WO1997011703A1

WO1997011703A1 - Preventive or remedy for hyperthyreosis

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Publication number: WO1997011703A1
Application number: PCT/JP1996/002616
Authority: WO
Inventors: Isao Makino; Hirotoshi Tanaka; Etsushi Fukawa; Takako Tani; Hiroshi Hashizume; Yoshinori Kasahara; Keiji Komoriya
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1995-09-28
Filing date: 1996-09-13
Publication date: 1997-04-03
Anticipated expiration: 1998-03-28
Also published as: AU6944796A

Description

明細書甲状腺機能亢進症の予防又は治療剤技術分野

本発明は新規な甲状腺機能亢進症の予防又は治療剤に関する。さらに詳しくは、本発明は活性型ビタミン D を有効成分として含有する新規な甲状腺の機能亢進に起因する疾患の予防又は治療剤に関する。背景技術

甲状腺は、甲状腺ホルモンを産生する内分泌器官である。甲状腺ホルモンは、消化管、心臓、骨、精神神経系に作用し、新陳代謝を活発にする。即ち、甲状腺ホルモンは、消化管の運動亢進、心拍数増加、骨溶解亢進作用等を示す。甲状腺ホルモンは、主に甲状腺よりサイロキシン（ T ₄ ) として分泌され、一部は肝臓や腎臓にある酵素により脱ョ一ド化され、 3 ， 3 '， 5 — トリヨ一ドサイロニン（ Τ ₃ ) に変換される。分泌された丁 ₄ は血中で約 9 9 . 9 7 %がサイロキシン結合タンパク、すなわちサイロキシン結合グロブリン、血清アルブミン、及びプレアルブミンと結合し、約 0 . 0 3 %が遊離型の状態で存在し、丁 ₃ は約 9 9 . 7 %がサイロキシン結合タンパクと血清アルブミンに結合し、約 0 . 3 % が遊離型として存在する。甲状腺ホルモン Τ ₃及び Τ ₄は、細胞内の核にある甲状腺ホルモン受容体に結合して働く力この受容体との結合力は、 Τ ₃の方が Τ ₄より約 10倍強力である。そして、 Τ ₃及びサイロキシン結合タンパクと結合していないそのフリー体 ( f T 3 ) が、甲状腺ホルモンの活性本体と考えられている。血液中の甲状腺ホルモン（ Τ ₄ 、 Τ 3 ) の濃度は、視床下部から分泌される甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ T R H ) 及び T R Hの刺激により脳下垂体から分泌される甲状腺刺激ホルモン（ T S Η ) により調節されている。甲状腺ホルモンの濃度が低下すると、 T R H、さらに T S Hが分泌され、 T S Hは甲状腺の細胞膜上にある T S H受容体を刺激し T ₄ を産生、分泌する。甲状腺ホルモンの濃度が上昇すると、逆に T R Η 、 T S Ηの分泌が低下し、 Τ ₄の産生、分泌が低下する。

甲状腺の機能亢進に起因する疾患、即ち甲状腺機能亢進症の代表的疾患であるバセドウ病は、 T S Η受容体を刺激する自己抗体 ( T R A b ) により発症する自己免疫疾患である。このほか、無痛性甲状腺炎、亜急性甲状腺炎等の初期にも、甲状腺機能亢進状態が認められる。

バセドウ病の治療は、甲状腺ホルモンの合成を阻害する例えばチアマゾ一ル等の抗甲状腺剤の内服、甲状腺の亜全摘出による外科的治療、甲状腺細胞を阻害する放射線治療に大別される。抗甲状腺剤は、治療が容易であるものの、副作用として皮膚のかゆみ、じんましん，発疹、関節炎、関節痛等が発症することが知られている。これらの副作用により、数パーセン卜の患者は抗甲状腺剤不適となり、外科的治療か放射線治療が選択される。現在、甲状腺機能亢進症に有効な内服治療剤は、抗甲状腺剤以外にない。

