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WO1997013757A1 - Pyrazolone derivatives - Google Patents

Pyrazolone derivatives Download PDF

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WO1997013757A1
WO1997013757A1 PCT/JP1996/002944 JP9602944W WO9713757A1 WO 1997013757 A1 WO1997013757 A1 WO 1997013757A1 JP 9602944 W JP9602944 W JP 9602944W WO 9713757 A1 WO9713757 A1 WO 9713757A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
alkyl
aryl
atom
carbonyl
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP1996/002944
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English (en)
French (fr)
Inventor
Keizo Tanikawa
Takashi Matsumoto
Masumi Nakamura
Yasunori Asada
Norimasa Shudo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nissan Chemical Corp
Original Assignee
Nissan Chemical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Nissan Chemical Corp filed Critical Nissan Chemical Corp
Priority to US09/051,085 priority Critical patent/US5968967A/en
Priority to AU72277/96A priority patent/AU7227796A/en
Priority to EP96933613A priority patent/EP0987253A4/en
Publication of WO1997013757A1 publication Critical patent/WO1997013757A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a novel birazopene derivative having an antiplatelet action or a salt thereof, and is used in the field of medicine or veterinary medicine, particularly for prevention and treatment of various diseases of thrombosis.
  • Platelets play an important role in the normal hemostatic mechanism, but platelet aggregation has been shown to play an important role in thrombus formation in relation to disease states.
  • Major thrombotic diseases caused by thrombus formation include cerebral thrombosis, pulmonary thrombosis, myocardial infarction, angina pectoris, and peripheral arterial occlusion, all of which are useful. This is an area of disease for which new drug development is required.
  • antithrombotic agents having platelet aggregation inhibitory activity have been attracting attention. Previously long, has been studied extensively the effect of aspirin emissions, other recently tick Robijin the forces cilostazol, etc. are used f, the more potent agents in terms of efficacy is desired at present.
  • Platelets have various membrane-bound glycoproteins on the outer membrane surface, and these include adhesive membrane glycoproteins belonging to the integer superfamily. The most abundant integrins on normal platelet membrane surface
  • RGD tripeptide sequence Arg-Gly-Asp
  • compounds that block the binding of GPIIb / IIIa to fibrinogen are considered to be useful as antiplatelet agents. Its usefulness as an agent has been tested.
  • various diseases that are suggested to be associated with platelets have been pointed out. These diseases include nephritis and cancer cell metastasis.Recently, widespread research has been conducted on the preventive and therapeutic effects of antiplatelet agents that suppress platelet function on these diseases. ing.
  • the potato inventor found that the pyrazolone derivative of the present invention, which is different from any of the compounds disclosed in the literatures (3), (3 ′) and (1)), and the pharmacologically acceptable
  • a salt thereof is a more excellent compound as an antiplatelet agent and can be an active ingredient of a preventive or therapeutic agent for the above-mentioned various hematologic diseases and the like, and thus completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • A represents a cyano group, a cyano C;
  • [-4 alkyl group, an amino group, an ami (: an alkyl group, an amidino group or a guanidino group (the amino group, Minoalkyl, amidino and guanidino groups are represented by a Ci- 6 alkyl group, an alkoxycarbonyl group, an aryl Ci-4 alkyl group on the nitrogen atom, and an aryl group. — May be substituted with a carbonyl or arylcarbonyl group,)
  • R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, a hydrogen group, a C "i-4 alkyloxy group, a Ci_4 alkylsulfenyl group, a (: ⁇ ) -4 alkylsulfinyl group, a d- 4 alkylsulfonyl group, shows the RR J N-group or R 3 R 3 'NC0- group, R 3 and R are independently hydrogen atom, C: L-6 alkyl group, ⁇ reel [4 Al kill group , Aryl group, C4 alkylcarbonyl group, aryl Ci- zialkyl group, carbonyl group, aryl carbonyl group, Ci-1 alkylsulfonyl group,
  • A-B-group (where A is as described above, B is an alkylene group,
  • G represents a nitrogen atom or a CH group, a hydrogen atom, ( ⁇ - 6 alkyl group, - formate group, Asechiru group, a benzyl group or A Mi Jinomoto ( ⁇ A Mi Jinomoto Are Ci-6 alkyl group, Ci-4 alkyl group, carbonyl group, aryl !: alkyl group, carbonyl group, aryl group, carbonyl group or aryl group.
  • 1 is 0, 1 or 2
  • m is 1 or 2
  • R 1 , ⁇ and fT are as described above, and n represents 1, 2 or 3).
  • Ci-6 alkyl group C 3 -6 alkenyl group, ⁇ Li Lumpur alkyl or ⁇ aryl group,
  • Z 1 represents an oxygen atom
  • Z 2 is a cyclic C 3 -7 alkylene les emission group
  • Ci - 3 alkylene les emission group - CH2C0- group or - CH 2 CH 2 C0- group (the alkylene down group, - CH 2 C0- group and - CH 2 CH 2 C0- group, optionally substituted by R 8
  • Z 3 represents an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfinyl group, a sulfonyl group or a —NR 9 — group
  • Z, represents an alkylene group (the alkylene group is represented by R 10 even I Ri is ⁇ represent a good record)
  • Z 5 is Ca carboxyl group
  • Ci-4 alkyl ingenuity over-carbonyl group Ari Le alkyl old alkoxycarbonyl group, ⁇ rie Rusaiki shea force It represents a
  • R 7 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an arylalkyl group or an aryl group, or a methylene group or an ethylene group in union with R 8 . or a group, or Z 2 force, 'main Senre emissions group or E DOO-out Ji les emission group, an ethylene Le emissions group or -CH2C0- group becomes R 9 and Ichi ⁇ ,
  • R 8 is an alkyl group, ⁇ Li Lumpur - alkyl Le Motowaka was rather the Ku Wakashi main Chi Le emissions groups become Kaka or R 7 and Ichi ⁇ shows a ⁇ Li Lumpur groups We Chi Le emissions group Or a hydrogen atom, a formyl group, a Ci-4 alkylcarbonyl group, an arylcarbonyl group, a pyridyl group, or a methylene group or an ethylene group together with R.
  • R 8 Represents a diethylene group, or, when Z 2 is a methylene group or an ethylene group, together with R 7 represents an ethylene group or a -C0CH2- group; R 10 represents (: represents an alkyl group, an aryl Ci-alkyl group or an aryl group),
  • Y 1 and Y 2 is a D-E- group, wherein E is a bond, an alkylene group or a phenylene group (the phenylene group is a halogen atom, And may be substituted with a hydroxyl group, an alkyloxy group or an alkyl group, and D represents a hydrogen atom, an alkyl group,
  • R 11 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a benzyl group or a formyl group), a pyridyl group or a phenyl group (the pyridyl and phenyl groups are a halogen atom, a 'hydroxyl group, C; L -4 alkyloxy group, R 3 R 3 N- group, R 3 R 3 NC0- group (R 3 and R 3 are as described above), cyano group, amidino group (Ci- 6 alkyl group on the nitrogen atom, alkoxycarbonyl group, ⁇ Li Lumpur C Bok 4 alkyl old alkoxycarbonyl group, ⁇ Li one Ruo alkoxycarbonyl group or Huh Riruka carbonyl it may also be substituted with a group re,) or alkyl may be - substituted by a group) Show]].
  • the aryl group is a phenyl group or a naphthyl group (the phenyl group and the naphthyl group are a carboxyl group, a C i_4 alkyloxycarbonyl group, a Ci_4 alkylcarbonyl group, an R 3 R ° NC0- group, an R 3 R 3 NSO2- group, nitro group, R 3 R 3 N- group, ( ⁇ - ⁇ alkyl Luz Ruff enyl, Ci-4 Arukirusurufu I alkenyl group, CI- 4 A Ruki Angeles Ruhoniru group, Ci-4 Arukiruka carbonyl -NR J - group, phenylalanine C i -4 Arukiruka Noreboniru - NR 3 - group, off Eniruka carbonyl - NR 3 - groups, C Bok 4 alkylsulfonyl -NR 3 - group, full et two Le Ci-4 ⁇ Le
  • the cyano Ci-4 alkyl group means cyanomethyl, cyanodityl, cyano-n-propyl, cyano-i-propyl, cyano-n-butyl, cyano-i. -Butyl, cyano-s-butyl, cyano-t-butyl and the like.
  • Amino Ci-4 alkyl groups include aminomethyl, aminoethyl, amino-n-propyl, amino-i-propyl, amino-n-butyl, and amino. And i-butyl, amino-s-butyl, and amino-t-butyl.
  • A represents an amino group, an ami ( ⁇ -4 alkyl group, an amidino group, or a guanidino group, the amino group, the amino Ci-4 alkyl group, the amidino group, or the guanidino group
  • A represents an amino group, an ami ( ⁇ -4 alkyl group, an amidino group, or a guanidino group
  • Ci-6 alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, s -Pentyl, neopentyl, 1-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 2-ethylbutyl and the like.
  • CI-A alkyloxycarbonyl groups include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n- propoxycarbonyl, i-broxycarbonyl, n- butoxycarbonyl, i-butoxycarbonyl, and s- Hydroxyl carbonyl, t-butoxycarbonyl, and the like.
  • the aryl Ci-4 alkyl groups include arylmethoxycarbonyl, arylethoxycarbonyl, aryl-n-propoxycarbonyl, aryl-i-propoyl. 'Xoxycarbonyl, aryl-n-butoxycarbonyl, aryl-i-butoxycarbonyl, aryl-s-butoxycarbonyl, aryl-t-butoxycarbonyl And the like.
  • aryl is itself used alone or in combination with other groups, for example, aryl Ci-4 alkyl carbonyl, aryl carbonyl, aryl carbonyl, aryl.
  • aryl Ci-4 alkyl carbonyl aryl carbonyl
  • aryl carbonyl aryl carbonyl
  • aryl aryl
  • C ⁇ -/! Alkyl aryl [ ⁇ _alkylcarbonyl, arylCi-/! Alkylsulfonyl, arylsulfonyl, etc., it represents the following groups.
  • the aryl group is a phenyl group, a 1-naphthyl group or a 2-naphthyl group (the phenyl group, the 1-nonaphthyl group and the 2-naphthyl group are a carboxyl group, a Ci-4 alkyloxycarbonyl group, a Ci-!
  • alkylcarbonyl group R 3 f ⁇ WCO- group, R 3 R 3 NS0 2 - group, two collected by filtration group, R 3 R 3 N- group, (: alkyl sulphates We sulfonyl group, Ci-4 Arukirusurufu I sulfonyl group , Ci-4 alkylsulfonyl group, Ci-4 alkyl force rupo'nyl _NR 3 -group, phenyl Ci_ i-alkylcarbonyl -NR 3 -group, phenylcarbonyl -NR 3 -group, Ci-4 alkylsulfonyl -NR 3- Group, phenyl Ci-4 alkylsulfonyl-NR 3 -group, phenylsulfonyl-NR 3 -group, halogen atom, hydroxyl group, Ci- 4 alkyl group, or (substituted with alkyl group, ), And in the description of the substitu
  • CI-dialkylcarbonyl groups include methylcarbonyl, ethylcarbyl, n-propylcarbonyl, i-propylcarbonyl, n-butylcarbonyl, i-butylcarbonyl, s-butylcarbonyl, t-butylcarbonyl And rubinil.
  • Ci-e alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, cyclobutyl pill, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl , I-pentyl, s-pentyl, neopentyl, 1- And 1,2-dimethylpropyl, ⁇ -hexyl, 1-methylbench, 2-ethylbutyl and the like.
  • Ci-4 alkyloxy groups include methoxy, nitro, n-propoxy, i-prooxy, n -butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t -Butoxy.
  • ( ⁇ -4 alkylsulfenyl groups include methylthio, ethylthio, n-propylthio, i-propylthio, cyclopropyl, n-butylthio, i-butylthio, s-butylthio, t-butylthio, etc. No.
  • Ci_4 alkylsulfinyl groups include methylsulfinyl, ethylsulfinyl, n- propylsulfinyl, i-propylsulfinyl, cyclopropylsulfinylsulfinyl, n-butylsulfinyl, and i-sulfinyl. Butylsulfinyl, s-butylsulfinyl, t-butylsulfinyl and the like.
  • Ci-4 alkylsulfonyl groups include methanesulfonyl, ethanesulfonyl, n-brono, 'n-sulfonyl, n- butanesulfonyl, etc.
  • Ci-6 alkylene group methylene, ethylene, methylethylene, n-propylene, i-propylene, dimethylmethylene, n- Butylene, i-butylene, 1-methylpropylene, 2-methylpropylene, 3-methylpropylene, n-pentylene, 1-methylbutylene, 1, 2 -Dimethyl propylene, n-hexylene, 1-methylpentylene, 2-ethylbutylene and the like.
  • Cyclic C 3 one 7 alkylene les emissions groups and to the consequent b pro pin les down, shea click b butyrate les down, shea click opening pliers les down, xylene les down to shea click b, Petit Le emissions etc. to consequent b No.
  • alkyl group for R 4 examples include methyl), dithio, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-petit, n-pentyl, i -Pentyl, s-pentyl, neopentyl, 1-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylbutyl and the like.
  • R 4 represents an amidino group, in the description of the substituent which may be bonded to the amidino group,
  • alkyl group examples include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, s-pentyl, Neopentyl, 1-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 2-ethylbutyl and the like.
  • CI_ 4 Arukiruokishika carbonyl group and to the main bets Kishika carbonyl, et preparative carboxymethyl Ca carbonyl, n - Purobokishika carbonyl, i - Buropokishika carbonyl, n - Bed DOO Kishika carbonyl, i - Bed DOO Kishika carbonyl, s - Bed DOO key deer Rubonyl, t-butoxycarbonyl and the like.
  • Aryl Ci-alkyloxycarbonyl groups include arylmethoxycarbonyl, arylethoxycarbonyl, aryl-n-propoxycarbonyl, aryl- i-Proboxycarbonyl, aryl-n-butoxycarbonyl, aryl-i-butoxycarbonyl, aryl-s-butoxycarbonyl, aryl -t-butoxycarbonyl and the like.
  • R 5 and R 6 (: 1-6 alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n- ⁇ And n-hexyl, i-pentyl, s-pentyl, s-pentyl, neopentyl, 1-methylbutyl, 1,2-dimethylbromo, n-hexyl, 1-methylpentyl, 2-ethylbutyl and the like.
  • ( ⁇ -6 alkyl group includes methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, s-pentyl, natural pliers, 1—methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, n-hexyl ', 1-methylpentyl, 2 -Ethyl butyl and the like.
  • C3-6 alkenyl groups include aryl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 2,4- Pentagenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 2,4-hexazinini and the like;
  • Z 1- ? 2 is 1,2-aziridinylene, 1,3-azedinidin. Ren, 1 2-Hazeti Ginirene, i, 3-pyrrolidinylene, 1,3-piperidinylene, 1,4-piperidinylene and the like.
  • the cyclic C3-7 alkylene group may be cyclopropylene, cyclopropylene, cyclopentylene, cyclohexylene, cyclohexylene, or cyclohexylene. And the like.
  • Ci-6 alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, and n- pliers , I-pentyl, s-pentyl, neopentyl, 1-methylbutyl,
  • Examples thereof include 1,2-dimethylpropyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, and 2-ethylbutyl.
  • alkyl carbonyl groups include methyl carbonyl, nityl carbonyl, n- propyl carbonyl, i-propyl carbonyl, n-butyl Carbonyl, i-butyl carbonyl, s-butyl carbonyl, t-butyl carbonyl and the like.
  • arylcarbonyl group examples include benzoyl, 1-naphthylcarbonyl and 2-naphthylcarbonyl.
  • Examples of the pyridylcarbonyl group include 2-pyridylcarbonyl, 3-pyridylcarbonyl and 4-pyridylcarbonyl.
  • Ci-6 alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, s-pentyl, natural pentyl, 1-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 2-ethylbutyl and the like.
  • the aryl Ci-4 alkyl groups include benzyl, 2-phenyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 1-phenylpropyl, and 4-phenylbutyl , 3-phenylbutyl, 2-phenylbutyl, 1-phenylbutyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2- (1-naphthyl) ethyl, 1- (1-naphthyl) ethyl, 3 -(1-naphthyl) propyl, 2- (1-naphthyl) propyl, 1- (1-naphthyl) propyl, 4- (1-naphthyl) butyl, 3- (1-naphthyl) butyl, 2- (1-naphthyl) butyl, 1- (1-naphthyl) butyl, 2- (2-na
  • Z Z turtles Ji les down shows the ethylene les emissions, R 'force; R and ethylene les emission What Do together, - in the case shown a CH 2 C0- group, Z 1 - and Z 3 - Z 2 1,3-Imidazolidinilene, 4-year-old quinoline-1,3-Imidazolidinilene, 1,4-piperazinilene, 3-oxo-1,4- Piperazinylene and the like.
  • R 1 () ( ⁇ - 6 methyltransferase is an alkyl group, Two Chill, n - pro Pi ⁇ ,
  • aryl groups are benzyl, 2-phenyl, 1-phenyl, 3-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 1-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, and 3-phenyl. Phenylbutyl, 2-phenylbutyl, 1-phenylbutyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl,
  • Ci_ ⁇ alkyl carbonyl groups methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n -propoxycarbonyl, i-propoxycarbonyl, n- butoxycarbonyl, i -Butoxycarbonyl, s-butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl and the like.
  • ⁇ Li Lumpur Ci-1 Arukiruokishika carbonyl ⁇ rie is a base Rume preparative key deer Le Boniru, ⁇ rie Ruetokishika carbonyl, ⁇ rie) Le - n - Bro Boki deer Rubo two Le, ⁇ Li Lumpur - i-propoxycarbonyl, aryl-n-butoxycarbonyl, aryl-i-butoxycarbonyl, aryl-s-butoxycarbonyl, aryl- t-butoxycarbonyl and the like.
  • Examples of the 0-Ci- / i alkylphosphono group include methylphosphono, ethyl) lephosphono, n-propylphosphono, i-propylphosphono, n-butylphosphono, i- Butylphosphono, s-butylphosphono, t-butylphosphono, etc.
  • the 0,0'-diCi-4 alkylphosphono groups include dimethylphosphono, getylphosphono, di-n-propylphosphono, di-i-propylphosphono, di-n-butylphosphono, and di-i. - Buchiruhosuho Bruno, di - s - Buchiruhosuho Bruno, di - t - Buchiruhosuho Bruno, methylation E chill phosphono, Echiru -. n pro Piruhosuho Roh, and the like.
  • the Ci-d alkylene group includes methylene, ethylene, methylethylene, n-propylene, i-propylene, dimethylmethylene, n- Butylene, i-butylene, 1-methylpropylene, 2-methylpropylene, 3-methylpropylene, and the like.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Alkoxy groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n -butoxy, i-butoxy, s-butoxy, and t-butoxy. And the like.
  • alkyl group examples include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, s -Pentyl, neopentyl, 1-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 2-ethylbutyl and the like.
  • the Ci-e alkyl group includes methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i -Pentyl, s-pentyl, neopentyl, 1-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 2-ethylpentyl) and the like.
  • R 11 it is a Ci-6 alkyl group, methylation, E h) les, n - pro pin le, i - Bro pills, n - butyl, i - butyl, s - butyl, t - butyl, n -Pentyl, i-pentyl, s-pentyl, virgin pentyl, 1-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 2-nitylbutyl and the like.
  • Examples of the pyridyl group include 2-pyridyl, 3-pyridyl, and 4-pyridyl.
  • D represents a pyridyl group or a phenyl group
  • substituent that may be bonded to the pyridyl group and the phenyl group
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Ci-4 alkyl groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-hydroxy, etc. Is mentioned.
  • R 3 and R 3 are R 3 , R 3 is hydrogen atom, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl , N-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, s-pentyl, neopentyl, 1-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, n- hexyl, 1 -Methylpentyl, 2-ethylbutyl, benzyl, 2-phenylethyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 1-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 3-phenylbutyl, 2-phenylbutyl, 2-phenylbutyl, 2-phenylbutyl, 1-phenylbutyl, 2-phenyl-2-methyle
  • Preferred compounds of the general formula (I) include the following compounds.
  • A is a cyano group, an amino group, an amidino group or a guanidino group (the amino group, the amidino group and the guanidino group are an alkyl group, an alkyloxycarbonyl group on a nitrogen atom, A 7-alkyl Ci_4 alkyl group, which may be substituted with an oxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group or an arylcarbonyl group,),
  • R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group, a Ci-4 alkyloxy group, a Ci-4 alkylsulfenyl group, a Ci-4 alkylsulfinyl group, a Ci- 4 alkyl Represents a sulfonyl group, an R 3 fT N- group or an R 3 fT ′ NC0- group, wherein R 3 and R are each independently a hydrogen atom, a Ci-6 alkyl group, a arylalkyl group, or an aryl group.
  • G represents a nitrogen atom or a CH group
  • R 4 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a formyl group, an acetyl group, a benzyl group or an amidino group
  • the amidino group is Ci one 6 alkyl group, substituted with CI- zi alkyl old Kishika Ruboni group, ⁇ Li Lumpur CI- 4 Al kills ingenuity deer carbonyl group, ⁇ rie Rusaiki deer carbonyl group or Huh Li Lumpur force Rubo sulfonyl group
  • m represents 1 or 2 ⁇ or
  • X 1 and ⁇ one cormorants also to have, C: L-6 alkyl group, C 3 - 6 alkenyl group, pyrazolo down derivative represented by the formula (I) showing a ⁇ Li Lumpur Ci one 4 alkyl or Ariru group Or a salt thereof.
  • Z 3 is an oxygen atom, sulfur A yellow atom, a sulfinyl group, a sulfonyl group or a —NR 9 — group;
  • Z 4 an alkylene group (the 1-3 alkylene group may be substituted by R 10;
  • Z 5 is a carboxyl group, an alkyl group, a carboxyl group, an aryl Ci-4 alkyl group, a carbonyl group, an aryl group, a sulf
  • R ' represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl Ci- 4 alkyl group or an aryl group, and R 9 ; i hydrogen atom, formyl group, Ci- / i alkyl carbonyl group, aryl Carbonyl group, pyridyl carbonyl group, Cis alkyl group, aryl ( ⁇ -4 alkyl group or aryl group;
  • R S and R 10 are alkyl group, aryl group Reel (indicating ⁇ -4 alkyl group or aryl group),
  • Z 1 ′ represents a nitrogen atom or a CR 7 group, and Q, R 7 , Z 4 and Z 5 are as described above
  • ⁇ - ⁇ ⁇ - ⁇ 3 where Q, Z 1 , Z 4 and Z 5 are as described above.
  • D - E - in group [wherein, E is a bond, C: L-4 A key les emission group, or Fuweni les down group (the full We two les emissions group is a halogen atom, water group, C; L-4 ⁇ alkyl old alkoxy group, or: - indicates ( ⁇ 6 alkyl may be substituted with a group), D is a hydrogen atom, an alkyl group,
  • R 11 represents a hydrogen atom, a Ci- 6 alkyl group, a benzyl group or a formyl group
  • a pyridyl group or a phenyl group ⁇ the pyridyl group and the fuunyl group are a halogen atom, Hydroxyl group, C: L- 4 alkyloxy group, R 3 R N- group, RR 3 NC0- group (R 3 and independently a hydrogen atom, ( ⁇ -6 alkyl group, aryl [4 alkyl group , Aryl group, alkyl carbonyl group, aryl Ci-zi alkyl carbonyl group, aryl carbonyl group, Ci zi alkyl sulfonyl group, aryl alkyl sulfonyl group, or aryl sulfonyl group Represents a group), a cyano group, an amidino group (a C 6 alkyl group on a nitrogen atom, a [4al)
  • Z 1 represents an oxygen atom
  • -NR 7 - group or a - CHR 7 - represents a group
  • Z 2 is a cyclic C 3 - 7 ⁇ Ruki les emission group, (: E alkylene les emission group, -CH2C0 - group or a - CH2CH2CO- group (said C 3 Al keys les emission group, -CH 2 C0- group and - CH 2 CH2C0- group may be substituted with R 8) indicates, an oxygen atom, Sulfur atom, sulfinyl group, sulfonyl group or-
  • R 7 is a hydrogen atom, an alkyl group, ⁇ Li Lumpur C; L-4 alkyl or ⁇
  • R 9 represents a hydrogen atom, a formyl group, an alkylcarbonyl group, an arylcarbonyl group, a pyridylcarbonyl group, an alkyl group, an arylalkyl group or an aryl group.
  • Z 1 ′ represents a nitrogen atom or a Cf ⁇ group, and R 7 , Z 4 and Z are as described above
  • Y 4 is a D-E- group [wherein E is a bond, (: -alkylene group or phenylene group (the phenylene group is a halogen atom, a hydroxyl group, (: 4 An alkyl group or
  • Ci-6 alkyl group may be substituted
  • D represents a hydrogen atom, an alkyl group
  • R 11 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a benzyl group or a formyl group
  • a pyridyl group or a phenyl group ⁇ the pyridyl group and the phenyl group are a nitrogen atom, a hydroxyl group, — Alkyloxy group, R 3 R N- group, R 3 R 3 NC0- group
  • R 3 and ⁇ independently represent a hydrogen atom, a C: L- 6 alkyl group, an aryl Ci-4 alkyl group, an aryl Reel group, Ci-zi alkyl carbonyl group, aryl Ci _4 alkyl carbonyl group, aryl carbonyl group, Ci i alkylsulfonyl group, aryl Ci- 4 alkyl; resulfonyl group Or an arylsulfonyl group), a cyano group, an amidino group (an alkyl group on a nitrogen atom,
  • A is a cyano group, an amino group, an amidino group or a guanidino group (the amino group, the amidino group and the guanidino group are an alkyl group on a nitrogen atom, R 1 and ⁇ independently represent a hydrogen atom, a halogen, or an aryl Ci- 4 alkyloxycarbonyl group, a 7 aryloxycarbonyl group or an arylcarbonyl group.
  • R 3 R J NC0- represents a group
  • R 3 and R 3 ′ independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl Ci-zi alkyl group, an aryl group, an alkyl carbonyl group, an aryl Ci-4
  • an A-B- group in the formula, A is as described above, and B is ( ⁇ -6 alkylene group)
  • G represents a nitrogen atom or a CH group
  • R 4 represents a hydrogen atom, a C: L- 6 alkyl group, a formyl group, an acetyl group, a benzyl group, or an amidino group.
  • Mi Jinomoto is, Ci-e alkyl group, C i _ 4 alkyl old Kishika carbonyl group, ⁇ Li Lumpur C i-zi Al Kiruokishika carbonyl group, ⁇ Li Lumpur old carboxymethyl force carbonyl group or Huh Li Ichiru force Rubo And m is 1 or 2 ⁇ or
  • X 2 is ( ⁇ - 6 7 key le group, C 3 - 6 ⁇ alkenyl group, ⁇ reel ( ⁇ -4 alkyl group or ⁇ Li Lumpur group Or the salt thereof according to (4) above,
  • R 1 and R 2 may be independently hydrogen or aryl carbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonyl or arylcarbonyl.
  • R 3 R ° Indicates an NCO- group, where R 3 and R 3 are independently a hydrogen atom, an alkyl group, or aryl! : Alkyl group, aryl group, [alkyl carbonyl group, aryl Ci-4 alkyl group carbonyl group, aryl carbonyl group, Ci-4 alkaryl sulfonyl group, aryl Ci- zi alkyl sulfonyl group or Huh Li one Rusuruhoniru group to indicate ⁇ , H 2 N H2) k- group (wherein, k represents an integer of 1-6),
  • G represents a nitrogen atom or a CH group
  • H9N (CH 2 ) has a -group (where k represents an integer of 1 to 6) or
  • G represents a nitrogen atom or a CH group
  • X 2 represents (: 6 alkyl group, C 6 alkenyl group, arylalkyl group or aryl group;
  • the -NRZ- group represents an alkylene group, a -CH 2 CO- group or
  • a CH 2 CH 2 CO— group, Z 3 represents an oxygen atom or —NR 9 — group, and Z 4 represents a d-3 alkylene group (the !: alkylene group is represented by R And Z is a carboxysyl group, an alkyl) reoxycarbonyl group, an aryloxy group, a Ci-4 alkyloxy group, or an aryl group.
  • Xyl carbonyl group which represents a cyano group, an amidino group (a C: L- 6 alkyl group on a nitrogen atom, (: an alkoxycarbonyl group, an aryl Ci_4 alkyloxycarbonyl group, an aryl group)
  • R 10 may be substituted with a carbonyl group or an arylcarbonyl group.
  • R 10 represents an alkyl group, an aryl group, an alkyl group or an aryl group.
  • Y 2 force; ' a hydrogen atom, Pi lysyl group, Biff Weniru group ( ⁇ Pi lysyl group and Biff Yu two Le selected from the group consisting of halo gen atom, a hydroxyl group, d-4 A alkyl ingenuity sheet S or C Bok 6 A) Leki) Le group ), A halogen atom, a hydroxyl group, (: 4-alkyl group, an alkyl group or a phenyl group ⁇ the phenyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, (: /! Alkyl Group, Ci-6 alkyl group, pyridyl group or
  • FT 1 represents a hydrogen atom, a Ci-6 alkyl group, a benzyl group or a formyl group), or the pyrazolone derivative according to the above (6) or a salt thereof.
  • A represents a cyano group or an amidino group
  • X 2 represents a ⁇ alkyl group
  • ⁇ 1 represents a -NR'- group
  • ⁇ 2 represents a CL- 3 alkylene group
  • Z 3 represents an element atom or a -MR 9 -group
  • Z 4 represents indicates alkylene les down group
  • Z 5 represents mosquito Rubo hexyl group, an alkyl O alkoxycarbonyl group, a ⁇ Li Lumpur Ci-zi alkyl old alkoxycarbonyl group or Huh reel old Kishika Rubo two Le group
  • R ' is Hydrogen atom, alkyl group, aryl: alkyl group or aryl group, and hydrogen atom, formyl group, _______________________________________________________________________________________________
  • R 11 represents a CJL-6 alkyl group.
  • the compounds represented by the general formula (I) of the present invention include those having a basic functional group such as an amidino group and a functional functional group such as a carboxyl group.
  • the product can be converted into a salt using an appropriate acid or base, if desired.
  • n are normal, i is iso, t is tertiary group, Me is methyl group, Et is ethyl group, Pr is propyl group, Bu is butyl group, and Ac is ⁇ .
  • the compound represented by the general formula (I) can be used for the purpose of the present invention either in a free form or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • acid addition salts include, for example, mineral acid salts (hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, nitrate, phosphate, hydrogen phosphate, diphosphate). Hydrogen salts, etc., organic acid salts (formate, acetate, propionate, succinate, malonate, oxalate, maleate, fumarate, malate, Kuninate, tartrate, lactate, glutamate, asparagine g-salt, piclin g-salt, carbonate, etc.), sulfonate (methansulfonate, benzenesulfonate, Toluninsulfonate), and examples of base salts include alkali metal salts (such as lithium salt, sodium salt, and potassium salt), and alkaline earth metals.
  • mineral acid salts hydroochloride, hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, nitrate, phosphate, hydrogen phosphate, diphosphate.
  • Salt (calcium salt, magnesium salt, etc.), aluminum salt, not placed Ammonium salts, organic amine salts which may be substituted or substituted with a methyl, ethyl or benzyl group (methylamine salts, ethylamine salts, dimethylamine salts, getylamine salts) Salt, trimethylamine salt, triethiamin salt, hexahexylamine salt, ethylenediamine salt, bicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, Triethanolamine salt, piperazine salt, dibenzylpiperidine salt, dehydrobiethylamine salt, N, N'-bisdehydrodiabiethylamine salt, benzathine salt, N, N'-dibenzyl Ethylenediamine, Glucamine, N-methylglucamine, N-benzylphenethylamine, 2-Amino-2-Hydroxymethyl-1,3, Brono, ' Salts, basic salts,
  • the pyrazolone derivative represented by the formula (I) is produced according to the following synthesis method.
  • the solvent used in the production is not particularly limited, but it is preferable that the solvent be stable under the above-mentioned conditions and be inert and not hinder the reaction.
  • Such solvents include water, alcohols (eg, methanol, ethanol, pronool, butanol octanol), cellosolves, etc.
  • non-protonic polar organic solvents eg, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, tetramethylyl
  • ethers eg, getyl ether, diisopropyl ether, tetratetrahydrofuran, zizan
  • aliphatic hydrocarbons e.g. base te emissions, eta - to hexa emissions, c - to hexa down, O Selector Selector emissions, etc.
  • deca Li emissions and petroleum ether aromatic hydrocarbons (benzene, click Mouth benzene, nitrobenzene, tolnin, xylene tetralin, etc.), halogenated hydrocarbons (for example, chlorophore; rem, dichloromethane dichloroethane) ), Ketones (aceton, methylnitrile ketone dimethyl butyl ketone, etc.), lower fatty acid esters (eg methyl acetate, ethyl acetate, methyl propionate, etc.), Solvents such as alkoxyalkanes (for example, dimethoxetane diethoxytinitane) and a7 to nitrile.
  • aromatic hydrocarbons benzene, click Mouth benzene, nitrobenzene, tolnin, xylene tetralin, etc.
  • halogenated hydrocarbons for example, chlorophore; rem, dichlorome
  • solvents are appropriately selected according to the easiness of the reaction, and are used alone or as a mixture. In some cases, it is used as a non-aqueous solvent using an appropriate dehydrating agent or desiccant.
  • the solvents described above are examples when carrying out the present invention, and the present invention is not limited to these conditions.
  • Y la and Y 2a are 0- 0- groups ⁇ wherein E is a bond, (; alkylene group or phenylene group ( ⁇ Fu et two Les emission group, c b gain down atom, a hydroxyl group, an alkyl old alkoxy group Les good optionally substituted with or Ci-6 alkyl group) and, D is a hydrogen atom, CI- 6 Arukiru group ,
  • R 11 represents a hydrogen atom, a Ci- 6 alkyl group, a benzyl group or a formyl group), a pyridyl group or a phenyl group (the pyridyl and phenyl groups are a halogen atom, hydroxyl, Ji alkyl old alkoxy group, RR 3 group, R 3 R 3 C0- group ( ⁇ and R 3 are as defined above), Shiano group, or (: yo les, optionally substituted by Luo alkyl group) And the other of Y la and Y Za represents a carboxy group.)
  • the compound (II) may be used as the free force of rubonic acid or may be used as a reactive derivative thereof.
  • the reactive derivative examples include acid halides (such as acid chloride and acid bromide), mixed acid anhydrides [monoalkylcarbonic acid mixed acid anhydrides (for example, free ⁇ (II) and monomer).
  • Mixed acid anhydrides with butyl carbonate, monoethyl carbonate, monoisopropyl carbonate, monobutyl carbonate, mono-1-butyl carbonate, monobenzyl carbonate, etc. alkyl carboxylic acid g ⁇ ⁇ mixed anhydride Objects, such as free drums ( ⁇ ⁇ ) and acetic acid, cyano Mixed acid with propion 3 ⁇ 4, butyric acid, isobutyrate, valerica ⁇ , isovaleric acid, pival ⁇ , trifl ⁇ ⁇ g ⁇ , tricro vinegar g, ⁇ ⁇ vinegar etc.
  • aromatic carboxylic acid mixed acid ⁇ water for example, mixed acid anhydride of free drum (II) with benzoic acid, P-toluic acid, P-cyclo-orthobenzoic acid
  • organic acid Mixed acid and water for example, mixed anhydride of free (II) with methansulphonic acid, ethanesulphonic acid, benzenesulphonic acid, p-toluenesulphonic acid, etc.
