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WO1997003093A1 - Peptide derivatives and angiotensin iv receptor agonist - Google Patents

Peptide derivatives and angiotensin iv receptor agonist Download PDF

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WO1997003093A1
WO1997003093A1 PCT/JP1996/001836 JP9601836W WO9703093A1 WO 1997003093 A1 WO1997003093 A1 WO 1997003093A1 JP 9601836 W JP9601836 W JP 9601836W WO 9703093 A1 WO9703093 A1 WO 9703093A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
tert
ppm
butoxycarbonyl
solution
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP1996/001836
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takeo Kobori
Kenichi Goda
Kikuo Sugimoto
Tomomi Ota
Kazuyuki Tomisawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sagami Chemical Research Institute
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Sagami Chemical Research Institute
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sagami Chemical Research Institute, Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Sagami Chemical Research Institute
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Priority to EP96922208A priority patent/EP0838471A4/en
Publication of WO1997003093A1 publication Critical patent/WO1997003093A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to a peptide derivative, and more particularly, to a peptide derivative useful as a therapeutic agent for various disease states imparted by angiotensin IV.
  • the renin-angiotensin system is a cascade of enzymatic cleavage of peptides, which produces peptides involved in vascular and ⁇ homeostasis.
  • This cascade begins with renin converting angiotensinogen to a physiologically inactive angiotensin I, which is then converted to angiotensin E and then to angiotensin IE, and furthermore to a hexapeptide. Converted to a certain angiotensin IV.
  • the receptor for angiotensin IV is highly distributed in various organs such as the brain (particularly the hippocampus site), the adrenal gland, the heart, the kidney, flat cells, and endocysts.
  • This angiotensin IV has, for example, an effect of increasing renal blood flow (Swanson, et al., Regulatory Peptides, 1992, 40, 409.) and a cerebral vasodilator effect (Haberl, et al., Circ. Res., 1991, 68, 1621.), cytostatic effect (Barker and Aceto, Am. J. Physio., 1990, 259, H610. 1S strong effect (Miller-Wing, et al., J. Pharmacol. Exp. Thr., 1993, 266, 1718.
  • the present inventors have proposed that the production of IrT at a low level on angiotensin W receptor As a result of diligent studies with the aim of attracting! IW, even if it is a peptide derivative consisting of two or three amino acids, if it has a specific or substituent Have found that they strongly bind to the angiotensin receptor, and have completed the present invention.
  • the present invention provides the following general
  • R 1 represents a hydrogen atom or a dialkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group, cycloalkyl group, cycloalkyl-substituted anoalkyl group, aralkyl group or aryl.
  • R 1 and R 2 together form a substituted or unsubstituted alkylene group of 2 to 4;
  • R 3 represents a substituted or unsubstituted alkyl group or an aralkyl group;
  • R 4 represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted dialkyl group or an aralkyl group;
  • R 5 represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted group.
  • R 6 represents a 7_ hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group, alkenyl group, cycloalkyl group, aralkyl group, aryl group, ⁇ alkoxyimino methyl group, Nyu- Ararukiru O key Consequences amino methyl, ⁇ Lal kill O carboxymethyl carbonylation Le group or C0NR 7 R e group (R 7 represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted as one likes alkyl group, R 8 is a substituted Or an unsubstituted alkyl group, cycloalkyl group, aralkyl group or aryl group.
  • t means the following.
  • the term “cage alkyl group” means a branched alkyl group immediately before C 6 , and specific examples of the unsubstituted lower alkyl group include, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, and butyl group.
  • the alkyl group is preferably a straight-chain or branched alkyl group of to (:, 2 , and specific examples of the unsubstituted compound include the above-mentioned alkyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, Dodecyl groups and their iso-, sec- and tert-forms are exemplified.
  • the alkenyl group is preferably a straight-chain branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • the unsubstituted compound include a vinyl group, an aryl group, a propenyl group, a 1-butenyl group, -Butenyl group, 3-butenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 1-pentenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4 -Pentenyl, 3-methynole-1-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 2-methyl-1-butenyl, 2-methyl-2-butenyl , 2-methyl-3-butenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 1-methyl-1-butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl Group, trihexenyl group, 2-hexenyl group, 3-hex
  • the cycloalkyl group is preferably a cycloalkyl group C 3 -C 8, that specifically as no location recombinants, for example, cyclopropyl group, cyclobutyl group, Shikuropen butyl group, cyclohexyl group, heptyl group cycloalkyl, And a cyclooctynole group.
  • C 4 -C 1 0 is cycloalkyl substituted alkyl groups, specific examples of the non-location recombinants, for example cyclopropylmethyl group, cyclopropyl butyl group, cyclobutyl propyl, cyclopentyl Rue butyl group, cyclohexylene Examples include a xylmethyl group, a cycloheptylmethyl group, and a cyclethyl group.
  • the aralkyl group means an alkyl group substituted by an aryl group including a heteroaryl group.
  • Specific examples of the unsubstituted form include a benzyl group, a phenyl group, a phenylpropyl group, and a phenylbutyl group.
  • the aryl group also includes a heteroaryl group.
  • Specific examples of the unsubstituted form include phenyl, naphthyl, biphenyl, anthranyl, pyrrolyl, furinole, phenyl, and phenyl.
  • N-alkoxyiminomethyl group an N-alkoxyiminomethyl group having a branched or unsubstituted alkoxy group directly from C 10 is preferable.
  • the N-aralkyloxyiminomethyl group is preferably an N-aralkyloxyiminomethyl group encompassing a benzyl group, a phenethyl group, and a naphthyl group. Examples thereof include a benzyloxyiminomethyl group, an N-phenyloxyiminomethyl group, and an N- (naphthylmethoxy) iminomethyl group.
  • the aralkyloxycarbonyl group is preferably an aralkyloxycarbonyl group containing a benzyl group, a phenethyl group and a naphthyl group. Specific examples of the unsubstituted group include benzyloxy group. Examples include a carbonyl group, a phenethyloxycarbonyl group, and a naphthylmethoxycarbonyl group.
  • alkyl group alkenyl group, cycloalkyl group, cycloalkyl-substituted alkyl group, aralkyl group, aryl group, N-alkoxyiminomethyl group, N-aralkyl xyoximinomethyl group or aranolexy carbonyl
  • substituent that may be present in the group include a halogen atom such as an atom, a bromine atom, an iodine atom, and a fluorine atom; a nitro group, a hydroxyl group, a honoleminole group, a carboxy group, a cyano group, a canolebamoinole group; a methyl group and an ethyl group Group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butynole group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl
  • sulfonyl Le group such as benzenesulfonyl group; Rumechiruchio group, pyridylmethyl thio group, naphthylmethyl thio group, Chio groups such Fuweniruchio group.
  • R 2a represents a substituted or unsubstituted dialkyl group or an aralkyl group
  • R 4 , R 5 and R fc have the same meanings as described above.
  • R 5 is a hydrogen atom
  • 6 M 0 R 7 R 8 group, wherein R 7 is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl group, and R 8 is a substituted or unsubstituted alkyl group, cycloalkyl group, aralkyl group, Or a compound that is an aryl group, that is, the following general formula (6)
  • R 2a is a substituted or unsubstituted alkyl or aralkyl group
  • R 4 is a substituted or unsubstituted cage alkyl group
  • R 8 is a substituted or unsubstituted cage alkyl group, a cycloalkyl group
  • R 2a is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, and a sec group.
  • Peptide derivatives which are groups selected from the group consisting of -butyl and 2-methylthioethyl, are preferred.
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 5 is a substituted or unsubstituted alkyl group
  • R 6 is substituted or unsubstituted, and is a substituted or unsubstituted alkyl group, alkenyl group, cycloalkyl group, aranoalkyl group, aryl group, N-alkoxyiminomethyl group, N- ⁇ A ralkyoxyiminomethyl group or an aralkyloxycarbonyl group; that is, the following general formula (7)
  • R 2a represents a substituted or unsubstituted alkyl or aralkyl group
  • R 5a represents a substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl or aralkyl group
  • R fca represents a substituted or unsubstituted group.
  • Alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aralkyl, aryl, ⁇ ′-alkoxyiminomethyl, aralkyloxyiminomethyl or aralkyloxycarbinole Peptide derivatives represented by) are preferred.
  • R 5a is a substituted or unsubstituted alkyl group, and R "is substituted or unsubstituted, because of its strong activity.
  • R which is a hydroxyalkyl group, an alkenyl group, an aranoalkyl group, an N-alkoxyaminomethyl group or an N-aralkyloxyiminomethyl group, that is, the following general formula (8)
  • R 2a represents the same meaning as described above
  • R 5b represents a substituted or unsubstituted aralkyl group
  • R ′′ represents a substituted or unsubstituted hydroxyalkyl group, alkenyl group, aralkyl group, N-alkoxy group.
  • R 2a is a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, Dipeptide attraction, which is a group selected from the group consisting of 2-methylthioethyl groups, is preferred.
  • the peptide derivative of the present invention represented by the general formula (1) can form a pharmaceutically acceptable salt.
  • Specific examples of such salts include metal salts such as lithium salts, sodium salts, potassium salts, magnesium salts, calcium salts, etc., or ammonium salts, and methyl ammonium salts when present.
  • Salts ammonium salts such as dimethylammonium salt, trimethylammonium salt, tetramethylammonium salt and dicyclohexylammonium salt.
  • hydrochloride bromic acid Mineral salts such as salts, sulfates, nitrates, and phosphates; or methanesulfonate, benzenesulfonate, P-toluenesulfonate, drunkate, propionate, liquor, fumarate, Organic salts such as maleate, malate, oxalate, conodate, citrate, benzoate, mandelate, and lactate can be given.
  • the stereochemistry of the asymmetric carbon present in the peptide derivative represented by the general formula (1) can take a (D) form, ⁇ ) form or (DL) form, respectively.
  • the method of the present invention will be described below.
  • the above-mentioned peptide derivative can be produced, for example, by the following method.
  • R i !! 8 represents the same meaning as described above, Z and Z ′ represent a protecting group for an amino group, and Y represents a protecting group for a carboxyl group.
  • R 5 is a hydrogen atom, or 'C0NR 7 R 8 group in which reduction ⁇ / (f) are the condensation carboxylated ⁇ (d) with an aminating ⁇ (e)
  • the reaction is carried out using an agent, and then the protecting group ( ⁇ ') is removed.
  • the protecting group for the amino group includes a benzyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarboninole group, a forminole group, a chloroacetyl group, a trityl group, and a trialkylsilyl group.
  • Nore group and the like can be used a group which can be easily decomposed by hydrolysis or hydrogenolysis.
  • the carboxyl group-protecting group include a methyl group, an ethyl group, a benzyl group and a phenacyl group.
  • R 1 to ⁇ represent the same meaning as described above, Z and Z ′ represent a protecting group for an amino group, and Y represents a protecting group for a carboxyl group.
  • R 5 is a hydrogen atom
  • a peptide derived which is a R 6 force "C0NR 7 R B group can be prepared by the following method.
  • I ⁇ R 8 are as defined above, Z is represents a protecting group of the Amino group, Y ⁇ shed ⁇ represents a protecting group of carboxyl group.
  • the carboxylated ⁇ 1 (a) is converted to an aminated ⁇ b), the protective group (Y) is removed, and then the condensing agent is used to cause amiba-dani ⁇ d '), Next, the protecting group ( ⁇ ') is removed, amination is further performed using a condensing agent, and then the protecting group (Z) is removed with the following L to produce the above peptide derivative 1). it can.
  • Reagents and methods used for the condensation reaction in the above methods A to C include N, N "-dicyclohexylcarbodiimide and N, N'-dicyclohexylcarbodiimide together with rehydroxybenzo.
  • Removal of the protecting group is carried out according to the method described, using an organic acid such as hydrogen fluoride, hydrochloric acid, or odor bJC, or an organic acid such as trifluoroacetic acid, or an alkali hydroxide such as sodium hydroxide or 7jO3O3.
  • an organic acid such as hydrogen fluoride, hydrochloric acid, or odor bJC
  • an organic acid such as trifluoroacetic acid
  • an alkali hydroxide such as sodium hydroxide or 7jO3O3.
  • Hydrolysis no. Hydrogen reduction in the presence of radium metallization ⁇ / etc. can be used [T. Greene, et al., "Protective Groups in Organic Synthesis” John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, ppl4-142, pp397 -405] o
  • a solvent when the present invention is carried out, and it is preferable to use a solvent, water or methanol, ethanol, alcoholic compounds such as isopropanol, organic acids such as acetic acid and propionic acid, methyl acetate, Esters such as ethyl acetate, ethers such as diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and anisole; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; halogenated carbons such as dichloromethane, chloroform, and dichloroethane; Ketones such as aceton, ethylmethylketone, etc .; nitrino such as aceton nitrinole, propiononitrile, and benzonitrile!
  • a solvent water or methanol, ethanol, alcoholic compounds such as isopropanol, organic acids such as acetic acid and propionic acid, methyl acetate,
  • the temperature is preferably ⁇ 78 to 200 ° C., particularly preferably ⁇ 30 to 50 ° C. for condensation, and ⁇ 30 to 100 ° C. for removal of the protecting group.
  • N- [N- (tert-butoxycarbonyl) -L-valyl] -L-tyrosine (76 mg, 0.20 mmol), 1-hydroxybenzotriazo monohydrate ( 34 mg, 0.22 ol), N, N'-dicyclohexylcarposimid (45 ug, 0.22 excitation 1), ⁇ - [ ⁇ '-biphenyl-4-yl) methyl hydrochloride] -L-isoguchi (83 mg, 0.25 ol) and triethylamine (70 mg, 0.70 ⁇ 1) in tetrahydrofuran (6.Oml) in the same manner as in Example 1 (3), and reacting with '-[N- [N- (tert- (Butoxycarbonyl) -revalyl] -L-tyrosyl] -N-[(1, ⁇ -biphenyl-4-yl) methyl] -L-isoleucinamide (93 mg) was obtained.
  • dicyclohexylcarbodiimide (226 mg, 1.1 mmol)
  • N- (4-methylbenzyl) hydrochloride-L-isoloishinami K 270 mg, 1.0 f 1
  • triethylamine 303 mg, 3.
  • N- (tert-butoxycarbyl) -L-norleucine (462mg, 2.0fflmol), 1-hydroxybenzozotriazono hydrate (337mg, 2.2mmol), N, N'-dicyclohexylcarbodimine (453 mg, 2.2 mol) and 2-phenylethylamine (242 mg, 2.0 mol) in tetrahydrofuran (20 ml) in the same manner as in Example 3 (1).
  • ⁇ ′-(tert-butoxycarbonyl) -N- (2-phenylethyl) -lenorleucinamide (668 mg) was obtained.
  • N- (tert-butoxycarbonyl) -leisoleucine (691 mg, 3.0 sorbol), getylamine (26 ng, 3.6 ol), 1-hydroxybenzotriazolone monohydrate ( 680 mg, 3.3 mmol) and ⁇ , ⁇ '-dicyclohexylcarbodiimide (680 mg, 3.3 benzyl) in tetrahydrofuran (15 ml) in the same manner as in Example 3 (1).
  • N ′-(tert-butoxycarbonyl) - ⁇ , ⁇ ′-getyl-L-isoloisinamide (858 mg) was obtained.
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 1 (3), and N '-: ⁇ - [ ⁇ - (benzyloxy Carbonyl-revivalyl] -retirosyl] -N- (2-phenylethyl) -revalinamide (419 mg) was obtained.
  • N- (benzyloxycarbonyl) -phenylalanine (12 g, 10 mmol ol), hydroxybenzotriazolone monohydrate (1.7 g, llmmol), N, N'-dicyclohexylcarboximid (2.3 g, l ⁇ 1) and 2-phenylethylamine (1.2 g, lOnunol) in tetrahydrofuran (100 ml) were reacted in the same manner as in male example 1 (3).
  • N- [N- (benzyloxycarbonyl) -L-valyl] -L-tyrosine (308 mg, 0.80 minol)
  • N- (2-phenylethyl) hydrochloride-L-phenylalaninamide (244 mg, 0 80 ol)
  • 1-hydroxybenzotriazono hydrate (135 mg, 0.88 mmol)
  • ⁇ , ⁇ '-dicyclohexylcarbodiimide 181 mg, 0.88nunol
  • triethylamine (242 mg, 2.4 mmol).
  • the precipitated crystals are collected by filtration, purified with methanol, and then washed with N '-[lHN- (tert-butoxycarbonyl) -L-valyl] -L-phenylalanyl] -N-benzyl-L-isoleucinamide (0 80g).
  • Example 20 N-benzyl-L-isomouth isinamide and N- (tert-butoxycarbonyl) tyrosine-N-hydroxysuccinic acid imido ester were prepared in the same manner as in (1) and (2). Tyrosyl-N-benzyl-lesoleucinamide hydrochloride was obtained.
  • Dimethyl sulfate (0.30 g, 2.4 excitation 1) and carbonated lime (0.57 g, 4.1 mmol) were added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the solution was poured into water, extracted with diethyl, washed with water and washed.
  • N '-(4-Methoxy-L-phenylalanyl benzyl isocyanate isinamide hydrochloride (434rag, 1.0 oU, triethylamine (llOmg, 1.lmmol) in tetrahydrofuran (2 Oml) and ⁇ ', dimethylformami ⁇ -(tert-butoxycarbonyl) -L-valine N-hydroxysuccinic acid imido ester (314 mg, 1.0 butylol) was added to a mixed solution of amide (20 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Retylosyl benzyl-L-isoloisamide hydrochloride (420 mg, 1. Ommol), triethylamine (Omg, 1.5 mmol) in N, N-dimethylformamide (20 ml) Butoxycarbonyl) nonolepa and phosphorus-N-hydroxysuccinic acid imido ester (315 mg, l.Ommol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The mixture was poured into water, extracted with ethyl ether, and the organic layer was washed with 10% hydrochloric acid and water, dried, and then the solvent was distilled off.
  • Retylosyl-N-benzyl-L-iso-isocyanate hydrochloride (420 mg, 1.0 minol), ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (168 mg, 1.1 fractions) ol) and 1-hydroxybenzotriazonole monohydrate (383 mg, 2.O mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) were dissolved in ⁇ , ⁇ '-bis (tert-butoxycarbonyl) -relidinedicyclohexylamine (580 mg, 1 The reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with water, dilute hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, and then dried.
  • 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (410 mg, 2.1 acetyl) and trihydroxybenzotriazole- ⁇ -hydrate (590 mg, 20 ml) were added to a solution of dimethylformamide (20 ml). 3. 9mmo 1) was added and the mixture was kept at room temperature for 3 hours.
  • N ′ N im -benzyl-L-histidyl N- (2-phenylethyl) -leroycinamide and a salt of ⁇ ′-(butoxycarbonyl) -renolleucine ⁇ in the same manner as in Example 24.
  • ⁇ Compound was obtained from ⁇ ⁇ -hydroxysuccinic acid imido ester.
  • the ethyl acetate (6 ml) solution was stirred at room temperature for 2 hours. After standing overnight, ethyl acetate was added to the precipitate, and the precipitated crystals were collected and crumbled to obtain 160 mg).
  • Example 3 8 In the same manner as in (1), (2), and (3), N '-(4) was obtained from 4-chloro-reflulanalanine and N- (2-phenylethyl) -leurocinamide. -N- (2-phenylethyl) -isinamide hydrochloride was obtained.
  • Example 3 8 In the same way as (1), (2) and (3), 4-fluoro-DL-Fenilalanine and! H 2-phenylethyl) -L (4-Fluo-mouth-DL-phenylalanyl) -N- (2-phenylethyl) -releucinamide hydrochloride was obtained.
  • N- (N- (ter-butoxycarbonyl) -revalyl] -3 ⁇ 4- ⁇ was obtained from -L-tyrosine and ethanolamine.
  • N- (tert-Butoxycarbonyl) tyrosine-N-hydroxysuccinate was added to a solution of (S)-(+) _ leucino monole (0.23 g, 2.0 mniol) in ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (20 ml).
  • the acid ester (0.76 & 2.0 ⁇ 1) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the solution was poured into water, extracted with ethyl acetate and dried.
  • Triethylamine (0.17 g, 1.7 mmol) and N- (tert-butoxycarbyl) -L -Norleucine hydroxysuccinic acid imido ester (0.37 g, 1.1 mmol) was added, and the mixture was stirred for 2 hours.
  • the reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with diluted hydrochloric acid, and washed.
  • (2S, 3S) -2-Amino-3-methylpentanal-0-benzyloxime hydrochloride was neutralized with triethylamine. From N- (tert-butoxycarbonyl) -revalyl] -L-tyrosine, (2S, 3S)-2-[[[N- (tert-butoxycarbonyl) -L-valyl] -L [Tyrosinole] amino] -3-Methynoledin nal -0-Benzyloxime was obtained.
  • the angiotensin IV receptor binding ability was determined by the method described in Miller-Wing et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. It measured according to.
  • Hartley guinea pig hippocampus was homogenized with 50 mM Tris salt buffer ( ⁇ 7.4) containing ImM ethylenediamine N, N, N ', N'-4 g ⁇ (EDTA) and 100 phenylmethyl sulfonyl fluoride (PMSF). .
  • the supernatant was separated at 900 xg and the resulting supernatant was separated at 48,000 Xg.
  • the precipitate was washed once with the same buffer, the precipitate was washed with 150 mM sodium chloride, ImM EDTA, 100 M PMSF, 0.1% serum albumin (BSA) in 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4).
  • the suspension was suspended at a protein concentration of 50 g / nil to obtain a certified sample.
  • novel peptides of the present invention act on the angiotensin IV receptor, various pathologies involving angiotensin IV, such as renal blood flow increasing action, cerebral vasodilatory action, cell growth inhibitory action, etc. 113 ⁇ 4It is useful as a cure for strong action.

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Description

明 細 書
ぺプチド誘 ^及びァンジォテンシン IV受容体 ¾j薬 技術分野
本発明はべプチド誘 本に関し、 さらに詳細にはアンジォテンシン IVカ僩与す る種々の病態に対しての治療剤として有用なぺプチド誘導体に関する。 背景技術
レニン-アンジォテンシン系は酵素によるべプチド分割のカスケ一ドで、 管や ®¾?質恒常性に関与するべプチドが作られる。 このカスケ一ドはレニンがァ ンジォテンシノ一ゲンを生理的に不活性なァンジォテンシン Iに変換することに より始まり、 次いでアンジォテンシン E、 そしてアンジォテンシン IEに変換され、 さらにはへキサぺプチドであるアンジォテンシン IVにまで変換される。 このアン ジォテンシン IVの受容体は、 脳 (特に海馬部位)、 副腎、 心臓、 腎臓、 平l ^細胞、 内 胞等様々な臓器 «に高 に分布していることが知られている。 このァ ンジォテンシン IVは、 例えば腎血流増加作用（Swanson, et al. , Regulatory Peptides, 1992, 40， 409. )、 脳血管拡張作用 (Haberl, et al.， Circ. Res. , 1991, 68, 1621. )、細胞増殖抑制作用 (Barker and Aceto, Am. J. Physio.， 1990, 259， H610. 記 1S¾強作用 (Miller-Wing, et al.， J. Pharmacol. Exp. Thr. , 1993, 266, 1718.
