WO1997028125A1 - Dihydropyridine derivatives and medicinal compositions containing the same - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a novel dihydropyridin compound having an anticancer drug resistance overcoming action or an anticancer drug effect enhancing action and a pharmaceutical composition comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, particularly overcoming anticancer drug resistance.
- the present invention relates to an agent or an anticancer agent effect enhancer.
- dihydropyridine derivatives Many compounds are already known as dihydropyridine derivatives. Most of these known dihydropyridine derivatives have pharmacological activity on the circulatory system, and few other pharmacological activities have anti-inflammatory, hepatoprotective, etc. It is just being done.
- a compound in which a dioxene ring or a dichen ring is bonded to the 4-position of 1,4-dihydropyridine as disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. HEI 5-1177235.
- Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-1382822 discloses that a compound in which an aromatic ring such as a fuunyl group is bonded to the 4-position of 1,4-dihydropyridin has an action of overcoming anticancer drug resistance. Have been.
- the present inventors have synthesized dihydroxypyridin compounds having various substituents, and have screened these compounds extensively to determine whether or not they have an effect of being used in combination with an anticancer agent.
- a new compound a dihydropyridinine compound represented by the formula (I) responds to cancer cells against anticancer drugs. It has been found that the compound has an effect of remarkably increasing the sensitivity of cancer cells, particularly the sensitivity of cancer cells that have acquired resistance to an anticancer drug (an effect of overcoming anticancer drug resistance).
- these compounds show an effect of prolonging the survival period of a carrier animal when used in combination with an anticancer agent, and furthermore, have been found that they have almost no calcium pathway blocking effect and low toxicity, and That is, according to the present invention, the formula (I):
- R is a disubstituted aminoalkyl group, piperazinylalkyl group, thiazolylalkyl group, piperidinylalkyl group, morpholinylalkyl group, aziridinylalkyl group, imidazolylalkyl group, pyrrolidinylalkyl group or pyridinylalkyl group.
- R 2 represents a C 3 alkyl, alkenyl or alkynyl group;
- R 3 represent a group in the same range as or a lower alkyl group, a pyridylmethyl group, a pyridylethyl group or an alkoxyalkyl group).
- a pharmaceutical composition comprising a dihydropyridin compound of the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, in particular, an anticancer drug resistance overcoming agent or an anticancer agent effect enhancer.
- a pharmaceutical composition comprising a dihydropyridin compound of the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, in particular, an anticancer drug resistance overcoming agent or an anticancer agent effect enhancer.
- R is 2 — (N, N — dimethylamino) ethyl group, and 2 — (N, N-acetylamino) ) Ethyl group, disubstituted aminoalkyl group such as 2-((N-benzyl-1-N-methylamino) ethyl group, 3- (4-benzylpiperazine-11-yl) propyl group, 3 — (4 — ethoxyquinyl pyridine 1 1-yl) propyl group, 3 — (4 — benzhydrinolepiperazine 1 1-yl) propyl group, 3 — (4 — Cylbiperazine-1 1-yl) propyl group, 3 _ (4 — diphenylacetylpiperazine — 1 — yl) propyl group, 3 — [4 — (3, 4 — dichlorophenyl) Piperazinylalkyl group such as prop
- substituents include disubstituted aminoalkyl, pyrazinylalkyl, thiazolylalkyl, morpholinylalkyl, piapinidinylalkyl and pyridinylalkyl. You can do it.
- substituents include 2— (N—benzyl-N—methylamino) ethyl group, 3— (4—benzylpiperazin-1-yl) propyl group, 3 — (4 — ethoxyquinylpyridine) propyl group, 3 _ (4 — benzohydrylpy Perazine 1-yl) Propyl group, 3— (4—Diphenylacetylpiperazine-1 1-yl) Propyl group, 2— (4—Methyl-1-5-thiazolyl) Ethyl group, 2-((1-pyrrolidinyl) ethyl group, 2- (1-piperidinyl) ethyl group, 2-morpholinoethyl group and the like.
- R examples include groups in the same range as R, lower alkyl groups such as methyl group and ethyl group, and alkoxyalkyl groups such as pyridylmethyl group, pyridylethyl group and methoxymethyl group.
- Preferred examples of R 3 include groups in the same range as R 3 and a pyridylmethyl group.
- C — C,. Alkyl, alkenyl, or aralkyl Kiniru group and rather is preferred, C 3 - C alkyl group, in particular C 4 - to C alkyl group can and Ageruko.
- n-propyl iso-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, 1-methylpropyl, 1 1-methylbutyl group, 1-ethylpropyl group, 1-ethylpentyl group, 2,2-dimethylpropyl group, 2,4,4 1-methylpentyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 2 , 6-dimethyl-1-5-heptenyl group, 1-heptynyl group and the like.
- preferred compounds include the compounds (compounds 1 to 32) described in Examples. Also, especially Preferred compounds include compound 1 to compound 4, compound 6, compound 9 to compound 14, compound 20, compound 24, compound 25, compound 28 and compound 31.
- any of the dihydropyridin compounds represented by the formula (I) provided by the present invention can be produced according to well-known methods conventionally used for producing dihydropyridin compounds.
- the compound represented by the formula (I) comprises an aldehyde represented by the formula (11), an acetate acetate represented by the formula (II!), And a 3-amino compound represented by the formula (IV).
- the crotonate is reacted in the presence or absence of an organic solvent (method A) or the aldehydes of formula (II) and the aldehydes of formula (1)
- the acetate acetate of II) can be produced by reacting in an organic solvent in the presence of aqueous ammonia (method B).
- the reaction used in these production methods has conventionally been dihydropyridyl Known methods used in the production of the compound (for example, JP-B-46-40625, JP-B-56-37225, JP-A-60-214748) No. 6, etc.). Therefore, the dihydropyridine compound of the present invention can be produced by appropriately applying other reactions described in these known documents in addition to the above-mentioned methods.
- the starting compounds used in these production methods are all known compounds and can be easily obtained or produced by those skilled in the art as needed.
- acetate acetate can be produced by reacting diketene with alcohols.
- 3-amino crotonate can be produced by reacting the acetoacetate with ammonium gas.
- Aldehydes can be easily produced by reducing esters or oxidizing alcohols, which are known methods widely used for their synthesis.
- the compound of the formula (I) obtained by this method can be isolated and purified by a known treatment means (eg, extraction, chromatography, recrystallization, etc.).
- a known treatment means eg, extraction, chromatography, recrystallization, etc.
- those having an asymmetric carbon atom include optical isomers, and the present invention includes any optical isomer and a mixture of isomers.
- the compound having an alkenyl group may have a geometric isomer in addition to the optical isomer in some cases.
- any isomer and a mixture of isomers are included.
- the isomer mixture can be separated into the respective isomers by a fractional crystallization method or chromatography, if necessary.
- the compound according to the present invention exhibits an effect of enhancing the effect of an anticancer agent, and furthermore, an anticancer agent against adriamicin-resistant cancer and vincristine-resistant cancer It exhibits an effect of overcoming resistance and prolongs the survival time of tumor-bearing animals when used in combination with an anticancer drug. Therefore, it is useful as an anticancer drug resistance overcoming drug or an anticancer drug effect enhancer.
- Oral dosage forms include, for example, tablets, granules, capsules, pills, powders, and liquids.
- Parenteral dosage forms include, for example, injections, suppositories, and the like.
- Can be These preparations can be prepared by a conventional method using the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and a usual preparation carrier.
- excipients such as lactose, glucose, corn starch, and sucrose
- disintegrants such as calcium carboxymethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose, calcium stearate, and stearate
- Lubricants such as magnesium phosphate, tanolek, polyethylene glycol, hydrogenated oil, hydroxyquine propylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinyl alcohol, gelatin, arabia gum
- a binder can be prepared into a desired dosage form by using a humectant such as glycerin and ethylene glycol, and a surfactant or a flavoring agent, if necessary.
- diluents such as water, ethanol, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, agar, and tragarant gum.
- Solubilizers, buffers, preservatives, fragrances, coloring agents and the like can be used accordingly.
- the dosage unit of the compound of the present invention is one adult per adult, and oral administration is 5 to 10 per day. 0 0 mg, preferably 5-20 0 mg, for parenteral administration, in the range of l-500 mg / day, preferably 1-20 mg / day, the desired therapeutic effect can be obtained by divided doses 1-3 times daily. Can be expected.
- NMR data is mainly a signal of the measured 'H- NMR in CDC 1 3 solvent indicated by (5 values. Each time when measured in other solvents, in the examples Example 1
- Acetic acetic acid 3-pyridylmethyl ester 2.Og and 2.6 g of 3_aminocrotonic acid 2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl ester, 0.81 g of n-barrelaldehyde Heat to reflux in 10 ml of sopropanol for 6 hours.
- the reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure, the residue was dissolved in 1N hydrochloric acid, washed with a cross-linked form, made alkaline with sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. Do. The extracted solution is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and dried under reduced pressure.
- the oily substance was purified by silica gel column chromatography to obtain 2.4 g (52 mg) of the target compound.
- 3-Aminocrotonic acid 2- (N-benzyl-N-methylamino) ethylester 3.13 g and cabronaldehyde 0.57 g are stirred in 10 ml of acetic acid for 18 hours at room temperature. After completion of the reaction, the reaction solution is concentrated to dryness under reduced pressure, the residue is dissolved in 1N hydrochloric acid, washed with a cross-linked form, made alkaline with sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. . The extracted solution is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and dried under reduced pressure. The oily substance was purified by silica gel chromatography to obtain 0.94 g (29) of the desired compound.
- Acetacetic acid 3- (4-benzylpiperazinyl) propyl ester 4.6 g and nonyl aldehyde 1.0 g are heated to reflux in 10 ml of isopropanol for 6 hours in the presence of 3.0 ml of aqueous ammonia. .
- the reaction solution is concentrated to dryness under reduced pressure, the residue is dissolved in 1N hydrochloric acid, washed with a cross-section form, then made alkaline with sodium hydrogen carbonate, and then added with ethyl acetate. Extract with The extracted solution is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and dried under reduced pressure.
- the oily substance was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.7 g (333 ⁇ 4i) of the target compound.