  • Activated amides eg, acid amides of free acid (II) and virazole, imidazole, benzotriazole, etc.
  • active esters dinitoxyphosphate, Diphenyloxyester, p-nitrophenylester, 2,4-dinitrophenyl Ester, cyanomethyl ester, pentachlorophenylester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyxylimide ester, 1-hydroxybenzotriazole Nistel, 6-black mouth-1-hydroxybenzo
  • the reactive derivative of the compound (II) may be used as a substance isolated from the reaction mixture, or the reaction mixture containing the reactive derivative of the compound (III) before isolation may be used as the compound (III). Can be reacted with
  • an appropriate condensing agent is used.
  • the condensing agent include N, N'-dicyclocarbodiimides such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, such as N, N'-carbyldimidazole
  • Dehydrating agents such as azolides such as N-ethoxycarbonyl-2-nitrox-1,2-dihydroxyquinoline, quinoxylin chloride, and alkoxyacetylene; For example, 2-nitrogen porphyrin medium dyads, 2-full genuine porphyrin medium dyads, etc. Is used.
  • R 12 is 0 or NRP is a protecting group
  • W is a halogen atom (a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.), a mesylate, a tosylate, a triflate, etc.
  • Z 3 ′ represents an —OH group or an —NH (R 9 ) group, and 1 L , Z 3 , Z 4 , Z 5 , R 9 and R 7 : as described above ⁇ .
  • Non-limiting protecting groups at the time of R 12 force f aliphatic carbamates (t-butoxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl,
  • Ether (benzyl, aryl, methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, trimethylsilyl)
  • Sulfonates such as methanesulfonyl and tosyl
  • esters such as tert-butyl, chloroacetyl, pinoyl and aryl carbonyl
  • This reaction is generally performed in the presence of a suitable base.
  • bases include organic amines (e.g., dimethylamine, dinitilamin, disopole pyramine, trimethylamine, triethylamine, pyridine). Pyridine, piperazine, pyrrolidine, morphine, pyridine, methanol, ethanol, etc.), metal alkoxides (for example, Trimium methoxide, sodium methoxide, lithium isopropoxide, potassium-t-butoxide, etc., inorganic alkali metal salts (for example, ' Sodium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium charcoal, sodium bicarbonate, sodium hydrogencarbonate realm, hydrogen Sodium chloride, sodium vinegar, sodium acetate, etc.)
  • Li metal A mi de e.g. Na Application Benefits Umua Mi Donado
  • these materials are selected accordance connexion appropriate to put Riyasu of reaction.
  • this reaction is preferably carried out in a suitable solvent, and any solvent that does not adversely affect the reaction may be used, and any suitable solvent may be used.
  • Compound (II) has the general formula (V)
  • Y lb and Y 2b is a D-E-group ⁇ wherein E is a bond, (: an alkylene group or a phenylene group.
  • the phenylene group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a Ci_4 alkyloxy group or a Ci-6 alkyl group), and D represents a hydrogen atom, a Ci-6 alkyl group.
  • R 11 represents a hydrogen atom, a C: L-6 alkyl group, a benzyl group or a holmi group
  • a pyridyl group or a phenyl group (the pyridyl and fuiryl groups are Substituted with a halogen atom, hydroxyl group, alkyloxy group, R 3 R 3 N- £, R 3 R ° NC0- group (R 3 and R 3 are as described above), cyano group, or Ci-e alkyl group indicates ⁇ indicates a good record) even while also earthenware pots of Y LB and Y 2B is 'in group (wherein, R' -C0 2 R main switch group, Echiru group, t- butyl group, a benzyl group, etc. Represents a group that can be converted to a carboxyl group such as).]
  • the compound represented by the formula (1) can be obtained by hydrolysis, treatment with an acid, thermal decomposition or hydrogeno
  • Hydrolysis is carried out in the presence of a suitable acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, tricro-mouth vinegar gL triflu-rich acetic acid, etc.) or a base (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.)
  • a suitable acid hydroochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, tricro-mouth vinegar gL triflu-rich acetic acid, etc.
  • a base sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • water, alcohols such as methanol, ethanol, brono, and phenol
  • diter- nals such as tetrahydrofuran and dioxane
  • t-butyl ester can be converted to a carboxyl group by treatment with an acid or thermal decomposition, and benzyl ester can be converted to a carboxyl group by hydrogenolysis.
  • D is a 14 alkyl group, a pyridyl group, a phenyl group ⁇ the pyridyl and the phenyl group are a halogen atom, a hydroxyl group, a Ci-4 alkyl group R 3 R ′′ ′
  • R 3 R ′′ ′ The synthesis of a compound that is an N-group or an R 3 fT′NC0- group (R 3 and R 3 ′ are as described above) and (optionally substituted with a ⁇ -6 alkyl group or a cyano group) This can be done in the following manner.
  • X 1 and X represent, as described above, one of Y lc and Y 2c represents a Hal-E- group (E represents a halogen atom as described above), and both Y lc and Y 2c represent The other is- 1
  • a compound such as COOR 'group (R' is as described above) which can be converted to a ruboxyl group is converted to a zinc reagent in the presence of a transition metal catalyst, preferably palladium.
  • D - Zn - (the D Hal defined above) Hal walk 'lotus not reagent
  • D - Sn - R 13 3 ( D is as defined above, R 13 is an alkyl group) who handle the'; removed by.
  • Such a radium catalyst is tetrakis (triphenylphosphine).
  • Radium [0], Shiridani bis (triphenylphosphine) benzil'radim, bis [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] 'radium, etc. Can be cited.
  • This reaction can be carried out with aromatic hydrocarbons (such as toluene), ters (such as tetrahydrofuran), nonprotonic polar organic solvents (such as dimethylformamide) or It can be performed in these mixed solvents.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • ters such as tetrahydrofuran
  • nonprotonic polar organic solvents such as dimethylformamide
  • bases examples include organic amines (eg, dimethylamine, methylamine, diisopropylamine, trimethylamine, triethylamine, pyridine). , Pyrazine, pyrrolidine, morpholine, pyridin, methanol, ethanol, etc.), metal alcohols (eg, sodium Ummet, sodium methoxide, lithium isopropoxide, lithium-t-butoxide, etc.), inorganic alkali metal doors; salt (eg Sodium hydroxide, rhodium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate , Sodium hydrogenated, sodium acetate, vinegar Examples thereof include acid potassium) and alkali metal amides (eg, sodium amide), which may be appropriately selected and used.
  • organic amines eg, dimethylamine, methylamine, diisopropylamine, trimethylamine, triethylamine, pyridine).
  • This reaction should be carried out in a mixed solvent containing water, alcohol (e.g., methanol, ethanol), and polyester (tetrahydrofuran).
  • alcohol e.g., methanol, ethanol
  • polyester tetrahydrofuran
  • X 1 and X 2 are as defined above, Y ld, one of Y ⁇ d - C00R 'group (R' is described above as) indicates cormorants Ru group is converted to a carboxyl group, such as, ⁇ 1 ⁇ ,
  • the other side of ⁇ 2 ⁇ represents a Wal-Zn-E- group (E represents a halogen atom as described above), and a zinc reagent represented by ⁇
  • X 1 and X 2 are as defined above, Y le, One of Y 2e - C00R 'group (R' is described above as) indicates cormorants Ru group is converted to a carboxyl group, such as, Y le, while the D-Sn-R 13 3 ( D, R 13 is as defined above) woo also the Y 2e and tin reagent represented by ⁇ , a transition metal catalyst, D in the presence of a preferred and rather para Jiumu catalyst - Hal (where D is a halogen atom as described above).
  • radium catalyst examples include tetrakis (triphenylphosphine) nodium ⁇ 0] and bis (triphenylphosphine) benzyl chloride. Bis [1,2-bis (diphenylphosphino) ditan] no. Radium and the like can be mentioned. This reaction involves aromatic hydrocarbons (such as toluene), neethers (such as tetrahydrofuran), non-protonic polar organic solvents (such as dimethylformamide), and some mixtures of these. It can be performed in a solvent.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • neethers such as tetrahydrofuran
  • non-protonic polar organic solvents such as dimethylformamide
  • X 1 and X 2 are as defined above, Y lf, One of Y f - C00R 'group (R' is described above as) indicates cormorants Ru group is converted to a carboxyl group, such as, Y 1 ' , ⁇ 2 ⁇ , while ⁇ - ⁇ (0 ⁇ ) 2 represents a group ⁇ D-Hal (D is Hal as described above, Hal is a halogen atom) Method.
  • the reaction can be carried out in the presence of a suitable base.
  • bases examples include organic amines (eg, dimethylamine, methylamine, diisopropylamine, trimethylamine, triethylamine, piperidine, Pyrazine, pyrrolidine, morpholine, pyridin, methanol, ethanol, etc.), metal alkoxides (eg sodium methoxide) , Sodium ethoxide, lithium isoproboxide, lithium-t-butoxide, etc.), inorganic alkali metal salts (eg sodium hydroxide, water Oxidizing lithium, lithium hydroxide, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydride, sodium acetate, Potassium acetate) or alkaline metal And the like (for example, sodium amide), and these may be appropriately selected and used.
  • organic amines eg, dimethylamine, methylamine, diisopropylamine, trimethylamine, triethylamine, piperidine, Pyrazine, pyrrolidine,
  • This reaction is preferably carried out in a mixed solvent containing water, alcohol (e.g., methanol, ethanol, etc.), and polyester (tetrahydrofuran).
  • alcohol e.g., methanol, ethanol, etc.
  • polyester tetrahydrofuran
  • X 1 and X ⁇ one of ⁇ and Y 2g represents an _E-Hal group ((represents a halogen atom as described above, and Hal represents a halogen atom), and the other of Y lg and Y 2g represents -C00R 'group (R' is as described above) and the like, which is a group that can be converted into a carbonyl group; and a compound represented by the general formula (VI)
  • This reaction may be diluted with an appropriate solvent, and any solvent that does not adversely affect the reaction may be used as appropriate.
  • the reaction can also be carried out in the presence of a suitable base.
  • bases examples include organic amines (e.g., dimethylamine, methylamine, diisopropylamine, trimethylamine, triethylamine, pyridine, Piperazine, pyrrolidine, morpholine, pyridine, methanol, ethanol, etc.), gold alkoxides (eg sodium methoxide) , Sodium ethoxide, lithium isopropoxide, potassium-t-butoxide, etc.), inorganic alkali metal salts (eg sodium hydroxide, Potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium charcoal, sodium carbohydrate, sodium bicarbonate, sodium hydride, Examples include sodium acetate, potassium acid, etc., and alkali metal amides (eg, sodium amide). These may be appropriately selected and used.
  • organic amines e.g., dimethylamine, methylamine, diisopropylamine, trimethylamine, triethylamine, pyridine, Piperazine, pyrrolidine
  • X 1 has the formula, Y lh, Y ⁇ one for h E - indicates NH 2, Y lh, Y 2 h of one cormorants also is - C00R 'group (R' is as defined above) A group that can be converted into a carboxyl group, such as
  • R 11 is as defined above, Hal represents a C port gen atoms
  • This reaction may be diluted with an appropriate solvent, and any solvent that does not adversely affect the reaction may be used as appropriate.
  • the reaction can also be carried out in the presence of a suitable base.
  • bases include organic amines (eg, dimethylamine, getylamine, diisopropylamine, trimethylamine, triethylamine, pyridyne). , Pyrazine, pyrrolidine, morpholine, pyridine, methanol, ethanol, etc.), alkoxides
  • inorganic alkali metal salts eg, Sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydride Trim, Examples thereof include sodium acid and potassium acetate) and alkali metal amide (eg, sodium amide). These may be appropriately selected and used.
  • the reaction may be carried out by diluting with an appropriate solvent, and any solvent that does not adversely affect the reaction may be used, and any solvent can be used as appropriate.
  • the reaction can also be performed in the presence of a suitable base.
  • bases include organic amines (e.g., dimethylamine, getylamine, diisobutyl pyramine, trimethylamine, triethylamine, piperidine, Piperazines, pyrrolidines, morpholines, pyridines, methanolamines, ethanolamines, etc.), metal alkoxides (eg, sodium methoxide, sodium methoxide) , Lithium isopropoxide, potassium-t-butoxide, etc.), inorganic alkali metal salts (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate) , Sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydrocarbon, sodium hydride, sodium acetate, sodium acetate, etc.) and alkali metal
  • X 1 and X 2 are as described above.
  • Y 2 i is a D-E- group ⁇ wherein, E is a bond, a Ci-4 alkylene group or a 7 ⁇ 2 lenene group (the phenylene group is a It may be substituted with a hydroxyl group, a Ci-4 alkyl group or a 1-6 alkyl group, and D represents a hydrogen atom, a alkyl group,
  • R 11 is a hydrogen atom, an alkyl group, a benzyl group or a formyl group), pyridyl group or Fuweniru group ( ⁇ Pi lysyl and Fuweniru group, Rogge emissions atom, a hydroxyl group, Arukiruokishi group, 3 R 3 N—, R 3 R 3 NC0— (R 3 and R 3 are as described above), cyano or alkyl, which may be substituted), and Y 11 and The other side of Y 2 " 1
  • Z 3 ′ represents a —0 ⁇ group or —MH (R 9 ) group, and R 9 , Q, Z 1 and Z Z represent the same as above).
  • W is a halogen atom (chlorine atom, bromine atom, etc. iodine atom), main sheet rate, Sorted rate, a leaving group such as Application Benefits off rates, Z 4 and Z " Is A compound of the formula (I) (wherein Z 3 represents an oxygen atom or - ⁇ -group).
  • the leaving group represented by W is a chlorine atom or a bromine atom
  • sodium iodide, yowiicalium, etc. are used in the compound of the general formula (VIII) to promote the reaction.
  • This reaction is generally performed in the presence of a suitable base.
  • bases include organic amines (e.g., dimethylamine, dinitylamine, diisopropylamine, trimethyl / reamin, triethylamine, piethylamine).
  • metal alkoxides eg, sodium pyridine
  • inorganic alkali metal salts eg sodium hydroxide
  • R 1 ′ and R Z ′ independently represent a hydrogen atom or an alkyl group, and R 1 and R 2 are as described above) or NH
  • X 1 and X 2 of even cormorants one is an alkyl group, C 3 _ 6 alkenyl group, in order to produce ⁇ compound of chromatography shows the re Lumpur alkyl or Ariru group Toshiki (I), formula (X ) RN 12
  • the reaction can preferably take place in several steps in a manner known per se. That is, for example, a) — convert the tritriles of the general formula (IX) into thiamide using H 2 S, and then convert this to an alkylating agent such as CH 3 I. (B) a method of converting the nitrile of the general formula (IX) into an alcohol (metano) ), Converting it to the corresponding imidoester in the presence of HC1, and then reacting it with a single-arm (X) amine, c) general formula
  • a method of reacting the nitrile of (IX) with lithium (bistrimethylsilyl) amide and subsequently hydrolyzing the product may be mentioned.
  • X 1 and X 2 are as described above.
  • One of Y 1 ] and Y 2 J is a D-E- group (wherein E is a bond, an alkylene group or a phenylene group (the phenylene group is a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyloxy group) )
  • E is a bond, an alkylene group or a phenylene group (the phenylene group is a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyloxy group)
  • R 11 is a hydrogen atom, an alkyl group, a benzyl group or a formate Le group), pyridyl group or Fuweniru group (said pyridyl and Fuweniru group, halogen atom, hydroxyl group, C Bok 4 Arukiruokishi R 3 R 3 N-, R ° R 3 MC0- (R 3 and R 3 are as defined above), or may be substituted with a -6 alkyl group. the other of lj and Y 2j Q
  • Z 5 ′ is a —C0 2 R ′ group (wherein a methyl group, an ethyl group, a t_butyl group, a benzene group) Represents a group that can be converted to a carboxy ⁇ group such as a jyl group, etc.).
  • the compound represented by is subjected to hydrolysis, treatment with an acid, thermal decomposition or hydrogenolysis. You can get it.
  • Hydrolysis can be carried out using a suitable acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, trichloroacetic acid vinegar, trifluoacetic acid acetic acid, etc.) or a base (sodium hydroxide, lithium hydroxide, etc.) ), Water, alcohol (metanol, ethanol, propyl alcohol, etc.), and Nether (tetrahydrofuran, jisangkisan, etc.)
  • a suitable acid hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, trichloroacetic acid vinegar, trifluoacetic acid acetic acid, etc.
  • a base sodium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • Water alcohol
  • Nether tetrahydrofuran, jisangkisan, etc.
  • the reaction can be carried out at -20'C to 120, more preferably at ambient temperature to the boiling temperature of the reaction solvent.
  • t_butyl ester can be converted to a carboxyl group by treatment with (1) or by thermal decomposition, and benzyl ester can be converted by hydrogenolysis.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing an effective amount of the compound represented by the general formula (I).
  • the dosage form of the compound according to the present invention includes parenteral administration by injection (subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal injection), ointment, suppository, aerosol, etc. or tablets, capsules Oral administration in the form of granules, pills, syrups, solutions, emulsions, suspensions and the like.
  • composition containing the compound according to the present invention preferably contains the compound according to the present invention in an amount of about 0.01 to 99.5% by weight of the whole composition. Or about 0.1309.
  • compositions can also contain more than one of the compounds according to the present invention.
  • the clinical dose of the compound of the present invention depends on age, body weight, patient sensitivity, degree of symptoms, etc .: 9 different strengths Usually effective dose is one adult daily It is about 0.001 to 1.5 g, preferably about 0.05 to 0.6 g. However, if necessary, an amount outside the above range can be used.
  • the compounds of the present invention are formulated for administration by conventional pharmaceutical means.
  • Tablets, capsules, granules, and pills for oral administration are excipients, such as sucrose, lactose, glucose, starch, mannit; fillers, such as hydroxypropylcellulose , Syrup, arabic gum, gelatin, sorbite, tragacanth, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone; disintegrants such as starch, carboxymethylcellulose or its calcium Salts, microcrystalline cellulose, poly (ethylene glycol); lubricants, such as talc, stearazine magnesium or calcium, silica; lubricants, such as raurilic acid It is prepared using sodium, glycerol, etc.
  • excipients such as sucrose, lactose, glucose, starch, mannit
  • fillers such as hydroxypropylcellulose , Syrup, arabic gum, gelatin, sorbite, tragacanth, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone
  • disintegrants such as starch,
  • Injectables, solutions, emulsions, preparations, syrups and diazoles are solvents for the active ingredient, for example, water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, Polyethylene glycol; surfactants such as sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene ether of hydrogenated castor oil, lecithin Suspending agents, for example, strength; cellulose derivatives such as reboxime methyl sodium salt, methyl cellulose, natural rubbers such as tragacanth and gum arabic; preservatives, for example, para-hydroxybenzoic acid It is prepared using the following esters, benzalkonium chloride, sorbate and the like.
  • Transdermal preparations such as softeners include, for example, white cellulose, liquid paraffin, higher alcohols, macrogol ointment, hydrophilic softeners, aqueous gel base, etc.
  • Suppositories are prepared using, for example, cocoa butter, polyethylene glycol, lanolin, fatty acid triglyceride, coconut oil, polysorbate and the like.
  • the mixed solution prepared above was added to 480 g of the mixed solution at 15'C, and the resulting crystals were collected by filtration, washed with water, and then suspended in 1,000 ml of water. To this mixture was added 300 ml of a 5 N aqueous solution of sodium hydroxide, and the mixture was stirred for 1.5 hours, and then filtered and washed with water. The obtained crude product was recrystallized from benzene to give 70.2 g of the title compound as slightly brown crystals.
  • the aqueous layer was extracted with benzene, and the combined organic layer was back-extracted with 1N hydrochloric acid, and further washed with cross-hole form.
  • This acidic aqueous solution is adjusted to pH 10 to 12 with a 2N aqueous sodium hydroxide solution, extracted with benzene, washed with a saturated saline solution, and further dried over anhydrous sodium sulfate. And dried. After filtering off the insoluble matter, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 60.8 g of the title compound as a slightly yellow liquid.
  • the obtained crude crystals were recrystallized from methanol-ethyl acetate to give 12.2 g of the title compound as colorless crystals. Further, the mother liquor was concentrated, and the obtained residue was crystallized from culoform-formethyl ester to obtain 8.3 g of the title compound as pale yellow crystals.
  • Extract is anhydrous sodium sulfate
  • the solvent was distilled off after drying with a reamer and filtering off the insoluble matter.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and a saturated saline solution in that order, dried over sodium sulfate to separate ii insolubles, and then the solvent was distilled off.
  • the precipitated insolubles were filtered off, and the mother liquor was adjusted to pH 3 by adding ethanolic hydrochloric acid.
  • the precipitated crystals were separated by filtration, the mother liquor was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to C-18 reverse-phase silica gel chromatography.
  • a mixture of 1.06 g of lithium, 20 g of naphthalene, and 100 ml of tetrahydrofuran was stirred at room temperature for 2.5 hours under an argon stream. After adding 0.5 ml of a 0.5 M zinc chloride-tetrahydrofuran solution to the reaction solution over 30 minutes, the mixture was stirred for another hour to obtain a black precipitate. After the black precipitate was washed with tetrahydrofuran, 6.7 g of 2-bromopyridine and 100 ml of tetrahydrofuran were added to the system and added at room temperature. Stir for 5 hours.
  • the mixed solution of 500 mg was stirred at room temperature for 3.5 hours under an argon stream. After distilling off the solvent from the reaction solution under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with a cross-sectional form. After the extract was dried over magnesium sulfate, insolubles were filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (eluent: ethyl acetate) to obtain 2.64 g of the title compound as pale orange powdery crystals. mp 205-
  • the mixture was further stirred at 50 ° C. for 1 hour.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted hydrochloric acid was added to the obtained residue, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • the obtained crude insult was recrystallized from ethanol-ethyl acetate to obtain 3.1 g of the title compound as yellow crystals.
  • Tables II and III show the instrumental data of the compounds synthesized according to the above examples.
  • the mixture was filled into a gelatin capsule to give a capsule containing 50 mg of the active ingredient in the capsule.
  • a soft capsule was prepared by a conventional method.
  • composition (A) is mixed, the resulting mixture is charged into a container equipped with a valve, and the squirt agent (B) is added at a pressure of about 20.46628 mg / cm2. Pressurized from a val- ped nozzle to form an aerosol suspension.