様の生理作用に係わっていること力、'報告されている。
これまでにアンジォテンシン IV受容体に作動する I、くつかのぺプチド化^が 報告されて ヽる（Sardinia, et al. , Peptides, 1993, 14, 949; ibid. , 1994, 8, 1399. ) が、高い活性を発現するにはァミノ酸を 5個以上有するぺプチド誘^:である必 要があり、 安定性等の点で問題があった。 また、 本発明の如きペプチド誘導体は これまでに知られていない。 発明の開示
本発明者等は、 アンジォテンシン W受容体に低 で作 IrTる、 醒のぺプチ ド誘 を !iWることを目的とし、 鋭意検討した結果、鉢的に 2乃至 3個のァ ミノ酸からなる のぺプチド誘^であっても、 特定の 及び置換基を有す る場合にはアンジォテンシン 受容体に強力に «することを見い出し、 本発明 を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記一般
Ra R3
上 丄 ——（1)
1 HN(CH2)n ACONH八 C0NHCR*RBR6
〔式中、 R1は水素原子又は ί舰アルキル基を表し、 R2は水素原子又は置換もしく は無置換の、 1 及アルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル置換ァノレキル 基、 ァラルキル基もしくはァリール基を表すか、 R1と R2は一体となって置換もし くは無置換の 数 2〜4のアルキレン基を形成する。 R3は置換もしくは無置換の、 籠アルキル基又はァラルキル基を表し、 R4は水素原子又は置換もしくは無置換 の、 ί繊ァルキル基もしくはァラノレキル基を表し、 R5は水素原子又は置換もしく は無置換の、 1應ァノレキル基、 アルケニノレ基もしくはァラルキル基を表し、 R6は 7_Κ素原子又は置換もしくは無置換の、 アルキル基、 アルケニル基、 シクロアルキ ル基、 ァラルキル基、 ァリール基、 \ アルコキシィミノメチル基、 Ν-ァラルキル ォキシィミノメチル基、 ァラルキルォキシカルボ二ル基もしくは C0NR7Re基 (R7は 水素原子又は置換もしくは無置換の儘アルキル基を表し、 R8は置換もしくは無 置換の、 アルキル基、 シクロアルキル基、 ァラルキル基又はァリーノレ基を表す。
)を表し、 nは!)〜 3の難を表す。 〕 で表されるペプチド誘 # ^又は薬学的に許容 されるその^ ¾びそれを有効成分として含む、 了ンジォテンシン IV受容体 ¾f薬 に関するものである。 本明細書の一般式の定義にお ヽて特に断らな t、限り次に記するものを意味する。 籠アルキル基とは 〜 C6の直 は分岐状のアルキル基を意味し、 無置換の低 級アルキル基としては、 具体的には、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、 ぺ ンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチノレ基、 tert-ペンチノレ基、 1 -メチルブチ ル基、 2-メチルブチル基、 1, 2-ジメチルプロピル基、 へキシル基、 イソへキシル 基、 1-メチルペンチノレ基、 2-メチノレペンチル基、 3 -メチルペンチル基、 1, 1-ジメ チルブチル基、 1, 2-ジメチルブチノレ基、 2, 2-ジメチルブチル基、 1, 3-ジメチルブ チル基、 2， 3-ジメチルブチル基、 3， 3-ジメチルブチル基、 卜ェチルブチノレ基、 2 -ェチルブチル基、 1, 1, 2-トリメチルプロピル基、 1, 2, 2-卜リメチルプロピル基、 トェチル小メチルプロピル基、 トェチル- 2-メチルプロピル基等が挙げられる。 アルキル基としては 〜(： , 2の直鎖又は分岐状のアルキル基が好ましく、 無置 換体の具体例として、 上記の アルキル基のほ力、、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基、 ドデシル基及びこれらのイソ体、 sec-体、 tert-体等が挙 げられる。
アルケニル基としては C2〜C6の直默は分岐状のアルケニル基が好ましく、 そ の無置換体として具体的には、 例えばビニル基、 ァリル基、 プロぺニル基、 1- ブテニル基、 2-ブテニル基、 3-ブテニル基、 2-メチゾレ -1-プロぺニル基、 2 -メチ ル- 2-プロぺニル基、 1-ペンテニル基、 2-ペンテニル基、 3 -ペンテ二ノレ基、 4-ぺ ンテニル基、 3-メチノレ- 1-ブテニル基、 3-メチル -2-ブテニル基、 3-メチル -3-ブ テニル基、 2-メチル -1-ブテニル基、 2-メチル -2-ブテニル基、 2-メチル -3-ブテ ニル基、 2-ェチル -2-プロぺニル基、 1-メチル -1-ブテニル基、 1 -メチル -2-ブテ ニル基、 1 -メチル -3-ブテニル基、 卜へキセニル基、 2-へキセニル基、 3-へキセ ニル基、 4-へキセニル基、 5-へキセニル基、 4-メチル -3-ペンテニル基、 2, 3-ジ メチル -2-ブテニル基等が挙げられる。
シクロアルキル基としては、 C3〜C8のシクロアルキル基が好ましく、 その無置 換体として具体的には、 例えばシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペン チル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチノレ基等が挙げられ る。
シクロアルキル置換アルキル基としては C4〜C1 0のものが好ましく、 その無置 換体の具体例として、 例えばシクロプロピルメチル基、 シクロプロピルブチル基、 シクロブチルプロピル基、 シクロペンチルェチル基、 シクロへキシルメチル基、 シクロへプチルメチル基、 シク口才クチルェチル基等が挙げられる。
ァラルキル基とはへテロアリ一ル基を含むァリ一ル基が置換したアルキル基を 意味し、 その無置換体として具体的には、 例えばべンジル基、 フヱネチル基、 フ ェニルプロピル基、 フエニルブチル基、 ナフチルメチル基、 ナフチルェチル基、 ナフチルプロピル基、 ナフチルブチル基、 ジフヱニルメチル基、 ジフヱニルプロ ピル基、 ジフヱニルブチル基、 ビフエ二ルメチル基、 ビフエニルェチル基、 ビフ ェニルプロピル基、 ビフエ二ルブチル基、 ピロリルメチル基、 フリルメチル基、 チェニルェチル基、 イミダゾリルプロピル基、 ピラゾリルメチル基、 ォキサゾリ ルェチノレ基、 チアゾリルブチル基、 卜リアゾリルぺンチル基、 チアジァゾリノレへ キシル基、 ピリジルメチル基、 ビラジニルプロピル基、 ピリミジゾ l \プチル基、 ピリダジルェチル基、 ィンドリルブチル基、 ベンゾフリルメチル基、 ベンゾチェ ニルェチル基、 ベンゾイミダゾリルォクチノレ基、 ベンゾォキサゾリルェチノレ基、 ベンゾチアゾリルメチル基、 ベンゾ卜リアゾリルブチル基、 キノリルメチル基、 ィソキノリルェチル基、 フタラジニルプロピル基、 ピロリジニルメチル基、 ピぺ リジニルェチル基、 ピペラジニルブチル基等が挙げられる。
ァリ一ノレ基としてはへテロァリ一ノレ基をも包含し、 その無置換体として具体的 には、 例えばフヱニル基、 ナフチル基、 ビフヱニル基、 アントラニル基、 ピロリ ル基、 フリノレ基、 チェニル基、 ィミダゾリル基、 ビラゾリノレ基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 卜リアゾリル基、 チアジアゾリル基、 ピリジゾレ基、 ビラジニル基、 ピリミジル基、 ピリダジル基、 インドリノレ基、 ベンゾフリノレ基、 ベンゾチェ二ル 基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベン ゾ卜リァゾリノレ基、 キノリノレ基、 イソキノリノレ基、 フタラジニノレ基、 ピロリジニ ル基、 ピぺリジニル基、 ピペラジニル基等を挙げることができる。
N-アルコキシィミノメチル基としては 〜 Cl 0の直 は分岐状の置換もしく は無置換のアルコキシ基を有する N-アルコキシィミノメチル基が好ましく、 その 無置換体として具体的には、 例えは" N-メ卜キシィミノメチル基、 N-エトキシィミ ノメチル基、 N-プロボキシィミノメチル基、 N-イソプロボキシィミノメチル基、 N-ブトキシィミノメチノレ基、 N-ィソブトキシィミノメチル基、 N-ペンチノレォキシ ィミノメチノレ基、 N-へキシルォキシィミノメチノレ基、 N-ヘプチルォキシィミノメ チル基、 N-ォクチルォキシィミノメチル基、 N-ノニルォキシィミノメチル基、 N- デシルォキシィミノメチル基等が挙げられる。
N -ァラルキルォキシィミノメチル基としてはべンジル基、 フエネチル基、 ナフ チル基を包 Tる N-ァラルキルォキシィミノメチル基が好ましく、 その無置換体 として具体的には、 例えば ベンジルォキシィミノメチル基、 N-フヱネチルォキ シィミノメチル基、 N- (ナフチルメ トキシ）ィミノメチル基等が挙げられる。 ァラルキルォキシカルボニル基としてはべンジノレ基、 フエネチル基、 ナフチル 基を包^ "Tるァラルキルォキシカルボニル基が好ましく、 その無置換体として具 体的には、 例えばべンジルォキシカルボニル基、 フエネチルォキシカルボニル基、 ナフチルメ トキシカルボニル基等が挙げられる。
上記のアルキル基、 アルケニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル置換ァ ルキル基、 ァラルキル基、 ァリール基、 N-アルコキシィミノメチル基、 N-ァラル キルォキシィミノメチル基もしくはァラノレキルォキシカルボニル基に存在しうる 置換基としては、 例えは 原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 フッ素原子等のハロ ゲン原子;ニトロ基、 ヒドロキシル基、 ホノレミノレ基、 カルボキシ基、 シァノ基、 カノレバモイノレ基；メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 sec-ブチノレ基、 tert-ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 tert-ペンチノレ基、 1-メチルブチノレ基、 2-メチルブチノレ基、 1, 2- ジメチルプロピル基、 へキシル基、 イソへキシル基、 1-メチノレペンチル基、 2 -メ チルペンチル基、 3 -メチルペンチノレ基、 1， 1-ジメチルブチル基、 1, 2-ジメチルブ チル基、 2， 2-ジメチルブチル基、 1, 3-ジメチルブチル基、 2, 3-ジメチルブチル基、 3, 3-ジメチルブチル基、 1-ェチルブチル基、 2-ェチルブチル基、 1, 1, 2-トリメチ ルプロピル基、 1, 2, 2-卜リメチルプロピル基、 1-ェチル -1 -メチルプロピル基、 1- ェチル -2-メチルプロピル基等のァノレキル基：フェニル基、 p -卜リノレ基、 m-フルォ 口フエニル基、 0-クロ口フエ二ルナフチノレ基、 ビフエ二ル基、 アントラニノレ基、 ピロリノレ基、 フリノレ基、 チェニル基、 ィミダゾリノレ基、 ビラゾリノレ基、 ォキサゾ リル基、 チアゾリノレ基、 トリァゾリノレ基、 チアジアゾリノレ基、 ピリジル基、 ビラ ジニル基、 ピリミジル基、 ピリダジル基、 インドリル基、ベンゾフリル基、ベン ゾチェ二ル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリ ル基、ベンゾトリァゾリル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 フタラジニル基、 ピロリジニル基、 ピぺリジニル基、 ピペラジニル基等のァリ一ル基；卜リフルォ ロメチル基、 ペン夕フルォロェチノレ基、 3, 3, 3 -トリフルォロプロピル基等のパー フルォロアルキル基；ビニル基、 プロぺニル基等のアルケニル基;ェテニル基、 プ 口パルギル基等のアルキニル基；メトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロピルォキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基等のアルコキシカル ボニル基；ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリ ル基、 イソバレリル基、 ビバロイノレ基、 ベンゾィル基、 4-メチルベンゾィノレ基、 3 -メチルベンゾィノレ基、 2 -メチルベンゾィノレ基、 ナフ卜ィル基、 ニコチノィル基、 イソニコチノイノレ基等のァシル基;アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルァミノ基、 イソプロピルァミノ基、 ブチルァミノ基、 ィソブチルァミノ 基、 sec-ブチルァミノ基、 tert-ブチルァミノ基、 ペンチルァミノ基、 イソペン チルァミノ基、 へキシルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプ 口ピルァミノ基、 ジィソプロピルァミノ基、 ジブチルァミノ基、 ェチルメチルァ ミノ基、 メチルプロピルァミノ基、 ェチルプロピルァミノ基等のァミノ基;メト キシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブト キシ基、 sec-ブトキシ基、 tert-ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 イソペンチル ォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 tert-ペンチルォキシ基、 1-メチルブチルォ キシ基、 2-メチルブチルォキシ基、 1, 2-ジメチルプロピルォキシ基、 へキシルォ キシ基、 ペンジノレオキシ基、 p-メチノレべンジルォキシ基、 0-フルォロベンジルォ キシ基、 フヱネチルォキシ基、 ビフエニルメチノレオキシ基、 ピリジルメチルォキ シ基、 ナフチルメチノレオキシ基、 フエノキシ基等のォキシ基；チオール基、 メチ ルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 ブチルチオ基、 イソブチルチオ基、 sec-ブチルチオ基、 tert-ブチルチオ基、ペンチルチオ基、 へキシルチオ基、ベンジルチオ基、 フヱネチルチオ基、 ビフエ二ルメチルチオ基、 ピリジルメチルチオ基、 ナフチルメチルチオ基、 フヱニルチオ基等のチォ基;メ タンスルホ二ノレ基、 ベンジルスルホニル基、 ベンゼンスルホニル基等のスルホ二 ル基などを挙げることができる。
本発明の上記一般式 (1)で表されるぺプチド誘雜のうち、 その活性が強い点で、 R1が水素原子である化合物、 すなわち下記一般 ϊ¾2)
R2 R3
H2N(CH2)n入 C0NH入 C0NHCR*R5R6 —— (2)
(式中、 R2、 R3、 R\ R5、 R6及び nは前記と同じ意味を表す。 ）で表されるぺプチ ド誘^：が好ましい。
さらに本発明の上記一般 ϊ¾2)で表されるぺプチド誘雜のうち、 その活性が強 い点で、
Figure imgf000008_0001
すなわち下記一般式 (3) R2 R3
H2N入 CONH入 C0NHCR4R5R6 ——（3)
(式中、 R2、 \ R\ R5及び R6は前記と同じ意味を表す。 ）で表されるペプチド誘 が好ましい。
さらに本発明の上記一般 ϊ¾3)で表されるぺプチド誘 のうち、 その活 強 い点で、 R3が 4-ヒドロキシベンジル基である化^/、 すなわち下記一般式 (4)
Figure imgf000009_0001
—一（4)
(式中、 Rz、 R4、 Rs及ひ は前記と同じ意味を表す。 で表されるペプチド誘雜 が好ましい。
さらに本発明の上記一般 ¾4)で表されるぺプチド誘 のうち、 その活 強 い点で、 R2が置換もしくは未置換の、 1 及アルキル基又はァラルキル基である化 合物、 すなわち下記一般式 (5)
Figure imgf000009_0002
(式中、 R2aは置換もしくは無置換の、 ί赚アルキル基又はァラルキル基を表し、 R4、 R5及び Rfcは前記と同じ意味を表す。 ）で表されるペプチド誘導体が好ましい。 さらに本発明の上記一般 ί¾5)で表されるぺプチド誘 ^のうち、 その活 ¾^強 C、点で、 が置換もしくは無置換の低級アルキル基であり、 R5が水素原子であり、 R6M:0 R7R8基であって、 R7が水素原子又は置換もしくは無置換の低級アルキル 基であり、 R8が置換もしくは無置換の、 アルキル基、 シクロアルキル基、 了 ラルキル基、 又はァリール基である化合物、 すなわち、 下記一般式 (6)
Figure imgf000009_0003
—— (6) (式中、 R2aは置換もしくは無置換の、 碰ァルキル基又はァラルキル基、 R4は置 換もしくは無置換の籠アルキル基、 R8は置換もしくは無置換の、 籠アルキル 基、 シクロアルキル基、 ァラルキル基又はァリール基を表す。 ）で表されるぺプ チド誘雜が好ましい。
さらに本発明の上記一般 ϊ¾6)で表されるぺプチド誘^のうち、 その活¾ ^強 い点で、 R2aがメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 sec-ブチル基、 2-メチルチオェチル基からなる群から選ばれた基 であるべプチド誘導体が好ま 、。
さらに本発明の上記一般 5)で表されるぺプチド誘^のうち、 その活¾ ^強 い点で、 R4が水素原子であり、 R5が置換もしくは無置換の、 籠アルキル基、 ァ ルケニル基もしくはァラルキル基を表し、 R6が置換もしくは無置換の、體アル キル基、 アルケニル基、 シクロアルキル基、 ァラノレキル基、 ァリ一ノレ基、 N-アル コキシイミノメチル基、 N-ァラルキルォキシィミノメチル基又はァラルキルォキ シ力ルポニル基である化^!、 すなわち下記一般式 (7)
Figure imgf000010_0001
—— (7)
(式中、 R2aは置換もしくは無置換の 及アルキル基又はァラルキル基であり、 R5a は置換もしくは無置換の、 1繊アルキル基、 アルケニル基もしくはァラルキル基 を表し、 Rfcaは置換もしくは無置換の、 籠アルキル基、 アルケニル基、 シクロ アルキル基、 ァラルキル基、 ァリール基、 Ν'-アルコキシィミノメチル基、 - ァラ ルキルォキシィミノメチル基又はァラルキルォキシカルボ二ノレ基である。 ）で表 されるぺプチド誘導体が好まし 、。
さらに本発明の上記一般式 7)で表されるぺプチド誘^:のうち、 その活性が強 い点で、 R5aが置換もしくは無置換の儘アルキル基であり、 R "が置換もしくは 無置換のヒドロキシアルキル基、 アルケニル基、 ァラノレキル基、 N-アルコキシィ ミノメチル基又は N-ァラルキルォキシィミノメチル基である化^/、 すなわち下 記一般式 (8) 3
Figure imgf000011_0001
(8)
(式中、 R2aは前記と同じ意味を表し、 R5bは置換もしくは無置換の碰ァルキル 基を表し、 R "は置換もしくは無置換のヒドロキシアルキル基、 アルケニル基、 ァラルキル基、 N-アルコキシィミノメチル基又は N-ァラノレキルォキシィミノメチ ル基を表す。 Jで表されるジぺプチド誘¾ ^が好ましい。
さらに本発明の上記一般 ϊ¾8)で表されるジぺプチド誘^：のうち、 その活¾^' 強い点で、 R2aがプロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 sec - ブチル基、 2-メチルチオェチル基からなる群から選ばれた基であるジぺプチド誘 雜が好ましい。
前記一般式 (1)で表される本発明のぺプチド誘 は、 薬学的に許容される塩を 形成することができる。 かかる塩の具体例としては、 ¾¾¾カヾ存在する場合には、 リチウム塩、 ナ卜リゥ厶塩、 力リゥ厶塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等の金 属塩、 又はアンモニゥム塩、 メチルアンモニゥム塩、 ジメチルアンモニゥム塩、 トリメチルアンモニゥム塩、 テ卜ラメチルアンモニゥム塩、 ジシクロへキシルァ ンモニゥム塩等のアンモニゥム塩を挙げることができ、塩基 が存在する場合 には塩酸塩、 臭酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩等の鉱酸塩、 あるいはメタンス ルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 P-トルエンスルホン酸塩、 醉酸塩、 プロピ オン酸塩、 酒 塩、 フマール酸塩、 マレイン酸塩、 リンゴ酸塩、 シユウ酸塩、 コノヽク酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 マンデル酸塩、 乳酸塩等の有機酸塩を挙 げることができる。 一般式 (1)で表されるぺプチド誘^に存在する不斉炭素の立 体化学は、 それぞれ して、 （D)体、 α)体又は (DL)体をとることができる。 本発明化^!の 法を以下に説明する。 上記べプチド誘導体は、 例えば次の 様な方法で製造できる。
[ A法]
(b) 3
R2 R2 R3
ノ ― H2N人/ >C02Y
R1ZN(CH2))nn /八C Γ02H _ > R1ZN(CH2)n人/ wC0uNiuH人/ fC02H
(a) 縮合剤 保護基 (Y) (C
の除去
H2NCR4 BR6 保護基 (Z) R2 R3
(H) の除去 . 1 人
> > R1HN(CH2)n C0NH' C0NHCR R5R6 (1)
縮合剤
R4 HNぐノ R7
保護基
ヽ D8 (ζ' ) R4
(e) Λ の除去 丄
Z，HN人 C02H > Η2Ν入 CONく
(d) 縮合剤 en ヽ R8
(上記式中、 R i〜！？8は前記と同じ意味を表し、 Z及び Z'はァミノ基の保護基を表し、 Yはカルボキシル基の保護基を表す。 ）
すなわち、 縮合剤の存在下、 カルボキシル化合物 ωをァミノ化合物 (b)に反応 させ、次いで保護基 (Y)を除去することにより、 ィ匕^ ¾(c)力^られる。 このもの に、化^ 1(h)を縮合剤を用いて反応させ、 次いで保護基 (Z)を除去することによ り、 ペプチド誘導依1)が製造できる。
なお、 化^ ¾(h)において、 R5が水素原子であり、 か 'C0NR7R8基である化^/ (f)は、 カルボキシル化^ (d)とアミノ化^ (e)を縮合剤を用いて反応させ、 次いで保護基 (Ζ' )を除去することにより得られる。
上記の、 本発明のィ匕^ Iの!^において、 ァミノ基の保護基としては、 ベンジ ルォキシカルボ二ノレ基、 tert -ブトキシカボニノレ基、 ホルミノレ基、 クロロアセチ ル基、 卜リチル基、 トリアルキルシリノレ基等 水分解又は水添分解により容易 に脱雜できる基を用いることができ、 カルボキシル基の保護基としては、 メチル 基、 ェチル基、ベンジル基、 フエナシル基等を用いることができる。 [ B法]
R2
R3 H2NCR*R5R6 保護基 (Z， ) R1ZN(CH2)N入 C02H 保護基 (Z)
(K) の除去 (a) の除去
!'HN入 C02H (1)
(b， ) 縮合剤 縮合剤
(上記式中、 R1〜^は前記と同じ意味を表し、 Z及び Z'はァミノ基の保護基を表し、 Yはカルボキシル基の保護基を表す。 )
すなわち、 縮合剤の存在下、 ァミノ化合物 (b' )をァミノ化^ 1(h)に^させ、 次いで保護基 (Ζ' )を除去し、 次に縮合剤を用いカルボキシル化^ (a)を さ せ、 次 Iヽで保護基 (Z)を除去することによりべプチド誘職1) ^ できる。 一般 ί¾1)において、 R5が水素原子であり、 R6力 "C0NR7RB基であるペプチド誘導 体は、 下記の方法によっても製造しうる。
R2 (b) R
保護基 (Y R2 R3
H2N CO2Y の除去
R1ZN(CH2 ) n /xC02H R'ZNCCH !)n人議人 C02H
(a) 縮合剤 (c)
R4
H2N 1人/ rC02Y' 保護基 (Y， ) HN 保護基 (Z)
(d' ) の除去 (e) R8 の除去
(1) (R^H.R^CONR'R8) 縮合剤 縮合剤
(上記式中、 I^ R8は前記と同じ意味を表し、 Zはァミノ基の保護基を表し、 Y及 ひ Ύはカルボキシル基の保護基を表す。 )
すなわち、 縮合剤の存在下、 カルボキシル化^ 1(a)をァミノ化^ b)に させ、 次いで保護基 (Y)を除去し、 次に縮合剤を用いアミバ匕^ d' )を さ せ、 次いで保護基 (Υ' )を除去し、 さらに縮合剤を用いアミノ化^ (e)を さ せ、 次 L、で保護基 (Z)を除去することにより上記のぺプチド誘麵 1)が製造でき る。
上記 A法〜 C法の製造法における縮合反応に用いる試薬及び方法としては、 N, N" -ジシクロへキシルカルボジイミ ド、 N, N' -ジシクロへキシルカルボジイミ ドと ともにレヒドロキシベンゾ卜リアゾ一ルを用いる方法、 1 -ェチル -3- (3 ジメチル ァミノプロピル)カルボジィミ ドと 1-ヒドロキシベンゾ卜リァゾールを用いる方 法、 トェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル)カルポジイミ ドと 3-ヒドロキシ- 3， 4-ジヒドロ- 4-ォキソ -1, 2， 3-ベンゾ卜リアジンを用いる方法、 また 1, 1' -カルボ 二ルジィミダゾ一ル、 あるいはトリェチルァミンの存在下でのク口口ギ酸ィソブ チル、 ジフエニルホスホリルァジド等が な試薬及び方法として挙げることが できる。
保護基の除去は 記載の方法に準じて、 フッ化水素、塩酸、 臭 bJCの鉱 酸、 トリフルォロ酢酸等の有機酸、 あるいは水酸化ナトリウム、 7j酸ィ く 'リウム 等の水酸化アル力リによる加水分解、 ノ、。ラジウム金属化^/存在下における水素 還元等を用いることができる [T. Greene, et al. , "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc. , New York, 1991, ppl4-142, pp397-405]o
本発明化^ [を ¾iiする際には溶媒を用 t、るのが好ましく、 水あるいはメタノ ール、 エタノール、 イソプロパノーノレ等のアルコーノレ類、 酢酸、 プロピオン酸等 の有機酸、 酢酸メチル、 酢酸ェチル等のエステル類、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ァニソール等のエーテル類、 ベンゼン、 トル ェン等の芳香^^匕水素類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロエタン等 のハロゲン化炭イ bj素類、 ァセ卜ン、 ェチルメチルケ卜ン等のケ卜ン類、 ァセ卜 二トリノレ、 プロピオノニトリノレ、 ベンゾニ卜リル等の二卜リノ! ¾、 ジメチルスル ホキシド、 N，N-ジメチルホルムアミ ド等の非プロトン性 ¾ ^媒等及びこれらの 混合溶媒の他、 に関与しないあらゆる溶 ヾ使用できる。 SJiT、温度は- 78〜2 00 、 とくに縮合 においては、 -30〜50°C力好ましく、 保護基の除去におい ては、 - 30〜100°Cが好ましい。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を «例及び ίΐ^例によりさらに詳細に説明する。 ただし、 本発 明はこれらに限定されるものではない。 雄例 1
L-バリノレ- L-チロシル (ジフエニルメチル) -L-イソ口イシナミ ドの製造
(1) Ν'- (ベンジルォキシカルボ二ル）-レイソロイシン（530mg， 2. 0画 ol)、 1-ヒドロ キシベンゾトリァゾーノ 1^7j和物 (306mg, 2. 0腿 ol)、 N, N' -ジシク口へキシルカル ボジィミ ド (412nig, 2. Ommol)をァセトニ卜リル (8. Oral)中、 室温で 30分攪拌した。 ® ^液にジフヱニルメチルァミン (366rag, 2. Ommol)のァセトニトリル (3. Oml)溶液 とテトラヒドロフラン (20ml)を加え室温で 20時間攪拌した。 後、 ilS 下で 媒を留去し、 酢酸ェチルより再結晶し N' -(ベンジルォキシカルボニル) ジフ ェニルメチル) -L-イソロイシナミ ド (680mg)を得た。
•H-N RCCDCls, 200MHz) (5(ppm) ;0.87(t, J=6. 7Hz, 3H)， 0. 91(d, J=6. 7Hz, 3H), 1. lid , 1H), 1. 50(m, 1H)， 1. 90(m, 1H), 4. 06(dd, J =7. 2, 8. 7Hz, 1H), 5. 08(s, 2H)， 5. 33(m, 1H) , 6.22(d, J=8. 0Hz, 1H), 6. 60(m, 1H), 7. 12-7. 42(m, 15H).
(2) 水^^ TF、 N' - (ベンジルォキシカルボニル) -N-ジフエニルメチル- L-イソ 口イシナミ ド (430mg, 0. 35nunol)、 10%パラジウム炭素 (120mg)をメタノール (12ml)、 テトラヒドロフラン (4. 0ml)溶液中、 室温で 5時間攪拌した。 濾過により触媒を除 去したのち、 減圧下で溶媒を留去し、 N- (ジフヱニルメチル) -L -イソ口イシナミ ド (280mg)を得た。
'H- MRCCDCla, 200MHz) (ppm) ;0. 87(t, J=7. 2Hz, 3H). 0. 95(d， J =7. 0Hz, 3H), 1. 12(m , 1H), 1. 37(m, 1H), 2. 03(m, 1H), 3. 35(d, J=3. 8Hz, 1H), 6. 25(d, J =8. 5Hz, 1H), 7. 20-7. 38(m, 10H)，8. 10(d, J:8. 5Hz, 1H).
(3) アルゴン気流下、 N-[N- (ベンジルォキシカルボニル) -レバリル] -L-チロシン (248mg, 0. 60mmol)、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾ一ルー水和物（136mg， 0. 66mmol) をテトラヒドロフラン（10ml)に溶力、し、 Ν, Ν' -ジシクロへキシルカルポジイミ ド（ 136mg, 0. 66mmol)を加え室温で 1時間攪拌した。 反応液に、 塩酸 N-ジフヱ二ルメチ ノレ- L-イソ口イシナミ ド (200mg, 0. 60匪 ol)、 トリェチルァミン（120mg， 1. 2腿 ol)の テトラヒドロフラン（10ml)混濁液を加え室温で 8時間攪拌した。 後、 有機物 をクロ口ホルム メタノールで抽出し、 1N塩酸、 炭 ¾τ素ナトリゥ厶水溶液、 水、飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥したのち、 減圧 下で常媒を留去した。 得られた固体を再結晶により精製し、 N' Ν- [Ν- (ベンジル ォキシカルボ二ル）-レバリル]-レチロシル] - Ν- (ジフェニルメチル） -レイソロイ シナミ ド (220mg)を得た。
1 H-NMRCDMSO-de, 400MHz) <5 (ppm)； 0. 68-0. 82(m, 12H), 1. 05(m， 1H), 1. 39(m, 1H), 1. 7 2(ra, 1H)， 1. 87(m. 1H), 2. 66(dd, J :9. 4， 14. 0Hz, 1H), 2. 84 (dd, J =4. 3, 14. 0Hz, 1H), 3. 8 2(dd, J =7.2, 9. OHz, IH), 4. 33(dd, J=8. 3， 8.3Hz, IH), 4.52(m, IH), 4.98(d， J=12.6Hz, IH), 5. 05(d, J=12.6Hz, IH), 6. 12(d, J=8. 5Hz, 1H)， 6.59(d, J =8.4Hz, 2H), 6. 99(d, J=8 . 4Hz, 2H)， 7. 17-7.40(m, 16H), 7. 90(d, J:9. OHz, IH), 8.80(d, J=8.5Hz, IH), 9. 13(s, 1 H).
(4) N' -[N-[N- (ベンジルォキシカルボニル) -L-バリル]- L-チロシル] -N- (ジフエ 二ルメチル)-レイソロイシナミ K(145mg, 0. 28nraiol)、 10%ハ。ラジウム ^¾(35mg) を用いてメタノール (8· 0πι1)、 テトラヒドロフラン (8. Oml)中、（2)と同様に反応を 行い、 表題化合物 (90mg)を得た。
'H-NMRCDMSO-di,, 400MHz) (5 (ppm) ;0. 72-0. 82(m, 9H), 0.85(d, J =6. 9Hz, 3H), 1. 06(m, IH), 1.39(m, IH), 1. 73(m, IH), 1. 98(m, IH), 2. 68(dd， J=9. 3, 13. 9Hz, IH), 2. 83(dd, J= 4. 8, 13. 9Hz, 1H)， 3. 27(m, IH), 4. 34(dd, J =8. 5, 8.5Hz, IH), 4.58(m, IH), 6. 14(d, J =8. 5Hz, IH), 6. 60(d, J=8.5Hz， 2H), 7. OKd, J=8. 5Hz, 2H), 7. 18-7. 38(m, 10H), 8. 13(d, J: 9. OHz, 1H)， 8. 25(d， J =7. 9Hz, IH), 8. 94(d. J=8. 5Hz, 1H)， 9. 18(s, IH).
MASS(m/e) :558( +). 錢例 2
L-バリル -L-チ口シル- N- [ ( 1, 1' -ビフヱニル- 4」ィノ )メチル] -L-イソロイシナ ミ ド塩酸塩の製造
(1) N- (ベンジルォキシカルボニル) -L-イソロイシン (265mg， 1. 0mmol)、 卜ヒドロ キシベンゾ卜リァゾールー水和物（183rag， 1. Ommol). , N' -ジシクロへキシルカル ポジイ ミ ド（1. lg, 5.5顏 ol)、 4-ビフエニルメチルァミン（265mg, 1. 0誦 ol)を用い て、 ァセトニ卜リル (8. 0ml)、 テトラヒドロフラン（1. 0nil)、 ジクロロメタン (4. 0 ml)中、 雄例 1 (1)と同様に反応を行い、 Ν' - (ベンジルォキシカルボニル
, 1' -ビフ 1ニル -4-ィル）メチル]- L-イソロイシナミ ド (182mg)を得た。
'H-NMR(CDC13, 200MHz) (5 (ppm) ;0. 91(t, J =6. 8Ηζ， 3Η)， 0. 96(d, J=6. 7Hz, 3Η), 1. 05-2 . 05(m, 3Η), 4. 03(dd, J=6. 6, 8. 6Hz, IH), 4. 45(dd, IH), 4. 55(dd, IH), 5. 09(s, 2H ), 5. 3 5(d, J =8.3Hz, 1H)， 6. 31 (m, 1H)， 7. 27-7. 60(m, 14H).
(2) N1' -(ベンジルォキシカルボニル) -N- :(1， 1' -ビフエニル -4-ィル）メチル レ イソ口イシナミ ド (150ing, 0. 35麵 ol)、 10%パラジウム炭素 (40mg)を用いてメタノ —ル (5. 0ml)、 ジクロロェ夕ン（5. Oml)中、 ^例 1 (2)と同様に反応を行ったのち 4N塩酸-酢酸ェチル溶液で処理し、塩酸 Ν-[(1, Γ -ビフヱニル -4-ィル)メチル ]-レ イソ口イシナミ ド (93mg)を得た。
'H-NMRCD SO-de, 400MHz) (5 (ppm) ;0. 86(t, J=7. 3Hz, 3H), 0. 88(d, J =7. 1Hz, 3H), 1. 00- 2. 00(m， 3H), 3. 68(m, IH), 4. 27-4. 56(m, 2H), 7. 23-7.80(m, 9H), 9. 04(t， J=5.4Hz, IH). (3) N-[N- (tert-ブトキシカルボニル） -L-バリル]- L-チロシン (76mg， 0. 20mmol)、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾ一ノレ一 7 和物 (34mg, 0. 22顧 ol)、 N, N' -ジシクロへキ シルカルポジイミ ド (45ug, 0.22励 1)、 塩酸 Ν-[α ΐ' -ビフエニル- 4-ィル)メチル ]-L-イソ口イシナミ ド (83mg，0.25画 ol)、 トリェチルァミン（70mg, 0.70ππηο1)を用 いてテトラヒドロフラン (6. Oml)中、 例 1 (3)と同様に反応を行い、 ' -[N-[N- (tert-ブトキシカルボ二ル）-レバリル ]- L-チロシル] -N- [(1, Γ -ビフエニル -4-ィ ル)メチル ]-L-イソロイシナミ ド (93mg)を得た。
Figure imgf000017_0001
400MHz) 5 (ppm) ;0. 70(d, J =6. 8Hz， 3H), 0. 73(d, J =6. 8Hz, 3H), 0. 80 (d, J=7. 2Hz, 3H), 0. 81(t, J=6. 7Hz, 3H), 1. 00(m， 1H)， 1. 29(m, IH), 1. 37(s, 9H), 1. 73( m, IH), 1. 82 (m, IH), 2. 68(dd, J:9. 0， 13. 9Hz, IH), 2. 85 (dd, J=4. 9, 13. 9Hz, IH), 3. 73( dd, J=7. 4, 8. 9Hz, IH), 4. 19(dd, J =8. 1, 8. 4Hz, IH), 4.27(dd, J=5. 9, 15. 3Hz, IH), 4. 34 (dd, J =5. 9, 15. 3Hz, IH), 4. 57(m, IH), 6. 59(d, J =8. 5Hz, 2H), 6. 67(d, J =8. 9Hz, IH), 7. 00(d, J:8. 5Hz， 2H)， 7. 29-7. 70(m, 9H), 7. 83(d， J =8. 1Hz, IH), 7. 95 (d, J =8. 9Hz, IH), 8 • 36(t, J=5. 9Hz, 1H), 9. 14(s, IH).
(4) アルゴン気流下、 Ν' - [N-[N- (tert-ブトキシカルボニル） -レバリル]- L-チロ シル ]-Ν-[(1， Γ -ビフヱニル- 4 -ィノレ）メチル] イソ口イシナミ ド (55mg, 0. 083画 ol )を酢酸ェチル (1. 0ml)、 メタノール (0. 50ml )、 クロ口ホルム（2. 0ml)に溶かし、 氷冷下で 4N塩酸-酢酸ェチル溶液 (2. 0ml)を加えた。 氷冷下で 1時間、 室温で 3時間 攪拌したのち、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた固体をエーテルで洗浄後、 乾 燥し、 表題化合物 (47mg)を得た。
'H-讀 (MS0 - , 400MHz) ( (ppmj ;0.79(t, J=7.4Hz, 3H), 0. 81(d, J=6. 8Hz, 3H), 0. 88 (d, J =6. 9Hz, 3H), 0. 93(d, J=6. 9Hz, 3H)， 1. 09(m, IH), 1.42(m, IH), 1. 76(m, IH), 2. 10( m, 1H)， 2.70(dd, J=9. 0, 14. 0Hz, IH), 2. 88(dd, J=5. 0, 14. 0Hz, IH), 3. 59(d, J =4. 7Hz, 1 H), 4. 21 (dd, J =8. 4， 8. 7Hz, IH), 4. 27(dd, J=5.8, 15. 3Hz, IH), 4. 34(dd, J:6. 0, 15. 3Hz , IH), 4. 63(m, 1H)， 6. 65(d, J=8. 5Hz, 2H), 7. 08(d, J =8. 5Hz, 2H), 7. 30-7. 67(m, 9H), 8. OKbr, 3H), 8. 22 (d, J =8. 7Hz, IH), 8. 39(dd, J=5. 8, 6. 0Hz, IH), 8. 52(d, J =8. 1Hz, IH), 9. 24(s, 1H).
ASS(m/e) : 558(M+).
«例 3
L-パ'リル -L-チロシル- N-ベンジル -L-イソ口イシナミ ドの！^
(1) アルゴン気流下、 N- (tert-ブトキシカルボニル) -L-ィソロイシン (2. 3g, 10mm ol)、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（1. 7g, 11醒 ol)をテトラヒドロフ ラン (60ml )に溶かし、 NT， ' -ジシクロへキシルカルボジィミ ド (2. 3mg, 11讓 ol)を 加えた。 室温で 1時間攪拌したのち、 ベンジルァミン（1. 2g，llmraol)を 液に加 え、 17時間攪拌した。 反応後、不溶物を し、 溶媒を E下で留去した。 残留 物をクロ口ホルムで抽出し、 1N塩酸、 難炭 S ^素ナトリウム水溶液、 水、 聽 食^で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで鶴したのち、 減圧下で 媒を留去し N" - (tert -ブ卜キシカルボ二ル)- Ν'- (ベンジル L-イソロイシナミ ド (2. 83g)を得 た。
'H-N'MRCCDCl a, 200MHz) <5 (ppm) ;0. 92(t, J =7. 4Hz, 3Η)， 0. 93(d, J =6. 8Hz, 3Η), 1. 10(m , 1Η), 1. 41(s, 9H)， 1. 51 (m, 1H), 1. 92(m, 1H), 3. 94(dd, J=6. 5, 8. 7Hz, 1H), 4. 34 (m, 2H) , 5. 03(m, 1H), 6. 34(m, 1H), 7. 18-7. 38(m, 5H).
(2) アルゴン気流下、 ' -(tert-ブトキシカルボニル) -N-ベンジル -L-ィソロイシ ナミ 卜" (961mg, 3. 0mmol )を酢酸ェチル (20ml)に溶かし、 4N塩酸-酢酸ェチル溶液 (了 . 52ml)を氷冷下で加え、 1時間攪拌した。 室温でさらに 4時間攪拌し、 原料の消失 を確認したのち、 溶媒を 下に留去し、塩酸 N-ベンジル イソ口イシナミ ド（ 770mg)を得た。
•H-N RCCDCl a, 200MHz) (5 (ppm) ;0. 83(t, J=6. 8Hz, 3H)， 0. 94(d, J=6. 3Hz, 3H), 1. 17(ni , 1H), 1. 55(m, 1H)， 2. 06(m, 1H), 4. 08-4. 57(m, 3H), 7. 08-7. 38(m, 5H), 8. 23(br, 3H), 8 . 44(br, 1H).
