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WO1997024333A1 - Preventives/remedies for complications of diabetes - Google Patents

Preventives/remedies for complications of diabetes Download PDF

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WO1997024333A1
WO1997024333A1 PCT/JP1996/003776 JP9603776W WO9724333A1 WO 1997024333 A1 WO1997024333 A1 WO 1997024333A1 JP 9603776 W JP9603776 W JP 9603776W WO 9724333 A1 WO9724333 A1 WO 9724333A1
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WO
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imidazolyl
benzyl
methyl
hydroxy
diabetic
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PCT/JP1996/003776
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshiharu Hayashi
Nobuharu Goto
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
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    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Definitions

  • the present invention relates to an agent for preventing and treating diabetic complications, that is, an agent for preventing and treating diabetic neuropathy, nephropathy, eye disorders and arteriosclerosis. More specifically, 41- [ ⁇ -hydroxy-2-methyl-5- (1-imidazolyl) benzyl] -1,3,5-dimethylbenzoic acid, an optically active form thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is effective.
  • the present invention relates to a preventive or therapeutic agent for diabetic complications, characterized in that it is contained as a component.
  • the present invention also relates to a method for preventing or treating diabetic complications.
  • the treatment of diabetes is aimed at preventing this chronic complication, and may be a further control of blood sugar and a direct treatment of complications.
  • the major chronic complications of diabetes are known to be neuropathy, nephropathy, ocular disorders, arteriosclerosis, etc. (David M. et al., N. Engl. J. Med., 328, p. 1676-1685 (1993)).
  • TX thromboxane
  • lipopros glandulin E 1 which has a peripheral circulation improving effect or a platelet aggregation inhibitory effect, may be referred to as: ipo PGE 1 :), 6— (4-
  • TXA2 has strong pharmacological actions such as biosynthesis inhibitory action, platelet aggregation inhibitory action and vasodilatory action, thrombosis, stroke, and cardiac muscle.
  • 4- (1-hydroxy-1-2-methyl-5- (1-imidazolyl) benzyl) -3,5 —Dimethylbenzoic acid, its optically active form or its pharmaceutically acceptable salts are disclosed. However, it is not known that these compounds have an effect as a diabetic complication prevention / treatment agent.
  • ozagrel sodium ((E) -p- (imidazole-l-ylmethyl) cinnamylate) which has TXA2 synthesis inhibitory activity, suppresses the biosynthesis of TXA2 in diabetic rats. However, it does not improve the decrease in the conduction velocity of the tail nerve. This means that not all TXA2 synthesis inhibitors are effective against diabetic complications.
  • the present inventors have conducted intensive studies from such a viewpoint, and as a result, have found that pharmacological actions such as TXA 2's biosynthesis inhibitory action, platelet aggregation inhibitory action, and vasodilatory action are exhibited.
  • 5- (1-Imidazolyl) benzyl]-3,5 monodimethylbenzoic acid, its optically active form or pharmaceutically acceptable salts thereof may have diabetic complications, ie, diabetic neuropathy, nephropathy, eye disorders and
  • the present invention was found to be useful for the prevention and treatment of arteriosclerosis, and that its action was sustained from a very low dose, and that it could be administered once a day, and completed the present invention.
  • the diabetic complication is selected from neuropathy, nephropathy, eye disorder and arteriosclerosis. At least one of the prophylactic and therapeutic agents according to the above 1) to 4),
  • a method of preventing or treating diabetic complications comprising:
  • Diabetic consisting of administering an effective amount of 4- [ ⁇ -hydroxy-1-2-methyl-5- (1-1-imidazolyl) benzyl] sodium 1,3,5-dimethylbenzoate dihydrate How to prevent or treat complications,
  • the diabetic complication is at least one selected from a neurological disorder, a diabetic disorder, an ocular disorder and atherosclerosis,
  • the diabetic complication is at least one selected from a neuropathy, a nephropathy, an ocular disorder and an arteriosclerosis,
  • the pharmaceutical composition according to any of the above 28) to 31), and the pharmaceutical composition can be used or should be used for the prevention or treatment of diabetic complications. And a commercial package containing a description of the pharmaceutical composition.
  • the effects of the present invention as a preventive / therapeutic agent for diabetic complications include, for example, rat tail nerve conduction velocity, sciatic nerve conduction velocity, glomerular disorder degree. It can be confirmed by urinary albumin excretion, fundus examination and vascular hypertrophy.
  • neuropathy means symmetric multiple polyeuropathy such as perception, movement, and autonomic nervous system, and localized multifocal dieuropathy such as cranial nerves.
  • symmetric multiple polyeuropathy such as perception, movement, and autonomic nervous system
  • localized multifocal dieuropathy such as cranial nerves.
  • the compound of the present invention can be synthesized by the methods described in Japanese Patent Publication No. Hei 5-4-1143 and Japanese Patent Laid-Open Publication No. Hei 2-2151571.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include organic acids such as inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid, and organic acids such as fumaric acid, maleic acid, mandelic acid, citric acid, tartaric acid, and salicylic acid. Salts, salts with metals such as sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium, zinc, and aluminum; salts with amino acids such as lysine; and the like, as well as 1 Z2 hydrate, 1 3 hydrate, 2 No trihydrate, 1 Hydrates, such as hydrates, 3Z dihydrates and dihydrates, are also included.
  • organic acids such as inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid
  • organic acids such as fumaric acid, maleic acid, mandelic acid, citric acid, tartaric acid, and salicylic acid.
  • Salts, salts with metals such as sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium, zinc, and aluminum
  • salts with amino acids such as
  • the agent for preventing and treating diabetic complications of the present invention is prepared as a general pharmaceutical preparation.
  • a pharmaceutical composition obtained by mixing the compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier (excipient, binder, disintegrant, flavoring agent, flavoring agent, emulsifier, diluent, solubilizing agent, etc.) Or tablets, pills, powders, granules, capsules, troches, syrups, solutions, emulsions, suspensions, injections (solutions, suspensions, etc.), suppositories, inhalants, transdermal absorbers, It is formulated in a form suitable for oral or parenteral use as a formulation for eye drops, eye softening and the like.
  • excipients such as sucrose, lactose, cellulose sugar, D-mannitol, maltitol, dextran, starches, agar, alginate , Chitins, chitosans, pectins, tran gums, gum arabic, gelatin, collagens, casein, albumin, calcium phosphate, sorbitol, glycine, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose , Hydroxypropyl methylcellulose, glycerin, polyethylene glycol, sodium bicarbonate, magnesium stearate, talc and the like are used.
  • the tablets can be made into tablets coated with a usual coating as required, for example, sugar-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets or two-layer tablets or multilayer tablets.
  • animal and vegetable oils oil, corn oil, castor oil, etc.
  • mineral oils vaseline, white petrolatum, solid paraffin, etc.
  • Beeswax, etc. partially or totally synthesized glycerin fatty acid esters (eg, lauric acid esters, myristic acid esters, and palmitic acid esters) are used.
  • glycerin fatty acid esters eg, lauric acid esters, myristic acid esters, and palmitic acid esters
  • these commercially available products include Witepsol (manufactured by Dynamid Novel), Pharmasol (manufactured by NOF Corporation), and the like.