  • PPP PPP
  • a PRP diluted to 300,000 / mm 3 by PPP was used. Put PRP or PPP in the agglutination cell and measure the transmittance. Adjust the $ 5 area to 0% for PRP and 100% for PPP, and PRP the test drug dissolved in H20: Me0H (1: 2). Was added. After incubating this at 37 ° C and 1,000 rpm for 2 minutes, a flocculant was added and a flocculation curve was recorded. Agglutination inhibitory effect of test drug is 50% aggregation inhibition on control
  • TRACER 601 was used.
  • Blood was similarly collected by puncturing the vein in front of the elbow of a healthy individual,
  • Table IV-1-2 shows the platelet aggregation inhibitory activity of the test compounds as IC 50 values (). Compound structures are referenced by the compound numbers shown in Table I. Table IV-Guinea pig PRP IC 50 Guinea pig PRP IC
  • the compound of the present invention has a platelet aggregation inhibitory action, and is useful as an agent for preventing and treating various thrombotic diseases.

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Description

明細書
ピラゾ口 ン類
技術分野
本発明は抗血小板作用を有する新規ビラゾ口ン誘導体又はその塩に関する ものであり、 医薬又は獣医学の分野、 特に血栓症諸疾患の予防や治療に用い られる ものである。
背景技術
血小板は正常な止血機構の中の重要な役割を担つているが、 血小板凝集は 病態との関連の面において、 血栓形成に重要な役割を演じているこ とが明ら かにされている。 血栓形成が原因と して発症する血栓症諸疾患の主要なもの と しては脳血栓症、 肺血栓症、 心筋梗塞、 狭心症、 末梢動脈閉塞症などがあ げられ、 これらはいずれも有用な薬剤開発が必要と されている疾患領域であ る。 これら血栓症の予防及び治療薬と して血小板凝集阻害作^を有する抗血 栓剤が注目されている。 これまで長く、 アスピリ ンの効果が広く検討されて おり、 その他最近ではチク ロビジン、 シロスタゾール等が用いられている 力 f、 効力の面でさらに強力な薬剤が望まれているのが現状である。
血小板は、 その外膜表面に種々の膜結合糖蛋白を有しており、 これらの中 にはィ ンテグリ ンスーパ一 フ ァ ミ リーに属する接着性膜糖蛋白が含まれる。 正常な血小板膜表面上にもっと も多く存在するイ ンテグリ ンは
G Ρ Π b / III aであ り、 この G Ρ Π b / I II aは活性化された血小板表面上 で、 フ イ ブリ ノ一ゲン、 フ イ ブロネクチ ン、 ビ ト ロネクチ ンや von
Wi l l eb rand因子など多数の蛋白質リ ガン ドに結合する。 フ イ ブリ ノ一ゲンを はじめこれら各種のリ ガン ドは ト リべプチ ド配列 Arg - G l y-Asp ( R G D ) を 有しており、 この配列が結合認識の最も重要な部位と考えられている。 近 年、 この G P I I b / II I a と フ イ ブリ ノ一ゲン との結合を阻窖する化合物が 抗血小板剤と して有用であると考えられ、 R G Dを模做した化合物の抗血小 板剤と しての有用性が試験されている。 また、 前記の血栓症 疾患の他に、 血小板との閬わりが示唆されている疾 患が種々指摘されている。 これらの疾患と して、 腎炎や癌細胞転移等が挙げ られる力 、 最近になつて血小板機能を仰制する抗血小板剤のこれらの疾患に 対する予防、 治療効果に閲し、 広く研究が行われている。
本発明の一般式（ I ) の新規ピラゾロ ン誘導体及び薬理学上許容されるそ の塩と、 公知文献に記載された化合物との関係を以下に示す。
( a ) ドィ ッ特許公開公報 4124942号（ 以下、 文献（ a ) という ） ならびに 4302051号（ 以下、 文献（ a ' ) という ） には、 ピラゾロ ン誘導体の記載があ る力 その合成法、 実施例及び医薬的活性についての記載もない。
( b ) ョ— ロ ッパ特許公開公報 537696号（以下、 文献（ b ) という ） には、 3 - アルコキシビラゾール誘導体の記載がある。
発明の開示
芋発明者は鋭意検討を行った結果、 以外にも文献 （ 3 ) 、 （ 3 ' ) 及び（ 1) ) に開示されているいずれの化合物と も異なる本発明のピラゾロン誘導体及び 薬理学上許容されるその塩が、 抗血小板剤と してさらに優れた化合物であ り、 上述の各種血拴症諸疾患等の予防又は治療薬の活性成分になり得ること を見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 一般式（ I )
Figure imgf000004_0001
[式中、 X1及び X2の一方は、
A { 式中、 Aは、 シァ ノ基、 シァ ノ C;[-4アルキ ル基、 ア ミ ノ基、 ア ミ (： ァ ルキル基、 ア ミ ジノ基又はグァニジノ基 （ 該ァ ミ ノ基、 ア ミ ノ アルキ ル 基、 ア ミ ジノ基及びグァニジノ基は、 窒素原子上で C i-6アルキ ル基、 ァ ルコキシカ ルボニル基、 ァ リ ー ル Ci-4アルキル才キ シカ ルボ二 レ基、 ァ リ — ルォキ シカ ルボニル基又はァ リ ー ルカ ルボニル基で置換されていて も ょ レ、 ) を示し、
R 1及び R2は、 独立して水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基、 水 ¾ 基、 C "i -4アルキルォキシ基、 Ci_4アルキルスルフ エニル基、 （：■] -4アルキルス ルフ ィ ニル基、 d-4アルキルスルホニル基、 R RJ N-基又は R3R3 ' NC0-基を示 し、 R3及び R は、 独立して水素原子、 C :L-6アルキル基、 ァ リール〔 4アル キル基、 ァ リ ー ル基、 C 4アルキルカルボニル基、 ァ リ ー ル Ci- ziアルキル力 ルボニル基、 ァ リ ールカ ルボニル基、 Ci—1アルキルスルホニル基、 了 '） 一 ル
C 4アルキルスルホニル基又はァ リ — ルスルホニル基を示す } 、
A - B - 基 （ 式中、 Aは、 前述の通り であ り、 Bは、 ァルキ レ ン基、
C3-6アルケニ レ ン基又は環状^- 7アルキ レ ン基を示す ） 、
Figure imgf000005_0001
{ 式中、 Gは、 窒素原子又は CH基を示し、 は、 水素原子、 （^-6アルキル 基、 —ホル ミ ル基、 ァセチル基、 ベン ジル基又はア ミ ジノ基 （ 該ア ミ ジノ基 は、 Ci-6アルキル基、 Ci-4アルキル才キ シカ ルボニル基、 ァ リ 一 ル！： アル キル才キシカ ルボニル基、 ァ リ ー ル才キ シ力 ルボニル基又はァ リ 一 ルカ ルボ 二ル基で置換されていて も よ レ ） を示 し、 1 は、 0 、 1又は 2 を、 mは、 1 又は 2 を示し、 R5及び R6は、 独立して水素原子若し く は アルキル基を示 す力、、 又は一緒になつてメ チ レ ン基、 エチ レ ン基若しく は- CH=CH- Sを示 す }又は
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1、 ^及び fTは前述の通りであり、 nは 1 、 2又は 3 を示す ） を示 し、
X1及び X2の も う 一方は、 Ci-6アルキル基、 C3-6アルケニル基、 ァ リ ール アルキル基又はァ リール基を示し、
Y1及び Y2の一方は、
Q
7) -で-で
{式中、 Qは、 酸素原子又は硫黄原子を示し、 Z1は、 酸素原子、 -NR 基又 は- CHR7-基を示し、 Z2は、 環状 C3-7アルキ レ ン基、 Ci-3アルキ レ ン基、 - CH2C0-基又は- CH2CH2C0-基（該 アルキレ ン基、 - CH2C0-基及び- CH2CH2C0-基は、 R8で置換されていてもよい ） を示し、 Z3は、 酸素原子、 硫 黄原子、 スルフ ィ ニル基、 スルホニル基又は- NR9-基を示し、 Z，は、 ァ ルキ レン基（該 アルキ レン基は、 R10によ り匱换されていて も よレ ） を 示し、 Z5は、 カ ルボキシル基、 Ci-4アルキル才キ シ カ ルボニル基、 ァリー ル アルキル才キシカルボニル基、 ァ リ ー ル才キ シ力 ルボ二ル基、 スルホ 基、 ホスホノ基、 O-Ci- アルキルホスホ ノ基、 0， 0 ' -ジ Ci-/iア ルキルホスホ ノ基又はテ ト ラゾール - 5 - ィ ル基を示す。 R7は、 水素原子、 ァルキル 基、 ァ リ ール アルキル基若し く はァ リ ー ル基を示す力、、 又は R8と一雄に なってメ チレ ン基若し く はェチ レ ン基を示すか、 又は Z2力、'メ千レ ン基又はェ チ レ ン基のと き、 R9と一緖になってエチ レ ン基又は -CH2C0-基を示し、
R8は、 アルキル基、 ァ リ ー ル — アルキ ル基若 し く はァ リ ー ル基を示す カヽ 又は R7と一緖になってメ チ レ ン基若し く はヱチ レ ン基を示すか、 又は R と一緒になつてメ チレン基又はエチ レン基を示し、 R は、 水素原子、 ホル ミ ル基、 Ci-4アルキルカルボニル基、 ァ リールカルボニル基、 ピ リ ジル力 ルボ ニル基、 Ci— 6アルキル基、 ァ リ一ル(：1-4アルキル基若し く はァ リ一ル基を示 す力、、 又は R8と一緒になってメ チ レ ン基若し く は二チ レ ン基を示す力、、 又は Z2がメ チレ ン基若し く はエチレン基のと き、 R7と一緒になってェチレ ン基若 し く は- C0CH2-基を示し、 R10は (： らアルキル基、 ァ リ ール Ci- iアルキル基又 はァ リー ル基を示す } を示し、
Y1及び Y2のも う一方は、 D - E - 基 [ 式中、 Eは、 結合、 〔 アルキ レ ン 基又はフ ヱニ レ ン基 （ 該フヱ二 レ ン基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アル キルォキシ基又は アルキル基で置換されていて も よレ、 ） を示し、 Dは、 水素原子、 アルキル基、 ヽ
Figure imgf000007_0001
( 式中、 R11は、 水素原子、 アルキル基、 ベンジル基又はホル ミ ル基を 示す ） 、 ピリ ジル基又はフヱニル基 { 該ピリ ジル及びフヱニル基は、 ハロゲ ン原子、'水酸基、 C;L-4アルキルォキシ基、 R3R3 N-基、 R3R3 NC0-基 （ R3及び R3 は前述の通り ） 、 シァノ基、 ア ミ ジノ基 （ 窒素原子上で Ci-6アルキル 基、 アルコキシカルボニル基、 ァ リ ー ル C卜 4アルキル才キシカルボニル 基、 ァ リ 一ルォキシカルボニル基又はァ リールカ ルボニル基で置換されて も よレ、 ） 又は アルキル基で置换されていて も よい ） を示す ] を示す。
ァ リ ール基は、 フヱニル基又はナフチル基 { 該フ ヱニル基及びナフチル基 は、 カ ルボキシル基、 C i _4アルキル才キシカルボニル基、 Ci_4アルキルカル ボニル基、 R3R° NC0-基、 R3R3 NSO2-基、 ニ ト ロ基、 R3R3 N-基、 （^ - ΐアルキ ルス ルフ エニル基、 Ci-4アルキルスルフ ィ ニル基、 Ci— 4ア ルキ ルス ルホニル 基、 Ci-4アルキルカ ルボニル—NRJ-基、 フ エニル C i -4アルキルカ ノレボニル- NR3 -基、 フ エニルカ ルボニル- NR3-基、 C卜 4アルキルスルホニル -NR3-基、 フ エ二ル Ci-4ァルキルスルホニル- NR3-基又はフ エ ニルスルホニル- NR3 -基 ( RD及び R3 は前述の通り ） 、 ハロゲン原子、 水酸基、 C ;L - 4アルキル才キシ 基又は アルキル基で置換されていて も よレ、 } を表す ] によ り表される ピ ラゾロ ン誘導体又はその塩に関する。
以下、 上記の化学構造式及び化学式についてさ らに詳し く 説明する。
Aにおいて、 シァ ノ Ci-4アルキル基とはシァ ノ メ チル、 シァ ノ 二チル、 シ ァ ノ - n - プロ ピル、 シァ ノ - i - プロ ピル、 シァ ノ - n - ブチル、 シァ ノ - i - ブチル、 シァ ノ - s - ブチル、 シァ ノ - t - ブチル等が挙げられ る。
ァ ミ ノ Ci-4アルキル基と してはア ミ ノ メ チル、 ア ミ ノエチル、 ァ ミ ノ - n - プロ ピル、 ァ ミ ノ - i - プロ ピル、 ァ ミ ノ - n - ブチル、 ァ ミ ノ - i - ブチル、 ァ ミ ノ - s - ブチル、 ァ ミ ノ - t - ブチル等が挙げられる。
Aがァ ミ ノ基、 ア ミ (^-4アルキル基、 ア ミ ジノ基、 グァニジノ基を示す 場合、 該ァ ミ ノ基、 ァ ミ ノ Ci-4アルキル基、 ア ミ ジノ基、 グァニジノ基に結 合して も よい置換基の説明において、
Ci-6アルキル基と してはメ チル、 ェチル、 n - ブロ ピル、 i - ブロ ピル、 n - ブチル、 i - ブチル、 s - ブチル、 t - ブチル、 n - ペンチル、 i - ぺ ンチル、 s - ペ ンチル、 ネオペンチル、 1 - メ チルブチル、 1 , 2 - ジメ チ ルブロ ピル、 n - へキ シル、 1 - メ チルペンチル、 2 - ェチルブチル等が挙 げられる。
C I - Aアルキルォキシカ ルボニル基と してはメ ト キ シカ ルボニル、 エ ト キ シ カ ルボニル、 n - プロポキシカ ルボニル、 i ブロボキシ力 ルボニ ル、 n - ブ ト キシカ ルボニル、 i - ブ ト キシカ ルボニル、 s - フ' ト キ シ 力 ルボ二ル、 t - ブ ト キ シカ ルボニル等が挙げられる。 ァ リ 一ル Ci-4アルキル才キシカ ルボニル基と してはァ リ ー ルメ ト キシカ ル ボニル、 ァ リ ールエトキシカ ルボニル、 ァ リ ール - n - プロボキシカ レボ二 ル、 ァ リ ール - i - プロホ'キシカルボニル、 ァ リ ール - n - ブ ト キ シカルボ ニル、 ァ リ ール - i - ブト キシカルボニル、 ァ リー ル - s - ブ ト キシカ ルボ ニル、 ァ リ ール - t - ブト キシカルボニル等が挙げられる。
尚、 ァ リ ールとはそれ自体単独でも他の基と組合わさ ってたと えばァ リ ー ル Ci-4アルキル才キシカルボニル、 ァ リ ール才キシカルボニル、 ァ リー ル力 ルボニル、 ァ リ ール C^ - /!アルキル、 ァ リ ール〔Ι _ アルキルカ ルボニル、 Ύ リ一ル Ci— /!アルキルスルホニル、 ァ リ ールスルホニル等を示す場合にぉレ、て も下記に示す基を表す。
すなわちァ リ ール基は、 フエニル基、 1 - ナフチル基、 2 - ナフチル基 ( 該フエニル基、 1 ノナフチル基及び 2 - ナフチル基は、 カルボキシル基、 Ci-4アルキルォキシカルボニル基、 Ci- !アルキルカルボニル基、 R3f^ WCO- 基、 R3R3 NS02-基、 ニ ト ロ基、 R3R3 N-基、 （： アルキルスルフヱニル基、 Ci-4アルキルスルフ ィ ニル基、 Ci-4アルキルスルホニル基、 Ci— 4アルキル力 ルポ'ニル _NR3-基、 フエニル Ci_ iアルキルカルボニル -NR3-基、 フエニルカ ル ボニル -NR3-基、 Ci-4アルキルスルホニル -NR3-基、 フエニル Ci-4アルキルス ルホニル -NR3-基、 フヱニルスルホニル -NR3-基、 ハロゲン原子、 水酸基、 Ci-4アルキル才キシ基又は〔丄 ァルキル基で置換されていて も ょレ、 ) を表 し、 該置换基の説明において (^-4アルキルォキシカルボニル基と してはメ ト キシカルボニル、 エトキシカルボニル、 n - プロポキシカ ルボニル、 i - ブ 口ポキシカルボニル、 n - ブ ト キシカルボニル、 i - ブ ト キシカルボ二ル、 s - ブ ト キシカルボニル、 t - ブ ト キシカ ルボニル等が挙げられる。
C I - Λアルキルカルボニル基と してはメ チルカルボニル、 ェチルカ ルボ二 ル、 n - プロ ピルカルボニル、 i - ブロ ピル力 ルボニル、 n - ブチルカルボ ニル、 i - ブチルカルボニル、 s - ブチルカルボニル、 t - ブチルカ ルボ二 ル等が挙げられる。 R3 R3 ' NC0-基、 R3 R3 ' NS02 -基、 R3R3 ' N-基、 （： ア ルキルカ ニ -MR3 - 基、 フ エ二ルじ — 4アルキルカ ルボニル -NR3 -基、 フ エニルカ ル ニル- N R3 - 基、 C I -Λアルキルスルホニル -NR3 -基、 フ エニル C i -4ア ルキルスルホ二ル- NR3 -基、 フ エニルスルホニル -MR -基において R3、 R3 と しては水素原子、 メ チル、 ェチル、 n - プロ ピル、 i - プロ ピル、 n - ブチル、 i - ブチ 、 s - ブチル、 t - ブチル、 n - ペンチル、 i - ペンチル、 s - ペンチル、 ネ 才ペンチル、 1 - メ チ）レブチル、 1 , 2 - ジメ チルブロ ピル、 n - へキ シ ル、 1 - メ チルペンチル、 2 - ェチルブチル、 ベン ジル、 2 - フ エ二ルェチ ル、 1 - フ エニルェチル、 3 - フ エ二ルブロ ピル、 2 - フ エ二ルブロ ピル、 1 - フ エニルプロ ピル、 4 - フ エニルブチル、 3 - フ エ ニルブチル、 2 - フ エニルブチル、 1 - フ エニルブチル、 2 - フ エニル - 2 - メ チルェチル、 フ エニル、 1 - ナフチル、 2 - ナ フチル、 メ チルカ ルボニル、 ェチルカ ルボ ニル、 n - プロ ピルカ ルボニル、 i - プロ ピルカ ルボニル、 n - ブチルカ ）レ ボニル、 i ブチルカ ルボニル、 s ブチ カ ルボニル、 t - プチルカ ルボ ニル、 ベンジルカ ルボニル、 2 - フ エニルェチルカ ルボニル、 1 - フ エ二）レ ェチルカ ルボニル、 3 - フ エニルプロ ピルカ ルボニル、 2 - フ エニルブロ ピ ルカ ルポ'ニル、 1 - フ エ二ルブロ ピルカ ルボニル、 4 - フ エ二）レブチルカ ル ボニル、 3 - フ エニルブチルカ ルボニル、 2 - フ エ ニルブチルカ ルボニル、 1 - フ エニルブチルカ ルボニル、 ベンゾィ ル、 1 - ナフチ；レカ ボニル、 2 - ナフチルカ ルボニル、 メ タ ンスルホニル、 エ タ ンスルホニル、 n - プロ ノヽ'ンスルホニル、 n - ブタ ンスルホニル、 ベン ジルスルホニル、 2 - フ エ二 ルェチルスルホニル、 3 - フ エ二ルブロ ピルス ルホニル、 4 - フ エ二ルブチ ルスルホニル、 フ エニルスルホニル等を挙げるこ とができ る。
R1及び R2においてハロ ゲン原子と してはフ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原 子、 沃素原子等を挙げる こ とができ る。
Ci-eアルキル基と してはメ チル、 ェチル、 n - プロ ピル、 i - プロ ピル、 シ ク ロ ブ口 ピル、 n - プチル、 i - ブチル、 s - プチル、 t - ブチル、 n - ペンチル、 i - ペ ンチル、 s - ペンチル、 ネ オペ ンチル、 1 - メ チ フ"チ ル-、 1 , 2 - ジメ チルプロ ピル、 η - へキ シル、 1 - メ チルベンチ 、 2 - ェチルブチル等が挙げられる。
Ci-4アルキルォキ シ基と してはメ ト キ シ、 二 ト キ シ、 n - プロボキシ、 i - プロボキ シ、 n — ブ ト キシ、 i - ブ ト キ シ、 s - ブ ト キ シ、 t - ブ ト キ シ等が挙げられる。
(^-4アルキルスルフ エニル基と してはメ チルチオ、 ェチルチオ、 n - プロ ピルチオ、 i - プロ ピルチオ、 シ ク ロ プロ ピルチ才、 n - ブチルチオ、 i - プチルチオ、 s - ブチルチオ、 t - プチルチオ等が挙げられる。
Ci_4アルキルスルフ ィ ニル基と してはメ チルスルフ ィ ニル、 ェチルスル フ ィ ニル、 n - ブロ ピルスルフ ィ ニル、 i - プロ ピルスルフ ィ ニル、 シク ロ ブロ ピルスルフ ィ ニルスルフ ィ ニル、 n - ブチルスルフ ィ ニル、 i - ブチル スルフ ィ ニル、 s - ブチルスルフ ィ ニル、 t - ブチルスルフ ィ ニル等が挙げ られる。
Ci-4アルキルスルホニル基と してはメ タ ンスルホニル、 エタ ンスルホニ ル、 n - ブロノ、'ンスルホニル、 n - ブタ ンスルホ二ル等を挙げる こ とができ る o
B において Ci-6アルキ レ ン基と してはメ チ レ ン、 エチ レ ン、 メ チルメ チ レ ン、 n - プロ ピ レ ン、 i - プロ ピ レ ン、 ジメ チルメ チ レ ン、 n - ブチ レ ン、 i - ブチ レ ン、 1 - メ チルプロ ピ レ ン、 2 - メ チルプロ ピ レ ン、 3 - メ チル ブロ ピレ ン、 n - ペンチ レ ン、 1 - メ チルブチ レ ン、 1， 2 - ジメ チルプロ ピ レ ン、 n - へキシ レ ン、 1 - メ チルペンチ レ ン、 2 - ェチルブチ レ ン等が 挙げられる。
C3-6アルケニ レ ン基と してはァ リ レ ン、 2 - ブテニ レ ン、 3 - ブテニ レ ン、 2 - ペンテ二 レ ン、 4 - ペンテ二 レ ン、 2 - へキセニ レ ン、 5 - へキ七 二 レ ン等が挙げられる。
環状 C3一 7アルキ レ ン基と してはシク ロ プロ ピ レ ン、 シ ク ロ ブチ レ ン、 シ ク 口ペンチ レ ン、 シ ク ロへキシ レ ン、 シク ロへプチ レ ン等が挙げられる。 R4において アルキル基と してはメ チ ）レ、 二チ 、 n - プロ ピ 、 i - プロ ピル、 n - ブチル、 i - ブチル、 s - ブチル、 t - プチ 、 n - ペ ンチ ル、 i - ペ ンチル、 s - ペンチル、 ネ オペンチル、 1 - メ チルブチル、 1 , 2 - ジメ チルプロ ピル、 n - へキ シル、 1 - メ チルペ ンチル、 2 - ニチ ルブチル等が挙げられる。
R4がァ ミ ジノ基を示す場合、 該ァ ミ ジノ基に結合して も よい置換基の ΐ兑明 において、
アルキル基と してはメ チル、 ェチル、 n - プロ ピル、 i - プロ ピル、 n - ブチル、 i - ブチル、 s - ブチル、 t - ブチル、 n - ペンチル、 i - ぺ ンチル、 s - ペンチル、 ネオペンチル、 1 - メ チルブチル、 1 , 2 - ジメ チ ルブロ ピル、 n - へキシル、 1 - メ チルペンチル、 2 - ェチルブチル等が挙 げられる。
Ci_4アルキルォキシカ ルボニル基と してはメ ト キシカ ルボニル、 エ ト キシ カ ルボニル、 n - プロボキシカ ルボニル、 i - ブロポキシカ ルボニル、 n - ブ ト キシカ ルボニル、 i - ブ ト キシカ ルボニル、 s - ブ ト キ シカ ルボニル、 t - ブ ト キシカ ルボニル等が挙げられる。
ァ リ ー ル Ci- iアルキルォキ シカ ルボニル基と してはァ リ 一 ルメ ト キ シカ ル ボニル、 ァ リ ー ルエトキ シカ ルボニル、 ァ リ ー ル - n - プロポキ シカ ルボ二 ル、 ァ リ ール - i - プロボキシカ ルボニル、 ァ リ ー ル - n - ブ ト キ シカ ルボ ニル、 ァ リ ー ル - i - ブ ト キシカ ルボニル、 ァ リ ー ル - s - ブ ト キ シ カ ルボ ニル、 ァ リ ー ル - t - ブ ト キシカ ルボニル等が挙げられる。
R5、 R6において（：1 _6ァルキル基と してはメ チル、 ェチル、 n - プロ ピル、 i - プロ ピル、 n - ブチル、 i - ブチル、 s - ブチル、 t - プチル、 n - ぺ ンチル、 i - ペンチル、 s - ペンチル、 ネ オペンチル、 1 - メ チルブチル、 1 , 2 - ジメ チルブロ ビル、 n - へキ シル、 1 - メ チルベ ンチル、 2 - ェチ ルブチル等が挙げられる。
X 1及び X 2の も う 一方において (^-6アルキ 基と しては、 メ チル、 ェチ ル、 n - プロ ピル、 i - プロ ピル、 n - ブチル、 i - ブチル、 s - ブチル、 t - ブチル、 n - ペ ンチル、 i - ペンチル、 s - ペ ンチル、 ネ 才ペンチ 、 1 — メ チルブチル、 1 , 2 - ジメ チルプロ ピル、 n - へキ シ ル'、 1 - メ チル ペンチル、 2 - ェチルブチル等が挙げられる。
C3-6アルケニル基と してはァ リ ル， 1 - ブテニル、 2 - ブテニル、 3 - ブ テニル、 1 - ペ ンテニル、 2 - ペンテニル、 3 - ペ ンテニル、 4 - ペンテ二 ル、 2 , 4 - ペン タ ジェニル、 1 - へキセニル、 2 - へキセニル、 3 - へキ セニル、 4 - へキセニル、 5 - へキセニル、 2 , 4 - へキサジニニ 等カ ;'挙 げられる。
R7におレ、て Ci _6アルキル基と してはメ チル、 ェチル、 n - ブロ ピル、 i - プロ ピル、 n - ブチル、 i - ブチル、 s - ブチル、 t - ブチル、 n - ペンチ ル、 i - ペンチル、 s - ペンチル、 ネ オペンチル、 1 - メ チルブチル、 1 , 2 - ジメ チルブロ ピル、 n - へキシル、 1 - メ チルペンチ；レ、 2 - ェチ ルブチル等が挙げられる。 ァ リ ー ル Ci-4アルキル基と してはベン ジル、 2 - フ エニルェチル、 1 - フ エニルェチル、 3 - フ エニルプロ ピル、 2 - フ エ ニルプロ ビル、 1 - フ エ ニルプロ ピル、 4 - フ エニルブチル、 3 - フ エニルブチル、 2 - フ エニルブ チル、 1 - フ エニルブチル、 1 - ナフチルメ チル、 2 - ナフチルメ チル、 2 - ( 1 - ナフチル ） ェチル、 1 - ( 1 - ナ フチル ） ェチル、 3 - ( 1 - 十 フチル ） プロ ピル、 2 - ( 1 - ナフチル ） プロ ビル、 1 - ( 1 - ナフチル ） ブロ ピ レ、 4 - ( 1 - ナフチル ） ブチル、 3 - ( 1 - ナフチル ） ブチル、 2 - ( 1 - ナ フチル ） ブチル、 1 - ( 1 - ナ フチル ） ブチル、 2 - ( 2 - ナ フチル ） ェチル、 1 - ( 2 - ナフチル ） ェチル、 3 - ( 2 - ナ フチル ） プロ ピル、 2 - ( 2 - ナ フチル ） プロ ピル、 1 - ( 2 - ナフチル ） ブロ ピル、 4 - ( 2 - ナフチル ） ブチル、 3 - ( 2 - ナ フチル ） プチル、 2 - ( 2 - ナ フチル ） ブチル、 1 - ( 2 - ナ フチル ） ブチル等が挙げられる。
R7が R8と一緒になつてメ チ レ ン、 二チ レ ン を示す場合において、 Z 1 - ?2と しては 1 , 2 - ア ジ リ ジニ レ ン、 1 , 3 - ァゼチ ジニ レ ン、 1 2 - ァゼチ ジニ レ ン、 i , 3 - ピロ リ ジニ レ ン、 1 , 3 - ピペ リ ジニ レ ン、 1 , 4 - ピ ぺ リ ジ二 レ ン等が挙げられる。 において環状 C3-7アルキ レ ン基と してはシ ク ロ プロ ピ レ ン、 シ ク ロ プチ レ ン、 シ ク ロペ ンチ レ ン、 シク ロへキ シ レ ン、 シ ク ロへプチ レ ン等が挙げら れる。
R0におレ、て Ci-6アルキル基と してはメ チル、 ェチル、 n - プロ ピル、 i - プロ ピル、 n - ブチル、 i - ブチル、 s - ブチル、 t - ブチル、 n - ペンチ ル、 i - ペンチル、 s - ペンチル、 ネオペ ンチル、 1 - メ チルブチル、
1 , 2 - ジメ チルプロ ビル、 n - へキ シル、 1 - メ チルペ ンチル、 2 - ェチ ルブチル等が挙げられる。
ァ リ ー ル Ci -4アルキル基と してはベン ジル、 2 - フ エニルェチル、 1 - フ エニルェチル、 3 - フ エニルプロ ピル、 2 - フ エニルプロ ピル、 1 - フ エ 二ルブロ ピル、 4 - フ エニルブチル、 3 - フ エニルブチル、 2 - フ エニルブ チル、 1 - フ エニルブチル、 1 - ナ フチルメ チル、 2 - ナ フチルメ チル、 2 - ( 1 - ナフチル ） ェチル、 1 - ( 1 - ナフチル ） ェチル、 3 - ( 1 - ナ フチル ） プロ ビル、 2 - ( 1 - ナフチル ） プロ ピル、 1 - ( 1 - ナフチル ） プロ ピル、 4 - ( 1 - ナフチル ） ブチル、 3 - ( 1 - ナフチル ） ブチル、 2 - ( 1 - ナフチル ） ブチル、 1 - ( 1 - ナフチル ） プチル、 2 - ( 2 - ナ フチル ） ェチル、 1 - ( 2 - ナフチル ） ェチル、 3 - ( 2 - ナ フチル ） プロ ピル、 2 - ( 2 - ナフチル ） ブロ ピル、 1 - ( 2 - ナフチル ） プロ ピル、 4 - ( 2 - ナ フチル ） プチル、 3 - ( 2 - ナ フチル ） プチル、 2 - ( 2 - ナ フチル ） プチル、 1 - ( 2 - ナフチル ） ブチル等が挙げられる。
R8力;' R9と一緒になってメ チ レ ン、 エチ レ ンを示す場合において、 Z2 - Z3と しては 2 , 1 - ア ジ リ ジニ レ ン、 3 , 1 - ァゼチ ジュ レ ン、 2 , 1 - ァゼチ ジニ レ ン、 3 ， 1 - ピロ リ ジニ レ ン、 3 , 1 - ピペ リ ジニ レ ン、 4 , 1 - ピ ペ リ ジニ レ ン、 2 - 才キ ソ - 4 , 1 - ピペ リ ジニ レ ン等が挙げられる。
R9におレ て ァルキルカ ルボニル基と してはメ チルカ ボニル、 ニチル カ ルボニル、 n - プロ ピル力 ルボニル、 i - プロ ピル力 ルボニル、 n - ブチ ルカ ル ニル、 i - ブチルカ ルボニル、 s - ブチ ルカ ルボニル、 t - ブチル 力 ルボニル等が挙げられる。
ァ リ ー ルカ ルボニル基と してはべ ン ゾィ ル、 1 - ナフチルカ ルボ二ル、 2 - ナフチルカ ルボニルが挙げられる。
ピ リ ジルカ ルボニル基と しては 2-ピ リ ジルカ ルボニル、 3-ピ リ ジル力 ルボ ニル、 4-ピ リ ジル力 ルボ二ルが挙げられる。
Ci-6アルキル基と してはメ チル、 ェチル、 n - プロ ピル、 i - プロ ピル、 n - ブチル、 i - ブチル、 s - ブチル、 t - ブチル、 n - ペ ンチル、 i - ぺ ンチル、 s - ペ ンチル、 ネ才ペンチル、 1 - メ チルブチル、 1 , 2 - ジメ チ ルプロ ピル、 n - へキシル、 1 - メ チルペンチル、 2 - ェチルブチル等力、'挙 げられる。
ァ リ ー ル Ci-4アルキル基と してはベンジル、 2 - フ エニルェチ 、 1 - フ エニルェチル、 3 - フ エニルプロ ピル、 2 - フ エ 二ルブロ ピル、 1 - フ エ ニルプロ ピル、 4 - フ エニルブチル、 3 - フ エ ニルブチル、 2 - フ エニルブ チル、 1 - フ エニルブチル、 1 - ナフチルメ チル、 2 - ナ フチルメ チル、 2 - ( 1 - ナ フチル ） ェチル、 1 - ( 1 - ナ フチル ） ェチル、 3 - ( 1 - ナ フチル ） プロ ピル、 2 - ( 1 - ナフチル ） プロ ピル、 1 - ( 1 - ナフチル ） プロ ピル、 4 - ( 1 - ナ フチル ） ブチル、 3 - ( 1 - ナ フチル ） ブチル、 2 - ( 1 - ナ フチル ） ブチル、 1 - ( 1 - ナフチル ） プチル、 2 - ( 2 - ナ フチル ） ェチル、 1 - ( 2 - ナフチル ） ェチル、 3 - ( 2 - ナフチル ） プロ ピル、 2 - ( 2 - ナフチル ） ブロ ピル、 1 - ( 2 - ナフチル ） プロ ピル、 4 - ( 2 - ナ フチル ） プチル、 3 - ( 2 - ナ フチル ） プチル、 2 - ( 2 - ナ フチル ） ブチル、 1 - ( 2 - ナフチル ） ブチル等が挙げられる。
ZZがメ チ レ ン、 エチ レ ン を示 し、 R'力 ;R と一緒にな ってエチ レ ン、 - CH2C0-基を示す場合において、 Z1 - Z2 - Z3と しては 1 , 3 - イ ミ ダゾリ ジニ レ ン、 4 - 才キ ソ - 1 , 3 - イ ミ ダゾリ ジニ レ ン、 1 , 4 - ピペラ ジニ レ ン、 3 - ォキ ソ - 1 , 4 - ピペラ ジニ レ ン等が挙げられる。 R1()において (^-6アルキル基と してはメ チル、 二チル、 n - プロ ピ ^、
1 - プロ ピル、 n - プチル、 i - プチル、 s - プチル、 t - プチル、 n - ぺ ンチル、 i - ペンチル、 s - ペンチル、 ネ 才ペ ンチル、 1 - メ チルブチ 、
1 , 2 - ジメ チルブロ ピル、 n - へキシル、 1 - メ チルペンチル、 2 - ェチ ルプチル等が挙げられる。 ァ リ ー ル ァルキル基と してはベン ジル、 2 - フ エニルェチル、 1 - フ エニルェチル、 3 - フ エニルプロ ピル、 2 - フ エニルプロ ピル、 1 - フ エ 二ルブロ ピル、 4 - フ エニルブチル、 3 - フ エニルブチル、 2 - フ エニルブ チル、 1 - フ エニルブチル、 1 - ナフチルメ チル、 2 - ナ フチルメ チル、
2 - ( 1 - ナ フチル ） 二チル、 1 - ( 1 — ナ フチル ） ェチル、 3 - ( 1 - ナ フチル ） プロ ピル、 2 - ( 1 - ナフチル ） プロ ピル、 1 - ( 1 - ナ フチル ） ブロ ピル、 4 - ( 1 - ナ フチル ） ブチル、 3 - ( 1 - ナフチル ） ブチル、
2 - ( 1 - ナフチル ） ブチル、 1 - ( 1 - ナフチル ） プチル、 2 - ( 2 - ナ フチル ） ェチル、 1 - ( 2 - ナフチル ） ェチル、 3 - ( 2 - ナフチル ） プロ ピル、 2 - ( 2 - ナフチル ） ブロ ピル、 1 - ( 2 - ナ フチル ） プロ ピル、 4 - ( 2 - ナ フチル ） ブチル、 3 - ( 2 - ナ フチル ） ブチル、 2 - ( 2 - ナ フチル ） プチル、 1 - ( 2 - ナフチル ） ブチル等が挙げられる。
において Ci_}アルキル才キ シカ ルボニル基と してはメ ト キ シカ ルボ二 ル、 エ ト キ シカ ルボニル、 n - プロボキ シ カ ルボニル、 i - プロポキ シ カ ル ボニル、 n - ブ ト キシカ ルボニル、 i - ブ ト キシカ ルボニル、 s - ブ ト キ シ カ ルボニル、 t - ブ ト キシカ ルボニル等が挙げられる。
ァ リ ー ル Ci-1アルキルォキシカ ルボニル基と してはァ リ ー ルメ ト キ シカ ル ボニル、 ァ リ ー ルエトキシカ ルボニル、 ァ リ ー ）レ - n - ブロ ボキ シカ ルボ二 ル、 ァ リ ー ル - i - プロポキシカ ルボニル、 ァ リ ー ル - n - ブ ト キ シ 力 ルボ ニル、 ァ リ ー ル - i - ブ ト キシカ ルボニル、 ァ リ ー ル - s - ブ ト キシカ ルボ ニル、 ァ リ ー ル - t - ブ ト キシカ ルボニル等が挙げられる。
0-Ci-/iアルキルホスホ ノ基と してはメ チルホスホ ノ 、 ェチ）レホスホ ノ、 n - プロ ピルホスホ ノ、 i - プロ ピルホスホ ノ、 n - ブチルホス ホ ノ 、 i - ブチルホスホ ノ、 s - ブチルホスホ ノ 、 t - ブチルホスホ ノ 等が挙げられ
0 , 0 ' -ジ Ci-4アルキルホスホノ基と してはジメ チルホスホ ノ、 ジェチルホ スホ ノ、 ジ - n - プロ ピルホスホ ノ、 ジ - i - プロ ピルホスホノ 、 ジ - n - ブチルホスホ ノ、 ジ - i - ブチルホスホ ノ、 ジ - s - ブチルホスホ ノ、 ジ - t - ブチルホスホ ノ、 メ チルェチルホスホノ 、 ェチル - n . プロ ピルホスホ ノ等が挙げられる。
E において Ci- dアルキ レ ン基と してはメ チ レ ン、 エチ レ ン、 メ チルメ チ レ ン、 n - プロ ピ レ ン、 i - プロ ピ レ ン、 ジメ チルメ チ レ ン、 n - ブチ レ ン、 i - ブチ レ ン、 1 - メ チルプロ ピ レ ン、 2 - メ チルプロ ピ レ ン、 3 - メ チル プロ ピ レ ン、 等が挙げられる。
Eがフヱニ レ ン基を示す場合、 該フヱ二 レ ン基に結合して も よい置换基の 説明において、
ハロ ゲン原子と してはフ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 沃素原子等を挙 げるこ とができる。
アルキルォキ シ基と してはメ ト キ シ、 エ ト キ シ、 n - プロボキシ、 i - プロボキ シ、 n - ブ ト キシ、 i - ブ ト キ シ、 s - ブ ト キシ、 t - ブ ト キ シ等が挙げられる。
アルキル基と しては、 メ チル、 ェチル、 n - プロ ピル、 i - プロ ピ ル、 n - ブチ.ル、 i - ブチル、 s - ブチル、 t - ブチル、 n - ペンチル、 i - ペンチル、 s - ペンチル、 ネオペンチル、 1 - メ チルブチル、 1 , 2 - ジメ チルブロ ピル、 n - へキシル、 1 - メ チルペンチル、 2 - ェチルブチル 等が挙げられる。
Dにおいて、 Ci-eアルキル基と しては、 メ チル、 ェチル、 n - プロ ピル、 i - プロ ピル、 n - ブチル、 i - ブチル、 s - ブチル、 t - ブチル、 n - ぺ ンチル、 i - ペンチル、 s - ペンチル、 ネオペンチル、 1 - メ チルブチル、 1 , 2 - ジメ チルプロ ビル、 n - へキ シル、 1 - メ チルペ ンチル、 2 - ェチ ルプチ）レ等が挙げられる。 R11において、 Ci-6アルキル基と しては、 メ チル、 ェチ ）レ、 n - プロ ピ ル、 i - ブロ ピル、 n - ブチル、 i - ブチル、 s - ブチル、 t - ブチル、 n - ペンチル、 i - ペンチル、 s - ペンチル、 ネ才ペンチル、 1 - メ チルブ チル、 1 , 2 - ジメ チルプロ ピル、 n - へキシル、 1 - メ チルペンチル、 2 - ニチルブチル等が挙げられる。
ピ リ ジル基と しては 2-ピリ ジル、 3-ピ リ ジル、 4-ピ リ ジルが挙げられる。
Dがピリ ジル基又はフヱニル基を示す場合、 該ピ リ ジル及びフ ヱニル基に 結合して も よい置換基の説明において、
ハロゲン原子と してはフ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 沃素原子等を挙 げるこ とができ る。
Ci-4アルキル才キシ基と してはメ ト キシ、 エ ト キシ、 n - プロボキシ、 i プロボキシ、 n - ブ トキシ、 i - ブ ト キシ、 s - ブ ト キシ、 t フ' ト キ シ等が挙げられる。
R°R3 N-基又は R R3 NC0-基において、 R3及び R3 と しては R3、 R3 と しては 水素原子、 メ チル、 ェチル、 n - ブロ ピル、 i - プロ ピル、 n - ブチル、 i - ブチル、 s - ブチル、 t - ブチル、 n - ペンチル、 i - ペンチル、 s - ペンチル、 ネオペンチル、 1 - メ チルブチル、 1 , 2 - ジメ チルプロ ピル、 n - へキシル、 1 - メ チルペンチル、 2 - ェチルブチル、 ベンジル、 2 - フエニルェチル、 1 - フエニルェチル、 3 - フエニルプロ ピル、 2 - フエ二 ルブロ ピル、 1 - フエ二ルブロ ピル、 4 - フエニルブチル、 3 - フエニルブ チル、 2 - フエニルブチル、 1 - フエニルブチル、 2 - フエニル - 2 - メ チ ルェチル、 フ エニル、 1 - ナフチル、 2 - ナフチル、 メ チルカ ルボニル、 二 チルカルボニル、 n -.ブロ ピルカルボニル、 i - プロ ピル力 ル 'ニル、 n - ブチル力ルボニル、 i - ブチルカルボニル、 s - ブチルカルボニル、 t - ブ チルカ ルボニル、 ベンジルカルボニル、 2 - フ エ二ルェチルカ ルボ二ル、 1 - フエニルェチルカ ルボニル、 3 - フエニルプロ ピルカ ルボニ 、 2 - フエニルプロ ピル力 ルボニル、 1 - フエ二ルブ口 ピル力 ルボニル、 4 - フ エ 二ルブチル力ルボニル、 3 - フエ二ルブチルカ ルボニル、 2 - フエ二 ブ千 ルカ ルボニル、 1 - フ エニルブチルカ ルボニル、 ベ ンゾィ ；レ、 1 - ナ フチル カ ルボニル、 2 - ナ フチルカ ルボニル、 メ タ ンス ルホニル、 二 タ ンスルホ二 ル、 n - プロノ、'ンスルホニル、 n - ブタ ンスルホニル、 ベン ジルスルホニ ル、 2 - フ エ二ルェチルスルホニル、 3 - フ エ二ルブロ ピルス ルホニル、 4 - フ エ二ルブチルスルホニル、 フ エニルスルホニル等を挙げるこ とができ る。
一般式 （ I ) の好ま しい化合物と しては、 以下の化合物を挙げるこ とがで き る。
( 1 )
X1及び X" の一方力
Figure imgf000019_0001
{式中、 Aは、 シァノ基、 ア ミ ノ基、 ア ミ ジノ基又はグァニジノ基 （ 該ア ミ ノ基、 ア ミ ジノ基及びグァニジノ基は、 窒素原子上で ア キル基、 アルキルォキシカルボニル基、 7 リ ール Ci _4アルキル才キシカルボニル基、 ァ リ ー ルォキシカ ルボニル基又はァ リ ー ルカ ルボニル基で置換されていて も よレ、 ） を示し、
R1及び R2は、 独立して水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基、 水酸 基、 Ci-4アルキルォキ シ基、 Ci-4アルキルスルフ エニル基、 Ci -4アルキルス ルフ ィ ニル基、 Ci-4アルキルスルホニル基、 R3fT N-基又は R3fT ' NC0-基を示 し、 R3及び R は、 独立して水素原子、 Ci-6アルキル基、 ァ リ ー ル アル キル基、 ァ リ ール基、 Ci-4アルキルカ ルボニル ¾、 ァ リ ー ル Ci-ziアルキル力 ルポ二ル基、 ァ リ ー ルカ ルボ二ル S、 Ci_4アルキルスルホニル基、 ァ リ ー ル Ci-4アルキルスルホニル基又はァ リ 一ルスルホニル基を示す } 、
A - B - 基 （ 式中、 Aは、 前述の通り であ り 、 Bは、 ァルキ レ ン基を 示す ） 、 R
Figure imgf000020_0001
{式中、 Gは、 窒素原子又は CH基を示し、 R4は、 水素原子、 アルキル 基、 ホル ミ ル基、 ァセチル基、 ベン ジル基又はア ミ ジノ基 （ 該ア ミ ジノ基 は、 Ci一 6アルキル基、 Ci- ziアルキル才キシカ ルボニ 基、 ァリ ー ル Ci-4アル キル才キ シカ ルボニル基、 ァ リ ー ル才キ シカ ルボニル基又はァ リ ー ル力 ルボ ニル基で置換されていて も よい ） を示し、 mは、 1又は 2 を示す }又は
Figure imgf000020_0002
( 式中、 は、 前述の通り を示す ） を示し、
X1及び^の も う一方が、 C:L-6アルキル基、 C3-6アルケニル基、 ァ リ ー ル Ci一 4アルキル基又はァリール基を示す式（ I ) で表されるピラゾロ ン誘導体 又はその塩。
( 2 )
Y1及び Y2の一方力、'、
Figure imgf000020_0003
{式中、 Qは、 酸素原子又は硫黄原子を示し、 Ζ 1は、 酸素原子、 -NR ' -基又 は- CHR7-基を示し、 Ζ2は、 環状 C3-7アルキ レ ン基、 C ;L-3ア ルキ レ ン基、 - CH2C0-基又は- CH2CH2C0-基 （ 該 アルキ レ ン基、 -CH2C0-甚及び- CH2CH2CO-基は、 R8で置換されていて も よい ） を示し、 Z3は、 酸素原子、 硫 黄原子、 スルフ ィ ニル基、 スルホニル基又は- NR9-基を示し、 Z4 、 ァ ルキ レ ン基 （ 該 1-3アルキ レ ン基は、 R10に よ り 置換されていて も よ い ） を 示し、 Z5は、 カ ルボキシル基、 アルキル才キ シカ ルボニル基、 ァ リ ー Ci-4アルキル才キシカルボニル基、 ァ リ ール才キシカ ルボニル基、 スルホ 基、 ホスホ ノ基、 O-Ci-4アルキルホスホ ノ基、 0,0'-ジ Ci— /1アルキルホスホ ノ基又はテ ト ラゾール - 5 -ィ ル基を示す。 R'は水素原子、 ァルキル基、 ァ リ ール Ci— 4アルキル基又はァ リ ール基を示し、 R9;i水素原子、 ホル ミ ル 基、 Ci-/iアルキルカ ルボニル基、 ァ リ ー ル力 ルボニル基、 ピ リ ジル力 ルボ二 ル基、 Ci-sアルキル基、 ァ リ ール (^—4アルキル基又はァ リ ー ル基を示し、 RS 及び R10は、 アルキル基、 ァ リ ー ル (^-4アルキル基又はァ リ ー ル基を示 す }、
Figure imgf000021_0001
( 式中、 Q、 ：4及び zdは前述の通り
Figure imgf000021_0002
( 式中、 Z1 ' は窒素原子又は CR7基を示し、 Q、 R7、 Z4及び Z5は前述の通 り ） 又は
Figure imgf000021_0003
Ν-Ζ^-Ζ3 ( 式中、 Q、 Z1, Z4及び Z5は前述の通り ） を示し、
Y1及び Y2の も う 一方力 f、 D - E - 基 〔式中、 E は、 結合、 C:L-4ア キ レ ン 基、 又はフヱニ レ ン基 （ 該フヱ二 レ ン基は、 ハロゲン原子、 水 基、 C;L-4ァ ルキル才キシ基又は (：丄-6アルキル基で置換されていて も よい ) を示し、 Dは、 水素原子、 アルキル基、
Figure imgf000022_0001
( 式中、 R11は、 水素原子、 Ci-6アルキル基、 ベ ンジル基又はホル ミ ル基を 示す ） 、 ピリ ジル基又はフ ヱニル基 { 該ピリ ジル基及びフユニル基は、 ハロ ゲン原子、 水酸基、 C:L-4アルキルォキシ基、 R3R N-基、 R R3 NC0-基 （ R3及 び は、 独立して水素原子、 （^-6アルキル基、 ァ リ ー ル〔 4アルキル基、 ァ リ ー ル基、 アルキルカ ルボニル基、 ァ リ ー ル Ci-ziアルキルカ ルボニル 基、 ァ リ ー ルカ ルボニル基、 Ci— ziアルキルスルホニル基、 ァ リ ー ル アル キルスルホニル基又はァ リ 一 ルスルホニル基を示す ） 、 シァ ノ基、 ア ミ ジノ 基 （ 窒素原子上で C 6アルキル基、 〔 4ア ルコ キシカ ルボニル基、 ァ リ ー ル CI-Λアル ルォキシカルボニル基、 ァ リ ール才キシ力 ルボニル基又はァ リ 一 ル力 ルボニル基で置換されても よい ） 又は C:L-6ァルキル基で置换されていて も よい。 } を示す〕 を示す上記 （ 1 ) 記載のピラゾ口 ン誘導体又はその塩。
( 3 )
Qが酸素原子を示す上記 （ 2 ) 記載のピラ ゾ口 ン誘導体又はその塩。
( 4 )
Y1力 O
τ}-τ-τ}- {式中、 Z1は、 酸素原子、 -NR7-基又は- CHR7-基を示し、 Z2は、 環状 C3-7ァ ルキ レ ン基、 （：ェ アルキ レ ン基、 -CH2C0-基又は- CH2CH2CO-基 （ 該 C 3アル キ レ ン基、 -CH2C0-基及び- CH2CH2C0-基は、 R8で置換されていてもよい ） を 示し、 は、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフ ィ ニル基、 スルホニル基又は-
NR9-基を示し、 Ζ，は、 アルキ レ ン基 （ 該 Ci-3ア ルキ レ ン基は、 R10に よ り置換されていて も よ い ） を示 し、 Z"は、 カ ルボキ シル基、 Ci-ziァルキル才 キシカ ルボニル基、 ァ リ 一ル Ci-ziアルキルォキシ カ ルボニル基、 ァ リ ー ル才 キシカ ルボニル基、 スルホ基、 ホスホノ基、 O-Ci— 4アルキルホス ホ ノ基、 0,0'-ジ C 4アルキルホスホノ基、 又はテ ト ラ ゾー ル - 5 -ィ ル基を示 し、 R7 は水素原子、 アルキル基、 ァ リ ー ル C;L-4アルキル基又はァ リ ー ル基を示 し、 R9は水素原子、 ホル ミ ル基、 アルキルカ ルボニル基、 ァ リ ー ルカ ル ボニル基、 ピ リ ジルカ ルボニル基、 アルキル基、 ァ リ ー ル アルキル 基又はァリ ー ル基を示し、 R8及び R10は、 C卜 6アルキル基、 ァリ ー ル Ci -4ァ
Figure imgf000023_0001
(式中、 Z3、 Z4及び Z5は前述の通り ）
Figure imgf000023_0002
( 式中、 Z1 ' は窒素原子又は Cf^基を示し、 R7、 Z4及び Z。は前述の通り ） 又 は
Figure imgf000024_0001
( 式中、 Z Z4及び Z5は前述の通り ） を示し、
Y4"は、 D - E - 基 〔式中、 Eは、 結合、 （： - ァルキ レ ン基又はフエ二 レ ン 基 （ 該フヱ二レ ン基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 （： 4アルキル才キシ基又は
Ci-6アルキル基で置換されていて も よい ） を示し、 Dは、 水素原子、 ァ ルキル基、 ヽへ
11
R
( 式中、 R11は、 水素原子、 アルキル基、 ベンジル基又はホル ミ ル基を 示す ） 、 ピリ ジル基又はフヱニル基 { 該ピ リ ジル基及びフエニル基は、 ノヽ ロ ゲン原子、 水酸基、 — アルキルォキシ基、 R3R N-基、 R3R3 NC0-基 （ R3及 び^ は、 独立して水素原子、 C :L-6アルキル基、 ァ リ ール Ci-4アルキル基、 ァ リ ール基、 Ci- ziアルキルカ ルボニル基、 ァ リ 一 ル Ci _4アルキルカ ルボニル 基、 ァ リ ー ルカ ルボニル基、 Ci_ iアルキルスルホニル基、 ァ リ ー ル C i— 4ア ル キ；レスルホニル基又はァ リ一ルスルホニル基を示す ） 、 シァ ノ基、 ア ミ ジノ 基 （ 窒素原子上で アルキル基、 （： 4アルコキシカ ルボ二ル¾、 ァ リール (： アルキル才キシ力ルボニル基、 ァ リ ールォキシカ ルボニル基又はァ リ ー ルカ ルボニル基で置換されて も ょ レ、 ) 又は アルキル基で置換されていて も よい ） を示す〕 を示す上記 （ 3 ) 記載のピラ ゾロ ン誘導体又はその塩。 ( 5 )
X 1が、
Figure imgf000025_0001
{式中、 Aはシァノ基、 ア ミ ノ基、 ア ミ ジノ基又はグァニジノ基 （ 該ァ ミ ノ 基、 ア ミ ジノ基及びグァニジノ基は、 窒素原子上で アルキル基、 ァ ルキル才キシ力ルボニル基、 ァ リ ール Ci-4アルキルォキシカ ルボニル基、 7 リ ールォキシカルボニル基又はァ リ ールカ ルボニル基で置換されていても よ レ を示し、 R 1及び^は、 独立して水素原子、 ハロゲン原子、 アルキ 基、 水酸基、 C 4アルキルォキシ基、 C i— 4アルキルスルフ ユ ニル基、 C i-4ァ ルキルスルフ ィ ニル基、 Ci-4ァルキルスルホニル基、 RJR3 -基又は
R3RJ NC0-基を示し、 R3及び R3 'は、 独立して水素原子、 アルキル基、 ァ リール Ci-ziアルキル基、 ァ リール基、 アルキルカ ルボニル基、 ァ リ一ル Ci-4アルキルカ ルボニル基、 ァ リ — ノレカ ルボニル基、 C — ziアルキルスルホ二 ル基、 ァ リ ー ル Ci_ iアルキルスルホニル基又はァ リ一ルスルホニル基を示 す ）、 A - B -基（式中、 Aは、 前述の通りであ り、 Bは、 （^-6ァルキ レ ン 基を示す ）、
G .
