[go: up one dir, main page]

WO1997026244A1 - Chinolin-2-(1h)-one - Google Patents

Chinolin-2-(1h)-one Download PDF

Info

Publication number
WO1997026244A1
WO1997026244A1 PCT/EP1997/000084 EP9700084W WO9726244A1 WO 1997026244 A1 WO1997026244 A1 WO 1997026244A1 EP 9700084 W EP9700084 W EP 9700084W WO 9726244 A1 WO9726244 A1 WO 9726244A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compound
compounds
methyl
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP1997/000084
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Karl-August Ackermann
Rudolf Gottschlich
Günter Hölzemann
Joachim Leibrock
Wilfried Rautenberg
Christoph Seyfried
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US09/101,837 priority Critical patent/US6028080A/en
Priority to PL97327829A priority patent/PL327829A1/xx
Priority to JP9525656A priority patent/JP2000503308A/ja
Priority to EP97900586A priority patent/EP0885196A1/de
Priority to BR9707027A priority patent/BR9707027A/pt
Priority to SK931-98A priority patent/SK93198A3/sk
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to AU13112/97A priority patent/AU716230B2/en
Priority to CA002243474A priority patent/CA2243474C/en
Publication of WO1997026244A1 publication Critical patent/WO1997026244A1/de
Priority to NO983333A priority patent/NO983333L/no
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Definitions

  • the invention relates to quinolin-2- (1 H) -one derivatives of the formula I.
  • R 1 , R 2 and R 3 each independently of one another are H, Hai, A or OA,
  • This invention also relates to the use of these compounds and their physiologically acceptable salts for the treatment of neurodegenerative changes in the CNS functions.
  • quinoline-2- (1 H) -one derivatives which act as antagonists of the glutamate receptors, in particular the NMDA receptors. Because of these properties, the compounds are considered suitable for treatment of acute neurodegenerative disorders that are caused by stroke or hypoglycemia, cerebral palsy, transient cerebral ischemic attacks, cerebral ischemia during cardiopulmonary surgery or cardiac arrest, perinatal asphyxia, epilepsy, Huntington's disease, chorea, Alzheimer's disease Lateral sclerosis, Parkinson's disease, cerebellar shrinkage, drowning anoxia, spinal cord and head injuries, poisoning from exogenous and endogenous NMDA receptor agonists or neurotoxins, including those of the environment.
  • appropriate compounds should be suitable for the prevention of neurodegenerative disorders or, due to their NMDA receptor-antagonistic properties, may be used as anticonvulsants, painkillers, agents against vomiting, or for preventing or reducing the dependency potential of narcotics.
  • the object of the present invention was therefore to provide compounds with improved neuroprotective activity.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prevention of corresponding neurodegenerative disorders, such as occur in Alzheimer's disease, Parkinson's disease, cerebellar shrinkage, amyotrophic lateral sclerosis or poisoning from environmental toxins. They are also suitable for the treatment of psychoses due to excessive amino acid levels.
  • Pain relievers especially for migraines, agents for depression or anxiety, agents for vomiting or for prevention or
  • the compounds according to the invention can be used effectively in all indications which are associated with an extraordinary increase in the extracellular glutamate concentration in the brain and in which both the activity of the NMDA and the AM PA receptors is increased. It is therefore particularly preferred to use it in situations in which an immediate influence on the NMDA receptors is desired, for example in the case of disorders of the brain functions due to vascular damage or occlusion or due to a lack of oxygen combined with a lack of energy in the brain. In such cases it is possible to administer the compounds according to the invention by injection and / or infusion, which is particularly advantageous in this situation. Since there is very little time available therapeutically in these cases, the faster the active ingredient reaches the site of action, the better the prospects for a possible and complete cure for the patient.
  • the compounds can therefore be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine. They are also suitable as intermediates for the production of other compounds with valuable properties.
  • the invention accordingly relates to compounds of the formula I, their salts and their use, and suitable processes for the preparation of the compounds according to the invention.
  • A represents alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, in particular methyl or ethyl, but also propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert. Butyl.
  • the group OA is accordingly preferably methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy, the group -NA- preferably N-methyl-, the group -NHA NH-methyl.
  • R 1 is H preferred shark or preferably A. Particularly R 1 is H or Hal.
  • R 2 is preferably a halogen or an alkoxy group OA. It is particularly preferably F or Cl.
  • R 3 preferably represents H or A.
  • R 4 preferably denotes H or - (CH 2 ) m -NR 6 R 7 with R 6 H, A or together with R 7 - (CH 2 ) 4 - or - (CH 2 ) 5 -, and with R 7 H, A or - (CH 2 ) m - with a bond to the same or adjacent ring, or together with R 6 - (CH 2 ) 4 - or - (CH 2 ) 5 -.
  • R 5 preferably denotes H or - (CH 2 ) n -NR 6 R 7 with R 6 H, A or together with R 7 also - (CH 2 ) 4 - or - (CH 2 ) 5 -, and with R 7 H, A or - (CH 2 ) m - with a bond to the same or adjacent ring, or together with R 6 - (CH 2 ) 4 - or - (CH 2 ) 5 -.
  • X preferably denotes -CHR 5 -, O or -NR 5 -, wherein R 5 preferably denotes H if R 4 - (CH 2 ) m -NR 6 R 7 denotes. Accordingly, the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above. Some preferred groups of compounds can also be expressed by the formulas below which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meanings given for the formula I, but in which
  • Suitable pharmaceutically usable salts of the compounds according to formula I are alkali metal salts, such as lithium, sodium or potassium salts, alkaline earth metal salts, such as calcium or magnesium salts, or salts formed with quaternary ammonium compounds.
  • compounds of the formula I can also be present as salts of physiologically compatible acids.
  • they can be present as salts of hydrochloric acid, methanesulfonic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, malic acid, formic acid or phosphoric acid.
  • Compounds of the formula I according to the invention can have centers of asymmetry and can accordingly occur in several enantiomeric or diastereomeric forms. They can therefore be in racemic or optically active form due to one or more chiral centers. All these forms and their mixtures are included in the formula I. Since the pharmaceutical effectiveness of the individual manifestations can differ, it may be desirable to use the pure isomers or enantiomers. In these special cases, the end product can be separated into enantiomerically pure compounds by chemical measures known to the person skilled in the art, but in individual cases also by mechanical measures. Diastereomers are preferably formed from the racemic mixture by reaction with an optically active release agent. Suitable release agents are, for. B.
  • optically active acids such as the D and L forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid or the various optically active camphorsulfonic acids such as ß-camphorsulfonic acid.
  • Enantiomer separation using a column filled with an optically active separating agent eg dinitrobenzoylphenylglycine
  • an optically active separating agent eg dinitrobenzoylphenylglycine
  • the invention also relates to the preparation of quinolin-2- (IH) -on-derivatives of the formula I according to claim 1 and the salts thereof.
  • compounds of the formula I can be prepared by a cyclization reaction in which a suitable compound of the formula II
  • a reactive carboxylate group can be an ester group, preferably an alkyl ester group with one to four carbon atoms in the alkyl part, or a mixed anhydride, e.g. B. an anhydride of an acid with one to four carbon atoms; an acid halide group such as e.g. B. an acid chloride group, an ortho ester group or a primary, secondary or tertiary amide.
  • Preferred reactive carboxylate groups are methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl.
  • the cyclization can be carried out according to methods known per se under mild conditions in the presence of a base, such as. B. sodium hydride or potassium hexamethyl disilazide can be carried out (J. Heterocycl. Chem. (1975) 12, 351). Working up takes place under mild, weakly acidic conditions.
  • the cyclization of a suitable compound in which G is a cyano group leads to a quinoline-2- (1 H) -one derivative of the formula I which, however, is substituted in the 4-position by an amino group. This amino group can be converted into the desired hydroxyl group by known methods, provided that further amino groups contained in the compound are inaccessible to the reaction through protective groups.
  • up to two - identical or different - protected amino groups can be present in the molecule of the starting material. If the protective groups present are different from one another, they can be split off selectively in many cases.
  • amino protecting group is generally known and refers to groups which are suitable for protecting an amino group from chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction has been carried out at another point in the molecule Unsubstituted or substituted acyl, aryl (e.g. dinitrophenyl (DNP), aralkoxymethyl (e.g. benzoxymethyl (BOM)) or aralkyl groups (e.g. benzyl, 4- Nitrobenzyl, triphenylmethyl) Since the amino protective groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size is otherwise not critical, but those with 1-20, in particular 1-8, carbon atoms are preferred.
  • DNP dinitrophenyl
  • BOM aralkoxymethyl
  • aralkyl groups e.g. benzyl, 4- Nitrobenzyl, triphenylmethyl
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in connection with the present process. It encompasses acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; aralkanoyl such as phenacetyl; aroyl such as benzoyl or tolyl; aryloxyalkanoyl such as phenoxyacetyl; alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl; 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert.
  • alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl
  • aralkanoyl such as phenacetyl
  • aroyl such as benzoyl or tolyl
  • aryloxyalkanoyl such as phenoxyacetyl
  • alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl
  • 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl isopropoxycarbonyl, tert.
  • BOC BOC
  • 2-iodoethoxycarbonyl 2-iodoethoxycarbonyl
  • aralkyloxycarbonyl such as benzoyloxycarbonyl (CBZ), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmeth- oxycarbonyl (FMOC).
  • Preferred amino protecting groups are BOC, DNP and BOM, furthermore CBZ, benzyl and acetyl.
  • Q represents a reactive carboxylate group as given above.
  • Q is preferably an acid halide group, preferably an acid chloride group.
  • a compound of the formula IV, in which Q represents an acid chloride group can be prepared in a simple manner by methods known to those skilled in the art by treatment with thionyl chloride or with oxalyl chloride from a compound in which Q corresponds to the corresponding acid group -COOH .
  • This reaction is carried out under suitable conditions in an inert solvent such as dichloromethane or 1, 2-dichloroethane.
  • an inert solvent such as dichloromethane or 1, 2-dichloroethane.
  • the reaction mixture is heated with stirring.
  • the reaction is preferably carried out under reflux conditions, as a result of which the temperature adjusts to the boiling point of the solvent used.
  • Compounds of the formulas III and IV which are required as intermediates for the preparation of compounds of the formula I according to the invention can, insofar as they are not commercially available, be prepared by methods known or modified for the corresponding compounds. Manufacturing methods are described, for example, in EP-A1-
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 and X have the meanings given
  • Q 1 is a reactive carboxylate group which may have the meanings given above, but preferably an alkyl ester group having 1 -4 C atoms in the alkyl such as methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, is subjected to a cyclization reaction and optionally converted into the desired compound of the formula I by subsequent hydrolysis.
  • a compound V obtained as an intermediate, in which Q 1 is an alkyl ester group, can be obtained from the compounds of the formulas III and IV, in which the two substituents G and Q are each alkyl ester groups with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl, can be obtained by Claisen ester condensation.
  • the reaction takes place in the presence of a strong base, such as, for example, potassium hexamethyldisilazide, at elevated temperature. It is preferred to work under reflux conditions so that the temperature adjusts itself approximately to the boiling point of the solvent.
  • the cyclization of a compound of the formula V to a compound of the formula I can be carried out under conditions known per se to the person skilled in the art or slightly varied. This reaction is preferably carried out in the presence of an acid. The cyclization reaction can take place directly in the same reaction solution without isolating the previously prepared compound.
  • R 3 , R 4 and X have the meaning given above and R is an alkyl having 1-6 C atoms, with suitable compounds of the formula VIII
  • R 1 and R 2 have the meanings given above, are reacted under suitable conditions. Conditions such as those in J. Heterocycl are particularly suitable. Chem. (1988), 25, 857. Depending on the substituents, the reaction conditions can be varied slightly. Preferably, the compounds of formulas VII and VIII are heated together in a suitable solvent for about 15 to 20 hours. It is preferred to work under reflux conditions, the reaction temperature consequently adjusting to the boiling point of the solvent used.
  • compounds of the formula I which have been prepared by one of the processes described above, if necessary, can be converted into other compounds of the formula I by methods known per se. In particular, it is often necessary, following the cyclization reaction, to remove protective groups previously introduced using suitable methods.
  • the separation of the isomeric compounds can be carried out chromatographically.
  • the compounds can form as a racemate mixture, can be specifically synthesized as an individual enantiomer, or can subsequently be separated into the pure enantiomers by utilizing different solubilities of the salts in certain solvents.
  • the corresponding salts which can be separated by fractional crystallization, are prepared from the enantiomers according to the invention and suitable optically active acids by methods known to the skilled worker. Optically active natural substances or their derivatives are preferably used for this purpose.
  • Corresponding optically active acids are, for example, (-) - di-p-tolyl- (D) -tartaric acid and / or (+) - di-p-tolyl- (D) -tartaric acid.
  • the desired bases can then be released again by simple measures.
  • the formation of diastereomeric esters or amides, which can be separated chromatographically, is also suitable for enantiomer separation. After separation, the isomerically pure compounds can be released again.
  • the compounds of general formula I and their physiologically harmless salts can therefore be used for the preparation of pharmaceutical preparations by adding them together with at least one carrier or auxiliary and, if desired, with one or more further active ingredients brings suitable dosage form.
  • the preparations obtained in this way can be used as pharmaceuticals in human or veterinary medicine.
  • Suitable carrier substances are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral or rectal) or parenteral administration and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, polyethylene glycols, Glycerol triacetate and other fatty acid glycerides, gelatin, soy lecithin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc or cellulose.
  • tablets, coated tablets, capsules, syrups, juices or drops are used for oral use.
  • Suppositories are used for rectal application, and lozenges for parenteral administration.
  • the active ingredients claimed according to the invention can also be lyophilized and the lyophilizates obtained, for. B. can be used for the production of injection preparations or infusion solutions.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, colorants and / or flavorings. If desired, they can also contain one or more other active ingredients, e.g. B. one or more vitamins, diuretics, anti-inflammatory drugs.
  • Infusion solutions which contain one or more compounds of the formula I and / or their physiologically tolerable salts are prepared by generally customary methods. However, it is also possible to add one or more of the compounds according to the invention as active substances to a suitable, commercially available infusion solution only shortly before use.
  • the compounds of the formula I according to the invention are generally administered in analogy to other known preparations which are commercially available for the claimed indications, preferably in dosages between 0.1 mg and 500 mg, in particular between 5 and 300 mg per dosage unit .
  • the daily dosage is preferably between about 0.01 and 250 mg / kg, in particular between 0.02 and 100 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each individual patient depends on a wide variety of factors, for example on the effectiveness of the special compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, and on Excretion rate, drug combination and severity of the respective disease, which affects the 6244 PC17EP97 / 00084
  • customary work-up means: if necessary, water is added, extracted with dichloromethane, separated, the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered, evaporated and purified by chromatography on silica gel and / or by crystallization . Temperatures are given in ° C.
  • 4- [2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4- (R, S) -isoquinolinyl] phenylacetic acid is the 4- [2-methyl-1, 2,3,4-tetrahydro-4- ( R, S) -isoquinolinyl] -phenylacetic acid chloride.
  • the residue is dissolved in water.
  • the aqueous solution is extracted with ether, acidified with hydrochloric acid and the aqueous solution is distilled off in a vacuum rotary evaporator.
  • the residue is boiled up with 2 ml of dried ethanol and 0.03 ml of methanesulfonic acid.
  • the reaction mixture is mixed with ether, the product precipitating.
  • reaction mixture is heated to reflux temperature and stirred for one hour. About 50 ml of toluene are separated off using a water separator. The solvent is separated off and 3- (chlorophenylmethyl) phenylacetonitrile is obtained.
  • Washed dichloromethane The aqueous phase is adjusted to an acidic pH with hydrochloric acid and extracted again with dichloromethane. The separated organic phase is dried. The solvent is distilled off. To further purify the oil obtained, the product is taken up in ethanol, acidified with ethereal hydrochloric acid, triturated with ether and the product obtained is filtered off with suction. 7-Chloro-3- [dimethylaminophenylmethyl) phenyl] -1, 2-dihydro-4-hydroxyquinolin-2-one hydrochloride, dihydrate, melting point ⁇ 230 ° is obtained.
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate are adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection glass contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool.
  • Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula I, 9.38 g
  • Example D ointment
  • Example E tablets
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft Chinolin-2-(1H)-on-Derivate der Formel (I), worin R?1, R2 und R3¿ jeweils unabhängig voneinander H, Hal, A oder OA, R4 H, -(CH¿2?)m-NR?6R7, R5¿ H, -(CH¿2?)n-NR?6R7, R6¿ H, A oder zusammen mit R7 -(CH2)4- bzw. -(CH2)5-, R7 H, A oder -(CH¿2?)m- mit einer Bindung zum gleichen oder benachbarten Ring B oder D oder zusammen mit R?6 -(CH¿2)4- bzw. -(CH2)5-, X -CHR?5-, -NR5¿-, -O-, -S-, A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Hal F, Cl, Br oder I, m 1-3 und n 0-3 bedeuten, wobei jedoch mindestens einer der beiden Reste R?4 oder R5¿ die Bedeutung -(CH¿2?)m-NR?6R7¿ bzw. -(CH¿2?)n-NR?6R7¿ hat, sowie deren Salze und Solvate. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung dieser Verbindungen sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze zur Behandlung von neurodegenerativen Veränderungen der ZNS-Funktionen.