- Example 4 The compounds of each example synthesized according to Examples 1 to 3 are listed below together with the raw materials used, the yield, and the NMR analysis values. The compound was purified by recrystallizing the obtained crude substance with an appropriate solvent or, if necessary, by subjecting it to silica gel chromatography.
- Example 4
- Tables 1 to 3 show the structures of the respective substituents of the compounds (Compound 1 to Compound 32) obtained in the above Examples.
- lactose and corn starch are mixed until uniform, a 5 W / V% ethanol solution of hydroxypropyl cellulose is added and kneaded and granulated. After passing through a 16-mesh sieve and sieving, the tablets were compressed in a conventional manner to give tablets each having a weight of 130 m, a diameter of 7 mni, and a drug content of 25 mg.
- Human nasopharyngeal carcinoma-derived KB cells (sensitive cells) and their multidrug-resistant clone VJ-300 cells (resistant cells) were used as test cells.
- the culture solution is an eagle containing 10% fetal bovine serum (Flow Laboratories) and 0.292 mg / ml L-glutamine (Flow Laboratories).
- MEM medium manufactured by Nissui Pharmaceutical Co., Ltd. was used.
- the following tests were conducted to examine the effect of using doxorubicin (Adriamicin, ADM), which is an anticancer drug, with a test compound to overcome the anticancer drug resistance or enhance the anticancer drug effect.
- each test cell Suspend each test cell in the culture medium and adjust the cell density to about 200 cells / ml.
- This cell suspension is dispensed into 2 ml schales at 37 ° C in a carbon dioxide incubator (5% C0295% air). Incubate for 4 hours. Thereafter, a predetermined concentration of an aqueous solution of ADM and a predetermined concentration of a dimethyl sulfoxide (DMSO) solution of the test compound are added in 5 to 101 parts each, and the culture is further continued for 7 days. After the completion of the culture, the cells were fixed with methanol, stained with Giemsa, the number of colonies in each of the dishes was counted, and a volume response curve was prepared.
- DMSO dimethyl sulfoxide
- the ADM concentration (LD 5 ) of the 50% cell viability was calculated, and the effect of overcoming the anticancer drug resistance and the effect of enhancing the anticancer agent effect were determined.
- LD 5 of A DM results in KB cells A DM alone group. The concentration is shown as resistance level 1 and each LD 5 is shown below. Tables 4 to 6 show the degree of tolerance, which was calculated using the degree as a relative ratio.
- ADM alone refers to the ADM alone group
- ADM + Compound 1 refers to the ADM + Compound 1 (1 g / ml) combination group
- ADM + Compound 32 refers to ADM and Compound 3 2 ( 1 g / ml) represents a combined group (however, compound 24 is 0.3 g / ml).
- Table 4 shows the results using verapamil as a control compound.
- ADM + verapamil represents the combination group of ADM and verapa minole (1 g / ml).
- ADM + compound 13 1.0 1.2
- ADM + compound 14 0.5 1.0
- ADM + compound 20 1.0 1.4
- ADM + compound 21 1.1 1.0
- VCR bincristin
- Table 7 VCR alone (control) refers to the VCR alone group
- VCR + Compound 2 refers to the VCR + Compound 2 (1 g / mi) combination group
- VCR + Compound 8 refers to VCR + Compound 8 (1 ng / mi).
- VCR + veranomil represents a combination group of VCR and verapaminole (1 g ml).
- VCR vincristine
- control refers to the non-administration group
- VCR alone refers to the VCR (100 g / kg) administration group
- VCR + Compound 7 refers to VCR (100 g / kg) and Compound 7 (100 mg / kg). kg) combination group
- VCR + compound 20 represents a combination group of VCR (100 g / kg) and compound 20 (100 mg / kg).
- the VCR + Compound 13 * and VCR + Compound 14 * marked with * are the combination of VCR (100 / g / kg) and Compound 13 (10 mg / kg) and VCR (1 0 ⁇ g / kg) and Compound 14 (10 mg / kg) combination group.
- inject the potassium chloride solution into the Manugs tube to a final concentration of 50 M and then The positive control compound or the compound of the present invention was dissolved in dimethyl sulfoxide when the contraction reaction generated in the sample reached equilibrium, and the solution was cumulatively injected from 1 ⁇ 10 to 10 M to 1 ⁇ 10 to 4 M.
- the contraction force was recorded via FD-Pickup (Nihon Kohden) and polygraph (Nihon Kohden). The results are shown in Tables 12 and 13 at the 50 % inhibitory concentration (IC50 value) of high calcium contraction.
- mice used: d d Y male mice (Japan SLC, Inc.) 4-5 weeks candy, 3-5 animals per group.
- Test method 0.5% carboxymethylcellulose sodium (CMC-Na) containing 0.1% Tween 80 or 0.1% Tween 80 / 0.5 containing the compound of the present invention
- the mice were suspended in% CMC-Na and administered intraperitoneally from 100 mg / kg to a common ratio of 1 / root 2 in 3-5 mice per group until no deaths were observed.
- the life and death of animals is monitored up to 7 days after administration, and LD 5 n value is calculated by the Probit method. 7 ": o
- the dihydropyridine compound according to the present invention enhances its action when used in combination with an anticancer agent.