—方、 1 α — ヒドロキシビタミン D ₃ ( 1 α - O H D 3 ) 、 1 a , 2 4 ( R ) ージヒドロキシビタミン D ₃ 、 1 , 2 5 — ジヒドロキシビタミン D ₃ ( 1 α , 2 δ D 3 ) 等の活性型ビタミン Dは、小腸ではカルシウムの吸収促進作用を有し、骨では骨吸収、骨形成を調節する等の作用を有し、種々のカルシウム代謝異常に基づく疾患の治療薬としてよく知られている。又、最近では、前述の力ルシゥム · 骨代謝調節作用以外に、活性型ビタミン Dが分化誘導作用、免疫調節作用を有することが示されている（例えば「ビ夕ミン D —その新しい流れ」須田立雄ら著、講談社発行、 1 9 8 4 年第 3版、第 8 5頁〜第 1 0 3頁参照）。

このような活性型ビタミン D と甲状腺との関係について、従来、ラッ卜培養甲状腺小胞細胞（ F R T L — 5 セルライン）に 1 α , 2 5 D ₃のレセプターが存在すること（Molecular and Cel lular Endocrinology, 81 , 1991, 25 -31 ) 、コレカルシフェロールの代謝物がホルモンの分泌、甲状腺細胞の成長と分化を調整する生理学的役割を果たしている可能性があること（Molecular and Cel 1 u 1 ar Endocrono 1 ogy. 76, 1991, 201- 206 , Jouna 1 of Cel lular B i ochemi s t ry, 49, 304 -309, 1992 ) 、 1 , 2 5 D ₃力 F R T L — 5 セルラインにおいて沃素担体数を減少させることにより T S H 刺激下の沃素蓄積を減少させることから 1 ひ， 2 5 D ₃が c AMPシグナル経路の cAMP生成よりも下流に影響している可能性があること ^ B 1 ochem 1 ca 1 and Biophysical Research communicat ions. 18 2， 3, 1992, 1435- 1439 ) 、 1 ひ， 2 5 D ₃ が T S H /cAMP刺激経路の幾つかの段階で阻害している可能性があること（Thyroid, 3, 3. 1993, 245 - 251 ) , 1 , 2 5 D ₃がアデ二ルザイクラーゼ A C の活性を減少させること（Endocr inology, 135, 2, 1994, 595 - 602 ) 、ビタミン D ₃誘導体の甲状腺細胞における生物活性の強さはビ夕ミン D ₃ レセプターに対する親和性によるものらしいこと（ J. St ero i d Biochem. Mole Biol. , 50, 3/4, 145- 150, 1994) 等が知られている。

しカゝしながら、これらの文献はいずれも F R T L — 5 セルラインを用いたインビトロ実験で、 1 ひ， 2 5 D ₃等が T S H刺激下の MPの生成、沃素の取り込みと成長を顕著に減少させること等について記載してはいるにすぎない。すなわち、これらの文献には、活性型ビタミン Dが甲状腺機能亢進症に対していかなる影響を与えるかについては全く記載や示唆はされておらず、さらに甲状腺の機能亢進症の治療剤としての使用についても何の記載も示唆もされていない。

即ち、本発明の目的は、新規な甲状腺機能亢進症の予防又は治療剤を提供することにある。

更に本発明の目的は、原発性、下垂体性、自己抗体性等のその原因にかかわらず、いわゆる甲状腺機能亢進症に属する甲状腺の機能亢進に起因する疾患の予防又は治療剤を提供することにある。

また本発明の目的は、例えばバセドウ病、無痛性甲状腺炎、亜急性甲状腺炎等の予防又は治療剤を提供することにある。

さらにまた本発明の目的は、副作用の少ないこれら新規な甲状腺機能亢進症の予防又は治療剤を提供することにある。

本発明者らは、活性型ビタミン Dが甲状腺機能亢進症に対し、いかなる影響を与えるか鋭意検討した結果、活性型ビタミン Dが例えばバセドウ病等の甲状腺機能亢進症に治療作用を有すること、 T S H レセプ夕一が過剰に刺激された状態の甲状腺に作用して T ₃ 、 T ₄ をさらに低下させたこと等を見出し、本発明に到達した。発明の開示

即ち、本発明は活性型ビタミン D を有効成分とする甲状腺の機能亢進に起因する疾患の予防又は治療剤である。図面の簡単な説明

第 1 図は、実施例 1 におけるフリー T ₃ ( f τ 3 ) の経時変化を示す。図中、秦印は V D ₃投与群の値を示し、〇印は V D ₃非投与群の値を示す。

