 1.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 3.6, 0.7 Hz. 1H), 7.58 (d, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H)； MS (ESI) m/z 355 (M+H)+. 実施例 C 1
(3 , 4E, 5R)-(-)-3, 4-ジメチル -5 -ヒドロキシメチル- 2-フラノン
(+)-5-ヒドロキシメチル- 2(5H)-フラノン（1.94 g, 17.0 mmol)を無水ピリ ジン（60 ml)に溶解し、 これにトリフエニルメチルクロリ ド（14.3 g， 51.2 mmol) を室温で加え、 6時間擾拌した。 反応液に 0 でエタノールを加え、 1時間援拌し た。 反応液を減圧濃縮後、 得られた残渣をトルエンで 2回共沸し、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン/^酸ェチル = 3/1〜2/1)で分離精製して、 （R) -(+)-5-トリフヱニルメチルォキシメチル-2(510-フラノン（5.47 g, 90 ¾)を得た。
½ NMR(CDC13) δ 3.39 (dd, J= 10.0, 5.0 Hz, 1H), 3.41 (dd, J= 10.0, 5. 0 Hz, 1H), 5.08 (dddd, J= 5.0. 5.0, 1.5， 1.5 Hz. 1H), 6.19 (dd, J= 6.0. 2.0 Hz, 1H)， 7.2-7.5 On, 16H); [a]D +87° (c 0.7, CHClg).
アルゴン雰囲気下、 ヨウ化銅 (I)(6.49 g, 34.1 mmol)を無水エーテル（120 ml) に懇濁させ、 0 で1.0»1メチルリチゥム-ェーテル溶液(64.9 ml, 64.9 mmol)を加 えた。 無色透明溶液になった反応液を- 78°Cに冷却し、 クロ口 卜リメチルシラン (4.3 ml, 34.0 mmol)を加えた。 15分間携拌後、 反応液に上記化合物 (6.06 g, 17. 0 inmol)の無水 THF(8 ml)溶液を加え、 さらに 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチ ル-水の混合溶液に注ぎ込み、 さらにチォ硫酸ナトリゥムを加え、 混合溶液が無 色透明になるまで «拌した。 混合溶液を分液し、 有機相を ¾ff濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/群酸ェチル = 3/1)で 分離精製して、 （4R， 5R)- (-) -4-メチル -5-トリフエニルメチルォキシメチル- 2-フ ラノン（4.50 g, 71 ¾)を得た。
½ NMR(CDC13) 51.16 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 2.17 (dd, J= 17.5, 7.0 Ez, IB) , 2.48 (dddq, J= 8.0， 8.0, 8.0, 7.0 Hz, 1H), 2.82 (dd, J= 17.5, 8.0 Hz, 1H), 3.18 (dd, J= 11.0. 4.0 Hz, 1H), 3.42 (dd, J= 11.0, 3.0 Hz, 1H), 4.1 4 (ddd, J= 8.0, 4.0, 3.0 Hz, 1H), 7.2-7.5 (m, 15H); -34° (c 1.2, C
HC13).
アルゴン雰囲気下、上記化合物 (2.14 g, 5.77 mmol)を無水 THF(43 ml)に溶解 し、 これに- 78°Cで 1.0«リチウムビストリメチルシリルァミ ド-へキサン溶液 (5.4 8 ml, 5.48 mmol)を加えた。 溶液を 1時間摄拌した後、 ヨウィ匕メチル (3.59 ml. 5 7.7 mmol)を加え、 さらに 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル -水の混合溶液に 注ぎ込み、 混合溶液を分液し、 有機相を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン/エーテル = 5/2)で分離精製して、 （3 4 8,58)-（-)-3,4-ジメチル-5-トリフエニルメチルァ シメチル- 2-フラノン（1.32 g, 60 )を得た。
NMR(CDC1J δ 0.95 (d, J= 7.5 Hz, 3H), 1.16 (d, J= 7.5 Hz. 3H), 2.4 7 (ddq, J= 7.5, 7.5, 5.0 Hz, 1H), 2.87 (dq, J= 7.5, 7.5 Hz, 1H), 3.20 (d d, J= 10.5, 5.0 Hz, 1H), 3.40 (dd, J= 10.5, 5.0 Hz, 1H), 4.14 (q-like, J = 5.0 Hz, 1H), 7.2-7.5 (m, 15H); [α]β -34。 (c 1.2, CHC13). 上記化合物 (2.09 g, 5.41 mmol)を 90%メタノール水 (60 ml)に溶解し、 アンバ 一リスト IR-15(H+)(0.42 g)を加え、 80°Cで 19時間反応させた。 反応液から樹脂 を 過して除き、 母液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 (塩化メチレン/酢酸ェチル = 3/1)で分離精製して、 標記化合物 (0. 71 g, 92 ¾)を得た。
½ NMR(CDC13) δ 1.06 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J= 7.5 Hz, 3H), 1.9 8 (t-like, J= 7.0 Hz, 1H), 2.55 (ddq, J= 7.5, 7.5. 7.0 Hz, lH), 2.81 (dq, J= 7.5, 7.5 Hz, 1H), 3.70 (ddd， J= 12.5, 7.0， 5.0 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J = 12.5, 7.0, 3.0 Hz, 1H), 4.14 (ddd, J= 7.5, 5.0, 3.0 Hz, 1H); [α]β -56 。 （c 2.1, CHC13).
実施例 C2
(3K, 4R, 5R)- (-) -5-ジメ トキシメチル -3, 4-ジメチル -2-フラノン
アルゴン雰囲気下、 ォキザリゾレクロリド（1.04 ml, 12.1 mmol)を無水塩化メチ レン（17.5 ml)に溶解した。 -78 に冷却したこの溶液に、 DMSO(1.29 ml, 18.2 m mol)の無水塩化メチレン（2 ml)溶液を滴下した。 発泡がおさまった後、 反応液に H¾例 C 1の化合物 (0.87 g, 6.07 mraol)の無水塩化メチレン（2 ml)溶液を加え、 20分間撹拌した。 トリエチルァミン（4.23 ml, 30.3 mmol)を加え、 さらに- 78°C で 15分間擾拌した後、 室温で 15分間攪拌した。 この反応液をカンファースルホン 酸 (7.75 g, 33.6 mmol)を含むオルトギ酸メチル-メ夕ノ一ル（ = 4/1)混合溶液 (5 0 ml)に注ぎ込み、 30分間室温で反応させた。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸 ェチル -水の混合溶液に溶解し分液した。 有機相を減圧濃縮し、 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酔酸ェチル = 4/1)で分離精製 して、 標記化合物 (1.10 g, 96 ¾)を得た。
(CDC13) δ 1.02 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J= 7.5 Hz, 3H), 2.6 5 (ddq, J= 9.0, 7.5. 3.5 Hz, 1H), 2.85 (dq, J= 9.0, 7.5 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 4.01 (dd, J= 3.5, 3.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J= 3.0 Hz, 1 H); MS (FAB) m/z 189 (M+H)+; [α]ρ -4.0。 (c 1.1, CHClg).
実施例 C3
(3B, 4R, 5B)-2-ベンゼンスルホニルメチル- 5 -ジメ トキシメチル -3, 4-ジメチル- 2-ヒドロ ^ォ ソラン
アルゴン棼囲気下、 無水 THF(30 ml)にメチルフエニルスルホン（0.98 g, 6.25 mmol)を溶解した。 - 78°Cに冷却したこの溶液に、 1.6Mn-ブチルリチウム-へキサ ン溶液 (3.6 ml, 5.76 mmol)を滴下した。 30分間撹拌した後、 実施例 C 2の化合 物 (0.90 g, 4.80 mmol)の無水 THF(4 ml)溶液を加え、 - 78°Cで 30分間擾拌した。 反応終了後、塩化アンモニゥム水溶液を加え、 室温に昇温した。 反応液を 濃 縮し、 残存する溶液にエーテルを加え分液した。 有機相を減圧濃縮後、 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン/酢酸ェチル： 15/1) で分離精製して、 標記化合物 (1.41 g, 85 ¾)を得た。
½ N R(CDC13) ： (major) δ 0.96 (d, J= 7.5 Hz, 3H), 1.05 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.9-2.2 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.22 (s， 3H). 3.4-3.8 (m, 3H), 4.86 (s, 1H)， 7.4-7.7 (in, 3H), 7.9-8.1 (m, 2H).