(CH2)
{式中、 Gは、 窒素原子又は CH基を示し、 R4は、 水素原子、 C :L-6アルキル 基、 ホル ミ ル基、 ァ七チル基、 ベンジル基又はア ミ ジノ基 （ 該ア ミ ジノ基 は、 Ci-eアルキル基、 C i _ 4アルキル才キシカ ルボニル基、 ァ リ ー ル C i- ziアル キルォキシカ ルボニル基、 ァ リ ール才キシ力 ルボニル基又はァ リ一ル力 ルボ ニル基で置換されていても よい ） を示し、 mは、 1又は 2 を示す } 又は
Figure imgf000026_0001
( 式中、 は、 前述の通り を示す ） を示し、 X2は、 （^— 6 7 キ ル基、 C3-6ァ ルケニル基、 ァ リール (^-4アルキル基又はァ リ ール基を示す上記 （ 4 ) 記載 のビラ ゾ口 ン誘導体又はその塩。
( 6 )
X1が、
Figure imgf000026_0002
{ 式中、 Aはシァ ノ基、 ア ミ ノ基、 ア ミ ジノ基又はグァニジノ基 （ 該ァ ミ ノ 基、 ア ミ ジノ基及びグァニジノ基は、 窒素原子上で アルキル基、 ァ ルキル才キシカ ルボニル基、 ァ リ ール Ci- /iア ルキル才キシカ ルボニル基、 ァ リールォキシ力ルボニル基又はァ リールカ ルボニル基で置換されていても よ い ） を示し、 R1及び R2は、 独立して水素原子、 ハロ ゲン原子、 ア ルキル 基、 水酸基、 Ci-4アルキルォキシ基、 Cl- アルキルスルフ エニル基、 Ci-4ァ ルキルスルフ ィ ニル基、 Ci- ァルキルスルホニル基、 fTR3 N-基又は
R3R° NCO-基を示し、 R3及び R3 は、 独立して水素原子、 アルキル基、 ァ リ ール！： アルキル基、 ァ リ ー ル基、 〔 アルキルカ ルボニル基、 ァ リ ー ル Ci-4アルキル力 ルボニル基、 ァ リ ー ルカ ルボニル基、 C i-4ァルキルス ルホ二 ル基、 ァ リ ー ル Ci- ziアルキルスルホニル基又はァ リ 一 ルスルホニル基を示 す } 、 H2N H2 ) k-基 （ 式中、 k は 1 ~ 6 の整数を示す ） 、
Figure imgf000027_0001
(式中、 Gは、 窒素原子又は CH基を示す ） 又
Figure imgf000027_0002
を示す上記（ 5 )記載のピラゾロ ン誘導体又はその塩 <
( 7 )
X1が、
Figure imgf000027_0003
(式中、 Aは、 シァノ基又はア ミ ジノ基を示 ) 、 H9N(CH2)に-基 （ 式中、 k は 1 ~ 6の整数を示す ）又は
Figure imgf000027_0004
(式中、 Gは窒素原子又は CH基を示す ） を示し、
X2が、 （： 6アルキル基、 C 6アルケニル基、 ァ リー ル ア ルキル基も し く はァ リー ル基を示し、
Y1が、
0
τ}-τ}-τ- -で { 式中、 -NRZ-基を示 は、 ア ルキ レ ン基、 -CH2CO-基又
CH2CH2CO-基を示 し、 Z3は、 酸素原子又は- NR9-基を示 し、 Z4は、 d-3ア ルキ レ ン基 （ 該！： アルキ レ ン基は、 R10によ り 置換されていて も よレ ） を示 し、 Z は、 カ ルボキ シル基、 ア ルキ ）レオキシ カ ルボニル基、 ァ リ ー 'レ Ci-4アルキルォキシ力 ルボニル基又はァ リ ー ル才キ シ 力 ルボニ ル基を示 し、 シァ ノ基、 ア ミ ジノ基 （ 窒素原子上で C:L-6アルキル基、 （： アルコ キ シカ ボニル基、 ァ リ 一ル Ci_4アルキルォキシカ ルボニル基、 ァ リ ー ル才キシカ ^ ボニル基又はァ リ ー ルカ ルボニル基で置換されて も よ レ ） R10は、 ^^ァル キル基、 ァ リ 一 ルじ ^アルキル基又はァ リ ー ル基を示す } 、
Figure imgf000028_0001
( 式中、 Z3、 及び Z5は、 前述の通り ）
0
Figure imgf000028_0002
( 式中 ：4及び Z5は 前述の通り ） 又は
Figure imgf000028_0003
( 式中、 R7、 Z4及び ZJは前述の通り ） を示し、
Y2力;'、 水素原子、 ピ リ ジル基、 ビフ ヱニル基 （ 該ピ リ ジル基及びビフ ユ二 ル基は、 ハロ ゲン原子、 水酸基、 d-4ア ルキル才キ シ S又は C卜 6ァ ）レキ ）レ基 で置換されていて も よレ ） 、 ハロゲン原子、 水酸基、 （：ト4ア ^キ ル才キシ 基、 アルキル基又はフヱニル基 { 該フヱニル基は、 ハロゲン原子、 水酸 基、 （： /!アルキル才キシ基、 Ci-6アルキル基、 ピ リ ジル基又は
Figure imgf000029_0001
( 式中、 FT1は、 水素原子、 Ci-6アルキル基、 ベンジル基又はホル ミ ル基を 示す ) で置換されていても よい ） を示す上記 （ 6 ) 記載のピラ ゾロ ン誘導体 又はその塩。
( 8 )
X1力
Figure imgf000029_0002
( 式中、 Aは、 シァノ基又はア ミ ジノ基を示す ） を示し、 X2が、 ^ァルキ ル基を示し、
Y1力 ι'、
Figure imgf000029_0003
( 式中、 Ζ1は、 -NR'-基を示し、 Ζ2は、 C L-3ア ルキ レ ン基を示し、 Z3は、 素原子又は- MR9 -基を示し、 Z4は、 アルキ レ ン基を示し、 Z5は、 カ ルボ キシル基、 アルキルォキシカルボニル基、 ァ リ ール Ci-ziアルキル才キシ カルボニル基又はァ リール才キシカ ルボ二ル基を示し、 R'は水素原子、 アルキル基、 ァ リ一ル： アルキル基又はァ リ ール基を示し、 は水素原 子、 ホル ミ ル基、 _4アルキルカ ルボニル j、 ァ リ ー ルカ ルボニル基、 ピ リ ジルカ ルボニル基、 アルキル基、 ァ リ ー ル (； 4ア ルキ ル基又はァ リ ー 基を示す ） 、
Figure imgf000030_0001
( 式中、 Z3、 Z4及び Z5は、 前述の通り ) o
Figure imgf000030_0002
( 式中、 Z4及び Z5は、 前述の通り ） 又は
Figure imgf000030_0003
( 式中、 R7、 Z4及び Z5は前述の通り ) を示し、
ヽしが、 水素原子、 ビフヱニル基 （ 該ビフ ヱニル基は、 シァ ノ基、 ア ミ ジノ 基又はハロゲン原子で置換されても ょ レ、 ） 又はフヱニル基 { 該フヱ二ル基は ハロゲン原子、 ピリ ジル基、 Ci-6アルキル基又は
Figure imgf000030_0004
( 式中、 R11は CJL-6アルキル基を示す ） で置換されて も よレ > } を示す上記 ( 6 ) 記載のビラ ゾロ ン誘導体又はその塩。 本発明の一般式 （ I ) で表される化合物は、 ア ミ ジノ基のよ う な塩基性官 能基、 力ルボキシル基のよ う な 性官能基を有する ものがあ り、 これらの化 合物は所望によ り それぞれ適宜の酸又は塩基を用いて塩とする こ と もでき る。
以下、 本発明化合物である一般式 （ I ) で表される ビラゾ口 ン誘導体及び 薬学上許容されるその塩に包含される代表化合物を表 I に例示するが、 本発 明はこれによ って何ら限定される ものではなレ、。
尚、 略号である n はノ ルマル、 i はイ ソ、 t はタ一 シャ リ ー基、 Meはメ チ ル基、 Etはェチル基、 Prはプロ ピル基、 Buはブチル基、 Acはァ七チル基、 Ph はフヱニル基、 Benはべンジル基、 Amはア ミ ジノ基を意味する。
また、 表 I 中の Q 1 〜 Q 3 2 は次に示す基を表す。
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Q Y z-
Ql •HC1 Me O Q3 -Q7- O CH CO,Et Ql■HC1 Me O Q5 H 2 H2 O CH C02H Ql■HC1 Me O Q5 H 2CH2 O CH2 CO,Et Ql■HC1 Me O H NH 2CH2 0 CH2 C02Me Ql■HC1 Me O Q5 -Q7- O CH2 C02H Ql•HC1 Me O Q3 Q8-HC1- CH2 CO Et Ql•HC1 Me O Q4 NMe CH2CH2 O CH2 C02Et Ql•HC1 Me O Q5 NMe 0 CH C02Et Ql•HC1 Me O Q3 Q8-HC1 CH2 C02H Ql•HC1 Me O Q4 NMe CH2CH2 0 CH2 C02H Ql•HC1 Me O Q5 NMe o CH2 C02H Ql•HC1 Me O Q3 NH ~ Q9-HC1— CH CO,Et Ql•HC1 Me O Q4 Q8-HC1 CH2 C02H Ql•HC1 Me O Q4 Q8-HC1 CH COoEt Ql•HC1 Me O Q3 NH ~ Q9-HC1— CH CO,H Ql•HC1 Me O Q4 NH ~~ Q9-HC1— CH COつ Et Ql•HC1 Me O Q4 Q8-HC1 CH2CH2 COつ Et Ql•HC1 Me O Q4 NH — Q9-HC1— C02H Ql•HC1 Me O Q4 一 Q8- C02H
Q2 Me O H NH CH2CH2 O CH2 C02 tBu
Ql•HC1 Me S H NH CH2CH2 O CH∑ C02H Ql•HC1 Me O H NH Qll O CH C02Et Ql•HC1 Me O H NH Q12 O CH2 C02Et Ql•HC1 Me O H -Q13- O CH C02Et Q2 Me O H NH CH2CH2 o CH C02Me Q2 Me O H NMe CH2CH2 0 CH2 CO,tBu Q2 Me O H CH CH2 0 CH2 C02Me Q2 Me o H -Q6- 0 CH2 C02Et Q2 Me 0 H -Q7- 0 CH2 C02Et Q2 Me O Ph NH CH2CH2 o CH2 C02Et Q2 Me O Ph NMe CH CH 0 CH2 C02Et Q2 Me O Ph -Q7- 0 CH2 C02Et Q2 Me O Q4 NH CH2CH2 0 CH C02Et Q2 Me O Q4 NMe CH2し n2 0 CH C02Et
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
119 Ql-HCl Me 0 Q3 "Ώ7- NAc CH C0 H
No . Q z- j Ol · HC1 o Q28 i7- 0 CH- C02H 丄 y n Mo n no a Ώ7- O CH2 COつ Et 丄《i j 丄 nし丄 We リ Π Q -Q7- O CH C02H
134 Ql · HC丄 Me 0 Q13 -Q7- 0 CH 2 C02Et
135 Ql " HCl Me 0 Q30 -Q7- 0 CH C02H
136 Ql -HCl Me 0 Q30 -Q7- O CH C02Et
137 Ql 'HCl Me 0 Q31 -Q7- O CH C 2H
138 Ql - HCl Me 0 Q31 -Q7- 0 CK CO^Et
139 Q2 Me 0 Q3 H -Q9- CH 2 C02Et
140 Q2 Me 0 Q3 NMe -Q9- CH2 CO Et
141 Q2 Me 0 Q3 -Q7- NCHO CH CO^Et
142 Q2 Me 0 Q3 -Q7- NMe CH 2 C02Et
143 Q2 Me 0 Q3 -Q7- NAc CH2 C02Et
144 Q2 Me 0 Q3 -Q7- NBz CH CO Et
145 Q2 Me 0 Q3 -Q7- Q25 CH2 COzEt
146 Q2 Me 0 Q4 NH -Q9- CH2 CO-,Et
147 Q2 Me 0 Q26 -Q7- O CH2 CO„Et
148 Q2 Me 0 Q27 -Q7- 0 CH2 CO-Et
149 Q2 Me 0 Q28 -Q7- 0 CH2 C02Et
150 Q2 Me 0 Q29 -Q7- 0 CH2 C02Et
151 Q2 Me 0 Q30 ■Q7- 0 CH2 C02Et
152 Q2 Me 0 Q32 -Q7- 0 CH2 C02Et
153 Ql -HCl Me 0 Q26 -Q7- NCHO CH2 C02H
154 Ql -HCl Me 0 Q26 -Q7- NCHO CH2 C02Et
155 Q2 Me 0 Q26 -Q7- NCHO CH2 C02Et 一般式（ I ) で表される化合物は、 遊離の形でも、 またその薬理学的に許 容しう る塩のいずれでも本発明の目的に用いるこ とができ る。
かかる酸付加塩の例と しては、 例えば鉱酸塩（塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫 酸塩、 硫酸水素塩、 硝酸塩、 リ ン酸塩、 リ ン酸水素塩、 リ ン酸ニ水素塩な ど） 、 有機酸塩（ ぎ酸塩、 酢酸塩、 プロピオ ン酸塩、 こはく酸塩、 マロ ン骹 塩、 シユウ酸塩、 マレイ ン酸塩、 フマール酸塩、 り んご酸塩、 クニン酸塩、 酒石酸塩、 乳酸塩、 グルタ ミ ン酸塩、 ァスパラギン g交塩、 ピク リ ン g交塩、 炭 酸塩など ） 、 スルホン酸塩（ メ タ ンスルホ ン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 ト ルニンスルホン酸塩など ） をあげるこ とができ、 塩基の塩と しては例え ば、 アルカ リ金属塩（ リチウム塩、 ナ ト リ ウム塩、 カ リ ウム塩など ） 、 アル カ リ土類金属塩（ カルシウム塩、 マグネシウム塩など ） 、 アル ミ ニウム塩、 未置換も し く はメ チル、 ェチル又はベンジル基で置換されていて も よいア ン モニゥム塩、 有機ア ミ ン塩 （ メ チルァ ミ ン塩、 ェチルァ ミ ン塩、 ジメ チルァ ミ ン塩、 ジェチルァ ミ ン塩、 ト リ メ チルァ ミ ン塩、 ト リエチア ミ ン塩、 シク 口へキシルァ ミ ン塩、 エチレンジァ ミ ン塩、 ビシク ロへキシルァ ミ ン塩、 ェ タ ノールア ミ ン塩、 ジエタ ノールア ミ ン塩、 ト リ エタ ノールア ミ ン塩、 ピぺ ラ ジン塩、 ジベンジルピぺリ ジン塩、 デヒ ドロア ビエチルア ミ ン塩、 N， N ' - ビスデヒ ドロア ビエチルァ ミ ン塩、 ベンザチン塩、 N， N ' - ジ ベンジルエチレンジァ ミ ン塩、 グルカ ミ ン塩、 N - メ チルグルカ ミ ン塩、 N - ベンジルフエネチルア ミ ン塩、 2 - ァ ミ ノ - 2 - ヒ ドロキシメ チル - 1 , 3 - ブロノ、'ンジ才一ル塩、 コ リ ン塩、 プロ 力 イ ン塩など ）、 塩基性ァ ミ ノ酸塩（ リ ジン塩、 オル二チン塩、 アルギニ ン塩など） 、 ピリ ジン塩、 コ リ ジン塩、 キノ リ ン塩が挙げられる。 これらの塩はいずれもそれぞれ公知の手 段によ り製造するこ とができ る。
発明を実施するための最良の形態
—股式（ I ) で表されるピラゾロン誘導体は、 下記の合成法に従って製造 される。 製造に用いられる溶媒と しては、 特に制限はないが当該反 1ΐ.条件下におい て安定であ り、 かつ不活性で反応を妨げない も のが望ま しい。 かかる溶媒こ しては、 水、 アルコー ル類 （ 例えばメ タ ノ ー ル、 エ タ ノ ー ル、 プロ ノ ノ 一 ル、 ブタ ノ ー ルゃォ ク タ ノ ー ルな ど ） 、 セルソ ルブ類 （ 例えばメ ト キ シヱタ ノ ー ルやエ ト キシエタ ノ ー ルなど ） 、 非プロ ト ン性極性有機溶媒類 （ 例えば ジメ チルホルムア ミ ド、 ジメ チルスルホキシ ド、 ジメ チルァセ タ ミ ド、 テ ト ラ メ チルゥ レア、 スルホラ ンや Ν , Ν - ジメ チルイ ミ ダゾリ ジノ ン な ど ） 、 エー テル類 （ 例えばジェチルエー テル、 ジイ ソ プロ ピルエー テル、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ンやジ才キサ ンな ど ） 、 脂肪族炭化水素類 （ 例えばベ ン タ ン、 η - へキサ ン、 c - へキサ ン、 オ ク タ ン、 デカ リ ンや石油エー テルな ど ） 、 芳香 族炭化水素類 （ ベンゼン、 ク ロ 口ベンゼン、 ニ ト ロベンゼン、 ト ルニ ン、 キ シ レ ンゃテ ト ラ リ ンな ど ） 、 ハロ ゲン系炭化水素類 （ 例えばク ロ ロ ホ；レム、 ジク ロ ロ メ タ ンゃジク ロ ロェタ ンな ど ） 、 ケ ト ン類 （ アセ ト ン、 メ チルニチ ルケ ト ンゃメ チルプチルケ ト ンなど ） 、 低級脂肪酸エステル類 （ 例えば酢酸 メ チル、 酢酸ェチルやプロ ピオ ン酸メ チルな ど ） 、 アルコ キ シアルカ ン類 ( 例えばジメ ト キシェタ ンゃジエ ト キシニタ ンな ど ） 及びァ七 ト ニ ト リ ルな どの溶媒が挙げられる。 これらの溶媒は反応の起こ りやすさに従って適宜選 択され、 単一あるいは混合して用いられる。 ま た場合に よ っては適当な脱水 剤や乾燥剤を用いて非水溶媒と して用いられる。 以上述べた溶媒は本発明を 実施する際の一例であって、 本発明はこれらの条件になんら制限される もの ではない。
製法 1
Ζ1が酸素原子又は- NR7-基を示す一般式 （ I ) の化合物を製造するため に、 一般式 （ I I )
( ID
Figure imgf000040_0001
( 式中、 X1及び X2は前述の通り。 Yla及び Y2a—方は、 0 - ∑ - 基 { 式中、 E は、 結合、 （； アルキ レ ン基又はフ ヱニ レ ン基 （ 該フ エ 二 レ ン基は、 ハ ロ ゲ ン原子、 水酸基、 アルキル才キシ基又は Ci-6アルキル基で置換されてい て も よレ ） を示し、 Dは水素原子、 Ci—6ァルキル基、
Figure imgf000041_0001
( 式中、 R11は、 水素原子、 Ci-6アルキル基、 ベンジル基又はホル ミ ル基を 示す ） 、 ピ リ ジル基又はフ ヱニル基 （ 該ピリ ジル及びフ ヱニル基は、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 じ 4アルキル才キシ基、 R R3 基、 R3R3 C0-基 （ ^及び R3 は前述の通り ）、 シァノ基、 又は (： らアルキル基で置換されていても よ レ、 ) を示す } を示し、 Yla及び YZaのも う一方は、 力ルボキシル基を示す ） で 表される化合物を、 一般式 （ III )
HN(R7)-Z2-Z3-Z，-Z5 ( III )
( 式中、 R'、 Z 、 Z3、 Z4及び Z"は前述の通り ） で表されるア ミ ン又 一般式
( III' )
HO-Z2-Z3-Z，-Z5 ( III' )
( 式中、 R7、 ZZ、 Z Z4及び Z5は前述の通り ） で表されるアルコールと反応 させて、 一般式 （ I ) ( 式中、 Z1は酸素原子又は- R7-基を示す ） の化合物 を得る方法。
当該反応において、 化合物 （ II ) は遊離力 ルボン酸のま ま用いて ίよい し、 その反応性誘導体と して用いて も よい。
反応性誘導体と しては、 酸ハラ イ ド （ 酸ク ロ ラ イ ド、 酸プロマイ ドな ど ） 、 混合酸無水物 [ モ ノ アルキル炭酸混合酸無水物 （ 例えば遊離 Κ ( II ) と モノ メ チル炭酸、 モ ノ ェチル炭酸、 モ ノ イ ソプロ ピル炭酸、 モ ノ ノ ソプチ ル炭酸、 モノ - 1-ブチル炭酸、 モ ノ べ ン ジル炭酸などと の混合酸無水物 ） 、 アルキルカ ルボン g¾混合酸無水物、 （ 例えば遊離鼓 （ Π ) と酢酸、 シァ ノ プロ ピオ ン ¾、 酪酸、 イ ソ酪 、 吉草齩、 イ ソ吉草酸、 ピバル ¾、 ト リ フ ル才ロ g § 、 ト リ ク ロ 口酢 g 、 ァ七 ト酢 などと の混合酸&水物 ） 、 芳香 族カ ルボン酸混合酸 ^水物 （ 例えば遊離鼓 （ I I ) と安息香酸、 P- 卜 レィ ル 酸、 P-ク ロ 口安息香酸などとの混合酸無水物 ） 、 有機ス ルホ ン齩混合酸&水 物 （ 例えば遊離齩 （ I I ) と メ タ ンスルホ ン酸、 エタ ンスルホ ン骹、 ベ ンゼン スルホ ン酸、 p- ト ルニ ンスルホ ン酸などとの混合酸無水物 ） ] 、 活性ァ ミ ド ( 例えば遊離酸 ( II ) と ビラ ゾ一 ル、 イ ミ ダゾ一 ル、 ベン ゾ ト リ ァゾー ルな どと の酸ァ ミ ド ） 又は活性エステル （ ジニ ト キシ リ ン酸エステル、 ジフ エ ノ キシ リ ン酸エステル、 p-ニ ト ロ フ エニルエス テル、 2 , 4 - ジニ ト ロ フ エ二 ルエステル、 シァ ノ メ チルエステル、 ペ ン タ ク ロ ロ フ ェニルニステル、 N - ヒ ドロキシス ク シ ン ィ ミ ドエステル、 N - ヒ ドロ キ シ フ タ ルイ ミ ドエス テ ル、 1 - ヒ ドロキシベ ンゾ ト リ アゾールニステル、 6 - ク ロ 口 - 1 - ヒ ドロ キ シベンゾ ト リ アゾー ルエステル、 1 - ヒ ドロキシ - 1 H - 2 - ピ リ ド ンェ ステルな ど ） が挙げられる。
化合物 （ I I ) の反応性誘導体は反応混合物から単離された物質と して、 又 は単離前の化合物 （ Π ) の反応性誘導体を含有する反応混合物をそのま ま化 合物 （ III ) と反応させるこ とができ る。
化合物 （ I I ) を遊離カ ルボン酸の状態で用いる場合は適当な縮合剤を用い る。 縮合剤と しては、 例えば N , N ' - ジシ ク ロへキ シルカ ルボジイ ミ ドな どの N , N ' - ジ置换カ ルボジィ ミ ド類、 例えば N , N ' - カ ルボ二ルジィ ミ ダゾー ルな どのァゾラ イ ド類、 例えば N — エ ト キ シカ ルボニル - 2 - ニ ト キ シ - 1 ， 2 - ジヒ ドロキ ノ リ ン、 才キ シ塩化リ ン、 アルコ キシアセチ レ ン . などの脱水剤、 例えば 2 - ク ロ 口 ピ リ ジニ ゥ ム メ チルア イ 才 ダイ ド、 2 - フ ル才 ロ ピ リ ジニゥ ムメ チルア イ 才 ダイ ドな どの 2 - ノヽ口 ゲノ ピ リ ジ二 ゥ ム塩 類な どが用い られる。
化合物 ( I I I ) 及び（I I I ' )は W-Z4-Z5 (IV)
H-R12-Z2-Z3'- P-R12-Z2-Z3'
P- 12-Z--Z3-Z -Z; 1 2
H-R12-Z2-Z3-Z4-Z5 Rl2=NR7
脱保 (HI R12=0
{ 式中、 R12は 0又は NR Pは保護基、 Wはハロゲン原子 （ 塩素原子、 臭素 原子、 ヨ ウ素原子など ） 、 メ シ レー ト、 ト シ レー ト、 ト リ フ レー ト等の脱 基を示し、 Z3 'は- OH基又は - NH( R9 )基を示し、 1L、 Z3、 Z4、 Z5、 R9及び R7 : 前述の通り } で表される絰路、 即ち丄を適当な保護基で保護し と した後、 化合物 （ IV ) と反応させ J_と し脱保護する こ とで得る こ とができ る。
尚、 用いられる保護基ならびに脱保護の方法については、 グリー ン
( Greene ) , 「有機化学における保護基」 （ PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY , John Wi l ey and Sons , ニュー ョ 一 ク， 1 9 9 1 ) に記載され た、 当該分野で公知のいずれの保護基を使用するこ とができ る。 R12力 の 時の保護基と しては限定する ものではない力 f、 脂肪族カーバメ ー ト （ t - ブ ト キシカ ルボニル、 メ ト キシカ ルボニル、 エ ト キ シカ ルボニル、
2 , 2 , 2 - ト リ ク ロ 口ェチルカ ルボニル、 ァ リ ルォキシカ ルボニルな ど ）、 芳香族カ ーノ、'メ ー ト （ ベ ン ジルォキ シカ ルボニル、 9 - フ ル才 レニル メ ト キシカ ルホ'ニルなど ） 、 ァシル （ ホル ミ ル、 ト リ フ ルォ ロ アセチル、 パ ラ ト ルエ ンスルホニルな ど ） 、 ィ ミ ド （ フ タ ロ イ ルな ど ） 、 ベン ジルな どを 含み、 Rl j"力、'0の時の保鎪基と しては限定する ものではない力 エー テル （ ベ ン ジル、 ァ リ ル、 メ ト キシメ チル、 メ ト キ シエ ト キ シメ チル、 卜 リ メ チルシ リ ルなど ） 、 スルホネー ト （ メ タ ンスルホニル、 ト シルな ど ） 、 エステル ( ァ七チル、 ク ロ ロ アセチル、 ピノ <ロ イ ル、 ァ リ ル才 キ シカ ルボニルな ど ） を含む。
J_から！ _を合成する反応に於いて、 Wで表される脱離基が塩素原子又は臭 素原子の場合は反応促進のため、 ヨ ウ化ナ ト リ ウ ム、 ヨ ウ化カ リ ウ ム等を化 合物 （ IV ) に対し、 通常約 0 . 1 ~ 1 0 モ ル、 さ ら に好ま し く は約
0 . 1 〜 2 モル存在させて も よ レ 。
本反応は、 通常適当な塩基の存在下で行われる。 かかる塩基の例と して は、 有機ア ミ ン類 （ 例えばジメ チルァ ミ ン、 ジニチルァ ミ ン、 ジィ ソ プ口 ピ ルァ ミ ン、 ト リ メ チルァ ミ ン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ピぺ リ ジ ン、 ピペラ ジ ン、 ピ ロ リ ジ ン、 モ ルフ 才 リ ン、 ピ リ ジ ン、 メ タ ノ ー ルァ ミ ン、 エ タ ノ ー ル ァ ミ ンなど ） 、 金属アルコキシ ド類 （ 例えばナ ト リ ウ ムメ ト キシ ド、 ナ ト リ ゥ ムェ ト キシ ド、 リ チウ ム イ ソ プロポキシ ド、 カ リ ウ ム -t-ブ ト キ シ ドな ど ） 、 無機ァルカ リ金属塩 （ 例えは'水酸化ナ ト リ ウム、 水駁化カ リ ウム、 水 酸化リ チウ ム、 炭酸カ リ ウ ム、 炭鼓ナ ト リ ウ ム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭鼓 水素力 リ ゥ ム、 水素化ナ ト リ ウ ム、 酢 g ナ ト リ ウム、 酢酸カ リ ウ ムなど ） や アルカ リ金属ア ミ ド （ 例えばナ ト リ ウムア ミ ドなど ） などがあげられ、 これ らは反応の起こ りやすさに従つて適宜選択して用いられる。
本反応は通常は適当な溶媒中で反応を行うのが好ま し く 、 かかる溶媒と し ては反応に悪影響を及ぼさない溶媒な らば何でも よ く 、 適宜用いるこ とがで きる。
化合物 （ II ) は一般式 （ V )
Figure imgf000044_0001
[ 式中、 X1及び) (Zは前述の通り。 Yl b及び Y2bの一方は D - E - 基 { 式中、 E は、 結合、 （： アルキ レ ン基又はフ エ二 レ ン基 （ 該フ エ二 レ ン基は、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 Ci_4アルキルォキ シ基又は Ci-6ア ルキル基で置換されてい て も よ レ ） を示 し、 Dは水素原子、 Ci-6アルキル基、
Figure imgf000044_0002
( 式中、 R11は、 水素原子、 C:L-6アルキ ル基、 ベ ンジル基又 ホ ル ミ 基を 示す ） 、 ピ リ ジル基又 フヱニル基 （ 該ピ リ ジル及びフユ二 基は、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 アルキルォキシ基、 R3R3 N-£、 R3R° NC0-基 （ R3及び R3 は前述の通り ）、 シァノ基、 又は Ci-eアルキル基で置換されてい'て も よ レ ） を示す } を示し、 YLB及び Y2Bのも う 一方は、 -C02R '基 （ 式中、 R ' メ チ ル基、 ェチル基、 t-ブチル基、 ベンジル基等を示す ） 等のカ ルボキシル基に 変換しう る基を示す ] で表される化合物を、 加水分解、 酸による処理、 熱分 解又は水添分解するこ とによ り得るこ とができ る。
加水分解は適当な酸 ( 塩酸、 硫酸、 リ ン酸、 ト リ ク ロ 口酢 gL ト リ フル才 口酢酸など ） 又は塩基 （ 水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸化力 リ ウムなど ） の存在 下、 水、 アルコール （ メ タ ノール、 エタ ノール、 ブロ ノ、'ノールなど ） 、 二一 テル （ テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジォキサ ンなど ） あるレ、はこれらの混合溶媒中 で- 20'C ~ 120'C、 さ らに好ま し く は周囲温度〜反応溶媒の沸騰温度で行う こ とができる。
また、 t-ブチルエステルは酸によ る処理又は熱分解によ って、 ベンジルェ ステルは水添分解によ ってカルボキシル基に変換でき る。
化合物 （ V ) のう ち、 D力て 一 4アルキル基、 ピ リ ジル基、 フヱニル基 { 該 ピ リ ジル及びフヱニル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 Ci-4アルキル才キシ基 R3R"'N-基又は R3fT'NC0-基 （ R3及び R3'は前述の通り。 ） 、 （^— 6ァルキル基又 はシァノ基で置換されていても ょ レ } である化合物の合成は以下のよ う な方 法で行う こ とができる。
Figure imgf000045_0001
{式中、 X1及び は前述の通り、 Ylc、 Y2cの一方は Hal - E-基 （ Eは前 述の通り、 Halはハロゲン原子を示す ） を示し、 Ylc、 Y2cの も う 一方は- 1
44
COOR '基 ( R 'は前述の通り ） 等の力 ルボキ シル基に変換し う る基を示す } で あらわされる化合物を遷移金厲触媒、 好ま し く はパラ ジゥム ¾媒存在下で、 亜鉛試薬 D - Zn - Hal ( D Halは前述の通り ） 或い'はすず試薬 D - Sn - R13 3 ( Dは前述の通り、 R13は アルキル基 ） と処理する方';去。
かかる 、'ラ ジウ ム触媒と しては、 テ ト ラ キス （ ト リ フ エニルホス フ ィ ン ） 、。ラ ジウ ム [ 0 ]、 塩ィ匕ビス （ ト リ フ エニルホス フ ィ ン ） ベン ジル 'ラ ジゥ ム、 ビス [ 1 , 2 - ビス （ ジフ エニルホス フ イ ノ ） ェ タ ン ] 'ラ ジウ ム等を 挙げる こ とができ る。
この反応は、 芳香族炭化水素類 （ ト ルエ ンな ど ） 、 テル類 （ テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ンな ど ） 、 非プロ ト ン性極性有機溶媒 （ ジメ チルホルム ア ミ ドな ど ） あるいはこ れらの混合溶媒中で行う こ とができ る。
b
Figure imgf000046_0001
