WO1997028152A1 - Dihydropyridine compounds and medicinal composition comprising the same - Google Patents
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- WO1997028152A1 WO1997028152A1 PCT/JP1996/002590 JP9602590W WO9728152A1 WO 1997028152 A1 WO1997028152 A1 WO 1997028152A1 JP 9602590 W JP9602590 W JP 9602590W WO 9728152 A1 WO9728152 A1 WO 9728152A1
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Definitions
- the present invention relates to dihydroxypyridine compounds and pharmaceutical compositions containing the same.
- the present invention relates to a novel dihydropyridin compound having an effect of overcoming an anticancer drug resistance or an effect of enhancing an anticancer agent effect, and a pharmaceutical composition comprising the compound or a pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof and a carrier.
- the present invention relates to an anticancer drug resistance overcoming agent or an anticancer agent effect enhancer.
- dihydroxypyridine derivatives Many compounds are already known as dihydroxypyridine derivatives. Most of these known dihydropyridine derivatives have pharmacological activity on the circulatory system, and few other pharmacological activities have anti-inflammatory activity, hepatoprotective activity, etc. It is just that.
- JP-A-2-40383, JP-A-2-240081, JP-B-6-92391, and JP-B-6-92401 disclose a dioxen ring or a dichain at the 4-position of dihydropyridine.
- Compounds having a ring bonded thereto are disclosed in JP-A-5-117235 and JP-A-2-138221. It is described that a compound in which an aromatic ring such as a phenyl group is bonded to the 4-position of dropyridine has an action of overcoming anticancer drug resistance.
- dihydropyridines described in the above-mentioned publications have an anticancer agent effect enhancing effect or an anticancer agent resistance overcoming effect.
- some compounds have some favorable properties because they have almost no calcium pathway-blocking effect, and these compounds are not sufficiently satisfactory in terms of the effect of overcoming the anticancer drug resistance.
- the dihydropyridin compounds described in these publications each have, as a substituent at the 4-position, a heterocyclic group such as a dioxene ring or a dichen ring or an aromatic ring group such as a phenyl group.
- a heterocyclic group such as a dioxene ring or a dichen ring or an aromatic ring group such as a phenyl group.
- an object of the present invention is to provide a compound having an effect of significantly increasing the sensitivity of cancer cells to an anticancer drug, particularly the sensitivity of cancer cells that have acquired resistance to the anticancer drug (an effect of overcoming anticancer drug resistance), or an effect of enhancing the effect of the anticancer agent.
- An object of the present invention is to provide a compound having (an anticancer drug effect enhancing action).
- Another object of the present invention is to provide a compound which exhibits an effect of extending the survival time of a tumor-bearing animal when used in combination with an anticancer agent, has little or no blocking action on the calcium pathway, and has low toxicity.
- R 1 represents one A— (3-pyridyl)
- A represents a C 3 -C e linear alkylene group
- R 2 represents a C 2 -C 6 alkyl group, an alkenyl group Or an alkynyl group, a lower alkyl group or a lower alkenyl group having a substituent, or a cycloalkyl group optionally having a substituent
- R 3 represents a phenyl group optionally having a substituent.
- n represents an integer of 1 to 4.
- an anticancer drug resistance overcoming agent or an anticancer agent effect enhancer BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
- R 1 examples include groups in which A is a trimethylene group, a tetramethylene group, and particularly a group in which A is a trimethylene group.
- R 3 represents a group having one or two fluorinated groups which may have a substituent such as a methoxy group, a methyl group, an ethyl group, a halogen atom and a nitro group.
- Preferred examples of R 3 include a group having one or two phenyl groups, specifically, a benzhydryl group, a benzyl group, and a phenyl group. And a diphenylacetyl group (benzhydrylcarbonyl group), in particular, a benzhydryl group.
- n represents an integer of 1 to 4, preferably an integer of 2 or 3.
- Preferred examples of R 2 include a C 3 -C 6 alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a lower (eg, C, mono) alkyl group or a cycloalkyl group substituted by a phenyl group. Can be.
- preferable compounds include Compounds 1 to 12 described in the following Examples.
- the 1,4-dihydropyridine compound represented by the formula (I) provided by the present invention can be any of the well-known 1,4-dihydropyridine compounds conventionally used in the production of 1,4-dihydropyridine compounds. It can be manufactured according to the method.
- the compound represented by the formula (I) is composed of an aldehyde represented by the formula ( ⁇ ), an acetate acetate represented by the formula ( ⁇ ⁇ ⁇ ) and a 3-amino compound represented by the formula (IV)
- a method in which a crotonic acid ester is reacted in the presence or absence of an organic solvent (method A), or an aldehyde represented by the formula (II) and an acetate represented by the formula (V) It can be produced by, for example, a method (method B) in which an ester and a 3-amino carboxylic acid ester represented by the formula (VI) are reacted in the presence or absence of an organic solvent.
- R 1 , R 2 , R 3, etc. have the same meanings as those of the formula (I).
- the reaction used in these production methods is a known reaction conventionally used in the production of dihydropyridin compounds.
- the dropyridine compound can also be produced by appropriately applying other reactions described in these known documents.
- acetate acetate is obtained by reacting diketene with alcohols.
- 3-Aminocrotonates can be produced by reacting the above acetate acetate with ammonia gas.
- Aldehydes can be produced by a known method widely used in their synthesis.
- the compound of formula (I) obtained by the present method which can be easily produced by reduction of certain esters or oxidation of alcohols, can be obtained by a known treatment method (eg, extraction, chromatography, recrystallization, etc.). Separation, purification CT / JP96 / 02590.
- the dihydropyridine compound represented by the formula (I) has an asymmetric carbon atom and thus has an optical isomer.
- any of the optical isomers and a mixture of the isomers are included.
- the compound in which R 2 is an alkenyl group may have a geometric isomer in addition to the optical isomer in some cases.
- both isomers and a mixture of isomers are included.
- the isomer mixture can be separated into the respective isomers by a fractional crystallization method or chromatography, if necessary.
- the compound according to the present invention exhibits an effect of enhancing the effect of an anticancer agent, further exhibits an effect of overcoming the anticancer agent resistance against adriamicin-resistant cancer and vincristine-resistant cancer, and shows the effect of using a cancer-bearing animal in combination with an anticancer agent. It is useful as an anticancer drug resistance overcoming agent or an anticancer drug effect enhancer because it extends the survival time.
- Oral dosage forms include, for example, tablets, granules, capsules, pills, powders, and liquids.
- Parenteral dosage forms include, for example, injections, suppositories, and the like.
- Can be These preparations can be prepared by a conventional method using the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and a usual preparation carrier.