E NMR(CDC1J ： (minor) δ 0.82 (d, J= 7.5 Hz, 3H), 0.99 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 2.3-2.7 On, 2H), 3.37 (s, 3H)， 3.41 (s, 3H), 3.4—3.8 (m, 2H), 4.29 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 7.4-7.7 (m, 3H), 7.9-8.1 (m, 2H).
実施例 C 4
(3B, 4E, 5R)-1-ベンゼンスルホニル -2, 5 -ジ（t-プチルジメチルシリルォキシ） -6, 6 -ジメ トキシ -3, 4-ジメチル- 1 -へキセン
アルゴン雰囲気下、 無水 THF(20 ml)に実施例 C 3の化合物 (0.54 g, 1.18 mmol) を溶解し、 2, 6-ルチジン（0.40 ml, 3.55 mmol)と t-ブチルジメチルシリルトリフ ルォロメタンスルホナート（0.57 ml, 2.35 πιιηοΐ)とを順次加え、 室温で 13時間反 応させた。 反応終了後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（トルエン/エーテル = 10/1)で分離精製して、 標記化合物 (0.61 g, 90 ¾)を得 た。
½ NM CCDC1 δ 0.06 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.23 (s, 6H), 0.8—0.9 (m, 3H), 0.89 (s, 18H)， 1.15 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.5-1.6 (m, 1H), 2.37 (dq, J= 11.5, 7.5 Hz, IB), 3.33 (s, 3H), 3.44 (s, 3fi), 3.73 (dd, J= 7.0, 2.5 Hz, 1H), 4.12 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H)， 7.4-7.6 (m, 3H), 7.8-7.9 On, 2H).
実施例 C5
(4E.5R, 6B)-(+)- 2-ベンゼンスルホニル - 4(t-プチルジメチルシリルォキシ） -5, 6-ジメチル -2-シク口へキセン- 1-オン
アルゴン雰囲気下、 無水塩化メチレン (30 ml)に 例 C4の化合物 (1.39 g, 2.43 ol)を溶解した。 -78 に冷却したこの溶液に、 四塩ィ匕スズ（IV) (0.3 ml, 2.56 mmol)を滴下した。 反応液を 1時間攪拌した後、再度、 四塩化スズ (IV)(0.6 ml, 5.12 mol)を滴下し、 さらに 2時間援拌した。 反応終了後、 炭酸水素ナ卜リ ゥム水溶液を加え、 室温に昇温し分液した。 有機相を減圧濃縮後、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン /エーテル = 15/1)で分離精製して、 標 記化合物 (0.87 g, 91 ¾)を得た。
½ NMR(CDC1） δ 0.15 (s, 3H), 0.19 (s, 3H), 0.74 (d, J= 7.0 Hz, 3H)， 0.95 (s, 9H), 1.05 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 2.32 (dddq, J= 7.0, 5.0， 3.5, 1.5 Bz, 1H), 2.59 (dq, J= 7.0, 3.5 Hz, 1H), 4.89 (dd, J= 5.0, 1.5 Hz, IB), 7. -7.6 On, 3H), 7.78 (t-like, J= 1.5 Hz, 1H), 7.8-7.9 (m, 2H); MS (FAB) m/z 395 (M+H)+; [α]β +162。 （c 1.2, CHC10). 実施例 C 6
(2R, 3S, 4R) - (+) -4 - 1-ブチルジメチルシリ Jレオキシ -2, 3-ジメチルシクロへキサ ノン
実施例 C 5の化合物 (0.41 g, 1.04 mmol)を 90¾ 1, 4-ジォキサン水 (25 ml)に溶 解し、 さらにリン酸水素ニナトリウム（0.59 g, 4.18 mmol)を加えた。 反応液に アルミニウム-水銀アマルガム（アルミニウム 0.42 g, 15 mmol)を; ¾Πえ、 室温で 4 時間激しく ft拌した。 反応終了後、 アルミナ慮過し、 慮液を減圧濃縮した。 得ら れた残渣を再度ェ一テル-水混合溶液に溶解して分液した。 有機相を減圧濃縮後、 残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/エーテル = 6/1)で分離 精製して、 標記化合物 (0.15g, 56 ¾ を得た。
½ NMR(benzene-dg) <5 0.05 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.82 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 0.99 (s, 9H), 1.03 (d, J= 7.0 Hz, 3H)， 1.5-1.6 (m, 1H), 1.75 (dddd, J= 12.5, 12.5, 10.5, 5.0 Hz, 1H), 1.86 (ddd, J= 13.5, 12.5, 7.0 Hz, 1H), 1.9-2.2 (m， 2H), 2.21 (ddd, J= 13.5, 5.0， 3.5 Hz, 1H), 3.88 (ddd, J= 10. 0, 4.5, 4.5 Hz, 1H); [な] D +24。 （c 1.2, CHC^).
実施例 C7
(6R, 7R, 8S)-8-t-プチルジメチルシリルォキン- 6, 7-ジメチルビシクロ [4, 4, 0] デカ- 1-ェン -3-オン
アルゴン雰囲気下、 実施例 C 6の化合物 (0.18 g, 0.70 mmol)を無水塩化メチ レン（3.6 ml)に溶解した。 へキサメチルジシラザン（0.19 ml, 0.91 mmol)とヨウ 化トリメチルシラン（0.11 ml, 0.77 mmol)とを順次加え、 室温で 30分間反応させ た。 反応液をへキサンで希釈し、 析出した沈殿物をフロリジルで據過した後、 濾 液を濃縮乾固した。 得られた残渣をアルゴン雰囲気下無水 THF(4.0 ml)に溶解し、 -78 に冷却した。 1.0Mメチルリチウム-エーテル溶液 (0.78 ml, 0.78匪 ol)を加 え、 室温に昇温して 30分間擾拌した。 反応液を再び- 78°Cに冷却し、 a-トリメチ ルシリルメチルビ二ルケトン（0.24 g, 1.41 mmol)を加え、 0でに昇温して、 1時 間攪拌した。 反応液をエーテルで希釈した後、 塩化アンモニゥム水溶液を加え、 室温に昇温して分液した。 有機相を濃縮乾固し、 得られた残渣をメタノール (3 Π) 1)に溶解し、 さらに 28 ナトリウムメ トキシド -メタノール溶液 (0.14 g, 0.70 mm ol)を加え、 50°Cで 2時間反応させた。 反応液に塩化アンモニゥムを pH7になるま で加えた後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (へキサン/酢酸ェチル = 5/1)で分離精製して、 標記化合物 (0.12 g, 57 ¾)を 得た。
½ NH (CDC13) δ 0.07 (s， 3H), 0.08 (s, 3H), 0.93 (s， 9H), 1.01 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.42 (dq, J= 7.0, 3.0 Hz, 1H), 1.6-1.7 (m, 1 H)， 1.65 (ddd, J= 14.5, 14.5, 5.0 Hz, 1H), 1.90 (dddd, J= 14.0. 6.0, 5.0, 3.0 Hz, 1H), 2.00 (ddd, J= 14.5, 5.5, 3.0 Hz, 1H), 2.08 (ddd, J= 14.0， 3.0, 3.0 Hz, 1H), 2.31 (dddd, J= 18.0, 5.0, 3.0, 1.0 Hz, 1H), 2. 7 (ddd, J= 18.0. 14.5, 5.5 Hz, 1H), 2.82 (dddd, J= 14.0, 14.0, 5.0, 2.0 Hz, 1H), 3.86 (br q, J= 3.0 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H) ; MS (FAB) m/z 309 (M+B)+;
[ ]D +142。 (c 1.0, CHC13).