第 2 図は、実施例 1 における T S Hの経時変化を示す。図中、斜線棒グラフは T S H値が正常範囲（ > 0 . 3 4 I U Zm l ) 内の V D ₃投与群を、白抜き棒グラフは T S H値が正常上限（ 3 . 6 0 I U Zm l ) 以上の V D ₃投与群を、黒抜き棒グラフは T S H値が同じく正常範囲内の V D ₃非投与群を、格子模様の棒グラフは丁 S H値が同じく正常上限以上の V D ₃非投与群を示す。第 3 図は、実施例 1 における T R A bの経時変化を示す。図中、書印は V D ₃投与群の値を示し、〇印は V D ₃非投与群の値を示す。

第 4 図は、実施例 1 における C a [ A l b 補正] の経時変化を示す。図中、 ·印は V D ₃投与群の値を示し、〇印は V D ₃非投与群の値を示す。発明を実施するための最良の形態

本発明における活性型ビタミン D とは、それ自体には生理作用の無いビタミン D と区別されるカルシウム · 骨代謝調節作用等の生理作用を有するビ夕ミン Dをいい、例えば活性型ビ夕ミン D _:,、活性型ビタミン 0 ₃及びそれらの誘導体を含むものであって、その具体例としては、例えば 1 α — ヒドロキシビタミン D、 1 a , 2 4 — ジヒドロキシビタミン D、 1 , 2 5 — ジヒドロキシビ夕ミン D、 1 ひ， 2 4 , 2 5 — 卜リヒドロキシビタミン D、 2 4 , 2 4 —ジフルオロー 1 α , 2 5 —ジヒドロキシビタミン D、 2 6 , 2 6 ， 2 6 ， 2 7 ， 2 7 ， 2 7 —へキサフリレオ口一 1 α ， 2 5 — ジヒドロキシビタミン D、 2 5 — ヒドロキシビタミン D ₃ — 2 6 ， 2 3 — ラクトン、 1 α , 2 5 — ジヒドロキシビタミン D ₃ — 2 6 ， 2 3 — ラクトン等が挙げられる。なかでも、 1 ひ一ヒドロキシビ夕ミン D ₃ 、 1 ひ， 2 4 ( R ) ージヒドロキシビタミン D ₃ 、 1 a , 2 5 —ジヒドロキシビタミン D ₃が好ましい。

本発明の甲状腺の機能亢進に起因する疾患としては、原発性、下垂体性、自己抗体性等のその原因に拘わらずいわゆる甲状腺機能亢進症に属する疾患が含まれる。甲状腺機能亢進症はびまん性中毒性甲状腺腫及び中毒性結節性甲状腺腫に分類されるが、具体的な甲状腺機能亢進症に起因する疾患としては、これらのほか、例えばバセドウ病、橋本甲状腺炎の甲状腺機能亢進状態、慢性甲状腺炎、無痛性甲状腺炎、亜急性甲状腺炎、中毒性多結節性甲状腺腫、慢性化膿性甲状腺炎等が挙げられる。

本発明の甲状腺の機能亢進に起因する疾患としては、これらのなかでも好ましくはバセドウ病、無痛性甲状腺炎、亜急性甲状腺炎を挙げることができ、なかでも特にバセドウ病を好ましいものとして挙げられる。

本発明の有効成分は公知の方法で適当な賦形剤等を用いて、軟カプセル剤、硬カプセル剤、錠剤、シロップ剤等の経口剤、注射剤、または外用剤として使用できる。

かかる賦形剤としては植物油（例えばトウモロコシ油、綿実油、ココナッツ油、アーモンド油、落花生油等）、中鎖脂肪酸グリセライド等の油状エステル、鉱物油、ワセリン、動物油脂、セル口ース誘導体（結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース，メチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、デキストリン、乳糖、マンニトール、ソルビトール、デンプン等が挙げられる。必要に応じて、酸化防止剤、湿潤剤、粘度安定剤、着色剤等の添加剤を加えることもできる。

具体的に本発明の活性型ビタミン D を含有する軟カプセル剤、錠剤、ドライシロップ用顆粒剤等の経口剤；軟膏、クリーム剤等の外用剤は、例えば特公昭 5 7 - 4 5 4 1 5 号公報、特公昭 6 3 — 4 6 7 2 8 号，特公昭 6 3 — 6 0 0 0 7 号、特開昭 6 1 — 8 7 6 1 9号公報に記載された方法で製造することができる。