  • additives such as sodium chloride, sorbitol, glycerin, olive oil, propylene glycol, ethyl alcohol and the like can be mentioned.
  • a sterile aqueous solution eg, physiological saline, isotonic solution
  • oily liquid eg, sesame oil, soybean oil
  • a suitable suspending agent such as sodium carboxymethylcellulose, a nonionic surfactant, a solubilizing agent such as benzyl benzoate or benzyl alcohol may be used in combination.
  • an aqueous solution or an aqueous solution is used, and particularly, a sterile aqueous solution for injection is used.
  • Buffers preferably phosphate buffer, acetate buffer, carbonate buffer, etc. for reducing irritation
  • isotonic agents preferably phosphate buffer, acetate buffer, carbonate buffer, etc. for reducing irritation
  • dissolution aids e.g., glycerol, glycerol, sodium sulfate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, etc. for reducing irritation
  • a chelating agent e.g., sodium bicarbonate buffer, sodium bicarbonate buffer, sodium bicarbonate buffer, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium sulf
  • Diabetes was induced by intravenously administering streptozotocin (65 mg / kg) to a 6-week-old male Sprague-Dawley rat. From 2 to 4 weeks after the onset of diabetes, a 0.5% hydroxypropylmethylcellulose suspension containing the compound of the present invention was orally administered once a day. Four to seven weeks after administration, the tail nerve conduction velocity was measured using an evoked potential tester (Neuropack 2, manufactured by Nihon Kohden) by Miyoshi's method (Fukuoka Medical Journal, Vol. 62, The measurement was carried out using the modified method described in p. 588-8-603 (1971).
  • the tail subcutaneous temperature was maintained at 37 ° C, and the tail nerve was transcutaneously stimulated at two stimulation points (interval: 6 cm).
  • the nerve conduction velocity was determined by dividing the distance between the stimulation points by the difference in the latency of the induced electromyogram.
  • blood glucose levels were measured 6 weeks after administration. Further, 7 weeks after administration, the urinary excretion of TXB2, a stable metabolite of TXA2, was measured.
  • the compound A-1 of the present invention dose-dependently improved the increase in urinary TXB2 excretion and the decrease in tail nerve conduction velocity due to diabetes without affecting blood glucose.
  • Table 2 ⁇ group Dose Tail nerve conduction velocity
  • Compound A-2 administration group 0.3 4 3.0 ⁇ 0 3
  • the data of the compound A-2 administration group 1 42.6 ⁇ 0 5 are shown by the mean soil standard error of 10 cases in each group.
  • the comparison of each group to the diabetic group was performed by the Dunnett method (** P ⁇ 0.01).
  • Compound A-4 administration group 1 4 1.3 ⁇ 0.4
  • Compound A-4 administration group 3 41.7 ⁇ 0.5 The data are shown as the mean soil standard error of 10 cases in each group. Comparison of the compound-administered group to the diabetic group was performed using the Dunnett method (** P ⁇ 0.01).
  • the compounds A-2 and A-4 of the present invention inhibited the decrease in the conduction velocity of the tail nerve due to diabetes in a dose-dependent manner.
  • a 9-week-old male spontaneously diabetic mouse (db / db) was orally administered once with a 0.5% hydroxypropylmethylcellulose suspension containing the compound of the present invention.
  • sciatic nerve conduction velocity was measured using an evoked potential tester (Neuropack 2, manufactured by Nippon Koden Co., Ltd.) according to the method of Yasuda et al. (Diabetes 38, p.832-838 (1989)). It was measured. That is, the rectal temperature was maintained at 37 ° C, and two points of the sciatic notch and the ankle were transcutaneously electrically stimulated. Nerve conduction velocity was determined by dividing the distance between stimulation points by the difference in latency of the induced electromyogram. Table 4 Test group Dose Sciatic nerve conduction velocity
  • Compound A-2 administration group 0.5 5 1.9 ⁇ 1.2
  • Compound A-2 administration group 5 5 1.7 ⁇ 1.4 The data were shown as the mean soil standard error of 7 to 9 cases in each group. The comparison of each group with the diabetic group was performed by the Dunnett method (** P ⁇ 0.01).
  • the data are shown as the mean soil standard error of 8-9 cases in each group. Diabetes group Comparisons were made by the Dunnett method. (** P ⁇ 0.01).
  • compounds A-2 and A-4 of the present invention increased the sciatic nerve conduction velocity in spontaneously diabetic mice.
  • Diabetes was induced by intravenous administration of streptozotocin (65 mg / kg) to 6-week-old male Sprague-Dawley rats. From 16 weeks after the onset of diabetes, a 0.5% hydroxypropylmethylcellulose suspension containing compound A-1 was orally administered once a day. Five weeks after administration, the tail nerve conduction velocity was measured using an evoked potential tester (Neuro Pack 2, manufactured by Nihon Kohden Co., Ltd.) using the method of Miyoshi et al. (Fukuoka Medical Journal, Vol. 62, Vol. 58 88-603) ( 1 97 1 year)).
  • an evoked potential tester Neuro Pack 2, manufactured by Nihon Kohden Co., Ltd.
  • the tail subcutaneous temperature was maintained at 37 ° C, and the tail nerve was transcutaneously electrically stimulated at two stimulation points (interval 6 cm).
  • Nerve conduction velocity was determined by dividing the distance between stimulation points by the difference in the latency of the evoked EMG.
  • the compound A-1 of the present invention dose-dependently increased the tail nerve conduction velocity which decreased due to the progress of diabetes.
  • Diabetes was induced by intravenous administration of streptozotocin (65 mg / kg) to 5-week-old male Sprague-Dawley rats. From 9 weeks after the onset of diabetes, a 0.5% hydroxypropylmethylcellulose suspension containing Compound A-11 was orally administered once a day. Nine weeks after the administration, the kidney was excised and fixed with a 10% neutral buffered formalin solution to measure the degree of glomerular damage.
  • Tissue sections are stained with Hematoxy Zeodin, and glomeruli are evaluated according to the degree of occlusion on a 5-point scale (0: no occlusion, 1: up to 25% occlusion, 2: up to 50% occlusion, 3: up to 75% occlusion) , 4: 100% occlusion).
  • Fifty glomeruli were evaluated for each sample, and the total value of the scores was used as an index of the degree of glomerular injury. This operation was performed under single blind conditions.
  • Diabetes is induced by intravenously administering streptozotocin (65 mg / kg) to a 6-week-old male Sprague-Dawley rat. Two weeks after the onset of diabetes, a 0.5% hydroxypropylmethylcellulose suspension containing compound A-1 is orally administered once a day. Urine is collected at intervals of several weeks over a 24-hour period, and urinary albumin excretion is measured by the enzymimnoassay method. In addition, fundus examination is performed by taking a fundus photograph and measuring the number of new blood vessels. Furthermore, at the end of the administration, the animals are sacrificed and the blood vessels such as the aorta are collected to prepare a tissue specimen. Hematoxy Zeodin The stained specimen is observed with an optical microscope to quantify the intimal thickness.