- the effect is particularly remarkable for clones that have acquired resistance to anticancer drugs.
- VJ-300 cells which are multidrug-resistant clones of KB cells derived from human nasopharyngeal carcinoma, have 91% of those in cells that have not acquired resistance.
- the same effect (50% cell viability) cannot be obtained without using an anti-pharmaceutical agent at 7.4 times the concentration, whereas the compound 4 of the present invention (compound 1 g / ml) is used in combination.
- the same effect can be obtained at 1.4 times the concentration.
- the compound of the present invention has low toxicity and is effective in both in vitro (in vUro) and in vivo (in vivo) tests. Therefore, it is useful as an anticancer drug resistance overcoming agent or an anticancer drug effect enhancer. is there.
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Description
明 細 書 ジヒ ドロ ピリ ジン化合物及びそれを含む医薬組成物 技術分野
本発明は抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強作用を有する新 規なジ ヒ ドロ ピリ ジ ン化合物及び該化合物又はその薬理学上許容し う る塩を有効成分とする医薬組成物、 特に抗癌剤耐性克服剤又は抗 癌剤効果増強剤に関する。 背景技術
ジヒ ドロ ピリ ジン誘導体については既に多く の化合物が知られて いる。 これらの公知ジヒ ドロ ピリ ジン誘導体は、 大部分のものが循 環器系に対して薬理活性を有するものであり、 その他の薬理活性に ついては抗炎症作用、 肝保護作用等を有するものが少数報告されて いるに過ぎない。
一方、 現在、 癌の化学療法においては治療中に抗癌剤の効果がな く なる "獲得耐性" が問題となっており、 多種の抗癌剤に耐性を示 す多剤耐性が重要な問題となっている。 この多剤耐性を克服する方 法と して、 抗癌剤と一部のカルシウム拮抗剤 （二カルジピン等のジ ヒ ドロ ピリ ジン化合物など） の併用投与が有効であることが報告さ れている 〔Can ce r Res.， 41， 1967 - 1972 ( 1981 )、 癌と化学療法 1 1巻 750 - 759 ( 1984) 〕 。
更に、 特開平 2 — 4 0 3 8 3号公報、 特開平 2 — 2 4 0 0 8 1 号 公報、 特公平 6 — 9 2 3 9 1 号公報、 及び特公平 6 — 9 2 4 0 1 号 公報には、 1， 4 ージヒ ドロ ピリ ジンの 4位にジォキセン環あるい はジチェン環が結合した化合物が、 特開平 5 — 1 1 7 2 3 5号公報
及び特開平 2 — 1 3 8 2 2 1 号公報には 1 ， 4 — ジ ヒ ドロ ピリ ジ ン の 4位にフ ユニル基等の芳香環が結合した化合物が抗癌剤耐性克服 作用を有することが記載されている。
しかしながら、 上記 〔Cancer Res.， 41， 1967- 1972(1981)、 癌と化 学療法 11巻 750-759(1984) 〕 に記載されている発明は、 カルシ ゥム経路遮断作用を有する薬剤を抗癌剤耐性克服剤と して用いる も のであり、 副作用の点で必ずしも実用的でないという欠点がある。 即ち、 カルシウム経路遮断剤はもともと作用が強力で、 ごく少量で も心臓 · 血管等に対して作用を現す薬物であることから、 そのよう な薬物を多量に使用すると心臓 · 血管系に対して不都合な作用を及 ぼすこ とが避けられないという欠点がある。
また、 前述の公報に記載の 1， 4 —ジヒ ドロ ピリ ジ ンの中には、 特開平 2 — 4 0 3 8 3号公報、 特開平 2 - 2 4 0 0 8 1 号公報に記 載のように、 抗癌剤効果増強作用又は抗癌剤耐性克服作用を有し、 しかもカルシゥム経路遮断作用を殆ど有しないため、 それなりに好 ま しい化合物もあるが、 これらの化合物は抗癌剤耐性克服作用の効 果の点で充分満足のできる ものではない。 更に、 これらの公報に記 載の 1， 4 ー ジ ヒ ドロ ピリ ジ ン化合物は、 いずれも 4位の置換基と して、 ジォキセン環、 ジチェン環などの複素環基ゃフ ヱニル基など の芳香環基を有するものであり、 アルキル基、 アルケニル基又はシ ク 口アルキル基等を有する化合物については全く記載がない。 発明の開示
本発明者らは、 種々の置換基を有するジ ヒ ドロ ピリ ジ ン化合物を 合成し、 これらの化合物につき抗癌剤との併用効果の有無等につい て広範にス ク リ ーニングを行った。 その結果、 新規化合物である式 ( I ) で表されるジ ヒ ドロ ピリ ジ ン化合物が抗癌剤に対する癌細胞
の感受性、 特に抗癌剤に耐性を獲得した癌細胞の感受性を著し く増 大させる作用 （抗癌剤耐性克服作用） を有することを見出した。 更 に、 これらの化合物は、 抗癌剤と併用することにより担瘙動物の生 存期間を延長する効果を示し、 しかもカルシゥム経路遮断作用が殆 どなく 、 かつ毒性が低いとの知見を得、 本発明を完成するに至った 即ち、 本発明に従えば式 （ I ) ：
Rs
(式中、 R , は二置換ア ミ ノアルキル基、 ピペラ ジニルアルキル 基、 チアゾリルアルキル基、 ピペリ ジニルアルキル基、 モルホ リ ニ ルアルキル基、 アジリ ジニルアルキル基、 イ ミ ダゾリ ルアルキル基 、 ピロ リ ジニルアルキル基又はピリ ジルァルケ二ル基を表し、 R 2 は C 3 。のアルキル基、 アルケニル基又はアルキニル基を表し
、 R 3 は と同一範囲の基、 又は低級アルキル基、 ピリ ジルメチ ル基、 ピリ ジルェチル基もしく はアルコキシアルキル基を表す） で 表されるジヒ ドロ ピリ ジン化合物が提供される。
本発明に従えば、 また式 （ I ) のジヒ ドロ ピリ ジン化合物又はそ の薬理学上許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物、 特に抗瘙剤 耐性克服剤又は抗癌剤効果増強薬が提供される。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を更に詳細に説明する。
式 （ I ) で表される ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン化合物において、 R , と し ては、 2 — ( N , N — ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル基、 2 — ( N , N - ジェチルァ ミ ノ ） ェチル基、 2 — ( N —ベンジル一 N —メ チルア ミ ノ ） ェチル基等の二置換ア ミ ノ アルキル基、 3 — （ 4 —ベン ジルピ ペラ ジ ン一 1 一ィ ル） プロ ピル基、 3 — （ 4 —エ トキンカルボニル ピぺラ ジ ン一 1 —ィル） プロ ピル基、 3 — （ 4 —ベンズヒ ド リ ノレピ ペラ ジン一 1 —ィル） プロ ピル基、 3 — （ 4 — メ チルビペラ ジ ン一 1 —ィル） プロ ピル基、 3 _ ( 4 — ジフ エ二ルァセチルピペラ ジ ン — 1 —ィル） プロ ピル基、 3 — [ 4 — ( 3， 4 — ジ ク ロ ロフ ェニル ) ピぺラ ジ ン一 1 一ィル] プロ ピル基等のピペラ ジニルアルキル基 、 2 — ( 4 —メ チル _ 5 —チアゾリ ル） ェチル基等のチアゾリ ルァ ルキル基、 （ 1 — メ チルー ピペ リ ジ ン一 3 —ィ ル） メ チル基、 3 — ( 4， 4 — ジフ ヱニル一 1 ー ピペ リ ジニル） プロ ピル基、 2 — ( 1 — ピペリ ジニル） ェチル基等の ピペ リ ジニルアルキル基、 2 — ( 1 —アジ リ ジニル） ェチル基等のア ジ リ ジニルアルキル基、 2 — （ 1 一 ピロ リ ジニル） ェチル基等のピロ リ ジニルアルキル基、 2 —モル ホ リ ノ ェチル基等のモルホ リ ニルアルキル基、 4 一イ ミ ダゾリ ルメ チル基等のイ ミ ダゾリ ルアルキル基、 3 — （ 3 — ピ リ ジル） — 2 — プロぺニル基等の ピ リ ジルァルケ二ル基等を挙げる こ とができ る。 このう ち、 好ま しい置換基と して、 二置換ア ミ ノ アルキル基、 ピぺ ラ ジニルアルキル基、 チアゾ リ ルアルキル基、 モルホ リ ニルアルキ ル基、 ピ口 リ ジニルアルキル基又はピぺリ ジニルアルキル基を挙げ る こ とができ る。 また、 好ま しい置換基の具体例と して、 2 — ( N —ベンジルー N — メ チルァ ミ ノ ） ェチル基、 3 — ( 4 —ベン ジルピ ペラ ジ ン一 1 —ィル） プロ ピル基、 3 — （ 4 —エ ト キンカルボニル ピぺラ ジ ン一 1 一ィル） プロ ピル基、 3 _ ( 4 —べンズヒ ド リ ルピ
ペラ ジン一 1 —ィル） プロ ピル基、 3 — ( 4 —ジフヱニルァセチル ピぺラ ジン一 1 —ィル） プロ ピル基、 2 — ( 4 —メ チル一 5 —チア ゾリ ル） ェチル基、 2 — ( 1 — ピロ リ ジニル） ェチル基、 2 — ( 1 ー ピペリ ジニル） ェチル基、 2 —モルホリ ノエチル基等を挙げるこ とができる。
R と しては、 R と同一範囲の基、 又はメチル基、 ェチル基等 の低級アルキル基、 ピリ ジルメ チル基、 ピリ ジルェチル基、 メ トキ シメチル基等のアルコキシアルキル基等を挙げることができる。 ま た、 R 3 の好ま しい基と しては、 Rし と同一範囲の基又はピリ ジル メチル基を挙げることができる。
R と しては、 C — C ,。のアルキル、 アルケニル基、 又はアル キニル基、 好ま し く は、 C 3 - C のアルキル基、 特に C 4 - C のアルキル基を挙げるこ とができる。 具体的には n —プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 n _ブチル基、 n —ペンチル基、 n—へキシル基 、 n—ヘプチル基、 n—才クチル基、 1 一メ チルプロ ピル基、 1 一 メ チルブチル基、 1 一ェチルプロ ピル基、 1 —ェチルペンチル基、 2 , 2 —ジメチルプロ ピル基、 2 , 4 , 4 一 ト リ メ チルペンチル基 、 2 —メ チル一 1 —プロぺニル基、 2 , 6 —ジメ チル一 5 —ヘプテ ニル基、 1 一へプチ二ル基等を挙げることができる。 好ま し く は、 イ ソプロ ピル基、 n—プロ ピル基、 n—ブチル基、 n —ペンチル基 、 n—へキシル基、 n—へプチル基、 n—ォクチル基、 1 —メ チル プロ ピル基、 1 —メチルブチル基、 1 一ェチルプロ ピル基、 1 —ェ チルペンチル基、 2 , 2 —ジメ チルプロ ピル基、 2， 4 , 4 — ト リ メ チルペンチル基等、 特に n—ブチル基、 n —ペンチル基等を挙げ ることができる。