(3) アルゴン気流下、 N-[N- (ベンジルォキシカルボ二ル）-レバリル] -L-チロシン (23kg, 0. 60mmol八 1 -ヒドロキシベンゾ卜リァゾ一ルー水和物（10 lmg, 0. 66mmol ) をテトラヒドロフラン（6. Oml)に溶かし、 Ν, Ν' -ジシクロへキシルカルボジイミ ド (136mg, 0. 66ramol )を加えた。 室温で 1時間攪拌したのち、 トリェチルァミン Π80πι g, 1. 8mmol )で中和した塩酸 N-ベンジル- L-イソロイシナミ ド（153mg， 0. 60mmol )の テ卜ラヒドロフラン (2. Oml)混濁液を ^^液に加え、 19時間攪拌した。 固体を濾 過し、 メタノール-クロ口ホルム-ジェチルェ-テルで再結晶を行い、 ' -[N-[ -( ベンジルォキシ力ルポ'ニル) -L-パ'リル] -L-チロシル] -N-ベンジル -L-イソ口イシ ナミ ド (220mg)を得た。
'H-NMRCDMSO-di,, 400 Ηζ) δ (ppm) ;0. 75(d, J =6. 7Hz, 3H), 0. 75(d, J =6. 7Hz, 3H), 0. 77 (d, J=6. 6Hz， 3H), 0. 78( 3H), 1. 06(m, IH), 1. 40(m, IH), 1. 72(m, 1H)， 1. 88(ni, IH), 2. 68(dd, J=8. 9, 13. 9Hz, IH), 2. 86(dd, J=4. 9, 13. 9Hz, IH), 3. 83(dd, J=7. 1, 8. 9Hz, 1H)， 4. 18(dd, J=8. 3, 8. 3Hz, 1H)， 4. 23(dd, J =5. 8, 15. 4Hz, IH), 4. 30 (dd, J=5. 8， 15. 4Hz, IH ), 4. 99(d, J二 12. 6Hz, IH), 5. 06(d， J =12. 6Hz, IH), 6. 60(d, J =8. 3Hz, 2H), 7. OKd, J =8. 3Hz, 2H), 7. 18-7. 42(m, 11H), 7. 87(d, J =8. 8Hz, IH), 7. 96(d, J=8. 3Hz, 1H)， 8. 31(t， J= 5. 8Hz, IH), 9. 14(s, IH).
(4) N' -[N-[N- (ペンジノレオキシカルボニル) -L-バリル] -L-チロシル] -N-ベンジル -L-イソ口イシナミ ド (123mg, 0. 20應 ol)、 10%パラジウム炭素 (lOOmgを用いてメ 夕ノール (10ml テトラヒドロフラン（10ml)中、 例 1 (4)と同様に反応を行い、 レバリノレ- L-チロシル- N-ベンジル- L-イソ口イシナミ ド (86mg)を得た。
lH-NMR(DMS0-d6, 400MHz) (5 (ppm) ; 0. 67(d, J=6. 8Hz, 3H), 0. 79(t, J=7. 3Hz, 3H), 0. 79 (d， J=7. 3Hz, 3H), 0. 82(d， J =8. 3Hz, 3H), 1. 06(m, IH), 1. 41(m, IH), 1. 73(m, IH), 1. 90( m, IH), 2. 70(dd, J =8. 8, 13. 8Hz, 1H)， 2. 86(dd, J =4. 9, 13. 8Hz, IH), 3. 06(m, 2H), 4. 19( dd, J =8. 6, 8. 6Hz, IH), 4. 22-4. 33(m, 2H), 4. 57(m, IH), 6. 61(d, J=8. 5Hz, 2H), 6. 99(d, J=8. 5Hz, 2H)， 7. 20-7. 33(m, 5H), 8. 00(d, J =8. 6Hz， IH), 8. 16(d, J=8. 6Hz, IH), 8. 38(t , J=6. 0Hz, IH), 9. 15(s， IH).
ASS(m/e) :482(M l). 錢例 4
L-バリル- L-チロシル -N-(4-メチルベンジル) -L-イソ口イシナミ ドの ¾it
(1) fKtert-ブトキシカルボ二ル）- L-イソロイシン（1. 2g, 5. 0mniol八 1 -ヒドロキ シベンゾ卜リァゾ一ノ 水和物 (0. 84g, 5. 5訓1)、 N, N" -ジシク口へキシルカルボ ジイ ミ ド（l. lg, 5. 5励 1)、 4-メチルベンジルァミン（0. 61& 5. 0画 ol)をテ卜ラヒ ドロフラン (25ml)中、 HIS例 3 (3)と同様に反応を行い、 N' -(tert ブトキシカル ボニル) -N-(4-メチルベンジル） -L-イソ口イシナミ ド（1. 7g)を得た。 •H-NMRCCDCls, 200MHz) 5 (ppm) ;0. 90(t， J =7. 3Hz, 3H), 0. 92(d， J=6. 8Hz, 3H), 1. ll(ni , 1H)， 1. 41 (s, 9H), 1. 52(m, IH), 1. 90(m, IH), 2. 32(s， 3H), 3. 93(dd, J=6. 5, 8. 7Hz, IH) ， 4. 35(dd， J =5. 6， 14. 7Hz, IH), 4. 43(dd, J=5. 6， 14. 7Hz, IH), 5. 06(m, IH), 6. 28(m, IH) , 7. 13(s, 4H).
(2) N' -(tert-ブトキシカルボニル) - N-(4-メチルベンジル) -レイソロイシナミド (l. Og, 3. Ommol), 4N塩酸-酢酸ェチル溶液 (7. 9ml)を用い、 酢酸ェチル (20ml)中、 麵例 3 (2)と同様に反応を行い、塩酸 N-(4-メチルベンジル) -レイソロイシナミ ド (0. 81g)を得た。
'H-N RCDMSO-d,,, 400MHz) <5 (ppm) ;0. 85(t, J =7. 2Hz, 3H), 0. 89(d, J=6. 8Hz, 3H), 1, 10 On, IH), 1. 50(m, IH), 1. 57(m, IH), 2. 28(m, 1H)， 2. 28(s, 3H), 3. 66(m, IH), 4. 23(dd, J= 5. 9, 15. OHz, IH), 4. 34(dd, J =5. 9, 15. OHz, IH), 7. 13(d, J =8. 2Hz, 2H), 7. 19(d, J=8. 2H z, 2H)， 8. 29(m, 3H), 9. 00(t, J =5. 9Hz, IH).
(3) N-[JKベンジルォキシカルボニル） -レバリル] -L-チロシン（384mg, 1. 0mmol )、 1-ヒドロキシベンゾ卜リァゾ一ノレ一水和物（168mg, llmmol)、 N, N* -ジシクロへキ シルカルボジィミ ド (226mg， 1. lmmol)、 塩酸 N- (4-メチルベンジル) -L-ィソロイシ ナミ K(270mg, 1. 0動 1)、 卜リェチルァミン (303mg， 3. Onunol)を用 L、てテトラヒド 口フラン (20ml)中、 «例 1 (3)と同様に反応を行い、 N" - [N- [N- (ベンジルォキシ カルボニル） -レ / リノレ] -レチ口シノレ] -N -（4-メチノレべンジノレ） -レイソロイシナミ ド (336mg)を得た。
'H-NMRCDMSO-de, 400MHz) <5 (ppm) ;0. 75(d， J =6. 7Hz, 3H), 0. 75(d， J=6. 8Hz, 3H), 0. 78 (d, J =6. 6Hz， 3H), 0. 79(t, J=7. IHz, 3H), 1. 06(m, IH), 1. 40(m, IH), 1. 71(m, IH), 1. 88( m, IH), 2. 68(dd, J=9. 0, 13. 8Hz, IH), 2. 85 (dd, J=4. 9, 13. 8Hz, IH), 3. 83(dd, J:7. 2, 8. 9Hz, IH), 4. 17(dd, J-8. 2， 8. 2Hz, IH), 4. 14-4. 26(m, 1H)， 4. 53(m, IH), 4. 98(d, J=12. 4 Hz, IH), 5. 05(d, J=12. 4Hz, IH), 6. 60(d, J=8. 4Hz, 2H)， 7. 00(d, J=8. 4Hz, 2H), 7. 10(d, J =8. 4Hz, 2H), 7. 13(d， J =8. 4Hz, 2H), 7. 21 (d， J=8. 9Hz, IH), 7. 26-7. 40(m, 5H), 7. 85(d , J=8. 9Hz, 1H)， 7. 96(d, J=8. 2Hz, IH), 8. 24(t, J=5. 9Hz, IH), 9. 16(s, IH).
(4) N' - [N-[N- (ベンジルォキシカルボ二ル）-レバリル] -L-チロシノレ] -N-(4-メチ ルベンジル) - L-イソ口イシナミ ド（126ing, 0. 20iDmol)、 10%ハ°ラジウム炭素 (lOOmg) を用いてメタノール (15ml)、 テトラヒドロフラン（10ml )中、 ^例 2(4)と同様に を行い、 ィヒ^ l(85mg)を得た。 ■H-NMRCDMSO-di,, 400MHz) (5 (ppm) ;0. 68(d, J=6. 7Hz, 3H), 0. 78(d, J=6. 7Hz, 3H), 0. 79 (t, 3H), 0. 81(d, J-6. 7Hz, 3H), 1. 04(m, IH), 1.42(m, IH), 1. 72(m, IH), 1. 91(m, IH), 2. 69(dd， J=8. 5, 13. 4Hz, IH), 2. 85(dd, J=4. 9, 13.4Hz, IH), 3. 06(m, IH), 4. 17(dd, J=8. 6 , 8. 6Hz， IH), 4. 23(d, J:5. 9Hz, 3H), 4.57(m, IH), 6. 60(d, J =8.5Hz, 2H), 6. 99(d, J=8.5 Hz, 2H), 7. 10(d, J =8. 4Hz, 2H)， 7. 13(d, J=8.4Hz, 2H), 7. 21(d， J=8. 9Hz, IH), 7. 97(d, J =8.6Hz, IH), 8. 10(m, 1H)， 8. 32(t, J=5. 9Hz, IH), 9. 15(s， IH).
Figure imgf000021_0001
¾SS例 5
L-バリル- L-チロシル -N-へキシル -L-イソ口イシナミ ドの製造
(1) N-[N- (ペンジノレオキシカルボ二ル)- L-バリル] -L-チロシン（1.5g, 4. 0nunol)、
1 -ヒドロキシベンゾトリァゾーノ 水和物 (673rag, 4. 4mmol)、 N， N' -ジシクロへキ シルカルボジイミ ド (906mg, 4. 4mmol)、 塩酸 L-イソロイシンメチルエステル (728m g, 4. OminoD s 卜リエチルアミン（1.2g， 12mmol)を用いてテ卜ラヒドロフラン（40ml 沖、 謹例 1 (3)と同様に反応を行い、 N-[N-[N- (ベンジルォキシカルボ二ル)-レ / リル] -L-チ口シル] -いイソロイシンメチル（ 1. 5g)を得た。
'H-NMRCDMSO-dfc, 400MHz) <5 (ppm) ;0.74(d, J=6. 7Hz, 6H), 0. 82(d, J=6. 8Hz, 3H), 0. 82 (t, J=7. 3Hz, 3H)， 1. 18(m, IH), 1. 39(m, IH), 1. 76(m, IH), 1.87(m, IH), 2. 66(dd, J=9.2 , 13. 9Hz, IH), 2. 85(dd, J=5. 0, 13. 9Hz， IH), 3. 60(s, 3H)， 3. 82(dd, J =7. 1, 9. 0Hz, IH), 4. 20(dd, J =7. 0, 7.8Hz, IH), 4. 56(m, IH), 4. 99(d， J = 12. 6Hz, IH), 5. 05(d， J=12. 6Hz, 1 H)， 6. 61(d， J =8. 4Hz, 2H), 7. 01(d， J=8. 4Hz, 2H), 7. 21(d, J=9. 0Hz, IH), 7. 26-7. 42(m, 5H), 7. 91(d, J=8. 3Hz, IH), 8. 13(d. J =7. 8Hz, IH), 9. 12(s， IH).
(2) N'-[N-[N- (ペンジノレオキシカルボ二ル）-いバリル] -L-チロシル ] -レイソロイ シンメチル (300mg，0. 57腿 ol)をテトラヒドロフラン（8. 0ml)、 メタノール (8. 0ml) に溶かし、 2ΝτΚ酸化ナトリゥ厶水溶液 (2. 0ml)を加え、 室温で 6時間攪拌した。 反 応後、 1N塩酸で中和し、 生じた固体をろ別鶴し、 Ν-[Ν'-[Ν- (ベンジルォキシカ ルボニル）-レバリル] -レチロシル] -レイソロイシン（190mg)を得た。
'H-N RCDMSO-dfc, 4001ίΗζ) δ (ppm)； δ 0.71(d, J=6. 9Hz, 3H), 0. 73(t, J=8. 1Hz, 3H)， 0 . 83(t, J:7. 5Hz， 3H), 0. 84(d, J=6. 8Hz, 3H), 1. 19(m, IH), 1.40(m, IH), 1. 76(m, IH), 1. 88(m. IH), 2. 67(dd, J=9. 8, 13. 9Hz, IH), 2. 88(dd, J =4. 3, 13. 9Hz, IH), 3. 81(dd. J=7.4 , 9. 1Hz, IH), 4. 17(dd, J=6. 0. 8. 3Hz, IH), 4.55(m, IH), 4. 99(d， J=12. 6Hz, IH), 5. 05(d ， J--12.6Hz, IH), 6. 63(d, J =8. 4Hz, 2H), 7. 03(d, J=8. 4flz, 2H), 7. 24(d, J=9. 1Hz, IH), 7 .27-7.39(m, 5H), 7. 97(d, J =8.3Hz, 1H)， 8. 02(d, J=8.3Hz, IH), 9.25(s， IH), 12. 62(s, IH).
(3) N- (ベンジルォキシカルボ二ル)- L-バリル]- L-チロシル ]- L-イソロイ シン（132mg, 0. 25mmol)、 1-ヒドロキシベンゾ卜リァゾーノレ一 τ和物 (42mg, 0.28mm ol)、 Ν, Ν' -ジシクロへキシルカルボジイミ ド (58mg, 0. 28mmol)を用いてテトラヒ ドロフラン (8. 0ml)、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド (5. Oml)中、 雄例 1 (3)と同様に 反応を行い、 N" -[N-[N- (ベンジルォキシカルボニル) -L-バリル]- L-チロシル] -N- へキシル -L-イソ口イシナミ ド（115mg)を得た。
1 H- MR(DMS0-d6, 400MHz) <5 (ppm) ;0.70-0.82(m, 12H), 0. 85(t, J=6. 8Hz, 3H), 0. 97-1 • 94(m, 12H), 2.68(dd, J=9. 1， 13. 9Hz, IH), 2. 84(dd, J=5. 1, 13. 9Hz, IH), 2. 92-3. 10(m , 2H), 3. 83(dd, J=7. 1, 8. 9Hz, IH), 4. 09(dd, J =8. 0, 8. 3Hz, 1H)， 4. 52(m, IH), 4. 99(d, J =12.5Hz, IH), 5. 05(d, J = 12.5Hz, 1H)， 6. 60(d, J=8. 4Hz, 2H), 7. 00(d, J =8.4Hz, 2H), 7. 22(d, J=9. OHz, IH), 7. 26-7. 42(m, 5H)， 7. 71(t， J=5. 6Hz, IH), 7. 77(d, J=9. OHz, IH), 7 . 94(d, J=8. 3Hz, IH), 9. 12(s， IH).
(4) N' -[N-[N- (ベンジルォキシカルボ二ル）-レバリル] -L-チロシル] -N-へキシル -レイソロイシナミ ド（100nig, 0. 16mmol)、 10%ハ。ラジウム炭素 (50mg)を用いてメタ ノール (20ml)、 テトラヒドロフラン (15ml)中、 例 1 (2)と同様に反応を行い、 ¾®化 (47mg)を得た。
'H-N RCD SO-dt, 400 Ηζ) ά (ρριη) ;0. 63(d, J=6. 8Hz, 3H), 0. 79(d, J=6. 8Hz, 6H), 0. 80 (t， J:7. OHz, 3H), 0. 85(t, J =6.8Hz, 3H), 1. 17-1. 76(m, 12H), 1. 86(m, IH), 2. 70(dd, J= 8. 6, 14. 0Hz, IH), 2. 84(dd, J =4. 5, 14. OHz, IH), 2. 92(d, J=4. 7Hz, IH), 2. 93-3. 13(m, 2 H), 4. 09(dd, J=7. 8， 8. 9Hz, IH), 4.54(m, IH), 6. 59(d, J:8. 5Hz, 2H), 6. 96(d, J=8. 5Hz, 2H), 7.81(t, J=5. 7Hz, IH), 7. 86(d, J =8. 9Hz, IH), 7. 99(d, J=8. 3Hz, IH), 9. IKs, IH). MASS(m/e) :476(M+). 難例 6
L-バリノレ- L-チロシル -N'-(2-フエ二ルェチル)- L-イソ口イシナミ ドの製造
(1) X- (tert-ブトキシカルボニル） -L-イソロイシン（462mg, 2. 0mmol)、 1-ヒドロ キシベンゾトリァゾールー水和物 (337mg, 2. 2難 ol)、 , Ν' -ジシク口へキシルカル ポジイミ ド (453mg, 2. 2画 ol)、 2-フエニルェチルァミン (266mg, 2. 2mmol)を用いて テトラヒドロフラン (20ml)中、 ¾|例 3(1)と同様に反応を行い、 N' -(tert-ブト キシカルボ二ル)- N- (2-フエニルェチル) -レイソロイシナミ ド (668mg)を得た。 'H-N R(CDC13, 200MHz) (5 (ppm) ;0. 87(t, J =7. 1Hz, 3H), 0. 87(d, J=6. 8Hz, 3H), 1. 05(m ， IH), 1. 2(s, 9H), 1. 67(m, IH), 1. 84(m, IH), 2. 81(t, J =7. OHz, 2H), 3. 36-3. 68(m, 2H) , 3. 84(dd, J =6. 3， 9. OHz, IH), 5. 00(m, IH), 5. 96(bs, IH), 7. 14-7. 38(m, 5H).
(2) N' -(tert-ブトキシカルボニル) -N- (2-フエニルェチル) -レイソロイシナミ ド (668mg, 2. Ominol), 4N塩酸-醜ェチル溶液 (8. Oml)を用い、 酢酸ェチル (15ml)、 クロ口ホルム (8. Oml)中、 例 3 (2)と同様に反応を行い、 塩酸 N- (2-フエニルェ チル) - L-ィソロイシナミ ド (542mg)を得た。
'H-NMR(DMS0-d6> 400MHz) 5 (ppm) ;0. 79(t, J=6. 6Hz， 3H), 0. 81(d, J=6. 6Hz, 3H), 1. 02 (m, IH), 1. 40(m, 1H)， 1. 74(m, IH), 2. 76(t, J =7. 2Hz, 2H), 3. 15-3. 65(m, 3H), 3. 53(m, 1 H), 7. 12-7. 37(m， IH), 8. 24 (br, 3H), 8. 63(t, J=5. 5Hz, IH).
(3)N-[N -(ペンジノレオキシカルボニル） -レバリル] -L-チロシン（116mg, 0. 30niniol八 1-ヒドロキシベンゾトリァゾ一ルー水和物 (51mg， 0. 33励 1)、 , ' -ジシクロへキ シルカルポジイミ (0. 68mg, 0. 33mmol), 塩酸 N- (2-フヱニルェチル)- L-イソロイ シナミド (81mg，0. 30iranol)、 卜リエチルァミン（90mg， 0. 90mmol)を用いてテトラヒ ドロフラン (5. 0ml)中、 例 1 (3)と同様に反応を行い、 Ν' - [N-[N- (ベンジルォ キシカルボニル） バリル]- L-チロシル] -N- ( 2 -フヱニルェチル) -L-イソ口イシ ナミ ド (189mg)を得た。
' H-NMRCDMSO-di, 400MHz) 5 (ppm) ;0. 70-0. 85(m, 12H), 1. 00-1. 97(m, 4H), 2. 69(t, J = 7. 4Hz, 2H), 2. 69(dd, IH), 2. 85(dd, J =5. 0, 14. OHz, 1H)， 3. 19-3. 38(m, 2H), 3. 83(dd, J =7. 2， 8. 9Hz, IH), 4. 08(dd, J=7. 7, 8. 4Hz, IH), 4. 51(DI, IH), 4. 98(d, J=12. 6Hz, IH), 5. 05(d, J:12. 6Hz, IH), 6. 62(d, J=8. 4Hz, 2H), 7. 01(d, J=8. Hz, 2H), 7. 14-7. 2(m, 11H) ， 7. 82(d, J=8. 9Hz, 1H)， 7. 89(t, J=5. 5Hz， IH), 8. OKd, J=8. 4Hz, IH), 9. 21(s, IH). (4) N' -[N-[N- (ベンジルォキシカルボニル) -L-バリル] -L-チロシル ]- N-(2 フエ ニルェチル） -L-イソ口イシナミ ド（100mg, 0. 16mmol)、 10¾ 、°ラジウム炭素 (70mg) を用いてメタノール (10inl)、 テトラヒドロフラン（10ml )中、 例 1 (2)と同様に 反応を行い、 表題化合物 (43mg)を得た。 3
2 2
'H-NMR(DMS0-d6, 00MHz) <5 (ppin) ;0. 63(d, J=6. THz, 3H), 0. 73(d, J=8. 8Hz, 3H), 0. 78 (t, J =7. 4Hz, 3H), 0. 79(d, J=6. 9Hz, 3H), 1. 05(m, IH), 1. 35(m, IH), 1. 64(ra, IH), 1. 86( m, IH), 2. 71(t, J =7. 4Hz, 2H), 2. 71(dd, J=8. 7, 13. 8Hz, IH), 2. 84(dd, J =5. 0, 13. 8Hz, 1 H), 2. 92(d， J=4. 8Hz, IH), 3. 19-3. 40(m, 2H), 4. 09(dd, J=7. 8, 8. 8Hz, IH), 4. 54(m, IH) , 6. 60(d， J =8. 5Hz, 2H), 6. 80(d， J =8. 5Hz, 2H)， 7. 16-7. 32(m, 5H), 7. 85(d, J=8. 8Hz, IH )， 7. 92(t, J =5. 6Hz, IH), 7. 99(d， J=8. 4Hz, IH), 9. IKs, IH).
MASS(m/e) :496( +). 錯例 7
L-パ'リル- L-チロシル -N- (4-メトキシフエ二ル) -L-イソ口イシナミ ドの ¾3t
(1) fHtert-ブトキシカルボニル） -L-イソロイシン (462mg, 2. 0mmol)、 1-ヒドロ キシベンゾトリァゾ一ノ 水和物 (337mg, 2. 2匪 ol)、 N， W -ジシクロへキシ>レカル ボジィミ ド (453mg, 2. 2mmol)、 4-メトキシァニリン（246mg, 2. Onunol)をテトラヒド 口フラン（10ml)中、 «例 3 (1)と同様に反応を行い、 N" -(tert-ブトキシカルボ ニル) -N-(4-メトキシフヱニル レイソロイシナミ ド (670mg)を得た。
'Η -臓 (CDC13, 200MHz) δ (ppm) ;0. 93(t, J=7. 3Hz, 3H), 0. 99(d, J=6. 4Hz, 3H), 1. 17(m , IH), 1. 45(s, 9H), 1. 62(m, 1H)， 1. 98(m, IH), 3. 76(s, 3H), 4. 04(dd, J=6. 9， 8. 7Hz, IH) , 5. 13(m, IH), 6. 83(d, J=9. 0Hz, 2H), 7. 40(d, J=9. 0Hz, 2H), 7. 90(m, IH).
(2) N' - (tert-ブトキシカルボニル） -N-(4-メトキシフエニル) -L-イソ口イシナミ ド (336mg, 1. Ommol), 4N塩酸-酢酸ェチル溶液 (4. 5ml)を用 tヽ、 酢酸ェチル (10ml)、 クロ口ホルム (5. 0ml)中、 例 3 (2)と同様に反応を行い、塩酸 N- (4-メトキシフ ェニル) -L-イソロイシナミ ド (273mgを得た。
•H-NMRCDMSO-dfc, 400MHz) 5 (ppm) ;0. 88(t, J=7. 3Hz, 3H), 0. 95(d, J=6. 9Hz, 3H), 1. 18 (m, IH), 1. 59(m, IH), 1. 92(m, IH), 3. 73(s, 3H), 3. 82(m， IH), 6. 92(d. J =9. 0Hz, 2H), 7. 54(d, J=9. 0Hz, 2H), 8. 33(bs， 3H), 10. 60(bs, IH).
(3) N'-[N- (ペンジノレオキシカルボ二ル）-レバリル] -レチロシン（154mg, 0. 40nmiol )、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾ一ルー 7 和物 (67mg, 0. 44画 ol )、 , N' -ジシクロへキ シルカルポジイミ K(91mg，0. 44mmol)、 塩酸 N-(4-メ トキシフヱニル L-イソロイ シナミ ド（154nig， 0. 40fflmol)、 トリエチルァミ ( 120mg, 0. 12mmol )を用いてテトラ ヒドロフラン (6. 0ml)中、 実施例 1 (3)と同様に反応を行い、 N" -[N-[N- (ベンジル ォキシカルボニル） -L-バリル] -L-チロシノレ] -N-(4-メトキシフエ二ル) -L-イソ口 イシナミ ド (163mg)を得た。
•H-NMRCDMSO-dt, 400MHz) (5 (ppm) ;0.76(d, J=6. 7Hz, 6H), 0. 82(t, J=7. 4Hz, 3H), 0. 85 (d， J=6. 9Hz, 3H), 1. 12(m, 1H)， 1. 49(m, IH), 1. 77(m, IH), 1. 89(m, IH), 2. 70(dd, J=9. 1 , 13. 9Hz, IH), 2. 88(dd, J=4.4, 13. 9Hz, IH), 3. 71(s, 3H)， 3. 84(dd, J =7. 4, 8. 8Hz， IH), 4. 28(dd, J =8. 5， 8.5Hz, IH), 4. 56(m, IH), 4. 99(d， J=12. 6Hz, IH), 5. 06(d， J=12. 6Hz, 1 H), 6. 57(d, J=8. 3Hz, 2H), 6.88(d， J=9. OHz, 2H), 7. 01(d, J =8. 3Hz, 2H)， 7. 23(d, J=8.8 Hz, IH), 7. 26-7. 42(m, 5H), 7. 50(d, J:9. OHz, 2H), 7. 92(d, J=8.2Hz, IH), 8.00(d, J =8. 5Hz, 1H), 9. 10(s, 1H), 9. 89(s, IH).
(4) N' -[N- [N -(ペンジノレオキシカルボ二ル)- L-バリル] -L-チロシル] -N-(4-メ卜 キシフエニル) -L-イソ口イシナミ ド（100mg, 0. 16imol)、 10^、°ラジウム (50mg )を用いてメタノール (20ml)、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド (30ml)中、 魏例 1 (2) と同様に反応を行い、 ¾ 化合物 (80mg)を得た。
'H-NMRCDMSO-dfe, 400MHz) (5 (ppm) ;0. 81(d， J:6. 8Hz, 3H), 0. 82(t, J=7. 5Hz, 3H), 0. 85 (d， J=6. 8Hz, 3H), 0. 89(t, J=6. 9Hz, 3H), 1. 14(m, IH), 1.50(m, 1H)， 1. 79(m, IH), 2. 04( m, IH), 2.71(dd, J:9. 0, 14. OHz, IH), 2. 88(dd， J:4. 0, 14. OHz, IH), 3. 40(m, IH), 3. 72( s, 3H), 4.29(dd, J:8. 6， 8. 6Hz, IH), 4. 62(m, IH), 6.59(d, J =8.4Hz, 2H)， 6. 88(d, J=9. 1 Hz, 2H), 7. 04(d, J=8. 4Hz, 2H)， 7. 51(d, J=9. 1Hz, 2H), 8.26(d, J=8. 6Hz, IH), 8. 33(d, J =8. 1Hz, 1H), 9. 14(s, IH), 9. 95(s, IH).
MASS(m/e) :498( +). 雄例 8
L-バリル -L-チロシル- N- (2-フェニノ—レエチレ)-い口イシナミ ドの製造
(1) !<-(べンジルォキシカルボニル)-レロィシン（1. 6 6. 00111101)、 トヒドロキシ ベンゾトリァゾ一ルー水和物（ 1. 0g, 6. 6mmol)、 , N" -ジシク口へキシルカルボジ イミド（1.4g, 6.6腿 ol)、 2-フヱニルェチルァミン（0.73g, 6. 0niDiol )を用いてテト ラヒドロフラン (60ml )中、 例 1 (3)と同様に反応を行い、 Ν' - (ベンジルォキシ カルボニル） -Ν-(2-フェニルェチル)-いロイシナミ ド (2. 2g)を得た。
'H-N RCCDCla, 200MHz) (5 (ppm) ;0. 89(t, J=6. 1Hz, 6H), 1. 33-1.70(m, 3H), 2.79(t, J: 6. 9Hz, 2H), 3. 36-3. 63(m. 2H), 4. 08(m, IH), 5. 08(s， 2H), 5. 15(m, IH), 6. 04(m, IH), 7. 12-7.40(m, 10H).
(2) N' - (ベンジルォキシカルボ二ル)- N-(2-フエニルェチル) -L-口イシナミ ド (1. 5g, 4. lmmol)、 105^、°ラジウム^^ (300mg)を用いてメタノール (60ml)中、 ¾SS例 1
(2)と同様に反応を行い、 N- (2-フヱニルェチル)- L-口イシナミ ド (0. 96g)を得た。 'H- MRCCDCls, 200MHz) (5(ppm) ;0. 91(d, J=6. 0Hz, 3H), 0. 94(d, J=6. 0Hz, 3H), 1.27(m
, IH), 1.51-1. 56(m, 2H)， 2. 81(t， J=6.9Hz, 2H), 3. 33(dd, J =3. 5, 9.7Hz, 1H)， 3. 51(dt, J=6. 9, 6.9Hz, 2H), 7. 15-7.37(m, 6H).
(3) N- [N- (ベンジルォキシ力ルポニル) ノくリル]- L-チロシン（ 154mg， 0. 40πιπιο1 )、 Ν -（2-フエニノレエチル) -L-口イシナミ ド (94mg，0.40imol)、 卜ヒドロキシベンゾト リァゾーノレ一 7j和物 (1. 0g， 6. 6 O1)、 , ' -ジシクロへキシルカルボジィミ ド (1· 4g, 6. 6nunol)を用いてテ卜ラヒドロフラン (60ml)中、 ^例 1 (3)と同様に £^を 行 t、、 * -[N-[N- (ベンジルォキシカルボニル) -L-バリル]- L-チロシル ]-N-(2-フ ェニルェチル） -L-口イシナミ ド（180mg)を得た。
'H-MRCDMSO-dfe, 400MHz) 0 (ppmj ;0. 76(d, J=6. 9Hz， 6H)， 0. 78(d, J =7. 9Hz, 3H), 0. 83 (d， J:6. 5Hz, 3H), 1. 31-1. 42(m, 2H), 1. 48(m, IH), 1. 88(m, IH), 2. 67(t, J=7. 3Hz, 2H), 2. 68(dd, IH), 2. 85(dd， J=5.4, 13. 9Hz, IH), 3. 16-3. 29(m, 2H), 3. 83(dd, J =7. 2， 8. 5Hz , IH), 4. 20(dt, IH), 4.49(m, IH), 4. 99(d, J = 12. 6Hz, IH), 5. 05(d, J=12. 6Hz， IH), 6. 63 (d, J =8.3Hz, 2H), 7. 02(d, J =8.3Hz, 2H). 7. 13-7. 41(m, 11H), 7. 61(t, J=5. 5Hz, 1H)， 7. 93(d, J=8.4Hz, IH), 7. 97(d, J =8. 2Hz, IH), 9. 19(s, IH).