- excipients such as lactose, glucose, corn starch, and sucrose
- disintegrants such as calcium carboxymethylcellulose and quinopenyl cellulose
- calcium stearate Lubricants such as magnesium stearate, tanolek, polyethylene glycol, hydrogenated oil, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, polypropylene Nyl alcohol, gelatin, arabic gum, and other binders, glycerin, wetting agents such as ethylene glycol, and other surfactants and flavoring agents as needed to achieve the desired dosage form.
- Lubricants such as magnesium stearate, tanolek, polyethylene glycol, hydrogenated oil, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, polypropylene Nyl alcohol, gelatin, arabic gum, and other binders, glycerin, wetting agents such as ethylene glycol, and other surfactants and flavoring agents as needed to achieve the desired dosage form.
- diluents such as water, ethanol, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, agar, and tragarant gum are used. If necessary, a dissolution aid, a buffer, a preservative, a fragrance, a coloring agent, and the like can be used.
- the dosage unit of the compound of the present invention is 5 to 1,000 mg per adult per day for oral administration and 5 to 1,000 mg per day for oral administration. 5 to 200 mg, preferably 1 to 500 mg / day, preferably 1 to 200 mg / day for parenteral administration, and a desired therapeutic effect can be expected by each 1 to 3 times a day in divided doses. .
- NMR data shows a signal of NMR-NMR measured in a CDCh solvent.
- Acetate acetic acid 3-(3-pyridyl) propyl ester 2.2 g, amino crotonic acid 3-(4-benzhydrinolepiperazine-1 1 -yl) 4.0 g and caprolaldehyde l.lg were reacted in 20 ml of ethanol at room temperature for 3 days. After completion of the reaction, the reaction solution is concentrated to dryness under reduced pressure, and extracted with ethyl acetate. The extracted solution is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and dried under reduced pressure. The oily substance was purified by silica gel chromatography to obtain 5.5 g (80.9%) of the target compound.
- Example 2 The compounds of each of the examples synthesized according to Example 1 or Example 2 are listed below together with the starting materials used and the analysis values of NMR.
- the purification of the compound was carried out by recrystallizing the obtained crude substance with an appropriate solvent or, if necessary, by subjecting it to silica gel chromatography chromatography.
- each enantiomer which is an optical isomer, eluted.
- lactose and constarch are mixed until uniform, a 5 W / V% ethanol solution of hydroxyquine propylcellulose is added, and the mixture is kneaded and granulated. After passing through a 16-mesh sieve and sieving, the tablets were compressed in a conventional manner to give tablets each having a weight of 130 mg, a diameter of 7 mm, and a main drug content of 25 mg. (Test example)
- test cells Human nasopharyngeal carcinoma-derived KB cells (susceptible cells) and their multidrug-resistant clones, VJ-300 cells (resistant cells), were used as test cells.
- the culture solution was 10% fetal bovine serum (Flow Laboratories) and 0.29 mg Zml L-Glumin (Fab Laboratories) containing Eagle MEM medium (Yuisui Pharmaceutical Co., Ltd.). Manufactured).
- the test of the combined use of the test compound and doxorubicin (adriamycin, ADM), which is an anticancer drug, for the effect of overcoming the anticancer drug resistance or enhancing the effect of the anticancer drug was carried out as follows.
- each test cell Suspend each test cell in the culture medium and adjust the cell density to about 200 cells / ml.
- the cell suspension was dispensed in a 2 ml Zutsushi petri dish, and cultured for 24 hours at 37 ° C in carbonate gas wells down Kyubeta one (5% C0 2, 95% air). Thereafter, add 5 to 10 1 of each of the ADM aqueous solution of the specified concentration and the DMS0 solution of the test compound of the specified concentration, and continue culturing for another 7 days. After completion of the culture, the cells were fixed with methanol, stained with Giemsa, the number of colonies in each dish was counted, and a volume response curve was prepared.
- LD 5 D 50% ADM concentration of cell viability
- ADM + verapamil refers to the combination group of ADM and verapaminole (1 fig / ml)
- ADM + dicardipine Represents the combination of ADM and dicardipine (3M)
- VCR bincristin
- a dose response curve was prepared, and the degree of resistance was calculated.
- the results are shown in Table 3.
- VCR alone (control) represents the VCR alone group
- VCR + compound 2 represents the VCR + compound 2 (I fig / ml) combined group.
- veravamil represents the combination group of VCR and verapa minole (1 gZml).
- VCR vincristine
- VCR resistant murine leukemia P3 88 / VCR
- VCR VCR resistant murine leukemia
- TZ C survival rate
- VCR alone was dissolved in physiological saline, and the compound of the present invention was used by suspending it in a 0.5% carboxymethylcellulose sodium solution containing 0.1% Tween-80.
- Tables 4 and 5 In the table, control is the non-administration group, VCR alone is the VCR (100 g / kg) administration group, VCR + Compound 1 is the VCR (100 / zg / kg) and Compound 1 (100 mg / kg) combination group, and Similarly, VCR + Compound 6 represents the combination group of VCR (100 ⁇ g / kg) and Compound 6 (100 mg / kg).
- VCR + Compound 2 * marked with * indicates a group in which VCR (100 g Zkg) and Compound 2 (10 mg / kg) were used in combination.
- mice Animals used: ddY male mice (Japan SLC-1) 4-5 weeks old, 3-5 mice per group were used.
- Test method 0.5% carboxymethyl cellulose sodium (CMC-Na) containing 0.1% Tween 80 or 0.1% Tween 80 0.5% CMC_Na containing 10% ethanol containing the compound of the present invention And no deaths in 3-5 animals per group from 100 mgZkg to 1 / root 2 Mice until intraperitoneal injection. The survival of the animals is monitored up to 7 days after administration, and LDs are obtained by the Probit method. The value was calculated.
- the dihydropyridine compound according to the present invention enhances its action when used in combination with an anticancer agent.
- the effect is particularly remarkable for clones that have acquired resistance to anticancer drugs.
- VJ-300 cells which are multidrug-resistant clones of KB cells derived from human nasopharyngeal carcinoma, are 709.1 times as large as cells that have not acquired resistance.
- the same effect (50% cell viability) cannot be obtained without using an anticancer agent at a concentration of 2%, whereas the same effect can be obtained at a concentration of 2.0 times with the compound 2 of the present invention (compound 1 g Zml). can get.
- the compounds of the present invention have low toxicity and weak calcium antagonism, and are effective in both in vitro (in vitro) and in vivo (in vivo) tests. Useful as an effect enhancer.