本発明では、 好ま しい化合物の具体例と して、 実施例に記載の化 合物 （化合物 1 〜化合物 3 2 ) を挙げることができる。 また、 特に
好ま しい化合物と して化合物 1 〜化合物 4、 化合物 6、 化合物 9〜 化合物 1 4、 化合物 2 0、 化合物 2 4、 化合物 2 5、 化合物 2 8及 び化合物 3 1 を挙げることができる。
本発明によって提供される式 （ I ) で示されるジヒ ドロ ピリ ジ ン 化合物は、 いずれも従来からジ ヒ ドロ ピリ ジ ン化合物の製造に利用 されている周知の方法に従って製造することができる。
即ち、 式 （ I ) で表される化合物は、 式（11)で示されるアルデヒ ド類と式（II!) で示されるァセ ト酢酸エステルおよび式（IV)で示さ れる 3—ア ミ ノ ク ロ ト ン酸エステルを有機溶媒の存在下または不存 在下に反応させるか（ 方法 A) または式（II)のアルデヒ ド類と式（1
II) のァセ ト酢酸エステルをアンモニア水の存在下有機溶媒中で反 応させる（ 方法 B) 等により製造することができる。
(方法 A)
RJCHO+
(又は ） (Π) (ΙΠ) (IV)
(I)
(方法 B) 2CHO + CH3COCH2COOR. + NH, ► (I)
(ID (III)
( 式中、 R > 、 R z 及び R 3 は式 （ I ) における定義と同じであ る。 ）
これらの製造方法に用いられる反応は、 従来からジヒ ドロ ピリ ジ
ン化合物の製造に使用されている公知の方法（ 例えば特公昭 4 6 - 4 0 6 2 5号公報、 同 5 6 — 3 7 2 2 5号公報、 特開昭 6 0 - 2 1 4 7 8 6号公報等に記載されている方法） と基本的に同一である。 従つて本発明のジヒ ド口 ピリ ジン化合物は上記の方法以外に、 これ ら公知文献に記載された別の反応を適宜応用するこ とによつても製 造することが可能である。 これら製造方法に用いられる原料化合物 は、 いずれも公知の化合物であり、 当業者が必要に応じて容易に入 手も しく は製造する事の出来る ものである。 例えば、 ァセ ト酢酸ェ ステルはジケテンとアルコール類を反応させることによって製造す るこ とが出来る。 また、 3 —ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸エステルは上記ァセ ト酢酸エステルにァンモニァガスを作用させるこ とによつて製造す ることが出来る。 アルデヒ ド類はそれらの合成に広く使用されてい る公知の方法であるエステル類の還元あるいはアルコール類の酸化 によって容易に製造できる。
本方法で得られた式 （ I ) の化合物は公知の処理手段（ 例えば、 抽出、 ク ロマ トグラフ ィ ー、 再結晶など） によって単離、 精製する ことができる。
式 （ I ) で示されるジヒ ドロ ピリ ジン化合物の内、 不斉炭素原子 を有する ものは光学異性体が存在するが、 本発明ではいずれの光学 異性体も、 また異性体混合物も含まれる。 また、 アルケニル基を有 する化合物には光学異性体の他に更に幾何異性体が存在する場合が あるが、 本発明ではいずれの異性体も、 また異性体混合物も含まれ る。 また、 異性体混合物は、 必要に応じ、 分別結晶化法又はク ロマ トグラフ ィ 一等によって、 それぞれの異性体に分離することができ る
本発明に係る化合物は、 抗癌剤の効果を増強する作用を示し、 更 にア ドリ アマイ シン耐性癌、 ビンク リ スチン耐性癌に対する抗癌剤
耐性克服作用を示し、 抗癌剤との併用により担癌動物の生存期間を 延長させるこ とから、 抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤と し て有用である。
本発明に係る化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤と して使用する場合には、 経口又は非経口などの適当な投与方法によ り投与することができる。 経口投与の形態と しては、 例えば錠剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 丸剤、 散剤、 液剤などが、 また、 非経口投与 の形態と しては、 例えば、 注射剤、 座剤、 などが挙げられる。 これ らの製剤は本発明の化合物又はその薬理学上許容しう る塩と通常の 製剤担体を用い常法に従い調製するこ とができる。
例えば、 経口剤の場合には乳糖、 ブ ドウ糖、 コー ンスターチ、 シ ョ糖などの賦形剤、 カルボキシメ チルセルロースカルシウム、 ヒ ド ロキシプロ ピルセルロースなどの崩壊剤、 ステア リ ン酸カルシウム 、 ステア リ ン酸マグネ シウ ム、 タノレク、 ポ リ エチレ ング リ コール、 硬化油などの滑沢剤、 ヒ ドロキンプロ ピルセルロース、 ヒ ドロキシ プロ ピルメ チルセルロース、 カルボキシメ チルセルロース、 ポ リ ビ ニルアルコール、 ゼラチン、 アラ ビアゴムなどの結合剤、 グリ セ リ ン、 エチレングリ コールなどの湿潤剤、 その他必要に応じて界面活 性剤、 矯味剤などを使用 して所望の投与剤型に調製することができ る。
また、 非経口剤の場合には、 水、 エタ ノ ール、 グリ セ リ ン、 プロ ピレングリ コール、 ポ リ エチレ ングリ コール、 寒天、 ト ラガラ ン ト ガム、 などの希釈剤を用いて、 必要に応じて溶解補助剤、 緩衝剤、 保存剤、 香料、 着色剤などを使用することができる。
本発明の化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤と して 処方する場合、 その投与単位は本発明化合物と して、 成人 1 人当た り、 経口投与の場合、 1 日 5〜 1 0 0 0 m g、 好ま し く は 5 〜 2 0
0 m g、 非経口投与の場合、 1 日 l ~ 5 0 0 m g、 好ま しく は 1 〜 2 0 O m gの範囲で投与され、 それぞれ 1 日 1 〜 3 回の分割投与に より所望の治療効果が期待できる。
実施例
次に本発明に係る化合物の合成例、 製剤例及び試験例を実施例と して示すが本発明の範囲をこれらに限定する ものでないことはいう までもない。
合成例
以下に合成例を示すが、 NMRのデータは、 主に C D C 1 3 溶媒 で測定した ' H— N M Rのシグナルを（5値で示す。 他の溶媒で測定 した時はその都度、 実施例中に示す。 実施例 1
2， 6-ジメ チル -4-n- ブチル -1, 4- ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3, 5- ジカル ボン酸 3- [2-(N- ベンジル- N- メ チルァ ミ ノ ） ェチル] エステル、 5-(3- ピ リ ジルメ チル） エステル（ 化合物 1 ) の合成
ァセ ト酢酸 3- ピ リ ジルメ チルエステル 2. Og と 3_ ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 2- (N-ベンジル- N- メ チルァ ミ ノ ） ェチルエステル 2.6g、 n- バレルアルデヒ ド 0.81g をイ ソプロパノ ール 10 ml 中で 6 時間加熱 還流する。 反応終了後、 反応液を減圧下で濃縮乾固し、 残渣を 1N塩 酸に溶かし， ク ロ口ホルムで洗浄し、 その後炭酸水素ナ ト リ ウムで アルカ リ性と し、 酢酸ェチルで抽出を行う。 抽出した溶液は水洗後 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧乾固する。 オイル状物質をシ リ カゲルカラムクロマ トグラフ ィ ーで精製し、 目的化合物 2.4 g(52 ¾)を得た。
NMR : 0.78(3H， t)、 1.11-1.34(6H, m) 、 2.23(3H， s)、 2.28(3H, s)
、 2.29(3H, s)、 2.7K2H, t), 3.55(2H, s)、 3.97(1H, t)、 4.26(2H, t) 、 5.16(2H，m)、 5.67(1H, br) 、 7.23- 7.30 (6H, m) 、 7.68(lH, d)、 8. 54(lH,m)、 8.62(1H, m)
実施例 2
2， 6-ジメ チル- 4-n- ペンチル- 1， 4- ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3， 5- ジカ ルポン酸 ビス [2- (N-ベン ジル - N_ メ チルァ ミ ノ ） ェチル] エステ ル（ 化合物 2 ) の合成
3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 2-(N-ベンジル- N- メ チルァ ミ ノ ） ェチルェ ステル 3.13g とカブロ ンアルデヒ ド 0.57g を酢酸 10ml中で 18時間、 室温撹拌する。 反応終了後、 反応液を減圧下で濃縮乾固し、 残さを 1N塩酸に溶かし， ク ロ口ホルムで洗浄し、 その後炭酸水素ナ ト リ ウ ムでアルカ リ性と し、 酢酸ェチル抽出を行う。 抽出した溶液は水洗 後、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥し減圧乾固する。 オイル状物質を シ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラフ ィ 一で精製し、 目的化合物 0.94g( 29 )を得た。
隱 : 0.81(3H， t)、 1.15-1.29(8H, m) 、 2.28(6H, s)、 2.29(6H, s) 、 2.77(4H，m)、 3.62(4H, s)、 3.93(lH， t)、 4.28(4H，m)、 5.6K1H, br ) 、 7.25-7.3K10H, m)
実施例 3
2, 6-ジメ チル -4-n- ォク チル- 1， 4- ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3, 5- ジカ ルボン酸 ビス [3- (4-ベン ジルピペラ ジ ン- 1- ィル） プロ ピル] ェ ステル（ 化合物 3 ) の合成
ァセ ト酢酸 3- (4-ベンジルピペラ ジ ン- ィ ル） プロ ピルエステ ル 4.6gとノ ニルアルデヒ ド 1.0gを澳ア ンモニア水 3.0ml の存在下、 イ ソプロパノ ール 10ml中で 6 時間加熱還流する。 反応終了後、 反応 液を減圧下で濃縮乾固し、 残渣を 1 N塩酸に溶かし、 ク ロ口ホルム で洗浄し、 その後炭酸水素ナ ト リ ウ ムでアルカ リ性と し、 酢酸ェチ
ルで抽出を行う。 抽出 した溶液は水洗後、 無水硫酸マグネ シウムで 乾燥し減圧乾固する。 オイル状物質をシ リ カ ゲルカラムク ロマ ト グ ラ フ ィ 一で精製し、 目的化合物 1.7g(33¾i) を得た。
NMR : 0.85(3H， t)、 1.17- 1.27(14H， m)、 1.85(4H, m). 2.26(6H, s) 、 2.43- 2.46(20H, m)、 3.50(4H, s)、 3.88(lH， t)、 4.14(4H，m)、 5.53 (1H, br) 、 7.21-7.3K10H, m)