Description

Chinolin-2-(1 H)-one
Die Erfindung betrifft Chinolin-2-(1 H)-on-Derivate der Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander H, Hai, A oder OA,
R4 H, -(CH2)m-NR6R7,
Figure imgf000003_0002
R6 H, A oder zusammen mit R7 -(CH2)4- bzw. -(CH2)5-,
R7 H, A oder
-(CH2)m- mit einer Bindung zum gleichen oder benachbarten Ring B oder D oder zusammen mit R6 -(CH2)4- bzw. -(CH2)5-,
X -CHR5-, -NR5-, -O-, -S-,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder I, m 1 - 3 und n 0 - 3 bedeuten, wobei jedoch mindestens einer der beiden Reste R4 oder R5 die Bedeu¬ tung -(CH2)m-NR6R7 bzw. -(CH2)n-NR6R7 hat, sowie deren Salze und Solva¬ te.
Ebenfalls betrifft diese Erfindung die Verwendung dieser Verbindungen sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze zur Behandlung von neurodegenerativen Veränderungen der ZNS-Funktionen.
Aus den Patentanmeldungen WO 93/11115 A1 und EP 0 481 676 A1 sind Chinolin-2-(1 H)-on-Derivate bekannt, die als Antagonisten der Gluta- matrezeptoren, insbesondere der NMDA-Rezeptoren wirken. Aufgrund dieser Eigenschaften werden die Verbindungen als geeignet für die Be- handlung von akuten neurodegenerativen Störungen beschrieben, die hervorgerufen werden durch Schlaganfall oder Hypoglykämie, cerebrale Lähmungen, vorübergehende cerebrale ischämische Attacken, cerebrale Ischämien während chirurgischer Herz-Lungen-Eingriffe oder Herzstill¬ ständen, perinatale Asphyxie, Epilepsie, Huntington-Chorea, Alzheimer Krankheit, amyotrophische Lateralsclerose, Parkinson Krankheit, Schrumpfung des Kleinhirns, Anoxien durch Ertrinken, Rückenmarks- und Kopfverletzungen, Vergiftung durch exogene und endogene NMDA- Rezeptor-Agonisten oder Neurotoxine, einschließlich solcher der Umwelt.
Außerdem sollen entsprechende Verbindungen zur Prävention von neuro¬ degenerativen Störungen geeignet sein oder aufgrund ihrer NMDA- Rezeptor-antagonistischen Eigenschaften als Krampfmittel, Schmerzmittel, Mittel gegen Erbrechen, oder zur Vorbeugung bzw. Reduzierung des Ab- hängigkeitspotentials von Betäubungsmitteln einsetzbar sein.
Es war bisher nicht bekannt und somit überraschend, daß die in der in 3- Stellung durch verschiedene Phenylgruppen substituierten Chinolin-2- (1H)-one der vorliegenden Erfindung diese Wirksamkeit für die genannten Indikationen zeigen. Dieses gilt insbesondere für die Verwendung dieser
Arzneimittel in flüssiger Form; und zwar besonders wenn sie in einer In¬ fusionslösung verabreicht werden. Notwendig wird diese Art der Verabrei¬ chung bei Bewußtlosigkeit des zu behandelnden Patienten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, Verbindungen mit ver¬ besserter neuroprotektiver Wirkung bereitzustellen.
Weiterhin war es Aufgabe dieser Erfindung, Verfahren zur Verfügung zu stellen, wodurch die entsprechenden Verbindungen in möglichst hohen Ausbeuten und hohen Reinheiten hergestellt werden können.
Diese Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der Formel I, worin die Reste R1 bis R7, A, Hai, X, m und n die angegebenen Bedeutungen haben, und ihre physiologisch unbedenklichen Salze wertvolle pharmakologische Ei- genschaften besitzen. Insbesondere stellen diese Verbindungen selektive Antagonisten der N-Methyl-D-aspartat-Rezeptoren (NMDA-Rezeptor- antagonisten) dar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich ins¬ besondere als selektive Liganden des Strychnin-unsensiblen Glycin- Rezeptors erwiesen, der den NMDA-Rezeptor moduliert. Sie eignen sich daher zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen einschlie߬ lich cerebrovaskularen Krankheiten. Besonders gut sind sie zur Behand¬ lung von akuten neurodegenerativen Störungen geeignet, die hervorgeru¬ fen werden durch Schlaganfall oder Hypoglykämie, cerebraler Lähmung, vorübergehende cerebrale ischämische Attacken, cerebrale Ischämien während chirurgischer Herz-Lungen-Eingriffe oder Herzstillstand, perinata- le Asphyxie, Anoxien durch Ertrinken, Rückenmarks- und Kopfverletzun¬ gen, Vergiftung durch exogene und endogene NMDA-Rezeptor-Agonisten oder durch Neurotoxine, aber auch durch epileptische Anfälle oder durch Huntington-Chorea.
Versuche haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Fall eines Infarkts besonders wirksam sind. Sie können deshalb den Pati¬ enten z. B. im bewußtlosen Zustand in Form von Infusionslösungen verab- reicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aber auch zur Prävention von entsprechenden neurodegenerativen Störungen geeignet, wie sie bei der Alzheimer Krankheit, Parkinson Krankheit, Schrumpfung des Kleinhirns, einer amyotrophische Lateralsclerose oder Vergiftungen durch Umweltgif¬ te auftreten. Ferner eignen sie sich zur Behandlung von Psychosen, be¬ dingt durch überhöhte Aminosäurespiegel.
Die entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer NMDA-Rezeptor-antagonistischen Eigenschaften als Krampfmittel,
Schmerzmittel, insbesondere bei Migräne, Mittel gegen Depressionen oder Angstzustände, Mittel gegen Erbrechen oder zur Vorbeugung bzw.
Reduzierung des Abhängigkeitspotentials von Betäubungsmitteln von
Wert sein. Insgesamt bedeutet dieses, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei allen Indikationen wirksam eingesetzt werden können, die mit einem außergewöhnlichen Ansteigen der extrazellulären Glutamatkonzentration des Gehirns verbunden sind, und bei denen sowohl die Aktivität der NMDA - als auch der AM PA-Rezeptoren erhöht wird. Besonders bevorzugt ist daher ihre Verwendung in Situationen, in denen eine sofortige Beein¬ flussung der NMDA-Rezeptoren erwünscht ist, beispielsweise bei Störun¬ gen der Gehirnfunktionen aufgrund von Gefäßschäden oder -Verschlüssen oder aufgrund eines Sauerstoffmangels verbunden mit einem Energie- mangel im Gehirn. In solchen Fällen besteht Möglichkeit, die erfindungs¬ gemäßen Verbindungen per Injektion und/oder Infusion zu verabreichen, was in dieser Situation von besonderem Vorteil ist. Da in diesen Fällen therapeutisch nur sehr wenig Zeit zur Verfügung steht, sind für den Patien¬ ten die Aussichten auf eine mögliche und vollständige Heilung, um so besser, je schneller der Wirkstoff an den Wirkort gelangt.
Ein Test für die Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors nach der Methode von M. B. Baron et al., ist beschrieben in Eur. J. Pharmacol. (1991 ) 206 149-154. Die in-vitro Aminosäurefrei-setzung ist gemäß der Methode von D. Lobner und P. Lipton (Neurosci. Lett. (1990) 117, 169- 174) nachweisbar. Die Wirkung gegen Morbus-Parkinson, d. h. die Po¬ tenzierung des L-Dopa-induzierten kontralateralen Drehens bei hemipar- kinsonschen Ratten, ist nach der Methode von U. Ungerstedt und G. W. Arbuthnott, Brain Res. (1970) 24,.485 nachweisbar.
Die genannten Wirkungen können außerdem nach den Methoden nach¬ gewiesen oder überprüft werden, wie sie in den folgenden Literaturstellen beschrieben sind:
J. W: McDonald, F. S. Silverstein und M. v. Johnston, Eur. J. Pharmacol.
(1987) 140, 359; R. Gill, A. C. Foster und G. N. Woodruff, J. Neurosci.
(1987) 7, 3343, S. M. Rothmann, J. H. Thurston, R. E. Hauhart, G. D.
Clark und J. S. Solomon, Neurosci. (1987) 21, 73 oder M. P. Goldbert, P.-
C. Pham und D. W. Choi, Neurosci. Lett. (1987) 80, 11. 6244 PC17EP97/00084
- 5 -
Die Verbindungen können daher als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden. Ferner eignen sie sich als Zwi¬ schenprodukte für die Herstellung anderer Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften.
Gegenstand der Erfindung sind demzufolge Verbindungen der Formel I, deren Salze und deren Verwendung, sowie geeignete Verfahren zur Her¬ stellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
In der Formel I steht A für Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, insbe¬ sondere für Methyl oder Ethyl, aber auch für Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso¬ butyl, sek.-Butyl, tert. Butyl. Die Gruppe OA ist dementsprechend vor¬ zugsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.- Butoxy oder tert.-Butoxy, die Gruppe -NA- vorzugsweise N-Methyl-, die Gruppe -NHA NH-Methyl.
R1 ist bevorzugt H, Hai oder A. Besonders bevorzugt ist R1 H oder Hai.
R2 ist bevorzugt ein Halogen oder eine Alkoxygruppe OA. Insbesondere bevorzugt ist es F oder Cl.
R3 steht vorzugsweise für H oder A.
R4 bedeutet vorzugsweise H oder -(CH2)m-NR6R7 mit R6 H, A oder zusam- men mit R7 -(CH2)4- bzw. -(CH2)5-, und mit R7 H, A oder -(CH2)m- mit einer Bindung zum gleichen oder benachbarten Ring, oder zusammen mit R6 - (CH2)4- bzw. -(CH2)5-.
R5 bedeutet vorzugsweise H oder -(CH2)n-NR6R7 mit R6 H, A oder zusam- men mit R7 auch -(CH2)4- bzw. -(CH2)5-, und mit R7 H, A oder -(CH2)m- mit einer Bindung zum gleichen oder benachbarten Ring, oder zusammen mit R6 -(CH2)4- bzw. -(CH2)5-.
X bedeutet vorzugsweise -CHR5-, O oder -NR5-, wobei R5 vorzugsweise H bedeutet, wenn R4 -(CH2)m-NR6R7 bedeutet. Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni¬ gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können auch durch die nachstehenden Formeln ausgedrückt werden, die der Formel I entspre¬ chen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, worin jedoch
in la R1 H oder Hai, R2 Hai, X -CHR5- mit R5 -(CH2)rr,-NR6R7, worin R6 Methyl und R7 -(CH2)m- mit einer Bindung zum Ring B
in Ib R1 H oder Hai, R2 Hai, X -CHR5- mit R5 -(CH2)m-NR6R7, worin Re Methyl und R7 -(CH2)m- mit einer Bindung zum Ring D
in Ic R1 H oder Hai, R2 Hai, X -CHR5- mit R5 H, R4 -(CH2)m-NR6R7, worin R6 Methyl und R7 -(CH2)m- mit einer Bindung zum Ring B
in Id R1 H oder Hai, R2 Hai, X -CHR5- mit R5 H, R4 -(CH2)m-NR6R7, worin R6 Methyl und R7 -(CH2)m- mit einer Bindung zum Ring D
in le R1 H oder Hai, R2 Hai, X -CHR5- mit R5 H, R4 -(CH2)m-NR6R7, worin Rβ Methyl und R7 -(CH2)m- mit einer Bindung zum Ring D
in lf R1 H oder Hai, R2 Hai, X -CHR5- mit R5 H, R4 -(CH2)m-NR6R7, worin R6 und R7 zusammen -(CH2)m- bedeuten und gemeinsam mit dem