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Description
明 細 書 ジヒ ドロピリ ジン化合物及びそれを含む医薬組成物 技術分野
本発明は抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強作用を有する新 規なジヒ ドロ ピリ ジン化合物及び該化合物又はその薬理学上許容し うる塩も しく は水和物と担体とを含んでなる医薬組成物、 特に抗癌 剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤に関する。 背景技術
ジヒ ドロピリ ジン誘導体については既に多く の化合物が知られて いる。 これらの公知ジヒ ドロピリ ジン誘導体は、 大部分のものが循 環器系に対して薬理活性を有するものであり、 その他の薬理活性に ついては抗炎症作用、 肝保護作用等を有するものが少数報告されて いるに過ぎない。
一方、 現在、 癌の化学療法においては治療中に抗癌剤の効果がな く なる "獲得耐性" が問題となっており、 多種の抗癌剤に耐性を示 す多剤耐性が重要な問題となつている。 この多剤耐性を克服する方 法と して、 抗癌剤と一部のカルシウム拮抗剤 （二カルジピン等のジ ヒ ドロ ピリ ジン化合物など） の併用投与が有効であることが報告さ れている CCancer Res.， 41, 1967- 1972(1981)、 癌と化学療法 11卷 750 - 759(1984) 〕 。
更に、 特開平 2 - 40383 号公報、 特開平 2 — 240081号公報、 特公 平 6 - 92391 号公報、 及び特公平 6 - 92401 号公報にはジヒ ドロ ピ リ ジンの 4位にジォキセン環あるいはジチェン環が結合した化合物 が、 特開平 5 - 117235号公報及び特開平 2 — 138221号公報にはジヒ
ドロ ピリ ジンの 4 位にフ ニル基等の芳香環が結合した化合物が抗 癌剤耐性克服作用を有する こ とが記載されている。
しかしながら、 上記 Cancer Res.， 41, 1967- 1972(1981)、 癌と化学 療法 11巻 750- 759(1984)に記載されている発明は、 カルシウム経 路遮断作用を有する薬剤を抗癌剤耐性克服剤と して用いるものであ り、 副作用の点で必ずしも実用的でないという欠点がある。 即ち、 カルシウム経路遮断剤はもと もと作用が強力で、 ごく 少量でも心臓 • 血管等に対して作用を現す薬物であるこ とから、 そのような薬物 を多量に使用すると心臓 · 血管系に対して不都合な作用を及ぼすこ とが避け られないという欠点がある。
また、 前述の公報に記載のジヒ ドロ ピリ ジンの中には、 特開平 2 — 40383 号公報、 特開平 2 — 240081号公報に記載のように、 抗癌剤 効果増強作用又は抗癌剤耐性克服作用を有し、 しかもカルシウム経 路遮断作用を殆ど有しないため、 それなりに好ま しい化合物もある 力く、 これらの化合物は抗癌剤耐性克服作用の効果の点で充分満足の できるものではない。 更に、 これらの公報に記載のジヒ ドロ ピリ ジ ン化合物は、 いずれも 4位の置換基と して、 ジォキセン環、 ジチェ ン環などの複素環基やフ ニル基などの芳香環基を有する ものであ り、 アルキル基、 アルケニル基又はシク ロアルキル基等を有する化 合物については全く 記載がない。 発明の開示
従って、 本発明の目的は、 抗癌剤に対する癌細胞の感受性、 特に 抗癌剤に耐性を獲得した癌細胞の感受性を著しく増大させる作用 （ 抗癌剤耐性克服作用） を有する化合物、 又は抗癌剤の効果を増強さ せる作用 （抗癌剤効果増強作用） を有する化合物を提供するこ とに ある。
本発明の目的は、 また、 抗癌剤と併用するこ とにより担癌動物の 生存期間を延長する効果を示し、 しかもカルシゥム経路遮断作用が 殆どなく 、 かつ毒性が低い化合物を提供するこ とにある。
本発明に従えば、 式 （ I ) ：
(式中、 R 1 は一 A— ( 3 — ピリ ジル） を表し、 Aは C 3 - C e の 直鎖状アルキレン基を表し、 R 2 は C 2 - C 6 のアルキル基、 アル ケニル基又はアルキニル基、 置換基を有する低級アルキル基又は低 級アルケニル基、 又は置換基を有していてもよいシク ロアルキル基 を表し、 R 3 は置換基を有していてもよいフ ヱニル基を 1 個又は 2 個有する基を表し、 nは 1 から 4 の整数を表す） で表されるジヒ ド 口 ピリ ジ ン化合物又はその薬理学上許容しう る塩も し く は水和物を 有効成分とする医薬組成物、 特に抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果 増強薬を提供する。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を更に詳細に説明する。
R 1 の好ま しい基と しては、 Aが ト リ メ チレン基、 テ トラメ チレ ン基、 特に ト リ メ チレン基である基を挙げるこ とができる。
R 3 はメ トキシ基、 メ チル基、 ェチル基、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ 基等の置換基を有していてもよいフ 二ル基を 1 個又は 2個有する 基を表す。 R 3 の好ま しい基と しては、 フ エ二ル基を 1 個又は 2個 有する基、 具体的には、 ベンズヒ ドリ ル基、 ベンジル基、 フ ヱニル
基又はジフ ヱ二ルァセチル基 （ベンズヒ ドリ ルカルボニル基） 等、 特にべンズヒ ドリ ル基を挙げるこ とができる。
nは 1 から 4の整数を表し、 好ま し く は 2又は 3 の整数を表す。 R 2 の好ま しい基と しては、 C 3 - C 6 のアルキル基、 アルケニ ル基、 アルキニル基、 フ ヱニル基が置換した低級 （例えば C , 一— ) アルキル基又はシク ロアルキル基を挙げる こ とができる。 具体的 には、 n —プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 n —ブチル基、 n—ペン チル基、 n — へキシル基、 1 —メ チルプロ ピル基、 2 —メ チルプロ ピル基、 1 —メチルブチル基、 1 _ェチルプロ ピル基、 2 ， 2 —ジ メ チルプロ ピル基、 2 —メ チル— 1 一プロぺニル基、 シク ロプロ ピ ル基、 シク ロペンチル基、 又はシク ロへキシル基等を挙げることが できる。
本発明では、 好ま しい化合物の具体例と して、 以下の実施例に記 載の化合物 1 ないし化合物 12を挙げることができる。
本発明によつて提供される式 （ I ) で示される 1 ， 4 —ジヒ ドロ ピリ ジン化合物は、 いずれも従来から 1 , 4 — ジヒ ドロ ピリ ジン化 合物の製造に利用されている周知の方法に従って製造することがで きる。
即ち、 式 （ I ) で表される化合物は、 式 （ Π ) で示されるアルデ ヒ ド類と式 （ΠΙ ) で示されるァセ ト酢酸エステルおよび式 （IV ) で 示される 3—ァ ミ ノ クロ ト ン酸エステルを有機溶媒の存在下または 不存在下に反応させる方法 （A法） 、 又は式 （ Π ) で示されるアル デヒ ド類と式 （V ) で示されるァセ ト齚酸エステルおよび式 （VI ) で示される 3 —ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸エステルを有機溶媒の存在下また は不存在下に反応させる等方法 （ B法） 等により製造するこ とがで さ 。
化合物 （ I )
( B法）
) = CHCOOR
> 化合物 （ I )