( 式中、 X X 2 Y l c、 及び Y 2 cは俞述の通り ） をボロ ン酸試薬 D - B( 0H) 2 ( Dは前述の通り ） と処理する方法。 この反応は適当な塩基の存在さ せて も行う こ とができ る。
かかる塩基の例と しては、 有機ア ミ ン類 （ 例えばジメ チルァ ミ ン、 ジェチ ルァ ミ ン、 ジイ ソ プロ ピルア ミ ン、 卜 リ メ チルァ ミ ン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ピぺ リ ジン、 ピぺラ ジン、 ピロ リ ジ ン、 モルフ ォ リ ン、 ピ リ ジン、 メ タ ノ ー ルァ ミ ン、 エタ ノ ー ルァ ミ ンな ど ） 、 金厲アルコ キ シ ド類 （ 例えばナ ト リ ウ ムメ ト キ シ ド、 ナ ト リ ウ ムエ ト キ シ ド、 リ チウ ム イ ソ プロ ポキシ ド、 力 リ ウ ム -t-ブ ト キシ ドなど ） 、 無機アル力 リ金扉;塩 （ 例えば水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸化力 リ ウ ム、 水酸化リ チウ ム、 炭 ¾カ リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム、 炭酸水 素ナ ト リ ウ ム、 炭酸水素力 リ ゥム、 水素化ナ ト リ ウ ム、 酢酸ナ 卜 リ ウ ム、 酢 酸カ リ ウ ムな ど ） やアルカ リ 金属ア ミ ド （ 例えばナ ト リ ウ ムア ミ ドな ど ） な どがあげられ、 これらは適宜選択して用いて も よい。
この反応は、 水、 アルコー ル （ メ タ ノ ー ル、 エ タ ノ ー ルな ど ） 、 二一 テル ( テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン ） あるレ はこれら を含む混合溶媒中で行う のが好適で める o
C )
Figure imgf000047_0001
{ 式中、 X1及び X2は前述の通り、 Yld、 Y^dの一方は- C00R'基 （ R'は前述 の通り ） 等のカルボキシル基に変換しう る基を示し、 Υ1υ、 Υ2αのも う一方 力 Wal-Zn-E-基 （ Eは前述の通り、 Halはハロゲン原子を示す ） を示す } で 表される亜鉛試剤あるいは
Figure imgf000047_0002
{式中、 X1及び X2は前述の通り、 Yle、 Y2eの一方は- C00R'基 （ R'は前述 の通り ） 等のカルボキシル基に変換しう る基を示し、 Yle、 Y2eのも う一方 が D-Sn-R13 3 ( D、 R13は前述の通り ） } で表されるスズ試剤と、 遷移金属 触媒、 好ま し く はパラ ジゥム触媒の存在下で D - Hal ( Dは前述の通り、 Hal はハロゲン原子を示す ） と処理する方法。
かかるノ、'ラ ジウ ム触媒と しては、 テ ト ラ キス （ ト リ フ エニルホス フ ィ ン ） ノヽ'ラ ジウム Γ 0 ]、 塩化ビス （ ト リ フ エニルホス フ ィ ン ） ベ ン ジルバラ ジゥ ム、 ビス [ 1 , 2 - ビス （ ジフ エ ニルホス フ イ ノ ） 二タ ン ] ノ、。ラ ジウ ム等を 挙げる こ とができ る。 この反応は、 芳香族炭化水素類 （ ト ルエンなど ） 、 ニーテル類 （ テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ンなど ） 、 非プロ ト ン性極性有機溶媒 （ ジメ チルホルムア ミ ドな ど ） あるレ はこれらの混合溶媒中で行う こ とができ る。
d )
Figure imgf000048_0001
{ 式中、 X 1及び X 2は前述の通り、 Y lf、 Y fの一方は- C00R '基 （ R 'は前述 の通り ） 等のカルボキシル基に変換しう る基を示し、 Y 1 ' , Υ 2τのも う 一方 力 Ε -Β (0Η)2基を示す } で表されるボ口 ン酸試剤を D - Hal ( Dは前述の通 り、 Halはハロゲン原子を示す ） と処理する方法。
；の反応は適当な塩基を存在させて行う こ と もでき る。
かかる塩基の例と しては、 有機ア ミ ン類 （ 例えばジメ チルア ミ ン、 ジェチ ルァ ミ ン、 ジイ ソプロ ピルァ ミ ン、 ト リ メ チルァ ミ ン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ピぺリ ジン、 ピぺラ ジ ン、 ピロ リ ジ ン、 モルフ ォ リ ン、 ピ リ ジ ン、 メ タ ノ 一 ルァ ミ ン、 エタ ノールァ ミ ンなど ） 、 金属アルコキシ ド類 （ 例えばナ ト リ ウ ムメ ト キ シ ド、 ナ ト リ ウ ムエ ト キシ ド、 リ チウ ム イ ソ プロボキ シ ド、 力 リ ウ ム -t-ブ ト キシ ドなど ） 、 無機アルカ リ金属塩 （ 例えば水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸化力 リ ウ ム、 水酸化リ チウ ム、 炭酸カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸水 素ナ ト リ ウム、 炭酸水素カ リ ウム、 水素化ナ ト リ ウム、 酢酸ナ ト リ ウム、 酢 酸カ リ ウムなど ） やアルカ リ金属ア ミ ド （ 例えばナ ト リ ウムア ミ ドなど ） な どがあげられ、 これらは適宜選択して用いても よい。
この反応は、 水、 アルコール （ メ タ ノ ー ^、 エ タ ノ ー ルな ど ） 、 二一 テル ( テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン ） あるレ、はこれらを含む混合溶媒中で行う のが好適で あ
ィ匕合物 （ V ) のう ち、 0カ？
Figure imgf000049_0001
( R11は前述の通り ） である化合物は
Figure imgf000049_0002
[ 式中 X1及び X ±前述の通り、 γ 、 Y2gの一方は _E- Hal基 （ Εは前述 の通り、 Halはハロゲン原子を示す ） を示し、 Ylg、 Y2gのも う一方は- C00R'基 （ R'は前述の通り ） 等の力ルボキシル基に変換しう る基を示す ] で あらわされる化合物と、 一般式 （ VI )
(VI)
Figure imgf000049_0003
( R11は前述の通り ） で表される ピペラ ジン誘導体との縮合反応で得るこ と ができ る。
この反応は適当な溶媒によ つて希釈を行って も よ く 、 かかる溶媒と しては 反応に悪影響を及ぼさないものであれば何でも よ く 、 適宜用いるこ とができ る。 また、 反応は適当な塩基を存在させて行う こ と もできる。
かかる塩基の例と しては、 有機ア ミ ン類 （ 例えばジメ チルァ ミ ン、 ジェチ ルァ ミ ン、 ジイ ソプロ ピルア ミ ン、 ト リ メ チルァ ミ ン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ピぺ リ ジン、 ピぺラ ジン、 ピロ リ ジ ン、 モルフ ォ リ ン、 ピ リ ジン、 メ タ ノ ー ルァ ミ ン、 エタ ノールァ ミ ンなど ） 、 金屈アルコ キシ ド類 （ 例えばナ ト リ ウ ムメ ト キシ ド、 ナ ト リ ウ ムエ ト キシ ド、 リ チウ ム イ ソ プロポキ シ ド、 力 リ ウ ム -t-ブ ト キシ ドなど ） 、 無機アルカ リ金属塩 （ 例えば水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸化カ リ ウ ム、 水酸化リ チウ ム、 炭酸カ リ ウ ム、 炭 ナ ト リ ウ ム、 炭 水 素ナ ト リ ウ ム、 炭酸水素カ リ ウ ム、 水素化ナ ト リ ウ ム、 酢酸ナ ト リ ウ ム、 酸カ リ ウ ムな ど ） やアル力 リ金属ア ミ ド （ 例えばナ ト リ ウ ムア ミ ドな ど ） な どがあげられ、 これらは適宜選択して用いて も よレ、。
ま た、 この化合物は
Figure imgf000050_0001
{式中 X 1及び は前述の通り、 Y l h、 Y ^hの一方は E - NH2を示し、 Y l h、 Y 2 hのも う一方は- C00R '基 （ R 'は前述の通り ） 等のカルボキシル基 変換しう る基を示す ） であらわされる化合物と、 一般式
R11ヽ Hal
N
( R11は前述の通り、 Halはハ口ゲン原子を示す ） で表されるハロゲン化物と の環化反応によ っても得られる。 この反応は適当な溶媒によ つて希釈を行つ て も よ く 、 かかる溶媒と しては反応に惡影響を及ぼさない も のであれば何で も よ く 、 適宜用いる こ とができ る。 また、 反応は適当な塩基を存在させて行 う こ と もでき る。 かかる塩基の例と しては、 有機ア ミ ン類 （ 例えばジメ チル ァ ミ ン、 ジェチルァ ミ ン、 ジイ ソプロ ピルァ ミ ン、 ト リ メ チルァ ミ ン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ピぺ リ ジ ン、 ピぺラ ジ ン、 ピロ リ ジン、 モルフ ォ リ ン、 ピ リ ジン、 メ タ ノ ー ルァ ミ ン、 エタ ノ ールァ ミ ンな ど ） 、 金厲アルコ キ シ ド類
( 例えばナ ト リ ウ ムメ ト キシ ド、 ナ ト リ ウ ムエ ト キ シ ド、 リ チウム イ ソ プロ ポキシ ド、 カ リ ウ ム -t-ブ ト キシ ドなど ） 、 無機アルカ リ金属塩 （ 例えば水 酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 水酸化リ チウ ム、 炭酸カ リ ウム、 炭 ¾ナ ト リ ウ ム、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム、 炭酸水素力 リ ウ ム、 水素化ナ ト リ ウ ム、 酸ナ ト リ ウム、 酢酸カ リ ウムなど ） やアル力 リ金属ア ミ ド （ 例え 'ナ ト リ ウ ムア ミ ドなど ） などがあげられ、 これらは適宜選択して用いて も よい。
化合物（ V ) は一般式（ VI I )
HN( X1 )NH( XL ) ( VI I )
(式中、 X1及び X2は前述の通り ） で表されるヒ ドラ ジン誘導体と、 一般式 ( VIII )
Figure imgf000051_0001
{式中 Yl b及び Y2 bは前述の通り。 W '及び W ' 'は独立して、 ハロゲン原子
(塩素原子、 臭素原子、 ョゥ素原子など）、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ、 エ トキ シ、 メ シ レー ト、 ト シレー ト、 ト リ フ レー ト などの脱離基を示す ）で表され る α , 不飽和力ルポニル化合物との環化反 Ji: 'によ って も得られる。
反応は適当な溶媒で希釈して行ってもよ く、 かかる溶媒と しては反応に悪 影饗を及ぼさない溶媒ならば何でも よ く、 適宜用いるこ とができる。 また反 応は、 適当な塩基を存在させて行う こと もできる。 かかる塩基の例と して は、 有機ア ミ ン類 （ 例えばジメ チルァ ミ ン、 ジェチルァ ミ ン、 ジィ ソブ口 ピ ルァ ミ ン、 ト リ メ チルァ ミ ン、 ト リェチルァ ミ ン、 ピぺリ ジン、 ピペラ ジ ン、 ピロ リ ジン、 モルフ ォ リ ン、 ピリ ジン、 メ タ ノールァ ミ ン、 エタ ノール ァ ミ ンなど ） 、 金属アルコキシ ド類 （ 例えばナ ト リ ウムメ ト キシ ド、 ナ ト リ ゥムェ ト キシ ド、 リ チウムイ ソブロポキシ ド、 カ リ ウム -t-ブ ト キシ ドな ど）、 無機アルカ リ金属塩 （ 例えば水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 水 酸化リ チウム、 炭酸カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭 水素カ リ ウム、 水素化ナ ト リ ウム、 酢酸ナ ト リ ウム、 酢 g交カ リ ウムなど ） や アルカ リ金属ア ミ ド （ 例えばナ ト リ ウムア ミ ドなど ） などがあげられ、 これ らは適宜選択して用いてもよい。
製法 2 ：3が酸素原子又は- MR9-基 （ 式中、 R9は前述の通り ） を示す一般式 （ の化合物を製造するために、 一般式 （ IX
Figure imgf000052_0001
[ 式中、 X1及び X2は前述の通り。 Υ11及び Y2 iの一方は D - E - 基 { 式中、 E は、 結合、 Ci-4アルキ レン基又は 7ヱ二 レ ン基 （ 該フヱ二 レ ン基は、 ロゲ ン原子、 水酸基、 Ci-4アルキル才キシ基又にじ1-6アルキル基で置換されてい て も よ を示し、 Dは、 水素原子、 ルキル基、
、Ν'
.Ν、 η
R11
( 式中、 R11は、 水素原子、 アルキル基、 ベンジル基又はホルミ ル基を 示す ） 、 ピリ ジル基又はフヱニル基 （ 該ピ リ ジル及びフヱニル基は、 ロゲ ン原子、 水酸基、 アルキルォキシ基、 3R3 N-基、 R3R3 NC0-基 （ R3及び R3 は前述の通り ）、 シァノ基、 又は アルキル基で置換されていても よ レ、 ） を示す ） を示し、 Y11及び Y2"1のも う一方は
Figure imgf000052_0002
( 式中、 Z3 'は- 0Η基又は- MH( R9 )基を示し、 R9、 Q、 Z1及び ZZは前述の通 り ） を示す ] で表される化合物を、
一般式 ( IV )
W - Z，- Z5 ( IV )
{ 式中、 Wはハロゲン原子 （ 塩素原子、 臭素原子、 ヨ ウ素原子など ） 、 メ シ レー ト 、 ト シ レー ト、 ト リ フ レー ト などの脱離基を示し、 Z4及び Z"は前述の 通り } で表される化合物と反応させて、 式 （ I ) ( 式中、 Z3は酸素原子又 は - Ν -基を示す。 ） の化合物を得る方法。
尚、 Wで表される脱離基が塩素原子又は臭素原子の場合は反応促進のた め、 ヨ ウ化ナ ト リ ウ ム、 ヨ ウィヒカ リ ウム等を一般式 （ VII I ) の化合物に対 し、 通常約 0 . 1 ~ 1 0 モル、 さ らに好ま し く は約 0 . 1 ~ 2 モル存在させ て も よい。
本反応は、 通常適当な塩基の存在下で行われる。 かかる塩基の例と して は、 有機ア ミ ン類 （ 例えばジメ チルア ミ ン、 ジニチルア ミ ン、 ジイ ソ プロ ピ ルァ ミ ン、 ト リ メ チ /レア ミ ン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ピぺ リ ジ ン、 ヒ'ペラ ジ ン、 ピロ リ ジン、 モルフ ォ リ ン、 ピ リ ジン、 メ タ ノ ー ルァ ミ ン、 エタ ノ ー ル ァ ミ ンなど ） 、 金属アルコキシ ド類 （ 例えばナ ト リ ウムメ ト キシ ド、 ナ ト リ ゥ ムェ ト キシ ド、 リ チウムイ ソ プロボキ シ ド、 カ リ ウ ム -t-ブ ト キシ ドな ど ） 、 無機アルカ リ金属塩 （ 例えば水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸化カ リ ウ ム、 水 酸化リ チウ ム、 炭酸力 リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウ ム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸 水素カ リ ウム、 水素化ナ ト リ ウ ム、 酢酸ナ ト リ ウ ム、 酢 g交カ リ ウ ムな ど ） や アルカ リ金属ア ミ ド （ 例えばナ ト リ ウムア ミ ドなど ） などがあげられ、 これ らは反応の起こ りやすさに従つて適宜選択して用いられる。
通常は適当な溶媒中で反応を行う のが好ま し く 、 かかる溶媒と しては反応 に悪影響を及ぼさない溶媒ならば何でも よ く 、 適宜用いるこ とができ る。 法 3
X1及び X2の一方力、'
Figure imgf000053_0001
( 式中、 R1 '及び RZ 'は独立して、 水素原子又は ア ルキル基を示し、 R1及 び R2は前述の通り ） 又は NH
B- ，一
Ν'
R
(式中、 R1', R1"'及び Bは前述の通り ） を示し、
X1及び X2のも う一方が、 アルキル基、 C3_6アルケニル基、 ァ リ ール アルキル基又はァリール基を示すー投式（ I ) の化合物を製造するため に、 一般式 （ X ) R N12
Figure imgf000054_0001
[式中、 x1'及び X 'の一方は
Figure imgf000054_0002
(式中、 R1及び ^は前述の通り ） 又は、 NC-B- (式中、 Bは前述の通り ） を 示し、 X1'及び X2'のも う一方は、 Ci-6アルキル基、 C3-6アルケニル基、 ァ リ―ル アルキル基又はァリ一ル基を示す。 Y1及び Y2は前述の通り ] で表 される化合物を一般式（ XI ) \ H
(XI)
(式中、 R1'及び R2'は前述の通り ) で表されるァ ミ ン又はその酸付加塩と反 応させる方法。
反応は好ま しく はそれ自体公知の方法でいく つかのステップを経由して行 う こ とができる。 すなわち、 例えば、 a ) —般式 （ IX ) の二 ト リ ルを H2Sを用いてチ才ア ミ ドに変換し、 続いてこれを例えば CH3Iなどのァルキル化剤を月いて対応する S-アルキルイ ミ ドチ才ニステルに変換し、 さ らにこれを一般式 （ X ) のア ミ ン と反応させる方法、 b ) 一般式 （ IX ) の二 ト リ ルをアルコー ル （ メ タ ノ ー ル、 二タ ノ 一ル等 ） を用いて HC 1存在下で対応する イ ミ ドエステルに変換 し、 続いてこれを一股式 （ X ) のァ ミ ン と反応させる方法、 c ) 一般式
( IX ) の二 ト リ ルを リ チウ ム （ ビス ト リ メ チルシ リ ル ） ア ミ ドと反応させ、 続いて生成物を加水分解する方法等が挙げられる。
製法 4
Z5がカ ボキシル基を示す一般式 （ I ) の化合物を製造するために、 一股 式 （ XI I )
Figure imgf000055_0001
[ 式中、 X1及び X2は前述の通り。 Y1]及び Y2Jの一方は D - E - 基 （式中、 E は、 結合、 アルキ レ ン基又はフヱニ レ ン基 （ 該フヱ二 レ ン基は、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 アルキルォキシ基又は Ci -6アルキル基で置換されてい ても よレ、 ） を示し、 Dは、 水素原子、 Ci-fiアルキル基、
Figure imgf000055_0002
( 式中、 R11は、 水素原子、 アルキル基、 ベンジル基又はホル ミ ル基を 示す ） 、 ピリ ジル基又はフヱニル基 （ 該ピリ ジル及びフヱニル基は、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 C卜 4アルキルォキシ基、 R3R3 N -基、 R°R3 MC0-基 （ R3及び R3 は前述の通り ） 又は -6アルキル基で置換されていて も よレ、 ） を示す } を示し、 Ylj及び Y2jのも う一方は Q
义
^^τ)-τ}-τ
( 式中、 Q、 Z1 , Z2、 Z3及び Z4は前述の通り。 Z5 'は- C02R '基 （式中、 メ チル基、 ェチル基、 t_ブチル基、 ベ ン ジル基等を示す ）等のカ ルボキシ ^ 基に変換しう る基を表す ） を示す ] で表される化合物を、 加水分解、 酸によ る処理、 熱分解又は水添分解するこ と に よ り得るこ とができる。
加水分解は適当な酸 ( 塩酸、 硫酸、 リ ン酸、 ト リ ク ロ 口酢 ¾、 ト リ フル才 口酢酸など ） 、 又は塩基 （ 水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸化力 リ ウ ムなど ） の存在 下、 水、 アルコール （ メ タ ノ ー ル、 エタ ノ ー ル、 プロノヽ 'ノ ー ルな ど ） 、 ニー テル （ テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジ才キサ ンな ど ） ある い これらの混合溶媒中 で- 20 'Cから 120 、 さらに好ま しく は周囲温度 ~反応溶媒の沸騰温度で行う ことができる。 また、 t_ブチルエステルは骹による処理又は熱分解によつ て、 ベン ジルエステルは水添分解に よ ってカ ルボキ シル基に変換でき る。 本発明は、 一般式（ I ) で表わされる化合物の有効な量を含む医薬組成物 を提供する。
本発明に係る化合物の投与形態と しては、 注射剤 （ 皮下、 静脈内、 筋肉 内、 腹腔内注射） 、 軟¾剤、 坐剤、 エアゾール剤等による非経口投与又は錠 剤、 カ プセル剤、 顆粒剤、 丸剤、 シ ロ ッ プ剤、 液剤、 乳剤、 懸 ¾液剤等によ る経口投与をあげるこ とができ る。
本発明に係る化合物を含有する上記の薬学的又は獣医学的組成物は、 全組 成物の重量に対して、 本発明に係る化合物を約 0 . 0 1 〜 9 9 . 5 % , 好ま し く は、 約 0 . 1 3 0 9 を含有する。
本発明に係る化合物に又は該化合物を含有する祖成物に加えて、 他の薬学 的に又は獣医学的に活性な化合物を含ませるこ とができる。 また、 これらの 組成物は、 本発明に係る化合物の複数を含ませるこ とがで き る。
本発明化合物の臨床的投与量は、 年令、 体重、 患者の感受性、 症状の程度 等によ ： 9異なる力 通常効果的な投与量は、 成人一日 0 . 0 0 1 ~ 1 . 5 g、 好ま し く は、 0 . 0 0 5 ~ 0 . 6 g程度である。 し かし必要によ り上記の範囲外の量を用いるこ と もでき る。
本発明化合物は、 製薬の慣用手段によ つて投与 に製剤化される。
即ち、 経口投与用の錠剤、 カ プセル剤、 顆粒剤、 丸剤は、 陚形剤、 例えば 白糖、 乳糖、 ブ ドウ糖、 でんぶん、 マ ンニッ ト ； 詰合剤、 例えばヒ ドロキ シ プロ ピルセルロース、 シ ロ ッ プ、 ア ラ ビア ゴム、 ゼラチ ン、 ソルビッ ト、 ト ラ ガン ト、 メ チルセルロー ス、 ポリ ビニルピロ リ ド ン ； 崩壊剤、 例えばでん ぶん、 カ ルボキシメ チルセルロース又はそのカ ルシ ウ ム塩、 微結晶セルロー ス、 ボ リ 二チ レ ングリ コー ル ； 滑沢剤、 例えばタ ルク、 ステア リ ン齩マ グネ シゥ ム又はカ ルシ ウム、 シ リ カ ； 潤滑剤、 例えばラ ウ リ ル酸ナ ト リ ウム、 グ リ セロール等を使用 して調製される。
注射剤、 液剤、 乳剤、 剤、 シ ロ ッ ブ剤及び二ァゾール剤は、 活性成分 の溶剤、 例えば水、 エチルアルコール、 イ ソプロ ピルアルコール、 プロ ピレ ングリ コール、 1 ， 3 - ブチ レ ングリ コール、 ポ リ エチ レ ン グリ コー ル ； 界 面活性剤、 例えばソルビタ ン脂肪酸エステル、 ポ リ オキシエチ レ ンソ ル ビタ ン脂肪酸エステル、 ポリ オキシエチ レ ン脂肪酸エステル、 水素添加ヒマシ油 のポ リ オキシエチ レ ンエーテル、 レシチ ン ； 懸濁剤、 例えば力 ；レボキ シメ チ ルナ ト リ ウム塩、 メ チルセルロー ス等のセルロー ス誘導体、 ト ラ ガン ト、 ァ ラ ビアゴム等の天然ゴム類 ； 保存剤、 例えばパラ 才キシ安息香骹のエステ ル、 塩化ベンザルコニゥム、 ソルビン酸塩等を使用 して調製される。
経皮吸収型製剤である軟脔には、 例えば白色ヮ セ リ ン、 流動パラ フ ィ ン、 高級アルコール、 マク ロゴール軟膏、 親水軟脔、 水性ゲル基剤等が用いられ
Q
坐剤は、 例えばカ カ オ脂、 ボリ エチ レ ング リ コー ル、 ラ ノ リ ン、 脂肪酸 ト リ グリ セラ イ ド、 ココナッ ト油、 ボリ ソルベー ト等を使用 して調製される。 実施例
以下、 本発明について、 実施例 （ 合成例、 製剤例、 試.験例 ） を挙げて詳述 する力 本発明はこれらの実施例に何ら限定される も のではない。 尚、 「m p」 、 「 NMR」 、 「M S」 の各記号は、 それぞれ Γ ¾点」 、 「核磁気共鳴スぺク ト ル」 、 「質量スぺク ト ル」 を表す。
合成例
参考例 1
4 - シァ ノ フ エニルヒ ドラ ジン
4 - ァ ミ ノ べンゾニ ト リ ル 1 0 0 g、 水 5 0 0 m 1 、 濃塩酸 3 6 0 gの混 合物に亜硝酸ナ ト リ ウ ム 6 0 . 2 g、 水 2 4 0 m l の混合溶液を 0てで加 え、 さ ら に 3 0分間搜拌した。 塩化第一スズニ水和物 3 8 2 g、 u
4 8 0 gの混合溶液に、 上で調整した混合溶液を 1 5 'Cで加え、 生じた結晶 を濾取水洗後、 水 1 , 0 0 0 m l に懸濁させた。 この混合物に 5 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液 3 0 0 m 1 を加え、 1 . 5時間撹拌した後、 濾取し水で洗净 した。 得られた粗生成物をベンゼン よ り再結晶し、 標題化合物 7 0 . 2 gを 微褐色結晶と して得た。
mp 84-87'C
1H-NMR(CDC13) δ :3.60(2Η, br s), 5.72(1Η, br s) , 6.75(2H, d,
J=9.0Hz), 7.34(2H, d, J=9.0Hz).
Rf=0.27 ( シ リ カ ゲル ； ベンゼン /酢酸ェチル = 3 : 1 )
参考例 2
1 - ( 4 - シァ ノ フ エニル ） - 2 - メ チル - ヒ ドラ ジン
a ) ( 1 - ( 4 - シァ ノ フ エニル ） - 2 - メ チル ヒ ドラ ジノ ） ト リ フ エ ニル ホスホニゥ ム ブ口マイ ドの合成
4 - シァ ノ フ エニル ヒ ドラ ジン 7 8 . 9 g、 ジブ口モ ト リ フ エ ニルホスホ ラ ン 2 5 0 g、 ト リェチルァ ミ ン 7 1 . 9 g、 ベ ンゼン 1 ， 2 0 0 m l の混 合物を 8 0 'Cで 3 0分間撹拌した。 生じた結晶を滤取し、 ベンゼン、 水の順 番で洗诤し、 無色粉末の目的化合物 2 6 1 . 0 gを得た。
b ) 1 - ( 4 - シァ ノ フ エニル ） - 2 - メ チル - ヒ ドラ ジ ン
( 1 - ( 4 - シァ ノ フ エ ニル ） - 2 - メ チルヒ ドラ ジノ ） ト リ フ エ ニルホス ホニゥ ムブロマイ ド 2 6 0 g及びテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 2 , 0 0 0 m 1 の混合 物に 0 °Cで n - ブチルリ チウム （ 1 . 6 6 M , へキサ ン溶液 ） 3 4 7 m 1 を 加え、 室温でさらに 1時間撹拌した。 これにヨ ウ化メチル 8 5 . 6 gを加 え、 2 0時間撹拌した後に 2 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液 1 , 4 0 0 m 1 を加 え、 5 0てでさらに 1時間攬拌した。 分液後、 水層をベンゼンで抽出し、 あ わせた有機層を 1 N塩酸で逆抽出し、 さらにク ロ口ホルムで洗诤した。 この 酸性水溶液を 2 N水酸化ナ ト リ ゥム水溶液で p H 1 0 ~ 1 2に調整し、 ベン ゼンで抽出した後、 飽和食塩水で洗浄して、 さ らに無水硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥した。 不溶物を濾別した後、 減圧下溶媒を留去して、 微黄色液体の標題化 合物 6 0 . 8 gを得た。
MS(EI) m/e: 147( +) , 132(100%) , 117, 102 .
1H-NMR(CDC13) S :2.63(3Η, s), 3.59(1Η, br s), 5.62(1H， br s),
6.87(2H, d, J=9.0Hz), 7.36(2H, d, J=9.0Hz) .
R 0.43 ( シ リ カゲル ； ベンゼン /酢酸ェチル = 3 ： 1 )
参考例 3
4 - t - ブチル - ベンゾイルマロ ン酸ジェチル
4 - t - ブチル - ベンゾイ ルク 口 ラ イ ド 2 5 . 3 g、 マロ ン酸ジェチル 3 0 . 9 g、 テ トラヒ ドロフラ ン 5 0 0 m 1 の混合物を氷冷下で撹拌し、
5 5 %水素化ナ ト リ ウム 5 . 9 gを加えさ らに 1時間撹拌した。 反応液に塩 化ア ンモニゥム水溶液 2 0 0 m l を加え、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ンを減圧留去に 付し、 得-ら-れる残留物をク ロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫駁ナ ト リ ゥムで乾燥後減圧濃縮し、 淡黄色油状物と して標題化合物 3 6 . 2 gを得 た。
MS(EI)m/e: 32。（M+), 275, 161(100%) .
1H-N R(CDC13) δ :1.10(6Η, t, J=7.1Hz) , 1.32(9Η, s) , 4.21(4Η, q,
J=7.1Hz), 5.21(1Η, s), 7.25(4Η, s).
Rf = 0.49 ( シ リ カゲル ； へキサン I酢酸ェチル = 5 : 1 )
参考例 4 3 - ( 4 - t - ブチルフ エニル ） - 3 - ク ロ 口 - 2 - 二 ト キ シカ ルボ二ル - ア ク リ ル ニチル
4 - t - ブチル - ベン ゾイ ルマロ ン酸ジェチル 7 2 . 5 g、 ォキ シ塩化リ ン 3 3 7 . 7 gの混合物にジイ ソ プロ ピル二チルァ ミ ン 4 8 . 9 gを力 []え さ らに 1 0 0 'Cで 3時間撹拌した。 反応混合物を減圧留去に付し、 得られる残 田固形物をジェチルェ一テルで抽出 し、 さ らに残渣に水を加え、 ジニチル エー テルで抽出 した。 あわせた抽出液を減圧濃縮後、 1 N塩酸、 1 N水酸化 ナ ト リ ゥ ム水溶液， 水の順に洗诤し、 無水硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾燥し、 不溶物 を濾別後溶媒を留去した。 得られた残留物を シ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー ( 溶出液 ； n - へキサン / 酢酸ェチル二 7 ： 1 ) に よ り精製し、 黄色油状物 と して標題化合物 7 3 . 1 9 gを得た。
S(EI)m/e:338(M+) , 323(100%) , 293.