Stickstoff einen Heterocyclus bilden
in Ig X - CHR5- mit R5 -(CH2)m-NR6R7, worin R6 und R7 zusammen
-(CH2)m- bedeuten und gemeinsam mit dem Stickstoff einen He terocyclus bilden,
bedeuten.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formeln 2a bis 2d, die den Formeln I bzw. Ic bis lf entsprechen, worin jedoch X O bedeutet. Für die Verwendung der Verbindungen der Formel I als pharmazeutisch wirksame Substanzen sind sowohl die Verbindungen an sich als auch ihre physiologisch verträglichen Salze einsetzbar. Andere Salze können zur Freisetzung erfindungsgemäßer Verbindungen der Formel I dienen. Sie können aber auch ihrerseits in physiologisch verträgliche Salze umge¬ wandelt oder als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Wirkstoffe verwendet werden. Geeignete pharmazeutisch einsetzbare Salze der Verbindungen gemäß Formel I sind Alkalimetallsalze, wie Lithium-, Natri¬ um oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Kalzium- oder Magnesi- umsalze, oder auch mit quarternären Ammoniumverbindungen gebildete Salze. Im Rahmen der Erfindung können Verbindungen der Formel I aber auch als Salze physiologisch verträglicher Säuren vorliegen. Insbesonde¬ re können sie als Salze der Salzsäure, Methansulfonsäure, Fumarsaure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Äp- feisäure, Ameisensäure oder Phosphorsäure vorliegen.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können Asymmetriezentren besitzen und dementsprechend in mehreren enantiomeren oder diaste¬ reomeren Formen auftreten. Sie können daher aufgrund von einem oder mehrerer chiraler Zentren in racemischer oder in optisch aktiver Form vor¬ liegen. Alle diese Formen sowie deren Gemische sind in der Formel I ein¬ geschlossen. Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der einzelnen Er¬ scheinungsformen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die reinen Isomere bzw. Enantiomere zu verwenden. In diesen speziellen Fällen kann das Endprodukt in enantiomerenreine Verbindungen durch dem Fachmann bekannte chemische, in Einzelfällen aber auch durch me¬ chanische Maßnahmen, aufgetrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z. B. op- tisch aktive Säuren, wie die D- und L-Formen von Weinsäure, Diacetyl- weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandeisäure, Äpfelsäure, Milchsäure oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren wie ß- Camphersulfonsäure. Vorteilhaft ist auch eine Enantiomerentrennung mit Hilfe einer mit einem optisch aktiven Trennmittel (z. B. Dinitrobenzoyl- phenylglycin) gefüllten Säule. Als Laufmittel eignet sich hierfür z. B. ein
Gemisch Hexan/Isopropanol/Acetonitril, z. B. im Verhältnis 82:15:3. Unter besonderen Bedingungen ist es aber auch bereits während der Synthese möglich, entsprechende enantiomerenreine Zwischenprodukte einzusetzen. Dementsprechend sind alle enantiomeren oder diastereome¬ ren Formen der im folgenden beschriebenen Zwischenprodukte in die nachfolgenden allgemeinen Formeln ebenfalls mit eingeschlossen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner auch die Herstellung von Chinolin-2- (IH)-on-deri vaten der Formel I gemäß Anspruch 1 sowie deren Salzen. Nach einem solchen Verfahren zur Herstellung lassen sich Verbindungen der Formel I durch eine Cyclisierungsreaktion herstellen, indem eine ge¬ eignete Verbindung der Formel II
Figure imgf000010_0001
worin R1, R2, R3 und R4 und X die gegebenen Bedeutungen haben, und G eine Cyan-Gruppe oder eine reaktive Carboxylat-Gruppe ist. Eine reaktive Carboxylatgruppe kann eine Estergruppe, vorzugsweise eine Alkylester- gruppe mit ein bis vier C-Atomen im Alkylteil, oder eines gemischten An¬ hydrids, z. B. eines Anhydrids einer Säure mit ein bis vier C-Atomen; eine Säurehalogenidgruppe, wie z. B. eine Säurechloridgruppe, eine Or- thoestergruppierung oder ein primäres, sekundäres oder tertiäres Amid sein. Bevorzugte reaktive Carboxylatgruppen sind Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl.
Die Cyclisierung kann nach an sich bekannten Methoden unter milden Bedingungen in Gegenwart einer Base, wie z. B. Natriumhydrid oder Kali- umhexamethyldisilazid durchgeführt werden (J. Heterocycl. Chem. (1975) 12. 351 ). Die Aufarbeitung erfolgt unter milden, schwach sauren Bedin¬ gungen. Die Cyclisierung einer geeigneten Verbindung in der G eine Cyangruppe ist, führt zu einem Chinolin-2-(1 H)-on-derivat der Formel I, das jedoch in 4- Stellung durch eine Aminogruppe substituiert ist. Diese Aminogruppe kann nach bekannten Methoden in die gewünschte Hydroxylgruppe umgewan- delt werden, sofern weitere in der Verbindung enthaltene Aminogruppen durch Schutzgruppen in der Reaktion unzugänglich sind.
Gemäß der allgemeinen Formel können bis zu zwei - gleich oder ver¬ schieden - geschützte Aminogruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander ver¬ schieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck „Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um- Setzungen zu schützen, die aber leicht entfembar sind, nachdem die ge¬ wünschte chemische Reaktion an einer anderen Stelle des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl- (z. B. Dinitrophenyl (DNP), Aralkoxymethyl- (z. B. Benz-oxymethyl (BOM)) oder Aralkylgruppen (z. B. Benzyl, 4-Nitrobenzyl, Triphenylmethyl). Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1 - 20, insbesondere 1 - 8 C-Atomen.
Der Ausdruck „Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren im weitesten Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphati¬ schen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäu¬ ren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Al¬ koxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Tolyl; Ary- loxyalkanoyl wie Phenoxyacetyl; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl; 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.- Butoxycarbonyl (BOC), 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie Ben- zoyloxycarbonyl (CBZ), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmeth- oxycarbonyl (FMOC). Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC, DNP und BOM, ferner CBZ, Benzyl und Acetyl.
Verbindungen der Formel II können nach an sich bekannten Methoden aus Verbindungen der Formel III
Figure imgf000012_0001
worin G die oben gegebene Bedeutung hat,
und IV
Figure imgf000012_0002
worin R3, R4 und X die oben gegebenen Bedeutung haben und Q eine re¬ aktive Carboxylatgruppe wie oben gegeben darstellt, hergestellt werden. Vorzugsweise ist Q eine Säurehalogenidgruppe und zwar bevorzugt eine Säurechloridgruppe. Eine Verbindung der Formel IV, worin Q eine Säu¬ rechloridgruppe darstellt, läßt sich in einfacher Weise nach dem Fach¬ mann bekannten Methoden durch Behandeln mit Thionylchlorid oder mit Oxalylchlorid aus einer Verbindung, in der Q der entsprechenden Säure¬ gruppe -COOH entspricht, herstellen.
Diese Reaktion wird unter geeigneten Bedingungen in einem inerten Lö¬ sungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan durchgeführt. Unter Rühren wird zu diesem Zweck das Reaktionsgemisch erhitzt. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion unter Rückflußbedingungen, wodurch sich die Temperatur auf die Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels einstellt. Verbindungen der Formeln III und IV, die als Zwischenprodukte zur Her¬ stellung erfindungsgemäßer Verbindungen der Formel I benötigt werden, lassen sich, soweit sie nicht im Handel erhältlich sind, nach dem Fach¬ mann für entsprechende Verbindungen bekannten oder abgewandelten Methoden herstellen. Herstellungsmethoden sind beispielsweise in EP-A1-
0481 676 oder J. Heterocycl. Chem. (1975) 12, 351 und ibid (1988) 25, 857 beschrieben. Entsprechende Verbindungen lassen sich herstellen, wie es in folgenden Beispielen beschrieben ist oder in analoger Weise.
Verbindungen der Formel I lassen sich auch herstellen, indem Verbindun¬ gen der Formel V
Figure imgf000013_0001
worin R1, R2, R3 und R4 und X die gegebenen Bedeutungen haben, und Q1 eine reaktive Carboxylatgruppe ist, die die oben gegebenen Bedeutungen haben kann, bevorzugt jedoch eine Alkylestergruppierung mit 1 -4 C-Ato¬ men im Alkyl wie beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl ist, einer Cyclisierungsreaktion unterzogen wird und gegebenenfalls durch ei¬ ne anschließende Hydrolyse in die gewünschte Verbindung der Formel I umgesetzt wird.
Eine als Zwischenprodukt erhaltene Verbindung V, in der Q1 eine Alkyl- estergruppe ist, kann aus den Verbindungen der Formeln III und IV, in de¬ nen die beiden Substituenten G und Q jeweils Alkylestergruppen mit 1 - 4 C-Atomen im Alkyl sind, durch Claisen-Esterkondensation erhalten wer¬ den. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart einer starken Base, wie beispiels¬ weise Kaliumhexamethyldisilazid, bei erhöhter Temperatur. Bevorzugt wird unter Rückflußbedingungen gearbeitet, so daß sich die Temperatur etwa auf die Siedetemperatur des Lösungsmittels einstellt. Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel V zu einer Verbindung der Formel I kann unter an sich dem Fachmann bekannten oder leicht variier¬ ten Bedingungen durchgeführt werden. Bevorzugt wird diese Reaktion in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Die Cyclisierungsreaktion kann di¬ rekt, ohne die zuvor hergestellte Verbindung zu isolieren, in der gleichen Reaktionslösung erfolgen.
Verbindungen der Formel I lassen sich weiterhin herstellen aus Verbin¬ dungen der Formel VI
Figure imgf000014_0001
worin R1 bis R4 und X die oben genannten Bedeutungen haben. Herge¬ stellt werden können die Verbindungen der Formel VI, indem Malonsäure- derivate der Formel VII
Figure imgf000014_0002
worin R3, R4 und X die oben gegebenen Bedeutung haben und R ein Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen ist, mit geeigneten Verbindungen der Formel VIII
Figure imgf000015_0001