( 式中、 R 1 , R 2 ， R 3 等は式 （ I ) のそれと同一意味を表す これらの製造方法に用いられる反応は、 従来からジヒ ドロ ピリ ジ ン化合物の製造に使用されている公知の方法 （例えば特公昭 46- 406 25号公報、 同 56 - 37225号公報、 特開昭 60— 214786号公報等に記載さ れている方法） と基本的に同一である。 従って本発明のジヒ ドロ ピ リ ジン化合物は上記の方法以外に、 これら公知文献に記載された別 の反応を適宜応用するこ とによつても製造するこ とが可能である。 これら製造方法に用いられる原料化合物は、 いずれも公知の化合物 であり、 当業者が必要に応じて容易に入手も し く は製造する事の出 来るものである。 例えば、 ァセ ト酢酸エステルはジケテンとアルコ 一ル類を反応させることによって製造することが出来る。 また、 3 —ア ミ ノ ク ロ ト ン酸エステルは上記ァセ ト酢酸エステルにアンモニ ァガスを作用させることによって製造することが出来る。 アルデヒ ド類はそれらの合成に広く 使用されている公知の方法であるエステ ル類の還元あるいはアルコール類の酸化によって容易に製造できる 本方法で得られた式 （ I ) の化合物は公知の処理手段 （例えば、 抽出、 ク ロマ トグラフ ィ ー、 再結晶など） によって単離、 精製する
CT/JP96/02590 こ とができる。
式 （ I ) で示されるジヒ ドロ ピリ ジン化合物は不斉炭素原子を有 するため光学異性体が存在するが、 本発明ではいずれの光学異性体 も、 また異性体混合物も含まれる。 また、 R 2 がアルケニル基であ る化合物には、 光学異性体の他に更に幾何異性体が存在する場合が あるが、 本発明ではいずれの異性体も、 また異性体混合物も含まれ る。 また、 異性体混合物は、 必要に応じ、 分別結晶化法又はク ロマ トグラフ ィ 一等によって、 それぞれの異性体に分離する こ とができ る。
本発明に係る化合物は、 抗癌剤の効果を増強する作用を示し、 更 にア ドリ アマイ シ ン耐性癌、 ビンク リ スチ ン耐性癌に対する抗癌剤 耐性克服作用を示し、 抗癌剤との併用により担癌動物の生存期間を 延長させることから、 抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤と し て有用である。
本発明に係る化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤と して使用する場合には、 経口又は非経口などの適当な投与方法によ り投与することができる。 経口投与の形態と しては、 例えば錠剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 丸剤、 散剤、 液剤などが、 また、 非経口投与 の形態と しては、 例えば、 注射剤、 座剤、 などが挙げられる。 これ らの製剤は本発明の化合物又はその薬理学上許容しう る塩と通常の 製剤担体を用い常法に従い調製するこ とができる。
例えば、 経口剤の場合には乳糖、 ブ ドウ糖、 コー ンスターチ、 シ ョ糖などの賦形剤、 カルボキシメ チルセルロースカルシウム、 ヒ ド 口キ ンプロ ピルセルロースなどの崩壊剤、 ステア リ ン酸カルシウ ム 、 ステア リ ン酸マグネ シウ ム、 タノレク、 ポ リ エチ レ ング リ コール、 硬化油などの滑沢剤、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 ヒ ドロキシ プロ ピルメ チルセルロース、 カルボキシメ チルセルロース、 ポ リ ビ
ニルアルコール、 ゼラチ ン、 アラ ビア ゴムなどの結合剤、 グリ セ リ ン、 エチレングリ コールなどの湿潤剤、 その他必要に応じて界面活 性剤、 矯味剤などを使用 して所望の投与剤型に調製することができ る。
また、 非経口剤の場合には、 水、 エタノ ール、 グリ セ リ ン、 プロ ピ レ ングリ コール、 ポ リ エチ レ ングリ コール、 寒天、 ト ラガラ ン ト ガム、 などの希釈剤を用いて、 必要に応じて溶解捕助剤、 緩衝剤、 保存剤、 香料、 着色剤などを使用することができる。
本発明の化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤と して 処方する場合、 その投与単位は本発明化合物と して、 成人 1 人当た り、 経口投与の場合、 1 日 5〜 1 000mg、 好ま しく は 5〜200mg 、 非 経口投与の場合、 1 日 1 〜500mg 、 好ま しく は 1 〜200mg の範囲で 投与され、 それぞれ 1 日 1 〜 3 回の分割投与により所望の治療効果 が期待できる。 実施例
次に本発明に係る化合物の合成例、 製剤例、 試験例を実施例と し て示す。
(合成例）
以下に合成例を示すが、 NMR のデータは、 CDC h 溶媒で測定した ' Η - NMRのシグナルを示す。
実施例 1
2 , 6 — ジメ チル一 4 — η —ペンチル一 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ンー 3， 5 — ジカルボン酸 3 — [ 3 — ( 4 —ベンジルピペラ ジ ン一 1 一ィ ル） プロ ピル] エステル、 5 — [ 3 — ( 3 — ピ リ ジル） プロ ピル] エステル （化合物 1 ) の合成
ァセ ト酢酸 3 — ( 4 —ベン ジルピペラ ジン一 1 —ィル） プロ ピル
エステル 3.2gと ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3 — （ 3 — ピ リ ジル） プロ ピル エステル 2.2g、 カプロ ンアルデヒ ド l. l gをイ ソプロパノ ール 10 ml中で 7時間加熱還流する。 反応終了後、 反応液を減圧下で濃縮乾 固し、 残渣を 1 N塩酸に溶かし、 酢酸ェチルで洗浄し、 その後水酸 化ナ ト リ ウムでアルカ リ性と し、 酢酸ェチルで抽出を行う。 抽出し た溶液は水洗後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し減圧乾固する。 オイ ル状物質をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ーで精製し、 目的化 合物 3.9g (65.0%) を得た。
NMR : 0.83(3H， t)、 1.20-1.31 (8H， m) 、 1.85(2H,m)、 2.00(2H, m) 、 2.28(3H, s)、 2.29(3H， s)、 2.42-2.46(10H, m). 2.73(2H， t)、 3.49 (2H, s)、 3.94(lH， t)、 4.10-4.20(4H, m) 、 5.68(1H, br) 、 7.18-7.3 l(6H,m) 、 7.51(lH，m)、 8.43-8.46(2H, m)
実施例 2
2 , 6 — ジメ チル一 4 一 n —ペンチルー 1 ， 4 — ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン一 3， 5 — ジカルボン酸 3 — [ 3 — （ 4 一べンズヒ ド リ ノレピペラ ジン一 1 —ィル） プロ ピル] エステル、 5 — [ 3 — ( 3 — ピ リ ジル ) プロピル] エステル （化合物 2 ) の合成
ァセ ト酢酸 3 — （ 3 — ピ リ ジル） プロ ピルエステル 2.2 g、 ア ミ ノ ク ロ ト ン酸 3 — （ 4 —ベンズヒ ド リ ノレピぺラ ジ ン一 1 —ィ ル） プ 口 ピルエステル 4.0g及びカプロ ンアルデヒ ド l. l gをエタ ノ ール 20ml中、 室温で 3 日間反応した。 反応終了後、 反応液を減圧下で濃 縮乾固し、 酢酸ェチルで抽出を行う。 抽出した溶液は水洗後、 無水 硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し減圧乾固する。 オイル状物質をシリ 力ゲル カ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ーで精製し、 目的化合物 5.5g (80.9%) を得た。
N R : 0.82(3H， 0、 1.25(8H，m)、 1.84(2H，m)、 1.99(2H，m)、 2.27 (3H， s)、 2.29(3H, s)、 2.44(10H,m) 、 2.72(2H, t)ヽ 3.94(lH， t)、 4.