実施例 C8
_(4R, 6B, 7R, 8S) -8-t-ブチルジメチルシリルォキシ -4-(Γ二ヒ ドロキシ -]' -メ ト キシカルボニル）ェチル -6, 7-ジメチルビシクロ [4, 4, 0]デ力- 1-ェン- 3-ォン アルゴン棼囲気下、 実施例 C 7の化合物 (0.12 g, 0.40 mmol)を無水 THF(3 ml) に溶解し、 これに- 78^で 1.0Mリチウムピストリメチルシリルアミ ド -へキサン溶 液 (2.0 ml, 2.0 mmol)を加えた。 30分間撹拌した後、 1.0M塩化亜鉛（Π)-エーテ ル溶液 (0.44 ml, 0.44 mmol)を注入した。 10分間攪拌した後、 ピルビン酸メチル (0.18 ml, 1.99 mmol)を滴下し、 さらに 30分間擾拌した。 その後反応液をエーテ ルで希釈し、 塩化アンモニゥム水溶液を加え、 室温に昇温して分液した。 有機枏 を減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/ 醉酸ェチル = 3/1)で分離精製して、 標記化合物 (0.16 g, 97 ¾)を得た。
½ NMR(CDC13) ： (major) δ 0.07 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 1.02 (d, 7.0 Hz, 3H), 1.3- 2.2 (m, 12H), 2.71 (dd, J= 13.5， 5.5 Hz, 1H), 2.80 (m, 1 H), 3.73 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 4.87 (s， 1H)， 5.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H)； ½ NME(CDC13) ： (minor) δ 0.07 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 1.05 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.3- 2.2 (m, 12H), 2.80 (m, 1H), 3.03 (dd, J= 15.0, 5.0 Hz, 1 H), 3.36 (s， 1H)， 3.81 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 5.72 (d， J= 2.0 Hz, 1H).
実施例 C 9
(4aR, 5R, 6S)-(-)-6-ヒドロキシ- 4a, 5, 6, 7-テトラヒドロ- 3， 4a, 5 -卜リメチルナ フト [2,3-b]フラン _2(4H)-オン
実施例 C 8の化合物 (0.16 g, 0.39 mmol)を 90¾ 1,4-ジォキサン水（8 ml)に溶 解し、 カンファースルホン酸 (0.10 g, 0.44 mmol)を加え、 105°Cで 28時間反応さ せた。反応液を炭酸水素ナトリウムで pH7に中和して減圧濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン/エーテル = 2/1)で分離精 製して、 標記化合物 (49 mg, 51 ¾)を得た。
½ NMR(CDC13) δ 1.18 (s, 3H), 1.21 (d， J=7.0 Hz, 3H), 1.76 (dq, J= 7. 0, 2.0 Hz. 1H), 1.91 (br s, 3H), 2.20 (br d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.42 (dd, J= 20.0, 4.0 Hz, 1H), 2.59 (ddd, J= 20.0, 4.0, 3.0 Hz, 1H), 2.83 (d, J= 16.0 Hz, IB), 4.04 (br s， 1H), 5.76 (br t, J= 4.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H); MS (FAB) m/z 247 (M+H)+; [a]^ -224° (c 0.5， CHClg).
実施例 C 10
PF1092C物質
二酸化セレン（36 mg, 0.32 mmol)を 97 1, 4-ジォキサン水 (0.6 ml)に懸濁させ、 105 で 30分間擾拌した。 反応液に実施例 C 9の化合物 (27 mg, 0.11 mmol)を加 え、 105°Cで 21時間反応させた。 その後反応液をエーテルで希釈し、 チォ硫酸ナ トリウム水溶液を加え、 有機相が透明になるまで攪拌してから分液した。 有機相 を減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （トルエン /酢酸ェチル = 1/1)で分離精製して、 標記化合物 （一般式 （I) において尺1、 R2が水酸基で表される化合物） (15 ing, 53 ¾)を得た。
m.p.： 169〜174°C (decomp.) 白色針状結晶 （トルエンより再結晶）
½ NHE(CDC13) δ 1.21 (s, 3H), 1.26 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.80 (dq, J= 7. 0, 1.5 Hz, 1H), 1.92 (br s, 3H), 2.19 (br d, J- 16.0 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.85 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J= 5.0, 3.0, 1.5 Hz, 1H), 4.39 (ddd, J= 8.0, 5.0, 2.0 Hz, 1H), 5.6 6 (br s, 1H), 5.99 (s, 1H); MS (EI) m/z 262 0D+; [a]D -97° ( c 0.5, CH 実施例 C I 1
PF1092A物質
実施例 C 10の化合物 (19 mg, 0.07 mmol)を無K F 0.4 ml)に溶解し、 これ にィミダゾール（50 mg, 0.73 minol)および t -プチルジメチルシリルクロライド（6 5 mg, 0.43 mmol)を加え、 室温で 7時間撹拌した。 その後反応液をクロ口ホルム で希釈し、 5%硫酸水素力リゥム水溶液、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で順次洗浄 した。 有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 滅圧濃縮した。 残渣を分取用 TLC (トルエン/酢酸ェチル = 10/1)で分離精製して、 対応する t -プチルジメチル シリル体 (23 mg, 85 ¾)を得た。
上記化合物 (21 mg, 0.06 mmol)を塩化メチレン（0.45 ml)に溶解し、 氷冷下ピ リジン（22 ΐ, 0.27 ol)およびァセチルクロライド（17 0.24 mmol)を加 え、 同 で 30分間撹拌し、 さらに室温に昇温して 22時間撹拌した。 反応液をク ロロホルムで希釈し、 5%硫酸水素力リゥム水溶液、炭酸水素ナ卜リウム水溶液 で順次洗浄した。 有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 得 られた残渣を分取用 TLC (トルエン/酢酸ェチル = 20/1)で分離精製して、 対応す るァセチル体 (21 mg, 89 ¾)を得た。
上記化合物 (18 mg, 0. 04 mmol)を無水 THF(0. 5 ml)に溶解し、 氷冷下フッ化水 素-ピリジンコンプレックス（33 β \, 0. 40 mmol)を加え、 同温度で 30分間撹拌し、 さらに室温に昇温して 2時間攬泮した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 5%硫酸 水素力リウム水溶液、 炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。 有機相を無水 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 得られた残渣を分取用 TLC (へキサ ン /酢酸ェチル = 1/1)で分離精製して、 標記化合物 （"^式 （I ) において R 2 がァセチルォキシ基で表され、 R 1が水酸基で表される化合物） (5. 5 mg, 42 ¾) を得た。
標記化合物の各種スぺクトルデータは特開平 8- 253467号に開示されている PF10 92A物質と一致した。
実施例 C 1 2
PF1092B物質