以下に、 実施例 1 〜 3 に準じて合成した各実施例の化合物を使用 原料、 収率及び NMRの分析値とともに掲げる。 尚、 化合物の精製 は、 得られた粗物質を適当な溶媒で再結晶するか、 又は必要に応じ てシ リ カゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ーに付すこ とによ り行った。 実施例 4
( ィ匕合物 4 ) 2, 6- ジメ チル -4- n- ペンチル- 1， 4- ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3, 5- ジカルボン酸 ビス [3- (4 -ベン ジルピペラ ジ ン- 1- ィ ル ) プロ ピル] エステル
原料
ァセ ト酢酸 3-(4-ベン ジルピペラ ジ ン- 1- ィ ル） プロ ピルエス テル
カブロ ンアルデヒ ド
ア ンモニア水
NMR : 0.83(3H, t)、 1.16-1.27(8H, m) 、 1, 85(4H, m)、 2.27(6H, s) 、 2.43-2.46(20H, m). 3.50(4H, s). 3.88(lH， t)、 4.15(4H,m)、 5.54 (1H, br) 、 7, 22-7.31(10H,ro)
実施例 5
( 化合物 5 ) 2,6- ジメ チル -4-(l-メ チルブチル）-1， 4-ジ ヒ ドロ ピ リ ジン- 3, 5- ジカルボン酸 ビス [3- (4-ベンジルピペラ ジ ン-卜 ィル） プロ ピル] エステル
原料
ァセ ト酢酸 3- (4-ベン ジルピペラ ジ ン -卜 ィ ル） プロ ピルエス テル
2-メ チル - n- バレルアルデヒ ド
ア ンモニア水
NMR:0.69(3H, 、 0.81(3H， t)、 0.93(lH,m)、 1.15-1.39(4H, m) 、 1.85(4H,m)、 2.27(3H， s)、 2.28(3H, s)、 2.31- 2, 46(20H, m)、 3.50(4 H, s)、 3.96(lH， d)、 4.14(4H,m)、 5.57(1H, br) 、 7.22-7.34(10H, m) 実施例 6
( ィ匕合物 6 ) 2， 6- ジメ チル -4- n_ ペンチル- 1， 4- ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3， 5- ジカルボン酸 ビス [3-(4-エ トキシカルボ二ルビペラ ジ ン- 1 - ィ ル） プロ ピル] エステル
原料
ァセ ト酢酸 3- (4-エ トキ シカルボ二ルビペラ ジ ン- 1- ィ ル） プ 口 ピルエステル
カプロ ンアルデヒ ド
ア ンモニア水
NMR : 0.84(3H, t)、 1.17- 1.28(14H， m)、 1.86(4H，m)、 2.28(6H, s) 、 2.39- 2.48(12H， m)、 3.48(8H,m)、 3.89(1H ）、 4.11-4.23(8H, m) 、 5.77(1H, br)
実施例 7
( 化合物 7 ) 2,6- ジメ チル- 4-n- ペンチル -1,4- ジ ヒ ドロ ピリ ジン- 3,5- ジカルボン酸 3- [3-(4-ベンズヒ ドリ ルピぺラ ジ ン- 1- ィル） プロ ピル] エステル、 5-メ チルエステル
原料
ァセ ト酢酸 3- (4-ベンズヒ ド リ ルピぺラ ジ ン -1- ィル） プロ ピ ルエステル
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 メ チルエステル
カブロ ンアルデヒ ド
NMR ： 0.83(3H, t), 1.22(8H, m), 1.85(2H,m)、 2.26(3H, s)、 2.28 (3H, s)、 2.53C10H, m) 、 3.69(3H， s)、 3.89(lH， t)、 4.14(2H, m), 4. 21(lH， s)、 5.58(1H, br) 、 7.15-7.42(10H, m)
実施例 8
( 化合物 8 ) 2, 6- ジメ チル- 4- n- ペンチル -1， 4- ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3, 5- ジカルボン酸 ビス [3-(3-ピ リ ジル） - 2-プロぺニル] ェ ステノレ
原料
ァセ ト酢酸 3-(3-ピ リ ジル） -2-プロぺニルエステル
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (3-ピ リ ジル） -2 -プロぺニルエステル カプロ ンアルデヒ ド
NMR (溶媒： DMS0) ： 0.69(3H， m)、 1.16(8H,m)、 2.23(6H, s)、 4.75(4
H,m)、 6.53(2H,m)、 6.68(2H, d)、 7.31(2H,m)、 7.85(2H,d)、 8.42(2
H， d)、 8.58(2H, s)、 8.78(1H, br)
実施例 9
( 化合物 9 ) 2, 6- ジメ チル -4-n- ブチル -1, 4- ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3， 5- ジカルボン酸 3- [3 -(4-ベン ジルピペラ ジ ン- 1- ィ ル） プ 口 ピル] エステル、 5- (3- ピ リ ジルメ チル） エステル
原料
ァセ ト酢酸 3- (4-ベンジルピペラ ジ ン- 1- ィ ル） プロ ピルエス テノレ
3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- ピ リ ジルメ チルエステル
n-バレルアルデヒ ド
匿 : 0.78(3H, t)、 1.09-1.32(6H, m) 、 1.85(2H，m)、 2.27(3H, s) 、 2.29(3H, s)、 2.31- 2.45(10H,m)、 3.51(2H， s)、 3.93(1H, t)、 4.15 (2H,ni)、 5.19(2H，m)、 5.68(1H, br) 、 7.23-7.32(6H, m) 、 7.7K1H,
m)、 8.54(1H， m)、 8.64(1H, m)
実施例 10
( ィ匕合物 1 0 ) 2, 6- ジメ チル -4-n- ぺンチル - 1, 4- ジ ヒ ド口 ピ リ ジン- 3， 5- ジカルボン酸 3- [3- (4- ベンズヒ ド リ ルピぺラ ジ ン- 1 - ィ ル） プロ ピル] エステル、 5- [3-(3-ピ リ ジル） -2-プロぺニル] エステル
原料
ァセ ト酢酸 3- (4-ベンズヒ ド リ ルピぺラ ジ ン-卜 ィ ル） プロ ピ ルエステル
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (3-ピ リ ジル） -2-プロぺニルエステル カブロ ンアルデヒ ド
醒 : 0.80(3H, t)、 1.41(8H，m)、 1.83(2H，m)、 2.27(3H, s)、 2.31 (3H, s)、 2.40(10H, m) 、 3.95(lH, t)、 4.14(2H，m)、 4.19(1H， s)、 4. 80(2H，m)、 5.57(1H, br) 、 6.39(lH,m)、 6.63(lH, d)、 7.15-7.28(7H ,m) 、 7.40(4H，m)、 7.68(lH,m)、 8.45(lH，m)、 8.58(1H, d)
実施例 11
( 化合物 1 1 ) 2, 6- ジメ チル- 4- n- ペンチル- 1, 4- ジ ヒ ド口 ピ リ ジ ン- 3，5_ ジカルボン酸 3- [2-(4- メ チル -5- チアゾ リ ル） ェチ ル] エステル、 5- [3- (3-ピ リ ジル） -2-プロぺニル] エステル
原料
ァセ 卜酢酸 2- (4-メ チル- 5- チアゾリ ル） ェチルエステル
3-ァ ミ ノ ク 口 トン酸 3- (3-ピ リ ジル） -2-プロぺニルエステル 力プロ ンアルデヒ ド
画 : 0.82(3H， t)、 1.21(8H,m)、 2.26(3H, s)、 2.32(3H， s)、 2.41 (3H, s) 3.14(2H, t)、 3.98(lH， t)、 4.29(2H,n 、 4.84(2H,m)、 5.73 (1H, br) 、 6.43(lH，m)、 6.66(lH, d)、 7.25(lH，m)、 7.72(lH, d)、 8. 48(1H， d)、 8.52(1H, s)、 8.61(1H， d)
実施例 12
( ィヒ合物 1 2 ) 2， 6- ジメ チル- 4- n- ペンチル- 1， 4- ジ ヒ ド口 ピ リ ジ ン- 3， 5- ジカルポン酸 3- [2-(N- ベン ジル- N- メ チルァ ミ ノ ） ェチル] エステル、 5- [2-(4-メ チル -5- チアゾリ ル） ェチル] エス テノレ
原料
ァセ ト酢酸 2- (4-メ チル -5- チアゾリ ル） ェチルエステル 3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 2 -（N-ベンジル - N- メ チルァ ミ ノ ） ェチル エステル
カブロ ンアルデヒ ド
NMR ： 0.82(3H, t). 1.21(8H，m)、 2.26(3H， s)、 2.28(3H， s)、 2.28 (3H， s)、 2.41(3H， s)、 2.74(2H, t)、 3.10(2H， t)、 3.57(2H， s)、 3.95 (1H, t)、 4.29(4H，m)、 5.62(1H, br) 、 7.27(5H, m) 8.54(1H， s)
実施例 13
( 化合物 1 3 ) 2, 6- ジメ チル- 4- n- ぺンチル - 1， 4- ジ ヒ ド口 ピ リ ジ ン- 3, 5- ジカルボン酸 3- [3- (4- ベンズヒ ドリ ルピぺラ ジ ン- 1 - ィル） プロ ピル] エステル、 5-[2-(4-メ チル - 5- チアゾリ ル） ェ チル] エステル
原料
ァセ ト酢酸 3 -（4 -べンズヒ ド リ ノレピペラ ジ ン -1- ィル） プロ ピ ノレエステノレ
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 2- (4-メ チル- 5- チアゾリ ル） ェチルエス テノレ
カプロ ンアルデヒ ド
NMR : 0.83(3H, t)、 1.19(8H,m)、 1.86(2H，m)、 2.25(3H, s)、 2.27 (3H, s)、 2.42(3H, s)、 2.45(10H, m) 、 3.12(2H， t)ヽ 3.91(iH， t)、 4. 14(2H,m)、 4.20(lH, s)、 4.28(2H, t)、 5.54(1H, br) 、 7.15-7.28(6H
， m) 、 7.40C4H, m)、 8.59(1H， s)
実施例 14
( 化合物 1 4 ) 2, 6- ジメ チル- 4- n- ペンチル- 1, 4- ジ ヒ ド口 ピ リ ジ ン- 3， 5- ジカルポン酸 3 - [3 -（4- ベンズヒ ド リ ノレピペラ ジ ン- 1 - ィル） プロ ピル] エステル、 5 - (3- ピ リ ジルメ チル） エステル 原料
ァセ 卜酢酸 3- (4-ベンズヒ ド リ ルピぺラ ジ ン- 1- ィル） プロ ピ ルエステル
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- ピ リ ジルメ チルエステル
カプロ ンアルデヒ ド
隱 : 0.80(3H， t)、 1.20(8H,m)、 1.84(2H,m)、 2.27(3H， s)、 2.29 (3H， s)、 2.38C10H, m) 、 3.92(1H, t)、 4.14(2H，m)、 4.20(lH， s)、 5. 18(2H，m)、 5.56(lH，br) 、 7.22(7H, m), 7.41(4H, d)、 7.70(lH, d)、 8.53(1H， d)、 8.63(lH,m)