本発明に必要な活性型ビタミン Dの投与量は、予防又は治療に有効な必要量であり、患者の年齢、体重、併用療法の種類、治療の頻度や望まれる効果の種類の投与法等にもよるため一概には決められないが、治療剤として用いる場合には通常 1 0 0 g〜 0 . O l ii g Z日、より好適には 2 0 g〜 0 . l g Z日であり、投与回数は通常 1 〜 3 回 Z日である。外用剤の場合、より好ましくは l i gから 2 日である。予防剤として用いる場合には通常 5 ^ g〜 0 . O S g Z日、より好適には 0 . 5 g 〜 0 . l g /⁷日であり、投与回数は通常 1 〜 3 回 Z日である。このような条件を満足するように製剤を調製するのが好ましい。

かくして本発明により、活性型ビタミン D を有効成分とする新規な甲状腺の機能亢進に起因する疾患の予防又は治療剤が提供される。

また本発明により、活性型ビタミン D を甲状腺の機能亢進に起因する疾患の予防又は治療に用いられる薬剤を製造するための使用、及び甲状腺の機能亢進に起因する疾患を伴うヒ卜に予防又は治療有効量の活性型ビタミン D を投与することからなる甲状腺の機能亢進；こ起因する疾患の予防又は治療方法が提供される。

このような本発明の活性型ビ夕ミン D を有効成分とする甲状腺の機能亢進に起因する疾患の予防又は治療剤は、例えばメチマゾール、プロピルチオゥラシル等の既存の抗甲状腺剤等の薬物療法治療剤と組み合わせて用いることが可能であり、その組み合わせ態様は必ずしも同時投与に限定されず、また投与経路も必ずしも同一経路に限定されない。産業上の利用分野

本発明の有効成分である 1 a —〇 H D ₃等の活性型ビタミン D は、従来骨粗鬆症の治療薬として使用されて副作用は認められておらず、従来抗甲状腺薬として使用されてきたチアマゾールで認められている肝臓障害、顆粒球減少症、腎傷害等がない、より安全性に優れた甲状腺機能亢進症治療薬としての適応が期待される。

また、本発明の新規な甲状腺機能亢進症の予防又は治療剤は、甲状腺機能亢進症の治療又は予防に優れた効果を有し、かつ副作用も低い、という効果を有する。

特に本発明の予防又は治療剤は、単独であるいは既存の抗甲状腺剤との併用で、甲状腺の機能亢進に起因する疾患のなかでもバセドウ病、無痛性甲状腺炎、亜急性甲状腺炎等の予防又は治療、特にバセドウ病の予防又は治療に優れた効果を示し、かつ副作用も低いという効果を有する。

従って、前記の従来の同疾患治療剤の課題を考慮すると、新規な予防又は治療剤を提供したことに加え、その予防、治療上の意義は極めて大きい。実施例

以下の参考例、実施例等により本発明の効果をより詳細に説明するが、本発明をこれにより限定するものではない。なお、以下において％は重量％を示し、 1 α — O H D ₃ は 1 α — ヒドロキシビタミン D ₃ を示す。 [参考例 1 ]

( 1 ) 1 - O H D 3 l m g をエタノール l m l に溶解して溶液とし、これをポリビニルピロリドン（分子量約 4 0 , 0 0 0 ) 1 0 g を溶解したエタノール溶液 1 0 0 m l に加え 1 0分間撹拌混合せしめた。更にこの溶液に結晶セルロース 3 0 g を加え 1 0分間撹袢混合せしめた。ついでエタノールを減圧下に留去し乾燥して反応生成物 3 8 . 8 g を得た。この反応生成物中の 1 α 一〇 H D ₃の含量は 0. 0 0 2 5 %であった。

( 2 ) この組成物を含有する下記の組成の粉体を調製し、エルゥェカ製単発打錠機を用いて製錠し、直径 7 min、厚さ約 2 mmの錠剤とした。この錠剤は、 1 錠中に 1 α _〇 H D ₃剤を約 1.5 w g含有するものである。

( 1 ) の組成物 1.02 重量部

乳糖 50.0 重量部

とうもろこし澱粉 27.5 重量部

ステアリン酸マグネシウム 1.0 重量部

タルク 0.5 重量部

[実施例 1 ]