実施例 C 1 0の化合物 C15 mg, 0. 06 ramol)を無水塩化メチレン（0. 3 ml)に溶解 し、 氷冷下ジイソプロピルェチルァミン（25 β ΐ 0. 14 mmol)およびァセチルク 口ライド (9 / 1, 0. 13 mmol)を加え、 同温度で 30分間撹拌し、 室温に昇温して 17 時間撹拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 5%硫酸水素カリウム水溶液、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で順次洗浄した。 有機相を無水硫酸ナトリウ厶で乾燥 した後、 減圧濃縮した。 得られた残渣を分取用 TLC (へキサン/酢酸ェチル = 1/1) で分離精製して、 標記化合物 （一般式 ( I ) において 1^が水酸基で表され、 R 1 がァセチルォキシ基で表される化合物） (7. 8 mg, 45 ¾)を得た。
標記化合物の各種スぺクトルデータは特開平 8- 253467号に開示されている PF10 92B物 ®とー致した。 活性評価試験
本発明による化合物のプロゲステロン受容体結合活性を、 H. Kondoらの方法
[ジャーナル ·ォブ ·アンチバイオテイクス（J. Antibiotics), 43卷、 1533-154 2頁、 1990年] に従い、 次にように測定した。
豚の子宮細胞を、 5 mMリン酸緩衝液中においてポリ トロンホモジナイザ—にて 粉砕した後、 遠心分離 (100,000xg,30分間)処理し、上清を分離して、 プロゲス テロン受容体を含む細胞質画分液を調製した。 この細胞質画分液 (2- 3 mg蛋白/ ml) 50//1と、 リガンドとして [¾]-プロゲステロン溶液 (3.84 TBq/mmol， 18.5 kBq/m 1)40 1との溶液に、 任意の濃度の被験薬溶液 10 1を添加し、 試験管内で 4°Cで 60分間反応させた。 反応液に 0.5%活性炭溶液 100 1を添加し、 10分間静置した 後に、 遠心分離 (2,000xg、 10分間)処理した。得られた上清の放射活性を液体シ ンチレーシヨンカウンタ一によって測定した。
また、上記条件下、被験薬無添加時での放射活性と被験薬とに替えて、 メドロ キシプロゲステロンアセテート（MPA)(10 ^g/ml)10 1添加時の放射活性を測定 し、 それぞれ細胞質画分液に対する [ ]-プロゲステロンの全結合量と非特異的 結合量とした。 これら測定値から以下の式にて阻害率を算出し、 結合阻害活性 (I c5Q)を求めた。 被験薬添加時の全結合量—非特異的結合量
阻害率 (%) = 1 100 被験薬無添加時の全結合量-非特異的結合量 実施例 Al、 A3、 A4、 A6bゝ A7、 A8、 A10、 A 12、 A 17、 A 19、 A21、 A23、 A30、 A41、 A44、 および A 45の化合物、 実施 例 B 2、 B 4、 B 7、 B 8、 B 27、 B 28、 B 30、 および B 42の化合物、 並びにミフヱプリストン (RU38486)のプロゲステロンリセプター結合阻害活性は 以下の表に示される通りであつた。 34
第 1 表
プロゲステロンリセプタ一結合阻害活性
1 Κ¾Π.害 c ια件 u C 化合物の実施例番号
(nM) 0
A3 12
A17 17
A23 18
A21 27
A45 29
A4 32
A19 47
A30 47
A10 75
A12 83
A8 97
A44 276
A6 b 288
A41 400
A1 1000
A7 2840
B2 55
B4 53
B 7 54
B8 (ラセミ体） 74
B8 (天然 ） 21
B27 39
B28 66
B 30 60
B42 (非天然型） 797
B42 (天然^) 33
RU38486 106 実施例 D 1
種培地として、 紫粉 2.0%、 グルコース 1.0%、 ポリペプトン 0.5%、 小麦胚 芽 0.6%、 酵母エキス 0.3%、 大豆粕 0.2%、炭酸カルシウム 0.2%の組成から なる培地 （殺菌前 pHは 7.0) を用いた。 また生産培地として、 十分に水を吸収さ せた米に 0.3 ¾!大豆粕を加えた培地を用いた。 前記の種培地 (20 ml) を分注した 100 ml容三角フラスコを 120°Cで 15分間殺菌し、 これに Penici Ilium sp. PF1092 株 （FEEM BP-5350) の斜面寒天培養の 1白金耳を接種し、 25°Cで 3日間振逸培養 して種培養とした。 次いで、 前記の生産培地 (100 g]'を分注した 500 ml容三角フ ラスコを 120 で 15分間殺菌し、 これに前記種培養 （5 ml) を接種して、 よく攪 mi, 28でで 10日間静置培養した。
実施例 D2
実施例 D1で得られた培養物 6 kgを酢酸ェチル （12 L) により活性成分を抽 出し、 酢酸ェチル層を濃縮乾固し油状物質 15.3 gを得た。 この油状物をシリカ ゲル （和光純薬工業社製、 Wakogel C-200) カラム （400 g) の上部に載せ、 クロ 口ホルムで洗浄したのち、 クロ口ホルム-メタノール （100:l〜100:3jを展開溶媒 とするクロマトグラフィ一を行 L、、活性画分を濃縮乾固することにより粗粉末 4. 6gを得た。 次いで、 この粗粉末をシリカゲル （和光純薬工業社製、 Wakogel C-20 0) カラム （150 g) の上部に載せ、 へキサン-酔酸ェチル （8:1〜5:1) で洗浄し たのち、 へキサン-醉酸ェチル （4:1〜3:1) を展開溶媒として PF1092B¾J質を溶出 し、 濃 ^固することにより PF1092B物質を含む粗粉末を 282 mgを得た。 さらに、 へキサン-酔酸ェチル （2:1〜： 1:1) を展開溶媒として P1092A物質及び PF1092C物質 を溶出し、 濃縮乾固することにより PF1092A物質及 F1092C物質を含む粗粉末を 763 mg得た。 次に、 PF1092B物質を含む粉末をクロ口ホルム一メタノール （1:1) を展開溶媒とするセフアデックス LH-20 (700 ml、 フアルマシア社製） カラム クロマトグラフィーで精製し、 PF1092B物質を含む画分を濃縮乾固し、 無色粉末 として PF1092B物質を 157. 0 mg得た。 更に、 PF1092B物質の無色粉末をクロ口ホル ム-メタノールの混合液に溶解し、 静置することにより、 PF1092B物質を無色針状 結晶として 49. 1 mg得た。 一方、 シリカゲルカラムクロマトのへキサン-群酸ェチ ル （2 : 1〜1 : 1) を展開溶媒として得られた PF1092A物質及び PF1092C物質を含む粗 粉末をクロ口ホルム一メタノール （1 : 1) を展開溶媒とするセフアデックス LH-2 0 (700 ml) カラムクロマトグラフィーで精製し、 PF1092A物質を無色粉末として 298 mg、 さらに、 PF1092C物質を無色粉末として 159 mg得た。 次に、 PF1092A物質 の無色粉末をクロロホルム-メ夕ノールの混合液に溶解し、静置することにより、 PF1092A物質を無色針状結晶とォて 60. 0 mg得た。 更に、 PF1092C物質の無色粉末を 酢酸ェチルに溶解し、 静置することにより、 PF1092C物質を無色針状結晶として 30. 1 mg得た。 本物質は前記の物理化学的性状を有する。
以上の実施例による化合物の構造は、 下記の第 2表に示される通りである。
37
R Γ
実施例 R° R R'
A 1 C2 Hr CO - 0 HO— H CH, H
A2 HO— C2 H5 CO - 0 - H CH, H
Figure imgf000139_0001
第
A 4 C2 H5 CO - 0 C2 Hr CO - 0 - H CH, H
A 6a C3 H? NHCO-0 HO—表 H CH, H
A 6b HO— C3 H7 NHCO-0 H CH, H
A 6c Cg H? NHCO-0 C3 H? NHCO-0 H CH, H
Figure imgf000139_0002
A10 CH3 0 - C2 H「 CO - 0 - H CH, H
Alia HO - CH CONH H CH, H Allb HO - CH CONH H CH, H A12 HO— C 1 -CH2 CO - 0 H CH, H
Figure imgf000139_0003
A 14 C2 H5 CO— 0 < Vco-o- H CH. H A15 |>-CO-0- H;CO-0-_ H CH. H 38
第 2表 （つづき）
Γ
実施例 R R T
R° R'
A16 HO- (CH3 ) „ CHCO-0- H CH, H
Figure imgf000140_0001
A 22 02N- CO— 0— HO— H CH, H
A 23 HO— 02N-^ ~ CO-0 H CH, H
A 24 CO— 0— ^"Vco-o- H CH, H
0 0
Figure imgf000140_0002
A27 CH3 NHCO - 0 - HO— H CH, H