13(4H,m)、 4.20(lH， s)、 5.71(1H, br) 、 7.15-7.27(7H, m) 、 7.40(4 H， d)、 7.49(lH， d)、 8.42(1H， d)、 8.45(1H, s)
以下に、 実施例 1 又は実施例 2 に準じて合成した各実施例の化合 物を使用原料、 及び NMR の分析値とともに掲げる。 尚、 化合物の精 製は、 得られた粗物質を適当な溶媒で再結晶するか、 又は必要に応 じてシ リ カゲルカラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ーに付すこ とによ り行っ た 実施例 3
2， 6 — ジメ チル一 4 _イ ソプロ ピル一 1， 4 ー ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン一 3， 5 — ジカルボン酸 3 — [ 3 - ( 4 —ベンズヒ ド リ ノレピペラ ジ ン一 1 一ィル） プロ ピル] エステル、 5 — [ 3 — （ 3 — ピ リ ジル ) プロピル] エステル （化合物 3 ) の合成
原料 ：
ァセ ト酢酸 3 — （ 4 —ベンズヒ ド リ ノレピぺラ ジ ン一 1 一ィル） プロ ピルエステル
ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3 — ( 3 — ピ リ ジル） プロ ピルエステル イ ソブチルアルデヒ ド
NMR : 0.74(3H, d)、 0.76(3H， d)、 1.60(lH，m)、 1.84(2H，m)、 1.99 (2H, m)、 2, 30(3H， s)、 2.31(3H, s)、 2.39(10H, m) 、 2.73(2H， t)、 3. 93(lH, d)、 4.13(4H, m), 4.19(lH, s)、 5.60(1H, br) 、 7.15-7.28(7H ,m) 、 7.40(4H， d)、 7.49(lH， d)、 8.42(lH,m)、 8.46(1H, d)
実施例 4
2 , 6 — ジメ チルー 4 — n —ブチル一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン — 3， 5 — ジカルボン酸 3 — [ 3 - ( 4 —ベンズヒ ド リ ノレピペラ ジ ン一 1 一ィル） プロ ピル] エステル、 5 — [ 3 — ( 3 — ピ リ ジル） プロピル] エステル （化合物 4 ) の合成
原料 ：
ァセ ト酢酸 3 — （ 4 一べンズヒ ド リ ノレピぺラ ジ ン一 1 一ィ ル） プロ ピノレエステノレ
ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3 — ( 3 — ピ リ ジル） プロ ピルエステル n —バレルアルデヒ ド
NMR : 0.83(3H, t)、 1.20(4H，m)、 1.33(2H,m)、 1.84(2H，m)、 1.99 (2H，m)、 2.28(3H， s)、 2.29(3H, s)、 2.39(10H, m) 、 2.72(2H， t)、 3. 94(1H， t)、 4.15(4H,m)、 4.20(lH， s)、 5.67(1H, br) 、 7.15-7.28(7H ,m) 、 7.40(4H， d)、 7.49(lH， d)、 8.42(1H, m), 8.46(lH， d)
実施例 5
2 , 6 — ジメ チルー 4 _ n —ペンチルー 1 ， 4 — ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン一 3， 5 — ジカルボン酸 3 — [ 3 - ( 4 — ジフ エ二ルァセチルピ ペラ ジ ン一 1 —ィル） プロ ピル] エステル、 5 — [ 3 - ( 3 — ピ リ ジル） プロ ピル] エステル （化合物 5 ) の合成
原料 ：
ァセ ト酢酸 3 — ( 4 — ジフ エ二ルァセチルピペラ ジ ン— 1 — ィ ル） プロ ピルエステル
ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3 — ( 3 — ピ リ ジル） プロ ピルエステル カプロ ンアルデヒ ド
NMR : 0.82(3H, t)、 1.19- 1.29(8H, m) 、 1.80(2H,m)、 1.19(2H, m) 、 2.13(2H, m). 2.24(3H, s)、 2.25(3H, s)、 2.37(4H, m), 2.72(2H, t) 、 3, 42(2H，m)、 3.67(2H, m)、 3.93(lH， t)、 4.14(4H，m)、 5.20(lH， s) 、 6.26(1H, br) 、 7.20- 7.32(11H， m)、 7.51(lH, d)、 8.45(2H,m) 実施例 6
2， 6 — ジメ チルー 4 — n —ペンチル一 1， 4 ー ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン一 3， 5 — ジカルボン酸 3 — [ 3 — （ 4 一フ エ二ルビペラ ジ ン一 1 —ィル） プロ ピル] エステル、 5 — [ 3 — （ 3 — ピ リ ジル） プロ ピル] エステル （化合物 6 ) の合成
原枓 ：
ァセ ト酢酸 3 — （ 4 一 フ エ二ルビペラ ジ ン一 1 一ィ ル） プロ ピ ノレエステノレ
ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3 — ( 3 — ピ リ ジル） プロ ピルエステル カプロ ンアルデヒ ド
NMR : 0.84(3H， t)、 1.27(8H, m)、 1.94(2H，m)、 2.03(2H，m)、 2.30 (6H, s)s 2.50(2H， t)、 2.58(4H,m)、 2.74(2H， t)、 3.17(4H，m)、 3.97 (1H， t)、 4.18(4H，m)、 5.60(1H, br) 、 6.88(3H,m)、 7.24(3H，m)、 7. 52(1H， d)、 8.45(lH，m)、 8.47(1H, d)
実施例 7
2， 6 — ジメ チルー 4 一 （ 3 — メ チルー 2 —プチル） 一 し 4 — ジ ヒ ドロ ピ リ ジン一 3， 5 — ジカルボン酸 3 — [ 3 — ( 3 — ピリ ジ ル） プロ ピル] エステル、 5 — [ 3 — （ 4 —ベンズヒ ド リ ノレピペラ ジ ン一 1 —ィル） プロ ピル] エステル （化合物 7 ) の合成
原料 ：
ァセ ト酢酸 3 — ( 3 — ピ リ ジル） プロ ピルエステル
ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3 — ( 4 —べンズヒ ド リ ノレピぺラ ジ ン一 1 一 ィル） プロ ピルエステル
ィ ソバレルアルデヒ ド
画: 0.87(6H, q) 、 1.13(2H， t)、 1.55(lH,m)、 1.84(2H，m)、 1.97
(2H，m)、 2.28(3H, s)、 2.29(3H， s)、 2.43(10H, m) 、 2.72(2H，m)、 3.