(4) N' -[N-[N -(ペンジノレオキシカルボ二ル）-レバリル] -L-チロシル] -N -（2 -フエ ニルェチル) -レ口イシナミ ド (140mg, 0. 22mnioO、 10%ハ°ラジウム炭素 (75oig)を用 いてメタノール (30ml)、 テトラヒドロフラン（15ml)中、 例 1 (2)と同様に反応 を行い、 ^化^ 1(70呃)を得た。
'H-NMRCD SO-di,, 400MHz) (5(ppm) ;0. 65(d， J=6. 8Hz, 3H)， 0. 79(d, J=6. 4Hz, 3H)， 0. 79 (d， J:6. 9Hz, 3H), 0. 83(d, J =6.5Hz, 3H)， 1. 31 1. 41 (m, 2H)， 1.47(m, IH), 1.86(m, IH), 2. 68( J=7. 3Hz， 2H)， 2. 70(dd, IH), 2. 84(dd， J=5. 4, 13. 8Hz, IH), 2. 97(d, J=4. 7Hz, 1 H), 3. 17-3. 32(m, 2H), 4.2 Km, IH), 4. 50(m, IH), 6. 61(d, J =8. 5Hz， 2H), 6. 99(d, J:8. 5 Hz, 2H), 7. 16-7. 24(m, 3H), 7. 24-7. 3 m, 2H), 7. 73( J=5. 6Hz, IH), 8. 01(d, J =8. 3Hz , lH), 8. 01(m, 1H)，9. 20(s, IH).
MASSCm/e) :496( +). 錯例 9
L-バリル- L-チロシル -N-(4-ビジリルメチル) -L-イソロイシナミ ドの製造
(1) N-[N- [N- (ベンジルォキシカルボ二ル)-いバリル] -L-チロシル] -L-イソロイ シン (263mg， 0. 50顏 ol)、 1-ヒドロキシベンゾ卜リァゾールー水和物 (84mg, 0. 54顏 ol)、 Ν, Ν' -ジシクロへキシルカルポジイミ ド(113 ，0. 5511111101)を用ぃて、 Ν，Ν-ジ メチルホルムアミ ド (10ml)中、 «例 1 (3)と同様に を行い、 1N塩酸で処理し、 塩酸 N' -[N-[N- (ベンジルォキシカルボ二ル)-レバリル] -L-チロシル] -N- (4 -ビジ リルメチル) -L-イソロイシナミ ド（130mg)を得た。
"H-NMRCDMSO-de, 400MHz) (5 (ppm) ;0. 74(d, J =6. 6Hz， 3H), 0. 75(d, J =6. 4Hz, 3H), 0. 81 (t， J--1. 3Hz， 3H)， 0. 82(d， J =6. 9Hz, 3H), 1. 05(m, 1H)， 1. 42(m， 1H), 1. 77(m, 1H)， 1. 88( m, 1H), 2. 70(dd, J=9. 0, 13. 8Hz, 1H), 2. 87(dd, J =4. 6， 13. 8Hz, 1H), 3. 83(dd， J=7. 3, 8. 6Hz, 1H), 4. 18(dd, J =7. 9, 7. 9Hz, 1H), 4. 43-4. 59(m, 2H), 4. 55(m, 1H), 4. 98(d, J:12. 6 Hz, 1H), 5. 05(d， J=12. 6Hz, 1H), 5. 61(br, 1H), 6. 59 (d, J=8. 3Hz, 2H), 7. 02(d, J=8. 3Hz ， 2H), 7. 25(d, J=8. 8Hz, 1H)， 7. 26-7. 41(m, 5H), 7. 78(d, J=6. 0Hz, 2H)， 8. 00(d, J =7. 9H z， 1H), 8. 58(t， J=5. 8Hz, 1H), 8. 81(d, J=6. 0Hz, 2H), 9. 16(br, 1H).
(2) 塩酸 -[N- [N- (ベンジルォキシカルボ二ル）- L-バリル] -L-チロシル] -N- (4- ビジリルメチル) -レイソロイシナミ ド (80mg，0. 12醒 ol)をアルゴン m¾下、 メタ ノール α5πι1)、 テトラヒドロフラン (20mi)に溶かし、溶液に 10¾iパラジウム炭素（ 30mg)を加えた。 アルゴンを水素に置換したのち、 室温で原料が消失するまで攪 拌した。 セライ卜濾過により固体を除去したのち、 4N塩酸-酢酸ェチル溶液 (1. 5m 1)を加えた。 減圧下で溶媒を留去し、 反応物を濃縮したのち、 薄層クロマ卜グラ フィ一により表題化合物 (40mg)を得た。
'H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) 0 (ppm) ;0. 70(d, J=6. 8Hz, 3H), 0. 80(t, J =7. 3Hz, 3H), 0. 81 (d, J=7. 1Hz, 3H), 0. 83(d, J=7. 3Hz, 3H)， 1. 09(m, 1H)， 1. 42(m, 1H), 1. 75(m, 1H), 1. 93( Di, 1H), 2. 70(dd, J:8. 9, 14. 0Hz, 1H), 2. 86(dd, J =4. 9, 14. 0Hz, 1H), 3. 13(m, 1H)， 4. 18( dd， J =8. 6， 8. 6Hz, 1H), 4. 26(dd, J=5. 8， 16. 2Hz, 1H), 4. 32(dd, J=6. 4， 16. 2Hz, 1H), 4. 5 9(m, 1H), 6. 61(d， J=8. 5Hz， 2H), 7. 01(d, J =8. 5Hz, 2H)， 7. 23(d, J=6. 0Hz, 2H)， 8. ll(d, J =8. 6Hz, 1H), 8. 17(m, lH), 8. 48(d, J=6. 0Hz, 2H)， 8. 51(t， J=6. 0Hz, 1H), 9. 18(s, 1H). MASS(m/e) :520(M+ ). 鍾例 1 0
塩酸 L-バリル -L-チロシル -N- (2-フェニルェチル)- L-ノルロイシナミ ドの ¾5t
(1) N- (tert-ブトキシカルボ二ル)- L-ノルロイシン (462mg, 2. 0fflmol)、 1-ヒドロ キシべンゾトリァゾーノ 水和物 (337mg, 2.2mmol )、 N, N' -ジシクロへキシルカル ボジィミ ド (453mg, 2. 2隨 ol)、 2-フェニルェチルァミン (242mg, 2. 0麵 ol)を用 t、て テトラヒドロフラン (20ml)中、 実施例 3(1)と同様に反応を行い、 Ν' - (tert-ブト キシカルボニル) -N- (2-フエニルェチル) -レノルロイシナミ ド (668mg)を得た。 •H-NMRCCDC , 200MHz) 5 (ppm) ;0. 88(ΐ, J=6. 7Hz, 3H), 1. 14-1.42(m, 4H), 1. 42(s, 9H ), 2. 81(t, J =7. 0Hz, 2H), 3. 37-3. 68(m， 2H), 3. 96(m, 1H)， 4. 95(m, 1H)， 6. 08(m, IH), 7. 10-7. 40(m， 5H).
(2) N' -(tert-ブトキシカルボニル) -N-(2-フエ二ルェチル)- L-ノル口イシナミ ド (568mg, 1.7醒 ol)、 4N塩酸-酢酸ェチル溶液 (5. 3ml)を用い、 酢酸ェチル (17ml)中、 例 3 (2)と同様に反応を行 t、、 塩酸 N-(2 -フヱニルェチル) -L-ノルロイシナミ ド (460mg)を得た。
'H-NMR(CDC13, 200MHz) (5 (ppnU ;0. 82(t, J=6. 8Hz, 3H), 0. 99-1. 37(m, 4H), 2. 75(t, J:
6. 9Hz, 2H), 3. 15-3. 60(m, 2H), 3. 66(m， IH), 7. 13-7. 38(m, 5H), 8. 25(bs, 3H), 8. 65(t, J=5. 5Hz, IH).
(3) N-[N- (ベンジルォキシカルボニル） -L-バリル] -L-チロシン (232nig, 0. 60inmol)、 N-(2-フエ二ルェチル）- L-ノル口イシナミ K(163mg, 0. 60mmol), 1-ヒドロキシべ ンゾトリアゾ一ノ 水和物（102mg， 0. 66mniol)、 , N' -ジシクロへキシルカルボジ イミ ド（136mg， 0. 66醒 ol )を用いてテトラヒドロフラン（6. Oml)中、 例 1 (3)と 同様に反応を行い、 N" N-[N- (ペンジノレオキシカルボニル） -L-バリル]-レチロシ ル] - N -（2-フエ二ルェチル)-レノルロイシナミ ド (206nig)を得た。
'H- MRCDMSO-d^, 400MHz) (5 (ppm) ;0.75(d, J=6. 6Hz， 6H), 0.81(d, J=7. 0Hz, 3H), 1. 08 -1.30(m, 4H), 1. 56- 1. 66(m, 2H), 1. 88(m, IH), 2. 67(t, J=7. 3Hz, 2H), 2. 69(dd, IH), 2. 86(dd, J=5. 1, 13. 9Hz, 1H)， 3. 16-3. 30(m, 2H), 3. 83(dd, J =7.4, 8. 7Hz, IH), 4. 13(m, IH ), 4.49(ni, IH), 4. 99(d, J=12. 6Hz, IH), 5. 05(d, J:12. 6Hz, IH), 6. 62(d, J =8. 4Hz, 2H),
7. 02(d, J=8.4Hz, 2H), 7. 15-7.42(m, 11H), 7. 68(t， J=5. 5Hz, 1H)， 7. 89(d， J=8. 1Hz, IH ), 7. 96(d, J=8.2Hz, 1H), 9. 16(s, IH).
(4) N' - [N- :N-(ベンジルォキシカルボ二ル)-いバリル： -L-チロシル] -N- (2-フエ 二ルェチル)-レノル口イシナミ ド（100mg, 0. 16mmol)をアルゴン^^下、 メタノー ル (10ml)、 テトラヒドロフラン (5. 0ml)に溶力、し、 溶液に 10¾、°ラジウム炭素 (30m g)、 4N塩酸-酢酸ェチル溶液 (0. 20ml)を加えた。 アルゴンを水素に置換したのち、 室温で原料が消失するまで攪拌した。 セライ卜ろかにより固体を除去したのち、 應下で 媒を留去した。 残留物をクロ口ホルム-ジェチルェ一テルにより再沈 澱し、麵化 (60mg)を得た。
'H-NMRCDMSO-dt, 400MHz) 5 (ppm) ;0. 81(t, J=7. 0Hz, 3H), 0. 88(d, J=6. 9Hz, 3H), 0. 92 (d, J=6. 9Hz, 3H), 1. 06- 1. 28(m, 4H)， 1. 42 (m, 1H), 1. 56(m, 1H), 2. 09(m, 1H), 2. 68(t, J =7. 2Hz, 2H), 2. 68(dd, J=9. 1, 13. 1Hz, 1H), 2. 88(dd, J =5. 5, 13. 1Hz, 1H), 3. 17-3. 32(m , 2H), 3. 59(m, 1H), 4. 16(m, 1H), 4. 57(m, 1H)， 6. 66(d， J =8. 5Hz, 2H), 7. 07(d, J=8. 5Hz, 2H), 7. 15-7. 24(m, 3H), 7. 24-7. 32(m, 2H), 7. 68(t， J =5. 7Hz, 1H), 8. 02(bs， 3H), 8. 14( d， J=8. 2Hz, 1H), 8. 54(d, J =8. 2Hz, 1H), 9. 24(s, 1H).
MASS(m/e) : 496( + ). 実施例 1 1
塩酸いノ リル- L-チロシル -N， N-ジェチル- L-イソ口イシナミ ドの製造
(1) N- (tert-ブトキシカルボ二ル）-レイソロイシン（691mg, 3. 0讓 ol)、 ジェチル ァミン（26¾ng, 3. 6画 ol)、 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾーノレ一水和物 (680mg, 3. 3m mol)、 Ν， Ν' -ジシクロへキシルカルボジィミ ド (680mg, 3. 3讓 ol)を用いてテトラヒ ドロフラン（15ml )中、 実施例 3 (1)と同様に反応を行い、 N' -(tert-ブトキシカル ボニル) - Ν， Ν'-ジェチル -L-ィソロイシナミ ド (858mg)を得た。
' H-靈 (CDC13, 200MHz) 5 (ppm) ; 0. 87(t, J=7. 0Hz, 3H), 0. 89(d, J=6. 9Hz, 3H), 1. 02- 1 . 82(m, 3H), 1. 10(t, J =7. 1Hz, 3H)， 1. 21(t, J:7. 1Hz, 3H)， 1. 41(s， 9H), 3. 15(dq, J = 13. 5, 7. 1Hz, 1H), 3. 28-3. 51(m, 2H), 3. 59(dq, J= 13. 6, 7. 1Hz, 1H), 4. 37(dd， J =7. 4, 9. 4Hz , 1H), 5. 20(d, J=9. 4Hz, 1H).
(2) N' -(tert-ブトキシカルボニル) -N， N-ジェチル イソロイシナミ K(429mg, 1 • 5薩 ol)、 4N塩酸-酢酸ェチル溶液 (6. Oml)を用い、 酢酸ェチル ( 15inl)中、 錢例
3 (2)と同様に反応を行い、塩酸 N，N-ジェチル -レイソ口イシナミ ド (335mg)を得た c 'H-N«R(D S0-d6, 00ΜΗζ) δ (ppm) ;0. 85(t, J =7. 3Hz, 3H), 0. 94(d, J =6. 9Hz, 3H), 1. 04 ( t J :7. 0Hz, 3H), 1. 12(m, 1H), 1. 13(t, J=7. 0Hz, 3H), 1. 45(m, 1H), 1. 77(m, 1H), 3. 01 - 3. 67(m, 4H).
(3) N-[N- (ベンジルォキシカルボニル) -レバリル ]-L-チロシン (231mg, 0. 60miol)、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールース和物 (101mg， 0. 66nimol)、 , N' -ジシクロへ キシルカルポジイミ ド a36mg，0. 66niiDol)、塩酸 N， N-ジェチル -L-イソ口イシナミ ド (134mg, 0. 60miol)、 卜リェチルァミン（180mg， 0. 18ιωιο1)を用 ヽてテトラヒドロ フラン (15ml)中、 魏例 1 (3)と同様に反応を行い、 Ν' - [N- [N- (ベンジルォキシカ ルポニル) -L-バリル]-レチロシル] -Ν， Ν-ジェチル -L-イソロイシナミ ド (250mg)を 得た。
'H-NMRCDMSO-dt, 400 H2) δ (ppm) ;0. 70-0. 85(m, 12H), 1. OKt, J =6. 9Hz, 3H), 1. 09(t , J=7. IHz, 3H), 1. 25(m, IH), 1. 46(m, 1H)， 1. 74(m, IH), 1. 89(m, 1H)， 2. 68(dd, J=8. 2, 1 3. 9Hz, IH), 2. 79(dd, J=5. 2, 13. 9Hz, IH), 3. 10-3. 48(m， 4H), 3. 83(dd， J=7. 2， 9. OHz, 1 H)， 4. 47(dd, J =9. 2, 9. 2Hz, IH), 4. 52(m, IH), 5. 00(d, J=12. 5Hz, IH), 5. 05(d, J=12. 5H z, IH), 6. 58(d, J =8. 4Hz, 2H), 6. 95(d, J =8. 4Hz, 2H)， 7. 25(d， J=9. OHz, IH), 7. 28-7. 41 (m, 5H), 7. 84(d, J :8. 2Hz, IH), 8. 03 (d, J=9. 2Hz, IH), 9. ll(s， IH).
(4) N' HN- (ペンジノレオキシカルボニル) -L-バリル] L-チロシル] -N'，N'-ジェチ ル- L -イソ口イシナミ ド（150mg, 0. 26薩 ol)、 10%パラジウム炭素 (40mgを用いてメ 夕ノール (30ml)中、 «例 1 (2)と同様に反応を行い、麵化^ J(118mg)を得た。 'H-NMRCD SO-di,, 400MHz) (5 (ppm) ;0. 76(d, J=7. 1Hz, 3H), 0. 77(t, J =7. 6Hz, 3H), 0. 88 (d， J=6. 9Hz, 3H), 0. 92(d, J=6. 9Hz, 3H)， 1. OKt J=7. OHz, 3H), 1. 05(m, IH), 1. 09(t, J =7. 1Hz, 3H), 1. 46(m, IH), 1. 77(m, IH), 2. 08(m, IH), 2. 70(dd, J =8. 2, 14. 0Hz, IH), 2. 7 9(dd, J=5. 7, 14. 0Hz, IH), 3. 16(m, IH), 3. 22-3. 47(m, 3H), 3. 62(b, 1H)， 4. 47(dd, J=9. 3, 9. 3Hz, 1H)， 4. 6 Km, IH), 6. 62(d, J=8. 5Hz, 2H), 7. 01(d， J=8. 5Hz, 2H), 8. 06(bs, 3H) , 8. 29(d, J=9. 3Hz， IH), 8. 45(d, J =8. 0Hz, IH), 9. 20(s, IH),
MASS(m/e) :448(M+). m i 2
塩酸 L-バリル- L-チ口シル -N -— [ 5 - (メトキシカルポ'ニル)ペンチル] -L -イソロイ シナミ ドの製造
(1) 6 -ァミノへキサン酸 (1. 3g, 10nunol)、 p-トルエンスルホン酸 (2. 3g, 12画 ol )を ベンゼン（10ml )に溶力、す。 StT、液にベンジルアルコール (5. 0ml)を加え水を除去 しながら 5時間加熱還流した。 冷却後、 エーテル (16ml)、へキサン（16ml)を加え 生じた固体を翻し、 エーテルで洗浄した。得られた固体を 下で鶴し、 6- ァミノへキサン酸ペンジノ -トルエンスルホン酸塩 (3. 8g)を得た。
!H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) 5 (ppm) ; l. 30(m, 2H), 1. 53(m, 4H), 2. 27(s, 3H), 2. 37(t, J: 7. 3Hz, 2H)， 2. 75(m, 2H), 5. 08(s, 2H)， 7.腕, J =8. OHz, 2H), 7. 26-7. 43(m, 5H), 7. 49( d, J=8. OHz, 2H), 7. 62(br, 3H).
(2) アルゴン気流下、 N- (tert-ブトキシカルボニル) -レイソロイシン (462ing, 2. 0 mmol)、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾーノレ一水和物 (337mg, 2. 2mmol)をテトラヒド 口フラン（10ml)、 クロ口ホルム（1 Oml)に溶かし、 1 -ェチル -3-(3-ジメチルァミノ プロピル)カルボジィミ ド塩酸塩 (422mg, 2. 2mmol)のクロ口ホルム（10ml)溶液を加 えた。 室温で 1時間攪拌したのち、 6-ァミノへキサン酸ベンジノ！ρ-トルエンスル ホン酸塩 (786mg, 2. Ommol), トリェチルァミン (404mg, 0. 55mmol)、 テトラヒドロ フラン (10ml)の混濁液を 液に加え、 5時間攪拌した。 後、溶媒を賺下 で留去した。 残留物をクロ口ホルムで抽出し、 IN塩酸、 炭酸水素ナトリゥム 水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥したのち、 減圧 下で溶媒を留去し、 N" - (tert-ブ卜キシカルボ二ル）- N'-(5-カルボキシペンチル） - レイソロィシナミ ド (68mg)を得た。
•H-NMRCCDCls, 200MHz) (5 (ppm) ;0. 88(t, J =7. 0Hz, 3H), 0. 91(d， J=6. 6Hz, 3H), 1. 12(m, 1H)， 1. 23 1. 76(m, 7H), 1. 43(s, 9H)， 1. 78(m, IH), 2. 35(t, J=7. 4Hz, 2H), 3. 18-3. 31(DI, 2H), 3. 85(dd, J=6. 4, 8. 8Hz, IH), 5. 00(m, 1H)， 5. IKs, 2H), 5. 93(m, IH), 7. 35(s， 5H).
(3) N' -(ter ブトキシカルボ二ノレ）- N- (5-カルボキシペンチル いイソロイシナ ミ ド (781mg, 1. 8nraiol)、 4N塩酸-酢酸ェチル溶液 (6. 0ml)を用い、 酢酸ェチル (18ml )中、 例 3 (2)と同様に反応を行い、 塩酸 N-(5-カルボキシペンチル)-レイソロ イシナミ ド (650mg)を得た。
'H-NMRCCDCU, 200 Ηζ) δ (ppm) ;0. 92(t, J=6. 9Hz, 3H), 1. 02(d, J=6. 5Hz, 3H), 1. 12- 1 . 6(m, 3H)， 1. 6- 1. 80(m, 5H), 2. 07(m, IH), 2. 34(t, J=7. 3Hz, 2H), 3. 13(m, IH), 3. 31( m, IH), 4. 15 Cm, IH). 5. 09(s. 2H), 7. 33(s, 5H), 8. 22Cbr, 4H ).
(4) N- [N- (ベンジルォキシカルボニル） -レバリル:-レチロシン（231nig, 0. 60mniol)、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー 7]和物（102mg， 0. 66議 ol)、塩酸 N- (5-カルボ キシペンチル)-レイソロイシナミ ド (223mg, 0. 60mmol八 1 -ェチル -3- (3-ジメチル ァミノプロピル)カルボジィミ ド塩酸塩 (127mg, 0. 66mmol)、 トリェチルァミン（18 21¾, 1. 811111101)を用ぃてテトラヒドロフラン(9. 01111)中、 例 12(2)と同様に を行い、 N' -[N-[N- (ベンジルォキシカルボ二ル)- L-バリル]-レチロシル] -N-(5- カルボキシペンチル) -L-ィソロイシナミ ド (120ing)を得た。
'H-NMRCD SO-dt, 400MHz) 5(ppm) ;0. 71(d， J=7. 7Hz, 3H), 0. 74(d, J=6. 8Hz, 3H)， 0.77 (d， J=6. 8Hz, 3H), 0. 78(d, J=6.7Hz, 3H), 1. 05(m, IH), 1. 19-1.31 (m, 2H), 1.31-1.45(m , 3H)( 1. 47-1. 60(m, 2H)， 1. 68(m, IH), 1.88(m, IH), 2.32(t, J =7.4Hz, 2H), 2. 68(dd, J= 9. 0, 13.9Hz, 1H)， 2. 85(dd, J=4. 8, 13.9Hz， IH), 2.90-3. 10(m, 2H), 3.82(dd, J=7.3, 8. 9Hz, IH), 4. 08(dd, J =7. 9, 8.4Hz, IH), 4. 5 Km, IH), 4. 98(d, J=12.5Hz, IH), 5.05(d， J: 12.5Hz, 1H)， 5. 06(s, 2H), 6. 61(d, J =8. 4Hz, 2H), 7. 00(d, J =8.4Hz, 2H), 7. 23(d, J=8.9 Hz, 1H)， 7. 25-7.43(m, 10H), 7. 76(m, IH), 7.82(d, J =8. 8Hz, 1H)， 7. 98(d, J =7.9Hz, IH) ， 9. 18(s, IH).
(5) N' - [N-[N -（ペンジノレオキシカルボニル) -L-バリル] -L-チロシノレ] -N -（5-カル ボキシペンチル)-レイソロイシナミ ド（120mg， 0. 16mmol). 10%ハ°ラジウム炭素 (40 mg)、 4N塩酸-酔酸ェチノレ溶液を用いてメタノール (10ml)、 テトラヒドロフラン（1 0ml)中、 例 3 (2)と同様に反応を行い、 ¾ 化合物 (90mg)を得た。
'H-NMRCDMSO-dfc, 400MHz) 0 ppmj ;0. 77(d, J=6. 8Hz, 3H), 0. 77(t, J =7. 3Hz, 3H)， 0. 86 (d, J=6. 9Hz, 3H)， 0. 91(d, J=6. 9Hz, 3H), 1. 07(m, IH), 1. 19-1. 31(m, 2H), 1. 31 1.58(m ， 5H)， 1. 70(m, IH), 2. ll(m, IH), 2. 26(t, J =7. 4Hz, 2H)， 2. 70(dd, J=8. 7, 13. 9Hz, IH), 2 . 86(dd, J=5. 3, 13. 9Hz, IH), 2. 91-3. 10(m, 2H), 3.57(s， 3H)， 3. 61(m, IH), 4. 08(dd, J= 8. 3, 8. 6Hz, IH), 4. 59(m, IH). 6. 65(d, J =8. 5Hz, 2H)， 7. 07 (d, J =8.5Hz, 2H), 7.81(t, J= 5. 7Hz, IH), 8. 05-8.21(m, 4H), 8. 56(d， J=7.8Hz, IH), 9.28(s, IH).
MASS(m/e) :520(M+). 鋪例 1 3
L-バリル- L-チロシル - N - ( 5 -カルボキシペンチル）-レイソロイシナミ ドの製造 塩酸 L-バリル-レチロシル- Ν·- [5- (メ 卜キシキカルボ二ノレ)ペンチル] -レイソロ ィシナミ (45mg, 0. 081mmol)をメ夕ノール (1. 5ml)に溶かし、 2N水酸化ナトリゥ ム水溶液 (2. 0ml)を用い、 実施例 5(2)と同様に反応させたのち、 薄層クロマ卜グ ラフィーにより精製し、 ¾ 化合物 (26mg)を得た。 3
31
■H-NMRCDMSO-dt, 400MHz) (5(ppm) ;0. 67(d, J=6. 8Hz, 3H)， 0. 78(d, J=6. 8Hz, 3H), 0. 79 (t, J =7.4Hz, 3H), 0. 81(d, J=6.8Hz, 3H), 1. 03(m, 1H)， 1. 18-1. 31 (m, 2H), 1.31-1.56(m , 5H), 1. 67(m, IH), 1. 89(m, IH), 2. 07(t, J =7. 2Hz, 2H), 2. 74(dd, J=7. 6, 13.8Hz, IH), 2 .82(dd, J=5.5, 13. 8Hz, IH), 2. 91-3. 12(m, 2H)， 2. 94(d, J =4. 8Hz, 1H)， 3.40(br, 4H), 4 . 08(dd, J=8. 1， 8. 7Hz, IH), 4. 54(m, IH), 6. 59(d, J=8.4Hz, 2H), 6. 92(d, J=8.4Hz, 2H)， 7. 79( J=5. 6H2, IH), 8. 02(d, J:8. 7Hz, IH), 8. 09(d, J =8. 1Hz, IH).
MASS(m/e) :507(M++l). 類例 1 4
塩酸 L-バリル -L-チロシル -N- (2-フエニルェチル） -L-バリナミ ドの製造
(1) 61：1;-ブトキシカルボニル）-レバリン（1.32，6. 011111101)、 卜ヒドロキシベン ゾトリァゾ一ゾ l^7j和物 (1.0g, 6.6uunol), , N' -ジシクロへキシルカルボジィミ ド（1.4g, 6. 6mmol)、 2-フヱニルェチルアミン（0. 73g， 6. Ommol)を用いてテトラヒ ドロフラン (60ml)中、 実施例 3(1)と同様に反応を行い、 N" - (tert-ブトキシカル ボニル) -N-(2-フヱ二ルェチル)- L -バリナミ ド（1. 9g)を得た。
■H-NMRCCDCls, 200MHz) (5 (ppm) ;0. 77(d, J=6. 6Hz, 3H), 0. 78(d, J=6. 7Hz, 3H), 1. 39(s ， 9H), 1. 86(m, IH), 2. 71(t， J=7. 3Hz, 2H), 3. 17-3.47(m, 2H)， 3. 73(dd, IH), 6.57(d, J: 9. 0Hz, IH), 7. 13-7. 35(m, 5Η 7. 92 ( J=5. 3Hz, IH).
(2) N' -(tert -ブトキシカルボ二ノレ） -N- (2-フヱニルェチル） -L-バリナミ ド . 9g, 5. 8nunol)、 4Ν塩酸-酢酸ェチル溶液（15ml)を用い、 酢酸ェチル (40ml)中、 例
3 (2)と同様に反応を行い、塩酸 N-(2-フヱニルェチル)- L-バリナミ ド (5. 0g)を得 た。
•H-NMRCDMSO-dt, 200MHz) 6 (ppm) ;0. 84(d, J=6. 8Hz, 3H), 0. 85(d, J=6. 8Hz, 3HJ, 2. 03 (m, IH), 2. 78(t, J=7. 2Hz, 2H), 3. 17-3. 63(m, 3H), 7. 15-7. 40(m, 5H), 8. 26(bs, 3H)， 8. 71(t, J:5. 5Hz, IH).
(3) N'-〔N- (ベンジルォキシカルボ二ル)-レバリル]-レチロシン（308mg, 0. 80nraiol)、 塩酸 N- (2 フエニルェチル レバリナミ ド (206mg，0. 80匪 ol )、 1-ヒドロキシベン ゾトリァゾ一ルー水和物（135mg, 0. 88醒 ol)、 N， N' -ジシクロへキシルカルボジィ ミ K(181mg, 0. 88mmol), トリェチルァミン (242mg, 2. 4mmol)を用いてテトラヒド 口フラン U5ml)中、 例 1 (3)と同様に反応を行い、 N' - : ί-[Ν- (ベンジルォキシ カルボ二ル)-レバリル]-レチロシル] -N-(2-フヱニルェチル)-レバリナミ ド (419m g)を得た。
•H-NM CDMSO-dt, 400MHz) (5 (ppm) ;0. 68-0. 84(m, 12H), 1. 79-1. 95(m, 2H), 2. 69(m, IH ), 2. 69( J =7. 3Hz, 2H), 2. 86(dd, J =5. 1, 13. 8Hz, IH), 3. 19-3. 42(m, 2H), 3. 83(dd, J= 7. 5, 8. 5Hz, IH), 4. 06(dd, J=7. 2, 8. 3Hz, IH), 4. 53(m, IH), 4. 99(d, J =12. 6Hz, IH), 5. 0 5(d, J=12. 6Hz, IH), 6. 61(d, J =8. 3Hz, 2H), 7. 02(d, J =8. 3Hz, 2H), 7. 15-7. 41 (m, 11H), 7. 77(d, J=8. 9Hz, IH), 7. 82(t, J=5. 4Hz, 1H)， 7. 97(d, J =8. 3Hz, IH), 9. 14(s, IH). (4) N' -[N-[N- (ベンジルォキシカルボニル) -レバリル]-レチロシル] -N- (2-フエ ニルェチル) -L-パ、リナミ K(168mg，0. 27mmol)、 10%ハ0ラジウム^ ¾(40mg)、 4N塩 酸-酢酸ェチル溶液 (0. 20ml, 0. 80mmol)を用いてメタノール (45ml)、 テトラヒドロ フラン (45ml)中、鶴例 1 0(4)と同様に反応を行い、纏化^ f(120mg)を得た。 'H-NMRCDMSO-de, 400MHz) d (ppm) ;0. 76(d, J =6. 7Hz, 3H), 0. 76(d, J =6. 7Hz, 3H), 0. 87 (d, J=6. 9Hz, 3H), 0. 92(d, J=6. 9Hz, 3H), 1. 89(m, IH), 2. ll(m, IH), 2. 70(t, J =7. 1Hz, 2 H)， 2. 71 (dd, IH), 2. 86(dd, J=5. 2, 14. OHz, 1H)， 3. 19-3. 36(m, 2H), 3. 60(d, J:5. OHz, 1 H)， 4. 07(dd, J=7. 2, 9. 1Hz, IH), 4. 6 Km, IH), 6. 66(d, J =8. 5Hz， 2H), 7. 09 (d, J=8. 5Hz, 2H), 7. 15-7. 31(m, 5H), 7. 86(t, J =5. 6Hz, IH), 8. 07(bs, 3H), 8. l l(d, J:9. 1Hz, ΙΗλ 8. 55(d，J=8. OHz, IH), 9. 26(s, IH).