A 28 NHCO-0 NHCO— 0— H CH, H
Figure imgf000140_0003
A 29 CH3 一 0— H CH, H
CH3 -°- A30 CH3 — 0 - CH -CO-0 H CH, H
Figure imgf000140_0004
39
第 2表 （つづき）
実施例 R R τ R° R R'
A 32 CH3— 0— { V co - o- H CH. H s7
A33 C3 H? 0 - CH CO - 0 - H CH. H
A 34 CH3— 0 - C2 H5 0 - CO - 0 - H CH. H A35 CH3 一 0 - {^Vo-co-o- H CH, H
A36 C2 Hr CO-0 CHn -0-CH2 一 O H CH, H
A37 - CO— 0 CHQ 一 0 - CH2 - 0 H CH, H
A 38 CH3 0C2 H4 0CHo O- <^-CO-0 H CH. H
A39 CH 0 - ^ -οο-ο H CH, H x07
Figure imgf000141_0001
A42 CH3 0 CH3 0- H CH, H
A43 CH3 0 CH, S02 一 0 H CH, H
Figure imgf000141_0002
A 46 CHR 0 CHn CONH - H CH0 H 第 ^f* 2表 （つづさ Cr）
実施例 R1 R3 R4 v
B 1 H HO— H C H 1
し n3
Figure imgf000142_0001
O
H H H
o CH3
B 6 H (CH, ) 2 CHCH〇2 CO - 0 - H H
CH3 o
B 7 H CO- 0 - H H
CH3
Figure imgf000142_0002
B13 H HO H CH3 CH3
Figure imgf000142_0003
B15 H C H, CO— 0
Figure imgf000142_0004
B20 H HO—
H C2 H5 H B21 H CH3 CO - 0 H C2 H5 H B22 H C Hc CO— 0
H C2 H5 H
Figure imgf000142_0005
4
第 2表 （つづき）
Γ
実施例 R R
B26 H HO— H H H
Figure imgf000143_0001
B28 H C2 H「 CO - 0 - H H H B29 H f~ -co-o- H H H B30 H lco— o— H H
、0'
B34 H HO— CH. H H B35 H CH CO - 0 CH, H H B36 H C2 H5 CO - 0 - CH, H H
Figure imgf000143_0002
B38 H f~ -co-o- CH, H H
\〇z
B39 HO- HO— H H B40 H0- HO - H CH. CH, B41 H0- HO— H H
C2 H5 B 6 CH. HO— H CH. H
L3 B47 CH CH^ CO - 0 - H CH. H B48 CH. C2 H5 CO - 0 - H CH, H
Figure imgf000143_0003
B50 CH, H CH, H 製剤例
錠剤
実施例 A 4の化合物、 乳糖、 クロスリンクドポリビドン及びヒドロキシプロピ ルメチルセルロースの均一な粉末混合物を作り、 これを常法により湿式造粒して、 ステアリン酸マグネシウム 0. 5 mgを添加した。
ここで得られた混合物を常法により打錠し、 一錠当り下記の量で各成分を含む 組成の を製造した。
実施例 A 4の化合物 5. Omg
乳糖 1 8 5 mg
クロスリンク ドポリビドン 7. Omg
ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 2. 5mg
ステアリン酸マグネ ゥム 0. 5mg
2 0 0 mg
連続投与毒性試験
本発明による実施例 A 4の化合物を、 0. 2 %メチルセルロース水溶液に均一 に懸濁したものを、 1 6週齢の雌 S Dラット （5匹） に皮下投与した。 実施例 A 4の化合物の投与量 6 O mgZkgでは、 全例生存し、 しかも何ら特別の症状は示さ なかった 0
¾^物の寄託
^^物 P F 1 0 9 2株は、 F E RM B P— 5 5 0のもと、 原寄託日 1 9 9 5年 1月 9日として、 通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所 （日本国茨 Mmつくば市東 1丁目 1番 3号） に寄託されている。

Claims

請 求 の 範 囲
下記の式 （I ) で表される化合物またはその薬学的に許容される塩 c
Figure imgf000145_0001
[式中、
R1は
水酸基、
置換基を有していてもよい シ基、
Figure imgf000145_0002
置換基を有していてもよい c2〜c1Qアルケニルォキシ基、
置換基を有していてもよい C n~ C 1Qアルキニルォキシ基、
〇3〜。6シクロアルキルォキシ基、
c 2〜 c 12アルコキシァルキルォキシ基、
酸素原子を 1個含んでなる 5員または 6員のシクロアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよい c7〜c15ァラルキルォキシ基、
置換基を有していてもよい c2〜cuアルキルカルボニルォキシ基、 置換基を有していてもよい c3〜cuアルケニルカルボニルォキシ基、 置換基を有していてもよい c3〜cuアルキニルカルボニルォキシ基、 じ 〜。, ンクロアルキルカルボニルォキン基、
10 c2〜cuアルコキシカルボニルォキシ基、
c 7〜 c 15ァリ一ルォキシカルポ二ルォキシ基、'
匮換基を有していてもよい c 8〜 c 15ァラルキルカルボ二ルォキシ基、 置換基を有していてもよい c7〜c 15芳香族ァシルォキシ基、
置換基を有していてもよい、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択さ れる少なくとも 1個以上のへテロ原子を有する c3〜c15複素芳香族ァシルォキ シ基、
置換基を有していてもよい、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択さ れる少なくとも 1個以上のへテロ原子を有する c4〜c12飽和複素環カルボニル ォキシ基、
じ^^〜じ。アルキルスルホニルォキシ基、
置換基を有していてもよい C e C i。芳香族スルホニルォキシ基、
c 2〜 c 7アルキル力ルバモイルォキシ基、
置換基を有していてもよい c7〜c 12芳香族力ルノ モイルォキシ基、 水素原子、
置換基を有していてもよい 〜c1()アルキル基、
置換基を有していてもよい c0〜c1()アルケニル基、 または
置 ¾Sを有していてもよい c 0〜 c 1()ァルキニル基を表し、
R2は
水酸基、
置換基を有していてもよい 〜じ^アルキルォキシ基、
置換基を有していてもよい 〜じ アルケニルォキシ基、
置換基を有していてもよい c2〜c1()アルキニルォキシ基、
じ3〜じ6シクロアルキルォキシ基、
c2〜c12アルコキシアルキルォキシ基、 酸素原子を 1個含んでなる 5員または 6員のシクロアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよい c7〜c 15ァラルキルォキシ基、
置換基を有していてもよい c2〜cuアルキルカルボニルォキシ基、 置換基を有していてもよい c3〜cuアルケニルカルボニルォキシ基、 置換基を有していてもよい c3〜cuアルキニルカルボニルォキシ基、
〇 〜じ115[：シクロアルキルカルボニルォキシ基、
Cり〜 アルコキシカルボニルォキシ基、
じヮ〜 ァリールォキシカルボニルォキシ基、
ί ID
置換基を有していてもよい c 8〜 c 15ァラルキルカルボ二ルォキシ基、 置換基を有していてもよい c7〜c ir芳香族ァシルォキシ基、
置換基を有していてもよい、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択さ れる少なくとも 1個以上のへテ口原子を有する c 3〜 c 15複素芳香族ァシルォキ シ基、
置換基を有していてもよい、 窒素原子、酸素原子、 および硫黄原子から選択さ れる少なくとも 1個 J¾±のへテロ原子を有する c 4〜 c 12飽和複素環力ルボニル ォキシ基、
cェ〜 c 6アルキルスルホ二ルォキシ基、
置換基を有していてもよい c6〜c 19芳香族スルホニルォキシ基、
c2〜c7アルキル力ルバモイルォキシ基、
置換基を有していてもよい c 7〜 c 2芳香族力ルバモイルォキシ基、 置換基を有していてもよい c o〜 c uアルキルカルボニルァミノ基、 置換基を有していてもよい c7〜c,5芳香族ァシルァミノ基であり、
R3は
水素原子、
水酸基、 4 6 置換基を有していてもよい 〜 C i nアルキル基、 または
1 10