  • the medicament of the present invention is useful for the prevention and treatment of diabetic complications, that is, diabetic neuropathy, nephropathy, eye disorder, arteriosclerosis, etc.
  • diabetic complications that is, diabetic neuropathy, nephropathy, eye disorder, arteriosclerosis, etc.
  • the effect is sustained from very low doses and can be taken once daily.

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Description

明細書
糖尿病性合併症の予防 ·治療剤
技術分野
本発明は、 糖尿病性合併症の予防 ·治療剤、 すなわち糖尿病性の神経障害、 腎 症、 眼障害および動脈硬化症の予防 ·治療剤に関する。 更に詳しくは、 4一 [ α ーヒ ドロキシ _ 2—メチル一 5— ( 1 —イ ミダゾリル） ベンジル〕 一 3， 5—ジ メチル安息香酸、 その光学活性体またはその医薬上許容される塩類を有効成分と して含有することを特徵とする糖尿病性合併症の予防，治療剤に関する。 本発明 はまた糖尿病性合併症の予防または治療方法に関する。
背景技術
ィンスリ ンの発見と臨床応用によって糖尿病治療は画期的な進歩を遂げた。 そ れまで死に至る病気であった糖尿病の生命維持は顕著に改善したのであるが、 慢 性合併症の治療が新たな課題となっている。
糖尿病の治療はこの慢性合併症の阻止が目的であり、 血糖の更なるコントロー ルと合併症の直接的治療にあるといえる。 この糖尿病の主な慢性合併症としては 神経障害、 腎症、 眼障害、 動脈硬化症などが知られている （Dav i d M. e t al.， N. Engl. J. Med. , 328, p. 1676 - 1685 (1993) ) 。
糖尿病の慢性合併症の発症 ·進展にはさまざまな因子が関与すると考えられて いる。 たとえば、 ソルビトールを産生するポリオール代謝経路の活性亢進を原因 とするソルビトール代謝異常説 （Gabbay K. H. et. al. , N. Engl . J. Med. 288, p. 831-837(1973))、 血管障害により血流が減少することなどを原因とする循環障 害説 （Dyck P. J. et. al. , Proc. Nat l. Acad. Sc i . USA, 82， p. 2513-2517 (1985)) 、 蛋白と還元糖との非酵素的な結合反応によって生じる化合物 （AGE : advanced gl ycat i on endproduct)を原因とする説（Brownl ee M. e t. al. , Ν. Engl. J. Med. 318， p. 1315- 1321 (1988)) などがあり、 それぞれの仮說に基づき ァルドース還元酵素阻害剤やリポプロスタグランジン E 1が開発され、 A G E産 生阻害剤が開発中である。 また、 糖尿病患者では血小板凝集能が亢進しており、 その機序として高血糖に よる 卜ロンボキサン （以下、 TXと略す） A 2の生合成が亢進していることが知 られており、 このことが糖尿病の慢性合併症の発症原因のひとつと考えられてい る (Giovanni Davi Μ· D. et al., N. Engl. J. Med. 322, p.1769-1774(1990))。 このため、 末梢循環改善作用あるいは血小板凝集抑制作用を有するリポプロス夕 グランジン E 1 (以下、 し ipo P G E 1 と称することもある。 ：） 、 6— (4 -
( 1—シクロへキシル一 1 , 2, 3， 4—テトラゾール一 5—ィル） ブトキシ〕 — 3， 4ージヒ ドロカルボスチリル （シロスタゾ一ル） や TX A 2受容体拮抗/ 合成阻害作用を有する 6 - 〔4 (R) ークロロフヱニルスルホンアミ ド） _ 1一
(3—ピリジルメチル） ピロリジン一 2 (S) —ィル〕 一 5— （Z) —へキセン 酸 · 1塩酸塩 （治験番号： K D I— 7 9 2 ) が糖尿病性合併症予防 ·治療剤とし て開発中である。
—方、 特公平 5— 4 1 1 4 3号公報には、 強力な TX A 2の生合成阻害作用、 血小板凝集抑制作用および血管拡張作用などの薬理作用を有し、 血栓症、 脳卒中、 心筋梗塞、 急性心臓死、 狭心症、 高血圧、 ぜん息、 腎炎などの予防や治療のため に有用な 4一 〔な一ヒ ドロキシ一 2—メチルー 5— ( 1 —イミダゾリル） ベンジ ル〕 ー 3， 5—ジメチル安息香酸、 その光学活性体またはその医薬上許容しうる 塩類が開示されている。 しかしながら、 これらの化合物が糖尿病性合併症予防 ' 治療剤としての作用を有していることは知られていない。
このような状況の下、 糖尿病の予防または治療において、 糖尿病の慢性合併症 に直接的に作用する、 よりクオリティオプラィフの高い新たな治療剤の開発が望 まれている。
上述の末梢循環改善作用、 血小板凝集抑制作用、 TXA 2受容体拮抗 Z合成阻 害作用から糖尿病性合併症の予防 '治療剤として開発中の Lipo PGE 1、 シロ スタゾール、 KD I— 7 9 2等はいずれも作用持続が短く 1日 2〜3回の服薬が 必要であり、 糖尿病患者治療のクオリティォブライフを考えた上では十分な薬剤 とは言えない。 また、 我々は T X A 2合成阻害作用を有するォザグレルナトリウム 〔 （E ) — p - (イミダゾールー 1 一ィルメチル） シンナミル酸ナトリウム〕 が糖尿病ラッ 卜の T X A 2の生合成亢進を抑制するにもかかわらず、 尾神経伝導速度の低下を 改善しないことを確認している。 これは、 T X A 2合成阻害剤のすべてが糖尿病 性合併症に対して有効であるわけではないことを意味する。
発明の開示
本発明者らは、 このような観点から、 鋭意研究を行った結果、 T X A 2の生合 成阻害作用、 血小板凝集抑制作用および血管拡張作用などの薬理作用を有する 4 ― 〔 ーヒドロキシー 2—メチル一 5— ( 1 _イミダゾリル） ベンジル〕 ― 3， 5 一ジメチル安息香酸、 その光学活性体またはその医薬上許容しうる塩類が糖尿 病性合併症、 すなわち糖尿病性の神経障害、 腎症、 眼障害および動脈硬化症の予 防 ·治療に有用であること、 さらにその作用はごく低用量から持続的で、 1 日 1 回の投薬が可能であることを見出し本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