未治療のバセドウ病患者 3 0 例を無作為に、 1 α —〇 H D ₃投与群（V D ₃投与群）及び非投与群（ V D ₃非投与群）の 2群に分けた。 V D ₃投与群には、 1 ひ一 O H D ₃ 1 - 5 g Z日を 2 4 週間投与した。なお、第 1 表に示すように両群の患者背景に差を認めなかった。バセドウ病に対する治療はチアマゾール（ Th i ama z ole) 3 O m g /日から開始し、症状に応じて適宜増減させた。また、 β遮断薬としてはプロプラノロール（Propranolol ) を適宜使用した。第 1表患者背景

Me2!i土 SE

治療前及び治療開始後の一定期間毎に第 2表に示す種々の血清パラメーターを表に示す方法で測定し、結果を第 1 図〜第 4図に示した。

第 2表検査パラメ一ターと測定方法

フリー T ₃ ( f T ₃ ) ( p g Zm l ) の経時変化を示す第 1 図から、 f T ₃ は、両群で治療開始 2週間目より治療前値に対して有意に低下したことが判る。なお、 V D ₃投与群（暴印）の低下は、 V D ₃非投与群（〇印）に比較して、 4週目より強く観察され、 6〜 8週では有意であった。また、図には示さなかった力；、フリ - T ₄ ( f T ₄ ) も同様に治療開始 6〜 1 6週目で V D ₃投与群が非投与群に対し低値を示し、その差は 1 2週目で有意であった。

T S H ( w I U m l ) の経時変化を示す第 2図から、 V D 投与群では、 T S H値が正常範囲（〉 0 . 3 4 I U /m 1 ) 内に回復する症例（斜線棒グラフ）が治療開始 4週目より観察され、 8週目では正常上限（ 3 . 6 0 I U / m 1 ) 以上を示す症例 (白抜き棒グラフ）も認められたことが判る。正常上限以上に回復した症例数は、 8 〜 1 6週で V D ₃投与群で非投与群に比較して有意に多く、 1 6週では V D ₃非投与群 6例（ 4 0 % ) に対して投与群 1 3例（ 8 7 % ) であった。

T R A b ( % ) 及び C a値（m g Z d 1 ) [ A 1 b補正 ] を示す第 3 図及び第 4 図から、 T R A b及び C a値のいずれも、 V D 3非投与群及び投与群に著明な差は認められず、 1 ひ一 0 H D ₃ の作用がこれらの因子の抑制による二次的なものでないことが示唆された。

第 3表に、 V D ₃非投与群及び投与群のチアマゾールの減量開始時期、平均総投与量、及びプロプラノロールの投与期間、平均総投与量をまとめた。

第 3表

ean±SE

第 3表から、いずれのパラメーターも V D ₃非投与群に比較して V D ₃投与群で低値であつたが、有意なものではなかったことが明らかである。 [実施例 2 ]

メチルチオゥラシル投与ラッ卜における 1 a _〇 H D ₃の効果

( 1 ) 方法、測定項目等

メチルチオゥラシル（ M T U ) を飲水投与したラットでは、丁 ₃ 、 T ₄の合成が抑制されるために，フィードバックによって T S Hが分泌過剰となり甲状腺の肥大を引き起こす。そこで，このような動物において活性型ビタミン Dが甲状腺ホルモンの分泌等に対する作用を有していれば、それは T S H分泌過剰状態すなわち下垂体性あるいは T R A b性の甲状腺機能亢進症における活性型ビタミン Dの作用を評価するためのモデルに妥当なものであると考えられる。ぐ方法 >

8週齢の S D系ラット、雄、 5匹/群に対して、 ΜΤϋ ( 0 . 0 1 % ) を 7 日間飲水投与、 vehicle ( 0 . 2 % トライトン X— 1 0 0 ) 投与、または l a _ O H D ₃ ( 0 . 5 g Z k g ) 投与を下記の第 1 群〜第 6 群の投与群となるように、 vehicleと 1 α — O H D ₃は 1 日 1 回 0 . 2 m l Z k gで経口投与し、最終投与から 2 4時間後に採血 · 解剖を実施した。

第 1 群： vehicle投与

第 2群： MTU飲水投与

第 3群： MTU飲水投与 + 1 α - 0 H D ₃投与

第 4群： l a — O H D ₃投与

第 5群： MTU飲水投与 +その後 MTU無で vehicle 3 日間投与第 6群： MTU飲水投与 +その後 MTU無で l a - O H D ₃ 3 日間投与ぐ測定項目 >