worin R1 und R2 die oben gegebenen Bedeutungen haben, unter geeigne¬ ten Bedingungen umgesetzt werden. Besonders geeignet sind Bedingun¬ gen wie sie in J. Heterocycl. Chem. (1988), 25, 857 beschrieben sind. Ab¬ hängig von den Substituenten können die Reaktionsbedingungen leicht variiert werden. Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formeln VII und VIII gemeinsam in einem geeigneten Lösungsmittel für etwa 15 bis 20 Stunden erhitzt. Bevorzugt wird unter Rückflußbedingungen gearbeitet, wobei sich folglich die Reaktionstemperatur auf die Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels einstellt.
Die Cyclisierung von Verbindungen der Formel VI zu Verbindungen der Formel I kann, wie in J. Heterocycl. Chem. (1988), 25, 857 beschrieben, in Gegenwart von Phosphorpentoxid in Methansulfonsäure als Lösungsmittel erfolgen.
Die als Zwischenprodukte benötigten Verbindungen der Formeln III, IV, IIV und VIII , sowie der hierfür verwendeten Vorprodukte können, sofern sie nicht im Handel erhältlich sind, nach Methoden hergestellt werden, wie sie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben sind oder nach abgewandel- ten Methoden, wie sie dem Fachmann bekannt sind.
Weiterhin können Verbindungen der Formel I, die nach einem der oben beschriebenen Verfahren hergestellt worden sind, wenn dies erforderlich ist, in andere Verbindungen der Formel I nach an sich bekannten Metho- den umgewandelt werden. Insbesondere ist es häufig notwendig, im An¬ schluß an die Cyclisierungsreaktion mit geeigneten Methoden zuvor einge¬ führte Schutzgruppen abzuspalten.
Wenn die Herstellung der Verbindungen der Formel I zu einem Stereo- isomerengemisch führt, können die entsprechenden Isomeren nach übli¬ chen, dem Fachmann bekannten Methoden getrennt werden. Vorzugswei- 6244 PC17EP97/00084
- 14 -
se kann die Trennung der Isomeren Verbindungen auf chromatographi¬ schem Wege erfolgen. Die Verbindungen können als Racematengemisch entstehen, wie oben bereits angedeutet, gezielt als individuelles Enantio- mer synthetisiert werden, oder anschließend durch Ausnutzung unter- schiedlicher Löslichkeiten der Salze in bestimmten Lösungsmitteln in die reinen Enantiomere aufgetrennt werden. Nach dem Fachmann bekannten Methoden werden zu diesem Zweck aus den erfindungsgemäßen Enantio¬ meren und geeigneten optisch aktiven Säuren die entsprechenden Salze hergestellt, die sich durch fraktionierte Kristallisation auftrennen lassen. Bevorzugt werden zu diesem Zweck optisch aktive Naturstoffe oder deren Derivate verwendert. Entsprechende optisch aktive Säure sind beispiels¬ weise (-)-Di-p-Tolyl-(D)-Weinsäure und/oder (+)-Di-p-Tolyl-(D)-Wein- säure. Anschließend lassen sich die gewünschten Basen durch einfache Maßnahmen wieder freisetzen. Zur Enantiomerentrennung ist auch die Bildung von diastereomeren Estern oder Amiden, die sich chromatogra¬ phisch trennen lassen, geeignet. Nach erfolgter Auftrennung lassen sich die isomerenreinen Verbindungen wieder freisetzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch unbe- denklichen Salze können daher zur Herstellung pharmazeutischer Präpa¬ rate verwendet werden, indem man sie zusammen mit mindestens einem Träger- oder Hilfsstoff und, falls erwünscht, mit einem oder mehreren wei¬ teren Wirkstoffen in die geeignete Dosierungsform bringt. Die so erhalte¬ nen Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinär- medizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale oder rektale) oder parenterale Applikation eignen und mit den neuen Ver¬ bindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Ben- zylalkohole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat und andere Fettsäu- reglyceride, Gelatine, Sojalecithin, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stär¬ ke, Magnesiumstearat, Talk oder Cellulose.
Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen. Von Interesse sind speziell Lacktabletten und Kapseln mit magensaftresistenten Überzügen bzw. Kapselhüllen. Zur rek¬ talen Anwendung dienen Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lö- sungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspensio¬ nen, Emulsionen oder Implantate.
Die erfindungsgemäß beanspruchten Wirkstoffe können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräpa¬ raten oder von Infusionslösungen verwendet werden.
Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfs¬ stoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulga- toren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstan- zen, Färb- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder meh¬ rere Vitamine, Diuretika, Antiphlogistika.
Die Herstellung von Infusionslösungen, die eine oder mehrere Verbindun¬ gen der Formel I und/oder deren physiologisch verträglichen Salze enthal¬ ten, erfolgt nach allgemein üblichen Methoden. Es ist aber auch möglich, einer geeigneten, im Handel erhältlichen Infusionslösung erst kurz vor der Verwendung eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirksubstanzen hinzuzufügen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel I werden in der Re¬ gel in Analogie zu anderen bekannten, für die beanspruchten Indikationen im Handel erhältlichen Präparaten verabreicht, vorzugsweise in Dosierun- gen zwischen 0,1 mg und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 300 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwi¬ schen etwa 0.01 und 250 mg/kg, insbesondere zwischen 0,02 und 100 mg/kg Körpergewicht.
Die spezielle Dosis für jeden einzelnen Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemei¬ nem Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungs- zeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arznei- Stoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die The- 6244 PC17EP97/00084
- 16 -
rapie gilt. Die Applikation in Form von Injektions- oder Infusionslösungen ist bevorzugt.
Im folgenden werden Beispiele gegebenen, die zur Veranschaulichung der Erfindung dienen, jedoch die Erfindung nicht auf die gegebenen Beispiele begrenzen.
In den nachstehenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, extrahiert mit Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristalli¬ sation. Temperaturen sind in °C angegeben.
Beispiel 1
7-Chlor-1.2-dihvdro-4-hvdroxy-3-f3-((R.S)-1.2,3,4-tetrahvdro-2-methyl-4- isochinolyl)-phenvH-chinolin-2-on
Ausgangssubstanzen
(a) 2,7 g 3-(2-Bromacetyl)-phenylessigsäuremethylester [erhältlich durch radikalische Bromierung von 3-Acetylphenylessigsäuremethylester] werden in 30 ml Acetonitril gelöst und unter Rühren zu einer Lösung, bestehend aus 2,8 g N-Methylbenzylamin und 20 ml Acetonitril, ge¬ tropft. Es wird zwei Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Ether versetzt. Diese Lösung wird wie üblich aufgearbeitet und man erhält 3- Methoxycarbonylmethyl-alpha-benzylmethylamino-acetophenon.
aa) Analog, jedoch unter Verwendung von Dichlormethan als Lösemittel, erhält man aus 4-(2-Bromacetyl)-phenylessigsäureethy!ester und N- Methylbenzylamin das 4-Ethoxycarbonylmethyl-alpha-benzylmethylamino-acetophenon. b) 2-(Benzylmethylaminoy-1-(3-methoxy-carbonylmethylphenvπ-ethanol
3,2 g 3-Methoxycarbonylmethyl-alpha-benzylmethylamino-acetophenon werden in 15 ml Methanol gelöst. Unter Rühren und Kühlung werden 0,39 g NaBH4 zu der Reaktionslösung gegeben. Die Reaktionslösung wird etwa eine Stunde nachgerührt. Anschließend wird das Lösungsmit¬ tel entfernt, der Rückstand mit Ether aufgenommen und dreimal mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet und der Ether abdestilliert. Man erhält 2-(Benzylmethylamino)-1 -(3-methoxy- carbonylmethyl-phenyl)-ethanol.
bb) Analog erhält man aus 4-Ethoxycarbonylmethyl-alpha-benzylmethyl- amino-acetophenon das
2-(Benzylmethylamino)-1-(4-ethoxycarbonylmethyl-phenyl)-ethanol.
c) 3-f2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahvdro-4-(R.S)-isochinolinvn-phenylessiQsäure- methylester
1 ,5 g (4,8 mmol) 2-(Benzylmethylamino)-1 -(3-methoxycarbonylmethyl- phenyl)-ethanol werden in 13 ml Dichlormethan gelöst. Zu dieser Lö¬ sung werden unter Kühlung und Rühren 3,7 ml konz. Schwefelsäure getropft. Es wird bei Raumtemperatur drei Stunden nachgerührt. Die Reaktionslösung wird mit Dichlormethan verdünnt und mit Eis versetzt. Anschließend wird diese Lösung mit NaOH-Lösung auf einen alkali- sehen pH-Wert eingestellt. Die abgeschiedene organische Phase wird abgetrennt. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Ether aufgenom¬ men und filtriert. Man erhält das 3-[2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)- isochinolinylj-phenylessigsäuremethylester als Öl.
cc) Analog erhält man aus
2-(Benzylmethylamino)-1-(4-ethoxycarbonylmethyl-phenyl)-ethanol den 4-[2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phenylessigsäure- ethylester, und daraus das HCI-Sälz, indem der 4-[2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4- (R,S)-isochinolinyl]-phenylessigsäure-ethylester in Ether gelöst und mit Salzsäure versetzt.
dy 3-f2-Methyl-1.2.3.4-tetrahvdro-4-fR.S)-isochinolinyl1-phenylessigsäure
3,6 g des in der vorhergehenden Reaktion erhaltenen Esters werden unter Kühlung und Rühren mit 36 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Anschließend wird 3 Stunden gekocht. Die Reaktionslösung wird abge- kühlt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Nach üblicher Aufarbeitung er¬ hält man die Säure.
dd) Analog erhält man aus
4-[2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phenylessigsäure- ethylester die
4-[2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phenylessigsäure x HCl, F. 275-280°.
e) 3-r2-Methyl-1.2.3.4-tetrahvdro-4-(R.S)-isochinolinvn-phenylessiα- säurechlorid
3,4 g (10,7 mmol) 3-[2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]- phenylessigsäure werden unter Rühren mit 17,6 ml Thionylchlorid ver¬ setzt. Es wird eine Stunde refluxiert. Anschließend wird bis zur Trocke- ne eingedampft. Man erhält das 3-[2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)- isochinolinylj-phenylessigsäurechlorid.