1 ) 4 - 〔な一ヒ ドロキシー 2 —メチル一 5— （ 1 一イミダゾリル） ベンジル〕 一 3， 5—ジメチル安息香酸、 その光学活性体またはその医薬上許容される塩類 を有効成分として含有することを特徵とする糖尿病性合併症の予防 ·治療剤、 2 ) 4 — 〔 一ヒ ドロキシー 2 —メチルー 5— ( 1 —イミダゾリル） ベンジル〕 一 3 , 5—ジメチル安息香酸ナトリウム · 2水和物を有効成分として含有するこ とを特徴とする糖尿病性合併症の予防 ·治療剤、
3 ) ( S ) — （一） 一 4— 〔な一ヒドロキシー 2 —メチル一 5— ( 1 —イ ミダゾ リル） ベンジル〕 — 3， 5—ジメチル安息香酸またはその医薬上許容される塩類 を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病性合併症の予防 ·治療剤、
4 ) ( S ) 一 ( - ) 一 4 一 〔な 一ヒ ドロキシ一 2—メチルー 5— （ 1 一イミダゾ リル） ベンジル〕 一 3 , 5—ジメチル安息香酸ナトリウム · 2 Z 3水和物を有効 成分として含有することを特徴とする糖尿病性合併症の予防 ·治療剤、
5 ) 糖尿病性合併症が神経障害、 腎症、 眼障害および動脈硬化症から選ばれるす くなくとも 1つである前記 1 ) 〜4) 記載の予防 ·治療剤、
6) 糖尿病性合併症が神経障害である前記 1 ) 〜4) 記載の予防 ·治療剤、
7) 糖尿病性合併症が腎症である前記 1 ) 〜4) 記載の予防 ·治療剤、
8) 糖尿病性合併症が眼障害である前記 1 ) 〜4) 記載の予防 ·治療剤、
9) 糖尿病性合併症が動脈硬化症である前記 1 ) 〜4) 記載の予防 ·治療剤、
1 0 ) 有効量の 4— 〔 一ヒ ドロキシ一 2—メチル一 5— ( 1—イ ミダゾリル） ベンジル〕 一 3, 5—ジメチル安息香酸、 その光学活性体またはその医薬上許容 される塩類を投与することからなる糖尿病性合併症の予防または治療方法、
1 1 ) 有効量の 4一 〔α—ヒ ドロキシ一 2—メチルー 5— （ 1一イ ミダゾリル） ベンジル〕 一 3, 5—ジメチル安息香酸ナトリウム · 2水和物を投与することか らなる糖尿病性合併症の予防または治療方法、
1 2 ) 有効量の （S) — （一） 一 4一 〔α—ヒ ドロキシ一 2—メチルー 5— （ 1 一イミダゾリル） ベンジル〕 — 3， 5—ジメチル安息香酸またはその医薬上許容 される塩類を投与することからなる糖尿病性合併症の予防または治療方法、
1 3 ) 有効量の （S) ― (—） 一 4— 〔 ーヒ ドロキシ一 2—メチルー 5— ( 1 一イミダゾリル） ベンジル〕 — 3 , 5—ジメチル安息香酸ナトリウム ' 2 / 3水 和物を投与することからなる糖尿病性合併症の予防または治療方法、
1 ) 糖尿病性合併症が神経障害、 肾症、 眼障害および動脈硬化症から選ばれる 少なくとも 1つである前記 1 0) 〜1 3) 記載の方法、
1 5) 糖尿病性合併症が神経障害である前記 1 0) 〜 1 3) 記載の方法、
1 6) 糖尿病性合併症が腎症である前記 1 0) 〜1 3) 記載の方法、
1 7) 糖尿病性合併症が眼障害である前記 1 0) 〜 1 3) 記載の方法、
1 8) 糖尿病性合併症が動脈硬化症である前記 1 0) 〜 1 3) 記載の方法、
1 9) 糖尿病性合併症の予防または治療用医薬を製造するための 4一 〔なーヒ ド 口キシー 2—メチル一 5— ( 1—イ ミダゾリル） ベンジル〕 一 3， 5—ジメチル 安息香酸、 その光学活性体またはその医薬上許容される塩類の使用、
2 0) 糖尿病性合併症の予防または治療用医薬を製造するための 4一 〔ひ —ヒド 口キシ一 2—メチル一 5 _ ( 1 —イ ミダゾリル） ベンジル〕 一 3 , 5—ジメチル 安息香酸ナトリウム · 2水和物の使用、
2 1 ) 糖尿病性合併症の予防または治療用医薬を製造するための （S) — （一）
— 4— 〔 ーヒ ドロキシ一 2—メチル一 5— ( 1—イミダゾリル） ベンジル〕 ―
3， 5—ジメチル安息香酸またはその医薬上許容される塩類の使用、
2 2) 糖尿病性合併症の予防または治療用医薬を製造するための （S) — （一）
— 4一 〔ひ一ヒ ドロキシー 2—メチル一 5— ( 1—イ ミダゾリル） ベンジル〕 一
3， 5—ジメチル安息香酸ナトリウム . 2 Z3水和物の使用、
2 3) 糖尿病性合併症が神経障害、 腎症、 眼障害および動脈硬化症から選ばれる 少なくとも 1つである前記 1 9) 〜2 2) 記載の使用、
2 4) 糖尿病性合併症が神経障害である前記 1 9) 〜2 2) 記載の使用、
2 5) 糖尿病性合併症が肾症である前記 1 9) 〜2 2) 記載の使用、
2 6) 糖尿病性合併症が眼障害である前記 1 9：) 〜 2 2) 記載の使用、
2 7) 糖尿病性合併症が動脈硬化症である前記 1 9) 〜2 2) 記載の使用、
2 8 ) 有効量の 4一 〔 ーヒ ドロキシ一 2—メチル一 5— （ 1—イミダゾリル） ベンジル〕 — 3, 5—ジメチル安息香酸、 その光学活性体またはその医薬上許容 される塩類、 および医薬上許容される担体を含有する糖尿病性合併症の予防また は治療用医薬組成物、
2 9 ) 有効量の 4一 〔な 一ヒ ドロキン一 2—メチル一 5 _ ( 1—イミダゾリル） ベンジル〕 一 3, 5—ジメチル安息香酸ナトリウム ' 2水和物、 および医薬上許 容される担体を含有する糖尿病性合併症の予防または治療用医薬組成物、
3 0 ) 有効量の （S) - (一） 一 4— 〔 一ヒ ドロキシ一 2—メチルー 5— （ 1 一イミダゾリル） ベンジル〕 一 3， 5—ジメチル安息香酸またはその医薬上許容 される塩類、 および医薬上許容される担体を含有する糖尿病性合併症の予防また は治療用医薬組成物、
3 1 ) 有効量の （S) ― (―) — 4— 〔ひ一ヒ ドロキン一 2—メチルー 5— ( 1 一イミダゾリル） ベンジル〕 — 3 , 5—ジメチル安息香酸ナトリウム . 2 / 3水 和物、 および医薬上許容される担体を含有する糖尿病性合併症の予防または治療 用医薬組成物、
3 2) 糖尿病性合併症が神経障害、 腎症、 眼障害および動脈硬化症から選ばれる 少なくとも 1つである前記 2 8) 〜3 1 ) 記載の医薬組成物、
3 3) 糖尿病性合併症が神経障害である前記 2 8：) 〜 3 1 ) 記載の医薬組成物、 3 4) 糖尿病性合併症が腎症である前記 2 8) 〜 3 1 ) 記載の医薬組成物、
3 5) 糖尿病性合併症が眼障害である前記 2 8) 〜3 1 ) 記載の医薬組成物、 3 6) 糖尿病性合併症が動脈硬化症である前記 2 8) 〜3 1 ) 記載の医薬組成物、 3 7) 前記 2 8) 〜3 1 ) のいずれかに記載の医薬組成物、 および該医薬組成物 を糖尿病性合併症の予防または治療用途に使用することができる、 または使用す べきであることを記載した、 該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ、 に関する。