1H-NMR(CDCl3) δ :0.98(6H, t, J=7.0Hz), 1.32(9H, s), 1.34(3H, t, J=7.0Hz) , 3.98(2H, q, J=7.0Hz), 4.39(2H, q, J=7.0Hz), 7.37(4H, s) . Rf=0.43 ( シ リ カ ゲル ； 酢酸ェチル / へキサ ン = 7 ： 1 )
参考例 5
3 - ( 4 - t - ブチルフ エニル ） - 1 - ( 4 - シァ ノ フ エニル ） - 4 - エ ト キ シカ ルボニル - 2 - メ チル - 2 H - ピラ ゾー ル - 5 - 才 ン
3 - ( 4 - t - ブチルフ エニル ） - 3 - ク ロ 口 - 2 - ェ ト キシカ ルボ二 ル - ア ク リ ル酸ェチル 7 3 . 1 9 g、 1 - ( 4 - シァ ノ フ エ ニル ） - 2 - メ チル - ヒ ドラ ジン 3 3 . 6 g、 ジイ ソ プロ ピルェチルァ ミ ン 4 4 . 3 g、 1 — プロパノ ー ル 5 0 0 m 1 の混合物を 7 日間加熱還流した。 反 Ιΐ、混合物を 減圧留去に付し、 得られた残留物に 1 Ν塩酸を加え、 ク ロ 口ホルムで抽出し た。 抽出液を 1 Ν塩酸、 飽和食塩水の順に洗净、 無水硫 S ナ ト リ ウ ムで乾燥 後溶媒を留去した。 残留物を酢酸ェチルから再結晶し、 無色結晶と して標題 ィ匕合物 3 4 . 9 gを得た。
mp 202-204°C .
MS(EI)m/e:403(M+) , 358, 330, 214, 158(100%) , 115, 102.
Figure imgf000061_0001
7>7^ Hい- , .
ア J t 2^^ H〉 Λt口口い · H-， --,.
J^ y H ^ V , - - - I ,
v ^ ¾^ ^ ,い '-，,
6 ( Rf0. ^ ov Λ /^ 1 ^、 Λ□ α π = Rf = 0.76 ( シ リ カ ゲル ； ク ロ 口ホルム / メ タ ノ ー ル = 3 ： 1 )
参考例 8
1 - ( 4 - シァ ノ フ エニル ） - 4 - ェ 卜 キシカ ルボニル - 2 - メ チル - 3 - [ 4 - ( 4 - メ チル ビペラ ジノ ；） フ エニル ] - 2 H - ピラ ゾ一 ル - 5 - 才 ン
1 - ( 4 - シァ ノ フ エニル ） - 4 - エ ト キ シカ ルボニル - 2 - メ チル - 3 - ( 4 - 2 - フル才 ロ フ エニル ） - 2 H - ピラ ゾー ル - 5 - オ ン
8 7 2 m g、 N - メ チルビペラ ジン 2 . 3 9 gの if 合液を 1 0 0 'Cで 3 6時 間加熱撹拌した。 反応液を室温まで冷却後、 酢酸ェチル 5 m 1 を加え析出し た結晶を濾取し、 減圧乾燥するこ と に よ り淡黄色結晶と して標題化合物 5 1 9 m gを得た。
mp 278-280'C
MS(m/e);446([ +l]+), 400(100%). C FAB] -睡（CDCI3) δ 1.27(3Η, t, J = 7.14Hz) , 2.37(3H, s)， 2.56-2.60(4H, m) , 3.09(3H, s)， 3.35- 3.38(4H, m), 4.25(2H, q, J=7.14Hz) , 6.98(2H, d , J=9.06), 7.42(2H, d, J=9.06Hz) , 7.64(2H, d , J=8.78Hz) , 7.77(2H, d , J=8.88Hz)
参考例 9
3 - ( 4 - t - ブチルフ エニル ） - 1 - ( 4 - シァ ノ フ エニル ） - 4 - ヒ ド ロキシ カ ルボニル - 2 - メ チル - 2 H - ピラ ゾー ル - 5 - 才 ン 3 - ( 4 - t - ブチルフ エニル ） - 1 - ( 4 - シァ ノ フ エニル ） - 4 - エ ト キ シカ ルボ ニル - 2 - メ チル - 2 H - ピラ ゾー ル - 5 - オ ン 3 4 . 5 g、 炭酸カ リ ウ ム 2 3 . 6 g、 エタ ノ ー ル 6 2 1 m l、 水 6 9 m l の混合物を 9時間加熱還流 した。 反応液を室温まで冷却後、 希塩酸を加えて p H 1 〜 2 と して得られた 結晶を濾取し、 減圧下乾燥した。 得られた粗結晶をメ タ ノ ー ル - 酢酸ェチ から再結晶し、 無色結晶と して標題化合物 1 2 . 2 gを得た。 さ らに母液を 濃縮し、 得られた残渣をク ロ口ホルム - ジェチルェ一 テルから結晶化して、 淡黄色結晶と して標題化合物 8 . 3 gを得た。
Rf=0.53 ( シ リ カ ゲル ； ク ロ 口ホルム / メ タ ノ ー ル = 1 0 ： 1 )
参考例 1 0 3 - ( 4 - t - ブチルフ エニル ） - 4 - ク ロ 口 カ ルボニル - 1 - ( 4 - シァ ノ フ エ二ル ） - 2 - メ チル - 2 H - ピラ ゾ一 ル - 5 - 才 ン
3 - ( 4 - t - ブチルフ エニル ） - 1 - ( 4 - シァ ノ フ エ ニ ル ） - 4 - ヒ ドロキ シカ ルボニル - 2 - メ チル - 2 H - ピラ ゾー ル - 5 - 才 ン
1 2 . 1 g、 塩化チ才ニル 1 0 0 m 1 の混合物を室温で 1時間撹拌した。 反 応液を減圧下浚縮後、 残留物を n - へキサ ン - ト ルニ ンの混合溶液よ り再結 晶し、 淡黄色結晶と して標題化合物 1 4 . 0 gを得た。
mp 165-170'C .
参考例 1 1
1 - t - ブ ト キシカルボニル - 4 - ヒ ドロキシ ピペ リ ジン
4 - ヒ ドロキシピペリジン 5 0 g と水 5 O m l の混合物中に二炭酸ジ - t - プチル 1 3 1 gとテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 5 0 0 m 1 の混合物を室温で 1時 間かけて滴下した後 2 2 . 5時間撹拌した。 反応液を減圧留ま-に付し得られ た残渣に水を加えクロ口ホルムで抽出した。 有機層は硫酸ナ ト リ ウムで乾燥 した後不溶物を滹別し溶媒を留去した。 得られた残留物をノ ルマルへキサ ン ： ジェチルエーテル = 1 ： 1から結晶化し白色結晶と して標題化合物
1 0 1 gを得た。
mp 89 - 91で
MS(EI) m/e:201(M+) , 127, 100, 83, 57(100%)
1H-NMR(60MHz, CDCI3) : 1.45(9Η' s) , .2-2.0(5Η, m) , 2.75-3.2(2Η( m), 3.6-4.1(3Η, m)
参考例 1 2
1 - t - ブ ト キシカ ルボニル - 4 - エ ト キシカ ルボニルメ ト キ シ ピペ リ ジン 1 - t - ブ ト キシカ ルボニル - 4 - ヒ ドロ キシ ピペ リ ジン 1 0 . 0 5 g と テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 5 0 m l の混合液に室温で水素化ナ ト リ ウ ム 2 . 6 g を 加え 3 0分撹拌した。 0てにした後にブロモ酢酸ニチル 1 0 . 0 2 g とテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン 5 0 m l の混合液を加え 1 3 . 5時間报拌した。 反応液に飴 和塩化ァ ンモニ ゥ ム を加えク ロ 口 ホルムで抽出した。 抽出液は無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し不溶物を濾別の後溶媒を留去した。 得られた残留物をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （ 溶出液 ： 酢 ニチル / ノ ルマルへキサ ン = 1 : 3— 1 ： 1 ) で精製し薄黄色液体と して標題化合物 6 . 2 8 gを得 た。
MS(EI) m/e:287(M+) , 214, 184, 84(100%)
1H-NMR( 60MHz, CDC13) a :1.45(9H, s), 1.5-2.0(4H, m), 2.75-4.0(5H, m), 4.08(2H, s) , 4.19(2H, q, J=7.1Hz)
参考例 1 3
ェチル - 4 - ピペ リ ジノ キシァセテー ト
1 - t - ブ ト キシカ ルボニル - 4 - 二 ト キ シカ ルボニルメ ト キ シ ピペ リ ジ ン 1 0 g と飽和塩酸ェタノ一ル 3 O m l混合液を室温で 1 4時間攪拌した。 反応液を減圧留去し標題化合物を薄黄色油状物と して 9 . 4 8 g得た。
MS(EI) m/e:187(M+), 100, 84(100°/,)
実施例 1
3 - ( 4 - t - ブチルフ エニル ） - 4 - { [ 4 - ( エ ト キシカ ルボ二ルメ チ ルォキシ ） - 1 - ピベ リ ジニル ] カ ルボ二ル } - 1 - ( 4 - シァ ノ フ エ二 ル ） - 2 - メ チル - 2 H - ピラ ゾー ル - 5 - 才 ン （化合物 N 0 . 6 6 )
3 - ( 4 - t - ブチルフ エニル ） - 4 - ク ロ 口 カ ルボニル - 1 - ( 4 - シ ァ ノ フ エニル ） - 2 - メ チル - 2 H - ビラ ゾ一 ル - 5 - オ ン 3 . 5 g、 ト リ ェチルァ ミ ン 1 . 8 g、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 5 0 m l 、 N, N - ジメ チルホ ルムア ミ ド 2 0 m l、 ェチル - 4 - ピペ リ ジノ キシァセテー ト 2 . 3 8 gの 混合物を室温で 2 0時間撹拌した。 反応液を減圧留去に付し、 得られた残留 物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ア ンモニ ゥム水溶 液、 飽和食塩水の順に洗浄し、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥して不溶物を ii別した 後溶媒を留去した。 得られた残留物をシ リ カ ゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー （ 溶出 液 ； 酢 g交ェチル / ク ロ口ホルム = 1 ： 1 ) によ り精製し、 無色無定形固形物 と して標題化合物 1 . 3 8 gを得た。
MS(EI)m/e 544(Μ") , 471, 441, 427, 358, 214, 186(100%) . 1H-NMR(CDC13) δ： 1.27(3H, t, J=7.4Hz) , 1.36(9H, s), 3.04(3H, s) , 3.09(3H, s)， 3.54-3.81(4H, m) , 4.03(2H, b「 s) , 4.17(2H, q, J=7.4Hz) , 7.47(4H,s) , 7.68(4H, s).
Rf = 0.20 ( シ リ カ ゲル ； 酢 ¾ェチル / ク ロ 口ホルム = 1 ： 1 )
実施例 2
1 - ( 4 - ア ミ ジノ フ エニル ） - 3 - ( 4 - t - ブチルフ エニル ） - 4 - { [ 4 - ( エ ト キシカ ルボニルメ チル才キシ ） - 1 - ピペ リ ジニル ] カ ルボ 二ル } - 2 - メ チル - 2 H - ピラ ゾール - 5 - 才 ン . 1塩酸塩 （ ィ匕合物 N 0 . 2 9 )
3 - ( 4 - t - ブチルフ エニル ） - 4 - { [ 4 - ( エ ト キ シカ ルボニルメ チルォキシ ） - 1 - ピベ リ ジニル ] カ ルボ二ル } - 1 - ( 4 - シァ ノ フ エ二 ル ） - 2 - メ チル - 2 H - ピラ ゾール - 5 - オ ン 1 . 1 9 g、 無水エタ ノ ー ル.1 5 m 1 の混合物に氷冷下で乾燥塩化水素を 2時間導入し、 氷冷下さ らに 1 5時間撹拌した。 これに炭酸ア ンモニゥ ム 3 8 . 5 gを加え p H 7 ~ 8 と し、 さ らに室温で 2 2時間撹拌した。 析出した不溶物を瀘別し、 母液にエタ ノ ール性塩酸を加えて p H 3 と した。 再び析出した結晶を濾別し、 母液を減 圧下濃縮し得られた残留物を C - 1 8逆相シ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー
( 水 / メ タ ノ ー ル = 2 ： 1 ) に よ り精製した 得られた粗結晶をメ タ ノ ー ル — ク ロ 口ホルム - 酢 g交ェチルから再結晶し 無色結晶と して標題化合物 5 4 3 m gを得た。
mp 265-267'C .
S(FAB)m/e: 562( [M+1-HC1 ]+) , 375(100%).
1H-NMR(d-DMSO) δ :1.20(3H, t, J=7.1Hz) , 1.33(9H, s), 1.71-1.81( H , m) , 3.05(3H, s) , 3.55-3.80(4H, m)， 4.11(2H, q, J = 7.1Hz), 4.12(2H, s) , 4.12(2H, s), 7.54-7.62(4H, m) , 7.83(2H, d , J=8.7Hz) , 8.01(2H, d , J=8.7) , 9.52(3H, br s).
Rf = 0.37 ( シ リ カ ゲル ； ク ロ 口ホルム / メ タ ノ ー ル / 水 /
g交 = 10 ： 4 ： 1 ： 0.5 ) 実施例 3
1 - ( 4 - ア ミ ジノ フ エニル ） - 3 - ( 4 - t - ブチ フ エニ ル ） - 4 - { [ 4 - ( カ ルボキ シメ チル才キ シ ） - 1 - ピベ リ ジニル ] カ ルボ二ル } -
2 - メ チル - 2 H - ピラ ゾー ル - 5 - 才 ン · 塩酸塩（ 化合物 N 0 . 2 8 ) 1 - ( 4 - ア ミ ジノ フ エニル ） - 3 - ( 4 - t - ブチルフ エニル ） - 4 -
{ [ 4 - ( エ ト キシカ ルボニルメ チル才キシ ） - 1 - ピペ リ ジニル ] カ ル 二ル } - 2 - メ チル - 2 H - ピラ ゾー ル - 5 - 才 ン 1 0 0 m P、 1 水酸化 ナ ト リ ウ ム水溶液 0 . 3 6 m 1、 エタ ノ ー ル 0 . 7 2 m 1 の混合物を室温で 1時間撹拌した後、 反応液に希塩酸を加え p H 3 と し、 溶媒を減圧下留去し た。 得られた残留物を水から再結晶し、 無色結晶と して標題化合物
7 0 . 7 m gを得た。
mp 247-252°C .
MS(EI)m/e 516( [M-HC1 -0H]+, [ -HC1 -NH3]+) , 441, 358, 158.
1H-N R(CD3C02D) δ : 1.19-1.87( H , m), 1.39(9H, s) , 3.30(3H, s) , 3.32- 3.76(4H, m) , 3.94-4.03(1H, m), 4.19(2H, s) , 7.59(2H, d, J=8.4Hz) , 7.65(2H, d, J=8.4Hz) , 7.87(2H, d , J=8.8Hz) , 8.11(2H, d , J=8.8Hz). Rf=0.57 ( シ リ カ ゲル ； ク ロ 口 ホルム / メ タ ノ ー ル / 水 /酢
酸 = 10： 6： 2： 1 )
参考例 1 4
4 - ョ 一 ドべンゾィ ル - マロ ン酸ジェチル
マロ ン酸ジェチル 4 1 . 8 g、 テ トラ ヒ ドロフ ラ ン 1 0 0 πα 1 の混合物に 6 0 %水素化ナ ト リ ウ ム 1 1 . 0 gを加えて室温で 1時間搅拌した混合物 を、 4 - ョー ドベンゾイ ルク 口 ラ イ ド 6 9 . 5 g、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン
3 0 0 m 1 の混合物に、 ドラ イ ア イ ス - ァ七 ト ン冷却化でゆつ く り と滴下 し、 3時間撹拌した後に、 水 3 0 0 m 1加えた。 この反応混合物から減圧下 にテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ンを留去し、 ジェチルエー テルで抽出した。 この抽出液 を硫酸マグネ シ ウムで乾燥後、 濾過し、 常圧下に濃縮した。 得られた残留物
Figure imgf000067_0001
g 8.5 2 MS(EI)m/e:473(20%, M+) , 428(21%) , 401(7%) , 284(47%) , 184(100%) 1H-N R(CDCl3) δ :1.19(t, 3H, J = 7Hz) , 3.07(s, 3H) , 4.17(q, 2H, J = 7Hz) , 7.21(d, 2H, J=8Hz) , 7.59(d, 2H, J=8Hz) , 7.68(d, 2H, J=8Hz) , 7.82(d, 2H, J=8Hz)
参考例 1 Ί
1 - ( 4 - シァ ノ フ エニル ） - 4 - エ ト キ シカ ルボニル - 2 - メ チ ；レ - 3 - { 4 - ( 2 - ピ リ ジル ） フ エ 二ル } - 2 Η - ピラ ゾー ル - 5 - オ ン
ァルゴン気流下、 リ チウ ム 1 . 0 6 g、 ナ フ タ レ ン 2 0 g、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 1 0 0 m 1 の混合物を室温にて 2 . 5時間撹拌した。 この反^液中に 0 . 5 Mの塩化亜鉛 - テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン溶液 1 5 0 m l を 3 0分かけて加 えた後、 更に 1時間撹拌し黒色の沈殿物を得た。 この黒色沈殿物をテ トラ ヒ ドロ フ ラ ンで洗浄した後、 2 ブロモ ピ リ ジン 6 . 7 g と テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 1 0 0 m 1 を系内に加え室温にて 1 4 . 5時間撹拌した。 反応液を^止し、 得られた橙色の上澄み溶液、 1 - ( 4 - シァ ノ フ ヱニル ） - 4 - エ ト キシカ ルボニル - 3 - ( 4 - ョー ドフ エニル ） - 2 - メ チル - 2 H - ピラ ゾー ル - 5 - 才 ン 3 . 0 g、 テ ト ラ キス ト リ フ エニルホス フ ィ ンノ、'ラ ジウム
5 0 0 m gの混合液をアルゴン気流下、 室温にて 3 . 5時間撹拌した。 反応 液を減圧下溶媒留去に付した後、 水を加えク ロ口ホルムにて抽出を行った。 抽出液を硫酸マグネシウ ムで乾燥後不溶物を濾別し減圧下溶媒を留去した。 得られた残留物をシ リ カ ゲルク ロマ トグラ フ ィ 一 （ 溶出液 ： 酢 ェチル ） に て精製し薄橙色の粉末結晶と して標題化合物 2 . 6 4 gを得た。 mp 205-
2irc ( 分解 )
MS(EI) m/e:424(M+), 379, 352, 235, 206, 83(100%)
1H-N R(400MHz, CDCI3) a :1.01(3H, t, J = 7.1Hz) , 3.37(3H, s) , 4.02(2H、 q, J = 7.1Hz) , 7.44(1H, dd, J=4.6, 6.6Hz) , 7.77(2H, d , J=8.4Hz), 7.79(2H, d, J=8.8Hz) , 7.96(1H, m) , 8.07(2H, d , J=8.8Hz) , 8.12(1H, d , J=8.1Hz) , 8.29(2H, d, J=8.4Hz) , 8.74(1H, d , J=4.6Hz)
参考例 1 8 1 - ( 4 - シァ ノ フ エニル ） - 4 - ヒ ドロ キ シカ ルボニル - 2 - メ チル' - 3 - [ 4 - ( 2 - ピ リ ジル ） フ エニル ] - 2 H - ピラ ゾ一 ル - 5 - オ ン
1 - ( 4 - シァ ノ フ エニル ） - 4 - エ ト キ シカ ルボニル - 2 - メ チル - 3 - [ 4 - ( 2 - ピ リ ジル ） フ エニル ] - 2 H - ピラ ゾー ル - 5 - オ ン
2 . 7 g、 炭酸カ リ ウ ム 1 . 8 g、 エタ ノ ー ル 7 3 m l 、 水 8 m l の 合物 を 9時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却後、 析出した結晶を滤取し、 減圧乾燥した。 得られた粗結晶を、 ク ロ口ホルムに懸 し、 希塩酸を加えて p H 2 ~ 3 と した。 結晶を濾取し、 減圧乾燥する こ と に よ り 、 淡灰色結晶と して標題化合物 1 . 6 gを得た。
mp 155-166'C
1H-NMR(CDC13) δ :3.30(3Η, s), 7.21-7.29( 1Η , m) , 7.66(2Η, d ,
J=7.51Hz) , 7.74 - 7.89(6Η, m), 8.19(2Η， d, J = 7.51hz) , 8.70-8.74( 1Η , m) , 12.0-14.0(1Η, br s)
MS(FAB)m/e 397(Μ+1), 379
実施例 4
4 - { [ 4 - ( カルボキシメ チル才キシ ） - 1 - ピベ リ ジニル ] カ ルボ ニル } - 1 - ( 4 - シァ ノ フ エ ニル ） - 2 - メ チル - 3 - [ 4 - ( 2 - ピ リ ジル ） フ エニル ] - 2 Η - ピラ ゾ一 ル - 5 - 才 ン （ 化合物 Ν 0 . 1 4 9 ) a ) 1 - ( 4 - シァ ノ フ エニル ） - 4 - ク ロ 口 カ ルボニル - 2 - メ チル —
3 - [ 4 - ( 2 - ピ リ ジル ） フ エニル ] - 2 H - ピラ ゾ一 ル - 5 - オ ンの合 成
1 - ( 4 - シァ ノ フ エニル ） - 4 - ヒ ドロキ シカ ルボニル - 2 - メ チ ル - 3 - [ 4 - ( 2 - ピ リ ジル ） フ エニル ] - 2 H - ピラ ゾー ル - 5 - オ ン 1 . 6 g、 塩化チ才ニル 1 6 m 1 の混合物を室温で 3時間撹拌した。 反応液 を減圧下濃縮後、 残留物を nへキサ ン - ト ルヱ ンの混合液よ り結晶化し、 淡 黄色固形物と して目的化合物 1 . 6 5 gを得た。 b ) 4 - { [ 4 - ( カ ルボキ シメ チル才キ シ ） - 1 - ピベ リ ジニル ] カ ボニル } - 1 — ( 4 - シァ ノ フ エニル ） - 2 - メ チル - 3 - [ 4 - ( 2 - ピ リ ジル ） フ エニル ] - 2 H - ピ ラ ゾー ル - 5 - オ ンの合成
1 - ( 4 - シァ ノ フ エニル ） - 4 - ク ロ 口 カ ルボニル - 2 - メ チル - 3 - [ 4 - ( 2 - ピ リ ジル ） フ エニル ] - 2 H - ピラ ゾー ル - 5 - オ ン
1 . 6 2 g、 ト リ ェチルァ ミ ン 2 . 0 4 g , テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 2 0 m l、 ェチル - 4 - ピペ リ ジノ キ シァセテ一 ト 1 . 3 5 p の混合物を室温で 1 6時 間撹拌する。 反応液を減圧留去に付し、 得られた残留物をク ロ口ホルムで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ ト リ ゥ ムで乾燥して不溶物を 濾別した後、 溶媒を留去した。 得られた残留物をク ロ口ホルム - メ タ ノ ー ル - 酢酸ェチルよ り再結晶し、 淡黄色結晶と して標題化合物 2 5 0 m gを得 た。 母液を減圧下留去に付し、 得られた残留物をシ リ カ ゲルク ロマ トグラ フ ィ一 （溶出液 ； 酢酸ェチル ： メ タ ノ ー ル = 9 ： 1 ) によ り精製した。 得ら れた粗結晶をク ロ口ホルム - メ タ ノ ー ル - 酢酸ェチルよ り再結晶し、 淡桃色 結晶と して標題化合物 6 0 1 m gを得た。
mp 156-159'C
MS(FAB)m/e 566( +1, 100%) , 379
Rf = 0.51 ( シ リ カ ゲル ； 酢酸ェチル / メ タ ノ ー ル = 9 ： 1 )
1H-N R(CDC13) δ ： 1.27(3H, t, J=7.1Hz) , 1.58(1H, m) , 1.69(1H, m) , 1.77(lH,m), 1.87(1H, m) , 3.09(3H, s) , 3.34(1H, m) , 3.57(1H, m) , 3.63(1H, m), 3.69(1H, m) , 3.92(1H, m) , 4.08(2H, d,J=0.9Hz) , 4.19(2H, q, J=7.1Hz) , 7.32(lH,m) , 7.68(2H, d, J=8.4Hz) , 7.71(2H, d, J=8.8Hz) , 7.79(2H, d, J=8.8Hz) ,7.80(1H, m) , 7.83(1H, m) , 8.15(2H, d , J=8.4Hz) , 8.74(1H, m)
実施例 5
1 - ( 4 - ア ミ ジノ フ エニル ） - 4 - { [ 4 - ( カ ルボキシメ チル才キ シ ） - 1 - ピベ リ ジニル ] カ ルボ二ル } — 2 - メ チル - 3 - [ 4 - ( 2 - ピ リ ジル ） フ ユ ニル ] - 2 H - ピラ ゾー ル - 5 - 才 ン ' 1塩酸塩（化合物 N 0 . 1 3 2 )
4 - { [ 4 - ( カ ルボキ シメ チル才キシ ） - 1 - ピペ リ ジニル ] カ ルボ二 ル } - 1 - ( 4 - シァ ノ フ エニル ） - 2 - メ チル - 3 - [ 4 - ( 2 - ピ リ ジ ル ） フ エニル ] - 2 H - ピラ ゾ一 ル - 5 - オ ン 3 . 8 3 g、 無水エタ ノ ー ル 3 8 m l の混合物に氷冷下で乾燥塩化水素を 4 0分間導入した後、 室温でさ らに 3 · 5時間撹拌した。 反応液を減圧留去に付し、 得られた粗結晶に無水 エタ ノ ー ル 1 5 m l、 炭酸ア ンモニゥ ム 6 . 4 4 gを加え p H 7 -~ 8 と し、 室温で 1 3時間撹拌し、 さらに 5 0 °Cで 1時間报拌した。 反応液を減圧下濃 縮して、 得られた残留物に希塩酸を加え室温で 1 0分間撹拌と した。 反応液 を減圧下濃縮して、 得られた残留物を C - 1 8逆相シ リ カ ゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー （ 溶出液 ； 水—水 ： メ タ ノール = 4 ： 1 ) にて精製した。 得られた粗 結辱をエタ ノ ー ル -酢酸ェチルから再結晶し、 黄色結晶と して標題化合物 3 . 1 gを得た。
mp 205-232'C (DEC. )
MS(FAB)m/e 583(M+1, 100%) , 396
lH-NMR(d-D SO) δ 1.19(3H, t, J=7.14Hz) , 1.35-1.88( 4H , m) , 3.12(3H, s), 3.14-3.93(4H, m) , 3.58-3.63(lH, m) , 4.09(2H, q， J = 7.14Hz), 4.14(2H, s), 7.42-7.46(lH, m), 7.76(2H, d , J=8.60Hz), 7.88(2H, d, J=8.60Hz) , 7.93- 7.98(1H, m)， 8.02(2H, d , J=8.79Hz) , 8.10-8.13( 1H , ), 8.31(2H, d, J=8.60Hz) , 8.72-8.74( 1H , m) , 9.16(2H, br s) , 9.45(2H, br s )
実施例 6
1 - ( 4 - ア ミ ジノ フ エニル ） - 4 - { [ 4 - ( カ ルボキ シメ チル才キ シ ） - 1 - ピベ リ ジニル ] カ ルボ二ル } - 2 - メ チル - 3 - [ 4 - ( 2 - ピ リ ジル ） フ エニル ] - 2 H - ピラ ゾー ル - 5 - 才 ン
1 - ( 4 - ア ミ ジノ フ エニル ） - 4 - { [ 4 - ( カ ルボキ シメ チル才キ シ ） 1 - ピベ リ ジニル ] カ ルボニル ； } 2 - メ チル - 3 - [ 4 - ( 2 - ピ リ ジル ） フ エニル ] - 2 H - ピラ ゾー ル - 5 - 才 ン 3 · 0 g、 1 N水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液 2 0 . 6 m 1、 水 1 0 m 1 の混合物を室温で 4時間撹拌し た。 さ ら に 1 N水鼓化ナ ト リ ウ ム水溶液 2 0 . 6 m 1 、 水 2 0 m 1 を加えて 室温で 2 0時間撹拌した。 反応液に希塩酸を加え p H 3 と し、 C - 1 8逆相 シ リ カ ゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー （ 溶出液 ； 水—水 ： メ タ ノ ー
ル = 4 ： 1一 2 ： 1 ) にて精製した。 得られた粗結晶をエタ ノ ー ルで洗净す る こ と によ り、 無色結晶と して標題化合物 1 . 5 6 gを得た。
mp 238-249'C
MS(FAB)m/e 577(M+Na) , 555(M+1, 100%) , 538
1H-NMR(d-DMSO) δ ： 1.35-1.88(4H, m), 3.12(3H, s) , 3.18-3.95(4H , m) , 3.60-3.68(lH, m), 3.93(2H, s) , 7. 2-7. 6( 1H , m) , 7.76(2H, d,
J=8.42Hz) , 7.87(2H, d, J=8.60Hz) , 7.92-7.98( 1H， m), 8.06(2H, d, J=8.79Hz) , 8.08-8.13(lH, m) , 8.31(2H, d, J=8.42Hz) , 8.72-8.74( 1H , m) , 9.12(2H, br s), 10.9-12.8( 1H , br s)
実施例 6 '
1 - ( 4 - ア ミ ジノ フ エニル ） - 4 - { [ 4 - ( カ ルボキ シメ チル才キ シ ） - 1 - ピベ リ ジニル ] カ ルボニル } - 2 - メ チル - 3 - [ 4 - ( 2 - ピ リ ジル ） フ ヱニル ] - 2 H - ピラ ゾー ル - 5 - オ ン ' 2塩酸塩 （ ィ匕合物 N 0 . 1 3 1 )
水 1 0 0 m l と 1 - ( 4 - ア ミ ジノ フ エニル ） - 4 - { [ 4 - ( カ ルボキ シメ チル才キシ ） - 1 - ピベ リ ジニル ] カ ルボ二ル } - 2 - メ チル - 3 - [ 4 - ( 2 - ピ リ ジル ） フ エニル ] - 2 H - ピラ ゾー ル - 5 - オ ン
5 . 2 5 gの混合物に濃塩酸 5 m 1 を加えて溶解した。 この溶液にァセ ト ニ ト リ ル 1 2 0 0 xn 1 を加えて 1 5時間撹拌した後、 析出 した結晶を滹取し た。 得られた結晶を 6 O 'Cで減圧下に乾燥し、 標題化合物 5 . 5 5 g を淡黄 色結晶と して得た。
mp 235- 245'C . (dec. )
参考例 1 9 3 - ( 4 - t - ブチルフ エニル ） - 1 - ( 4 - シ ァ ノ フ エニ ） - 4 - ( N - ヒ ドロ キシェチル - N - メ チル - ァ ミ ノ カ ルボニル ） - 2 - メ チ；レ - 2 H - ピラ ゾー ル - 5 - オ ン
3 - ( 4 - t - ブチルフエ二ノレ ） - 4 - ク ロ 口 カ ルボニル - 1 - ( 4 - シ ァ ノ フ エニル ） - 2 - メ チル - 2 H - ピラ ゾー ル - 5 - 才 ン 1 5 0 m g、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 3 m l の混合液に室温で N - メ チルエ タ ノ ー ルァ ミ ン 7 2 m gを加え、 そのままの温度でさらに 1時間撹拌した。 減圧下濃縮した 後に 1 N塩酸を加え、 ク ロ口ホルムで抽出した。 抽出液を 1 N塩骹、 飽和食 塩水の順に洗净し、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥した。 不溶物を濾別後、 減圧 下濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル - へキサ ン よ り再結晶して、 無色結晶 の標題化合物 1 1 0 m gを得た。
mp 210- 213'C .
S(EI)m/e:432(M+) , 402, 358(100%), 270, 214, 158, 116.
1H-N R(CDC13) δ :1.32(9Η, s), 3.05(6Η, 2s), 3.51-3.90 ( 5Η , m),
7.43(4Η, s), 7.65(4Η, S).
Rf=0.24 ( シ リ カ ゲル ； 酢酸ェチル / メ タ ノ ー ル = 2 0 ： 1 )
実施例 7
4 - ( N - t - ブチルォキシカ ルボニルメ チル才キ シェチル - N - メ チル - ァ ミ ノ カ ルボニル ） - 3 - ( 4 - t - ブチルフ エニル ） - 1 - ( 4 - シァ ノ フ エニル ） - 2 - メ チル - 2 H - ピラ ゾー ル - 5 - オ ン （ィ匕合物
N 0 . 4 9 )
3 - ( 4 - t - ブチルフエニル ） - 1 - ( 4 - シァ ノ フ エニル ） - 4 - ( N - ヒ ドロ キシェチル - N - メ チル - ァ ミ ノ カ ルボニル ） - 2 - メ チル - 2 H - ピラ ゾー ル - 5 - オ ン 2 0 0 m g、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 4 m し プロ ム酢酸 - t - ブチル 1 0 8 m gの混合物に 0てで水素化ナ ト リ ウ ム
1 2 . 2 m gを加え、 3 日間加熱還流した。 室温に戻した後、 飽和塩化ア ン モニ ゥ ム水溶液を加えク ロ 口ホルムで抽出した。 抽出液を 1 N塩酸、 飽和食 塩水の順に洗净し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 不溶物を滹別後、 ¾ を濃縮して得られた残渣をク ロロホルム - ニー テル - へキサ ン よ り再結晶し て無色結晶の標題化合物 1 0 0 m gを得た。
mp 218-222°C .
MS(EI)m/e:546(M+) , 489, 415, 387, 358(100%) .
^- RiCDCTa) S :1.44(9H, s) , 2.75(1H, br s), 3.35(3H, s) , 3.42- 3.76(4H, m), 3.93(2H, s) , 7.41(2H, d, J=9.0Hz) , 7.73(2H, d,
J=9.0Hz) , 8.12(1H, s ) . Rf =0.59 ( シ リ カ ゲル ； 酢酸ェチル ）
実施例 8
3 - ( 4 - t - ブチルフ エニル ） - 1 - ( 4 - シァ ノ フ エニル ） - 4 -
( N - エ ト キシ カ ルボニルメ チル才キ シェチル - N - メ チル - ァ ミ ノ カ ルボ ニル ） - 2 - メ チル - 2 H - ピラ ゾ一 ル - 5 - オ ン （化合物 N 0 . 6 5 )
4 - ( N - t - ブチル才キシカ ルボニルメ チル才キ シェチル - N - メ チ ル - ァ ミ ノ カ ルボニル ） - 3 - ( 4 - t - ブチルフ エ ニル ） - 1 - ( 4 - シァ ノ フ エニル ） - 2 - メ チル - 211 - ピラ ゾー ル - 5 - 才 ン 9 0 0111 、 エタ ノ ール 1 0 m 1 の混合物に濃硫酸 4滴を加え、 2 . 5時間加熱還流した。 減 圧下エタ ノ ー ルを留去した後、 水を加えク ロ口ホルムで抽出した。 抽出液を 飽和食塩水で洗净した後、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥した。 不溶物を濾別し た後、 濾液を澳縮して得られた残渣をク ロ口ホルム - エー テル - へキサ ン よ り再結晶して無色結晶の標題化合物 4 4 0 m gを得た。
mp 192-194'C .
MS(EI)m/e:518(M+) , 414, 386, 358(100%)·
1H-NMR(CDCl3) δ :1.27(3Η, t, J=7.4Hz) , 1.36(9Η, s) , 3.04(3Η, s), 3.09(3Η, s), 3.54-3.81(4Η, η) , 4.03(2Η, br s), 4.17(2Η, q, J=7.4Hz) , 7.47(4Η, s) , 7.68(4Η, s) .
Rf = 0.50 ( シ リ カ ゲル ； 酢酸ェチル ）
上記实施例に準じて合成した化合物の機器デー タ を表 II及び表 IIIに示し た。
化合物の構造は、 表 I に示した化合物番号によ り参照される。 表 II 化合物 No. 融点 に C) MS (m/e)
283-290 362 (【M+1-HC1〗+) . (FAB)
214-219 616 ( [M+1-HC1]*, 100%) , 429. (FAB)
無定形固形物
202-250 375 ( [Μ - HC1】 + ) , 360, 316, 243, 226(100%) .