実施例 15
( ィ匕合物 1 5 ) 2， 6- ジメ チル- 4-n- ペンチル- 1， 4- ジ ヒ ドロ ピ リ ジン -3, 5- ジカルボン酸 3-[2-(N- ベン ジル- N- メ チルァ ミ ノ ） ェチル] エステル、 5- [3- (4-ベンズヒ ド リ ルビペラ ジ ン- 1- ィル） プロ ピル] エステル
原料
ァセ ト齚酸 3- (4-ベンズヒ ド リ ルビペラ ジ ン- 1- ィル） プロ ピ ルエステル
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 2-(N-ベン ジル- N- メ チルァ ミ ノ ） ェチル エステル
カプロ ンアルデヒ ド
NMR : 0.82(3H， t)、 1.12(8H,m)、 1.81(2H,m)、 2.26(3H， s)、 2.27 (3H， s)、 2.27(3H， s)、 2.42(10, m). 2.72(2H， t)、 3.56(2H, s)、 3.92
(1H， t)、 4.09(lH,m)、 4.15(lH,m)、 4.20(lH, s)、 4, 25(2H， m)、 5.50 (1H, br) 、 7.15- 7.30(11H， m)、 7.41(4H, d)
実施例 16
( 化合物 1 6 ) 2, 6- ジメ チル- 4- n- ぺンチル - 1, 4- ジ ヒ ド口 ピ リ ジ ン- 3， 5- ジカルボン酸 3- [2- (Ν- ベンジル- Ν- メ チルァ ミ ノ ） ェチル] エステル、 5- [3- [4- [(フ ヱニル- 3- ピ リ ジル） メ チル] ピ ペラ ジ ン- 1 - ィ ル] プロ ピル] エステル
原料
ァセ ト酢酸 3- [4- [(フ ヱニル -3- ピ リ ジル） メ チル] ピペラ ジ ン -い ィ ル] プロ ピルエステル
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 2 -（Ν-ベン ジル -Ν- メ チルァ ミ ノ） ェチル エステル
カブロ ンアルデヒ ド
龍 R : 0.82(3H, t)、 1.22(8H,m)、 1.81(2H，m)、 2.26(3H， s)ヽ 2.27 (6H， s)、 2.43(10H, m) 、 2.72(2H， t)、 3.56(2H, s)、 3.92(1H, t)、 4. 10(lH,m)、 4.15(lH，m)、 4.26(3H，m)、 5.52(1H, br) 、 7.18-7.30(9H , m) 、 7.38(2H, d)、 7.73(lH， d)、 8.43(lH,m)、 8.64(lH， d)
実施例 17
( ィ匕合物 1 7 ) 2， 6- ジメ チル- 4- n- ペンチル- i, 4- ジ ヒ ドロ ピ リ ジン- 3, 5- ジカルボン酸 3-[2_(N, N- ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] エステル、 5- [2- (N-ベンジル- N- メ チルァ ミ ノ ） ェチル] エステル 原料
ァセ ト酢酸 2-(N， N-ジメ チルァ ミ ノ ） ェチルエステル
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 2- (N-ベンジル -N- メ チルァ ミ ノ ） ェチル エステル
カブロ ンアルデヒ ド
NMR : 0, 83(3H, t)、 1.20(8H, m)、 2.28(9Η, s)、 2.29(6H， s)、 2.58
(2H， t)、 2.73(2H， t)、 3.57(2H, s)、 3.94(lH， t)ヽ 4.23(4H，m)、 5.52 (1H, br) 、 7.27(5H, m)
実施例 18
( ィ匕合物 1 8 ) 2, 6- ジメ チル- 4 - n- ペンチル- 1， 4- ジ ヒ ド口 ピ リ ジン- 3, 5- ジカルボン酸 3- [2- (N- ベンジル- N- メ チルァ ミ ノ ） ェチル] エステル、 5- [(1-メ チルビペ リ ジ ン - 3- ィル） メ チル] ェ ステル
原料
ァセ ト酢酸 （1-メ チルピぺリ ジ ン -3- ィ ル） メ チルエステル 3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 2- (N -べンジル - N- メ チルァ ミ ノ ） ェチル エステル
カプロ ンアルデヒ ド
匪 : 0.83(3H, t)、 1.00(lH,m)、 1.24(8H,m)、 1.58-2.23C5H, m)
、 2.26(3H， s)、 2.28(3H， s)、 2.28(6H, s)、 2.75(3H,m)、 2.86(1H, m)
、 3.57(2H, s), 3.91(3H，m)、 4.05(lH，m)、 4.26(2H,m)、 5.53(lH， br
) 、 7.27(5H, m)
実施例 19
( 化合物 1 9 ) 2, 6- ジメ チル- 4- n- ペンチル- 1， 4- ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3， 5- ジカルボン酸 3- [2- (N, N- ジメ チルァ ミ ノ ） ェチル] エステル、 5- [3- (4-ベンズヒ ド リ ノレピぺラ ジ ン- 1- ィル） プロ ピル ] エステル
原料
ァセ ト酢酸 2- (N， N-ジメ チルァ ミ ノ ） ェチルエステル
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (4-ベンズヒ ド リ ノレピぺラ ジ ン- 1 - ィル ) プロ ピルエステル
カプロ ンアルデヒ ド
NMR : 0.83(3H, t)、 1.23(8H,m)、 l: 84(2H,m)、 2.26(3H， s)、 2.27
(3H， s)、 2.29(6H， s)、 2.45(10H, m) 、 2.60(2H， t)、 3.90(lH， t)、 4. 13(2H，m)、 4.21(3H，m)、 5.59(1H, br) 、 7.17(2H,m)、 7.25(3H,m)、 7.4K5H, d)
実施例 20
( 化合物 2 0 ) 2, 6- ジメ チル- 4-n- ぺンチル - 1, 4- ジ ヒ ド口 ピ リ ジ ン -3， 5- ジカルボン酸 3- [2-(N- ベンジル -N- メ チルァ ミ ノ ） ェチル] エステル、 5- [3- (4-ジフ ヱ二ルァセチルピペラ ジ ン-卜 ィ ル） プロ ピル] エステル
原料
ァセ ト酢酸 3-(4-ジフ エ二ルァセチルピペラ ジ ン -卜 ィル） プ 口 ピルエステル
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 2- (N-ベンジル -N- メ チルァ ミ ノ ） ェチル エステル
カプロ ンアルデヒ ド
NMR : 0.82(3H， t)、 1.21(8H，m)、 1.76(2H，m)、 2.13(2H,m)、 2.26 (9H, s)、 2.35(4H, m), 2.72(2H, t), 3.42(2H,m)、 3.56(2H， s)、 3.68 (2H,m)、 3.91(lH, t)ヽ 4.11(2H,m)、 4.26(2H, m), 5.18(1H， s)、 5.57 (1H, br) 、 7.20-7.32(15H, m)
実施例 21
( 化合物 2 1 ) 2， 6- ジメ チル - 4_n_ ペンチル- 1， 4- ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3, 5- ジカルボン酸 3- [3- (4, 4- ジフ ヱニル -1- ピペリ ジニ ル） プロ ピル] エステル、 5- [3- (3-ピ リ ジル） -2-プロぺニル] エス テル
原料
ァセ ト酢酸 3- (4， 4-ジフ エニル -1- ピベリ ジニル） プロ ピルェ ステゾレ
3-ァ ミ ノ ク ロ 卜 ン酸 3- (3-ピ リ ジル） - 2-プロぺニルエステル
カプロ ンアルデヒ ド
NMR : 0.80(3H, t)、 1.17-1.30(8H, m) 、 1.84(2H， t)、 2.27(3H, s) 、 2.28(3H， s)、 2.37(2H, t)、 2.45-2.50(8H, m) 、 3.95(lH， t)ヽ 4, 14 (2H,m)、 4.80(2H，m)、 5.72(lH, s)、 6.36-6.43(1H, m) 、 6.63(1H, d) 、 7.11- 7.28U1H, m)、 7.70(lH，m)、 8.48(1H， m)、 8.60(1H, m)
実施例 22
( 化合物 2 2 ) 2， 6- ジメ チル- 4-n- ペンチル- 1， 4- ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3, 5- ジカルボン酸 3- [3- [4- (3, 4-ジク ロ ロフ エニル） ピぺ ラ ジン- 1- ィル] プロ ピル] エステル、 5- [3- (3-ピ リ ジル） -2-プロ ぺニル] エステル
原料
ァセ ト酢酸 3_[4- (3， 4- ジ ク ロ ロ フ ヱニル） ピぺラ ジ ン- 1- ィ ル] プロ ピルエステル
3 -ァ ミ ノ ク 口 ト ン酸 3- (3-ピ リ ジル） -2-プロぺニルエステル カプロ ンアルデヒ ド
NMR : 0.82(3H， t)、 1.20-1.34(8H, m) 、 1.89(2H，m)、 2.30(3H, s) 、 2.32(3H， s)、 2.47-2.56(6H, m) 、 3.11-3.13(4H, m) 、 3.98(1H, t) 、 4.20(2H，m)、 4.83(2H,m)、 6.10(1H, s)、 6.40-6.44(1H, m) 、 6.63 -6.72(2H, m) 、 6.92(lH, d)、 7.23-7.29(2H, m) 、 7.71(lH,m)、 8.47 (lH，m)、 8.60(1H, m)
実施例 23
( 化合物 2 3 ) 2, 6- ジメ チル- 4- n- ペンチル- 1,4- ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン -3， 5- ジカルボン酸 3- [3- (4- ベンズヒ ド リ ノレピぺラ ジ ン -1 - ィル） プロ ピル] エステル、 5- [2- (卜ア ジ リ ジニル） ェチル] ェ ステル
原料
ァセ ト酢酸 2- (卜ア ジ リ ジニル） ェチルエステル
3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (4-ベンズヒ ド リ ルピペラ ジ ン-卜 ィ ル ) プロ ピルエステル
カブロ ンアルデヒ ド
隱 : 0.83(3H， t)、 1.17~1.30(8H，m)、 1.83(2H,m)、 2.27(3H, s) 、 2.29(3H， s)、 2.44(12H, m) 、 3.94(lH, t)、 4.12(2H，m)、 4.21(1H, s)、 4.28(2H，m)、 7.15〜7.42(10H， m)
実施例 24
( 化合物 2 4 ) 2， 6- ジメ チル- 4- n- ペンチル- 1， 4- ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン- 3， 5- ジカルボン酸 3- [3- (4- ベンズヒ ド リ ルピぺラ ジ ン- 1 - ィ ル） プロ ピル] エステル、 5- [2- (卜ピロ リ ジニル） ェチル] ェ ステル
原料