発明の詳細な説明
本発明の糖尿病性合併症、 すなわち神経障害、 腎症、 眼障害および動脈硬化症 の予防 ·治療剤としての作用は、 たとえば、 ラッ ト尾神経伝導速度、 坐骨神経伝 導速度、 糸球体障害度、 尿中アルブミン排泄量、 眼底検査および血管肥厚度など によって確認することが出来る。
また、 本発明の糖尿病性合併症のうち、 神経障害とは知覚、 運動、 自律神経な どの対称性多発二ユーロパシーや脳神経などの局在性 ·多巣性二ユーロパシー等 を意味し、 眼障害とは白内障、 緑内障、 網膜症、 虹彩炎等を意味する。
本発明の化合物は、 特公平 5 - 4 1 1 4 3号公報および特開平 2 - 2 1 5 7 7 1号公報に記載された方法によって合成することができる。
本発明の化合物の医薬上許容される塩類とは塩酸、 臭化水素酸、 硫酸などの無 機酸、 フマル酸、 マレイン酸、 マンデル酸、 クェン酸、 酒石酸、 サリチル酸など の有機酸との酸付加塩、 あるいはナトリウム、 カリウム、 リチウム、 カルシウム、 マグネシウム、 亜鉛、 アルミニウムなどの金属との塩、 リジンなどのアミノ酸と の塩などが挙げられ、 さらに、 1 Z2水和物、 1 3水和物、 2ノ 3水和物、 1 水和物、 3Z2水和物、 2水和物などの水和物も含まれる。
本発明の好ましい化合物としては、 4— 〔 ーヒドロキシー 2—メチル一 5— ( 1 一イミダゾリル） ベンジル〕 一 3， 5—ジメチル安息香酸ナトリウム ' 2水 和物 （以下、 化合物 A— 1と称することもある。 ） 、 （S) — （一） 一 4— 〔な -ヒ ドロキシ一 2—メチルー 5— （ 1—イミダゾリル） ベンジル〕 一 3， 5—ジ メチル安香酸ナトリウム · 2 3水和物 （以下、 化合物 A— 2と称することもあ る。 ） 、 （R) - ( + ) - 4 - 〔 一ヒ ドロキシ一 2—メチル一 5— ( 1—イ ミ ダゾリル） ベンジル〕 一 3 , 5—ジメチル安息香酸ナトリウム . 2/3水和物 (以下、 化合物 A— 3と称することもある。 ） 、 （S) — (—） 一 4— 〔な一ヒ ドロキシ一 2—メチル一 5— ( 1 —イミダゾリル） ベンジル〕 一 3， 5—ジメチ ル安息香酸 （以下、 化合物 A— 4と称することもある。 ） および （R) - ( + ) — 4— 〔α—ヒ ドロキシ一 2—メチル一 5— ( 1—イミダゾリル） ベンジル〕 一 3， 5—ジメチル安息香酸 （以下、 化合物 Α— 5と称することもある。 ） が挙げ られる。 化合物 A— 1は融点 2 7 1〜2 8 5 ° Cの結晶であり、 化合物 A— 2の 旋光度は 〔ひ〕 ！ > 23 5— 1 4 9. 5 ° (c = l . 0、 水） 、 化合物 A— 3の旋光 度は 〔な〕 D 2<+ 1 4 7. 2 ° (c = l . 0、 水） であり、 化合物 A— 4は融点 2 8 6〜2 8 8。C (分解） 、 旋光度 〔a〕 D 2'_ 2 6 1. 5 ° (c = 1. 0、 ジ メチルホルムァミ ド） であり、 化合物 A— 5は融点 2 8 6〜2 8 7 °C (分解） 、 旋光度 ！: a〕 D 21+ 2 6 0. 5 ° (c = l . 0、 ジメチルホルムアミ ド） である。 本発明の糖尿病性合併症の予防 ·治療剤は一般的な医薬製剤として調製される。 たとえば、 本発明の化合物を製剤上許容しうる担体 （賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 矯味剤、 矯臭剤、 乳化剤、 希釈剤、 溶解補助剤など） と混合して得られる医薬組 成物または錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 トローチ剤、 シロップ剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射剤 （液剤、 懸濁剤等） 、 坐剤、 吸入剤、 経皮吸収剤、 点眼剤、 眼軟育等の製剤として経口または非経口に適した形態で処方される。 固体製剤とする場合は、 添加剤、 たとえば、 ショ糖、 乳糖、 セルロース糖、 D— マンニトール、 マルチトール、 デキストラン、 デンプン類、 寒天、 アルギネ一卜 類、 キチン類、 キトサン類、 ぺクチン類、 トランガム類、 アラビアゴム類、 ゼラ チン類、 コラーゲン類、 カゼイン、 アルブミ ン、 リン酸カルシウム、 ソルビトー ル、 グリシン、 カルボキシメチルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン、 ヒ ドロキ シプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 グリセリン、 ポ リエチレングリ コール、 炭酸水素ナトリウム、 ステアリン酸マグネシウム、 タル クなどが用いられる。 さらに、 錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、 た とえば糖衣錠、 腸溶性コーティ ング錠、 フィルムコーティング錠あるいは二層錠、 多層錠とすることができる。
半固体製剤とする場合は、 動植物性油脂 （オリ一ブ油、 トウモロコシ油、 ヒマ シ油など） 、 鉱物性油脂 （ワセリン、 白色ワセリン、 固形パラフィ ンなど） 、 口 ゥ類 （ホホバ油、 カルナバロウ、 ミツロウなど） 、 部分合成もしくは全合成グリ セリン脂肪酸エステル （ラウリル酸エステル、 ミ リスチン酸エステル、 パルミチ ン酸エステルなど） 等が用いられる。 これらの市販品の例としては、 ウイテプゾ ール （ダイナミ ッ ドノ一ベル社製） 、 ファーマゾール （日本油脂社製） などが挙 げられる。
液体製剤とする場合は、 添加剤、 たとえば塩化ナトリウム、 ソルビトール、 グ リセリン、 オリ一ブ油、 プロピレングリコール、 エチルアルコールなどが挙げら れる。 特に注射剤とする場合は、 無菌の水溶液 （たとえば生理食塩水、 等張液） 、 油性液 （たとえばゴマ油、 大豆油） が用いられる。 また、 必要により適当な懸濁 化剤、 たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、 非イオン性界面活性剤、 溶解補助剤、 たとえば安息香酸ベンジル、 ベンジルアルコールなどを併用しても よい。 さらに、 点眼剤とする場合は水性液剤または水溶液が用いられ、 特に、 無 菌の注射用水溶液があげられる。 この点眼用液剤には緩衝剤 （刺激軽減のためホ ゥ酸塩緩衝剤、 酢酸塩緩衝剤、 炭酸塩緩衝剤等が好ましい） 、 等張化剤、 溶解補 助剤、 保存剤、 粘稠剤、 キレート剤、 p H調整剤 （p Hは通常約 6〜8 . 5に調 整することが好ましい） 、 芳香剤のような各種添加剤を適宜添加してもよい。 これらの製剤の有効成分の量は製剤の 0 . 1〜1 0 0重量％であり、 適当には 1〜5 0重量％である。 投与量は患者の症状、 体重、 年令などにより変わりうる が、 通常経口投与の場合、 成人体重 1 k g当たり 0. 0 1〜 5 0 mgZ日程度で あり、 これを一回または数回に分けて投与するのが好ましい。