置換基を有していてもよいじ。 2〜 。アルケニル基を表し、
10
は
水素原子、
置換基を有していてもよい または
Figure imgf000148_0001
置換基を有していてもよい c2〜c1()アルケニル基を表し、
R"は
水素原子、
置換基を有していてもよい ^〜 ^アルキル基、 または
置換基を有していてもよい C0〜C 1()アルケニル基を表すが、
但し、 R1および R2が水酸基を表し、 R3および R5が水素原子を表し、 R4がメ チル基を表す化合物、 R1がメチルカルボ二ルォキシ基を表し、 R2が水酸基を表 し、 Rdおよび R0が水素原子を表し、 R4がメチル基を表すィ匕 、 および R1が 水酸基を表し、 R2がメチルカルボ二ルォキシ基を表し、 R3および R"が水素原 子を表し、 R4がメチル基を表す化合物は除く。 ]
2. R1が 水酸基、 〜 C 10アルキルォキシ基、
じ。〜じ6シクロアルキルォキシ基、
c 0〜 c 12アルコキシアルキルォキシ基、
置換基を有していてもよい c 7〜 c 15ァラルキルォキシ基、
置換基を有していてもよい c 2〜 C uアルキル力ルポニルォキシ基、 c4〜c15シクロアルキルカルボニルォキシ基、
c2〜cnアルコキシカルボニルォキシ基、 c 7〜c15ァリールォキシカルボニルォキシ基、
置換基を有していてもよい c8〜c15ァラルキルカルボニルォキシ基、 置換基を有していてもよい c7〜c 15芳香族ァシルォキシ基、
置換基を有していてもよい、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択さ れる少なくとも 1個以上のへテロ原子を有する c 3〜 c 15複素芳香族ァシルォキ シ基、
置換基を有していてもよい、 窒素原子、酸素原子、 および硫黄原子から選択さ れる少なくとも 1個以上のへテロ原子を有する c4〜c10飽和複素環カルボニル ォキシ基、
c1〜ce bアルキルスルホニルォキシ基、
丄
c2〜c7アルキル力ルバモイルォキシ基、
置換基を有していてもよい c7〜c 10芳香族力ルノ モイルォキシ基、 水素原子、
置換基を有していてもよい c 〜c 1Qアルキル基を表し、
が水酸基を表し、
R3、 R4、 および R5が
水素原子、 または
置換基を有していてもよい c i〜 c 1Qアルキル基を表す
請求項 1に記載の化合物。
3. R1が水酸基を表し、
水酸基、
置換基を有していてもよい。 〜。 10アルキルォキシ基、
置換基を有していてもよい C。〜C i 1n0アルケニルォキシ基、 3〜じ6シクロアルキルォキシ基、
c2〜c12アルコキシアルキルォキシ基、 酸素原子を 1個含んでなる 5員または 6員のシクロアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよい c7〜c ^ァラルキルォキシ基、
置換基を有していてもよい c2〜cuアルキルカルボニルォキシ基、 置換基を有していてもよい
Figure imgf000150_0001
C 4〜Cirシクロアルキルカルボニルォキシ基、
c 2〜 C uアルコキシカルボ二ルォキシ基、
C 7〜 C 1「ァリールォキシカルボニルォキシ基、
置換基を有していてもよい c。〜crァラルキルカルボニルォキシ基、 置換基を有していてもよい c7〜c 15芳香族ァシルォキシ基、
置換基を有していてもよい、 窒素原子、酸素原子、 および硫黄原子から選択さ れる少なくとも 1個以上のへテロ原子を有する c 〜c 15複素芳香族ァシルォキ シ基、
置換基を有していてもよい、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択さ れる少なくとも 1個 1¾±のへテロ原子を有する 〜〇12飽和複素環カルボニル ォキシ基、 c i〜C eアルキルスルホニルォキシ基、
置換基を有していてもよい c 6〜 c 12芳香族スルホニルォキシ基、
C 2〜じ 7アルキル力ルバモイルォキシ基、
置換基を有していてもよい c7〜c 12芳香族力ノレノヽ'モィルォキシ基、
置換基を有していてもよい c„〜c uアルキルカルボニルァミノ基、
R3、 R4、 および R5が
水素原子、 または
置換基を有していてもよい c ,〜c 1Qアルキル基を表す 請求項 1に記載の化合物。
4. が
水酸基、
C 1〜 C 10ァルキルォキシ基、
じ 〜じ„シクロアルキルォキシ基、
c 9〜 c 1。アルコキシァルキルォキシ基、
置換基を有していてもよい c7〜c15ァラルキルォキシ基、
置換基を有していてもよい cり〜 cuアルキルカルボニルォキシ基、 c 〜 c i ンクロアルキルカルボ二ルォキシ基、
c 9〜 c uアルコキシカルボ二ルォキシ基、
c 7〜 c 15ァリ一ルォキシカルボニルォキン基、
置換基を有していてもよい c 8〜 c 15ァラルキルカルボ二ルォキシ基、 置換基を有していてもよい c7〜c 15芳香族ァシルォキシ基、
置換基を有していてもよい、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択さ れる少なくとも 1個以上のへテ口原子を有する c 3〜 c 15複素芳香族ァシルォキ シ基、
置換基を有していてもよい、 窒素原子、酸素原子、 および硫黄原子から選択さ れる少なくとも 1個以上のへテ口原子を有する c 4〜 c 10飽和複素環カルボ二ル ォキシ基、
C j C ^アルキルスルホニルォキシ基、
c2〜c7アルキル力ルバモイルォキシ基、
置換基を有していてもよい c7〜c 12芳香族力ルバモイルォキシ基、 水素原子、
置換基を有していてもよい 〜 c1Qアルキル基を表し、 R2が、
水酸基、
Cl〜Cioアルキルォキシ基、
c3〜ceシクロアルキルォキシ基、
c9〜c12アルコキシアルキルォキシ基、
置換基を有していてもよい c7〜c15ァラルキルォキシ基、
置換基を有していてもよい c 2〜 c nアルキルカルボニルォキシ基、
c 〜 c シクロアルキルカルポニルォキシ基、
c2〜cnアルコキシカルボニルォキシ基、
c7〜c15ァリールォキシカルボニルォキシ基、
置換基を有していてもよい c 8〜 C ^ァラルキル力ルポ二ルォキシ基、
置換基を有していてもよいじ？〜^ r芳香族ァシルォキシ基、
置換基を有していてもよい、 窒素原子、酸素原子、 および硫黄原子から選択さ れる少なくとも 1個以上のへテロ原子を有する c 3〜 C ^複素芳香族ァシルォキ シ基、
置換基を有していてもよい、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択さ れる少なくとも 1個以上のへテロ原子を有する c4〜c12飽和複素環カルボニル ォキシ基、
c1〜c6アルキルスルホニルォキシ基、
c2〜c7アルキル力ルバモイルォキン基、
置換基を有していてもよい c 7〜 c 19芳香族力ルバモイルォキシ基、
置換基を有していてもよい c。〜 c uアルキル力ルポニルァミノ基、
R3、 R4、 および R5が
水素原子、 または
置換基を有していてもよい C C ^ァルキル基を表す 請求項 1に記載の化合物。
5. R1が水素原子を表し、
が
水酸基、
Cつ〜じ 10アルケニルカルボニルォキシ基、
置換基を有していてもよい cn〜crアルキルカルボニルォキン基、
C 〜 C cのシクロアルキルカルボ二ルォキシ基、
15
置換基を有していてもよい c8〜c15ァラルキルカルボニルォキン基、 置換基を有していてもよい c7〜c15芳香族ァシルォキシ基、 または 置換基を有していてもよい c3〜c 15少なくとも 1個以上の窒素原子あるいは 酸素原子ある 1«、は硫黄原子を有する複素芳香族ァシルォキシ基を表し、
が 水素原子、
置換基を有していてもよい 〜じ アルキル基、
置換基を有していてもよい c2~ c1()ァルケ二ル基を表し、
が 水素原子、
置換基を有していてもよい 〜じ1()ァルキル基、
置換基を有していてもよい c0〜c1Qアルケニル基を表し、
R 5が水素原子、
置換基を有していてもよい ^〜 ^アルキル基、
置換基を有していてもよい c2〜c1Qアルケニル基を表す
請求項 1に記載の化合物。
6. R2が 2-テトラヒドロビラニルォキシ基、 プロピオニルォキシ基、 イソブ チリルォキシ基、 クロロアセチルォキシ基、 フエ二ルァセチルォキン基、 シクロ プロピルカルボニルォキシ基、 シクロへキシルカルボニルォキシ基、 シンナモイ ルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 4-ニトロベンゾィルォキシ基、 2-テノィルォ キシ基、 2-フロイルォキシ基、 卜べンゾチオフヱン -2-ィルカルボニルォキシ基、 4-メチル -5-チアゾリルカルボニルォキシ基、 n-プロピル力ルバモイルォキシ基、 またはァセチルァミノ基を表し、
R1が水酸基を表す、 請求項 1に記載の化合物。