96(1H, t)、 4.13(4H,m)、 4.19(lH， s)、 7.14〜 8.45 ( 14H， m)
実施例 8
2， 6 — ジメ チルー 4 — ( 3 — メ チルー 2 —ブテニル） 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン一 3， 5 — ジカルボン酸 3 — [ 3 - ( 3 — ピ リ ジル） プロ ピル] エステル、 5 — [ 3 — （ 4 —ベンズヒ ド リ ノレピぺ ラ ジ ン一 1 —ィル） プロ ピル] エステル （化合物 8 ) の合成
原料 ：
ァセ ト酢酸 3 — （ 3 — ピ リ ジル） プロ ピルエステル
ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3 — ( 4 —べンズヒ ド リ ノレピぺラ ジ ン 1 —ィ ル） プロ ピルエステル
3 — メ チル 2 —ブテナール
NMR: 1.60(3H, s) 、 1.77(3H, s)、 1.83(2H，m)、 1.98(2H，m)、 2.27
(3H， s)、 2.28(3H， s)、 2.41(10H, m) 、 2.69(2H,m)、 4.14(4H,m)、 4.
19(lH, s)、 4.59(lH, d)、 4.95(lH， d)、 7.15〜 8.45( 14H, m)
実施例 9
2， 6 — ジメ チル一 4 ー シ ク ロプロ ピル一 1， 4 — ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン一 3， 5 — ジカルボン酸 3 — [ 3 — ( 3 — ピ リ ジル） プロ ピル ] エステル、 5 — [ 3 — （ 4 一べンズヒ ド リ ノレピぺラ ジ ン一 1 —ィ ル） プロ ピル] エステル （化合物 9 ) の合成
原料 ：
ァセ ト酢酸 3 — （ 3 — ピ リ ジル） プロ ピルエステル
ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3 — ( 4 —ベンズヒ ド リ ノレピぺラ ジ ン一 1 ― ィル） プロ ピルエステル
シ ク ロプロ ピルアルデヒ ド
隱: 0.23(4H, d) 、 0.82(1H, m)、 1.84(2H, m)、 1.99(2H，m)、 2.30
(3H，s)、 2.31(3H, s)s 2.44(10H,m) 、 2.72(2H,m)、 3.67(lH， d)、 4.
15(4H,m)、 4.19(lH, s)、 7.14〜 8.46(14H， m)
実施例 10
2 , 6 — ジメ チルー 4 ー シク ロへキシルー 1 , 4 — ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン一 3， 5 — ジカルボン酸 3 — [ 3 - ( 3 — ピリ ジル） プロ ピル ] エステル、 5 — [ 3 — （ 4 —ベンズヒ ド リ ルピぺラ ジ ン一 1 ーィ ル） プロ ピル] エステル （化合物 10) の合成
原料 ：
ァセ ト酢酸 3 — （ 3 — ピ リ ジル） プロ ピルエステル ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3 — ( 4 —ベンズヒ ド リ ルピぺラ ジ ン一 1 — ィ ル） プロ ピルエステル
シ ク ロへキシルアルデヒ ド
匪: 0.81 〜1.64(11H， m) 、 1.84(2H，m)、 1.99(2H,m)、 2.29(3H, s)、 2.31(3H，s)、 2.44(10H,m) 、 2.73 (2H， m)、 3.93(lH，d)、 4.12(4
H，m)、 4.19(lH，s)、 7.14〜8.46(14H， m)
実施例 11
2， 6 — ジメ チル一 4 一 （ 2 —フ ヱニルェチル） 一 1， 4 — ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン一 3 , 5 — ジカルボン酸 3 — [ 3 — （ 3 — ピ リ ジル） プロ ピル] エステル、 5 — [ 3 — ( 4 —べンズヒ ド リ ルピぺラ ジ ン — 1 一ィル） プロ ピル] エステル （化合物 11) の合成
原料 ：
ァセ ト酢酸 3 — ( 3 — ピ リ ジル） プロ ピルエステル
ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 3 — （ 4 一べンズヒ ド リ ノレピペラ ジ ン一 1 — ィル） プロ ピルエステル
ノヽィ ドロ シ ンナムアルデヒ ド
隱: 1.68(2H,m) 、 1.84(2H，m)、 1.98(2H,m)、 2.29(3H, s)、 2.31
(3H，s)、 2.44(10H, m) 、 2.54(2H，m)、 2.71(2H, m), 4.11(1H, t)、 4.