実施例
以下に、 製剤処方例および薬理作用を挙げて本発明の糖尿病性合併症の予防 · 治療剤をさらに具体的に説明するが、 本発明はこれらに限定されるものではない c 製剤例 1 ： フィルムコート錠
化合物 A— 1 5 0. 0 mg
D—マンニ 卜一ノレ 7 0. 5 mg
トウモロコシデンプン 1 6. 0 mg
炭酸水素ナト リウム 1 5. 0 mg
ヒ ドロキンプロピルメチルセルロース 3. 0 mg
タルク 5. 0 mg
ステアリ ン酸マグネシウム 0. 5 mg
化合物 A— 1、 D—マンニトール、 トウモロコシデンプンおよび炭酸水素ナト リウムを混合し、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を噴霧して流動造 粒した。 造粒物を 2 4メッシュの篩いを通した後、 タルクおよびステアリン酸マ グネシゥムを加え、 口一タリー式打錠機 （菊水製作所） で 1錠当たり 1 6 O mg の錠剤を製造した。 次に、 この錠剤にヒ ドロキシプロピルメチルセルロースをフ イルムコ一ティング基剤として 1錠当たり 6 mgのコ一ティングを施した。
製剤例 2 ：細粒
化合物 A— 1 1 0 %
D—マンニトール 8 9. 5 %
ヒ ドロキシプロピルセルロース 0. 5 %
化合物 A— 1 と D—マンニトールを混合し、 ヒ ドロキシプロピルセルロース水 溶液を加えて練合、 造粒し 5 0 ° Cで乾燥した。 造粒物を 3 2メッシュの篩いを 通し細粒とした。 製剤例 3 ：錠剤
化合物 A— 1 5 0 . 0 mg
D—マンニトール 3 0 . 0 mg
トウモロコシデンプン 1 9 . 0 mg
炭酸水素ナトリウム 1 5 . 0 mg
ヒ ドロキンプロピルメチルセルロース 5 mg
タルク 4 . 0 mg
ステアリン酸マグネシウム 0 . 5 mg
化合物 A— 1、 D—マンニトール、 トウモロコシデンプンおよび炭酸水素ナト リウムを混合し、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を噴霧して流動造 粒した。 造粒物を 2 4メ ッシュの篩いを通した後、 タルクおよびステアリ ン酸マ グネシゥムを加え、 ロータリー式打錠機 （菊水製作所） で 1錠当たり 1 2 O m g の錠剤を製造した。
製剤例 4 ：細粒
化合物 A - 2 5 %
D—マンニトール 9 2 %
ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 3 %
化合物 A— 2と D—マンニトールを混合し、 ヒ ドロキンプロピルメチルセル口 ース水溶液を加えて練合、 造粒し 5 0 ° Cで乾燥した。 造粒物を 3 2メ ッシュの 篩いを通し細粒とした。
以下、 本発明の医薬の薬理作用を実験例により説明する。
実験例 1
6週齢の雄性 Sprague- Dawl eyラッ 卜にストレブトゾトシン （6 5 mg/kg) を静 脈内投与することにより糖尿病を誘発させた。 糖尿病発症 2〜 4週間後より、 本 発明化合物を含有する 0 . 5 %ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース懸濁液を 1 日 1回経口投与した。 投与 4〜 7週間後に尾神経伝導速度を誘発電位検査装置 （ ニューロパック 2、 日本光電社製） を用い、 三好の方法 （福岡医誌、 第 6 2巻、 第 5 8 8— 6 0 3頁 （1 9 7 1年） ） の変法で測定した。 すなわち、 尾部皮下温 を 3 7 ° Cに維持し、 2刺激点 （間隔 6 c m) において尾神経を経皮的に電気刺 激した。 誘発される筋電図の潜時の差で刺激点間距離を除することにより神経伝 導速度を求めた。 また、 第 1表中の試験群においては、 投与 6週間後に血糖値を 測定した。 さらに投与 7週間後に T X A 2の安定代謝物である T X B 2の尿中排 泄量を測定した。
第 1 表 試験群 投与量 血糖 尿中 TXB2排泄量 尾神経伝導速度
mg/kg/日 mg/dl ng/日/ 100g体重 mZ秒
投与 7週 正常群 0 122.0±3.8 " 4.1±0.4 " 44.6±0.5 糖尿病群 0 870.3±78.5 16.9±1.7 41.3±0.5 化合物 A-1 投与群 0.03 718· 3±50.7 10.6±1.4 42.0±0.5 化合物 A- 1 投与群 0.1 772.1±32.4 6.9±0.8 43·4±0·4 化合物 A-1 投与群 0.3 791.9±65.5 5.1±0.5 43.7±0.3 化合物 A- 1 投与群 1.0 718.4±64.1 3.4±0.3 44.8±0.4 データを各群 11一 12例の平均値士標準誤差で示した。 糖尿病群に対する各群の 比較を Dunnett 法で行った （**P < 0. 0 1 ) 。
上記実験例より、 本発明化合物 A— 1は血糖に影響を与えることなく、 糖尿病 に起因する尿中 TXB2排泄量の増加および尾神経伝導速度の低下を用量依存的に改 善した。 第 2 表 δϊζ 群 投与量 尾神経伝導速度
m gZk g/曰 m/秒
投与 5週 正常群 0 4 3. 7 ± 0. 4
糖尿病群 0 3 9. 4 ± 0. 2 化合物 A- 2 投与群 0. 0 3 4 0. 7 ± 0 5
化合物 A- 2 投与群 0. 1 4 2. 6 ± 0 4
化合物 A- 2 投与群 0. 3 4 3. 0 ± 0 3
化合物 A-2 投与群 1 4 2. 6 ± 0 5 データを各群 1 0例の平均値土標準誤差で示した。 糖尿病群に対する各群の比 較を Dunnett 法で行った （**P < 0. 0 1 ) 。
第 3 表 試験群 投与量 尾神経伝導速度
m gノ k g/日 mZ秒
投与 4週 正常群 0 4 3. 0 ± 0. 5
糖尿病群 0 3 8. 8 ± 0. 5 化合物 A- 4 投与群 0. 3 4 0. 9 ± 0. 5
化合物 A- 4 投与群 1 4 1. 3 ± 0. 4
化合物 A- 4 投与群 3 4 1. 7 ± 0. 5 データを各群 1 0例の平均値土標準誤差で示した。 糖尿病群に対する化合物投 与群の比較を Dunnett 法で行った （**P< 0. 0 1 ) 。
上記実験例より、 本発明化合物 A— 2および A— 4は糖尿病による尾神経伝導 速度の低下を用量依存的に抑制した。
実験例 2