ee) Analog erhält man aus
4-[2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phenylessigsäure das 4-[2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phenylessig- säurechlorid. n 2-f3-r2-Methyl-1.2.3.4-tetrahvdro-4-(R.S)-isochinolinvn-phenyl)- acetamido-4-chlor-benzoesäuremethylester
2 g (10.7 mmol) 2-Amino-4-chlor-benzoesäuremethylesters werden in 30 ml Dichlorethan gelöst und nach Zugabe von 4,0 g 3-[2-Methyl-
1 ,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phenylessigsäurechlorid, gelöst in etwa 20 ml Dichlorethan, für drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Da¬ nach wird das Lösungsmittel abdestilliert und wie üblich aufgearbeitet. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel/Dichlormethan (mit 1-2% Methanol versetzt) gereinigt. Man erhält den 2-{3-[2-Methyl-
1 ,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phenyl}-acetami-do-4-chlor- benzoesäuremethylester.
ff) Analog erhält man aus 4-[2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phenylessigsäure- chlorid und 2-Amino-4-chIor-benzoesäuremethylester den 2-{4-[2-Methyl1,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]- phenyl}- acetamido-4-chlor-benzoesäuremethylester.
g) 2-f3-r2-Methyl-1.2.3.4-tetrahvdro-4-(R.S)-isochinolinvn-phenyl>- acetamid-4-chlor-benzoesäuremethylester
Enantiomerentrennung:
500 mg 2-{3-[2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]- phenyl}-acetamido-4-chlor-benzoesäuremethylester aus der vorherge¬ henden Reaktion werden auf eine Säule (25 x 5 cm x cm), gepackt mit einem auf einem Cellulosederivat basierenden Trägermaterial zur Trennung von Enantiomeren (Chiracel-OD), gegeben und mit einem Laufmittel, bestehend aus Hexan und i-Propanol im Verhältnis 9:1 , auf¬ getrennt, wobei eine Durchflußrate von 40 ml /min eingestellt wird (Detektion: UV 220 nm). Fraktionen, in denen die beiden Enantiomeren bereits in hohen Reinheiten enthalten sind, werden erneut chromato¬ graphiert. Enantiomerenreinheit:
(-)-2-{3-[2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phenyl}- acetamid-4-chlor-benzoesäuremethylester ~ 100 % ee (+)-2-{3-[2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]-phenyl}- acetamid-4-chlor-benzoesäuremethylester - 98 % ee
m 7-Chlor-1.2-dihvdro-4-hvdroxy-3-r3-((R.S)-1.2.3.4-tetrahvdro-2-methyl- 4-isochinolvh-phenyll-chinolin-2-on-Hvdrat
1 ,2 g (2,7 mmol) 2-{3-[2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochino- linyl]-phenyl}-acetamido-4-chlor-benzoesäuremethylester werden in getrocknetem THF gelöst und auf etwa 5 °C gekühlt. Unter Argon als Schutzgas werden bei gleichbleibender Temperatur 6 ml einer 1 mola¬ ren KN[Si(CH3)3]2-Lösung in THF unter Rühren zugetropft. Es wird noch eine Stunde nachgerührt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Anschließend wird die wäßrige, alkali¬ sche Phase mit 25 %-iger HCl angesäuert, wobei sich ein zäher Nie¬ derschlag bildet. Dieser Niederschlag wird mit Wasser verrieben, abge¬ saugt, mit weiterem Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Produktgemisch wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule mit ei¬ nem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus 70-80% THF und 20-30% Methanol, als Laufmittel aufgetrennt. Man erhält 7-Chlor-1 ,2-dihydro-4- hydroxy-3-[3-((R,S)-1 ,2,3,4- tetrahydro-2-methyl-4-isochinolyl)- phenyl]-chinoIin-2-on-Hydrat (amorph).
Analog erhält man aus
2-{4-[2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]- phenyl}- acetamido-4-chlor-benzoesäuremethylester 7-Chlor-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-3-[4-((R,S)-1 ,2,3,4-tetrahydro-2-methyl- 4-isochinolin)-phenyl]-chinolin-2-on. Aus diesem Produkt wird das kri¬ stalline HCI-haltige Produkt erhalten, wenn das in Wasser gelöste Pro¬ dukt durch Zugabe von Salzsäure ausgefällt wird. -Chlor-1.2-dihvdro-4-hvdroxy-3-r3-((R.S)-1.2.3.4-tetrahvdro-2-methyl-4- isochinolyl)-phenvn-chinolin-2-on-Methansulfonat
40 mg 7-Chlor-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-3-[3-((R,S)-1 ,2,3,4-tetrahydro-2- methyl-4-isochinolyl)-phenyl]-chinolin-2-on werden gemeinsam mit 1 ml
Ethanol und 0,02 ml Methansulfonsäure kurz aufgekocht. Dieses Reak¬ tionsgemisch wird mit Ether stark verdünnt, wobei das Produkt als Nie¬ derschlag ausfällt. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit weiterem Ether gewaschen und getrocknet. Man erhält 7-Chlor-1 ,2-dihydro-4- hydroxy-3-[3-((R,S)-1 ,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4-isochinolyl)-phenyl]- chinolin-2-on-Methansulfonat, amorph.
Analog erhält man:
7-Chlor-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-3-[4-((R,S)-1 ,2,3,4.tetrahydro-2-methyl-
4-isochinolyl)-phenyl]-chinolin-2-on-Methansulfonat
5,7-Dichlor-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-3-[3-((R,S)-1 ,2,3,4-tetrahydro-2- methyl-4-isochinolyl)-phenyl]-chinolin-2-on
5,7-Dichlor-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-3-[4-((R,S)-1 ,2,3,4-tetrahydro-2- methyl-4-isochinolyl)-phenyl-chinolin-2-on
7-Chlor-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-3-((R,S)-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4- phenylisochinolin-6-yl)chinolin-2-on
5,7-Dichlor-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-3-((R,S)-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- 4-phenylisochinolin-6-yl)chinolin-2-on
7-Chlor-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-3-((R,S)-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4- phenylisochinolin-8-yl)-chinolin-2-on
5,7-Dichlor-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-3-((R,S)-2-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- 4-phenylisochinolin-8-yl)-chinolin-2-on. j) (-)-7-Chlor-1.2-dihvdro-4-hvdroxy-3-f3-((R.S)-1.2.3.4-tetrahvdro-2- methyl-4-isochinolvπ-phenvn-chinolin-2-on-Methansulfonat
67,7 mg (-)-2-{3-[2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]- phenyl }-acetamido-4-chlor-benzoesäuremethylester werden in 3 ml
THF gelöst. Unter Rühren werden 0,3 ml einer 1 molaren Lösung, be¬ stehend aus KN[Si(CH3)3]2 und THF, unter Argonatmosphäre bei einer Temperatur < 10 °C zugetropft. Das durch die Reaktion gebildete Pro¬ dukt fällt kristallin aus. Die Reaktionslösung wird etwa 12 Stunden ste- hen gelassen. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der
Rückstand wird in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Ether extrahiert, mit Salzsäure angesäuert und die wäßrige Lösung im Vaku- umraotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird mit 2 ml ge¬ trocknetem Ethanol und 0,03 ml Methansulfonsäure aufgekocht. Das Reaktionsgemisch wird mit Ether versetzt, wobei das Produkt ausfällt.
Man erhält (-)-7-Chlor-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-3-[3-((R,S)-1 ,2,3,4-tetra- hydro-2-methyl-4-isochinolyl)-phenyl]-chinolin-2-on-Methansulfonat, amorph, [α]D 20 = - 7,6 °.
k) (+V7-Chlor-1.2-dihvdro-4-hvdroxy-3-f3-((R.S)-1 ,2.3.4-tetrahvdro-2- methyl-4-isochinolvπ-phenvn-chinolin-2-on-Methansulfonat
32 mg (+)-2-{3-[2-Methyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-4-(R,S)-isochinolinyl]- ρhenyl}-acetamido-4-chlor-benzoesäuremethylester werden in 2,5 ml THF gelöst. Unter Rühren werden 0,14 ml einer 1 molaren Lösung von
KN[Si(CH3)3]2 in THF bei einer Temperatur < 10 °C zugetropft. Das durch die Reaktion gebildete Produkt fällt kristallin aus. Die Reaktions¬ lösung wird etwa 12 Stunden stehen gelassen. Anschließend wird die wäßrige Lösung eingeengt und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Ether extrahiert, mit Salzsäure angesäuert und das Lösungsmittel im Vakuumraotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird mit 2 ml getrocknetem Ethanol und 0,02 ml Methansul¬ fonsäure kurz aufgekocht. Das Reaktionsgemisch wird mit viel Ether versetzt, wobei das Produkt ausfällt. Man erhält das (+)-7-Chlor-1 ,2- dihydro-4-hydroxy-3-[3-((R,S)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-4- isochinolyl)-phenyl]-chinolin-2-on-Methansulfonat, [α]D 20 = + 11 °. Beispiel 2
7-Chlor-3-r3-f2-dimethylaminomethylphenoxy)-phenyl1-1.2-dihvdro-4- hvdroxychinolin-2-on
a) 3-f2-Cvanphenoxy^-phenylessiαsäureethylester
4,23 g (35 mmol) 2-Fluorbenzonitril, 6,3 g (35 mmol) 3-Hydroxyphenyl- essigsäureethylester und 4,84 g Kaliumcarbonat (wasserfrei) werden in 40 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren auf eine Temperatur von 160 °C erhitzt. Es entsteht 3-(2-Cyanphenoxy)-phenylessigsäure- ethylester erfolgt. Unter Beibehaltung der Temperatur wird drei Stunden nachgerührt. Die erkaltete Reaktionslösung wird mit 150 ml Wasser versetzt und mit Methyl-t-butylether extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser und NaCI-Lösung gewaschen und getrock¬ net. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Produkt als Öl erhalten.
b) 3-(2-Aminomethylphenoxy)-phenylessigsäureethylester
8 g des erhaltenen 3-(2-Cyanphenoxy)-phenylessigsäureethylesters werden in 200 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 3,5 g eines Pd-C-5%-Katalysators hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator abfiltriert. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man den 3-(2- Aminomethylphenoxy)-phenylessigsäureethylester als Öl.
c) 3-(2-DimethylaminomethylphenoxyVphenylessiαsäureethylester
7,3 g des als Rückstand erhaltenen 3-(2-Aminomethylphenoxy)-phenyl- essigsäureethylesters (25 mmol) wird in 5,7 ml 95-%iger (150 mmol)
Ameisensäure gelöst. Diese Reaktionslösung wird auf 80° erhitzt. Unter Rühren werden 5,6 ml 37 %-ige Formaldehydlösung innerhalb einer halben Stunde zugetropft und etwa 12 Stunden bei Rückflußtemperatur nachgerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird mit einer Bicarbonatlösung auf einen basischen pH-Wert eingestellt, anschließend mit Methyl-t-butylether extrahiert. Die organische Phase wird anschließend mit Wasser und mit einer NaCI-Lösung gewaschen und getrocknet. Der Ether wird abdestilliert. Das Produkt wird als Öl er¬ halten. Dieses wird chromatographisch mit einem Lösungsmittelge¬ misch, bestehend aus Methyl-t-butylether und Methanol (5%), wohn 0,3 % NH4OH gelöst sind, als Laufmittel aufgetrennt.