MASS(m/e; :482(M+ ). 錢例 1 5
塩酸 L-バリル- L-チロシル -N-(2-フエ二ルェチル）-レフェニルァラニナミ ドの
(1) N- (ベンジルォキシカルボニル) -いフエ二ルァラニン（12g, 10醒 ol)、 トヒド ロキシベンゾ卜リアゾーノレ一水和物（1. 7g, llmmol), N， N' -ジシクロへキシルカル ポジイミ ド (2. 3g, l l麵 1)、 2-フエニルェチルァミン（1. 2g, lOnunol)を用いてテト ラヒドロフラン（100ml)中、 雄例 1 (3)と同様に反応を行い、 Ν' - (ベンジルォキ シカルボニル Ν- (2-フエニルェチル） -L-フエ二ルァラニナミ ド (3. 5g.)を得た。 'H-NMRCCDCls, 200ΪΗζ) δ (ppm) ;2. 68(t， J:7. 1Hz, 2H), 2. 70(dd, lHj, 2. 90(dd, J=4. 3 , 13. 6Hz, IH), 3. 13-3. 40(m, IH), 4. 18(m, IH), 4. 94(s, 2H), 7. 12-7. 41(m, 15H), 7. 47( d, J=8. 7Hz, 1H), 8. 06(t, J=5. 1Hz, IH). (2) N* -(ベンジルォキシカルボニル) -N- (2-フヱニルェチル)- L-フエ二ルァラ二 ナミ K(2.8g，7. 0mmol)、 10%パラジウム炭素 (400mg)、 4N塩酸-酌酸ェチル溶液 (3. 5ml, 14D )l )を用いてメタノール (70ml)中、麵例 1 0(4)と同様に を行い、 塩酸 N-(2-フエニルェチル) -L -フエニルァラニナミ ド (2. lg)を得た。
'H-NMRCD SO-dt, 200MHz) (5(ppm) ;2. 62(t, J =7. 2Hz, 2H), 3. 02(d, J=6.8Hz, 2H), 3. 10 -3.50(m, 2H), 3. 98(m, IH), 7. 05-7.40(m, 10H), 8.38(bs, 3H), 8. 75(t, J=5.3Hz, IH).
(3) N-[N- (ベンジルォキシカルボニル) -L-バリル] -L-チロシン (308mg, 0. 80minol)、 塩酸 N- (2-フエニルェチル) -L-フヱニルァラ二ナミ ド (244mg, 0. 80關 ol)、 1-ヒド ロキシベンゾ卜リアゾーノ 水和物（135mg, 0. 88mmol)、 Ν, Ν' -ジシクロへキシル カルボジィミ ド (181mg, 0. 88nunol)、 卜リェチルァミン (242mg， 2.4mmol)を用 、て テトラヒドロフラン (23ml)中、 ¾Μ例 1 (3)と同様に反応を行い、 N' - (ベン ジルォキシ力ルボニル） -L-バリル] -L-チロシノレ ] - Ν- (2-フエニルェチル) -L-フェ 二ルァラ二ナミ ド (432mg)を得た。
'H-NMRCDMSO-dfc, 400ΜΗζ) δ (ppm) ;0. 71(d, J=6. 7Hz, 3H), 0. 73(d, J=6. 7Hz, 3H), 1. 86 (m, IH), 2. 62(t, J=7. 4Hz, 2H), 2. 64 (dd, IH), 2. 73-2. 85(m, 2H)， 2. 9鼠 J=5. 6, 13. 7 Hz, IH), 3. 13-3. 31(m, 2H), 3. 81(dd， J:7. 2, 8. 7Hz, IH), 4. 37-4. 50(m, 2H), 4. 99(d, J= 12. 6Hz, IH), 5. 06(d. J: 12. 6Hz, ΙΗλ 6. 60(d, J:8. 4Hz, 2H), 6. 98(d, J=8. 4Hz, 2H), 7. 1 1-7.43(m,画， 7. 85(t, J =5. 6Hz, IH), 7. 88(d, J =8. 3Hz， IH), 8. 10(d, J=8. 2Hz, IH), 9 . 17(s, IH).
(4) N' - [N- [N- (ベンジルォキシカルボニル) -L-バリル]-レチロシル] -N-(2-フエ ニルェチル) -レフェニルァラニナミ K(214mg，0. 32mniol)、 10%ハ。ラジウム炭素 (40 mg)、 4N塩酸-酢酸ェチル溶液 (0. 20ml, 0. 80mmol)を用いてメタノール (40ml)、 テ トラヒドロフラン (40nil)中、 例 1 0(4)と同様に反応を行い、 ¾ 化^ (75m g)を得た。
'H-NMRCDMSO-dfc, 400MHzj (5 (ppm) ;0. 82(d, J=6. 9Hz, 3H), 0. 86(d, J=6. 9Hz, 3H), 2. 40 (m, IH), 2. 63(t, J =7. 5Hz, 2H), 2. 68(dd, J=8. 7, 14. 1Hz, IH), 2. 78(dd, J=8. 7, 13. 9Hz, ΙΗλ 2. 85(dd, J:5. 0, 14. 1Hz, IH), 2. 90(dd, J=5. 5, 13. 9Hz, IH), 3. 17-3. 30(m, 2H), 3. 58(d, J=5. 2Hz, IH), 4. 4(m, lHj, 4. 53(m, IH), 6. 65 (d, J=8. 5Hz, 2H)， 7. 04(d， J =8. 5Hz , 2H)， 7. 13-7. 33(m, 10H), 7. 86(t, J=5. 7Hz, IH), 8. 02(br, 3H), 8. 33(d, J=8. 3Hz, ΙΗλ 8. 46(d, J=8. 2Hz, IH), 9. 24(s， IH). MASS(m/e) :530( +). 鶴例 1 6
塩酸 2- Tミノフ'夕ノイノレ- L-チロシル -Ν-(2-フヱニルェチル)- L-ロイシナミ ドの
(1) Ν- (ベンジルォキシカルボ二ル)- L-チロシン (2.5g, &.0nimol)、 N-(2-フエニル ェチル)- L-ロイシナミ ド（1. 9g, 8. Ommol)、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水 和物 (1.4g, 8.8mmol)、 N, N'一ジシクロへキシルカルボジィミ ド (1. 8g, 8. 0翻 ol)を 用いてテトラヒドロフラン (80ml)中、 例 1 (3)と同様に反応を行い、 ' -[N-( ベンジルォキシカルボニル） -L-チロシノレ] -N- (2 -フエニノレエチル) - L-口イシナミ ド (3. Og)を得た。
'H-N RCD SO-dfc, 400MH2) <5(ppm) ;0.78(d, J=6.4Hz, 3H), 0. 82(t, J=7.7Hz, 3H), 0. 83 (d, J=6. 6Hz, 3H), 1. 05-1. 55(m, 9H)， 1. 36(s, 9H), 2. 68(t, J=7.4Hz， 2H), 2.70(dd, lHj , 2.85(dd, J=5.3， 14. 0Hz, IH), 3. 24(m, IH), 3.80(m, IH), 4. 21(m， IH), 4. 46(m, IH), 6. 60(d， J=8. 4Hz, 2H), 6. 90(d, J:8. 0Hz, 1H)， 6. 97(d, J=8.4Hz, 2H), 7. 15-7. 24(m, 3H), 7 .24-7.32(m, 2H), 7. 70(t, J=5. 8Hz, IH), 7. 72(d, J=8. 0Hz, IH), 7. 96(d, J=8. 3Hz, ΙΗΛ 9. 15(s, IH).
(2) N' -[N- (ベンジルォキシカルボニル） -L-チロシル] -N- (2-フエ二ルェチル）-し 口イシナミ ド (2. 0g，3.8麵 1)、 10%パラジウム炭素 (150mg)を用いてメタノーノレ (4 5ml) テトラヒドロフラン（1. 9ml, 7. 6mmol)中、 雄例 1 0(4)と同様に反応を行 い、塩酸 L-チロシル- N-(2-フエニルェチル) -レロイシナミ ド (1. 6g)を得た。
•H-NMRCDMSO-di,, 400MHz) 5 (ppm) ;0. 82(d, J:6. 5Hz, 3H), 0. 86(d, J=6. 5Hz, 3H), 1. 33 -1.59(m, 3H), 2. 72(t, J=7. 3Hz, 2H), 2. 85(dd, J =7. 3, 14. 1Hz, IH), 3. 00(dd, J=5. 6, 14 • 1Hz, 1H)， 3.20-3.36(m, 2H), 3. 97(dd, J:5. 6, 7. 3Hz, IH), 4. 26(m, IH), 6. 69(d, J=8.5 Hz, 2H), 7. 05(d, J =8. 5Hz, 2H), 7. 14-7. 32(m, 5H), 8. 07(d, J=5. 6Hz, IH), 8. 15(bs， 3H '！ , 8.70(d, J=8. 3Hz, IH), 9.40(s, IH).
(3) \-(tert-7"卜キシカルボニル） -レ 2-ァミノブ夕ン酸（121mg, 0. 60mmol八 塩酸 L-チロシル- N-(2-フエニルェチル） -レロイシナミ K(302mg, 0. 70mmol) トヒドロ キシベンゾトリァゾーノ! ^水和物（lOlmg, 0. 66D )1)、 N， N-ジシク口へキシルカル ボジィミ K(136nig, 0. 66mmol), トリェチルァミ (121mg, 1. 2讓 ol)を用いてテト ラヒドロフラン (11ml)中、 例 3(1)と同様に を行い、 Ν' - [N-[N-(tert-ブ トキシカルボニル) -L-2-ァミノブタノィル] -L-チロシル] - N-(2-フヱニルェチル） -レ口イシナミ ド (302mg)を得た。
•H-NMRCD SO-di, 400MHz) 5(ppm) ;0.76(t, J=7. 4Hz, 3H), 0. 78(d, J=6.4Hz, 3H). 0. 83 (d, J=6.4Hz, 3H), 1. 22- 1. 57(m, 5H), 2. 68( J=7.3Hz， 2H), 2. 70(dd, 1H), 2.85(dd, J= 5. 3, 13. 9Hz, 1H)， 3. 18-3. 31(m, 2H), 3. 76(m, 1H), 4. 21(m, 1H), 4.46(m, 1H), 6. 61(d， J =8.4Hz, 2H), 6.88(d, J=7. 9Hz, 1H), 6. 97(d, J =8. Hz, 2H), 7. 14-7. 32(m, 5H), 7. 69(t, J=5. 7Hz, 1H), 7. 72(d, J =8. 1Hz, 1H), 7. 97(d, J=8.2Hz, 1H), 9. 15(s, 1H).
(4) N' - [N-[N- (tert-ブトキシカルボ二ル)- L-2-アミノブタノィル] -L-チロシル] -N-(2-フエニルェチル) -L-ロイシナミ ド (204mg, 0. 35mmol)、 4N塩酸-隱ェチル 溶液 (1.8ml)を用いてメタノール (0.50ml)、 ,ェチル、 （4. 0ml)、 クロ口ホルム (4.0ml)中、実施例 2(4)と同様に反応を行い、表題化合物 (lOOmg)を得た。
•H-NMRCDMSO-dfc, 400MHz) <5(ppm) ;0. 78(d, J=6. 5Hz, 3H), 0. 83(d， J=7. 3Hz, 3H), 0. 85 (t， J=6. 3Hz, 3H), 1. 29-1. 57(m, 3H)， 1. 64-1. 80 (m, 2H), 2. 68(t, J=7.4Hz, 2H), 2. 69(d d, 1H), 2.89(dd, J=5. 1, 13. 9Hz, 1H), 3. 17-3. 30(m. 2H), 3. 67( J=5. 9Hz， 1H), 4.23(m , 1H), 4. 54(DI， 1H), 6. 66(d， J=8. 5Hz, 2H), 7. 07(d, J=8. 5Hz, 2H), 7. 15-7. 32(m, 5H), 7. 72 (t, J=5. 6Hz, 1H)， 7. 97(bs, 3H), 8. 19(d, J=8. 4Hz, 1H), 8. 58(d, J=8. 2Hz, 1H), 9. 26( s, 1H).
MASS(m/e) :482( +). 例 1 7
レオルニチル-レチロシル- N- (2-フエニルェチル） -L-口イシナミ ドニ塩酸塩の
(1) アルゴン気流下、 N, N' -ビス（ペンジノレオキシカルボ二ル)- L-オノレニチン- N ヒドロキシこはく酸イミ ドエステル (279mg, 0. 60inniol)のテトラヒドロフラン（6. 0 ml)溶液に、塩酸 L-チロシル -N- (2-フエニルェチル) -レ口イシナミ (302mg, 0. 70 mmolj, トリェチルアミン（121mg， 1. 2mmol )のテトラヒドロフラン（3. 0ml)の混濁 液を室温で加え、 4時間攪拌した。 反応後、 メタノール-クロ口ホルムで抽出し、 1N塩酸、馳炭酸水素ナトリゥ厶、 水、 食 の順に洗浄し、 無水硫酸ナトリゥ ムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去したのちカラムクロマトグラフィーにより精 製し、 N" -C -[N, N'一ビス（ペンジノレオキシカルボニル) -L-オノレニチル] -L-チロシ ル]- N- (2-フエニルェチル) -L-口イシナミ ド (290mg)を得た。
'H-NMRCDMSO-dfc, 400MHz) 5 (ppm) ;0. 78(t, J=6. 4Hz, 3Η), 0. 83(d, J=6. 4Hz, 3H), 1. 28 -1. 62(m, 7H), 2. 67(t, J=7. 3Hz, 2H)， 2. 71 (dd, J=8. , 14. 2Hz, IH), 2. 86(dd, J=5. 4, 14 . 2Hz, IH), 2. 90-3. 02(m, 2H), 3. 19-3. 30(m, 2H), 3. 95(m, IH), 4. 21 (m, IH), 4. 44(m, IH ), 4. 98(d, J=12. 7Hz, IH), 5. 00(s, 2H), 5. 03(d, J=12. 7Hz, IH), 6. 62(d, J=8. 4Hz, 2H), 6. 99(d, J =8. 4Hz, 2H), 7. 15-7. 39(m, 16H), 7. 41 (d, J =8. OHz, IH), 7. 69(t, J=5. 6Hz, IH ), 7. 90(d, J=8. 1Hz, 2H), 9. 17(s, IH).
(2) N' -[N-[N, N' -ビス (ベンジルォキシカルボニル) -レオル二チル] -レチ口シル] -N-(2-フエ二ルェチル)-レロイシナミ ド (200mg, 0. 26nunol)、 10%パラジウム炭素（ 40mg)、 4N塩酸-酌酸ェチル溶液 (0. 13ml, 0. 52mmol)を用 Lゝてメ夕ノ一ル (5. 0ml)中、 錯例 1 0(4)と同様に を行い、纏化^/ (150mg)を得た。
•H-NMRCDMSO-di,, 400MHz) (5 (ppm) ;0. 80(d, J=6. 5Hz, 3H), 0. 85(d, J=6. 5Hz, 3H), 1. 30 -1. 58(m， 3H), 1. 60-1. 90(m, 4H), 2. 69(t, J=7. 4Hz， 2H), 2. 75(dd， J =9. 3, 14. OHz, IH), 2. 77-2. 89(m, 2H), 2. 91(dd， J=4. 7, 14. OHz, IH), 3. 16-3. 35(m, 2H), 3. 84(m, IH), 4. 24 (m, IH), 4. 47(m, IH), 6. 67(d, J=8. 5Hz, 2H), 7. 10(d, J=8. 5Hz, 2H), 7. 15-7. 32(m， 5H), 7. 95(t, J=5. 6Hz, IH), 8. 08(bs, 3H), 8. 18(d， J=8. 3Hz, IH), 8. 29(bs, 310， 8. 88(d, J =8 . 1Hz, lH), 9. 28(br( IH) .
MASS(m/e) :511(M+). m 1 8
N" -「N-「L-2-アミノ -3- (ェチルチオ）プロピオニル：-レチロシル ]-N-(2 -フエ二 ルェチル)-レロイシナミ ド塩酸塩の ¾ t
(1) L-2- (tert-ブトキシカルボニルァミノ 3- (ェチルチオ）プロピオン酸 (158mg , 0. 60删 ol)、塩酸 L-チロシル- N-(2-フエニルェチル） -レロイシナミ ド (302rag, 0. 7 Ommol ), 1-ヒドロキシベンゾトリァゾ一ルー水和物（lOling, 0. 66mmol)、 , N-ジシ ク口へキシルカルボジィミ ド（136mg, 0. 66nmol八 トリェチルァミン（121mg, 1. 2誦 ol)を用いてテトラヒドロフラン（llml)中、 ^例 3 (1)と同様に反応を行い、 N' - 「- N'- [L-2-(tert-ブトキシカルボニルァミノ）-3- (ェチルチオ）プロピオニル -L-チ 口シル] -N'-(2-フヱニルェチルト L-口イシナミ 卜" (385mg)を得た。
Figure imgf000039_0001
60(d, J =8. Hz, 2H), 6. 90(d, J =8. 0Hz, 1H), 6. 97(d, J =8.4Hz, 2H), 7. 15-7. 24(m, 3H), 7 .24-7.32(m, 2H), 7. 70(t, J =5.8Hz, 1H)， 7. 72(d, J=8. OHz, 1H), 7. 96(d, J =8.3Hz, 1H)， 9. 15(s, 1H).
(2) N' -[N-[N-(tert-ブトキシカノレポニル) -レノル口イシル]-レチロシル] - N-(2- フェニルェチル)- L-ロイシナミ ド (200mg， 0. 33mmol)、 4N塩酸-赚ェチノ!^液 (4. Oml)を用いてメタノーゾレ (0.50ml)、醉酸ェチル (4. Oml)中、 H¾S例 3(2)と同様に を行い、麵匕^ 130mg)を得た。
'H-NMRCDMSO-dt, 400MHz) <5(ppm);0. 79(d, J=6. 6Hz, 3H), 0. 84(d, J=6.4Hz, 3fl), 0. 85 (t, J =6. 2Hz, 3H), 1. 16-1. 30(m, 4H), 1. 30-1.44(m, 2H), 1. 49(m, 1H), 1.59-1.75(m, 2H ), 2. 68(t, J =7.3Hz, 2H), 2. 68(dd, 1H), 2. 88(dd, J=5.3, 13. 9Hz, 1H), 3. 17-3.30(m, 2H )， 3. 71(t. J=5. 9Hz， 1H), 4. 24(m, 1H), 4.55(m, 1H), 6.66(d, J =8.5Hz, 2H), 7. 07(d, J =8 .5Hz, 2H), 7. 15-7.32(m, 5H), 7. 71(t, J =5. 6Hz, 1H), 8. 09(bs, 3H), 8. 18(d, J=8. 5Hz, 1
H) , 8. 62(d, J=8. 3Hz, 1H), 9.27(s, 1H).
MASS(m/e) :510(M+). 難例 2 0
バリル-レフ ニルァラニル- N-ベンジル- L-イソロイシナミ ド塩酸塩の製造 (1) N-ベンジル-レイソロイシナミ ド (660mg, 3. 0画 ol )のテトラヒドロフラン (20m
I )溶液に N- ( tert-ブトキシカルボニル） -レフエ二ルァラニン- N-ヒドロキンこは く酸イミ ドエステル ( 1. 09g. 3. Onimol )を加え、 室温で 4時間攪拌した。反応溶液を 水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 希塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム、維 τ で洗浄し、 した。 溶媒を減圧留去し、得られた残留物をイソプロピルエーテ ル-テトラヒドロフランで再結晶して N' -[IK tert ブトキンカルボニル) -レフエ 二ルァラニル] -N -ペンジノレ- L-イソロイシナミ ド（1. 07g)を得た。
(2) N' -[IHtert-ブトキシカルボニル) -レフェニルァラニル]- N-ベンジル -L-ィ ソロイシナミ ド (934mg, 2. Ommol )の 4N塩酸-酢酸ェチル溶液 (5ml )を室温で 4時間攪 拌した。反応溶液を酢酸ェチル (20ml)で «し、 得られた結晶を濾取、 概- して L-フエ二ルァラニル- N-ベンジル- L-イソロイシナミ ド塩酸塩 (0. 80g)を得た。 •H-NMRCDMSO-de, 200MHz) <5 (ppm) ;0. 83(t， 3H, J:7Hz, 3H), 0. 84(d, J=7Hz, 3Ηλ 0. 98- 1. 20(m, 1H), 1.40-1. 58(m, 1H), 1. 65-1. 82(m, 1H), 2. 96(dd, J=7. 18Hz, 1H), 3. ll(dd. J=6. 18Hz, IH), 4. 14( J=6Hz, IH), 4. 23(t, J=8Hz, IH), 4. 29(d, J=6Hz, 2H), 7. 18-7. 3 6(m, 10H), 8. 22(bs, 3H), 8. 62(t, J=6Hz, 1H)， 8. 69(d, J=8Hz, IH).
(3) レフェニルァラニル -N-ベンジゾレ -L-イソ口イシナミ ド塩酸塩 (0. 70g, 1. 7mmol )、 トリェチルァミン(0. 20& 2. 0腳01)のテトラヒドロフラン (50ml)溶液に N- (ter t-ブトキシカノレホニル)バリン ヒドロキシこはく酸ィミ ドエステル (0. 54& 1. 7 mniol)を加え、室温で 2時間攪拌した。一晩放置後、溶媒を E留去し、 7j (30ml) を加えて 30分^丰した。析出した結晶を濾取し、 メタノール 浄、 ^し て N' -[lHN-(tert-ブトキシカルボニル) -L-バリル〕 -L-フエ二ルァラニル] -N-ベ ンジル -L-イソロイシナミ ド (0. 80g)を得た。
(4) N' - [N- [N- (tert-ブトキシカルボニル） バリル] -L-フヱニルァラニル] ベンジル -L-ィソロイシナミド (0. 60g, 1. lranol)の 4N塩酸-酢酸ェチリ 液 (10ml) を室温で 1時間攙拌した。 溶液を酢酸ェチル (20ml) «し、得られた結晶 を腕、 i^ffi鶴して麵化合物 (0. 48g)を得た。
•H-N RCD SO-dt, 200ΜΗζ) δ (ppm) ;0. 78(t, J=6Hz， 3H), 0. 79(d, J=6Hz( 3H), 0. 87(d, J =7Hz, 3H), 0. 92(d, J=7Hz, 3H), 1. 31 -1. 48(m, 1H)， 1. 65- L 85(m, IH), 2. 02-2. 18(m, IH ), 2. 81(dd, J=9. 13Hz, IH), 2. 99 (dd, J=5. 13Hz, IH), 3. 60(d, J=5Hz, IH), 4. 14-4. 30(m , 3H), 4. 63-4. 77(m, IH), 7. 15-7. 36(m, 10H), 8. 07(bs, 3Η 8. 28(d, J=9Hz， IH), 8. 4 ( t, J=5Hz， lH). 8. 61(d, J=8Hz, IH).
MASS(m/e) :467(M++l). 錢例 2 1
L-プロリル -L-チロシル- N-ベンジル -L-ィソロイシナミ ド塩酸塩の製造
(1) ¾½例2 0 (1)、（2)と同様の方法により N-ベンジル- L-イソ口イシナミ ドと N- ( tert-ブトキシカルボニル）チロシン- N-ヒドロキシこはく酸ィミ ドエステルとか らいチロシル- N-ベンジル -レイソロイシナミ ド塩酸塩を得た。
(2) L-チロシル- N-ベンジル -レイソロイシアミ ド塩酸塩 (420mg， 1. 0mmol)、 トリ ェチルアミン（llOnig, 1. lmmol )のテトラヒドロフラン (20ml )溶液に N-(tert-ブト キシカルボニル)プロリン ヒドロキシこはく酸ィミ ドエステル (320mg, 1. 0誦 ol
)を加え、 室温で 4時間攪拌した。 一晩放置後、 水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した 有 を 10%塩酸、 水で洗浄し、 した後、溶媒を JE留去した。残留物をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一 [溶出溶媒;メタノ一ル-クロ口ホルム ( 1 :20)] で精製して N' -[N- [N- (tert-ブトキシカルボニル) -レプロリル] -L-チロシル]- N- ベンジル- L-イソ口イシナミド (570mg)を得た。
(3) N' -[N-[N- (tert-ブトキシカルボニル) -L-プロリル]-レチロシル] -N-ベンジ ノレ-レイソロイシナミ ド (300mg, 0. 52mmol )の 4N舗-醉酸ェチノ 液 (6ml)を室温 で 2時間攪拌した。 ® ^溶液を,ェチル (20ml)T^し、得られた結晶を ¾¾、 m^Mして麵½¾(260 )を得た。
'H- MRCDMSO-dfc, 300MHz) <5 (ppm) ;0. 76-0. 86(m, IH), 1. 00- 1. 17(m, IH), 1. 35- 1. 50( m, IH), 1. 70-1. 90(m, 4H), 2. 20-2. 36(m, IH), 2. 67(dd, J=9. 15Hz， IH), 2. 93(dd, J=5. 1 5Hz, IH), 3. 07-3. 23(m， 2H)， 4. 06-4. 30(m， 4H), 4. 53-4. 62(m, IH), 6. 65(d, J=8Hz, 2H) ， 7. 07(d, J=8Hz, 2H), 7. 20-7. 35(m, 5H), 8. 12(d, J=8Hz, IH), 8. 30-8. 67(m, IH), 8. 48( t, J=6Hz, IH), 8. 74(d, J=8Hz, IH), 9. 25(s, IH), 9. 40-9. 70(m, IH).
MASS(m/e) :481( ++l ). 麵例 2 2
yg -ァラニル- L-チロシル -Ν'-ベンジル- L-ィソロイシナミ ド塩酸塩の ¾i
(1) L-チロシル -N-ベンジル イソ口イシアミ ド塩酸塩 (420mg, 1. 0匪 ol)、 トリ ェチルァミン（140mg, 1. 4mmol )のァセ卜ン（20ml )溶液に N-(tert-ブトキシカルボ ニル） -ァラニン- N-ヒドロキシこはく酸ィミドエステル (290mg, 1. 0薩 ol )を加え、 室温で 4時間攪拌した。 一晩放置後、 7jにあけ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層 を 10 酸、 水で洗浄し、 した後、 溶媒を 留去した。残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー [溶出溶媒；メタノール-クロ口ホルム（ 1 :20)1で精製 して N' - [ N- [N- ( tert -ブトキシカルボ二ル)- β -ァラニル] - L-チロシル] - Ν-ベンジ ルいイソ口イシナミ ド (394mg)を得た。
(2) N' -[N- [N-(tert-ブトキシカルボニル） - yS -ァラニル]-レチロシル]- N-ベンジ ル -L-イソロイシナミ ド (286mg, 0. 52mniol )の 4N塩酸-酢酸ェチル溶液 (6ml )を室温 で 4時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチル (20ml )で希釈し、 得られた結晶を濾取、 mrnmして ¾ 化^/ (240mg)を得た。
•H-NMRCDMSO-dt, 300ΜΗζ) δ (ppm) ;0. 77-0. 86(m, 6H), 1. 00- 1. 15(m, ΙΗ 1. 37- 1. 50( DI, lHj, 1. 67- 1. 82(m, IH), 2. 34-2. 68(m, 3H), 2. 81 -2. 93(m, 3H), 4. 18(t, J =8Hz, IH), 4 .28(d, J=6Hz, 2H).4.47-4.57 (m, IH), 6.64(d， J=8Hz, 2H), 7.04(d, J=8Hz, 2H)， 7.20-7 .34(m, 5H)， 7.86(bs, 3H)， 8.06(d, J=9Hz, IH), 8.34(d， J=8Hz, IH), 8.49(t, J=6Hz, IH). ASS(m/e):455(M++l). 難例 2 3
N' -[L-パ'リル- 4-メトキシ -L-フエ二ルァラ二ル]- N-ベンジルイソロイシナミ ド 塩酸塩の製造
(1) N' -[N-( tert -ブトキシカルボニル) -レチ口シル] -N-ベンジル -L-イソ口イシ ナミ ド（1. OOg, 2. lmmol)のァセ卜ン (50ml)溶液に硫酸ジメチル (0.30g, 2.4励 1)と 炭酸力リゥム (0.57g, 4. lmmol)を加え、 室温で 3時間攪拌した。 溶液を水にあ け、 赚ェチルで抽出し、 水洗、 した。溶媒を腿留去して得られた残留物 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一(溶出溶媒；クロロホルム) 製して N' - [Ν -（tert-ブトキシカルボ二ノレ) -4-メ 卜キシ -レフヱ二ルァラ二ル]- N-ベンジル -L -イソ口イシナミ ド (0.82g)を得た。
(2) N" - [N-(tert-ブトキシカルボニル） -4-メトキシ-レフエ二ルァラニル] -N-ベ ンジル -レイソロイシナミ ド (0.70g, 1.4画 ol)の 4N塩酸-酢酸ェチル溶液 (6ml)を室 温で 1時間攪拌した。 反応溶液を齚酸ェチル (20ml)で希釈し、 得られた結晶を濾 取、 E乾燥して N' -(4-メ トキシ-レフエ二ルァラニル) -N-ベンジル- L-イソロイ シナミ ド塩酸塩 (0.60g)を得た。
(3) N' -(4-メトキシ- L-フエニルァラニル ベンジル イソ口イシナミ ド塩酸 塩 (434rag, 1.0誦 oU、 トリェチルアミン（llOmg, 1. lmmol)のテトラヒドロフラン (2 Oml)と Ν', ジメチルホルムァミ ド (20ml)の混合溶液に Ν- (tert-ブ卜キシカルボ二 ル) -L-バリン N-ヒドロキシこはく酸ィミ ドエステル (314mg，1.0匪 ol)を加え、 室 温で 3時間攪拌した。 水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 有 «¾Sを 10%塩酸、 水で洗 浄し、 した後、 溶媒を- E留去した。 得られた 晶をメタノ一ルで洗浄し、 乾燥して N" -; N-LN C tert -ブトキシカルポニル) - L-バリル] -4 -メ トキシ- L -フエ二 ルァラニル二- N-ベンジル-丄-ィソロイシナミ ド (400ing)を得た。
(4) N' -[!KN-(tert-ブトキシカルボニル） -レバリル：- 4-メ卜キシ -L-フ ニルァ ラニル] -N-ベンジル -L-イソロイシナミ ド (308mg, 0.52誦 ol)の 4N塩酸-酌酸ェチル 溶液 (4ml)を室温で 2時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチル (20ml)で希釈し、 得ら れた結晶を舰、 鶴して魏化^ (250mg)を得た。
'H-NMRCDMSO-de, 300MHz) (5 (ppm) ;0. 79(t, J=7Hz, 3H), 0.81(d, J=7Hz, 3H), 0.88(d, J =7Hz, 3H), 0. 93(d, J=7Hz, 3H), 1. 00-1. 17(m, IH), 1. 35-1. 50(m, IH), 1. 68-1.81(m, IH )， 2. 04-2. 17(m, IH), 2. 74(dd, J=9. 15Hz, IH), 2. 92(dd, J=6. 15Hz, IH), 3. 58(d, J=5Hz , IH), 3. 70(s, 3H), 4. 16-4. 36(m, 3H), 4. 62-4. 70(m, IH), 6. 80(d, J=8Hz, 2H), 7. 17-7. 33(m, 7H), 7. 96(bs, 3H), 8. 25(d, J=8Hz, IH), 8.42(t， J=5Hz, IH), 8. 53(d, J=8Hz, IH). MASS(m/e) :497(M++l). 雄例 2 4
L-ノルノ リル-レチロシル -N-ベンジル -L-イソ口イシナミ ド塩酸塩の
(1) レチロシル ベンジル -L-ィソロイシァミ ド塩酸塩 (420mg, 1. Ommol), 卜リ ェチルァミン（ Omg, 1. 5mmol)の N， N-ジメチルホルムァミ ド (20ml)¾¾に N-(tert -ブトキシカルボニル）ノノレパ、リン -N-ヒドロキシこはく酸ィミ ドエステル (315mg, l. Ommol)を加え、 室温で 5時間攪拌した。 水にあけ、 醉酸ェチルで抽出し、 有機 層を 10%塩酸、 水で洗浄し、 乾燥した後、溶媒を E留去した。残留物をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー [溶出溶媒：メタノール-クロ口ホルム（1 :20):'で精 製して N" - [ N- [ N-(tert -ブトキシカルボニル） -レノノレ リル] チ口シル： ベ ンジル -L-イソ口イシナミ ド (492mg)を得た。
(2) N' -[N-[N-( tert -ブトキシカルボニル）- L -ノノレ リル]- N-チ口シル] - N-ベン ジル -L-イソ口イシナミ ド (390mg, 0. 67匪 ol )の 4N塩酸-齚酸ェチル溶液 (6ml )を室 温で 2時間攪拌した。 溶液を酢酸ェチル (20ml)で «し、 得られた結晶を濾 取、 して ¾ 化^ I(320mg)を得た。
'H-NMRCDMSO-de, 200MHz) 5 (ppm) ;0.74-0. 87(m, 9H), 0. 96-1. 84 (m, 7H), 2. 69(dd， J = 9. 14Hz, IH), 2. 89(dd, J=5. 14Hz, IH), 4. 15-4. 33(m, 3H), 4. 53-4. 66(m, IH), 6. 65(d, J =8Hz, 2H), 7. 08(d, J=8Hz, 2H), 7. 17-7. 37(DI, 5H), 8. 13(s, 3H), 8. 15(d, J=8Hz, IH), 8. 44 U, J=6Hz, IH), 8. 63(d. J=8Hz, IH). 9. 26(s, IH).