9週齢の雄性自然発症糖尿病マウス （db/db)に本発明化合物を含有する 0. 5 %ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース懸濁液を 1曰 1回経口投与した。 投与 4 〜 5週間後に坐骨神経伝導速度を誘発電位検査装置 （ニューロパック 2、 日本光 電社製） を用い、 Yasudaらの方法 （Diabetes 38, p.832- 838(1989))の変法で測 定した。 すなわち、 直腸温を 3 7 °Cに維持し、 坐骨切痕 （sciatic notch)とくる ぶしの 2点を経皮的に電気刺激した。 誘発される筋電図の潜時の差で刺激点間距 離を除することにより神経伝導速度を求めた。 第 4 表 試験群 投与量 坐骨神経伝導速度
m g/k gZ日 m/秒
投与 4週 糖尿病群 4 4. 3 ± 1. 1 化合物 A- 2 投与群 0. 0 5 4 6. 6 ± 1. 5
化合物 A-2 投与群 0. 5 5 1. 9 ± 1. 2
化合物 A- 2 投与群 5 5 1. 7 ± 1. 4 データを各群 7 — 9例の平均値土標準誤差で示した。 糖尿病群に対する各群の 比較を Dunnett 法で行った （**P < 0. 0 1 ) 。
第 5 表 試験群 投与量 坐骨神経伝導速度
m g/k g/日 mZ秒
投与 5週 糖尿病群 3 9. 6 ± 1. 2 化合物 A-4 投与群 0. 3 4 5. 2 ± 1. 2
化合物 A-4 投与群 1 4 5. 9 ± 0. 7
化合物 A-4 投与群 3 4 5. 3 ± 0. 8 データを各群 8 — 9例の平均値土標準誤差で示した。 糖尿病群に対する各群の 比較を Dunnett 法で行った。 （**P < 0. 0 1 ) 。
上記実験例より、 本発明化合物 A— 2および A— 4は自然発症糖尿病マウスの 坐骨神経伝導速度を増加させた。
実験例 3
6週齢の雄性 Sprague- Dawleyラッ トにストレブトゾトシン （ 6 5 mg/kg)を静脈 内投与することにより糖尿病を誘発させた。 糖尿病発症 1 6週間後より、 化合物 A- 1を含有する 0. 5 %ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース懸濁液を 1日 1 回経口投与した。 投与 5週間後に尾神経伝導速度を誘発電位検査装置 （ニューロ パック 2、 日本光電社製） を用い、 三好らの方法 （福岡医誌、 第 6 2巻、 第 5 8 8— 6 0 3頁 （ 1 9 7 1年） ） の変法で測定した。 すなわち、 尾部皮下温を 3 7 °Cに維持し、 2刺激点 （間隔 6 c m) において尾神経を経皮的に電気刺激した。 誘発される筋電図の潜時の差で刺激点間距離を除することにより神経伝導速度を 求めた。
第 6 表 試験群 投与量 尾神経伝導速度
mg k g 日 mZ秒
投与前 投与 5週 正常群 0 5 4. 0 ± 0. 5 5 4. 4 ± 0. 5 糖尿病群 0 4 6. 4 ± 0. 5 4 6. 9 ± 0. 3 化合物 A-1 投与群 0. 3 4 6. 2 ± 0. 5 4 8. 3 ± 0. 6 化合物 A-1 投与群 1 4 6. 1 ± 0. 4 4 9. 4 ± 0. 4 化合物 A- 1 投与群 3 4 6. 0 ± 0. 3 5 0. 2 ± 0. 5 データを各群 1 0例の平均値士標準誤差で示した。 糖尿病群に対する化合物投 与群の比較を Dunnett 法で行った く 0. 0 1 ) 。
上記実験例より、 本発明化合物 A— 1は糖尿病の進行により低下した尾神経伝 導速度を用量依存的に増加させた。
実験例 4
5週齢の雄性 Sprague- Dawleyラッ トにストレプトゾトシン （6 5mg/kg)を静脈 内投与することにより糖尿病を誘発させた。 糖尿病発症 9週間後より、 化合物 A 一 1を含有する 0. 5 %ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース懸濁液を 1 日 1回 経口投与した。 投与 9週間後に糸球体障害度を測定するため、 腎臓を摘出し、 10 %中性緩衝ホルマリン液で固定した。 組織切片をへマトキシ Zェォジン染色し、 糸球体を閉塞度に応じて 5段階評価 （ 0 ：閉塞なし、 1 ： 〜 2 5 %閉塞、 2 ：〜 5 0 %閉塞、 3 ： 〜 7 5 %閉塞、 4 ： 〜 1 0 0 %閉塞） した。 1標本につき糸球 体 5 0個を評価し、 スコア一の合計値を糸球体障害度の指標とした。 この操作を シングルブラインド条件下で行った。
第 7 表 試験群 投与量 例数 糸球体障害度
mg/k g Z日 スコア一 糖尿病群 9 0. 2土 7. 9 化合物 A- 1 投与群 0. 3 5 9 0. 8 ± 1 0. 0 化合物 A- 1 投与群 1 7 6 5. 7 ± 1 2. 0 化合物 A- 1 投与群 1 0 8 5 5. 4土 9. 2 データを平均値土標準誤差で示した。 糖尿病群に対する各群の比較を Dunnett 法で行った P < 0. 0 5) 。
上記実験例より、 本発明化合物 A— 1は糖尿病による糸球体障害を用量依存的 に抑制した。
実験例 5
6週齢の雄性 Sprague- Dawl eyラッ 卜にストレプトゾトシン （ 6 5 mg/kg) を静 脈内投与することにより糖尿病を誘発させる。 糖尿病発症 2週間後より、 化合物 A - 1を含有する 0 . 5 %ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース懸濁液を 1 日 1 回経口投与する。 数週間間隔で経時的に 2 4時間尿を採取し、 尿中アルブミン排 泄量をェンザィムィムノアッセィ法により測定する。 また、 眼底写真を撮影し新 生血管数を測定することによって眼底検査を行なう。 さらに、 投薬終了時に動物 を屠殺し大動脈などの血管を採取し組織標本を作成する。 へマトキシ Zェォジン 染色した標本を光学顕微鏡で観察し内膜の肥厚度を定量する。
上記製剤処方例および薬理実験例により、 本発明の医薬は、 糖尿病性合併症、 すなわち、 糖尿病性の神経障害、 腎症、 眼障害、 動脈硬化症などの予防 ·治療に 有用であり、 またその作用はごく低用量から持続的で、 1日 1回の服薬が可能で あな。

Claims

請求の範囲
I . 4 — 〔 α—ヒ ドロキシー 2—メチルー 5— （ 1 —イミダゾリル） ベンジル〕 一 3， 5—ジメチル安息香酸、 その光学活性体またはその医薬上許容される塩類 を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病性合併症の予防 ·治療剤。
2 . 4— 〔α—ヒ ドロキシー 2—メチルー 5— （ 1 —イミダゾリル） ベンジル〕 一 3， 5 —ジメチル安息香酸ナトリウム · 2水和物を有効成分として含有するこ とを特徴とする糖尿病性合併症の予防 ·治療剤。