d) 3-(2-Dimethylaminomethylphenoxy)-phenylessigsäure
Der durch die vorhergehende Reaktion erhaltene 3-(2-Dimethylamino- methylphenoxy)-phenylessigsäureethylester wird in 20 ml 25%iger Salzsäure gelöst und fünf Stunden unter Rückfluß unter Rühren erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen . Das Lösungsmittel wird erneut bis zum Rück- stand abdestilliert. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben, wobei das
Produkt kristallin erhalten wird. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Aceton gewaschen und luftgetrocknet. Man erhält die 3-(2-Dimethyl- aminomethylphenoxy)-phenylessigsäure, F. 205-208 °.
e) 3-(2-Dimethylaminomethylphenoxy)-phenylessigsäurechlorid
2 g 3-(2-Dimethylaminomethylphenoxy)-phenylessigsäure werden mit 20 ml Thionylchlorid versetzt und unter Rühren und Rückfluß eine Vz Stunde erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird mit Toluol aufgenommen und erneut abdestilliert.
f) 2-f3-(2-DimethylaminomethylphenoxyVphenyl)-acetamidol-4-chlor - benzoesäuremethylester
3-(2-Dimethylaminomethylphenoxy)-phenylessigsäurechlorid wird in 30 ml Dichlormethan gelöst und nach der Zugabe von 1,1 g 2-Amino-4- chlorbenzoesäuremethylester für die Dauer einer Stunde gekocht. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, mit Sodalösung, Wasser und anschlie- ßend mit einer NaCI-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand chroma- tographisch mit Methyl-t-butylether/ Methanol (5%)/NH4OH (0 - 0,3 %) als Laufmittel aufgetrennt.
7-Chlor-3-r3-^2-dimethylaminomethylphenoxy)-phenvπ-1.2-dihvdro-4- hydroxychinolin-2-on
1 ,2 g 2-[3-(2-Dimethylaminomethylphenoxy)-phenyl)-acetamido]-4-chlor -benzoesäuremethylesters werden in 45 ml getrocknetem THF gelöst. Anschließend fügt man bei einer Temperatur unter 10 ° unter Rühren 5,5 ml einer 1 molaren KN[Si(CH3)3]2-Lösung in THF hinzu. Es wird etwa
12 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, wobei sich ein Nieder¬ schlag bildet. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 7-Chlor-3-[3-(2- dimethylaminomethylphenoxy)-phenyl]-1 ,2-dihydro-4-hydroxychinolin-2- on (Rohprodukt).
In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird aus einer Pro¬ be des hergestellten 7-Chlor-3-[3-(2-dimethylaminomethylphenoxy)- phenyl]-1 ,2-dihydro-4-hydroxychinolin-2-ons das entsprechende Methansulfonat hergestellt.
In analoger Weise erhält man
5,7-Dichlor-3-[3-(2-dimethylaminomethylphenoxy)-phenyl]-1 ,2-dihydro-
4-hydroxychinolin-2-on
7-Chlor-3-[3-(3-dimethylaminoethylphenoxy)-phenyl]-1 ,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on
5,7-Dichlor-3-[3-(3-dimethylaminomethylphenoxy)phenyl]-1 ,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on
7-Chlor-3-[3-(4-dimethylaminomethylphenoxy)-phenyl]-1 ,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on
5,7-3-[3-(4-dimethylaminomethylphenoxy)-phenyl]-1 ,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on. Beispiel 3
7-Chlor-3-f3-(dimethylaminophenylmethvπ-phenvn-1 ,2-dihvdro-4- hvdroxychinolin-2-on
a) 3-(Hydroχyphenylmethyl)-phenylacetonitril
Aus im Handel erhältlichem 3-Methylbenzophenon wird, wie in Eur. J. M. C. 9, 381 (1974) beschrieben, 3-(Hydroxyphenylmethyl)- phenylacetonitril hergestellt.
b) 3-(Chlor-phenyl-methyl)-phenylacetonithl
9 g 3-(Hydroxyphenylmethyl)-phenylacetonitril werden in 150 ml Toluol gelöst und unter Rühren mit 5,8 ml (80 mmol) Thionylchlorid versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird auf Rückflußtemperatur erhitzt und eine Stunde gerührt. Dabei werden etwa 50 ml Toluol über einen Wasserab¬ scheider abgetrennt. Das Lösungsmittel wird abgetrennt und man erhält 3-(Chlor-phenyl-methyl)-phenylacetonitril.
c) 3-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-phenylacetonitril
Ohne weitere Aufarbeitung wird der in der vorhergehenden Reaktion erhaltene Rückstand mit 80 ml einer 20 %-igen Dimethylaminlösung in Methanol versetzt. Die Reaktionslösung wird für etwa 12 Stunden bei
Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in Ether aufgenommen. Die Etherphase wird mit Wasser und anschließend mit 2 n HCl gewaschen. Die Etherphase wird verworfen und die salzsaure wässrige Phase wird mit konzentrierter NaOH-Lösung alkalisch eingestellt. Es wird mit Ether extrahiert, die
Etherphase nach dem Trocknen filtriert. Der Ether wird abdestilliert. Man erhält 3-(Dimethylaminophenylmethyl)-phenylacetonitril als Öl. d) 3-(Dimethyl-amino-ph"enyl-methyl)-phenylessiosäure
3,3 g 3-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-phenylacetonitril werden in ei¬ nem Gemisch, bestehend aus 25 ml konzentrierter Schwefelsäure, 25 ml Eisessig und 25 ml Wasser, aufgenommen und unter Rühren 20
Stunden gekocht. Das Lösungsmittelgemisch wird abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst. Anschließend wird mit soviel BaCI2- Lösung (ca. 80 g BaCI2) versetzt, bis das Filtrat der über Kieselgur ab¬ gesaugten Fällung keinen BaSO4-Niederschlag mehr zeigt. Das Filtrat wird bis zum Rückstand abdestilliert. Der Rückstand wird in Ethanol aufgeschlämmt, die unlöslichen Anteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird erneut bis zum Rückstand abdestilliert, mit Wasser versetzt und mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch eingestellt. Diese Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert und die Dichlormethan-Phase getrocknet. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man den Ethylester in Form eines
Öls. 1 ,7 g dieses Öls werden in 20 ml 25-%-iger Salzsäure drei Stunden gekocht. Anschließend wird die Lösung zur Trockne eingeengt. Man er¬ hält 3-(Dimethylaminophenylmethyl)-phenyiessigsäure (amorph).
e) 3-(Dimethylaminophenylmethyl)-phenylessigsäurechlorid
1 ,5 g 3-(Dimethylaminophenylmethyl)-phenylessigsäure werden unter Rühren in 15 ml Thionylchloπd % Stunde auf Rückflußtemperatur er- hitzt. Nicht in der Reaktion verbrauchtes Thionylchlorid wird abdestil¬ liert. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen und erneut destilliert.
f) 3-(Dimethylaminophenylmethyl)-phenyl-2-acetamido-4-chlor- benzoesäuremethylester
3-(Dimethylaminophenylmethyl)-phenylessigsäurechlorid wird in 30 ml Dichlorethan gelöst. Es werden 0,9 g (5 mmol) 2-Amino-4-chlor- benzoesäuremethylester hinzugefügt und etwa ΛA Stunde unter Rück¬ fluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser, Sodalö¬ sung und NaCI-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird ge- trocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und das zurückbleibende öl chromatographisch an einer mit Kieselgel gefüllten Säule mit einem Laufmittel, bestehend aus Dichlormethan, 1 - 2 % Methanol und 0,1 - 0,2 % NH4OH, aufgetrennt. Man erhält 3-(Dimethylaminophenylmethyl)- phenyl-2-acetamido-4-chlor-benzoesäuremethylester als Öl.
7-Chlor-3-fdimθthylaminophenylmethvO-phθnvH-1 ,2-dihvdro-4- hydroxychinolin-2-on
2,0 g (4,6 mmol) 3-(Dimethylaminophenylmethyl)-phenyl-2-acetamido-4- chlor-benzoesäuremethylester werden in 15 ml THF gelöst. Unter Küh¬ lung werden 15 ml einer 1 molaren Lösung, bestehend aus THF und KN[Si(CH3)3]2, unter Rühren zugetropft. Es wird 1 Vz Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Die so erhaltene Lösung wird mit
Dichlormethan gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit Salzsäure auf einen sauren pH-Wert eingestellt und erneut mit Dichlormethan extra¬ hiert. Die abgetrennte organische Phase wird getrocknet. Das Lö¬ sungsmittel wird abdestilliert. Zur weiteren Aufreinigung des erhaltenen Öls wird das Produkt mit Ethanol aufgenommen, mit etherischer Salz¬ säure angesäuert, mit Ether verrieben und das erhaltene Produkt abge¬ saugt. Man erhält 7-Chlor-3-[dimethylaminophenylmethyl)-phenyl]-1 ,2- dihydro-4-hydroxychinolin-2-on-Hydrochlorid, Dihydrat, F. ~230 °.
Analog erhält man :
5,7-Dichlor-3-[3-(dimethylaminophenylmethyl)-phenyl]-1 ,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on
7-Chlor-3-[3-(methylaminophenylmethyl)-phenyl]-1 ,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on
5,7-Dichlor-3-[3-(methylaminophenylmethyl)-phenyl]-1,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on 7-Chlor-3-[3-(isopropylaminophenylmethyl)-phenyl]-1 ,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on
5,7-Dichlor-3-[-(isopropytaminophenylmethyl)-phenyl]-1 ,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on.
Beispiel 4
7-Chlor-3-f4-(2-dimethylaminomethylbenzvπ-phenvn-1.2-dihvdro-4- hvdroχychinolin-2-on
a) 2-(4-Formylphenviy-essigsäureethylester
25,7 g 4-Brommethylphenylessigsäureethylester und 28 g Hexamethy- lentetramin werden in 200 ml 20-%iger Essigsäure gelöst, unter Rühren auf 100 °C erwärmt und vier Stunden gerührt. Man läßt die Reaktions¬ lösung erkalten und gibt soviel Natriumcarbonat hinzu, bis eine gesät¬ tigte Lösung erhalten wird. Diese Lösung wird mit Ether extrahiert, ge¬ trocknet und anschließend wird der Ether entfernt. Der Rückstand wird chromatographisch (Kieselgel/Methyl-t-butylether/Ether 1 : 1 ) gereinigt.
b) (2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenyl)-hvdroxymethyl-4- phenylessigsäureethylester
3 ml N,N-Dimethylbenzylamin werden in 20 ml Diethylether gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren mit 25 ml einer 6 molaren n-Butyl- lithium-Lösung versetzt. Es wird für 24 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, wobei sich ein Niederschlag bildet. Zu der erhaltenen Lö¬ sung werden bei 0 °C 3,84 g 2-(4-Formylphenyl)-essigsäureethylester, gelöst in 20 ml Diethylether zugetropft und 4 Stunden bei Raumtempe¬ ratur nachgerührt. Anschließend wird wie üblich aufgearbeitet. Man er¬ hält (2-(N, N-Dimethylaminomethyl)-phenyl)-hydroxymethyl-4- phenylessigsäure-ethylester (öl). c) (2-(N,N-Dimethylaminomethvπ-phenvπ- methyl-4-phenylessiosäure- ethylester