MASS(m/e) :483(M+ ). 魏例 2 5
レノルロイシル -L-チロシル -N-ベンジル -L-イソ口イシナミ ド塩酸塩の製造 鋪例 24(1)、（2)と同様にして L-チロシル -N-ベンジル- L-イソ口イシアミ ド塩 酸塩と N-(tert-ブトキシカルボニル) -レノルロイシン- N-ヒドロキシこはく酸ィ ミ ドエステルとから ¾ 化^)を得た。
'H-NMRCD SO-dfc, 200MHz) 6 (ppm);0.73-0.88(m, 9H), 1.00-1.48(m， 6H), 1.60-1.82( m, 3H), 2.69(dd, J-9.14Hz, IH), 2.89(dd, J=5.14Hz, IH), 3.72(t, J=7Hz, IH), 4.15-4. 29(m, 3H), 4.55-4.67(m, IH), 6.65(d, J=9Hz, 2H), 7.07(d, J=9Hz, 2H), 7.16-7.36(m, 5 H), 8.13(bs, 3H), 8.16(d, J=8Hz, IH), 8.41(t, J=6Hz, IH), 8.63(d, J=8Hz, IH), 9.26(s ,1H).
MASS(m/e):497( ++lJ. 鋪例 26
L-ィソロイシル- L-チロシル- N-ベンジル -L-ィソロイシナミ ド'塩酸塩の ¾jg 麵例 24と同様にして L-チロシル- N-ベンジル- L-イソ口イシアミ ド塩酸塩と N-(tert -ブトキシカルボ二ル）-レイソロイシン- N-ヒドロキシこはく酸イミ ドエ ステルとから ¾ϋィ匕^ /を得た。
'H-N RCD SO-dfc, 200MHz ) δ (ppm) ;0.73-0.92(m, 12Ηλ 0.96-1.17(m， 2H), 1.30-1.52 (m, 2H), 1.67- 1.93(DI, 2H), 2.70(dd, J-9.15Hz, IH), 2.87(dd, J=5.15Hz, IH), 3.63(d， J=5Hz， IH), 4.14-4.30 , 3H), 4.55-4.68(DI, IH), 6.65(d, J=9Hz, 2H), 7.07(d, J=9Hz, 2H)， 7.18-7.35(m, 5H), 8.07(bs, 3H), 8.22(d, J=8Hz, IH), 8.37 (t, J=6Hz( 1H)， 8.53(d ,J=7Hz, IH), 9.26(s, IH).
MASS(m/e):497(M+÷l). 錯例 27
N' -[N- [0-ベンジル -L-セリル]- L-チロシル] -N-ベンジル-いイソ口イシナミ ド 塩酸塩の製造
«例 24と同様にして L チロシル ベンジル -L-イソロイシァミ ド塩酸塩と N- (tert-ブトキシカルボ二ル）- 0-ベンジルセリン- N-ヒドロキシこはく酸ィミ ド エステルとから ¾ 化^/を得た。
'H-N RCD SO-di,, 200MHz) 5(ppm);0.76(t, J:7Hz， 3H), 0.78 (d, J=7Hz, 3H), 0.94-1.1 3(m, IH), 1.31 1.48(m, IH), 1.66-1.81(m, IH), 2.70(dd, J=9.14Hz, IH), 2.93(dd, J=5 . 14Hz, 1H), 3. 68(dd, J=5. lOHz, 1H), 3. 82(dd, J=3. 10Hz, 1H), 3. 95-4. 03(m, 1H), 4. 16 -4.31 (m, 3H), 4.51(s, 2H)， 4. 57-4. 68(m, 1H), 6. 65(d， J=9Hz, 2H), 7.08(d, J=9Hz, 2H) , 7. 17-7.38(m, 10H), 8, 21(d, J=8Hz, 1H), 8.28(bs, 3H)， 8.49(t, J=5Hz, 1H), 8. 73(d, J =7Hz, 1H), 9.29(s, 1H).
MASS(m/e) :561(M++l). 例 2 8
レメチォニル -L-チロシル -N-ベンジル -L-ィソロイシナミ ド塩酸塩の^^
例 2 4と同様にして L-チロシル -N-ベンジル- L-イソ口イシアミ ド塩酸塩と N-(tert-ブトキシカルボ二ル)- L-メチォニン- N-ヒドロキシこはく酸ィミ ドエス テルとから顏化 を得た。
'H- MRCDMSO-dt, 200MHz) (5(ppm);0. 75-0. 86(m, 6H)， 1. 00-1.22(m, 1H), 1. 33-1.52( m, 1H), 1.67-1.85(m, 1H), 1.90-2. 10(m, 2H), 2. 04(s, 3H), 2.40-2. 58(m, 2H), 2. 69 (dd ， J=10, 15Hz, 1H)， 2. 90(dd, J=5. 15Hz, 1H)， 3. 73-3. 86(m, 1H), 4. 15-4. 32 (m, 3H), 4. 52 -4. 65(m， 1H)， 6. 66(d, J=8Hz, 2H), 7. 10(d， J=8Hz, 2H), 7. 16-7. 36(m, 5H)， 8. 24(d， J=9 Hz, 1H), 8. 29(bs, 3H), 8.47(t, J=6Hz, 1H), 8. 66(d, J=8Hz, 1H), 9. 28(bs, 1H).
Figure imgf000046_0001
雄例 2 9
L-リジル -L-チロシル- N-ベンジル -L-イソロイシナミ ド 酸塩の製造
(1) レチロシル -N-ベンジル- L-イソ口イシアミ 卜"塩酸塩 (420mg, 1. 0minol)、 トェ チル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド塩酸塩 (168mg, 1. 1画 ol)及び 1-ヒドロキシベンゾ卜リァゾーノレ一水和物 (383mg, 2. Ommol)のテトラヒドロフラ ン (20ml)溶液に Ν, Ν' -ビス (tert-ブトキシカルボニル) -レリジンジシクロへキシ ルァミン塩 (580mg, 1. lmmol)を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応溶液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 希塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩 水で洗浄した後、 乾燥した。 溶媒を E留去し、 得られた残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一 [溶出溶媒；メタノ一ル クロロホルム (1 :20)]で精製し、 Ν' -[Ν-[Ν, Ν' -ビス（tert-ブトキシカルボニル) -レリジル] -L-チロシル] -N-ベンジ ノレ - L-イソ口イシナミ ド (550mg)を得た。 (2) N' - [N- [N, N' -ビス（tert-ブトキシカルボニル) -L-リジル] -レチ口シル] -N-ベ ンジル -L-ィソロイシナミ ド (420mg, 0. 59mmol)の 4N塩酸-齚酸ェチノ 液 (8ml)を 室温で 2時間攪拌した。 SJ^溶液を麵ェチル (20ml)で職し、得られた結晶を «、 E¾¾して ¾®f匕^ l(340nig)を得た。
1 H-NMR(D S0-d6, 200ΜΗζ) δ (ppm)； 0. 75-0. 93(m, 6H), 1. 02-1. 87(m, 9H), 2. 65-2.73( m, 3H), 2. 94 (dd, J =5. 15Hz, IH), 3. 65-3. 85 (m, IH), 4. 17-4. 34(m, 3H), 4. 50-4. 67(m, 1 H)， 6. 69(d, J=8Hz, 2H), 7. 13(d, J=8Hz, 2H), 7.20-7. 38(m, 5H), 8. 11 (bs, 3H)， 8.22(d, J=9Hz, IH), 8. 26(bs, 3H), 8. 51(t, J=5Hz, IH), 8. 78(d, J=8Hz, IH), 9. ZKbs, IH). MASS(in/e) :512(M+ + l). 難例 30
N' -[N-[3- (メトキシカルボ二ル)- L-ァラニル]- L-チロシル Ί-Ν-ベンジル- L-ィ ソロイシナミ ド塩酸塩の
«例 2 4と同様にしてレチロシル -N-ベンジル- L-イソ口イシアミ ド塩酸塩と N-(tert -ブトキシカルボニル） -3- (メ 卜キシカルボニル L-ァラニン- Ν'-ヒドロキ シこはく酸イミ ドエステルとから ¾¾ィ匕^を得た。
'H-NMRCDMSO-d,, 200 Ηζ) δ (ppm) :0. 74-0. 88(m， 6Ηλ 0. 95- 1. 21(m, 1H， 1. 32-1. 54( m, ΙΗ 1. 66-1. 86(m, IH), 2. 57-3. 02 m, 4Ηλ 3. 65(s, 3H), 3. 98-4. 33(m, 4H), 4. 47-4. 62(m, 1H)( 6. 66(d， J=8Hz, 2Hj, 7. 07(d, J=8Hz, 2H), 7. 16-7· 37(m( 5H), 8. 17(d, J=9hz, IH), 8.28(bs, 3H), 8. 47(t, J=5Hz, IH), 8. 66(d, J=8Hz, IH), 9.28(s, IH).
MASS(m/e) :513C + + D. 実施例 3 1
L-フェニルァラニル -L-チロシル -N-ベンジル -L-イソロイシナミ ド塩酸塩の製 it
«例 2 4と同様にしてレチロシル -N-ベンジル- L-イソ口イシアミ ド塩酸塩と Ν· (tert-ブトキシカルボニル） -レフエ二ルァラニン- N-ヒドロキシこはく酸ィミ ドエステルとから ¾ 化^/を得た。
■H-N RCDMSO-dt, 200MHz) (5 (ppm) ;0. 82(t， J=7Hz, 3H), 0. 83(d, J=8Hz， 3H), 1. 00 1. 2 2(m, IH), 1. 35-1. 55(m, IH), 1. 66-1. 86(m, IH), 2. 74(dd, J:9. 14Hz, IH), 2. 85-3. 04(m , 2H), 3. 18(dd, J=5. 14Hz, 1H), 3. 96-4. 08(m, ΙΗλ 4. 18-4.32(m, 3H), 4.56-4. 67(m, 1H )， 6. 66(d, J=8Hz, 2H), 7. 10(d, J=8Hz, 2H), 7. 16-7. 35(m, 10H), 8. 14(bs, 3H), 8. 27(d, J-8Hz, 1H), 8. 48( J=6Hz, 1H), 8. 83(t, J=8Hz, 1H), 9. 28(s， 1H).
ASS(m/e) :531CM++l). 餓例 3 2
L -ノルロイシル -L-トリプ卜フィル -N-(2-フヱ二ルェチル)-レロイシナミ ド塩 酸塩の
(1) N'-(2-フヱニルェチル) -レロイシナミ ド (478mg，2. 0删 ol)の N，N-ジメチルホル ムァミ ド (20ml)溶液に N-(tert-ブ卜キシカルボニル）トリプ卜ファン- N-ヒドロキ シこはく酸イミ ドエステル (820fflg, 2. 0mmol)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 溶液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 水、希塩酸、食^ で洗浄した後、 した。 溶媒を E留去して得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマ卜グラフィ —[溶出溶媒;メタノール-クロ口ホルム（1 :20)]で精製して Ν' (tert-ブトキシ カルボニル） -レトリプトフィル]- N -(2-フヱニルェチル)- L-口イシナミ ド (960mg) を得た。
(2) N" -[N- (tert-ブトキシカルボニル） -L-トリプトフイノレ] - N -（2-フヱニルェチ ル) -L-口イシナミ ド (960mg )の 4N塩酸-酢酸ェチノレ溶液 ( 10ml)を室温で 2時間攪拌 した。 溶液を酢酸ェチル (ΙΟπιυとへキサン (20ml)で ^し、 得られた結晶を 濾取、 減圧乾燥してレ卜リプトフィル- N-(2-フエニルェチル) -L-口イシナミ ド塩 酸塩 (766mg)を得た。
•H-N RCDMSO-de, 200MHz) (5 ppm) ;0.83(d, J:7Hz, 3H), 0. 87(d, J=7Hz, 3H), 1. 46-1. 6 Km, 3H), 2. 71(t, J=7Hz, 2H), 3. 08(dd, J=8. 15Hz, 1H), 3. 17-3. 48(m, 3H), 3. 97-4. 10( m， 1H), 4. 24-4. 36(m， 1H), 6. 94-7.40(m, 9H), 7. 74(d, J=8Hz, 1H), 8. ll(t, J=6Hz, 1H), 8. 16(bs, 3H), 8. 80(d, J=8Hz, 1H), 11. 07(s, 1HJ.
(3) 実施例 2 4と同様にして L-卜リブ卜フィル- Ν'- (2-フエニルェチル) -レ口イシ ナミ ド塩酸塩と N- (tert-ブトキシカルボ二ル)-レノルロイシン Ν-ヒドロキシこ はく酸イミ ドエステルとから ¾ 化^を得た。
'H-NMRCDMSO-de, 200MHz) 5 (ppm) ;0. 81(t, J=7Hz, 3H), 0. 84(d， J=7Hz, 6H), 1. 15-1. 7 8(m, 9H), 2. 65(t, J=7Hz, 2H), 2. 96(dd, J=8. 15Hz, 1H), 3. 07-3. 28(m, 3H), 3. 67-3. 80 ( m, IH), 4.21-4.33(m, IH), 4. 63-4. 77 (m, IH), 6. 94-7.36(m, 10H), 7. 64-7. 77(m, 2H)， 8
. 13-8.29(m, 4H), 8. 73(d, J=8Hz, IH), 10. 94(s, IH) .
MASS(m/e) :534( ++l). 無例 3 3
Ν' -[N- (L-ノルロイシル) -Ni m -ベンジル -L-ヒスチジル] -N-(2-フエニルェチル） -L-口イシナミ ドニ塩酸塩の製造
(1) N-(2-フヱニルェチル)- L-口イシナミ ド (450mg， 1. 9mmol)と N-(tert-ブトキシ カルボニル） -Nim -ベンジル ヒスチジン（670mg, 1. 9mmol)の N, N-ジメチルホルム アミ ド (20ml)溶液に 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル)カルボジィミ ド塩 酸塩 (410mg， 2. 1讓 ol)とトヒドロキシベンゾトリァゾールー τΚ和物 (590mg， 3. 9mmo 1)を加え、 室温で 3時間,した。 溶液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 水、希塩酸、 食 ¾ΤΚで洗浄して した。溶媒を E留去して得られた残留物を シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一[溶出溶媒：メタノール-クロロホルム（1 :20 )]で精製して N' -[N-(tert-ブ卜キシカルボニル) -Ni m -ベンジル -L-ヒスチジル] -N -(2-フエニルェチル） -レ口イシナミ 卜" (900mg)を得た。
(2) N" [N- (tert-ブトキシカルボニル） -Ni m -ベンジル -レヒスチジル] -N- (2-フエ ニルェチル) -レロイシナミ ド (900mg)の 4N塩酸-酢酸ェチノレ溶液 (8ml)を室温で 2時 間攪拌した。 溶液を酢酸ェチル (20ml)で«し、 得られた結晶を濾取、 E ^して N' - (Nim -ベンジル ヒスチジル） -N- (2-フヱニルェチル）- L-口イシナミ ド 酸塩 (660mg)を得た。
1 H-NMR(DMSO-d6, 200 Ηζ) δ (ppm )： 0. 83(d, J=7Hz, 3H). 0. 87Cd, J =7Hz, 3H)， 1. 26 - 1. 7 0(DI, 3H), 2. 73(t, J=7Hz, 2H), 3. 14-3. 46(m, 4H)， 4. 13-4. 33(m, 2H), 5. 40(s, 2H)， 7. 13 -7.47 (m,励, 7. 60(s, 1H)， 8.42(t, J=6Hz, IH), 8. 60(bs, 3H), 8. 83(d, J=7Hz, IH), 9. 32(s, IH).
(3) 実施例 2 4と同様にして N' (Ni m -ベンジル -L-ヒスチジルト N- (2-フエニルェ チル) -レロイシナミ ド ^酸塩と Ν'- (ブトキシカルボ二ル)-レノルロイシン -Ν·-ヒ ドロキシこはく酸イミ ドエステルとから ^化合物を得た。
'H-N R(DMSO-d6, 200MHz ) δ (ppm )； 0. 76-0. 87(m, 9Η 1. 16- 1. 74(m, 9HJ, 2. 72( J=7 Hz, 2HJ, 2. 93-3.42(m, 4H), 3. 76-3. 92(m, 1H)， 4. 15-4. 29 m, IH), 4. 62-4. 74(m, IH), 5 .41(d, J=14Hz, 1H), 5.51(d, J=14Hz, 1H), 7. 13-7.49(m, 10H), 7. 67(s, 1H)， 8.24(t, J= 6Hz, 1H), 8. 32(d， J=8Hz, 1H), 8.49(bs, 3H), 8. 96(d, J=7Hz, 1H), 9. 31(s, 1H), 14.93(b s, 1H).
MASS(m/e):575(M++l). 例 34
L -ノルロィシル -L-ィソロイシノレ- N- (2-フヱニルェチル) -レロイシナミ ド塩酸 塩の!^
錢例 3 2(1)、 (2)と同様にして N- (2-フ ニルェチル) -レロイシナミ ドと N-(te rt-ブトキシカルボ二ノレ）イソロイシン- N-ヒドロキシコハク酸ィミ ドエステルと 力、らレイソロイシノレ- N-(2-フエニルェチル) -L-口イシナミ ド塩酸塩を得た。次いで 、実施例 2 4と同様にして L-イソロイシル -N-(2-フエニルェチル) -L-口イシナミ ド塩酸塩と N-(tert-ブ卜キシカルボニル）ノルロイシン- Ν'-ヒドロキシコハク酸ィ ミ ドエステルとから ¾®fCを得た。
'Η-蘭 R(MS0-dfc, 200MHz) 6 (ppm) ;0. 75-0.88(m, 15H), 0. 95- 1. 77(m, 12H), 2. 69(t, J =7Hz, 2Ηλ 3. 22-3. 36(m, 2H), 3. 83(bs, 1H), 4. 17-4. 33(m, 2H)， 7. 13-7. 32(m, 5H)， 8. 0 0(t, J:6Hz, lHj, 8. 13(d， J=7Hz, 1H), 8. 24 (bs, 3H)， 8. 50(d， J:7Hz， ΙΗλ
MASS(ni/e) :461(M+†l J. H¾^J 3 5
-[N- [レ 2-ァミノ- 4- (ペンジノレオキシ）ブタノィル] -L-チロシル Ί-Ν-(2-フエ 二ルェチル)-レロイシナミ ド塩酸塩の製造
(1) L- 2-(ter ブトキシカルボニルァミノ） -4- (ベンジルォキシ）ブタン酸 (155nig ，0.50動1)、 塩酸 L-チロシル (2-フエニルェチル) -L-口イシナミ (252mg, 0. 5 Ommol), 1-ヒドロキシベンゾトリァゾ一ルー水和物 (84mg, 0. 55薩 ol)、 N, Ν' -ジシ ク口へキシルカルボジィミ ド（113mg, 0. 55imnol )、 トリエチルァミン（lOlmg, 1. Omm ol )を用いてテトラヒドロフラン（13ml )中、 I ^例 3(1)と同様に反応を行い、 V - [N- :2-(tert-ブトキシカルボニルァミノ）-4- (ベンジルォキシ）ブ夕ノィル： -L-チ 口シル] -N-(2-フエニルェチル) -レロイシナミ ド (220mg)を得た。
'H-NMR(D SO-d6, 400MHz) 5 (ρρπι) ;0. 78(d, J:6. 4Hz. 3Hj, 0. 83(d, J:6. 5Hz, 3H), 1. 18 -1.90(m, 5H), 1. 36(s, 9H), 2. 68(t, J:7. 3Hz, 2H), 2. 72 (dd, J=9. 4, 13. 9Hz, IH), 2. 85( dd， J =5. 2, 13. 9Hz, IH), 3. 18-3. 44(m, 4H), 3. 99(m, IH), 4. 22(m, IH), 4. 37(d, J=12.5H z, IH), 4.44(m, IH), 4.44(d， J=12. 5Hz, IH), 6. 60(d, J=8. 4Hz, 2H), 6. 96(d， J =8.4Hz, 2 H), 7. 14-7.40(m，画, 7. 69(d, J=7. 8Hz， IH), 7. 74( J=5.5Hz, 1H)， 7. 99(d, J =8.4Hz , IH), 9. 15(s, IH).
(2) N' -[N-[2-(tert-ブトキシカルボニルァミノ）- 4- (ベンジルォキシ）ブタノィ ル] -レチロシノレ] -N-(2-フエニノレエチル) -L -口イシナミ K(180mg，0. 26mmol)、 4N 塩酸-酢酸ェチル溶液 (4. Oml )を用いてクロ口ホルム (5. Oml )、 赚ェチル (5. Oral ) 中、錢例 3 (2)と同様に反応を行い、 麵化合物 (120mg)を得た。
•H-NMRCDMSO-dt, 400MHz) <5 (ppm) ;0.78(d, J=6. 5Hz, 3H), 0. 83(d, J =6. 5Hz, 3H), 1. 34 -1.59(m, 3H), 1. 89-2. 08(m, 2H), 2. 68(t, J =7.4Hz, 2H), 2. 69(dd, J=9. 0, 13. 9Hz, IH), 2. 90(dd, J =4. 9, 13. 9Hz， IH), 3. 19-3.31(m, 2H), 3.51(t, J=6.7Hz, 2H), 3.81 (dd, J=5. 8, 6. 9Hz, IH), 4. 25(m, IH), 4.45 (s, 2H), 4. 53(m. IH), 6. 66(d, J =8.4Hz, 2H)， 7.07(d, J =8.4Hz, 2H), 7. 15-7.40(m, 10H), 7. 80(t, J=5. 6Hz, IH), 8. 06(br, 3H), 8. 21(d, J=8. 3H z, IH), 8. 60(d, J:S. 1Hz, IH), 9. 27(s, IH).
MASS(m/e) :588( +). 魏例 3 6
塩酸 N' -[N- (レノルロイシル） 3, 4 -ジヒドロキシ -L-フェニルァラニル] -N-(2- フェニルェチル) -レロイシナミ ドの製造
(1) 3, 4-ジヒドロキシ- L-フエ二ルァラニン（3. 9g, 20mmol)を 1，4-ジォキサン（50m 1)、 IN水酸化ナトリウム水溶液 (50ml)に溶かし、 二炭酸ジ -tert-ブチル (4. 8g, 22 顏 ol)を加えた。 室温で 40時間攪拌したのち、 減圧下で 1, 4-ジォキサンを留去し た。 クェン酸水溶液を残留物に加え、 約 pH4とし、 クロ口ホルムで抽出した。 水 及び馳食 ¾ jで有鶴を洗浄したのち、 無水硫酸ナトリウムで «した。 減圧 下で溶媒を留去し、 （ -ブトキシカルボニル)-3, 4-ジヒドロキシ -L-フエ二 ルァラニン (4. 5g)を得た。
'H-NMRCDMSO-dfc, 200ΜΗζ) δ (ppm )： 1. 33(s, 9Hj, 2.57(dd， J=9. 7, 12. 9Hz, ΙΗλ 2. 7T d d, J=4.5, 12. 9Hz， IH), 3. 96(m, IH), 6. 47(d, J=7. 8Hz, IH), 6. 61(s， IH), 6. 61(d, J:7. 8 Hz, IH), 6. 94(d, J =8. 4Hz, IH), 8. 67(s， IH), 8. 71(s, IH), 12. 50(br, IH). 03093
50
(2) ^ 6 -ブ卜キシカルボニル)-3, 4-ジヒドロキシ-レフエ二ルァラニン (591m g, 3. Ommol),塩酸 N- (2-フエ二ルェチル) - L-口イシナミ ド (813mg, 3. Ommol)、 トヒ ドロキシベンゾトリァゾーノ l^~7j和物 (505mg， 3. 3mmol)、 N, N' -ジシクロへキシル カルボジィミ ド (680mg， 3. 3ΙΜΟ1)、 トリェチルァミン (606mg， 6. Ommol)を用 tヽてテ トラヒドロフラン (30ml)中、 例 3(1)と同様に反応を行い、 N' (tert-ブト キシカルボニル) -3, 4 -ジヒドロキシ -レフェニルァラニル]- N- (2-フェニルェチル ) -レロイシナミ ド (450mg)を得た。
lH-NMR(DMS0-d6> 400MHz) d (Ppm) ;0.80(d, J =6. 5Hz, 3H)， 0. 84(d， J=6. 5Hz, 3H), 1. 32 (s, 9H), 1. 30-1. 59(m, 3H), 2. 57(dd, J=9. 8, 13. 7Hz, 1H), 2. 67(t, J =7. 2Hz, 2H), 2. 75( dd， J=4. 7， 13. 7Hz, 1H)， 3. 16-3. 32(m， 2H), 4. 04(m, 1H), 4. 24(m, 1H), 6.48(dd, J=l.5, 8. 1Hz, 1H), 6. 60(d, J =8. 1Hz, 1H), 6. 62(d, J=l, 5Hz, 1H), 6.87(d, J=8. 3Hz, 1H), 7. 16- 7. 23(ffl, 3H), 7.23-7. 32(m.2H), 7.72-7. 81(m, 2H)， 8. 67(s, 1H), 8. 68(s, 1H).
(3) ^ - '- 61" ブトキシカルボニル）-3, 4-ジヒドロキシ -レフ 二ルァラニル〕 -N-(2-フヱ二ルェチル)-レロイシナミ ド (400mg, 0. 78画 ol)、 4N塩酸-酢酸ェチル 溶液 (4. 0ml)を用いて、 酢酸ェチル (10ml)中、 実施例 2 (4)と同様に反応を行い、 塩酸 -(3, 4 -ジヒドロキシ-レフエ二ルァラ二ル）- N-( 2 フェニルェチル)-レロイ シナミ ド (300nig)を得た。
'H-NMR(D SO-d6> 200 Ηζ) δ (ρρπΟ ;0. 83(d, J=6. 5Hz, 3H), 0. 87(d, J=6.7Hz, 3H), 1. 30 -1. 65(m, 3HJ, 2. 70(dd, 1H), 2. 71( J=7. 2Hz, 2H)， 2. 94(dd, J=4. 9, 14. 1Hz, 1H), 3. 30 -3. 45(m, 2H), 3. 91(m, 1H), 4. 27(m, 1H), 6. 50(dd, J:l. 8, 8. 1Hz. 1H), 6. 66(d, J =8. 1Hz , 1H), 6. 68(d, J=l. 8Hz, 1H)， 7. 14-7. 34(m, 5H), 8. 01(t. J =5. 6Hz, 1H), 8. 04(m, 3Hj, 8. 64(d， J=8. 2Hz, 1H), 8. 82(s, 1H), 8. 92(s， 1H).
(4) ― ( tert -ブトキシカルポ'ニル レノルロイシン (139mg, 0. 60動 1 )、 塩酸 V - ( 3, 4-ジヒドロキシ フエ二ルァラ二ル）- N-(2-フヱニルェチル） -L-口イシナミ ド (271mg. 0. 60匪 ol)、 1-ヒドロキシベンゾ卜リァゾ一ルー水和物（101mg， 0. 66隱 ol)、 Ν', Ν" ジシクロへキシルカルボジイミ (136mg, 0. 66mmol). トリェチルァミン（12 kg, 1. 2mmol )を用いてテトラヒドロフラン (20ml )中、 実施例 3 (1)と同様に反応を 行い、 N' -[N-[N- (tert-ブトキシカルボニル レノル口イシル:- 3， 4-ジヒドロキ シ- L-フェニルァラニル]- N- (2-フェニルェチル） -L-口イシナミ ド (220mg)を得た。
'H-NMR(DMS0-d6) 400ΜΗζ) δ (ppm) ;0. 78(d, J=6. 4Hz, 3H), 0. 82(t, J=7. 3Hz, 3H), 0. 83 (d, J=6. 6Hz, 3H)， 0. 96-1. 67(m, 9H), 1. 37(s, 9H), 2. 62 (dd, J=8. 5， 13. 8Hz, IH), 2. 67( t, J=7.4Hz, 2H), 2. 79(dd, J =5. 7, 13. 8Hz, IH), 3. 16-3. 30(m, 2H), 3.82(m, 1H)， 4.20(m , IH), 4.44(m, IH), 6.45 (dd, J=l. 8, 8. OHz, 1H)， 6.58(d, J=8. OHz, IH), 6. 61(d, J=l. 8H z, IH), 6. 84(d, J =8. OHz, IH), 7. 16-7.32(m, 5H), 7.54(t, J =5.5Hz, IH), 7. 77(d, J=8. 1 Hz, IH), 7. 92(d, J =8. 3Hz, IH), 8. 62(s, IH), 8.69(s, IH).
(5) N' - '-[!^- 61： ブトキシカルボニル）-レノルロィシル]-3, 4-ジヒドロキシ- レフエ二ルァラニル] -N- (2-フェニノレエチル) -レ口イシナミ ド (200mg, 0.32mmol)、 4N塩酸-酢酸ェチノ!^液 (2. 0ml)を用レヽてクロロホルム (6. 0ml), 酢酸ェチル (3. Om 1)中、 例 3 (2)と同様に反応を行い、 化^/ (160mg)を得た。
•H-NMRCDMSO-de, 400MHz) 5 (ppm) ;0. 78(d, J=6. 5Hz, 3H), 0. 84(d， J=6. 8Hz, 3H), 0. 85 (t, J=6. 8Hz, 3H), 1. 16-1. 56(m, 7H), 1. 61-1. 74(m, 2H), 2. 60(dd, J=9.4, 14. OHz, 1H)， 2. 67(t, J=7.4Hz, 2H), 2. 82(dd, J =5. 2， 14. OHz, IH), 3. 20-3.29(m, 2H), 3. 70(m, IH), 4 .24(m, IH), 4. 54(m, IH), 6. 53(dd, 5=2. 0, 8. OHz, 2H), 6. 63(d, J =8. OHz, IH), 6.71(d, J =2. 0Hz, IH), 7. 15-7. 32(m, 5H)， 7. 60(t, J=5. 7Hz, IH), 8. 10(bs, 3H), 8. 17(d, J =8. 4Hz ， IH), 8. 61(d, J=8. 3Hz, IH), 8. 74(s, IH), 8. 78(s, IH).