ァセ ト酢酸 2- (1-ピロ リ ジニル） ェチルエステル
3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (4-ベンズヒ ド リ ルビペラ ジ ン-卜 ィル
) プロ ピルエステル
カプロ ンアルデヒ ド
醒 ： 0.83(3H, t 1.16〜1.29(8H， m)、 1.77(4H,m)、 1.84(2H, m)
、 2.26(3H, s)、 2.28(3H， s)、 2.45(10H, m) 、 3.91(lH， t)、 4.12(2H, m)、 4.21(lH， s)、 4.25(2H，m)、 7.14〜7.42(10H， m)
実施例 25
( 化合物 2 5 ) 2, 6- ジメ チル _4- n- ぺンチル -1,4- ジ ヒ ド口 ピ リ ジ ン- 3， 5- ジカルボン酸 3- [3- (4- ベンズヒ ド リ ノレピぺラ ジ ン- 1 - ィル） プロ ピル] エステル、 5- [2- (1-ピベリ ジニル） ェチル] ェ ステノレ
原料
ァセ ト酢酸 2- ( 1 -ピベ リ ジニル） ェチルエステル
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (4-ベンズヒ ド リ ルビペラ ジ ン- 1- ィ ル
) プロ ピルエステル
カブロ ンアルデヒ ド
N R : 0.83(3H， t)、 1.16-1.59(18H, m) 、 1.84(2H，m)、 2.27(3H, s)、 2.28(3H，s)、 2.45(10H, m) 、 2.64(2H,m)、 3.89(1H, t)、 4.10(2 H，m)、 4.14(2H，m)、 4, 19(1H， s)、 4.26(2H，m)、 7.14〜 7.42(10H， m) 実施例 26
( ィ匕合物 2 6 ) 2, 6- ジメ チル- 4-n- ペンチル- 1， 4- ジ ヒ ド口 ピ リ ジ ン- 3, 5_ ジカルボン酸 3- [3- (4- ベンズヒ ドリ ルピぺラ ジ ン- 1 - ィル） プロ ピル] エステル、 5- [2-(N, N- ジェチルァ ミ ノ ） ェチ ル] エステル
原料
ァセ ト酢酸 2- (N, N-ジェチルァ ミ ノ ） ェチルエステル
3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3 -（4-ベンズヒ ド リ ノレビペラ ジ ン -1- ィ ル
) プロ ピルエステル
カブロ ンアルデヒ ド
隱 ： 0.83(3H, t), 1.03(6H ）、 1.16〜 1.30(8H, m)、 1.82(2H, m)
、 2.26(3H，s)、 2.28(3H, s)、 2.44(10H, m) 、 2.58(4H，q)、 2.74(2H, m)、 3.90(lH, t)、 4.10〜4.19(6H, m)、 4.20(lH, s)、 7.16〜7.42(10H
,m)
実施例 27
( ィ匕合物 2 7 ) 2, 6- ジメ チル -4-n- ぺンチル -1， 4- ジ ヒ ド口 ピ リ ジ ン- 3, 5- ジカルボン酸 3- [3- (4- ベンズヒ ドリ ルピぺラ ジ ン- 1 - ィル） プロ ピル] エステル、 5-(2- メ トキシェチル） エステル 原料
ァセ ト酢酸 2- メ トキ シェチルエステル
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (4 -べンズヒ ド リ ノレピぺラ ジ ン- 1- ィ ル ) プロ ピルエステル
カブロ ンアルデヒ ド
NMR : 0.83(3H, t)、 1. Π〜 1.28(8H, m)、 1.85(2H, m)、 2.26(3H, s) 、 2.27(3H，s)、 2.46C10H, m) 、 3.38(3H，s)、 3.62(2H，m)、 3.91(1H， t)、 4.14C2H, m), 4.21(lH, s)、 4.26(2H,m)、 7.16〜 7.41 (10H, m) 実施例 28
( ィ匕合物 2 8 ) 2, 6- ジメ チル- 4- π- ペンチル- 1， 4- ジ ヒ ド口 ピ リ ジ ン -3， 5- ジカルボン酸 3- [3-(4- ベンズヒ ド リ ノレピぺラ ジ ン - 1 - ィル） プロ ピル] エステル、 5- (2- モルホ リ ノ エチル） エステル 原料
ァセ ト酢酸 2- モルホ リ ノ ェチルエステル
3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (4 -べンズヒ ド リ ノレビペラ ジ ン-卜 ィ ノレ ) プロ ピルエステル
カプロ ンアルデヒ ド
NMR : 0.83(3H， t)、 1.16〜し 28(8H， m)、 1.84(2H,m)、 2.27(3H, s) 、 2.28(3H, s)、 2.45C10H, m) 、 2.51(4H,m)、 2.65(2H，m)、 3.69(4H, n 、 3.89(lH， t)、 4.16(2H，m)、 4.21(lH, s)、 4.26(2H，m)、 7.15〜7. 42(10H，m)
実施例 29
( ィ匕合物 2 9 ) 2, 6- ジメ チル- 4-n- ペンチル -1， 4- ジ ヒ ド口 ピ リ ジ ン- 3, 5- ジカルボン酸 3- [3- (4 - ベンズヒ ド リ ノレピぺラ ジ ン - 1 - ィル） プロ ピル] エステル、 5- [2-(2-ピ リ ジル） ェチル] エステ ル
原料
ァセ ト酢酸 2- (2 - ピ リ ジル） ェチルエステル
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (4-ベンズヒ ド リ ノレピぺラ ジ ン - 1- ィ ル ) プロ ピルエステル
カブロ ンアルデヒ ド
NMR : 0.82(3H, t)、 1.18〜 1.28(8H, m)、 1.84(2H,m)、 2.20(3H, s) 、 2.25(3H， s)、 2.45(10H, m) 、 3.15(2H,m)、 3.84(1H, t), 4.14(2H, m)、 4.21(lH， s)、 4.49(2H,m)、 7.16〜 8.54(14H, m)
実施例 30
( 化合物 3 0 ) 2,6- ジメ チル- 4- n- ペンチル- 1, 4- ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン -3， 5- ジカルボン酸 3- [3 -（4- ベンズヒ ド リ ノレピぺラ ジ ン- 1 - ィル） プロ ピル] エステル、 5- (2- ピ リ ジルメ チル） エステル 原料
ァセ ト酢酸 2- ピ リ ジルメ チルエステル
3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (4-ベンズヒ ド リ ルピぺラ ジ ン- 1- ィル ) プロ ピルエステル
カブロ ンアルデヒ ド
NMR : 0.81(3H ）、 1.17〜し 33(8H， m)、 1.83(2H,m)、 2.28(3H, s) 、 2.32(3H, s)、 2.43C10H, m) 、 4.01(1H, t), 4.14(2H，m)、 4.20(1H, s) 5.30(2H, s)、 7.16〜8.54U4H, m)
実施例 31
( ィ匕合物 3 1 ) 2， 6- ジメ チル -4- π- ぺンチル -1， 4- ジ ヒ ド口 ピ リ ジ ン -3, 5- ジカルボン酸 3- [3- (4- ベンズヒ ド リ ルピぺラ ジ ン- 1 - ィル） プロ ピル] エステル、 5- (4- ピ リ ジルメ チル） エステル 原料
ァセ ト酢酸 4- ピ リ ジルメ チルエステル
3 -ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3-(4-ベンズヒ ド リ ノレピペラ ジ ン- 1- ィ ル ) プロ ピルエステル
カプロ ンアルデヒ ド
NMR : 0.81(3H， t)、 1.17〜 1.31 (8Η， πι)、 1.85(2H， m)、 2.29(3H, s) 、 2.31(3H, s)、 2.44(10H, m) 、 3.99(lH， t)、 4.14(2H,m)、 4.20(1H, s)、 5.17(2H, q)、 7.15〜 8.58 ( 14H, m)
実施例 32
( 化合物 3 2 ) 2, 6- ジメ チル- 4- n- ペンチル- 1, 4- ジ ヒ ド口 ピ リ ジ ン -3, 5- ジ力ルポン酸 3- [3-(4- ベンズヒ ド リ ルピぺラ ジ ン - 1 - ィル） プロ ピル] エステル、 5 -（4- ィ ミ ダゾリ ノレメ チル） エステ ル
原料
ァセ ト酢酸 4_ イ ミ ダゾリ ルメ チルエステル
3-ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3- (4-ベンズヒ ド リ ルピぺラ ジ ン- 1- ィ ル ) プロ ピルエステル
カブロ ンアルデヒ ド
隱 : 0.80(3H， t)、 1.12〜1.28(8H， m)、 1.86(2H，m)、 2.26(3H, s) 、 2.28(3H， s)、 2.48C10H, m) 、 3.91(lH， t)ヽ 4.13(2H，m)、 4.22(1H, s)、 5.14(2H, s)、 7.16〜7.56(12H,m)
上記の実施例で得られた化合物 （化合物 1 〜化合物 3 2 ) の各置 換基の構造を表 1 から表 3 に示す。
表 1
(製剤例）
実施例 33 (錠剤の調製）
本発明化合物 （化合物 1 ) 2 5 g
乳糖 6 2 g
コー ンスターチ 4 0 g
ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 2 g
ステア リ ン酸マグネ シウム 1 g
上記の本発明化合物、 乳糖及びコー ンスタ チを均一になるまで 混合した後、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロースの 5 W /V %エタ ノ ー ル溶液を加えて練合、 顆粒化する。 1 6 メ ッ シュの篩に通し整粒し た後、 常法により打錠し、 1錠当たりの重量 1 3 0 m , 直径 7 mni、 主薬含量 2 5 mgの錠剤と した。
(試験例）
試験例 1
ドキソルビシ ンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体外（i n vitro)試験
ヒ ト上咽頭癌由来の K B細胞 （感受性細胞） とその多剤耐性ク ロ ー ンである V J — 3 0 0細胞 （耐性細胞） を供試細胞と して用いた 。 培養液は 1 0 %牛胎児血清 （フ ロー · ラボラ ト リ ーズ社製） 、 0 . 2 9 2 mg/ml L - グルタ ミ ン （フ ロー . ラボラ ト リ ーズ社製） を 含むイーグル ME M培地 （日水製薬社製） を用いた。 抗癌剤である ドキソルビシ ン （ア ドリ アマイ シ ン、 A D M) と被験化合物との併 用による抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強作用の試験は次の ように 亍つた。
各供試細胞を培養液に浮遊させ、 細胞密度を約 2 0 0個 /ml に調 整する。 この細胞浮遊液を 2 m 1 ずつシ ャ ー レに分注し、 炭酸ガス イ ンキュベーター （ 5 % C 02 9 5 %空気） 中で 3 7 °Cにおいて 2