体重、甲状腺重量、血清中 T ₃ 、 T ₄ 、 T S H、 C a、 I P (無機燐）、甲状腺組織中 c A M P量 ( 2 ) 得られた結果を各群につき平均値土標準偏差で表し、第 4表に示した。有意差検定は第 1 〜 4群に関しては、各測定項目にっき第 2群をコントロールとしてダンネッ卜の多重比較検定を行い、第 5、 6群はスチューデントの t検定を行った。

Ψ状)!!) ί·ΐ( Γ3 TSII c AM

(g) ！ (nig) (ng/ml) (ng/ml) (fmol/mg)

1 268.3±3. Μ±3· 0.88：».0.08" 4·8±Ο.Γ)2" 7. |±0 )7*· 2I7±79 I0.8±0.19 7.7±0 2 ι 2G2.3±9.5G 25 ±5 05Ί±009 Ι.6±0· 48 26.4±5.12 472±<122 I0.9±0.3I 7.7±0.40

3 2ΒΊ.4±9.90 29±2 038± 008' <! (个例) IG土 102 I2.2±0.29" 7.0±0.G8

4 15 0.9Z±0.11" 5.5土 0.72" 86±2.G7" 227 ± GO 12.1+0.21" 7.5±0.58

5 285.7±8.53 24 ±5 0.8G±0 II 4.8±0.8Ι 9.9±l.39 32l±137 I0.7±0.16 7.1 ±0.40

6 27 5上- 120 20 ±2 0.74土 0.15 3.8土 1.08 11 2±4.12 407±16l 12.1 ±0.44" 80 ±0.69·

#:<0.05. Kitく 0.01. 第 5 と ^G^のスチューデントの t検定。

u 第 4表から、本動物モデルが、 T ₃ 、 T の低下に起因するフィードバックによって T S Hが分泌過剰となる状態を反映していることがわかる。

このモデルにおいて、 1 a — O H D ₃は T S Hレセプ夕一が過剰に刺激された状態の甲状腺に作用して T ₃ 、 T ₄をさらに低下させ、それに伴って T S Hをさらに増加させたことが明らかである。

またこの結果は、血清 C a濃度の増加に依存したものとは考えにくく、 c A λί Pの数値力ら 1 ひ一 O H D ₃の作用点は c A Μ Ρ より後ろのシグナル伝達であろうと推測される。このことは、従来報告されている 1 α . 2 5 —ジヒドロキシビタミン D ₃がインビトロでは T S H刺激による c A M Pの増加を抑制するという結果とは反対に、インビボではそのような効果がないことを示唆している。一方、甲状腺重量の増加傾向から、 1 ひ一〇 H D ₃ は細胞増殖に関するシグナル伝達を阻害しない可能性が高いと思われる。

以上から、 1 ひ一 O H D ₃は T S H レセプ夕一が過度に刺激されている甲状腺機能亢進症に類似した状態に作用し、結果として甲状腺ホルモン合成阻害効果を示すものと考えられた。

また、上記結果は、実施例 1 と現象的に符合していると考えられる。

[実施例 3 ]

甲状腺ホルモン放出ホルモン（ T R H ) 投与ラットにおける 1 ひ一〇 H D ₃の効果

( 1 ) 方法、測定項目等 T R Hの飲水投与ラットでは、 T S Hの分泌が亢進し甲状腺機能亢進状態、すなわち Τ ₃ 、 Τ ₄の合成が促進された状態であると考えられる。そこで、このような動物において活性型ビタミン D が甲状腺ホルモンの分泌等に対する作用を有していれば、それは丁 S H分泌過剰状態すなわち下垂体性あるいは T R A b性の甲状腺機能亢進症における活性型ビタミン Dの作用を評価するためのモデルに妥当なものであると考えられる。ぐ方法 >

1 2 週齢の S D系ラット、雄、 3 匹ノ群に対して、 TRH ( 0 . 4 m g /m l ) の 6 日間飲水投与、 vehic l e ( 0 . 2 % トライトン X

1 0 0 ) 投与、または 1 ひ一〇 H D ₃ ( 0 . 0 2 0 1 、 0

5 g / k g ) 投与を下記の第 1 群〜第 5 群の投与群となるように、 veh ic leと 1 a —〇 H D ₃は 1 日 1 回 0 . 2 m 1 / k gで経口投与し、最終投与から 2 4時間後に採血 · 解剖を実施した。