Figure imgf000053_0001
錯例 3 7
塩酸 L-バリル -L-チロシル- N- [2- (4-クロ口フエニル)ェチル -L-イソロイシ ミ ドの製造
(1) N'-[N- [ - (ペンジノレオキシカルボニル） -レバリル]-レチロシル] -L-イソロイ シ (211mg, 0. 40腿 ol)、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（54mg, 0.44删 ol)、 Ν, Ν" -ジシクロへキシルカルボジイミ (0. 82mg, 0.44mmol)s 2- (4-クロロフ ェニル)ェチルアミン (62mg，0.40腦 ol)を用いて N，N-ジメチルホルムアミ ド（10ml) 中、 例 1 (3)と同様に反応を行い、 N" -[N-[!Hベンジルォキシカルボニル) -レ バリル] -レチロシル N-[2- (4-クロ口フエ二ノレ)ェチル レイソ口イシナミ ド（95 mg)を得た。
•H-NMRCDMSO-dt, 400MHz) 5 (ppm) ;0. 75(d. J=6. 7Hz, 3Ηλ 0. 75(d, J=6. 8Hz, 3H)， 0. 78 (d, J-6. 6Hz, 3Hj, 0. 79(t, J:7. 1Hz, 3H , 1. 06(m, IH), 1.40(m, IH), 1.71(m, IH), 1. 88( m， IH), 2. 68(dd. J=9. 0, 13. 8Hz, IH), 2. 85(dd, J =4. 9， 13. 8Hz, IH), 3. 83(dd, J=7. 2, 8. 9Hz, IH), 4. 17(dd, J =8. 2， 8.2Hz, IH), 4. 14-4. 26(m， IH), 4. 53(m, IH), 4. 98(d， J=12.4 Hz, IH), 5. 05(d, i--\2. 4Hz, 1H)， 6. 60(d, J =8. 4Hz, 2H)， 7. 00(d, J =8. 4Hz， 2H), 7. 10(d, J=8.4Hz, 2H), 7. 13(d, J =8.4Hz, 2H), 7. 21 (d, J=8. 9Hz, 1H)， 7.26-7.40(m, 5H), 7.85(d , J =8. 9Hz, IH), 7. 96(d, J=8.2Hz, IH), 8. 24(t, J =5. 9Hz, IH), 9. 16(s, IH).
(2) ' -[N-[N- (ペンジノレオキシカルボニル) -L-バリル] -L-チロシル]- N- [2- (4-ク ロロフエニル)ェチル] -レイソロイシナミ ド (80mg，0. 12讓 ol)、 10%ハ°ラジウム炭 素 (25mg)、 4N塩酸-酢酸ェチル溶液 (0. 060ml)を用いてメタノール (10nil)、 テトラ ヒドロフラン (10ml)中、 «例 1 0(4)と同様に反応を行い、 麵化^ (48mg)を 得た。
lH-NMR(DMS0-dfc, 400MHz) <5 (ppm) ;0.70(d, J=6. 8Hz, 3H), 0. 75(t, J-7. 4Hz, 3H), 0. 86 (d, J=6. 9Hz, 3H), 0. 92(d, J=6.9Hz, 3H), 1. OKm, IH), 1.31(m, IH), 1. 64(m, 1H)， 2. 09( m, IH), 2. 67(dd, IH), 2. 68(t, J=7.2Hz, 2H), 2. 84(dd, J =5. 2, 13. 8Hz, IH), 3. 19-3. 39( m, 2H), 3. 57(d， J =4. 6Hz, IH), 4. 08(dd, J=8. 3, 8. 9Hz, IH), 4. 6 Km, IH), 6. 64(d, J =8.5 Hz, 2H)， 7. 07(d, J =8. 5Hz, 2H), 7. 23(d, J=8. 5Hz, 2H), 7. 32(d, J=8. 5Hz, 2H), 7. 83(t， J =5.7Hz, IH), 7. 93(br, 3H), 8. 09(d, J =8. 9Hz, IH), 8. 49(d, J=7. 8Hz, 1H)， 9. 21(s, IH). MASS(m/e) :530( +). 錢例 3 8
Ν' -「Ν- α-ノルロイシル) - 4-ニトロ-レフェニルァラニル] -N:-(2-フエ二ルェチ ル) -L-口イシナミ ド塩酸塩の製造
(1) 4-ニトロ-レフヱ二ルァラニン (2. 28g, lOnmiol)のジォキサン-水 (2: l)(30ml ) 懸濁液に IN水酸ィ匕ナ卜リゥム水溶液 (10ml)を加え溶解した。 反応溶液に二炭酸ジ tert-ブチル (2.24g, 10顏 ol)を加えて室温で 3時間攪拌した。 一晩放置後、溶媒を ¾留去し、残留物を水に溶解し、塩酸隱にして酢酸ェチルで抽出した。錢 後、 溶媒を減圧留去して N'-( tert -ブトキシカルボニル) -4 -ニトロ-レフヱニルァ ラニン (3. 22g)を得た。
(2) Ν'- (2-フエ二ルェチル)- L-ロイシナミ (702mg, 3. Onunol.)と！ H tert-ブトキシ カルボ二ル）- 4-ニトロ-レフェニルァラニン（984mg， 3. 0議 ol )の N， N-ジメチルホル ムアミ ド (20ml)溶液に 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル)カルポジイミ ド 塩酸塩 (632mg, 3. 3mmol)及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾールー 7_K和物 (918mg, 6. 0讓 ol)を加え、 室温で 5時間攪拌した。 ®S溶液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出 し、有廳を希塩酸、 纖炭酸水素ナトリウム水溶液、 食塩水で洗浄した。 後、溶媒を E留去して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶出溶 媒;メタノール-クロ口ホルム ( 1 :20)]で精製して N' - [ N- ( tert -ブトキシカルポ二 ル) -4-ニトロ- L-フエ二ルァラニル] -N-(2-フエニル工チル) -L-口イシナミ ド (1.3 Og)を得た。
(3) N' -[N- (tert-ブトキシカルボニル) -4-ニトロ-レフェニルァラニル] -N-(2-フ ヱニルェチル) -レロイシナミ ド (1. llg, 14. 9mmol)の 4N塩酸 -酌酸ェチル (14ml)溶 液を室温で 2時間攪拌した。 反応溶液に n-へキサンを加え、 析出した結晶を濾取 し、 鶴して N' -(4-ニトロ -L-フエ二ルァラニル) -N-(2-フエ二ルェチル)-レロイ シナミ ド塩酸塩 (0. 98g)を得た。
'H-NMRCD SO-dfc, 200MHz) <5(ppm) ;0.82 (d, J=6Hz, 3H), 0. 85(d, J=6Hz, 3H), 1.32-1. 6 4(m, 3H), 2. 71(t, J=7Hz, 2H)， 3. 06-3. 37(ra, 4H), 4. 05-4. 30(m, 2H), 7. 13-7. 32(m, 5H) , 7. 56(d, J=8Hz, 2H)， 8. 16(d, J=8Hz, 2H), 8.21(t， J=6Hz, 1H), 8. 37(bs, 3H), 8. 74(d, J =8Hz, lHj.
(4) N" -（4 -ニトロ-レフヱ二ルァラ二ノレ）- N-(2-フヱニルェチル） -L -口イシナミ ド 塩酸塩 (0· 70g, 1. 5麵 ol )と卜リェチルァミン（0. 15g, 1. 5匪 ol)の N, N-ジメチルホル 厶ァミ ド (20ml)溶液に N'-(tert-ブトキシカルボニル） -L ノルロイシン- Ν·-ヒドロ キシこはく酸イミ ドェステル(0.48 1. 511111101)を加ぇ、 室温で 1時間攪拌した。反 応溶液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、希塩酸、 馳炭酸水素ナ卜リゥム水溶 液、 食^ で洗浄した。 後、 溶媒を «留去して残留物をシリカゲクカラム クロマトグラフィ一[溶出溶媒；メタノ一ル-クロロホルム（1 :20) =で; f青製して N' -; N" - [N'-(tert-ブ卜キシカルボ二ル）-レノルロイシル] -4-ニトロ-レフヱ二ルァラ ニル] -N-(2-フヱニルェチル) -レロイシナミ ド (0. 89g)を得た。
'H-NMR(CDC13, 200ΜΗζ) δ (ppm ;0. 82-0. 93(m， 9H). 1. 15-1. 80(m, 9Hj, 1. 37(s, 9H), 2 . 84(t, J=7Hz, 2H), 3. 13(d, J=6Hz, 2H), 3. 38-3. 61 ， 2H), 3. 91 -4. 02(m, 1H), 4. 40-4. 56(m, ΙΗλ 4. 75(q, J=8Hz, 1H), 5. 04 (d, J=6Hz, 1H). 6. 82(bs, 1H), 6. 93-7. 33(m, 9H), 8 . 08(d, J:9Hz, 2H).
(5) N' -[N- [N-(tert-ブトキシカルボニル） -L-ノルロイシル 4-ニトロ-レフェニ ルァラニル： -N'-(2-フエニルェチル) -L-ロイシナミ (205mg, 0. 31咖01 )の4塩酸 酢酸ェチル (6ml)溶液を室温で 2時間攪拌した。 一晩放置後、 酢酸ェチル T«し、 析出した結晶を¾¾し、鶴して麵化 ^ 160mg)を得た。
•H-NMRCD SO-di, 200MHz) 5(ρριη) ;0. 77-0. 88(m, 9H), 1. 15-1. 76(m, 9H), 2. 70(t, J =7 Hz, 2H)， 2. 94(dd, J=9. 14Hz, IH), 3. 15(dd， J=5. 14Hz, IH), 3. 22-3. 36(m, 2H), 3. 72(t, J=6Hz, IH), 4. 20-4. 34(m, IH), 4, 65-4. 77(m, IH), 7. 13-7. 32(m， 5H), 7. 60(d, J=9Hz, 2 H), 8. 06(t, J=6Hz, IH), 8. 14(d, J=9Hz, 2H), 8. 19(bs, 3H), 8. 33(d， J=8Hz, IH), 8. 78(d , J=8Hz, IH). 錢例 3 9
N' -[N-(L-ノルロイシル) -4-ァミノ-レフェニルァラニル] -N-(2-フ 二ルェチ ル) -レロイシナミ ドニ塩酸塩の製造
(1) N' -[N-[N- (tert-ブトキシカルボニル) -レノルロイシル] -4-ニトロ-レフヱ二 ルァラニル] (2-フエ二ルェチル)-レロイシナミ (400mg, 0. 6動 1)のメタノ一 ル (70ml)溶液に 5¾パラジゥム炭素 (lOOmg)を加え、水素雰囲気下接 jlfc 元を行つ た。 Sfi^液を «し、溶媒を E留去した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィ一 [溶出溶媒：メタノール-クロ口ホルム（ 1 :20)]で精製し、 N' - [ X- [ N- ( tert-ブトキシカルボニル） -レノルロイシル] -4-アミノ -L-フエ二ルァラ二ル]- N- (2-フェニルェチル) -レロイシナミ ド (0. 24g)を得た。
(2) N' - [N-[N-(tert-ブ卜キシカルボ二ル）- L-ノルロイシル] -4-ァミノ- L-フェニ ルァラ二ル]- N- (2-フエ二ルェチル)-レロイシナミ ド (0. 24g, 0. 4mmol)のメタノー ル (10ml)溶液に 4N塩酸-酢酸ェチル溶液 (8ml )を加え、 室温で 2時間攪拌した。 ― 隱置後、 溶媒を減圧留去し、 酢酸ェチルを加えて結晶化した。 析出した結晶を
«して標 化^ 0. 22g)を得た。
'H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) <5 (ppmj ;0. 78-0. 90(m. 9HJ, 1. 20- 1. 78(m, 9H), 2. 73( J=7 Hz, 2H), 2. 83(dd, J=10, 14Hz, IH), 3. 06(dd, J=4. 14Hz, IH), 3. 20-3. 40(m, 2H)， 3. 67-3 • 80(m, IH). 4. 23-4. 35(m, IH), 4. 58-4. 70(m, IH), 7. 14-7. 28(m, 5H)， 7. 31(d, J=8Hz, 2 H), 7. 45(d, J=8Hz, 2H), 8. 09(t， J:6Hz， IH), 8. 21 Cbs, 3Hj， 8. 35 (d, J=8Hz. IH), 8. 74(d , J=8Hz, lH), 10. 46(bs, 3H). 麯例 4 0
N' -[N'-(L-ノルロイシル) -4-クロ口-レフ ^_二ルァラ二ル]- N- (2-フエ二ルェチ ル) -レロイシナミ ド塩酸塩の製造
(1) 例 3 8 (1)、 (2)、（3)と同様にして 4-クロ口-レフヱ二ルァラニンと N- (2-フ ヱ二ルェチル)-レロイシナミ ドとから N' -(4-クロ口-レフヱ二ルァラ二ル)- N-(2- フエニルェチル) 口イシナミ ド塩酸塩を得た。
■H-NMRCDMSO-dt, 200MHz) (5 (ppm) ;0. 83(d, J=6Hz, 3H), 0. 86(d, J=6Hz, 3H), 1. 35-1. 6 0(m, 3H), 2. 72(t, J=7Hz, 2H), 2. 96(dd， J=8. 1氣 1H)， 3. 13(dd, J=5. 14Hz, IH), 3. 20- 3. 40(m, 2H), 3. 98-4. 12(m, IH), 4. 26(q, J佳， IH), 7. 13-7. 37(m, 9H), 8. 18(t, J=6Hz ， 1H)， 8. 26(bs, 3H), 8. 73(d( J=8Hz, IH).
(2) ¾1例3 8(4)、（5)と同様にして Ν' - (4-クロ口-レフヱ二ルァラニル) - （2-フ ェニルェチル) -レロイシナミ ド塩^と N- (tert-ブトキシカルボニル) -レノル口 イシン- N-ヒドロキシこはく酸ィミ ドエステルとから ¾M化^を得た。
•H-NMRCD SO-de, 200MHz) (5 (ppm) ;0. 77-0. 88(m, 9H), 1. 17- 1. 75(m, 9H), 2. 70(t, J=7 Hz, 2H), 2. 79(dd， J=9. 14Hz, IH), 3. 00(dd, J=5. 14Hz, 1H)， 3. 20-3. 45(m， IH), 3. 71(t, J=6Hz, 1H)， 4. 18-4. 32(m, IH), 4. 55-4. 68(m, IH), 7. 13-7. 37(m, 9H), 7. 95(t, J=6Hz, 1 W), 8. 17(bs, 3H), 8. 27(d, J:8Hz, IH), 8. 71(d, J =8Hz, ΙΗλ 錢例 4 1
N' -「N-(L-ノルロイシル) -4-フノレオ口- Dレフェニルァラニノレ] - N-(2-フヱニル ェチル)-レ口イシナミ ド塩酸塩の製造
(1) 例 3 8 (1)、 （2)、 （3)と同様にして 4-フルォ口- DL-フエ二ルァラニンと !H 2-フヱニルェチル） -L 口イシナミ ドと力、ら N" -(4 -フルォ口- DL-フエニルァラニル )-N-(2-フェニルェチル)-レロイシナミ ド塩酸塩を得た。
(2) ¾例 3 8(4)、（5)と同様にして N' -(4-フルォロ- DL-フヱニルァラニル) 1(2 -フエニルェチル） -レ口イシナミ ド塩酸塩と N- (tert-ブトキシカルボニル） -L-ノ ルロイシン ヒドロキシこはく酸ィミ ドエステルとから ¾ 化^を得た。 'H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) (5 (ppm) ;0. 78-0. 88(m, 9Hj, 1. 14- 1. 75(m, 9H), 2. 70(t, J=7 Hz, 2H), 2. 79(dd, J:9. 14Hz, IH), 3. 00(dd, J=5. 14Hz, IH), 3. 20-3. 35 ， 2H), 3. 71(t， J=6Hz, 1H)， 4. 20-4. 33(m, IH), 4. 54-4. 67(m, IH), 7. 02-7. 37(m, 9H), 7. 93(t, J=6Hz, 1 H), 8. 16(bs. 3H), 8. 25(d, J=8Hz, IH), 8. 70(d, J=8Hz, IH). 鶴例4 2
N' -(レバリル) -N-[(1S， 2S)-l-(ヒドロキシメチル) -2-メチルブチル ]-L-チロシ ナミド塩酸塩の!^
(1) チロシンべンジルエステ トルエンスルホン酸塩 (8. 86 & 20mmol)及びトリ ェチルアミン (2. 02g，20mmol)のテトラヒドロフラン (150ml)-塩化メチレン (100ml )混合溶液に N- (tert-ブトキシカルボニル) -L-バリン ヒドロキシコハク酸ィミ ドエステル (6. 28g，20mmol)を加え、室温で 24時間攪拌した。反応溶液を水にあけ、 塩化メチレンで抽出した。有機層を馳炭 素ナトリゥ厶水溶液、 10%塩酸、 馳^ τで順次洗浄し、鶴した。溶媒を証留去し、残留物をクロ口ホルム
-η-へキサンで結晶化させ、 N-[N-(tert-ブトキシカルボ二ル)-レバリル]- L-チロ シンべンジルエステル (7. 03g)を得た。
'H-NMRCCDCls, 200MHz) (5 (ppm) ;0. 85(d, J=7Hz, 3H), 0. 89(d, J=7Hz, 3H), 1. 44(s, 9H) , 1. 93-2. 12(m, IH), 3. 02(d, J=5Hz, 2H)， 3. 86(dd, J=7. 9Hz, IH), 4. 88(dt, J:5. 8H2, IH ), 5. 02-5. 20(m, IH), 5. 10(d, J=15Hz, IH), 5. 19(d, J -15Hz, IH). 6. 21(s, IH), 6. 43(d, J=8Hz, IH), 6. 63 (d, J=9Hz, 2H), 6. 82(d, J=9Hz, 2H), 7. 27-7. 40(m, 5H).
(2) N- [ N - ( tert -ブトキシカルボニル レバリル レチロシンべンジルエステル（ 8. 86g, 19ramol )のメ夕ノール (100ml)溶液に 5%パラジゥム -炭素 (0. 89g)を加え、水 素雰囲気下、接 MS元した。反応溶液を ϋϋιし、濾液を ί)¾ 留去して N'-[N-(tert -ブトキシカルボニル) -レバリル] -L-チロシン (7. 16g)を得た。
'H-NMRCCDC , 200MHz) δ (ppm) ;0. 84(d, J=7Hz, 6H), 1. 43(s, 9H), 1. 85-2. 10(m, lHj, 3. 01 (m, 2H), 3. 94(t， J=8Hz, IH), 4. 73-4. 86(m, IH), 5. 44(d, J=8Hz, 1H)， 6. 66(d, J=8H z, 2H), 6. 73(d, J=8Hz, 2H).
(3) N'-[N-(tert-ブトキシカルボニル） -L-バリル] -L-チロシン（1. 00g, 2. 6誦 ol)及 び (S)- (つ-イソロイシノール (0. 34g, 2. 9画 1 )の塩化メチレン（30ml)-テトラヒド 口フラン（30ml )混合溶液に ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル）カルボジィ ミ ド塩酸塩 (0. 55g, 2. 9minol)及びトヒドロキシベンゾトリアゾ一ルー水和物 (0. 81 g， 5. 3酬 ol)を加え、室温で 5時間攪拌した。一晩放置後、反応 液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10¾塩酸、 炭酸水素ナ卜リゥ厶水溶液、食 ^zで洗浄し、 ¾ ^した。溶媒を 留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマ卜グラフィ一 [溶出溶媒；メタノール -クロ口ホルム（1 :20)] J|t製して N' - [N-(tert-ブ卜キシカルボ二ル)- L-バリル] -N- [ト (ヒドロキシメチル) -2-メチル プチル] -L-チロシナミ ド (0. 61g)を得た。
'Η-ΝΜ頭 SO- , 200MHz) <5 (ppm) ;0. 66-0. 73(m, 12H), 0. 90 1. 08(m( 1H)， 1. 23-1. 62 (m, 2H), 1. 36(s, 9H)， 1. 73-1. 90(m, IH), 2. 67(dd, J =8. 14Hz, IH), 2. 84(dd, J=5. 14Hz, IH), 3. 30(t, J=5Hz, 2H), 3. 50-3.77(m, 2H), 4.40(t, J=5Hz, IH), 4.41-4.53(m, IH), 6. 60(d, J=8Hz, 2H), 6. 67(d, J=8Hz, IH), 7. 00(d, J=8Hz, 2H)， 7. 53(d， J=8Hz, IH), 7.79(d , J=8Hz, 1H), 9. 12(s, IH).
(4) N' - [N-(tert-ブトキシカルボニル) -L-バリル]- N- [ 1- (ヒドロキシメチル) -2- メチルブチル] -レチロシナミ ド (380mg, 0. 79mmol)の 4N塩酸-齚酸ェチル (6ml)溶液 を室温で 6時間 «拌した。反応溶液を酌酸ェチル (30ml)で希釈し、 不^を據取 し、 メタノ一ノレ -酔酸ェチルで再 ft^させて ¾ 化^ (200mg)を得た。
'H-NMRCDMSO-d^, 200MHz) 5 (ppm) ;0. 73-1. 10(m， 13H), 1. 30-1. 64(m, 2H)， 2. 00-2. 18 (DI, IH), 2. 70(dd, J=9. 14Hz, IH), 2. 87(dd, J=6. 14Hz, IH), 3. 26-3. 34(m, 2H), 3. 52-3. 65(m, 2H), 4.40-4.58(m, 2H), 6. 65(d， J=9Hz, 2H), 7. 08(d， J=9Hz， 2H), 7. 78(d， J=8Hz. IH), 8.07(bs, 3H), 8. 58(d, J:8Hz, IH), 9. 25(s, IH).
MASS(m/e) :380(M+÷l). 錢例 4 3
Ν·' - (L-バリル) -N'-(2-ヒドロキシ- 1,卜ジメチノレエチル） -レチロンナミ ド塩酸塩 の製造
«例 4 2 (3)及び (4)と同様にして、 N'-[N- (tert-ブトキシカルボニル) -L-バリ ル] -L-チロシンと 2-ァミノ- 2-メチル小プロパノールとから麵化^/を得た。 'H-NMR(DMS0-d6, 300ΜΗζ) δ (ppm) ;0.88-0. 96(m, 6Η 1. 12(s, 3H), 1. 13(s, 3H), 2. 08 -2. 20(m, IH), 2. 73(dd, J:9. 14Hz, IH), 2. 83(dd, J=6. 14Hz, IH), 3. 29(s， 2H), 3. 58-3. 67(m, IH), 4.40-4.48un， IH), 6. 67(d, J=8Hz, 2H), 7. 07(d, J=8Hz, 2H), 7. 52(s, IH), 8. 13(bs, 3H), 8. 60(d, J=7Hz, IH).
MASS(ni/e) :352(M+÷lj. 難例 4 4
N' -(L-バリル) -N- [ (S)-1 - (ヒドロキシメチル) - 3-メチルプチル] -レチ口シナミ ド塩酸塩の
H¾例 4 2(3)及び 4)と同様にして、 N- [N- (tert-ブトキシカルボ二ル)- L-バリ ル]- L-チロシンと (SH+)-口イシノールとから麵化^ ¾を得た。
lH-NMR(DMS0-d6, 200MHz) 5 (ppm) ;0. 76-0. 97(πι, 12H), 1. 05- 1. 67(m， 3Η), 2. 00-2. 20 (m, IH), 2. 70(dd, J=9. 14Hz, IH), 2. 83(dd, J=6. 14Hz, IH), 3. 61(d, J=5H2, IH), 3. 72(d d, J=7. 12Hz, IH), 3. 87(dd, J=5. 12Hz, IH), 3. 94-4. 08(m, IH), 4. 38-4. 52(m, IH), 6. 66 (d， J=9Hz, 2H), 7. 05(d， J=9Hz, 2H)， 8. 03(d, J=9Hz, IH), 8. 14(bs, 3H), 8. 65(d, J=9Hz, 1H)， 9. 27(s, IH).
MASS(m/e) :380(M++l). 龍例 4 5
NT' -(L-バリル) -N-(2-ヒドロキシェチル) - L-チロシナミ ド塩酸塩の^ t 鍵例 4 2 (3)及び (4)と同様にして、 N- [N- (ter ブトキシカルボニル) -レバリ ル] -L-チロシンとエタノールァミンとから¾^化^を得た。
Figure imgf000060_0001
9. 14Hz, IH), 2. 87(dd, J=5. 14Hz, IH), 3. 09(q. J =6Hz, 2H), 3. 32( J=6Hz, 2H)， 3. 62(t , J=6Hz, IH), 3. 93(t, J=6Hz, IH), 4. 37-4· 50(m, IH), 6. 67(d, J=9Hz, 2H), 7. 05(d, J=9H z, 2H), 8. 04-8. 20(m， 4H), 8. 58(d， J=7Hz, IH).
MASS(m/eJ :324(M+ + l j. 例 4 6
N" - (L-バリル） - N- [ (S) - 1 - (ヒドロキシメチル) - 2-フヱニルェチル] -L-チロシナ ミ ド塩酸塩の艇
雄例 4 2 (3)及^ 4)と同様にして、 N- [N- (tert -ブトキシカルボニル) -レバリ ル] チロシンと (S （つ-フェニルァラニノ一ルとから ¾ 化^を得た。 •H-NMRCDMSO-dt, 200MHz) <5 (ppm) ; 0. 83-0. 90(m, 6H), 2. 00-2. 16(m, IH), 2. 66- 2. 86ι m， 4H)， 3. 53-3. 67(m, IH), 3. 79(dd， J=7. 12Hz, IH), 3. 92(dd, J=5. 12Hz, IH), 4. 07-4. 2 0(m, IH), 4. 38-4. 50(ni, IH), 6. 65(d, J=8Hz, 2H), 7. 02(d, J=8Hz, 2H), 7. 15-7. 35(m, 5H )， 8. 14(bs， 3H), 8. 25(d， J=8Hz, 1H), 8. 63(d， J=8Hz, 1H), 9.27(s, 1H).
MASS(m/e) :414( +ll). 鶴例 4 7
L-バリル -L-チ シル- L-ィソ シンべンジルエステル塩酸塩の ¾告
4 2 (3)及び (4)と同様にして、 N-[N- (tert-ブトキシカルボ二ル)- L-バリ ル] -L-チロシンと L-イソロイシンペンジノレエステノ l p-トルエンスルホン酸塩と力、 ら¾ 化合物を得た。
•H-NMRCD SO-de, 200MHz) <5 (ppm) ;0. 74-0. 93(m, 12H), 1. 07-1. 44(m, 2H), 1. 73-1. 90 (in, 1H), 2. 00-2. 20(m, 1H), 2. 67 (dd, J=9. 14Hz, 1H), 2. 84(dd, J=5. 14Hz, 1H)， 3. 59(d, J=5Hz, 1H), 4. 27(t, J=8Hz, 1H)， 4.56-4. 70(m, 1H), 5. 12(s, 2H), 6. 67(d, J=9Hz, 2H), 7 . 07(d, J=9Hz, 2H), 7. 30-7. 40(m, 5H), 8. 08(bs, 3H), 8.46(d, J=8Hz, 1H), 8.58(d, J=8H z, 1H), 9.28(s, 1H). 錢例 4 8
Ν' -(レバリル) -N-(2， 4-ジメチル -3-ペンチル) -L-チロシナミ ド塩酸塩の製造 HiS例 4 2 (3)及び (4)と同様にして、 N- [N-(tert-ブトキシカルボニル) -L-バリ ル] -L-チロシンと 3-ァミノ- 2, 4 -ジメチルぺンタンと力、ら ¾®ί匕^を得た。 •H-NMRCDMSO-dt, 200ΜΗζ) δ (ρρπθ :0. 63-0. 95(m, 18H), 1. 60- 1. 84(m, 2H), 2. 02 -2. 20 Cm, 1H), 3. 26-3. 46(m, 1H), 3. 55 -3. 67(m, IH), 4. 56-4. 70(m, 1H), 6. 67(d, J:9Hz, 2H), 7. 10(d, J=9Hz, 2H), 7. 65(d, J=8Hz, IH), 8. 13(bs, 3H), 8. 65(d, J=8Hz， IH). 難例 4 9
N" -(レバリル)- Ν·- (2， 2-ジフエ二ルェチル) -L-チロシナミ ド塩酸塩の
実施例 4 2 (3)及び (4)と同様にして、 N- [IHtert-ブトキシカルボ二ル)- L-バリ ル レチロシンと 2， 2—ジフヱニルェチルァミンとから¾¾化合物を得た。
'Η-證 (MS0-dfc, 200MHz) (5 (ρρπι) :0. 84 0. 92 (m, 6H)， 1. 97- 2. 13(m, IH), 2. 56(d, J=8 Hz, 2H), 3. 55-3. 82(m, 3H), 4. 14 ， J=8Hz, IH), 4.37(q, J=8Hz, IH), 6. 63(d, J=9Hz, 2H ), 6. 93(d, J=9Hz, 2H), 7. 12-7. 32(m, 10H), 8. 10(bs， 3H), 8. 22(t, J=6Hz, IH), 8. 52 (d, J=8Hz, IH). 難例 5 0
N' -CL-ノルロイシル) -Ν- [ (S) - 1 - (ヒドロキシメチル) - 3-メチルブチル Ί - L-チロ シナミ ド塩酸塩の製造
(1) (S)-(+)_ロイシノ一ノレ (0.23g, 2. 0mniol)の Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド (20ml) 溶液に N-(tert-ブトキシカルボニル)チロシン- N-ヒドロキシコハク酸ィミドエス テル (0.76& 2· 0ππηο1)を加え、 室温で 3時間攪拌した。 溶液を水にあけ、 酢酸 ェチルで抽出し、 した。溶媒を紐留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー [溶出溶媒;メタノール-クロ口ホルム (1 :20)]で精製して N' -(tert -ブトキシカルボ二ル)- N- [(S)- 1- (ヒドロキシメチル) -3-メチルプチル] -L-チロ シナミ ド (0. 54g)を得た。
•H-N RC SO-dfc, 200MHz) <5 (ppm) ;0. 78-0. 90(m, 6H), 1.23-1.37(m, 2H), 1. 32(s, 9H) , 1.50-1.70(m, 1H)， 2.61(dd, J=9. 14H2, 1H), 2. 79(dd， J=5. 14Hz, 1H), 3. 07-3.35(m, 2 H), 3. 70-3. 84(m， 1H), 3. 95-4. 10(m, 1H), 4.58(t, J=5Hz, 1H), 6. 63(d, J=8Hz, 2H), 6.7 6(d, J=8Hz, 1H)， 7. OKd, J=8Hz, 2H), 7. 41 (d, J:8Hz, 1H), 9. 14(s, 1H).