3 . ( S ) - (一） 一 4— 〔なーヒ ドロキシ一 2 —メチルー 5— ( 1—イ ミダ ゾリル） ベンジル〕 — 3 , 5—ジメチル安息香酸またはその医薬上許容される塩 類を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病性合併症の予防 ·治療剤。
4 . ( S ) — (—） 一 4 一 〔ひーヒ ドロキシ一 2—メチル一 5— ( 1 —イミダ ゾリル） ベンジル〕 — 3 , 5—ジメチル安息香酸ナトリウム ' 2ノ 3水和物を有 効成分として含有することを特徴とする糖尿病性合併症の予防 ·治療剤。
5 . 糖尿病性合併症が神経障害、 肾症、 眼障害および動脈硬化症から選ばれる 少なくとも 1つである請求項 1〜 4のいずれかに記載の予防 ·治療剤。
6 . 糖尿病性合併症が神経障害である請求項 1〜 4のいずれかに記載の予防 · 治療剤。
7 . 糖尿病性合併症が腎症である請求項 1〜 4のいずれかに記載の予防 ·治療 剤。
8 . 糖尿病性合併症が眼障害である請求項 1〜 4のいずれかに記截の予防 ·治 療剤。
9 . 糖尿病性合併症が動脈硬化症である請求項 1〜 4のいずれかに記載の予防 •治療剤。
1 0 . 有効量の 4 一 〔なーヒ ドロキシ一 2—メチル一 5— （ 1 一イミダゾリル） ベンジル〕 一 3， 5—ジメチル安息香酸、 その光学活性体またはその医薬上許容 される塩類を投与することからなる糖尿病性合併症の予防または治療方法。
I I . 有効量の 4一 〔 α—ヒ ドロキシ— 2 —メチル— 5— （ 1 一イミダゾリル） ベンジル〕 一 3, 5—ジメチル安息香酸ナトリウム · 2水和物を投与することか らなる糖尿病性合併症の予防または治療方法。
1 2. 有効量の （S) ― (-) — 4— 〔 ーヒ ドロキシー 2—メチルー 5 - ( 1 —イミダゾリル） ベンジル〕 一 3， 5—ジメチル安息香酸またはその医薬上 許容される塩類を投与することからなる糖尿病性合併症の予防または治療方法。
1 3. 有効量の （S) — （一） 一 4一 〔α—ヒ ドロキシ— 2—メチル一 5— ( 1—イミダゾリル） ベンジル〕 一 3， 5—ジメチル安息香酸ナトリウム · 2/3 水和物を投与することからなる糖尿病性合併症の予防または治療方法。
1 4. 糖尿病性合併症が神経障害、 腎症、 眼障害および動脈硬化症から選ばれ る少なくとも 1つである請求項 1 0〜 1 3のいずれかに記載の方法。
1 5. 糖尿病性合併症が神経障害である請求項 1 0〜 1 3のいずれかに記載の 方法。
1 6. 糖尿病性合併症が肾症である請求項 1 0〜 1 3のいずれかに記載の方法。
1 7. 糖尿病性合併症が眼障害である請求項 1 0〜 1 3のいずれかに記載の方 法。
1 8. 糖尿病性合併症が動脈硬化症である請求項 1 0〜 1 3のいずれかに記載 の方法。
1 9. 糖尿病性合併症の予防または治療用医薬を製造するための 4一 〔 ーヒ ドロキシ一 2—メチル一 5— ( 1 —イミダゾリル） ベンジル〕 一 3， 5—ジメチ ル安息香酸、 その光学活性体またはその医薬上許容される塩類の使用。
2 0. 糖尿病性合併症の予防または治療用医薬を製造するための 4一 〔α—ヒ ドロキシー 2—メチル一 5— （ 1 —イミダゾリル） ベンジル〕 一 3， 5—ジメチ ル安息香酸ナトリウム · 2水和物の使用。
2 1. 糖尿病性合併症の予防または治療用医薬を製造するための （S) — （一） — 4一 〔な一ヒ ドロキシ一 2—メチル一 5— ( 1—イミダゾリル） ベンジル〕 一 3, 5—ジメチル安息香酸またはその医薬上許容される塩類の使用。
2 2. 糖尿病性合併症の予防または治療用医薬を製造するための （S) — （一） - 4 - 〔α —ヒドロキシ一 2—メチル一 5— ( 1 —イミダゾリル） ベンジル〕 一
3 , 5—ジメチル安息香酸ナトリウム · 2 / 3水和物の使用。
2 3 . 糖尿病性合併症が神経障害、 腎症、 眼障害および動脈硬化症から選ばれ る少なくとも 1つである請求項 1 9〜2 2のいずれかに記載の使用。
2 4 . 糖尿病性合併症が神経障害である請求項 1 9〜2 2のいずれかに記載の 使用。
2 5 . 糖尿病性合併症が腎症である請求項 1 9〜2 2のいずれかに記載の使用 c 2 6 . 糖尿病性合併症が眼障害である請求項 1 9〜2 2のいずれかに記載の使 用
2 7 . 糖尿病性合併症が動脈硬化症である請求項 1 9〜2 2のいずれかに記載 の使用
2 8 . 有効量の 4— 〔 ーヒ ドロキシ一 2—メチル一 5 — （1 一イミダゾリル） ベンジル〕 — 3， 5 —ジメチル安息香酸、 その光学活性体またはその医薬上許容 される塩類、 および医薬上許容される担体を含有する糖尿病性合併症の予防また は治療用医薬組成物。
2 9 . 有効量の 4 — 〔 一ヒ ドロキシー 2—メチル一 5— （ 1 —イミダゾリル） ベンジル〕 — 3， 5 —ジメチル安息香酸ナトリウム · 2水和物、 および医薬上許 容される担体を含有する糖尿病性合併症の予防または治療用医薬組成物。
3 0 . 有効量の （S ) — （一） 一 4 — 〔"一ヒドロキシニ 2 —メチル一 5—
( 1 —イミダゾリル） ベンジル〕 — 3 , 5 —ジメチル安息香酸またはその医薬上 許容される塩類、 および医薬上許容される担体を含有する糖尿病性合併症の予防 または治療用医薬組成物。
3 1 . 有効置の （S ) ― (―) — 4— 〔α—ヒ ドロキシ一 2—メチルー 5— ( 1 一イミダゾリル） ベンジル〕 — 3 , 5 —ジメチル安息香酸ナトリウム · 2/3 水和物、 および医薬上許容される担体を含有する糖尿病性合併症の予防または治 療用医薬組成物。
3 2 . 糖尿病性合併症が神経障害、 腎症、 眼障害および動脈硬化症から選ばれ る少なくとも 1つである請求項 2 8〜3 1のいずれかに記載の医薬組成物。
3 3 . 糖尿病性合併症が神経障害である請求項 2 8〜3 1のいずれかに記載の 医薬組成物。
3 4 . 糖尿病性合併症が腎症である請求項 2 8〜3 1のいずれかに記載の医薬 組成物。
3 5 . 糖尿病性合併症が眼障害である請求項 2 8〜3 1のいずれかに記載の医 薬組成物。
3 6 . 糖尿病性合併症が動脈硬化症である請求項 2 8〜3 1のいずれかに記載 の医薬組成物。
3 7 . 請求項 2 8〜3 1のいずれかに記載の医薬組成物、 および該医薬組成物 を糖尿病性合併症の予防または治療用途に使用することができる、 または使用す べきであることを記載した、 該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ
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