7. R2がメ トキシ基、 ァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ基、 、 シクロ プロピルカルボニルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 2-テノィルォキシ基、 2-フ ロイルォキシ基、 エトキンカルボニルォキシ基、 フヱノキシカルボニルォキシ基、 メチルスルホニルォキシ基、 またはァセチルァミノ基を表し、
R1がメ トキシ基を表す、 請求項 1に記載の化合物。
8. がァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ基、 シクロプロピルカルボ ニルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 2-テノィルォキシ基、 または 2-フロイルォ キシ基を表し、
R1がェトキシ基を表す、 請求項 1に記載の化合物。
9. Ι がァセチルォキシ基、 プロピオニルォキン基、 シクロプロピルカルボ ニルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 2-テノィルォキン基、 または 2-フロイルォ キシ基を表し、
RAが η-プロピルォキシ基を表す、 請求項 1に記載の化合物。
1 0. R2が水酸基、 ァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ基、 シクロプロ ピルカルボニルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 2-フロイルォキシ基、 、 2-テノ ィルォキン基、 またはメ トキシメチルォキン基を表し、
R1がプロピオ二ルォキシ基を表す、 請求項 1に記載の化合物。
1 1. R2が水酸基を表し、
R1がべンジルォキシ基、 シクロプロピルカルボニルォキシ基、 シクロへキシ ルカルボニルォキシ基、 、 ベンゾィルォキシ基、 4-ニトロベンゾィルォキシ基、 2-テノィルォキシ基、 2-フロイルォキシ基、 メチルカルバモイルォキシ基、 また は n-プロピル力ルバモイルォキン基を表す、 請求項 1に記載の化合物。
1 2. R2が 2-フロイルォキシ基を表し、
R1がァセチルォキシ基、 シクロプロピルカルボニルォキシ基、 ベンゾィルォ キシ基、 2-テノィルォキシ基、 または 2-フロイルォキシ基を表す、 請求項 1に記 載の化合物。
1 3. R2がプロピオ二ルォキシ基を表し、
R1がァセチルォキシ基、 シクロプロピルカルボニルォキシ基、 ベンゾィルォ キシ基、 2-テノィルォキシ基、 または 2-フロイルォキシ基を表す、 請求項 1に記 載の化合物。
1 4. R2がベンゾィルォキシ基を表し、
ITがメ トキシメチルォキシ基またはメ トキシエトキンメチルォキシ基を表す、 請求項 1に記載の化^！。
5. R2がメ トキシメチルォキシ基を表し、 R1がベンゾィルォキシ基を表す、 請求項 1に記載の化合物。
1 6. が n-プロピル力ルバモイルォキシ基を表し、 R1が n-プロピル力ルバ モイルォキシ基を表す、請求項 1に記載の化合物。
1 7. がフヱニルカルバモイルォキシ基を表し、 R1がフヱニルカルバモイ ルォキシ基を表す、 請求項 1に記載の化合物。
1 8. R1が水素原子を表し、
R2が水酸基、 ァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ基、 プチリルォキシ基、 イソプチリルォキシ基、 イソバレリルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 2-フロイ ルォキシ基、 または 2-テノィルォキシ基を表し、
R3が水素原子を表し、
R4がメチリレ基を表し、
R5が水素原子を表す
請求項 1に記載の化合物。
1 9. R1が水素原子を表し、
が水酸基、 ァセチルォキシ基、 プロピオニルォキン基、 プチリルォキシ基、 イソプチリルォキシ基、 イソバレリルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 2-フロイ ルォキシ基、 または 2-テノィルォキシ基を表し、
R3が水素原子を表し、
がメチル基を表し、
R"がメチル基を表す 請求項 1に記載の化合物。
2 0. R1が水素原子を表し、
R2が水酸基、 ァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ基、 プチリルォキシ基、 イソプチリルォキシ基、 イソバレリルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 2-フロイ ルォキシ基、 または 2-テノィルォキシ基を表し、
Rdが水素原子を表し、
R 4がェチル基を表し、
R "が水素原子を表す
請求項 1に記載の化合物。
2 1. R1が水素原子を表し、
R 2が水酸基、 ァセチルォキシ基、 プロピオニルォキン基、 プチリルォキシ基、 イソプチリルォキシ基、 イソバレリルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 2-フロイ ルォキシ基、 または 2-テノィルォキシ基を表し、
R3が水素原子を表し、
R4が水素原子を表し、
R5が水素原子を表す
請求項 1に記載の化合物。
2 2. R1が水素原子を表し、
R2が水酸基、 ァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ基、 プチリルォキシ基、 ィソプチリルォキシ基、 イソハ *レリルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 2-フロイ ルォキシ基、 または 2-テノィルォキシ基を表し、
R 3がメチル基を表し、 5 6
R4がメチル基を表し、
R 5が水素原子を表す
請求項 1に記載の化合物
2 3. R1がメチル基を表し、
R2が水酸基、 ァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ基、 プチリルォキシ基、 イソプチリルォキシ基、 イソバレリルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 2-フロイ ルォキシ基、 または 2-テノィルォキシ基を表し、
R3が水素原子を表し、
R，がメチル基を表し、
が水素原子を表す
請求項 1に記載の化合物。
2 4. が、
水酸基、
置換基を有していてもよい ^〜(：1()アルキルォキシ基、
置換基を有していてもよい C 2〜 C 1Qアルケニルォキシ基、
置換基を有していてもよい c 2〜 C 1Qアルキニルォキシ基、
じ3〜じ6シクロアルキルォキシ基、
C n〜 C ァルコキシアルキルォキシ基、
酸素原子を 1個含んでなる 5員または 6員のシク口アルキルォキシ基、 置換基を有していてもよい c 7〜c irァラルキルォキシ基、
置換基を有していてもよい c2〜c nアルキルカルボニルォキシ基、
置換基を有していてもよい c3〜c 1]Lアルケニルカルボニルォキシ基、
S換基を有していてもよい C3〜C Uアルキニルカルボニルォキシ基、 C 〜C 1 Cシクロアルキルカルボニルォキシ基、
4 15
C2〜 C 11アルコキシカルボニルォキシ基、
〇 〜〇1 [：ァリ一ルォキシカルボニルォキシ基、
置換基を有していてもよい c 8〜 c 15ァラルキルカルボニルォキシ基、
置換基を有していてもよい c7〜c 15芳香族ァシルォキシ基、
置換基を有していてもよい、 窒素原子、酸素原子、 および硫黄原子から選択さ れる少なくとも 1個 hのへテ口原子を有する C 3〜 C 複素芳香族ァシルォキ シ基、
置換基を有していてもよい、 窒素原子、酸素原子、 および硫黄原子から選択さ れる少なくとも 1個以上のへテ口原子を有する c j〜 c 12飽和複素環力ルボニル ォキシ基、
Ci C アルキルスルホニルォキシ基、
置換基を有していてもよい c„〜c12芳香族スルホニルォキシ基、
c2〜c7アルキル力ルバモイルォキシ基、 または
置換基を有していてもよい c 7〜 c 12芳香族力ルバモイルォキシ基を表し、
R2が、
水酸基、
置換基を有していてもよい^〜 Gアルキルォキシ基、
置換基を有していてもよい c2〜c1()アルケニルォキシ基、
置換基を有していてもよい cゥ〜 c1Qアルキニルォキシ基、
じ3〜じ6シクロアルキルォキシ基、
c 2〜 c 12アルコキシアルキルォキシ基、
酸素原子を 1個含んでなる 5員または 6員のシクロアルキルォキシ基、 置換基を有していてもよい c7〜c15ァラルキルォキシ基、
置換基を有していてもよい c 2〜 C uアルキルカルボニルォキシ基、 置換基を有していてもよい c3〜c uアルケニルカルボニルォキシ基、 置換基を有していてもよい c3〜c nアルキニルカルボニルォキン基、
C J C シクロアルキルカルボニルォキシ基、
4 15