第 1 群： TRH非投与 + vehic le投与

第 2 群： TRH飲水投与 + veh ic l e投与

第 3 群： TRH飲水投与 + 1 α _ 0 H D ₃ 0 . 0 2 g/Kg投与第 4群： TRH飲水投与 ÷ i a _ O H D ₃ 0 . 1 g/Kg投与

第 5群： TRH飲水投与 + l a _ O H D ₃ 0 . 5 g/Kg投与

<測定項目 >

実施例 2 と同様である。 ( 2 ) 得られた結果を各群につき平均値土標準偏差で表し、第

5 表に示した。有意差検定は各測定項目につき第 2 群をコント口 97/11703 ールとしてダンネットの多重比較検定を行った。

^ "

Ψ状腺 ffi„¾ TSH c AMP

(g) (mg) ml) (Tmol/ing)

1 373.4 ±89.2 17±2.6 0.77±0.12" U±0.55' 8.2土 1.8 10.1±0.15 6.0±(U7

2 38G.1±40.3 25.3土 2.5 1.17±0」l 7.2±0.9G 8.8±2.7 10.2±0.05 6.0±0.06

3 370.7 ±58.4 25±I0.5 l.26±0.09 6.8土1.7/| 8.0±3.7 ±61 10.3±0.24 6.5±0.96

CO

4 390.5 ±24 27±8.2 16±0. !■7■ 8.0±0.64 8.9±3.0 42 ±137 10.6±0.34 6.9±0.2I

5 3G5.1±30.1 2Ί + Ι 2 0.83 + 0. !1' 6.1 ±0.35 5.7±0.3 326 ±84 11.9±0.02·' 7.6±1.Ί7

*：<0.05, **:く 0.01. 第 2 をコントロールとしたダンネットの多重比較検定。

00^ 第 5表から、本動物モデルが、 T S Hの分泌亢進による甲状腺機能亢進状態、すなわち Τ ₃ 、 Τ ₄の合成が促進された状態を反映していると考えられる。

そしてこのモデルにおいて、 1 ひ — O H D O . S /z g Z k gの投与量で T R H投与による T 3 の増加を有意に抑制し、 Τ ₄ についても抑制傾向が認められた。一方、甲状腺重量は 1 α —〇 H D ₃の投与によって変動しなかったが、これは 1 α —〇 H D ₃が細胞増殖に関するシグナル伝達には作用しないとする前述の考察を支持している。

すなわち、 1 α — O H D ₃は単独で甲状腺機能亢進状態に作用し、結果として τ₃、 τ₄の合成阻害効果を示すものと考えられ、バセドウ病等の甲状腺機能亢進症の治療薬としての臨床的な応用が期待できる。

Claims

請求の範囲

1 . 活性型ビタミン Dを有効成分として含有する甲状腺の機能亢進に起因する疾患の予防又は治療剤。

2 . 活性型ビタミン D力^ 1 α — ヒドロキシビタミン D、 1 , 2 4 — ジヒドロキシビタミン D 、 1 , 2 5 — ジヒドロキシビ夕ミン D、 1 , 2 4 , 2 5 — 卜リヒドロキシビタミン D、 2 4 , 2 4 — ジフリレオロー 1 ひ， 2 5 —ジヒドロキシビタミン D、 2 6 ， 2 6 ， 2 6 , 2 7 , 2 7 , 2 7 —へキサフルオロー 1 ひ， 2 5 - ジヒドロキシビタミン D、 2 5 — ヒドロキシビタミン D ₃— 2 6 , 2 3 — ラクトン、 1 α， 2 5 —ジヒドロキシビタミン D ₃— 2 6 ，

2 3 — ラクトンからなる群から選ばれたものである請求の範囲第 1 項記載の予防又は治療剤。

3 . 活性型ビタミン D力、 1 α — ヒドロキシビタミン D ₃ 、 1 a , 2 4 ( R ) ージヒドロキシビタミン D ₃ 、 1 , 2 5 — ジヒドロキシビタミン D ₃からなる群から選ばれたものである請求の範囲第 1 項記載の予防又は治療剤。

4 . 甲状腺の機能亢進に起因する疾患が、バセドウ病、無痛性甲状腺炎、又は亜急性甲状腺炎である請求の範囲第 1 項〜第 3 項のいずれか 1 項に記載の予防又は治療剤。