(EI)
無定形固形物 40 ( [M+l -HCl] +) . (FAB)
無定形固形物 417 { [M-HC1] + ) , 358, 226 (100 . (EI)
284-288 (分解） 358 { fM-HCl-OH] + , [M-HCI-NH3 ] + ) , 299, 243,
226(100%) . (EI)
376 ( [M+1-HC1]+) . (FAB)
8 227-233 402 ( [M+l - HCl") · (FAB)
9 無定形固形物 429 ( [M-HC1]+) , 412. 243, 226. (EI)
10 257-259 38 ( [M-HCl-OH]+, 【M- HCl- NH3】 +) , 243,
226. (EI)
402 (【M+1 - HCl") . (FAB)
11 無定形固形物 429 ( [M-HC1]+) , 412, 243, 226. (EI)
12 274-280 420(【M-HCl-OH] + , [M-HCI-NH3 ] +) , 361, 345,
331, 319, 302 (100%) . (EI)
13 無定形固形物 466 (【M+1 - HC1]+) . (FAB)
14 259-264 451(【M - HC.1] + ) , 434, 319, 302 (100%) , 214.
(EI)
15 無定形固形物 479( [M-HC1] + ) , 450, 434, 406, 333, 319,
302(100%) , 214. (EI)
16 272-275 480( [ +1-HC1]+) · (FAB)
17 253-260 500 ( [M+Na-HCl] + ) , 478 ( [M+l - HCl") , 319
(100%) . (FAB)
19 307 - 323 (分解） 51 (【M+1_HC1]+) - (FAB)
20 235-237 542 ( [M+l - HCl] +) . (FAB)
21 無定形固形物 542( [M+l - HC1】+) . (FAB)
22 238 - 250(分解） 536( [M-HCl-OH]+, [M-HC1-NH,] + ) , 508, 461,
378. (EI)
554 ( [M+l - HCl ) , 395. (FAB)
23 無定形固形物 60 ( [M+Na-HCl]+) 582 ( [M+1-HC1]4) , 395
(100%) . (FAB)
24 225-231 4フ6 ( [M-HCl - OH] +, [M-HC1-NH3] + ) , 417, 401,
387, 358(100%) . (EI)
516( [M+Na-HCl]+) , 49 ( [M+1-HC1 ] + ) , 375 (100%) . (FAB) 化合物 No. 融点 （·(：) MS (m/e)
25 223-228 521 (【M-HC1】+) , 505, 504, 492, 476, 475,
434, 418, 401, 375, 358 (100%) . (EI)
26 194- 209(分解) 490 (【M - HCl- OH】 + , [M-HCI- H3] + ) , 415, 3フ5,
358(100%) , 132. (EI)
530 { [M+Na-HCl ] + ) , 508 ( [M+1 - HCl] +) ,
375 (100%) . (FAB)
27 190-196 (分解） 521 (【M - HC1〗 + ) , 506, 415, 387,
358 (100%) . (EI)
28 247-252 516 (【M_HC1 - OH] +, 【M - HCl - NH3 ] + ) , 441, 358,
158. (EI)
534 (【M+1 - HC1]+) , 375 (100%) - (FAB)
29 265-267 562 ( [M+1-HC1]+) , 375 (100%) - (FAB)
30 198-213 (分解） 547 (【M - HC1] + ) , 485, 471, 455, 441, 429,
412 (100%) . (EI)
31 197 - 202 (分解） 546 ( [M-HCl-Et] + ) , 502, 488, 472, 458, 444,
429, 412 (100%) . (EI)
-33 252-255 587 ( [M-HC1] + ) . 570, 512, 495, 429, 412
(100%) . (EI)
34 230 (分解） 529 ( [M-HC1- H3]+) , 456, 375, 358(100%) . (EI)
547 (【M+1 - HCl] +) , 375 (100%) . (FAB)
35 197-222 451, 435, 421, 407, 378 (100%) . (EI)
578 ( [M+Na-HCl] +) , 556 ( [M+l-HCl] ， 395 (100%) . (FAB)
36 247-251 612 ( [M+Na-HCl] +) , 590 (【M+1- HCl] +) ·
429.《FAB)
37 233 (TTm) 501 ( [M-HC1-OH] +, [M-HC1 - H3]+) , 459, 456,
400, 375, 358(100%) . (EI)
519 ( [M+1 -HCl] + 375(100%) (FAB)
38 313-314 528 ( [M+1-HC1]+ (FD)
39 562UM+1 - HCl 429 - (FAB)
40 無定形固形物 561 ( [M+1-HC1]+ 375 (100%) (FAB)
41 247 - 254 (分解） 538(【M+1 - HC1]+ 521, 504, 476, 420, 395,
378(100%) . (EI)
42 196(分解） 567( [M+1-HC1]+ 395 (100%) (FAB)
43 247-275 (分解） 528( [M+1-HC1]+ (FD)
45 263-268 581( [M+1-HC1]+, 100%) , 395. (FAB)
46 243-261 533 ( [M+1 - HCl] +, 100%) , 395. (FAB)
47 265-272 533 ( [M+1-HC1]+, 100%) , 395. (FAB)
48 無定形固形物 400 (M+) , 327, 229, 268, 226(100%) , 102. (EI)
49 218-222 546 (M+) , 489, 415, 387, 358 (100%) . (EI) 97/13757
75
化合物 No. 融点 CO MS (m/e)
53 無定形固形物 358 (Μ+) , 226(100%) . (EI)
55 油状物 400(M+) , 385, 369, 341, 311, 297, 283,
226 (100%) , 174. (EI)
56 油状物 412 (Μ+) , 226, 186, 130, 116, 102 (100%) . (EI) 5フ 油状物 412 (Μ+) , 383, 367, 309, 295, 226, 198, 186,
130, 116, 102 (100%) - (EI)
58 油状物 448 (Μ+) , 403, 375, 361, 317, 302(100%) .
(ΕΙ)
59 無定形固形物 462 (Μ+) , 359, 331, 302 (100%) , 158. (ΕΙ)
60 油状物 488 ( +-HC1) , 15, 385, 302, 158 (100%) . (ΕΙ)
61 無定形固形物 525([Μ+1]+), 378(100%) - (FAB)
62 無定形固形物 538 (Μ+) , 493, 451, 435, 421, 378(100%) ,
160. (ΕΙ)
63 179-183 564 (Μ+) , 378 (100%) . (ΕΙ)
64 無定形固形物 504 (fT*') , 459, 431, 417, 401, 373, 358
(100%) . (ΕΙ)
- 65 192-194 518 (Μ+) , 414, 386, 358 (100%) - (EI)
66 無定形固形物 544 (Μ+) , 471, 441, 427, 358, 214, 186
(100%) . (ΕΙ)
67 無定形固形物 581 (【M+Na】 , 559 ( [M+1] +) , 412 (100%) . (FAB)
68 無定形固形物 621(【M+Na】+) , 599(ΙΜ+1]+) , 412 (100%) - (FAB)
109 247 - 275 (分解） 533 ( [M+1-2HC1]+) 375 (100%) . (FAB)
110 固形物 561 ( [M+1-2HC1]+) 375(100%) . (FAB)
111 220 - 257 (分解） 547 (【Μ+1 - 2HC1]+) 375 (100%) · (FAB)
112 239 - 250 (分解） 575( [ +1-2HC1]4) 375 (100%) . (FAB)
113 255- 260 (分解） 561 (【Μ+1 - HC1〗 + ) , 375 (100%) . (FAB)
114 226 - 253 (分解） 589 (【M+1_HC1】+) , 375 (100%) - (FAB)
115 254-264
Ιΐβ 213-218 575 (【M+1 -2HC1]+) 375 (100%) • (FAB)
117 224 - 237 (分解） 533 (【M+1 -2HC1]+) 375(100%) . (FAB)
118 216 - 229 (分解） 561(【M+1 -2HC1】+) 375 (100%) - (FAB)
119 249 - 257 (分解） 575(【M+1 -HC1]+) 375 (100%) . (FAB)
120 259 - 265 (分解） 603 ( [M+1 -HC1]+) 375 (100%) - (FAB)
121 251 - 258 (分解） 637 ( [M+1 -HC1】 +： 375 (100%) - (FAB)
122 224 - 244 (分解） 665 (【M+1 -HC1]+) 375 (100%) . (FAB)
123 252 - 265 (分解） 638 {【M+1 -HC1】 +； 375 (100%) - (FAB)
124 199 - 248 (分解） 666 ( [M+1 -HC1]+] 375 (100%) . (FAB)
125 220 (分解） 533 (【Μ+1· -2HC1]+) 507, 375. (FAB)
126 固形物 581 ( [M+1 -2HC1】+) 395(100%) • (FAB)
127 276-278 534 Q.M+1 -HC1D , 375 (100%) · (FAB) ィ匕合物 o. 融点 CO MS (m/e)
128 182 - 191 (分解） 561(【M+1-HC1】+) , 375(100%) . (FAB)
129 246 - 251 (分解） 603 ( [M+1-HC1】 + ) , 445. (FAB)
130 222-227 (分解） 632 (【Μ+1 - HC1】+, 100%) , 445. (FAB)
131 235 - 246 (分解）
132 205 - 232 (分解） 583 ( [ +l-HCl]*, 100%) , 396. (FAB)
133 249 - 261 (分解） 576 ( [M+1-2HC1]+, 100%) . (FD)
134 200 (分解） 604 ( [M+1 - 2HC1〗 + ) , 417 (100%) . (FAB)
135 230 - 248《分解） 590 (【M+1 - 2HC1】+, 100%) . (FD)
136 200-207 618 (『M+1 - 2HC1]+) , 431. (FAB)
137 275-279 584 ( [M+1-2HC1]+, 100%) . (FD)
138 260 - 272 (分解）
139 無定形固形物
140 196-199 557 (M+) , 528, 484, 358, 199, 96 (100%) . (EI)
1 1 223-224 571 (M+) , 484, 358, 213, 82 (100%) . (EI)
142 146-149 557 (M+) , 484, 470, 358, 199, 156 (100%) . (EI)
143 204 - 208 (分解） 585 (M+) , 468, 440, 82 (100%) . (EI)
1 224-226 647 (M+) , 440, 358, 82 (100%) . (EI)
145 252 - 257 (分解） 648 (M+) , 561, 440, 358, 82 (100%) . (EI)
146 176-178 563 (M+) , 517, 490, 378(100%) . (EI)
147 146-148 545《M+) , 358, 214, 82 (100%) · (； EI)
148 201-203 614 (M+ ) , 511, 497, 428, 186, 82 (100%) . (EI)
149 156-159 565 (M+) . 448, 379, 186, 82 (100%) . (EI)
150 191-193
151 211-213 600《M+) , 497. 414, 186, 82 (100%) . (EI)
152 234 - 239(分解） 589 (M+) , 486, 472, 403, 186, 82 (100%) . (EI)
153 218 - 225 (分解） 561( [M+1- HC1]+) , 375(100%) - (FAB)
154 189-203 589 ( [M+1-HC1]"") , 375(100%) . (FAB)
155 173-174
• (s ュ q Ήε) ' 6
' (s Ήτ) Ζ:^·8 ' (ΖΗ 8=Γ 'Ρ Ή3) 86 厶 (ΖΗ '8=Γ
'Ρ 'HZ) Z9-L ' (s 'HS) ST ' (ZHT乙 =J? 'b 'H o'
' (ω Ήτ)59- ε-39- ε ' (s Ήε) ε'ε (Ul
-οζ'ζ ' (ω Ή^)98"τ-τε'τ ' (ΖΗΤ·厶 =ί Ήε)8τ'τ (oswa-p) ττ
'P 'κζ) εο'8
'
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' (s Jq 'Ht)8乙 ·ε
' (s Ήε)5ε ε ' (ui 'm)Zl-f-SZ' £ ' ( i 'Η ） so' ー 9·τ ■9 (o¾) οτ • (s ュ q 'HS)OS"6 ' (s 'HT)82-6 ' (s 'Ηΐ) ·8
' (ΖΗΖ.'8=Γ 'Ρ 'H3)00'8 ' (ΖΗΔ-8= 'Ρ 'Ηε)£9·
' (s Ήε) τ· '（ΖΗΤ乙 =J? Ήε) εο· ' (ω Ήτ)το·
-LB'Z ' (s 'Ηε)6ε· ε ' (ω 'Η ）8 ··ε— Ζて · ε ' (ω 'H2)S0'3
— ο乙 ·τ ' (ui Ή3)55'τ-οε·τ ' (ζΗτ·乙- r 'Ά Ήε)6乙 ·τ (oswa-p) 6
• (s ュ q Ήε) 9'οτ
-08 '6 ' (ui 'HT)9T"8 ' (ΖΗ乙 ·8=Γ 'Ρ 'Ηε) 26·乙 '（ΖΗ乙 ·8=Γ
'Ρ 'ΗΖ) 85·乙 ' (ui Ήε) 0·，一 08·ε ' (s Ήε) VL'Z ' (
Ή9)98"ε-Δτ·ε ' (ω 'κζ) 68'τ-69"τ ' (ui ΉΖ) £'τ-οντ ■s (oswa-p) 8
■ (s ュ q Ήε)θ'ετ
-ο ·ττ ' (s Ήτ) is- 8 ' (zHS'8=r 'ρ Ήε) οο "8 ' (ΖΗ5"8=
'Ρ 'HZ) S9' L ' (s 'ΗΖ) 86·ε ' (ΖΗΙ·9= ' 'ΗΖ) ZS'Z ' (S
Ήε) LV Z ' (ΖΗΔ·9= '3 'ΗΖ)8£· £ ' "ΆΖ) LL' Ι-Z s (oswa-p) L
- (s Jq 'HT)S3'8
' (ΖΗ5"8=Γ 'P 'ΚΖ) 00"8 ' (ZHS*8=P 'P 'Η3)89"Δ
' Ήτ) 8 · ー乙 ε· ' (s 'HZ) τ· ' (ui Ή^) 38*9-89" E
' (s "AZ)ZL- Z ' (s ' (zu ·9=Γ 'Ρ ： s (αοεαコ） 9 • (s jq 'Hて） '
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"9 'HZ) 9-乙 ' (ui Ήτ) ε - 一 ο - ' (s 'HS) T:O- '
'm) 08· ε-os" ε ' (s Ήε) ·ε ' (zHT* ： s (αοΕαο)
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■OS' 6 ' (s 'ΗΤ) 65"8 ' (ΖΗ^·8= 'Ρ 'ΗΖ) 90 "8 ' (ΖΗ ·8=Γ
' 'ΚΖ) L3' L ' (s 'ΚΖ) \· ' (s Ήε) VS'Z ' (ΖΗ^·5=
'3 'HS)9S ： ' (s Ήε) 8 -ε ' (ω 'Ηζ》5 ： s (oswa-p) v 'Ρ 'Η ) Ζ0·8 '
' (ui 'Ηϊ ε6
Figure imgf000079_0004
）
(2Η8-8=Γ
'P Ήε) 00·8 (ΖΗ8·8=Γ 'Ρ 'H )S8'乙 (ZHS"8=P
'P 'KZ) ^Q- L 'Ρ Ή2) OL'L (ΖΗ9'8=Γ
'P 'ΗΖ)89'Ζ· (ΖΗ9'8=Γ 'Ρ ΉΖ) 8VL (Ζίίて ·ί<=Γ
•b Ήε) LZ' ' (s Ήε) ' (ui Ή5) .6· ε-ο*·ε ' (s
Ήε) ζζ
Figure imgf000079_0005
' 'Ηζ)乙 8 ' (2Ηε' 8=Γ 'Ρ 'H3) ^g- . ' (s 'H3)S9^
-os (οεα)
Figure imgf000079_0006
ェェ I ¾
LL
Pt6ZiH96dr/lDd LSL€l/L6 OM
Figure imgf000080_0001
s/69e¾/13d ,s卜 ει
Figure imgf000081_0001
• (2Η9·8=Γ 'ρ Ήζ) εθ"8 ' (ΖΗ9'8=Γ 'Ρ 'ΗΖ) Ζ8' ' (s
'Η )τ9·乙 ' (s ： tq Ήε) τ· ' (s Ήτ)09·ε ' (s Ήε)οε'ε
' <m Ή^)ς9·ε-83·£ ' (ui ' ) LZ'Z-SQ-τ ' (s 'H6)8C'T ■ S ( οιαο) 6οτ • (S 'H ） 9·ん ' (s 'Η^) S 'L ' (s 'm) 0^- L ' (ΖΗΟ·乙 =Γ
'b 'HW ' (s 'ΗΖ) ΖΟ' ' (ω 'Η5)88·ε-εε·ε '(s
'He)so-c ' (ui 'H ） 86- ー ε¾;·τ ' (ΖΗΟ · -= Ί Ήε)92*τ ■S (ZlDaD) 89
' (ω 'ΗΤ) ZL'BSS'B ' 'ΕΖΙ)
'Η3) CO"^ ' (ω
Figure imgf000082_0001
' 'κζ)νζ'τ s (ετοαο) 乙 9
(S 'm) 9'L ' (ΖΗΟ
' (s 'Η )90· (UI 'HS)08'£-S ·ε (s Ήε)5ο·ε '
'nw οο - οε·て (S 'H6)Se"T ' (ΖΗΟ 'Δ=Γ ' 'KZ)LZ :S (ετοαο) 99
• (s 'Η ）89·乙 (S 'UV)Lf'L '乙- Γ 'Ε ΉΖ) LI
' (s 'ΗΖ) £0· ' 'Hfr)T8'£-frS-e ' (s Ή£)60
' (s Ήε)^ο·ε ' (s 'H6)9C*T '(ZHV'L=C 'ΚΖΜΖ •τ ： ί (ετοαο) 99
• (ω 'ΗΤ) SL"8-eS"8 ' (ΖΗ8'9= 'Ρ 'ΗΖ)Ε9 ' L
(ΖΗ8-9=Γ 'Ρ ' (2Η0"
'αζ) ζ·
Figure imgf000082_0002
S乙 ·ε—
' (s Ήε) ετ-ε ' (s 'H6)s ·ι: ' (ΖΗΟ·乙- r Ήε) ε 5» (ετοαコ） 9
* (™ Ήετ)38 " L
-6Z' L ' (ΖΗΟ" .=Γ '& ΉΖ) 81" ^ ' (ω 'Η ） Ζ8 · ε - ΟΕ · £ ' (s
Ήε)οτ·ε ' (ω 'Η ） Ζ6·τ— τ5·τ ' (ΖΗΟ " Δ= Ί 'KZ)SZ ：9 (ετοαο) £9
" (> L- L-ZZ' L ' ( ΖΗΟ · Δ=
Ήζ)οτ- ' (s
Figure imgf000082_0003
' (ω 'Η 》 ε8·ε-89·ε
' (s Ήε)βτ·ε ' (s Ήε)εο*ε ' ( ΖΗΟ * L=C ' Ήε)τε·て ： (Ετοαο) 29
• 'ΗΤ) Z8"8-8S*8 ' (s Ή^) Z9'L ' (ω "A6)VL' L
-ΟΖ' L ' (ZHO-乙 =Γ 'b 'ΚΖ) l' r ' (s 'ΚΖ) SO"^ ' (
'w) 89· ε ' (s 'Ηε》90·ε ' (ZHO* = Ήε) ·τ ： ί> (ετ3σο) τさ
' (s 'HS) ZV L ' (ΖΗΟ·厶 -Γ
'b 8'ε-8τ"ε ' (s
"ΆΖ) το
Figure imgf000082_0004
· ε ' (ω '3 Ήε)εζ'て ：3 (ετοαコ） 09
" (s 'Η ） Τ5·乙 ' (s '^)ΖΖ· L ' (ΖΗΖ·厶 =Γ
'b Ή3) 50'^ ' (ui ΉΖ) εο· & -38*ε ' (ω 'Η > 9 · ε— ε& ' ε
' (s Ήε) so-f ' (s Ήε) εβ-3 ' (^UZ'L=C ' Ήε) ζ·τ ：8 (ετοαο) 6S
" (ω 'ΗΤ) ZL-8-Z -Q ' (ω 'Η ） S乙-乙一 ·乙 ' (s
'Hs) 乙-△ ' (ΖΗΟ· .=Γ Ή< )?:τ·^ ' (s 'Η ） εο, '（ω
Ή ）89·ε— ε ·ε ' (s Ήε) ο·ε '(ζκο·乙 =Γ ' Ήε) ε·τ
• (s 'HT)S0"8 ' (ΖΗ2·8= 'Ρ Ή2)69"
' (ZH3' 8= ' 'Ηε)て 乙 ' (2ΗΟ" =
' (s 'H3)0T-f ' (ω 'Η5)86·ε-80·ε (ΖΗ0 ·9=Γ 'Ρ
Ήε》ς乙. ε ' (m 'm)zo-z-^-x ' (ΖΗΟ.ム = ： e (ετοαο) LS
" (s 'Ητ)0Ο·8 ' (ΖΗ8'8=Γ (ΖΗ8"8=Γ
'Ρ 'ΚΖ) β^' L ' (ΖΗ2'Ζ.=Γ '£> Ή2)9Τ·1 ' (s Ήε)ετ·
' (ω 'Ητ)50· 8·ε ' (S Ήε)εε·ε ' (ω 'Η ） ε ·ε
-2て■[ ' (ui 'Kf) Q -Z-LVZ 'ΗΕ) 'て ：$ (ετοαο) 9S
'ON 呦
08 t 6lQI96i£ll3A LSLil/L6 OAV - (s ： tq 'Ηζ) 9 · 6
(s ュ q
Figure imgf000083_0001
'Ρ
Η3) Zd' L ' (ui 'Η6) Ζ9 · L-Z - L '(∑Ηて · ·=Γ '& 'Ηζ.Τ) τ·
' (ΖΗΤ· .= 'Β 'Η8"0) ZO ' V ' 'ΗΖ) 86. ί 98. ε '
Ή9·ο) ./.·ε-59·ε ' (m Ό ) 83 · ε-f τ ' ε ' (s Ήε) ο·ε
' (» τ ·τ ' (s 'Η6) ε·て
Figure imgf000083_0002
'Ηε·τ)乙 τ·て S (oswa-p) εετ:
• (s jq Ή3) S^"6 ' (S Jq Ήε) 6T"6 ' (ΖΗ8*8=
'P 'Ηε》20·8 ' (ΖΗ8'8=Γ 'Ρ 'RZ)98'L ' (ZHT-8=P
•b
Figure imgf000083_0003
-06· ε ' (ω 'Η8'ο> εο· 一88·ε ' (ω Ήζ·ι)6 ··ε- 9'ε
' (s Ήε) so - ε ' ( i Ήΐ^) v ' -s9'z ' (s 'Η8·τ)ττ·ζ
' (s Ή3·τ) εβ·τ ' (s 'H6)SC-T ' (¾" 'Η ） 6乙 ·τ-9ε·τ
' (zHT' .= Ήε·τ) εε·τ ' (ΖΗΤ·Ζ.=Γ ' ： s ( oswa- ) οζτ
'Ρ "ΆΖ) 30 · 8 ' (ΖΗ9 ·
Figure imgf000083_0004
'Ρ 'HZ) ^9'L '(ΖΗΕ·8=Γ 'Ρ Ήζ) 5"Δ '(ΖΗΤ·乙 =Γ
'ΚΖ) ΖΖ"& ' (n 'HZ)69-f-lZ' ' (s 'ΗΖ)90· ' (s
'uz)zz'£ ' (ω Ήζ)οε·ε-8.·3 ' (ω Ήε) εε · ε— 8て · ε ' (ω
'κε)乙 8·τ— 9S- T: ' (s Ή6)6ε"τ ' (ΖΗΤ ·Δ= 'Ηε)εε·τ S (σοΕαο) 8ττ
• (s ュ q Ήζ) ' (s ュ q 'ΗΖ)8Ι·6 ' (ΖΗ8-8=Γ
'Ρ 'ΗΖ) ΤΟ'8 ' (ΖΗ8·8=Γ 'Ρ Ήε) 8-厶 '（ΖΗ
' Ήε)ε9-乙 '（ΖΗ ·8=Γ 'Ρ 'ΚΖ) TS'L ' (ΖΗτ·乙- Γ
'ΗΖ) LQ- ^ ' (ω Ήτ)8ε·ε— εε-ε ' (s Ήε)50·ε
'Η6)εε·τ ' (ΖΗΤ· = Ήε)6τ·τ ' (m 'Η ） 6乙 ·ι- 6·ο s (oswa-p) 9ττ
" (s 'Η乙- 0)εε·8 ' (s Ήε·0)90·8 ' (Ζ8·8=Γ
'Ρ ΉΖ)Τ0·8 ' (ΖΗ8*8=Γ 'Ρ 'HZ)S8'乙 '（zn乙- 8=Γ
'Ρ ΉΖ) 99' L ' (ΖΗΖ.·8=Γ 'Ρ 'ΚΖ) L ' L ' ' L=C *&
'ΗΖ,Ό) ΖΖ'^ ' (ΖΗΤ- Δ=Γ 'Ε» Ήε'Τ) 9Τ" ^ ' (ω 'Η乙 ·0)8τ·
(ui 'Η乙 ·ο>88·ε - 08·ε ' (s Ήτ)οε* (s Ή2) S ' Z
Figure imgf000083_0005
'ΗΖ) 3Ζ- ( ΖΗΤ · L=C Ήτ) εζ'τ ： s (αοεαコ） て
( ΖΗ8 · 8=Γ ' ΉΤ) 30' 8
'ρ 'ΗΤ) 00 ' 8 (ΖΗ8 ·8=Γ ' 'ΚΙ)Ζ6- L
' (2H8 " 8= 'Ρ Ήτ) S8'乙 '
' (W 8=Γ ' Ήτ) 6S- .