17(4H,m)、 4.20(lH，s)、 7.11〜8.44(19H， m)
実施例 12
2 , 6 — ジメ チル一 4 — ( n —ペンチル） 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ ピ リ ジ ン一 3， 5 — ジカルボン酸 3 — [ 3 — （ 3 — ピ リ ジル） プロ ピ ル] エステル、 5 — [ 2 — （ 4 一べンズヒ ド リ ルピぺラ ジ ン一 1 — ィル） ェチル] エステル （化合物 12) の合成
原料 ：
ァセ ト酢酸 3 — ( 3 — ピ リ ジル） プロ ピルエステル
ァ ミ ノ ク ロ ト ン酸 2 — ( 4 —ベンズヒ ド リ ノレピぺラ ジ ン一 1 一 ィル） ェチルエステル
カプロ ンアルデヒ ド
NMR: 0.82(3H, t) 、 1.18〜 1.30(8H， m)、 1.95(2H，m)、 2.28(3H, s) 、 2.29(3H, s)、 2.44〜 2.54(10H, m)、 2, 69(2H，m)、 3, 93(1H, t)、 4. 07(lH，m)、 4.12(lH,m)、 4.18(1H， s)、 4.25(2H，m)、 7, 15〜 8· 46(14H ，m)
実施例 13
25mgの化合物 2をエタ ノ ールに溶解し、 1 ingZmlに調製した。 サ ンプル溶液 20〃 1 を CHIRACEL 0D カラ ム （ダイセル化学工業 （株） 、 4.0 mm Φ X 250mm を.2本連結） に注入し、 以下の条件 [移動相 ： へキサン/イ ソプロ ピルアルコール = 9 Z 1、 検出 ： 230nm 、 流速 ： 0.5ml/min ] で光学異性体の分離を行った。 保持時間約 100〜
110分 （ピーク約 104分） 及び約 110〜120 分 （ピーク約 115分） に光学異性体であるそれぞれのェナンチォマーが溶出した。
(製剤例）
実施例 14 (錠剤の調製）
本発明化合物 （化合物 3 ) 25g
乳糖 62 g
コー ンスタ ーチ 40 g
ヒ ドロキンプロ ピルセルロース 2 g
ステア リ ン酸マグネ シウム 1
上記の本発明化合物、 乳糖及びコ ンスターチを均一になるまで 混合 した後、 ヒ ドロキンプロ ピルセル口ースの 5 W/ V %ェタ ノ 一 ル溶液を加えて練合、 顆粒化する。 16メ ッ シュの篩に通し整粒した 後、 常法により打錠し、 1錠当たりの重量 130mg、 直径 7 mm、 主薬 含量 25mgの錠剤とした。
(試験例）
試験例 1
ドキソルビシ ンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体外（i n v i tro)試験
ヒ ト上咽頭癌由来の KB細胞 （感受性細胞） とその多剤耐性ク ロー ンである VJ- 300細胞 （耐性細胞） を供試細胞と して用いた。 培養液 は 10%牛胎児血清 （フロー ' ラボラ ト リ 一ズ社製） 、 0.292mgZml L—グル夕 ミ ン （フロー · ラボラ ト リ ーズ社製） を含むイーグル ME M 培地 （曰水製薬社製） を用いた。 抗癌剤である ドキソルビシ ン （ ァ ド リ ァマイ シ ン、 ADM)と被験化合物との併用による抗癌剤耐性克 服作用又は抗癌剤効果増強作用の試験は次のように行った。
各供試細胞を培養液に浮遊させ、 細胞密度を約 200個ノ mlに調整 する。 この細胞浮遊液を 2 mlずつシ ャーレに分注し、 炭酸ガスイ ン キュベータ一 （ 5 %C02 ， 95%空気） 中で 37°Cにおいて 24時間培養 する。 その後所定濃度の ADM 水溶液と所定濃度の被験化合物の DMS0 溶液をそれぞれ 5〜 10 1 ずつ加え、 更に 7 日間培養を継続する。 培養終了後にメ タノールで固定し、 ギムザ染色をおこない、 各シャ ーレのコロニー数を計測し、 容量反応曲線を作成した。 これより 50 %細胞生存率の ADM 濃度 （LD5 D) を算出し、 抗癌剤耐性克服効果及 び抗癌剤効果増強効果を判定した。 結果は KB細胞で ADM 単独群での ADM の LD5。濃度を耐性度 1 と して示し、 以下各 LD5。濃度を相対的比 率と した耐性度を算出し表 1及び表 2 に示した。 表中、 ADM 単独 （ 対照） は ADM 単独群を、 ADM+化合物 1 は ADM と化合物 1 ( 1 /z g /ml) 併用群を、 以下同様に ADM+化合物 12は ADM と化合物 12 ( 1 U g/ml) 併用群を表す。 また、 対照化合物と して、 ベラパ ミ ルと 二カルジピンを用いた結果を表中に示した。 表中 ADM+ベラパミ ル は ADM とべラパミノレ （ 1 fi g /ml) 併用群を、 ADM +二カルジピン
は ADM と二カルジピン （ 3 M ) 併用群を表す
試験例 2
ビンク リスチンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体外（i
n vitro)試験
試験例 1 と同様の方法で抗癌剤にビ ンク リ スチ ン （VCR)を用いて 試験を行い、 容量反応曲線を作成し、 耐性度を算出し、 その結果を 表 3 に示した。 表中 VCR 単独 （対照） は VCR 単独群を、 VCR+化合 物 2 は VCR と化合物 2 ( I fi g /ml) 併用群を表す。 また、 対照化 合物と してべラバミ ルを用いた結果を表中に示した。 表中 VCR+ベ ラバミ ルは VCR とべラパ ミ ノレ （ 1 gZml) 併用群を表す。
抗癌剤との併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体内（in vivo) 試験
ビンク リ スチン （VCR)耐性マウス白血病細胞担癌マウスにおける 抗瘙剤耐性克服効果
一群 6 匹の CDF,雄性マウスに 106 個の VCR 耐性マウス白血病 （P3 88/VCR)細胞を腹腔内に移植し、 本発明化合物 UOOmgZkg) と VCR (100^ g /kg) を 5 日間腹腔内に投与観察し、 それぞれの生存日数 を求め、 対照に対する延命率 （TZ C ) を求めた。 抗癌剤耐性克服 効果 （TZV) は下式によって求めた。
抗癌耐性克服効果 （T/V) %
VCR と本発明化合物を併用 した
場合の延命率 （TZ C )
X 100
VCR 単独の場合の延命率 （TZ C )
VCR は生理食塩液に溶解し、 本発明化合物は 0. 1%ツイ ー ン 80を 含む 0.5%カルボキシメチルセルロースナ ト リ ゥム液に懸濁して用 いた。 その結果を表 4及び表 5 に示す。 表中、 対照は無投与群を、 VCR 単独は VCR (100 g /kg) 投与群を、 VCR+化合物 1 は VCR (1 00/z g /kg) と化合物 1 (100mg/kg) 併用群を、 以下同様に VCR + 化合物 6 は VCR (100^ g /kg) と化合物 6 (100mg/kg) 併用群を表 す。
尚、 *印を付した VCR+化合物 2 *は、 VCR (100 g Zkg) と化 合物 2 (10mg/kg) 併用群を表す。
¾ 4
表 5
試験例 4
ッ ト大動脈における塩化力 リウム収縮に対する弛緩作用