(2) N' -(tert-ブトキシカルボ二ル)- N- [(S)-1 - (ヒドロキシメチル) -3-メチルブ チル] -レチロシナミ ド (0.43g, 1. lmniol)の 4N塩酸-酢酸ェチノレ (6ml)溶液を 1時間攪 拌した。 溶媒を' ffi留去し、 残留物を N，N-ジメチルホルムアミ ド (20ml)に溶解し、 卜リエチルァミン（0. 17g, 1. 7mmol)と N- (tert-ブトキシカルボ二ル）- L-ノルロイ シン ヒドロキシコハク酸イミ ドエステル (0. 37g, 1. lmmol)を加えて、 2時間攪 拌した。 反応溶液を水にあけ、 酌酸ェチルで抽出し、有觀を希塩酸で洗浄し、 ^した。 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [ 溶出溶媒：メタノ一ル-クロロホルム（1 :20)]で精製して N" -[N- (tert-ブ卜キシカ ルポ二ル)- L-ノル口イシル]- N'-[(S)-1- (ヒドロキシメチル） -3-メチルブチル] -レ チロシナミ ド (0.48g)を得た。
(3) - [N- (tert-ブトキシカルボニル) -L-ノル口イシル]- N-:(S)- 1 - (ヒドロキシ メチル) -3-メチルブチル] -レチロシナミ ド (0.48g, 0. 97mmol )の 4N塩酸-齚酸ェチ ノレ (6ml)溶液を 2時間攪拌した。 溶液に飽和炭酸水素ナ卜リゥ厶水溶液 (20ml ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 錢後、 溶媒を E留去し、 ¾ 化^ (0. 13g )を得た。
"H-NMR(DMS0 d6, 200MHz) (5 (ppm) ;0. 76-0. 88(m, 9H), 1. 00- 1. 62 m， 9H)， 2. 68(dd, J: 8, 14Hz, 1H), 2. 83(dd, J=6. 14Hz, 1H), 3. 03-3. 6(m, 5H), 3. 65-3. 80(m, 1H), 4. 34-4.4 7(m, 1H)， 6. 61 (d, J=8Hz, 2H)， 6. 97(d, J=8Hz, 2H), 7. 58(d, J=8Hz, 1H), 7. 96(d， J=8Hz, 1H), 9, U n, 1H). 錯例 5 1
Ν' -(レバリル) -N-[(l, 1 ' -ビフエ二ル)- 4-ィル-メチル] -L-チロシナミ ドの^ t
(1) アルゴン気流下、 IHN- (ベンジルォキシカルボ二ル)-レバリル]-レチロシン (116mg, 0.30nunol)及び卜ヒドロキシベンゾトリアゾづレ ΙτΚ和物 (50fflg， 0.33mmol) をテトラヒドロフラン (3. Oinl)に溶かし、 Ν, Ν' -ジシクロへキシルカルボジイミ ド (68mg，0.33mmol)を加えた。 室温で 1時間攪拌したのち、 4-アミノメチルビフエ二 ル (55mg, 0.33mmol)を 液に加え、 18時間攪拌した。 後、不^を し、 溶媒を E下で留去した。残留物をクロ口ホルムで抽出し、 1N塩酸、難炭 素ナ卜リゥム水溶液、 7j及び飽和食^ 7jで順次洗浄した。無水硫酸ナトリゥ厶で したのち、 E下で溶媒を留去し、 N' -[N- (ベンジルォキシカルボニル) -L- バリル] -Ν'- [ ( 1 , Γ -ビフェニル) -4-ィノレ-メチノレ] -レチロシナミ ド (76mg)を得た。
'H-N R(D SO-d6, 400 Ηζ) δ (ppm) ;0. 76(d, J=6. 8Hz, 6H)， 1. 91(m, 1H), 2. 76(dd. J=8. 2, 13. 5Hz, 1H), 2. 88(dd, J=5. 7, 13. 5Hz, 1H). 3. 86(dd, J=7. 0, 8. 9Hz, 1H), 4. 24 (dd, J= 5. 7, 15. 3Hz, 1H), 4. 31(dd, J=6. 0, 15. 3Hz, lHj, 4. 53(m, 1H), 4. 97(d， J = 12. 5Hz. 1H), 5 . 05(d， ]--12.5Hz, 1H), 6. 64(d, J=8. 3Hz, 2H), 7. 01(d, J =8. 3Hz, 2H), 7. 16(d, J=8.5Hz, 2H)， 7.27(d, J=8. 9Hz, 1H), 7. 28-7. 40(m, 6H), 7. 42-7. 49(m, 2H), 7. 55(d, J =8. 1Hz, 2H )， 7. 63(d, J=8. 5Hz, 1H), 7. 63(d, J=7. 3Hz, 1H), 7. 99(d, J=8. 2Hz, 1H), 8. 42 (dd. J=5. 7 , 6. 0Hz, lH), 9. 20(s, 1H).
(2) N" - [ N- (ベンジルォキシ力ルポニル) -しバリル] -N-： (1, Γ -ビフエニル） - 4 -ィ ル-メチル] -L-チロシナミ ド (70mg，0. 12mmol)を水^巟下、 メタノール (2. 0πιυ とテトラヒドロフラン (3. 0ml)の混液に溶かし、 溶液に 10%パラジウム炭素 (SOmg} を加え、 室温で原料が消失するまで攪拌した。 セライト濾過により固体を除去し たのち、減圧下で常媒を留去し、 麵化^ (51ing)を得た。
'H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) 5 (ppmj ;0. 89(d， J=6. 9Hz, 3H), 0. 92(d， J=6. 9Hz, 3H ), 2. 09 (m, 1H), 2. 78(dd, J=7. 9, 13. 6Hz, 1H), 2. 90(dd, J=6. 8, 13. 6Hz, 1H), 3. 61(d, J=5.4Hz, 1H), 4.22-4. 34(m, 2H), 4. 56(m, 1H), 6. 69(d. J=8. 5Hz, 2H), 7. 06(d， J:8. 5Hz, 2HJ, 7. 1
Figure imgf000064_0001
ル]-レチロシンと (R)-卜フエニルェチルァミンとから ¾ 化^を得た。
•H-NMRCDMSO-dt, 400MHz) (5 (ppm) ;0. 64(d， J=6. 8Hz, 3H), 0. 78(d, J=6. 9Hz, 3H), 1.23 (d, J- -7. 0Hz, 3H), 1. 78-1. 94(m, 3H), 2. 74(dd, J =8. 0， 13. 6Hz, 1H), 2.81 (dd, J=6.3, 13 . 6Hz, 1H), 2. 94(d, J =4. 7Hz, 1H), 4. 52(i, 1H), 4. 84(m, 1H), 6. 64(d, J=8. 5Hz, 2H), 6. 9 5(d, J=8.5Hz, 2H), 7. 10-7. 32(m, 5H), 7. 99(d， J =8. 4Hz, 1H), 8. 30(d, J =8. 1Hz, 1H), 9. 16(s( 1H).
MASS(m/e) :383( +). 魏例 5 5
(2S， 3S)-2-[CN- (L -ノ リノレ) -レチ口シル]ァミノ] -3-メチノレぺン夕ナール -0-ベ ンジルォキシム塩酸塩の ¾
(1) アルゴン気流下、 ピリジン- Η¾ィ瞧錯体 (1.5g， 9.7mmol)のジメチルスル ホキシド (3. 0ml)とジクロロメタン (3. 0ml)の混液に、 氷冷下で (S)- N- (tert-ブト キシカルボ二ル)-イソロイシノール (0.42g, 1. 9mmol)及びトリェチノレアミン (0. 98 g, 9. 7ιωιο1)のジメチルスルホキシド（3. 0ml)とジクロ口メタン（3. 0ml)混合溶液を iT した。 30分攪拌したのち、 反応液を水にあけ、 ジクロロメタンで抽出した。 有■を飽和クェン酸水溶液、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 水及び食^で順次 洗浄した。 硫酸ナトリウムで鶴したのち、 E下で溶媒を留去し、 (2S, 3S)-2- ( tert -ブトキシカルボニルァミノ） -3-メチルペンタナ一ル (340ing)を得た。
'H-NMR(CDC13, 200MHz) (5 (ppm) ;0. 95(t, J =7. 9Hz, 3H)， 0. 96(d, J=6. 9Hz, 3H), 1. 12- 1 • 60(m, 2H). 1. 4 (s, 9H), 2. 13(m, 1H), 4.28(m, ΙΗλ 5. 14(m, 1H)， 9. 65(s, 1H).
(2) 0-ベンジルヒドロキシルアミン（167 ，0. 78議01 )のテトラヒドロフラン（5. 0 ml)溶液に、 pH6になるまで炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えた。 この溶液に (2S, 3S)- 2-(tert-ブトキシカルボニルァミノ )- 3-メチル -ペンタナール（12&ng, 0. 80mm ol)を室温で加え、 8時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮したのち、 有機物を酢 酸ェチルで抽出し、 τΚ及び食塩水で洗浄した。 硫酸ナトリゥムで紐したのち、 E下で溶液を濃縮し力ラムクロマトグラフィーにより精製して (2S， 3S) - 2- ( ter t-ブトキシカルボニルァミノ）- 3-メチノレペンタナール -0 -べンジノレオキシム（163m g)を得た。
'H-N RCCDCls.200MHz) δ (ppm) ;0. 85(d, J=6. 9Hz. 3H), 0. 92(t, J =7. 4Hz, 3H), 1. 14(m , IH), 1.43(m, 1H)， 1.44(s, 9H), 1. 80(m, IH), 4. 27(m, IH), 5. 03(m, IH), 5. 09(s, 2H)， 7 .23-7.48(m, 5H), 7. 43(d，J=4.3Hz, IH).
(3) アルゴン^下、 （2S, 3S)-2-(tert-ブ卜キシカルボニルァミノ）- 3-メチゾ K ンタナール -0-ベンジルォキシム GOOnig)を醜ェチル (1.5ml)に溶かし、 氷冷下 で 4N塩酸-,ェチゾ^液を加えた。 室温で "2時間 したのち E下で溶媒を留 去し、 （2S, 3S)-2-ァミノ- 3-メチルペンタナーノレ- 0-ベンジルォキシ厶塩酸塩 (74m g)を得た。
"H- MRCCDCla, 200MHz) <5 (ppm) ;0. 92(d, J=6. 8Hz, 3H), 1. 02(d, J=6. 0Hz, 3H), 1. 37(m ， IH), 1.50(m, IH), 2. 10(m, 1H)， 3. 97(m, IH), 5. 13(s, 2H), 7. 20-7. 40(m, 5H), 7. 47(d, J=4. 3Hz, IH), 8. 70(br, 3H).
(4) (2S，3S)- 2-ァミノ- 3-メチルペンタナール- 0-ベンジルォキシム塩酸塩をトリ ェチルアミンで中和したのち、 H¾例 5 1 (1)と同様にして、 N- [N- (tert-ブトキ シカルボ二ル)-レバリル]- L-チロシンとから、 （2S, 3S)- 2-[[[N- (tert-ブトキシ 力ルポ'二ル)- L-バリル] -L-チロシノレ]ァミノ] -3-メチノレぺン夕ナール -0-ベンジル ォキシムを得た。
'H-NMRCD SO-de, 200MHz) 5 (ppm) ;0. 65-0. 93(m, 12H), 0. 93- 1. 98(m, 4H), 1. 37(s, 9H ), 2. 57-2. 90(m, 2H), 3. 73(m, ΙΗλ 4. 18(m, IH), 4.46(m, IH), 5. OKs, 2H), 6. 60(d, J=8 .4Hz, 2H), 6. 65(ra， IH), 6. 97(d, J=8. 4Hz, 2H)， 7. 25 (d, J=7. 1Hz, IH), 7.25-7. 50(m， 5H ), 7. δδίπι, 1H)， 8. 06(m, IH), 9. 13(s, IH).
(5) ¾S£例 5 5(3)と同様にして、 （2S, 3S)-2-[[[N'-(tert-ブトキシカルボニル) -L -バリノレ] -L-チ口シノレ]ァミノ] -3-メチノレぺンタナール -0-ベンジルォキシムから 麵匕^/を得た。
Figure imgf000066_0001
3Hz, 3H), 0. 88 (d, J=6. 9Hz, 3H), 0. 91(d, J=6. 9Hz, 3H), 1. 04 (m, IH), 1.36(m， IH), 1. 60(m, IH), 2. 09( m, ΙΗλ 2. 70(dd, J=8. 2, 13. 8Hz, IH), 2. 83(dd, J=6. 1, 13. 8Hz, IH , 3. 60(m, IH), 4. 18( m, IH), 4.48(ffi, IH), 5. 02(s, 2H), 6. 66(d, J =8. 5Hz, 2H), 7. 03(d, J=8. 5Hz, 2H)， 7.25(d , J=7. 2Hz, IH), 7. 26-7. 40(m, 5H), 8. 07(br, 3Ηλ 8. 29(d, J=10. 5Hz, IH), 8. 62(d, J:8. 0Hz, IH), 9. 24(s, IH).
MASS(m/e):482(M+). «例5 6
(2S, 3S)-2- [[N- (L-バリル)- L-チロシル]ァミノ] -3-メチノ Kン夕ナ一ル -0-ゥ ンデシルォキシ厶塩酸塩の ¾5
(1) 例 5 5(1)と同様にして (2S. 3S)- 2- (tert-ブトキシカルボニルァミノ）- 3 - メチル -ペンタナールと 0-ゥンデシルヒドロキシルァミンから（2S, 3S)-2-(tert- ブトキシカルボニルァミノ） -3-メチノレペンタナール -0-ゥンデシルォキシムを得 た。
^- MRCCDCla, 200MHz) δ (ppm) ;0. 87(d, J =8. 9Hz, 3H), 0. 88(t, J=6. 6Hz, 3H), 0. 93(t , J =7.2Hz, 3H), 1. 17-1. 90(m， 21H), 1. 3(s, 9H)， 4. 02(t, J =6. 7Hz, 2H), 4. 23(m, IH), 5 . 07(m, IH), 7. 33(d, J-4.3Hz, IH).
(2) ¾½例5 5(3)、（4)及^ 5)と同様にして (2S.3S)- 2-(tert-ブトキシカルボニル ァミノ） - 3 -メチノレペンタナール -0-ゥンデシノレォキシムと N - [N-(tert-ブトキシカ ルポ二ル) -L-バリル]-レチロシンから表題化合物を得た。
■H-NMRCD SO-di,, 400MHz) (5 (ppm);0. 68-1. 30(m, 25H), 0. 83(t, J=7.4Hz, 3H), 0. 88(d , J=6. 9Hz, 3H), 0. 93(d, J=6. 9Hz, 3H), 1. 37(m, IH), 1. 62(m, IH), 2. l m, IH), 2. 73(dd , J=8. 6, 13. 8Hz, IH), 2. 88(dd, J =5. 5, 13. 8Hz, IH), 3. 54-3. 70(m, 3H), 3. 99(m, IH), 4. 43(m, IH), 6. 68(d, J =8. 5Hz, 2H), 7. 06(d, J =8. 5Hz, 2H)， 7. 08(m, IH), 7. 94-8.22(m, 4H ). 8. 52(d, J=8. 2Hz, IH), 9. 23(s, IH).
MASS(m/e) :547( ++l ).
(2S, 3S)- 2 「「Nィ L-バリル） -L-チロシル]アミノ] -3-メチルペン夕ナ一ル- 0-2 - プロピルォキシム塩酸塩の製造
(1) 雄例 5 5(1)と同様にして (2S，3S 2- (tert-ブトキシカルボニルァミノ）- 3- メチルペンタナールと 0-2-プロピルヒドロキシルアミンから (2S，3S)- 2- (tert-ブ トキシカルボニルァミノ） -3-メチルペンタナール -0-2-プロピルォキシムを得た
'H-N RCCDCla, 200 Hz) ( CppmJ ;0.87(d, J=6. 8Hz, 3H), 0. 93U, J=7. 9Hz, 3H)， 1. 03-1 . 90(m, 3H), 1. 20 (d, J=6. 2Hz, 6H), 1. 44(s, 9H), 4.25 , IH), 4. 33(m, IH), 5. 06(m, IH; , 7. 31(d, J=4. 3Hz, IH). (2) HiS例 5 5(3)、（4)及^ 5)と同様にして (2S, 3S)-2-(tert -ブトキシカルボニル ァミノ） -3-メチルペンタナール- 0-2-プロピルォキシムと N-[N-(tert-ブトキシカ ルポニル) -レバリル] -L-チロシンから ¾ 化 を得た。
'H-NMR(DMS0-d6, 00MHz) <5(ppm);0.79(d, J=6. 7Hz, 3H), 0. 80(t, J=7.4Hz, 3H), 0. 88 (d, J=6. 9Hz, 3H), 0. 92(d, J=6. 9Hz, 3H), 1. 06(m, IH), 1. 15(d, J=6.2Hz， 3H), 1. 16(d, J =6.2Hz, 3H), 1.38(m, IH), 1.60(m, IH), 2. 09(m, IH), 2. 71 (dd, J =8. 2, 13. 9Hz, IH), 2. 8 5(dd, J=6. 1, 13. 9Hz, IH), 3.61(m, IH), 4. 16-4. 27(m, 2H), 4.48(m, 1H)， 6. 65(d, J=8.5 Hz, 2H), 7. 02(d, J =8. 5Hz, 2H)， 7. 14(d，】=7. 2Hz, IH), 8. 09(br, 3H), 8. 28(d， J=8. 7Hz, IH), 8. 63(d, J=8. 1Hz, IH), 9. 24(s, IH).
MASS(m/e) :434(M+). 錢例 5 8
(3S, 4S)-N， -(L-パ'リル 2-N- ) - 4-メチル -1-フヱニル-卜へキセン -3-ィル 1 -_k チロシンアミ ド塩酸塩の製造
(1) アルゴン気流下、 臭化べンジルトリフエニルホスホニゥム塩 (2. 6g, 6. Ornniol) のエーテル (30nil)混濁液に室温で n -プチルリチウム (へキサン溶液、 1. 7M, 3. 5ml) を滴下し 3時間攪拌した。 この反応液に (2S, 3S)-2- (tert-ブトキシカルボニルァ ミノ）-3-メチルペンタナール (0. 65g, 3. 0删 ol )のエーテル (6. Oml)溶液を加え 19時 間攪拌した。 液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 水及び食塩水で洗浄し た。 ffi下で 液を濃縮し、 カラムクロマトグラフィーにより精製して (3S, 4S)- (E)-3- (tert-ブトキシカルボニルァミノ）-4-メチル -1-フエニル -1-へキセン（0. 6 8g)を得た。
»H-NMR(CDC13, 200MHz) (5 (ppm) ;0. 92(d， J=6. 8Hz, 3H), 0. 94(t, J =7. 9Hz, 3H)， 1. 15(m , IH), 1. 45 (s, 9H)， 1. 51(ra， IH), 1. 62(m, IH), 4. 24(m, IH), 4. 63(m, IH), 6. 07(dd, J=6. 7, 15.7Hz. IH), 6. 50(d, J=15.7Hz, IH), 7. 19-7. 40(m, 5H).
(2) 実施例 5 5(3)及び実施例 δ 1 (1)と同様にして、 N [N-(tert-ブ卜キシカルボ ニル) -しノ リル: - L -チロシンと (3S, 4S ) -(E )' 3- ( tert ブトキシカルボニルァミノ ) - 4 -メチル - 1 -フエニル - 1 -へキセンから（ 3S, 4S ) - N' -： N- ( ter t -ブトキシカルポ二 ル） - L -バリル〕 -N- :(E) - 4 -メチル- 1 -フエニノレ 1-へキセン- 3 -イル レチロシンァ ミ ドを得た。 'H- MRCCDCla, CD30D, 400MHz) δ (ppm) ;0.84(d， J=6. 7Hz, 3H), 0. 85(d, J=6.7Hz, 3H), 0. 87( J=7.3Hz, 3H)， 0. 92(d, J=6. 8Hz, 3H), 1. 20-2. 12(m, 4H), 1.44(s, 9H), 2. 94 (d, J=7. 1Hz, 2H), 3. 91(m, IH), 4.40(m, IH), 4. 53(t, J=7. IHz, IH), 5. 91 (dd, J =7. 0, 15. 9H z, IH), 6.28(dd, J=l. 0, 15. 9Hz, IH), 6. 66(d, J=8. 5Hz, 2H), 7. 01(d, J =8. 5Hz, 2H)， 7. 1 9-7. 34(m, 5H).
(3) «例 5 5(3)と同様にして、 （3S，4S)- N' -[N-(tert-ブトキシカルボ二ル)- L- ノくリル] -N- [ (E) -4 -メチル-トフェニル -卜へキセン -3-ィル] -レチロシンアミドか ら纖匕^ Iを得た。
•H-NMRCCDCla, DMSO- d6, 400ΜΗζ) δ (ppm) ;0. 89(t, J=7. 3Hz, 3H), 0. 90(d, J=6. 7Hz， 3H ), 0. 95(d, J=6. 6Hz, 3H), 0. 97(d， J=6.5Hz, 3H), 1. 17(m, IH), 1. 51(m, IH), 1. 66(m， IH) , 2.31(m, IH), 2. 95(dd, J =8.5, 13.7Hz, IH), 3. 05(dd, J=5. 8, 13. 7Hz, IH), 3. 68(m, IH) , 4.42(m, IH), 4. 64(m, IH), 6. 09(dd, J=7. 2, 15. 9Hz, IH), 6. 38(d, J =15.9Hz, IH), 6.70 (d， J =8. 2Hz, 2H), 7. ll(d, J=8.2Hz， 2H), 7. 17-7. 38(m, 5H), 7. 61(d, J =8. 6Hz, IH), 8. 2 5(bs, 3H), 8. 80(d, J=8. 3Hz, 1H)， 8. 87(bs, IH).
ASS(m/e) :451(M+). 錢例 59
(3S, 4S)-N" -（L-バリノレ) -N-(4-メチル -トフヱ二ルへキサン -3-ィル） -レチロシ ンァミ ド塩酸塩の製造
(1) 5 I (2)と同様にして水添反応を行 、、 （3S, AS)-?*" - [N-(tert-ブトキシ 力ルボニル）-レバリル] [ (E)- 4 -メチル- フエニル- 1 -へキセン -3-ィルコ -レチ 口シンアミ ドから（3S, S)-N' -[N-( tert -ブトキシカルポニル） -L-ノ <リル] -N-(4 - メチル- 1 -フエニルへキサン- 3 -ィル) -レチ口シンアミ ドを得た。
H-蘭 R(CDC13， CD3OD, 200MHz) ( (ppm) ;0. 72(d, J=6. 6Hz, 3H), 0. 77(t, J:6. 9Hz， 3H)， 0. 79(d, J:7.3Hz, 3H), 0. 87(d, J=6. 8Hz, 3H), 0. 98(m, IH), 1. 13 1. 52(m, 3H), 1. 38(s, 9H), 1. 64(m, IH), 2. 05(m, IH), 2. 20-2. 43(m, 2H), 2. 93(d, J=7. OHz, 2H), 3. 74(m, IH), 3. 85 (m, IH), 4. 53(m, IH), 5. 13(d, J=7. 6Hz, IH), 6. 40(d, J=9. 1Hz, IH), 6. 67(d, J=8. 3 Hz, 2H)， 7. 00(d, J=8. 3Hz, 2H), 7. 00-7. 27(m, 5H).
(2) 雄例 5 5(3)と同様にして、 （3S，4S)- N' - [N-(tert-ブトキシカルボニル) -レ バリル N-(4-メチル -1 -フエニノ^ \キサン- 3-ィル)-レチロシンァミ ドから ¾ 化^?を得た。
'H-NMRCCDCls, MSO- d6, 400MHz) (5 (ppm) ;0. 82(d, J=6. 4Hz, 3H), 0. 83(t， J=6. 6Hz, 3H )， 0. 97(d, J:6. 8Hz, 3H), 0. 99(d, J=6. 7Hz, 3H), 1. 09(m, IH), 1. 39(m, IH), 1. 50(m, IH) , 1. 59(m, IH), 1. 69(m, IH), 2. 25-2. 42(m, 2H), 2. 48(m, IH), 2. 94(dd, J=8. 2, 13. 8Hz, 1 H), 3. 04(m, IH), 3. 70(d, J =5. 3Hz， IH), 3. 75(m, IH), 4. 64(m, IH), 6. 74(d, J=8. 4Hz, 2H )， 7. 09-7. 29(m, 8H), 8. 20(br, 3H), 8. 75(d, J =8. 5Hz, IH), 8. 85(s, IH).
MASS(m/e) :453( +). 魏例 6 0
(3S， 4S)- N" - (L-ノル口イシル)- N-[ (E)- 4-メチル - l -(4-メチルフエニル) -トへ キセン- 3-ィル] -L-チロシンアミ ド塩酸塩の製造
(1) アルゴン気流下、 IKtert-ブトキシカルボ二ル)- L-ノルロイシン（1. 7g, 7. 4MIO1)及びトヒドロキシベンゾ卜リァゾール一水和物 (1. 2g, 8. lmmol)をテトラヒ ドロフラン (60ml)に溶かし、 N, N' -ジシク口へキシルカルボジィミ ド（1. 8g, 8. lmm ol)を加えた。 室温で 1時間攪拌したのち、 チロシンメチルエステル塩酸塩 (1. 7g， 7. 4画 ol)及びトリェチルアミン（1. 5g， 15匪 ol)のテトラヒドロフラン（10ml)混衝 液を 液に加え、 15時間攪拌した。 後、 不溶物を麵し、 溶媒を' E下で 留去した。 残留物を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 1N塩酸、 t¾¾炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、水、 及び ロ食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリゥムで!^したの ち、 E下で 媒を留去し、 N-[N-(tert-ブトキシカルボニル) -レノルロイシル] -レチロシンメチルエステル (2. 8g)を得た。
'H-NMRCDMSO-dt, 200MHz) (5 (ppm) ;0. 84 (t, J=6. 5Hz, 3Η), 1. 00 1. 90(m, 6Η), 1. 37(s, 9H), 2. 80(dd, J=8. 2, 14. 0Hz, IH), 2. 90(dd( J=6. 1, 14. 0Hz, IH), 3. 56(s, 3H), 3. 89(m, IH), 4. 39(m, IH), 6. 64(d, J:8. 4Hz, 2H)， 6. 76(d, J=8. 4Hz, IH), 6. 98(d， J =8. 4Hz, 2H), 8. 06(d, J=7. 6Hz， lH), 9. 21(s, IH).
(2) N-[N-(tert ブトキシカルボ二ル）-レノル口イシル] -レチロシンメチルエス テル (2. 7g, 6. 9觸1 )をメタノ一ル (69ml)に溶かし、 2N水酸化ナ卜リゥム水溶液 (3 5ml)を加え、 室温で 6時間攪拌した。 反応後、 1N塩酸を加えて生じた固体をろ別 し、 N-[N-(tert ブトキシカルボニル） -レノルロイシル] -L-チロシン（1. 6g) を得た。
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69
£8I0/96df/I3<I £60£0/L6 Ο/Α (t, J=6. 6Hz, 3H), 1. 02(m, IH), 1. 13- 1. 75 (m, 10H), 2. 10-2. 37(m, 2H), 2. 24(s, 3H), 2. 73(dd， J =7. 8, 13. 6Hz, IH), 2. 90(dd, J =7. 1, 13. 6Hz, IH), 3. 55(m, IH), 3. 73( J=6. IH z， IH), 4. 58(m, IH), 6. 66(d, J =8. 4Hz, 2H), 6. 96(d, J=7. 9Hz, 2H), 7. 05(d, J=7. 9Hz, 2H )， 7. 08(d, J =8. Hz, 2H), 7. 90(d, J=9. 0Hz， IH), 8. 08(br, 3H), 8. 72(d, J =8. 5Hz, IH), 9 . 12(s, IH).
MASS(m/e) :481(M+). 纖例 1
アンジォテンシン IV受容体結合能は、 ハー卜レー系モルモッ 卜海馬を用い、 Miller-Wing et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther.， Vol. 266, ppl718( 1993年）に記載の 方法に準じて測定した。
ハートレー系モルモッ 卜海馬を ImMエチレンジァミン N, N, N' , N' -四 g^(EDTA) と 100 フエニルメ夕ンスルホニルフルオラィド (PMSF)を含む 50mMトリス塩 衝液 (ρΗ7· 4)でホモジナイズした。 900 xgで遠' 離し、 得られた上清を 48， 000 X gで遠'!^離した。沈渣を同緩衝液で 1度洗浄した後、 沈渣を 150mM塩化ナトリ ゥム、 ImM EDTA、 100 M PMSF, 0. 1%ゥシ血清アルブミン (BSA)を含む 50mMトリス 塩酸锾衝液 (pH7. 4)にタンパク質濃度が 50 g/nilとなるように懸濁し、 謹標品 とした。
得られた膜標品を 0. 2nM, 25 I -アンジォテンシン IV及びジメチルスルホキシド に溶解した被験化^と 37°Cで 90分間 させ、 膜と結合した1 25 1 -アンジォテ ンシン IVを結合実験用セルノ、一べスターを用 F/B濾紙上に吸弓 I麵し、濾紙上 の放射活性をガンマ力ゥンターにて測定した。 非特異的結合は 1 μ Μ了ンジォテン シン IV存在下に求め、特異的結合は 結合から^ 異的結合を差し引くことによ り算出した。 被験化^の受容体結合能 ( 1C50値)は、 0. 2nM' 25 I -アンジォテン シン Wと を変えた被験化^!を反応させることにより得られた抑制曲線より 結合を 50%抑制する被験化合物の濃度として求めた。結果を表 1、 表 2に示した。 表 1 被験化^! 被験化^)
(鍾例番号） IC50(nM) 灘例番号） IC50(nM)
1 38.30 22 97.70
2 10.00 23 42.29
3 0.93 24 0.49
4 1.23 25 0.28
5 3.76 26 1.23
6 2.60 27 1.96
7 5.99 28 0.64
8 1.79 29 1.23
9 5.99 30 97.70
1 0 29.15 3 1 26.58
1 1 29.15 32 11.50
1 2 12.62 33 12.62
1 3 12.62 34 911.16
14 12.62 35 7.92
1 5 26.56 36 1.35
Λ 1Q q 7
1 7 31.99 38 327.5
1 8 0.40 39 4.53
1 9 0.28 40 327.5
20 129.15 4 1 271.9
2 1 73.91 表 2
Figure imgf000074_0001
産 m±の利用可肯^
本発明の新規べプチド誘 本はアンジォテンシン IV受容体に作動することから、 アンジォテンシン IVが関与する種々の病態、 例えば腎血流増加作用、 脳血管拡張 作用、細胞増殖抑制作用、 記 11¾強作用に対しての治^ ¾として有用である。

Claims

1 · 下記^
(1)
1 HN(CH2 )„ ^CONH入 C0NHCR*RBR
〔式中、 R1は水素原子又は搬ァルキル基を表し、 R2は水素原子又は置換もしく は無置換の、 ァノレキル基、主シクロアルキル基、 シクロアルキル置換アルキル 基、 ァラルキル基もしくはァリーノレ基を表すか、 と R2は となって置換もし くは無置換の炭素数 2〜4のアルキレン基のを形成する。 R3は置換もしくは無置換の、 條アルキル基又はァラルキル基を表し、 R4は水素原子又は置換もしくは無置換 の、條ァルキル基もしくはァラルキル基を表し、 R5は水素原子又は置換もしく は無置換の、観ァノレキル基、 アルケニノレ基もしくはァラルキル基を表し、 R6は 水素原子又は置換もしくは無置換の、 アルキル基、 アルケニル基、 シクロアルキ ル基、 ァラルキノレ基、 ァリーノレ基、 N -アルコキシィミノメチル基、 N-ァラルキル ォキシィミノメチル基、 ァラルキルォキシカルボニル基もしくは C0NR7R8基 (R7は 水素原子又は置換もしくは無置換の iS アルキル基を表し、 R8は置換もしくは無 置換の、 アルキル基、 シクロアルキル基、 ァラルキル基又はァリール基を表す。 )を表し、 nは 0~3の を表す。 〕 で表されるペプチド誘導体又は薬学的,に許容 されるその塩。
2 . R 'が水素原子である、 請求項 1記載のぺプチド誘導体又は薬学的に許容 されるその塩。
3 . nが 0である、 請求項 2記載のぺプチド誘導体又は薬学的に許容されるそ の塩。
4 . R3が 4-ヒドロキシベンジル基である、 請求項 3記載のぺプチド誘導体又 は薬学的に許容されるその塩。
5 . R2が置換もしくは無置換の、 低級アルキル基又はァラルキル基である、 請求項 4記載のぺプチド誘 又は薬学的に許容されるその塩。
6. 請求項 1に記載のぺプチド誘導体又は薬学的に許容されるその塩を有効 成分として含む、 アンジォテンシン W受容体 «薬。
7. 請求項 2に記載のぺプチド誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効 として含むァンジォテンシン IV受容体 «薬。
8. 請求項 3に記載のぺプチド誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効 成 &として含むアンジォテンシン IV受容体«薬。
9. 請求項 4に記載のぺプチド誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効 成 &として含むァンジォテンシン IV受容体 薬。
10. 請求項 5に記載のぺプチド誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効 として含むァンジォテンシン IV受容体 «薬。
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