C 9〜 C uアルコキシ力ルポニルォキシ基、
C 7〜C 1 ァリールォキシカルボニルォキシ基、
置換基を有していてもよい C。〜 C ァラルキルカルボ二ルォキシ基、 置換基を有していてもよい c7〜c ir芳香族ァシルォキシ基、
置換基を有していてもよい、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択さ れる少なくとも 1個 RJLのへテロ原子を有する C 3〜C ^複素芳香族ァシルォキ シ基、
置換基を有していてもよい、 窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択さ れる少なくとも 1個以上のへテ口原子を有する c 4〜 c 12飽和複素環力ルボニル ォキシ基、
c1〜c6アルキルスルホニルォキシ基、
置換基を有していてもよい c 6〜 c 10芳香族スルホ二ルォキシ基、
c2〜c7アルキル力ルバモイルォキシ基、
置換基を有していてもよい c7〜c 1<}芳香族力ルノ 'モィルォキシ基、 置換基を有していてもよい c。〜c uアルキルカルボニルァミノ基を表し、
R が水素原子を表し、
R 4が水素原子または C 1 ~ C， Λアルキル基を表し、
10
R5が水素原子を表す、
請求項 1記載の化合物。
2 5. が、
水酸基、 C l〜Ceアルキルォキシ基、
C i C eアルコキシ基で置換基を有していてもよい c2〜c 12アルコキシアル キルォキシ基、
c 7〜 c 15ァラルキルォキシ基、
ハロゲンで置換基を有していてもよい c2〜c7アルキルカルボニルォキシ基、 じ 〜。 ンクロアルキルカルボニルォキシ基、
15
C n〜 C 7アルコキシカルボ二ルォキシ基、
c 7〜 c 15ァリールォキシ力ルポニルォキシ基、
C。〜 C 5ァラルキルカルボ二ルォキシ基、
二ト口基で置換基を有していてもよい c7〜c15ァリールカルボニルォキシ基、 酸素原子または硫黄原子を 1個含んでなる 5または 6員の複素芳香族ァシルォ キシ基、
Cェ〜 C 6アルキル基で置換基を有していてもよい窒素原子および硫黄原子を含 んでなる 5または 6員の複素芳香族ァシルォキシ基、
窒素原子、 酸素原子、 および硫黄原子から選択される少なくとも 1個以上のへ テ口原子を有する 5または 6員の飽和複素環力ルボニルォキシ基、
Cl〜Ceアルキルスルホニルォキシ基、
c2〜c7アルキル力ルバモイルォキシ基、
c7〜c 。ァリ一ルカルバモイルォキシ基を表し、
R2が、
水酸基、
C 1〜C 6アルキルォキシ基、
C l〜C 6アルコキシ基で置換基を有していてもよい C。〜C rアルコキシアル キルォキシ基、
c 7〜 c 15ァラルキルォキシ基、
ハロゲンで置換基を有していてもよい c2〜c7アルキルカルボニルォキシ基、
^^〜じ シクロアルキルカルボニルォキシ基、
c0〜c7アルコキシカルボニルォキシ基、
C 7〜 C , 5ァリールォキシカルボ二ルォキシ基、
C n〜 C ァラルキルカルボニルォキシ基、
ニトロ基で置換基を有していてもよい c7〜c15ァリールカルボニルォキシ基、 酸素原子または硫黄原子を 1個含んでなる 5または 6員の複素芳香族ァシルォ キシ基、
^〜^アルキル基で置換基を有していてもよい窒素原子および硫黄原子を含 んでなる 5または 6員の複素芳香族ァシルォキシ基、
窒素原子、酸素原子、 および硫黄原子から選択される少なくとも 1個以上のへ テ口原子を有する 5または 6員の飽和複素環力ルボニルォキシ基、
Cェ〜 C 6アルキルスルホニルォキシ基、
c2〜c7アルキル力ルバモイルォキシ基、
c7~ c12ァリ一ルカルバモイルォキシ基、
c2〜c7アルキルカルボニルァミノ基を表し、
が水素原子を表し、
R4が (^〜^アルキル基を表し、
R"が水素原子を表す、
請求項 2 4記載の化合物。
2 6. 請求項 1〜 2 5のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含んで なる、 医薬組成物。
2 7. プロゲステロン関連疾患治療薬または予防薬である、 請求項 2 6に記載 の医薬組成物。
2 8. 乳癌もしくは卵巣癌に対する i¾S剤、 子宮筋腫、子宮内膜症、 髓膜腫、 もしくは骨髄腫に対する治療薬、 觀台薬、 経口避妊薬、 または骨粗鬆症および更 障害に対する治療薬および予防薬である、 請求項 2 6に記載の医薬組成物。
2 9. 請求項 1〜 2 5のいずれか一項に記載の化合物をヒトを含む哺乳動物に 投与する工程を含んでなる、 プロゲステロン関連疾患治療または予 β ^法。
3 0. 請求項 1〜 2 5のいずれか一項に記載の化合物をヒトを含む哺乳動物に 投与する工程を含んでなる、 堕胎、経口避妊、 乳癌もしくは卵巣癌、 子宮筋腫、 子宮内膜症、 髄膜腫、 もしくは骨 、 または、 骨粗鬆症および更^^障害の治 療または予 法。
3 1. 請求項 1において定義された式 （I ) において、 R1および Rムが水酸基 を表し、 R3が水素原子を表し、 R4が式 （I ) に関して定義したものと同義であ り、 R5が水素原子を表す化合物の製造法であって、
( a ) 下記の化合物 （1 1 )
Figure imgf000163_0001
( 1 1 ) 62 を酸化し、 次いでァセタール保護を行い、
(b)得られた下記の化合物 （12) ：
Figure imgf000164_0001
(12)
(式中、 Wはァセタール保護基を表す）
を、 塩基存在下、 ベンゼンスルホニルメチルと反応させ、
(c)得られた下記の化合物 (13) ：
w
Figure imgf000164_0002
( 13) の水酸基を保護基にて保護した後、 塩基の存在下開環反応を行い (d)得られた下記の化合物 （14) ：
Figure imgf000164_0003
(14) を、 ルイス酸を用いて閉環反応に付し、
(e)得られ 'ヒ合物 (15) ：
Figure imgf000164_0004
(1 5) 63 を還元して、
(f) 得られた化合物 (16)
Figure imgf000165_0001
( 1 6) と、 3-トリメチルシリル- 3-ブテン- 2-オンとを、塩基存在下、 マイケル付加反応 および ϋΙ¾反応に付し、
(g) 得られた化合物 （17) ：
Figure imgf000165_0002
( 1 7) を、塩基および必要に応じて,量の塩ィ^¾鉛の存在下、 α-ケトエステル R4— COC02R6 (ここで、 R4は式 (I) に関して定義したものと同義であり、 R6 は水素原子または 〜 アルキル基を表す） とのアルドール縮合反応に付し、 (h) 得られた化合物 （18) ：
Figure imgf000165_0003
(式中、 R4は式 (I) に関して定義したものと同義であり、 R6は前記と同義で ある） を、 酸触媒存在下、 加熱還流し、
(i)得られた化合物 （19) ：
Figure imgf000166_0001
( 1 9) を酸化する
工程を含んでなる、 方法。
32. 請求項 1〜 25のいずれか一項に記載の化合物を製造するための、下記 の化合物の使用。
Figure imgf000166_0002
6 5 約 書 下記の式 （I ) で表される化合物またはその薬学的に許容される塩およびその 製造法が開示されている。 この化合物は、 プロゲステロンリセプター結合阻害活 性を有し、 従って、 プロゲステロンが関与する疾患の治療薬および予防薬として 用いられる。 具体的には、 乳癌および卵巣癌に対する抗癌剤、 子宮筋腫、 子宮内 膜症、 髄膜腫、 および骨髄腫に対する治療薬、 堕胎薬、経口避妊薬、 並びに、 骨 粗鬆症および更年期障害に対する治療薬および予防薬として有用である。
Figure imgf000167_0001
[式中、 R1および R2は水酸基、 アルキルォキシ基、 アルケニルォキシ基、 アル キニルォキシ基、 シクロアルキルォキシ基、 アルコキシアルキルォキシ基、酸素 原子を含んでなるシクロアルキルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 アルキルカル ボニルォキシ基、 アルケニルカルボニルォキシ基、 アルキニルカルボニルォキシ 基、 シクロアルキルカルボニルォキン基、 アルコキシカルボニルォキシ基、 ァリ ールォキシカルボニルォキシ基、 ァラルキルカルボニルォキシ基、 芳香族ァシル ォキシ基、 複素芳香族ァシルォキシ基、 飽和複素環カルボニルォキシ基、 アルキ ルスルホニルォキシ基、 芳香族スルホニルォキシ基、 アルキル力ルバモイルォキ シ基、 または芳香族力ルバモイルォキシ基を表し、 R1はさらに水素原子、 アル キル基、 アルケニル基、 またはアルキニル基を表すことができ、 R3、 R4、 およ び Rdは独立して水素原子、 アルキル基、 またはアルケニル基を表す。 ]
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