ラ ッ 卜の胸部大動脈から長さ約 2隱のリ ング標本を作成し、 37°C , 95% 02 - 5 % C02を通気したク レプス液を満たしたマグヌ ス管 中に懸垂した。 標本を約 60分間安定させた後、 マヌ グス管に最終濃 度が 50 Mとなるよう塩化カ リ ウム溶液を注入し、 その時に生じる 収縮反応が平衡に達したところで陽性対照化合物又は本発明化合物 をジメ チルスルホキシ ドに溶解し、 1 X 10— ' ° Mよ り 1 X 10— 4Mま で累積的に注入した。 収縮力は FD— ピッ クアップ （日本光電社製） 、 ポ リ グラ フ （日本光電社製） を介して記録した。 結果を表 6 に高 カ リ ウム収縮の 50%阻害濃度 （IC5。値） で示した。
表— 6
急性毒性試験
使用動物 ： ddY 系雄性マウス （日本エスエルシ一株式会社） 4 〜 5週齡、 各群 3〜 5 匹を用いた。
試験方法 ： 本発明化合物を 0.1%ツイ ー ン 80を含む 0.5%カルボ キシメ チルセルロースナ ト リ ウム （CMC- Na) あるいは、 10%ェタ ノ —ルを含む 0.1%ツイ ー ン 80 0.5%CMC_Naに懸濁し、 lOOOmgZkg から公比 1 /ルー ト 2 まで 1 群 3〜 5匹で死亡例がみられなく なる
までマウスの腹腔内に投与した。 動物の生死は投与後 7 日まで観察 を行ない、 Probit法にて LDs。値を算出 した。
その結果、 化合物 2 の LD5。値は lOOOmgZkg以上であつた。 産業上の利用性
本発明に係るジヒ ドロ ピリ ジン化合物は抗癌剤と併用することに よりその作用を増強する。 その効果は、 抗癌剤に対して耐性を獲得 したク ロー ンに対して特に著しい。 例えば、 前記表 3から明らかな ように、 ヒ ト上咽頭癌由来の KB細胞の多剤耐性ク ロー ンである VJ - 3 00細胞は、 耐性を獲得していない細胞に比べると、 709.1倍の濃度 の抗癌剤を用いないと同一の効果 （50%細胞生存率） が得られない のに対し、 本発明の化合物 2 (化合物 1 g Zml) を併用 したもの では 2.0倍の濃度で同一の効果が得られる。
また、 本発明化合物は毒性が低く 、 またカルシウム拮抗作用も弱 く 、 生体外（in vitro)及び生体内（in vivo) のいずれの試験におい ても効果を示すことから、 抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤 と して有用である。
Claims
1. 式 （ I )
(式中、 R ' は一 A— （ 3 —ピリ ジル） を表し、 Aは C 3 - C 6 の直鎖状アルキレン基を表し、 R 2 は C 2 - C e のアルキル基、 ァ の
ルケニル基又はアルキニル基、 置換基を有する低級アルキル基又は 低級アルケニル基、 又は置換基を有していてもよいシク ロアルキル 囲
基を表し、 R 3 は置換基を有していてもよいフ 二ル基を 1 個又は 2個有する基を表し、 nは 1 〜 4の整数を表す） で表される ジヒ ド 口 ピリ ジン化合物。
2. R 1 の Aが ト リ メチレン基である請求の範囲第 1 項に記載の ジヒ ドロ ピリ ジン化合物。
3. R 3 がフヱニル基を 1 個又は 2個有する基を表し、 nが 2又 は 3 の整数を表わす請求の範囲第 1 項又は第 2 項に記載のジヒ ドロ ピリ ジン化合物。
4. R 3 がべンズヒ ドリル基、 ベンジル基、 フ ヱニル基又はジフ ヱニルァセチル基である請求の範囲第 3項に記載のジヒ ドロ ピリ ジ ン化合物。
5. R 3 がべンズヒ ドリル基である請求の範囲第 4項に記載のジ ヒ ドロ ピリ ジン化合物。
6. R 2 が C 3 - C 6 のアルキル基、 アルケニル基又はアルキニ ル基、 フ ヱニル基が置換した低級アルキル基、 又はシク ロアルキル 基である請求の範囲第 1 項〜第 5項のいずれか 1 項に記載のジヒ ド
口 ピリ ジ ン化合物。
7. R 2 力く n —プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 n —ブチル基、 n 一ペンチル基、 n —へキシル基、 1 一 メ チルプロ ピル基、 2 — メ チ ルプロ ピル基、 1 _メ チルブチル基、 1 一ェチルプロ ピル基、 2，
2 —ジメ チルプロ ピル基、 2 —メチル一 1 一プロぺニル基、 シク ロ プロ ピル基又はシク ロへキシル基である請求の範囲第 6項に記載の ジヒ ドロ ピリ ジン化合物。
8. 請求の範囲第 1 項〜第 7 項のいずれか 1 項に記載のジ ヒ ドロ ピリ ジン化合物又はその薬理学上許容しう る塩も し く は水和物と担 体とを含んでなる医薬組成物。
9. 請求の範囲第 1 項〜第 7 項のいずれか 1 項に記載のジ ヒ ドロ ピリ ジ ン化合物又はその薬理学上許容しう る塩も し く は水和物と担 体とを含んでなる抗癌剤耐性克服剤。
10. 請求の範囲第 1 項〜第 7項のいずれか 1 項に記載のジヒ ドロ ピリ ジン化合物又はその薬理学上許容しう る塩も し く は水和物と担 体とを含んでなる抗癌剤効果増強剤。
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| JP03308796A JP3897371B2 (ja) | 1995-03-13 | 1996-01-29 | 抗癌剤耐性克服剤 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6306853B1 (en) | 1998-02-10 | 2001-10-23 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6117562A (ja) * | 1984-04-11 | 1986-01-25 | ブリストル−マイア−ズ コムパニ− | 薬剤に有用なジヒドロピリジニルジカルボン酸アミド及びエステル |
| JPH0525168A (ja) * | 1991-07-15 | 1993-02-02 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 癌細胞に対する感受性増強剤及びその製造方法 |
| JPH05117235A (ja) * | 1991-04-26 | 1993-05-14 | Ajinomoto Co Inc | 新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体及びそれを含有する癌耐性克服剤 |
| JPH0841052A (ja) * | 1994-07-29 | 1996-02-13 | Nikken Chem Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
-
1996
- 1996-09-11 WO PCT/JP1996/002590 patent/WO1997028152A1/ja not_active Ceased
Patent Citations (4)
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Cited By (1)
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