Figure imgf000083_0006
'Ρ 'HT)SS '
' (ΖΗΤ* Ζ.=Γ 'b 'ΚΖ) 60■ (ui ΉΖ) ZZ'V-9Z'V '
Ήτ) 8 · ε- «ε· ε ' (s Ή5*τ)οε
Ής·τ) ζζ'ζ ' 'm) 6L- ζ-τζ·£ ' (s 'Η5·τ)06 '
'Η ) εε·ε-0Δ·て '（s 'Η6)乙 ε-て '（ΖΗτ·^=Γ Ί ΉΖ)ΖΖ'1 S (αο^-αο) ζττ
• (ΖΗ5·8=Γ 'Ρ 'ΚΖ) ΪΌ'8 ' {ΖΗ5 8=Γ 'Ρ 'ΚΖ) Ζ2' L ' (s
Ή^) Τ9' L '(ΖΗΐ:· =Γ 'Ρ ΉΖ)ΙΖ' > ' (s 'H3)9T-^ '
'ΗΤ> 8て' 一96· ε ' (ω 'm) -ΖΖ' Ζ ' (s Ήε) ΖΖ' Ζ ' (m
'm) LZ'Z-19'τ ' (s 'Η6)8ε·τ ' (ΖΗΤ·Δ=Γ "\ Ήε)εε·ι: ■ 9 (aoLao) οττ
18 miO/96dT/XDd LSL£l/L6 O • (s Jiq 'HZ) 6P'S ' (s JCq 'ΚΖ)9Ζ'β ' (ZH9'8
'P ΉΖ) 20 "8 ' (ΖΗ9"8=Γ 'P 'ΗΖ)^Β' L ' (ΖΗ ,'8
' ΉΖ) τ· · L '(ΖΗΖ 8=Γ ' 'ΗΖ)8Ι' ' (s 'ΚΖ) Τ
' (zHi- Δ=Γ '£> Ήε)οτ' ' (ω 'Η ）80- ー ε5·ε '
Ήτ se- Ε-εε- ε ' 'Η ） 6ε·ε-ετ·ε ' (ω 'Η^) .6- ε-80
'
Figure imgf000084_0001
-τ τ ' (ΖΗΕ·^= Ήε) οε'τ ' (ΖΗΤ·Δ= '3 ΉΖ)0Ζ 8 (oswa-p) 9ζτ ■ (s Ήε)ム ·6 ' (s ΉΖ) εε"6 ' (ΖΗ5-8=Γ ' ΉΖ)Χ0 •8
' (ΖΗ9"8=Γ 'Ρ 'ΗΖ) 8·厶 ' (ΖΗ8"8=Γ 'Ρ 'HZ)TS• L
' (ΖΗ8·8=Γ 'Ρ 'ΗΖ) LI' L ' (s (ΖΗΙ'乙- Γ •b
'Ηζ)60· ' (ω 'HDSL' Z-ZS' Ζ ' 'HWT -ο ·ε ' (ui
Ή^) 8ε· ε-εε· ε ' (ω 'Η ）τε·ε 90·ε ' (s Ήε)50·ε ' (s
Ήε)08*3 ' (ui 'Ηί 08·τ- ·τ ' (ΖΗΖ · L=r '3 Ήε)03 S (oswa-p) ετ
•6
' (s ュ q 'HZ)LZ'6 (ΖΗ8·8=Γ 'Ρ 'ΗΖ) 20'8 ' (ΖΗ8"8 =Γ
'9 'RZ)S8'L (ΖΗ6"8=Γ 'Ρ 'ΗΖ)て S'^ ' (ΖΗ6·8 =Γ ' (
Figure imgf000084_0002
-8τ·ε ' (s Ήε)5ο· ε ' {s 'HZ)6L'Z ' Ή^) QL'TSZ ？ ( oswa-p) εετ
(s 'ΚΖ) 5^ 6 ' (S 'Η )9τ·6 ' (ΖΗ9·8=·Γ - - - · ..-( ( / '
'HZ) ET"8-60"8 ' (2ΗΔ·8= ' ΉΖ) Ζ0'8 ' (ω ΉΤ)86
-£!6·乙 ' (ΖΗ£.·8=Γ *Ρ 'HZ) 88· L ' (ΖΗ9"8=Γ 'Ρ 'HZ)9L
'( Ήτ)9 '厶ー -乙 ' (s ΉΖ) ^τ· ^ ' (ζΗτ·乙 =Γ
Ήε) ζτ'ζ ' (ui 'Η ） 68·τ— εε·τ ' (ΖΗΤ·Δ= Ήε)6τ s (oswa-p) εετ
• (s aq ΈΖ) £V6 ' (s ュ q 'ΚΖ) ' (ΖΗ8 8
'Ρ 'ΚΖ) 66' 8=Γ 'ρ Ήε) 8· '（ζΉε·8
'Ρ 'ΚΖ) L '
Figure imgf000084_0003
'Ρ 'nz)zv L ' (s 'κζ)ζτ
' (ZHT Z.=r '& 'ΗΖ)0て-
Ή^)τ6"ε-ετ·ε ' (s Ήε)50"ε
' (ω 'Η
-03* T '
Figure imgf000084_0004
Ήε)τ6 •0 9 ( oswa-p) 2ζτ
• (s ： tq Ή3)89•6
' (s ュ q 'αζ) LVS ' (ΖΗΤ·8=Γ 'Ρ 'ΗΖ)て Τ8 ' (ZHTT8 =Γ
'Ρ 'ΚΖ) ^8' L ' (ΖΗ ' 8=Γ 'Ρ ΉΖ) L ' (ΖΗ ·8=Γ '
Ήε)6厶 '乙 ' (ui ΉΖ)19' L-3f L ' ( 'ΙίΖ)09·乙一 6Ρ·乙 ' (UI
Ήτ) ε ·乙一乙 ε·乙 ' (ΖΗΤ·Δ= 'κζ)6τ-ν ' (ui 'ΗΤ)90
-56· ε ' ( i Ήτ)9^ ε-τε·ε ' (s Ήε)9Τ· ε ' (ui 'W)Z6
— ετ·ε ' (ui 'Η ）scr 一 ε乙 ·τ ' ( ζΗτ · L=r ' 'Ηε)εζ S (oswa-p) 921
■ (s ュ q
' (s jq 'H3)3T"6 ' (ω 'HZ) ん · 8— t:S · 8 '
Figure imgf000084_0005
'P 'H3)T0'8 '《 'UZ) £Q' L-OS' L ' 'H ） 9 · ー 8 -厶
' (ΖΗΤ·乙 =r '& 'Ηε·τ) τ· ' ( ZHT■ L=D 'b 'Hム ·ο)εο·
' (M Ή2)86*ε-08·ε ' (ui 'ΗΤ) Z 'Z~ 9' Z ' (s Ήε) ο·ε
' (ω 'H ）乙 8 ' τ—τ · τ ' (s 'Η6) ε·τ
'
Figure imgf000084_0006
' '3 'HT)8T"I ： (oswa - p》 て
HWN-H, .oN 呦 ^ 9 ff6Z0/96df/X3d LSL£l/L6 OMi ' (ΖΗ5"8=Γ 'p 'HZ)9L' L
XV L
Figure imgf000085_0001
' (s
'Η )8Ο· ' (ui ΉΤ)59" e-z.s- ε ' 'Η ） ·ε-ιε·ε ' (ω
'κ ）οο· we ' (s Ήε)50' e ' 6S.S - S'Z ' (s
Ήε)9ε"3 ' (ω 'Η ） ε - 9 ·τ '
Figure imgf000085_0002
Ί 'H£)LZ'T 8 (tT3ao) 0ST
• 'ΗΤ) L'2 ' (ΖΗ^·8= 'Ρ 'H2)ST'8 ' (ui Ήτ)ε8·乙
' (ω 'ΗΤ) 08-乙 ' (ΖΗ8"8=Γ 'Ρ 'HZ)6L' L ■ (ΖΗ8*8=Γ
Γ ' 'Ηζ)89'乙 ' (m 'Ηて） εε'厶
'
Figure imgf000085_0003
' (ui Ήτ)36"ε
' ( Ήτ)69'ε ' (ω Ήτ)ε
Ήτ) ζ·ζ ' (s Ήε)6ο*ε ' (ω '
( 'Ηΐ)69·τ (ω 'HI)8S"I '
Figure imgf000085_0004
• (ω 'ΗΖ)厶 ·8
- 9·8 ' 'Ηε)8'乙 ' (ui 'HT) 8 L-L'L ' 'RZ)f L
(ui (ui 'Hて） 乙一 ε-厶 (s Ήε)90·ε
(ui 'Η6)6· ― ·ε (s Ή6) /.ε·τ ' (ui 'Η厶） ΟΉ·τ ■ ioao) s τ
• (ui 'HZ)6' L-B' L ' (ui 'HZ)B'L
(UI 'Η6) 9'乙一 ε'乙 (ui 'H乙）6· 一 ε (s Ήείςο'ε
(UI (s Ή6)9ε-τ ' (ui 'HL)0'Z-Z 2 (tToao) τ
( i 'Η2) 08·厶 ' 'ΗΖ) 69 "Ζ. '
Ή^) i - L ' (ΖΗΤ· Δ= '£> 'Ητ·τ)τε· ' (ω Ή6*ο)9τ·^
' (s Ήε)50"ε ' (ui 'HL)6'^-9'Z ' (s Ήε·τ)8て ·ε
' (s 'Η厶 -τ)το·ε ' 'Η ）6·τ-ε'τ '(S' 'HS) «£-て
' (ΖΗε·乙 =Γ ' 'ΗΖ)6ΖΊ ' (ΖΗΐ'ί,=Γ 'Ά ΉΖ) LZ'T ■ 8 (tioao) τ
• (s Ή^) V9'L ' (s
'Η^) ZVL ' (ω 'Ηΐ:)6· - ' (ΖΗΖ.=Γ '& 'ΚΖ) ZT'V ' (s
Ήε)εε·ε ' (s Ήε)ζο·ε ' Ή ）ο·ε-ε·ε ' (s Ήε) βζ'ζ
' ( 'κν)τ·ζ-ντ ' (s 'HS) ε-τ '(ΖΗ乙- r Ήε) ·τ S (*-τοαο) て
- (s 'Η8·0)60 ·8 ' (s 'ΗΖ·0) Ζ6·厶 (s 'H s-乙
' (s 'Η^) ZfL ' 'ΗΤ)0· 5- · ' (ΖΗΔ= 'b 'ΗΖ)80·
' ( 'Η ） ε· - ο·ε ' (s ΉΟΟΟ'ε ' (ω
(UI 'nt») -s— ζ·て '（s *Η6) 5ε·τ ' (ΖΗ/.=Γ '3 Ήε)5Ζ·て S iDQ ) τ (s 'Hlr) Z9'L
' (s Ή^) sz' L ' (ΖΗ .=Γ '& 'Ηε)οτ'
-0· ' (s ΉΖ) ζτ· ε ' (s Ήε)66 'HS)0'E -乙
' (ω 'Η ） 'S-S'i: ' (s Ή6) ZZ' Z '
Figure imgf000085_0005
' '3 Ήε) -て S (LToao) o T
• (s ュ q 'VZ) S'6 ' (s ュ q Ήε)9ε·6
' (ui 'Η8)ττ·8-86·Δ ' (ΖΗ9'8=Γ ' 'HZ) L8'L (ΖΗ9-8=Γ
'P 'ΗΖ)6 ··乙 ' (s Ή3) ST'^ ' (ZHT =Γ 'b Ή3)60' &
' ( Ήτ) 99'e-ss- ε ' (s Ήε) ζτ'ζ ' (
— 8ο·ε ' (ω 'Η ） 8乙- "ϋ-εε·τ ' (ΖΗΪ· /.= Ήε)02'τ ： (oswa-p) βετ
•
' ( 'Η8)60·8-ε6· · '
Figure imgf000085_0006
'Ρ 'ΗΖ)8乙'乙 ' (s Ή3) 28'€ ' (ui 'ΗΤ)89·ε— 9S
' ( 'n ） 56·ε—5τ·ε ' (s 'Ηε)ει:-ε ' Ή^) SQ-T-LZ S (OSWa-p) L£l
HWN-H, °N 呦导^
ε8
LiL£l/L6 OA ft-6lO/96df/X3d
Figure imgf000086_0001
製剤例 1
錠 剤
化合物 N 0 . 1 0 1 0 g
乳 糖 2 0 g
殿 不刀' 4 g
殿 粉（ の り用 ） g
ステア リ ン酸マグネシウム 0 S
力 ルボキシメ チル 7 g
セルロース 力.ルシゥム
全 量 4 2
上記成分を常法によ り混合した後、 錠中に 5 0 m g の活性成分を含有す る糖衣錠と した。
製剤例 2
カ ブセル剤
化合物 N 0 . 8 1 0 g
乳 糖 ' 2 0 ε
微結晶セルロース 1 0 g
ステアリ ン酸マグネシウ ム g 全 量 4 1 g
上記成分を常法によ り混合した後、 ゼラチンカ プセルに充填し、 カ プ七 ル中に 5 0 m gの活性成分を含有する力プ七ル剤と した。
製剤例 3
軟カ プセル剤 化合物 N o . 2 1 0 S
ト ゥモロ コ シ油 3 5 g 全 量 4 5 g
上記成分を混合した後、 常法に よ り軟カ ブセル剤と した。
製剤例 4
軟 青
化合物 N 0 . 1 1 1 . 0 g
白色ワ セ リ ン 7 9 g
オ リ一ブ油 2 0 g 全 量 1 0 0
記成分を常法によ り混合し、 1 «¾軟膏と した。
製剤例 5
エア ゾル懸濁液
( A )
化合物 N 0 . 2 6 0 2 5 %
ミ リ スチ ン酸イ ソ プロ ピル 0 1 0 %
エタ ノ ー ル 2 6 4 0 %
( B )
1 , 2 - ジク ロテ ト ラ フ ル才 7 3 . 2 5 %
πェタ ン と 1 - ク σ πペン タ
フ ル才 ロェ タ ンの 6 0 ~ 4 0
%の混合物
上記組成物 （ A ) を混合し、 得られた混合液をバルブを備えた容器に仕込 み、 噴肘剤 （ B ) を 2 0てで約 2 . 4 6 2 8 1 mg/cm ケ一ジ圧までバル プノ ズルから圧入 しエア ゾル懸濁剤と した。 試験方法
in vitro血小板凝集阻害作用
( A ) モルモ ッ 卜血小板凝集阻害作用
ハー ト レー系雄性モルモッ ト （体重 3 0 0 g前後） の腹部大動脈よ り 3 . 8 %クェン酸ナ ト リ ウム 1容量を入れた注射筒で 9容量の血液を採取 し、 これを 2 0 0 X g、 1 0分間室温で遠心し多血小板血漿（ P R P ) を得 た。 さらに残渣を 2 , 0 0 0 X g、 1 5分間遠心して乏血小板血漿
( P P P ) を調整した。 測定には P R Pを P P Pで 3 0万 / mm3に希积し たものを用いた。 凝集用セルに P R P又は P P Pを入れ透過度測定 $5囲を P R Pは 0 %、 P P Pは 1 0 0 %に調整し、 H 20 ： M e 0 H ( 1 ： 2 ) に 溶解した被検薬を P R Pに添加した。 これを 3 7 °C、 1 , 0 0 0 r p mで 2 分間イ ンキュベー ト した後、 凝集剤を添加して凝集曲線を記録した。 被検薬 による凝集阻害作用はコ ン ト ロールに対する 5 0 %凝集阻害 ¾度
( I C50： ) で表した。 凝集剤コラーゲンは最大凝集を示す最小谩度
( 1 ~ 2〃 g / m 1 ) を用いた。 尚、 血小板凝集測定には WBS HEMA
TRACER 601を使用した。
( B ) ヒ ト血小板凝集阻害作用
健常人の肘前の静脈を穿刺するこ と によ り同様に血液を採取し、
2 0 0 X g、 1 0分間室温で遠心し多血小板血漿（ P R P ) を得た。 さ らに 残渣を 2 , 0 0 0 X g、 1 5分間遠心して乏血小板血漿（ P P P ) を調整し た。 モルモッ トの試験と同様に測定用 P R Pを調整し、
H20 ： M e 0 H ( 1 ： 2 ) に溶解した被検薬を添加し、 コ ン ト ロー ルに対 する 5 0 %凝集阻害濃度（ I C5o： M ) を算出した。 尚、 凝集剤コラーゲ ンは最大凝集を示す最小濃度 （ 1 ~ 2 g / m 1 ；) を用いた。
試験結果
in vitro血小板凝集阻害試験 ； （ A ) , ( B )
表 IV - 1 - 2に供試化合物の血小板凝巣阻害作用を I C50値 （ ) で示 した。 化合物の構造は、 表 I に示した化合物番号によ り参照される。 表 IV- モルモッ ト PRP IC 50 モルモッ ト PRP IC
50 化合物 No 化合物 No
ADP ゲン ADP コラーゲン
2 8.： .9 109 .4 4.0
300 110 ' 0
10 35 17 111 11 8.1 11 31 17 112 3フ 14 15 114 57 114 21 14 17 20 23 115 93 68 20 30 12 116 90 23 17 9. 125 42 4.2 24 46 19 126 76 フ.6 25 43 20 128 20 フ.1 27 41 20
28 25 17
Figure imgf000091_0001
ετ·ο ZST ζζ ε οττ 9^·ο 8£Z て S'Z 601
£90*0 LZZ 6-0 LZ
9£T 9S-0 ZL'O 9Ζ 乙 ε·ο 9V0 S£て o ZS'O sz ζτ ζτ ^ετ "0 ε
8 ' ο
Figure imgf000091_0002
s ' οεて βε·ο 36*0 οζ
SS'O βζτ 'ο βτ 8Τ o ΖΖ'Ο LVO 8 ·0 LZ ' e90"o 乙 90·0 LZT S'6 ζζ 91
Figure imgf000091_0003
z szi τ
Figure imgf000091_0004
厶 ·6 ζτ て 2τ じて οて 6τ τζ て OS ττζ 6 ετ ττ βττ S 88 8
8Ζ 8ττ Ζ し
8'/. "8 乙 ττ οζ 9
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9'て ττ 8'8 ζτ
τ"ο LT'O
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く. 一 4匚 ddV dOV
O %· ·^ ON ^
OS OS
31 dHd H 3 DI dHd H
Ζ-ΛΙ ¾
68 f6lO/96dr/X3J LSL€l/L6 O/A 産業上の利用可能性
本発明化合物は、 血小板凝集阻害作用を有し、 血栓症諸疾患の予防、 治療 薬と して有用である。

Claims

請求の範囲
一般式 （ I )
Figure imgf000093_0001
[ 式中、 X1及び X2の一方は、
Figure imgf000093_0002
{ 式中、 Aは、 シァノ基、 シァ ノ Ci-4アルキル基、 ア ミ ノ基、 ァ ミ ノ C i—4ァ ルキル基、 ア ミ ジノ基又はグァニジノ基 （ 該ァ ミ ノ基、 ア ミ ノ ア ルキル 基、 ア ミ ジノ基及びグァニジノ基は、 窒素原子上で アルキル基、 ァ ルコ キ シカ ルボニル基、 ァ リ ール (： アルキル才キ シカ ルボニル基、 ァ リ ー ル才キ シカ ルボニル基又はァ リ ー ルカ ルボニル基で置換されていて も ょ レ、 ) を示し、
R1及び ^は、 独立して水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基、 水酸 基、 Ci—4アルキルォキシ基、 Ci_ アルキルスルフ エニル基、 C I - アルキ ）レス ルフ ィ ニル基、 d-4アルキルスルホニル基、 R3FT N-基又は (^R"3 NC0-基を示 し、 R3及び は、 独立して水素原子、 アルキル基、 ァ リ ー ル (： 4ア ル キル基、 ァ リ ー ル基、 Ci-4アルキルカ ルボニル基、 ァ リ ー ル アルキル力 ルボニル基、 ァリール力 ルボニル基、 C i-4ァルキルス ルホニル基、 ァリ一ル
Ci-4アルキルスルホニル基又はァ リ 一 ルスルホニル基を示す }、
A - B - 基 （ 式中、 Aは、 前述の通りであり、 Bは、 （^—6ァルキ レ ン基、 (：3_6ァルケニレン基又は環状 C3-7ァルキ レ ン基を示す ） 、
Figure imgf000094_0001
{ 式中、 Gは、 窒素原子又は CH基を示し、 R4は、 水素原子、 アルキル 基、 ホル ミ ル基、 ァセチル基、 ベンジル基又はア ミ ジノ基 （ 該ア ミ ジノ基 は、 Ci -6アルキル基、 Ci-ziアルキル才キシカルボニ ル基、 ァ リ ー ル Ci_4アル キル才キ シカルボニル基、 ァ リ ールォキ シカルボニル基又はァ リ ールカルボ ニル基で置換されていても よレ ） を示 し、 I は、 0、 1又は 2 を、 111は、 1 又は 2 を示し、 R3及び R6は、 独立して水素原子若 し く は アルキル基を示 すカヽ 又は一緒になつてメ チ レ ン基、 エチ レ ン基若し く は- CH=CH-基を示 す } 又は
Figure imgf000094_0002
( 式中、
Figure imgf000094_0003
RZ及び R4は前述の通り であ り、 nは 1、 2又は 3 を示す ） を示 し、
X1及び X のも う 一方は、 （： アルキル基、 C3-6アルケニル基、 ァ リ ー ル (： ァ；レキル基又はァ リール基を示し、
Y1及び Y1"の一方は、
Figure imgf000094_0004
{ 式中、 Qは、 酸素原子又は硫黄原子を示 し、 Z1は、 酸素原子、 -NR7-基又 は- CHR7-基を示し、 1 、 、 環状 C3-7アルキ レ ン基、 Ci-3アルキ レ ン基、 - CH2C0-基又は- CH2CH2C0-基 （ 該！：丄 ァルキ レ ン基、 -CH2C0-基及び- CH2CH2C0-基は、 R8で置換されていて も よい ） を示し、 Z3は、 鼓素原子、 硫 黄原子、 スルフ ィ ニル基、 スルホニル基又は- NR 基を示 し、 Z4は、 Ci-3ァ ルキ レ ン基 （ 該^^アルキレン基は、 （T0によ り置換されていて も よい ） を 示し、 Z5は、 カ ルボキシル基、 Ci_ iアルキル才キシカ ルボニル基、 ァ リ ー ル Ci-zjアルキルォキシカ ルボニル基、 ァ リ ー ルォキ シカ ルボニル基、 スルホ 基、 ホスホ ノ基、 O-Ci-ziアルキルホスホ ノ基、 0，0'-ジ Ci- iア キルホスホ ノ基又はテ ト ラ ゾール - 5 - ィ ル基を示す。 R7は、 水素原子、 Ci-sアルキル 基、 ァ リール (： アルキル基若し く はァ リ ール基を示すか、 又は R8と一緒に なってメ チ レ ン基若し く はェチレ ン基を示すか、 又は Z2力 ;'メ チ レ ン基又はヱ チ レ ン基のと き、 R。とー緖になってエチ レ ン基又は -CH2CO-基を示し、
R8は、 Ci 6ァルキル基、 ァ リ 一ル — ァルキル基若し く はァ リ ール基を示す 力、、 又は R7と一緒になつてメ チ レ ン基若し く はエチ レ ン基を示す力、、 又は R9 と一緒になってメ チ レ ン基又はエチ レ ン基を示し、 は、 水素原子、 ホル ミ ル δ、 Ci-zjアルキルカ ルボニル基、 ァ リ ー ルカ ルボニ 基、 ピ リ ジル力 ルボ ニル基、 （： 6アルキル基、 ァ リ ール C L-4ァ 'レキル基若し く はァ リ ー ル基を示 すカ 又は R°と一緒になつてメ チ レ ン基若し く は二チ レ ン基を示す力、、 又は Z2がメ チレン基若し く はエチレン基のと き、 R7と一緒になつてエチレン基若 し く は- C0CH2-基を示し、 R10は Ci-6アルキル基、 ァ リ ー ル Ci-4アルキル基又 はァ リ ール基を示す } を示し、
Y1及び Y2の も う一方は、 D - E - 基 [ 式中、 Eは、 結合、 4ァルキ レ ン 基又はフヱニ レ ン基 （ 該フヱ二 レ ン基は、 ハロゲン原子、 水^基、 Ci-4アル キル才キシ基又は ァルキル基で置換されていて も よレ、 ） を示し、 Dは、 水素原子、 Ci 6ァルキル基、
Figure imgf000096_0001
( 式中、 R11は、 水素原子、 C:L-6アルキル基、 ベ ンジル基又はホル ミ ル基を 示す ） 、 ピ リ ジル基又はフエニル基 { 該ピリ ジル及びフ エニル基は、 ノヽロゲ ン原子、 水酸基、 （： 4アルキル才キシ基、 R R3 N-基、 R3R3 C0-基 （ RJ及び R3 は前述の通り ） 、 シァノ基、 ア ミ ジノ S ( 窒素原子上で アルキル 基、 Ci_4アルコ キ シ カ ルボニル基、 ァ リ ー ル ア ルキル才キ シカ ルボニル 基、 ァ リ ール才キシカルボニル基又はァ リ ー ル力 ルボニル基で置換されて も よい ） 又は アルキル基で置換されていて も よ い } を示す ] を示す。
ァ リ ー ル基は、 フ ヱニル基又はナ フチル基 { 該フ ヱニル基及びナフチル基 は、 カ ルボキシル基、 Ci -4アルキルォキシカ ルボ二ル基、 Ci— 4アルキルカ ル
、3Π3' 3η3',
ボニル基、 R3RJ NC0-基、 R°R° NSO2-基、 ニ ト ロ基、 R"3!^ 基、 （： アルキ ルスルフ エ二ル基、 Ci_4アルキルスルフ ィ ニル基、 Ci_4アルキルスルホニル 基、 Ci-4アルキルカ ルボニル 基、 フ エニル Ci— 4アルキルカ ルボ二ル- NR3-基、 フ エ ニルカ ルボニル -NRJ-基、 Ci_4アルキルスルホニル—NR3-基、 フ エ二 レ Ci_yiアルキルスルホ二ル -NR3-基又はフ エニルスルホニル -|\1R3-基 ( ^及び R3 は前述の通り ） 、 ハロ ゲン原子、 水酸基、 〔 4ア ルキル才キ シ 基又は アルキル基で置換されていて も ょ レ、 } を表す ] によ り表される ピ ラゾロ ン誘導体又はその塩。
2 . X1及び X2の一方が、
Figure imgf000096_0002
{ 式中、 Aは、 シァノ基、 ア ミ ノ基、 ア ミ ジノ基又はグァニジノ基 （ 該ア ミ ノ基、 ア ミ ジノ基及びグァニジノ基は、 窒素原子上で アルキル基、 Ci-4 ア ルキル才キシカ ルボニル基、 ァ リ ール Ci- 4アルキル才キ シ カ ルボニル基、 ァ リ ール才キシカ ルボニル基又はァ リ 一ルカ ルボ二ル基で置換されていて も よ い ) を示し、
R 1及び R2は、 独立して水素原子、 ハロゲン原子、 C :L-6アルキル基、 水酸 基、 Ci- iアルキル才キ シ基、 Ci— /1アルキルスルフ エニ 基、 Ci—1アルキルス ルフ ィ ニル基、 （： アルキルスルホニル基、 R3 R N -基又は R3 R3 NC0-基を示 し、 R3及び R3 は、 独立して水素原子、 アルキル基、 ァ リ ール アル キル基、 ァ リ ー ル基、 アルキルカ ルボニル基、 ァ リ ー ル Ci-4ア ルキル力 ルボニル基、 ァリ ー ルカ ルボニル基、 Ci- /iアルキルスルホニル基、 ァ リ 一 ル Ci- ziアルキルスルホニル基又はァ リールスルホニル基を示す } 、
A - B - 基 （ 式中、 Aは、 前述の通り であ り、 Bは、 ァルキ レ ン基を 示す ） 、
Figure imgf000097_0001
{式中、 Gは、 窒素原子又は CH基を示し、 は、 水素原子、 （^-6アルキル 基、 ホル ミ ル基、 ァセチル基、 ベンジル基又はア ミ ジノ基 （ 該ア ミ ジノ基 は、 Ci-6アルキル基、 Ci- iアルキルォキ シカ ルボニル基、 ァ リ ー ル〔 アル キル才キシカルボニル基、 ァ リール才キシ力ルボニル甚又はァ リ ール力ルボ ニル基で置換されていて も よレ ） を示し、 mは、 1 又は 2 を示す } 又は
Figure imgf000097_0002
( 式中、 R4は、 前述の通り を示す ） を示し、
X1及び X のも う 一方が、 アルキル基、 C3— 6ァルケニル基、 ァ リ ー ル -4 7ルキル基又はァ リ ール基を示す請求項 1 記載のピラ ゾ G ン誘導体又 その塩。
Y1及び Y2の一方力;'、
Q
7}- - - 1
{ 式中、 Qは、 § 素原子又は硫黄原子を示し、 Ζ1は、 g 素原子、 -NF^ -基又 は- CHR7-基を示し、 Z は、 環状 C3-7アルキ レ ン基、 — 3アルキ レ ン基、 - CH2CO-基又は- CH2CH2C0-基 （ 該 ア ルキ レ ン基、 - CH2C0-基及び- CH2CH2C0-基は、 R°で置換されていても よい ） を示し、 Z3は、 素原子、 硫 黄原子、 ス ル フ ィ ニル基、 スルホニル基又は- NR。-基を示し、 Z4は、 Ci-3了 ルキ レ ン基 （該(：1-3アルキ レ ン基は、 FT0によ り置換されていて も よレ、 ） を 示し、 Z5は、 カルボキシル基、 Ci- ziアルキル才キシカ ルボニル基、 ァ リール Ci-4アルキルォキシカルボニル基、 ァ リ ール才キシカルボニル基、 スルホ 基、 ホスホノ基、 O-Ci-4アルキルホスホノ基、 0 , 0 ' -ジ Ci— アルキルホスホ ノ基又はテ ト ラゾール - 5 -ィ ル基を示す。 R7は水素原子、 Ci-6アルキル基、 ァ リ ール (： アルキル基又はァ リ ール基を示し、 R9は水素原子、 ホル ミ ル 基、 （^-4アルキルカルボニル基、 了 リ ー ル 力ルボニル ¾、 ピ リ ジル力ルボ二 ル基、 C 6アルキル基、 ァ リ ール Ci-4アルキル基又はァ リー ル基を示し、 R8 及び R10は、 Ci-6アルキル基、 ァ リ ール アルキル基又はァ リ ール基を示 す } 、
Figure imgf000098_0001
式中、 Q、 Z3、 Z4及び Z5は前述の通り )
Figure imgf000099_0001
( 式中、 Z 1 ' は窒素原子又は CR7基を示し、 Q、 R7、 ：4及び Z 前^の通 り ） 又は
Figure imgf000099_0002
( 式中、 Q、 Z1 , Z4及び ZJは前述の通り ） を示 し、
Y1及び^のも う一方が、 D - E - 基 〔式中、 Eは、 結合、 ァルキ レ ン 基、 又はフヱニ レ ン基 （ 該フヱ二 レ ン基は、 ハ ロゲン原子、 水酸基、 （： /！ァ ルキル才キシ基又は d— 6アルキル基で置換されていて も ょ レ、 ) を示し、 Dは、 水素原子、 Ci -6アルキル基、
Figure imgf000099_0003
( 式中、 R11は、 水素原子、 アルキル基、 ベ ンジル基又はホル ミ ル基を 示す ） 、 ピリ ジル基又はフエ二ル基 { 該ピリ ジル基及びフユニ 基： έ、 ハロ ゲン原子、 水酸基、 （^-4アルキルォキシ基、 R3R3 N_基、 R3R MC0-基 （ R3及 び R3 は、 虫立 して水素原子、 アルキル基、 ァ リ ー ル アルキ；レ基、 ァ リ 一 ；レ基、 Ci_4アルキルカ ルボニル基、 ァ リ 一 C i— 4ア ルキル力 ；レボ二；レ 基、 ァ リ ー ルカ ルボニル基、 （：丄-4アルキルス ルホニル基、 ァ リ ー ル C - ziアル キルス ルホニル基又はァ リ ー ルスルホニル基を示す ） 、 シァ ノ 基、 ア ミ ジノ 基 （ 窒素原子上で アルキル基、 C 4アルコ キ シカ ルボニル基、 ァ リ ー ル Ci -4アルキルォキシカ ルボニル基、 ァ リ ー ル才キシカ ルボニル基又はァ リ ル力 ルボニル基で置換さ れて も よ い ） 又は ァルキル基で置換されていて も よい。 } を示す〕 を示す請求項 2記載のピラ ゾロ ン誘導体又はその塩。
4 . Qが酸素原子を示す請求項 3記載のピラ ゾロ ン誘導体又はその
5 . Y1力
0
U
^^Τ)-Τ}-Τ - - 7
{ 式中、 Ζ 1は、 酸素原子、 -NR7-基又は- CHR7 -基を示し、 Ζ2は、 環状 C3-7ァ ルキ レ ン基、 （： 3アルキ レ ン基、 -CH2C0-基又は- CH2CH2C0-基 （ 該 C — 3アル キ レ ン基、 -CH2C0-基及び- CH2CH2C0-基は、 R8で置換されていて も よ い ） を 示し、 Ζ は、 g 素原子、 硫黄原子、 スルフ ィ ニル基、 スルホニル基又は- NR9-基を示し、 Z4は、 （： 3アルキ レ ン基 （ 該 ア ルキ レ ン基は、 R10に よ り 置換されていて も よレ ） を示 し、 は、 カ ルボキシル基、 4ァルキル才 キシカ ルボニル基、 ァ リ ー ル Ci-4ァルキル才キシ カ ルホ'二ル S、 ァ リ ー ル才 キ シカ ルボニル基、 スルホ基、 ホスホノ基、 0- C i _4アルキルホスホ ノ基、 0 , 0 ' -ジ Ci-4アルキルホスホ ノ基、 又はテ ト ラ ゾ― ル - 5 -ィ ル基を示 し、 R7 は水素原子、 Ci-6アルキル基、 ァ リ ー ル Ci-4アルキル基又はァ リ ー ル基を示 し、 は水素原子、 ホル ミ ル基、 Ci-4アルキルカ ルボニル基、 ァ リ ー ルカ ル ボニル基、 ピ リ ジルカ ルボニル基、 Ci-6ア ルキル基、 ァ リ ー ル ア ルキル 基又はァ リ ール基を示 し、 R8及び R10は、 ア ルキル基、 ァ リ ー ル (：ト 4ァ ルキル基又はァ リ ール基を示す } 、
Figure imgf000101_0001
( 式中、 z3、 z4及び z5は前述の通り ）
Figure imgf000101_0002
( 式中、 Z1 ' は窒素原子又は CR7基を示し、 R7、 Z4及び Z5は前述の通り ） 又
Figure imgf000101_0003
( 式中、 Z1, Z4及び Z5は前述の通り ） を示し、
Y ま、 D - E - 基 〔式中、 Eは、 結合、 C:L-4ァルキ レン基又はフヱニ レ ン 基 （ 該フヱ二レ ン基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルキルォキシ基又は (^-6アルキル基で置換されていても よい ） を示し、 Dは、 水素原子、 （^—67 ルギル基、
Figure imgf000101_0004
„
R11 ( 式中、 R11は、 水素原子、 Ci-6アルキル基、 ベン ジ 基又はホル ミ ル基を 示す ） 、 ピリ ジル基又はフエニル基 { 該ピリ ジル基及びフヱニル基 、 ノヽロ ゲン原子、 水酸基、 アルキルォキシ基、 R3 ' N-基、 fTR3 MC0-基（ R3及 び R は、 独立して水素原子、 アルキル基、 ァ リ ール アルキ？レ基、 ァリール基、 Ci-4アルキルカルボニル基、 ァ リール Ci-dアルキルカルボ二ル 基、 ァリ ールカルボニル基、 Ci— 4アルキルスルホニル基、 ァリ ール アル キルスルホニル基又はァ リ一ルスルホニル基を示す ） 、 シァ ノ基、 ア ミ ジノ 基 （ 窒素原子上で Ci-6アルキル基、 アルコキシカルボニル基、 ァ リ 一ル Ci-4アルキルォキシ力ルボニル基、 ァ リ ール才キシカ ルボニル基又はァ リ ー ル力 ルボニル基で置換されて も よレ ） 又は (^-6ァルキル基で置換されていて も よい ） を示す〕 を示す請求項 4記載のピラゾロ ン誘導体又はその塩。
6 . X1が、
Figure imgf000102_0001
{ 式中、 Aはシァノ基、 ア ミ ノ基、 ア ミ ジノ基又はグァニジノ基 （ 該ァ ミ ノ 基、 ア ミ ジノ基及びグァニジノ基は、 窒素原子上で (： アルキル基、 ァ ルキルォキシカルボニル基、 ァ リ一ル Ci_4アルキル才キシカルボニル基、 ァ リ ールォキシカルボニル基又はァ リ ールカルボニル基で置換されていて も よ レ ） を示し、 R1及び は、 独立して水素原子、 ハロゲン原子、 Ci-6アルキル 基、 水酸基、 Ci-4アルキルォキシ基、 Ci-4アルキルスルフヱニル基、 C ;L-4ァ ルキルスルフ ィ ニル基、 Ci-4アルキルスルホニル基、 R3RJ N-基又は
R3 RJ NC0-基を示し、 R3及び R3 は、 独立して水素原子、 C :L 6アルキル基、 ァ リール (： アルキル基、 ァ リ ール基、 Ci— 4アルキルカ ルボニル基、 ァ リ ール Ci- アルキルカ ルボニル基、 ァ リ 一 ルカ ルボ二ル基、 Ci_ iアルキルスルホ二 ル基、 ァ リール Ci-ziアルキルスルホニル基又はァ リ ールスルホニル基を示 す ） 、 A - B - 基 （ 式中、 Aは、 前述の通り であ り、 Bは、 （^ ァルキ レ ン 基を示す ） 、
Figure imgf000103_0001
{式中、 Gは、 窒素原子又は CH基を示し、 R4は、 水素原子、 C^-eア ルキル 基、 ホルミ ル基、 ァセチル基、 ベンジル基又はア ミ ジノ基 （ 該ア ミ ジノ基 は、 Ci-eアルキル基、 Ci-4アルキルォキシカ ルボニル基、 ァ リ ール C i _4アル キルォキシカルボニル基、 ァ リールォキシカルボニル基又はァ リ 一ルカルボ 二；レ基で置換されていても よい ） を示し、 mは、 1 又は 2 を示す } 又は
Figure imgf000103_0002
( 式中、 R4は、 前述の通り を示す ） を示し、 X2は、 （^-6ァルキル基、 〔3-6ァ ルケニル基、 ァ リ一ル d-4アルキル基又はァ リ 一ル基を示す請求項 5記載の ピラゾ口 ン誘導体又はその塩。
X 1が、
Figure imgf000103_0003
{式中、 Aはシァノ基、 ア ミ ノ基、 ア ミ ジノ基又はグァニジノ基 （ 該ァ ミ ノ 基、 ア ミ ジノ基及びグァニジノ基は、 窒素原子上で C :L-6アルキル基、 ァ ルキル才キ シカ ルボニル基、 ァ リール C ;L_4アルキル才キシ力 ルボニル基、 ァ リ ー ル才キシカ ルボニル基又はァ リ ー ルカ ルボニル基で置換されていて も よ レ、 ） を示し、 R1及び R2は、 独立して水素原子、 ハ ロゲン原子、 アルキ 基、 水酸基、 （： アルキル才キシ基、 アルキルスルフ ヱニル基、 C i - 4ァ ルキルスルフ ィ ニル基、 Ci— 4ァルキルスルホニル基、 R3fT N-基又は
R3R° NC0-基を示し、 ^及び R3 'は、 独立して水素原子、 アルキル基、 ァ リ ール Ci-4アルキル基、 ァ リ ー ル基、 Ci- }アルキルカ ルボニル基、 ァ リ ール Ci-4アルキルカ ルボニル基、 ァ リ ー ル力 ルボニル基、 Ci-4アルキルスルホ二 ル基、 ァ リ ー アルキルスルホニル基又はァ リールスルホニル基を示 す }、 H2N(CH2 ) k-基（式中、 k は 1 ~ 6 の整数を示す ） 、
Figure imgf000104_0001
(式中、 Gは、 窒素原子又は CH基を示す ） 又
Figure imgf000104_0002
を示す請求項 6記載のビラゾロン誘導体又はその塩 c
8 . X1力
Figure imgf000104_0003
( 式中、 Aは、 シァ ノ基又はア ミ ジノ基を示' H2M H2 ) k-基 （式中、 k は 1 ~ 6 の整数を示す ) 又は
Figure imgf000105_0001
( 式中、 Gは窒素原子又は CH基を示す ） を示し、
X2が、 C ;L-6アルキル基、 C3 _6アルケニル基、 ァ リ 一 ルじ丄ー アルキル基も し く はァ リール基を示し、
Y1が、
o
1} -で
{式中、 Z1は、 -NR' -基を示し、 Z ま、 アルキ レ ン基、 - CH9C0-基又は- CH2CH2C0_基を示し、 Z3は、 酸素原子又は- l\IR9-基を示し、 Z4は、 d-3アルキ レ ン基（該 —ョアルキ レ ン基は、 Ri0によ り置換されていて も ょ レ ) を示 し、 ZJは、 カルボキシル基、 Ci_/iアルキルォキシカルボニル基、 ァ リ ール Ci_ アルキルォキシカルボニル基又はァ リール才キシカルボ二ル基を示し、 シァノ基、 ア ミ ジノ基 （窒素原子上で Ci-eアルキル基、 Ci -4アルコキシカル ボニル基、 ァ リ ール Ci-4アルキルォキシカルボニル基、 ァ リ ール才キ シカル ボニル基又はァ リール力ルボニル基で置換されても よレ、 ） 、 R 10は、 C :L-6ァ ルキル基、 ァ リール (： アルキル基又はァ リ ール基を示す } 、
Figure imgf000105_0002
( 式中、 z3、 z4及び z5は、 前述の通り ）
Figure imgf000106_0001
( 式中、 ：4及び z5は 前述の通り ） 又
Figure imgf000106_0002
( 式中、 R7、 Z4及び Z。は前述の通り ） を示し、
Y2が、 水素原子、 ピリ ジル基、 ビフエニル基 （ 該ピ リ ジル基及びビフ エ二 ル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 （^-4アルキル才キシ基又は (： ^アルキル基 で置換されていて も よい ） 、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルキルォキシ 基、 Ci-6アルキル基又はフユニル基 { 該フヱニル基は、 ハロゲン原子、 水鼓 基、 Ci- }アルキルォキシ基、 アルキル基、 ピリ ジル基又は
Figure imgf000106_0003
( 式中、 R11は、 水素原子、 アルキル基、 ベンジル基又はホル ミ ル基を 示す ） で置換されていて も よい } を示す請求項つ記載のピラゾロ ン誘導体又 はその塩。
9 . X1力
Figure imgf000107_0001
( 式中、 Aは、 シァ ノ基又はア ミ ジノ基を示す ） を示 X2が、 アルキ ル基を示し、
Y 1力 、
Figure imgf000107_0002
( 式中、 Z1は、 -NRし基を示し、 は、 アルキ レ ン基を示し、 ZJは、 酸 素原子又は- NR9-基を示し、 Z，は、 Ci— 3アルキ レ ン基を示し、 Z5は、 カ ルボ キシル基、 Ci-4アルキルォキシカ ルボニル基、 ァ リ 一 ルじ：^ アルキル才キシ カ ルボニル基又はァ リ ールォキシカ ルボ二ル基を示し、 R 'は水素原子、 d-β アルキル基、 ァ リール アルキル基又はァ リ ール基を示し、 R9は水素原 子、 ホル ミ ル基、 Ci _4アルキルカ ルボニル基、 ァ リ ー ルカ ルボニル基、 ピリ ジルカ ルボニル基、 アルキル基、 ァ リ ー ル アルキル基又はァ リー ル 基を示す ） 、
Figure imgf000107_0003
( 式中、 Z3、 Z4及び Z5は、 前述の通り ） 、
Figure imgf000108_0001
、
( 式中、 ：4及び Z5は. 前述の通り ） 又は
Figure imgf000108_0002
( 式中、 R7、 Z4及び Z5は前述の通り ） を示し、
が、 水素原子、 ビフヱニル基 （ 該ビフユニル基は、 シァノ基、 ア ミ ジノ 基又はハロゲン原子で置換されても よレゝ ） 又はフヱニル基 { 該フヱ二ル基は ハロゲン原子、 ピリ ジル基、 Ci -6アルキル基又は
ヽ
Figure imgf000108_0003
( 式中、 R 1は、 Ci-6ァルキル基を示す ） で置換されて も よい } を示す請求 項 7記載のピラゾ口 ン誘導体又はその塩。
1 0 · 請求項 1記載のピラゾ口 ン誘導体又はその塩を含有するこ と を 特徴とする医薬。
1 1 . 請求項 1記載のピラゾロ ン誘導体又はその塩を含有する こ と を 特徴とする抗血小板剤。
1 2 . 請求項 1記載のピラ ゾロ ン誘導体又は及びその塩を含有する こ と を特徴とする血栓症詣疾患の予防及び治療薬。
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