40 ml Trifluoressigsaure werden auf 0° gekühlt. Unter Rühren wird por- tionsweise 2 g NaBH4 eingetragen. Bei 15° werden dann 3,8 g (2-(N,N-
Dimethylaminomethyl)-phenyl)-hydroxymethyl-4-phenylessigsäure- ethylester, gelöst in 30 ml Dichlormethan, zugetropft. Die Mischung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, auf Eis gegossen und mit konzentrierter NaOH-Lösung auf einen alkalischen pH-Wert eingestellt. Die erhaltene Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert. Die abgetrenn¬ te organische Phase wird mit einer NaCI-Lösung gewaschen, getrock¬ net. Das Lösemittel wird anschließend abdestilliert und der Rückstand in Methyl-tert.-butylether gelöst und filtriert. Nach Entfernen des Löse¬ mittels wird ein gelbes öl erhalten, das chromatographisch (Kieselgel/ Methyl-tert.-butylether : Dieethylether 1 : 1), gereinigt wird. Man erhält
(2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenyl)- methyl-4-phenylessigsäure- ethylester.
d) (2-(N.N-Dimethylaminomethvπ-phenvπ- methyl-4-phenylessigsäure
600 mg (2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenyl)- methyl-4-phenylessig- säure-ethylester werden in 15 ml 25-%iger Salzsäure gelöst und fünf Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man dampft zur Trockne ein. Der Rück¬ stand wird in Toluol aufgenommen und das Lösungsmittel erneut ab- destilliert. Man erhält (2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenyl)- methyl-4- phenylessigsäure-Hydrochlorid.
e) (2-N.N-Dimethylaminomethylbenzyl)-4-phenyl-acetamido-2-(4- chlorbenzoesäuremethylester)
600 mg (2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenyl)- methyl-4-phenylessig- säure (Hydrochlorid) werden eine Vz Stunde mit 10 ml Thionylchlorid unter Rückfluß erhitzt. Diese Lösung wird eingeengt und dieser in To¬ luol aufgenommen. Das Toluol wird erneut abdestilliert. Das so erhalte- ne Säurechlorid wird in 10 ml Dichlormethan aufgenommen, 353 mg 2-
Amino-4-chlorbenzoesäuremethylester zugegeben und für eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Nach übli¬ cher Aufarbeitung erhält man (2-N,N-Dimethylaminomethylbenzyl)-4- phenyl-acetamido-2-(4-chlorbenzoesäuremethylester) als Öl.
-Chlor-3-[4-f2-dimethylaminomethylbenzyl)-phenvn-1 ,2-dihvdro-4- hvdroxychinolin-2-on-Dimethansulfonat
500 mg (2-N,N-Dimethylaminomethylbenzyl) -4-phenyl-acetamido-2-(4- chlorbenzoesäuremethylester) werden in 20 ml THF gelöst. Bei einer Temperatur < 10 °C werden unter Rühren 2,5 ml einer 1 molaren
KN[Si(CH3)3]2-Lösung in THF zugegeben. Für etwa 12 Stunden wird bei Raumtemperatur nachgerührt. Es bildet sich ein feiner Niederschlag, der durch Zugabe von Methanol wieder in Lösung geht. Die Reaktions¬ lösung wird bis zum Rückstand abdestilliert und dieser in Wasser ge- löst. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 7-Chlor-3-[4-(2-dimethyl- aminomethylbenzyl)-phenyl]-1 ,2-dihydro-4-hydroxychinolin-2-on- Dimethansulfonat, F. 100°.
In analoger Weise erhält man : 5,7-Dichlor-3-[4-(2-dimethylaminomethylbenzyl)-phenyl]-1 ,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on
7-Chlor-3-[3-(2-dimethylaminomethylbenzyl)-phenyl]-1 ,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on
5,7-Dichlor-3-[3-(2-dimethylaminomethylbenzyl)-phenyl]-1 ,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on
7-Chlor-3-[3-(3-dimethylaminomethylbenzyl)-phenyl]-1 ,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on
5,7-Dichlor-3-[3-(3-dimethylaminomethylbenzyl)-phenyl]-1 ,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on
7-Chlor-3-[3-(4-dimethylaminomethylbenzyl)-phenyl]-1,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on δJ-Dichlor-S-tS^-dirriethylaminomethylbenzyO-phenylj-l^-dihydro-^- hydroxychinol i n-2-on
7-Chlor-3-(4-dimethylaminomethyl-3-phenoxyρhenyl)-1 ,2-dihydro-4- hydroxychinolin-2-on.
Beispiele pharmazeutischer Formulierungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffs der Formel I und 5 g Dinatriumhy- drogenphosphat werden in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz¬ säure auf pH 6.5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In- jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffs der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten.
Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffs der Formel I, 9.38 g
NaH2Pθ42H2O, 28.48 g Na2HPO4 '12H2O und 0.1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6.8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffs der Formel I mit 99.5 g Vaseline un¬ ter aseptischen Bedingungen. Beisoiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Laktose, 1.2 kg Kartof¬ felstärke, 0.2 kg Talk und 0.1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragent und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekap¬ seln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun¬ gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Chinolin-2-(1 H)-on-Derivate der Formel I
Figure imgf000036_0001
worin
R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander H, Hai, A oder OA, R4 H, -(CH2)m-NR6R7,
R5 H, -(CH2)„-NR6R7, R6 H, A oder zusammen mit R7 -(CH2)4- bzw. -(CH2)5-, R7 H, A oder
-(CH2)m- mit einer Bindung zum gleichen oder benachbarten
Ring B oder D oder zusammen mit R6 -(CH2)4- bzw. -(CH2)5-,
X -CHR5-, -NR5-, -O-, -S-,
A Alkyl mit 1 -6 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder I, m 1 - 3 und n 0 - 3 bedeuten, wobei mindestens einer der beiden Reste R4 oder R5 die Bedeutung (CH2)m>NR6R7 bzw. -(CH2)n-NR6R7 hat, deren möglichen Enantiomere, sowie deren Salze und Solvate.
2. Enantiomere oder Diastereomere der Verbindungen der Formel I ge¬ mäß Anspruch 1. 3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 a) 7-Chlor-1 ,2-dihydro-4-hydroxy-3-[3-(R,S)-1 ,2,
3,4-tetrahydro-2- methyl-4-isochinolinyl)-phenyl]-chinolin-2-on.
4. Verfahren zur Herstellung von Chinolin-2-(1 H)-on-derivaten der For¬ mel I, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel III
Figure imgf000037_0001
worin R1 und R2 die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben und G eine Cyan-Gruppe oder eine reaktive Carboxylat-Gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel IV
Figure imgf000037_0002
worin R3, R4 und X die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, und Q eine reaktive Carboxylatgruppe ist,
zu einer Verbindung der Formel
Figure imgf000037_0003
worin R1, R2, R3 und R4 und X die in Anspruch 1 gegebenen Bedeu¬ tungen haben, und G eine Cyan-Gruppe oder eine reaktive Carboxy¬ lat-Gruppe ist, umgesetzt wird, die ihrerseits in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid oder Kaliumhexamethyldisilazid, zu einer Verbin- dung der Formel I cyclisiert wird,
oder
daß zur Herstellung einer der besagten Verbindungen der Formel I ei¬ ne Verbindung der Formel III, in der G eine Alkylestergruppe mit 1 - 4 C-Atomen im Alkyl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel IV, in der Q eine eine Alkylestergruppe mit 1 - 4 C-Atomen im Alkyl bedeu¬ tet, zu einer Verbindung der Formel V
Figure imgf000038_0001
worin R1, R2, R3 und R4 und X die in Anspruch 1 gegebenen Bedeu¬ tungen haben, und Q1 eine reaktive Carboxylatgruppe ist, umgesetzt wird, die in Gegenwart einer Säure zu einer Verbindung der Formel I cyclisiert wird,
oder
daß zur Herstellung einer der besagten Verbindungen der Formel I ei¬ ne Verbindung der Formel VII
Figure imgf000038_0002
worin R3, R4 und X die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben und R ein Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen ist, mit einer Verbindung der Formel VIII
Figure imgf000039_0001
worin R1 und R2 die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel VI
Figure imgf000039_0002
worin R1 bis R4 und X die oben genannten Bedeutungen haben, um¬ gesetzt wird, die zu einer Verbindung der Formel I cyclisiert wird, die in eine andere Verbindung der Formel I umgewandelt werden kann.
5. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach An¬ spruch 1 und/oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze oder Enantiomere oder Dieastereomere der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform bringt.
6. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 und/ oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
7. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen oder ihrer Enantio¬ mere oder Diastereomere zur Herstellung eines Arzneimittels.
8. Verwendung nach Anspruch 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung Krankheiten, die durch Fehlfunktionen und Störungen des
Zentralnervensystems hervorgerufen werden.
9. Verwendung nach Anspruch 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Folgen von Schlaganfällen oder Hirntraumen.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder von deren physiologisch unbedenklichen Salzen oder ihrer Enantio¬ mere oder Diastereomere zur Bekämpfung von Krankheiten.
PCT/EP1997/000084 1996-01-19 1997-01-10 Chinolin-2-(1h)-one Ceased WO1997026244A1 (de)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL97327829A PL327829A1 (en) 1996-01-19 1997-01-10 Quinolin-2-(1h)-ones
JP9525656A JP2000503308A (ja) 1996-01-19 1997-01-10 キノリン―２―（１ｈ）―オン類
EP97900586A EP0885196A1 (de) 1996-01-19 1997-01-10 Chinolin-2-(1h)-one
BR9707027A BR9707027A (pt) 1996-01-19 1997-01-10 Quinolin-2(1h)-onas
SK931-98A SK93198A3 (en) 1996-01-19 1997-01-10 Quinoline-2-(1h)-one derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same
US09/101,837 US6028080A (en) 1996-01-19 1997-01-10 Quinolin-2-(1H)-ones
AU13112/97A AU716230B2 (en) 1996-01-19 1997-01-10 Quinolin-2-(1H)-ones
CA002243474A CA2243474C (en) 1996-01-19 1997-01-10 Quinolin-2-(1h)-ones
NO983333A NO983333L (no) 1996-01-19 1998-07-17 Kinolin-2-(1H)-on