4時間培養する。 その後所定濃度の A DM水溶液と所定濃度の被験 化合物のジメ チルスルホキシ ド （DM S 0) 溶液をそれぞれ 5〜 1 0 1ずつ加え、 更に 7 日間培養を継続する。 培養終了後にメ タ ノ ールで固定し、 ギムザ染色をおこない、 各シ ャ ー レのコロニー数を 計測し、 容量反応曲線を作成した。 これより 5 0 %細胞生存率の A DM濃度 （L D 5。） を算出 し、 抗癌剤耐性克服効果及び抗癌剤効果 増強効果を判定した。 結果は KB細胞で A DM単独群での A DMの L D 5。濃度を耐性度 1 と して示し、 以下各 L D 5。澳度を相対的比率 と した耐性度を算出し表 4から表 6に示した。 表中、 ADM単独 （ 対照） は ADM単独群を、 ADM +化合物 1 は ADMと化合物 1 ( 1 g/ml) 併用群を、 以下同様に ADM +化合物 3 2は ADMと化 合物 3 2 ( 1 g/ml) 併用群を表す （但し、 化合物 2 4は 0. 3 g/ml) 。 また、 対照化合物と して、 ベラパミルを用いた結果を表 4 に示した。 表 4中 A D M +ベラパミ ルは A D Mとべラパ ミ ノレ （ 1 g/ml) 併用群を表す。
表 4
ADMでの耐½¾
KB V J-300
ADM単独 （対照） 1 35.5
ADM+化合物 13 1.0 1.2
ADM+化合物 14 0.5 1.0
ADM+化合物 15 1.1 10.1
ADM+化合物 16 0.9 1.2
ADM"K匕合物 17 1.0 1.5
ADM+化合物 20 1.0 1.4
ADM+化合物 21 1.1 1.0
ADM+化合物 22 1.0 1.7
表 6
試験例 2
ビンク リスチンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体外 U n vi tr( 試験
試験例 1 と同様の方法で抗癌剤にビ ンク リ スチ ン （V C R) を用 いて試験を行い、 容量反応曲線を作成し、 耐性度を算出し、 その桔 果を表 7 に示した。 表 7中 V C R単独 （対照） は V C R単独群を、 V C R +化合物 2 は V C Rと化合物 2 ( 1 g/mi) 併用群を、 以下 同様に V C R +化合物 8は V C Rと化合物 8 ( 1 n g/mi 併用群を 表す。 また、 V C R +ベラノ ミ ルは V C Rとベラパ ミ ノレ （ 1 g ml ) 併用群を表す。
表 7
試験例 3
抗痛剤との併用による瘙細胞の增殖抑制作用の生体内（in vivo) 試験
ビンク リ スチン （V C R) 耐性マウス白血病細胞担癌マウスにお ける抗癌剤耐性克服効果
—群 6匹の C D F , 雄性マウスに 1 0 6 個の V C R耐性マウス白 血病 （ P 3 8 8 /V C R) 細胞を腹腔内に移植し、 本発明化合物 （ 1 0 0 mg/kg ) と V C R ( 1 0 0 ^ g/kg) を 5 日間腹腔内に投与観 察し、 それぞれの生存日数を求め、 対照に対する延命率 （T/ C ) を求めた。 抗瘙剤耐性克服効果 （TZV) は下式 [数 1 ] によって 求めた。 V C Rは生理食塩液に溶解し、 本発明化合物は 0. 1 %ッ ィ ーン 8 0を含む 0. 5 %カルボキシメチルセルロースナ ト リ ウム 液に懸 »して用いた。 その結果を表 8から表 1 1 に示す。 表中、 対 照は無投与群を、 V C R単独は V C R ( 1 0 0 g/kg) 投与群を、 V C R +化合物 7は V C R ( 1 0 0 g/kg) と化合物 7 ( 1 0 0 mg /kg) 併用群を、 以下同様に V C R +化合物 2 0 は V C R ( 1 0 0 g/kg) と化合物 2 0 ( 1 0 0 mg/kg) 併用群を表す。
尚、 *印を付した V C R +化合物 1 3 *及び V C R +化合物 1 4 *は、 V C R ( 1 0 0 / g/kg) と化合物 1 3 ( 1 0 mg/kg) 併用群 及び、 V C R ( 1 0 0 ^ g/kg) と化合物 1 4 ( 1 0 mg/kg) 併用群 を表す。 抗癌耐性克服効果 （ T / V ) %
V C Rと本発明化合物を併用した
場合の坻命率 （T/C)
X 00
V C R *独の場合の ¾命率 (T/C)
表 8
表 9 平均生存日数 延命率 耐性克服効果
(day) T/C(%) TA(%) 対無 11.3 100
VCRHi独 12.3 109 100
VCR+化合物 2 15.7 139 128
V C R+化合物 5 14.3 127 116
VCR+化合物 6 17.8 158 145
表 10
表 11
試験例 4
ラ ッ ト大動脈における K C 1 収縮に対する弛緩作用
ラ ッ トの胸部大動脈から長さ約 2 nunのリ ング標本を作成し、 3 7 て、 9 5 % 02- 5 % C 02 を通気したク レプス液を満たしたマグヌ ス管中に懸垂した。 標本を約 6 0分間安定させた後、 マヌ グス管に 最終濃度が 5 0 Mとなるよう塩化カ リ ウム溶液を注入し、 その時
に生じる収縮反応が平衡に達したところで陽性対照化合物又は本発 明化合物をジメ チルスルホキシ ドに溶解し、 1 X 1 0 - 10 Mより 1 X 1 0— 4Mまで累積的に注入した。 収縮力は F D— ピッ クアップ （ 日本光電社製） 、 ポリ グラフ （日本光電社製） を介して記録した。 結果は表 1 2、 表 1 3に高カ リ ウム収縮の 5 0 %阻害濃度 （ I C 50 値） で示した。
表 12
»性対照化合物及び本発明化合物 I Cjt(X10-，M)
二カルジビン 1.5
ベラパミノレ 5.9
化合物 2 1150
化合物 3 580
化合物 4 2300
化合物 5 79
化合物 6 130
表 13
試験例 5
急性毒性試験
使用動物 ： d d Y系雄性マウス （日本エス ルシー株式会社） 4 〜 5週飴、 各群 3〜 5匹を用いた。
試験方法 ： 本発明化合物を 0. 1 %ツイーン 8 0を含む 0. 5 % カルボキシメチルセルロースナ ト リ ウム （ C M C— N a ) あるいは 1 0 %エタノールを含む 0. 1 %ツイーン 8 0 / 0. 5 % C M C - N aに懸溷し、 1 0 0 0 mg/kg から公比 1 /ルー ト 2まで 1群 3〜 5匹で死亡例がみられなく なるまでマウスの腹腔内に投与した。 動 物の生死は投与後 7 日まで観察を行ない、 Probit法にて L D 5n値を 算出し 7": o
試験結果を以下に示す。
L D 5。値
化合物 1 4 6 7 mg/kg
化合物 8 〉 1 0 0 0 mg/kg
化合物 9 > 7 0 0 mg/kg 産業上の利用可能性
本発明に係るジヒ ドロ ピリ ジン化合物は抗癌剤と併用することに よりその作用を増強する。 その効果は、 抗癌剤に対して耐性を獲得 したク ロー ンに対して特に著しい。 例えば、 前記表 7 から明らかな ように、 ヒ ト上咽頭癌由来の K B細胞の多剤耐性ク ロー ンである V J - 3 0 0細胞は、 耐性を獲得していない細胞に比べると、 9 1 7 . 4倍の'濃度の抗瘙剤を用いないと同一の効果 （ 5 0 %細胞生存率 ) が得られないのに対し、 本発明の化合物 4 (化合物 1 g/ml) を 併用 したものでは 1 . 4倍の濃度で同一の効果が得られる。
また、 本発明化合物の毒性は低く 、 生体外（in vUro)及び生体内 (in vivo) のいずれの試験においても効果を示すこ とから、 抗癌剤 耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤と して有用である。
Claims
1. 式 （ I )
(式中、 R , は二 換ァ ミ ノアルキル基、 ピペラ ジニルアルキル 基、 チアゾリルアルキル基、 ピペリ ジニルアルキル基、 モルホリニ ルアルキル基、 アジリ ジニルアルキル基、 イ ミ ダゾリルアルキル基 、 ピロ リ ジニルアルキル基又はピリ ジルァルケ二ル基を表し、 R 2 は C 3 — C ,。のアルキル基、 アルケニル基又はアルキニル基を表し 、 11 3 は1 1 と同一範囲の基、 又は低級アルキル基、 ピリ ジルメチ ル基、 ピリ ジルェチル基も しく はアルコキシアルキル基を表す） で 表されるジヒ ドロ ビリ ジン化合物。
2. R , が二置換ア ミ ノ アルキル基、 ビペラ ジニルアルキル基、 チアゾリルアルキル基、 モルホリニルアルキル基、 ピロ リ ジニルァ ルキル基又はピペリ ジニルアルキル基である請求の範囲第 1項に記 載のジヒ ドロピリ ジン化合物。
3. R , が 2 — ( N—べンジルー N—メ チルァ ミ ノ） ェチル基、 3 — （ 4一ベンジルピペラ ジン一 1 一ィル） プロ ビル基、 3 — ( 4 一エ トキシカルボ二ルビペラ ジン一 1 一ィル） プロ ピル基、 3 — （
4 一べンズヒ ドリルビペラ ジン一 1 一ィル） プロ ピル基、 3 — ( 4 ージフエ二ルァセチルピペラ ジン一 1 一ィル） プロ ピル基、 2 — (
4 ーメ チルー 5 —チアゾリル） ェチル基、 2 —モルホ リ ノ エチル基 、 2 — ( 1 —ピロ リ ジニル） ェチル基又は 2 — （ 1 — ピペリ ジニル ) ェチル基である請求の範囲第 2項に記載のジヒ ドロ ピリ ジ ン化合 物。
4. R 3 が R ! と同一範囲の基又はピリ ジルメ チル基である請求 の範囲第 1 項〜第 3項のいずれか 1 項に記載のジヒ ド口 ピリ ジン化 合物。
5. R 2 が C 3 - C 8 のアルキル基である請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれか 1 項に記載のジヒ ドロ ピリ ジ ン化合物。
6. R 2 力く n—プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 n—ブチル基、 n 一ペンチル基、 n—へキシル基、 n—ヘプチル基、 n—ォクチル基 、 1 一メ チルプロ ピル基、 1 一メチルブチル基、 1 —ェチルプロ ピ ル基、 1 —ェチルペンチル基、 2 , 2 — ジメ チルプロ ピル基、 2，
4， 4 ー ト リ メ チルペンチル基である請求の範囲第 1 項〜第 5項に 記載の 1 , 4 —ジヒ ドロ ピリ ジン化合物。
7. R , 力く 3 — ( 4 —ベンズヒ ドリノレピぺラ ジン一 1 一ィル） プ 口 ピル基で、 R 2 が n—ペンチル基である請求の範囲第 1 項〜第 5 項のいずれか 1 項に記載の 1 ， 4 —ジヒ ドロ ピリ ジン化合物。
8. 請求の範囲第 1 項〜第 7項のいずれか 1 項に記載のジ ヒ ドロ ピリ ジ ン化合物又はその薬理学上許容しう る塩も し く は水和物と担 体とを含んでなる医薬組成物。
9. 請求の範囲第 1 項〜第 7項に記載のジ ヒ ドロ ピリ ジ ン化合物 又はその薬理学上許容しう る塩も しく は水和物と担体を有効成分と する抗癌剤耐性克服剤。
10. 請求の範囲第 1 項〜第 7項のいずれか 1 項に記載のジヒ ドロ ピリ ジン化合物又はその薬理学上許容しうる塩も し く は水和物と担 体を有効成分とする抗癌剤効果増強剤。
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|---|---|---|---|---|
| US6306853B1 (en) | 1998-02-10 | 2001-10-23 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives |
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