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19601782A DE19601782A1 (de) 1996-01-19 1996-01-19 Chinolin-2-(1H)one
DE19601782.3 1996-01-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1997026244A1 true WO1997026244A1 (de) 1997-07-24

Family

ID=7783141

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1997/000084 Ceased WO1997026244A1 (de) 1996-01-19 1997-01-10 Chinolin-2-(1h)-one

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6028080A (de)
EP (1) EP0885196A1 (de)
JP (1) JP2000503308A (de)
KR (1) KR19990077308A (de)
CN (1) CN1211974A (de)
AR (1) AR005646A1 (de)
AU (1) AU716230B2 (de)
BR (1) BR9707027A (de)
CA (1) CA2243474C (de)
CZ (1) CZ224098A3 (de)
DE (1) DE19601782A1 (de)
HU (1) HUP9900563A3 (de)
MX (1) MX9805700A (de)
NO (1) NO983333L (de)
PL (1) PL327829A1 (de)
SK (1) SK93198A3 (de)
WO (1) WO1997026244A1 (de)
ZA (1) ZA97364B (de)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003513074A (ja) * 1999-11-03 2003-04-08 アルバニー モレキュラー リサーチ インコーポレーティッド アリールおよびヘテロアリール置換テトラヒドロイソキノリン、ならびにノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを阻止するためのそれらの使用
US7166738B2 (en) 2004-04-23 2007-01-23 Roche Palo Alto Llc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7388111B2 (en) 2005-10-19 2008-06-17 Roche Palo Alto Llc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7625949B2 (en) 2004-04-23 2009-12-01 Roche Palo Alto Llc Methods for treating retroviral infections
US8415479B2 (en) 2008-03-31 2013-04-09 Renascience Co., Ltd. Inhibitor of plasminogen activator inhibitor-1
US8785473B2 (en) 2009-03-31 2014-07-22 Renascience Co., Ltd. Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitor
US10092537B2 (en) 2013-04-15 2018-10-09 Renascience Co., Ltd. Use for PAI-1 inhibitor

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7273889B2 (en) * 2002-09-25 2007-09-25 Innovative Drug Delivery Systems, Inc. NMDA receptor antagonist formulation with reduced neurotoxicity
JP2011512359A (ja) * 2008-02-14 2011-04-21 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体のアンタゴニストとしての環式ジアリールエーテル化合物
WO2009108720A2 (en) 2008-02-25 2009-09-03 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of prostaglandin d2 receptors
JP2011518130A (ja) * 2008-04-02 2011-06-23 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体のアミノアルキルフェニルアンタゴニスト
GB2463788B (en) * 2008-09-29 2010-12-15 Amira Pharmaceuticals Inc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2010039977A2 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl antagonists of prostaglandin d2 receptors
US8383654B2 (en) 2008-11-17 2013-02-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors
PH12012501349A1 (en) 2010-01-06 2013-01-14 Panmira Pharmaceuticals Llc Dp2 antagonist and uses thereof
CN115135317A (zh) 2020-01-22 2022-09-30 西洛斯治疗有限公司 减少nmda拮抗剂的副作用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0459561A2 (de) * 1990-05-31 1991-12-04 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Dioxo-tetrahydrochinolinderivate
EP0481676A1 (de) * 1990-10-19 1992-04-22 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Hydroxychinolonderivate
WO1993011115A2 (en) * 1991-11-29 1993-06-10 Merck Sharp & Dohme Limited Quinolone derivatives and their use as nmda and ampa receptor antagonists
EP0685466A1 (de) * 1994-06-02 1995-12-06 Ciba-Geigy Ag 3-Heteroaliphatyl- und 3-Hetero-(aryl)aliphatyl-2(1H)-chinolonderivate

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5268378A (en) * 1990-05-31 1993-12-07 Merck Sharp & Dohme, Limited Dioxo-tetrahydroquinoline derivatives

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0459561A2 (de) * 1990-05-31 1991-12-04 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Dioxo-tetrahydrochinolinderivate
EP0481676A1 (de) * 1990-10-19 1992-04-22 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Hydroxychinolonderivate
WO1993011115A2 (en) * 1991-11-29 1993-06-10 Merck Sharp & Dohme Limited Quinolone derivatives and their use as nmda and ampa receptor antagonists
EP0685466A1 (de) * 1994-06-02 1995-12-06 Ciba-Geigy Ag 3-Heteroaliphatyl- und 3-Hetero-(aryl)aliphatyl-2(1H)-chinolonderivate

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003513074A (ja) * 1999-11-03 2003-04-08 アルバニー モレキュラー リサーチ インコーポレーティッド アリールおよびヘテロアリール置換テトラヒドロイソキノリン、ならびにノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを阻止するためのそれらの使用
US7166738B2 (en) 2004-04-23 2007-01-23 Roche Palo Alto Llc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7625949B2 (en) 2004-04-23 2009-12-01 Roche Palo Alto Llc Methods for treating retroviral infections
US8329755B2 (en) 2004-04-23 2012-12-11 Roche Palo Alto Llc Methods for treating retroviral infections
US7388111B2 (en) 2005-10-19 2008-06-17 Roche Palo Alto Llc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US8415479B2 (en) 2008-03-31 2013-04-09 Renascience Co., Ltd. Inhibitor of plasminogen activator inhibitor-1
US8785473B2 (en) 2009-03-31 2014-07-22 Renascience Co., Ltd. Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitor
US10092537B2 (en) 2013-04-15 2018-10-09 Renascience Co., Ltd. Use for PAI-1 inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
AU1311297A (en) 1997-08-11
SK93198A3 (en) 1999-01-11
BR9707027A (pt) 1999-07-20
EP0885196A1 (de) 1998-12-23
HUP9900563A2 (hu) 1999-06-28
KR19990077308A (ko) 1999-10-25
NO983333D0 (no) 1998-07-17
MX9805700A (es) 1998-11-29
DE19601782A1 (de) 1997-07-24
CN1211974A (zh) 1999-03-24
HUP9900563A3 (en) 2000-02-28
ZA97364B (en) 1997-07-22
US6028080A (en) 2000-02-22
AU716230B2 (en) 2000-02-24
JP2000503308A (ja) 2000-03-21
NO983333L (no) 1998-09-18
CA2243474C (en) 2009-10-27
CA2243474A1 (en) 1997-07-24
PL327829A1 (en) 1999-01-04
CZ224098A3 (cs) 1998-10-14
AR005646A1 (es) 1999-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69731368T2 (de) Mittel zum schutz von nervenzellen
EP0885196A1 (de) Chinolin-2-(1h)-one
EP0778271A2 (de) Aminoalkyl-substituierte benzo-heterocyclische Verbindungen
DE60309057T2 (de) Azabicycloderivate als antagonisten des muscarinischen rezeptors
DE4435477A1 (de) Cycloalkano-indol- und -azaindol-derivate
DE69509886T2 (de) 5H-INDENO[1,2-b]PYRAZIN-2,3-DION-DERIVATE ANTAGONISTEN DER AMPA UND NMDA REZEPTOREN
DE3527648A1 (de) Indolderivat und verfahren zu seiner herstellung
EP0569802A1 (de) Arylacetamide
DE60102473T2 (de) Indolochinazolinone
DE69118539T2 (de) Exzitatorische Aminosäureantagonisten
EP0670318A2 (de) Acetamide mit analgetischer und neuroprotektiver Wirkung
EP0726265B1 (de) Antineurodegenerativ wirksame 10-Aminoaliphatyl-dibenz- b,f oxepine
DD263772A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer 1h, 3h-pyrrolo[1,2-c]thiazolderivate
DE69720021T2 (de) 1,4-disubstituierte piperazine
DE69318563T2 (de) 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZIN-4-ONE DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND DIE SIE ENTHALTENDEN ARZNEIMITTEL
DE69521125T2 (de) IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZIN-4-ONDERIVATE UND DIESE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN
DE69514533T2 (de) Kondensierte indole und chinoxalinderivate, ihre herstellung und verwendung als glutamatantagonisten
DE69002338T2 (de) Pyrrolidin-Derivate und ihre pharmazeutische Verwendung.
EP0002672B1 (de) Substituierte Pyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE4117750A1 (de) Neue 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
EP0266308B1 (de) Indolo-pyrazino-benzodiazepin-Derivate
DE69615396T2 (de) Derivate von 5-naphthalin-1-yl-1,3-dioxanen, ihre herstellung und therapeutische anwendung
EP0072961A1 (de) 1-Phenylindazol-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0187619A2 (de) 1,3-disubstituierte Tetrahydropyridine
DE3813416A1 (de) 3,4-dihydroxypyrrolidin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 97192395.7

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU BR CA CN CZ HU JP KR LT LV MX NO PL RU SI SK UA US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 93198

Country of ref document: SK

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1997900586

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/1998/005700

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PV1998-2240

Country of ref document: CZ

Ref document number: 1019980705454

Country of ref document: KR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2243474

Country of ref document: CA

Ref document number: 2243474

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09101837

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV1998-2240

Country of ref document: CZ

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1997900586

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1019980705454

Country of ref document: KR

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1997900586

Country of ref document: EP

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: PV1998-2240

Country of ref document: CZ

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1019980705454

Country of ref document: KR