WO1997049388A1

WO1997049388A1 - Remedies for renal diseases and organ-preserving agents

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Publication number: WO1997049388A1
Application number: PCT/JP1997/001729
Authority: WO
Inventors: Osamu Cynshi; Yoshiaki Takashima; Kunio Tamura; Akira Ishikawa; Yoshiaki Kato
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-06-26
Filing date: 1997-05-23
Publication date: 1997-12-31
Anticipated expiration: 1998-12-26
Also published as: KR20000022211A; EP0950405A4; AU2791897A; US6133279A; KR100383835B1; EP0950405A1

Description

明細書腎疾患治療薬および臓器保存剤技術分野

本発明は、賢疾患治療薬または臓器保存剤に関する。さらに詳しくは、 2, 6 ージー t—ブチルフエノール誘導体を有効成分とする、慢性腎不全、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、免疫複合体賢炎、急性賢不全、シスブラチンなどの白金錯体系制瘙剤ゃゲンタマィシンなどの薬剤による肾障害、パラコートなどの農薬による胃障害、尿毒症などの腎疾患治療薬または臓器保存剤に関する。背景技術

腎臓は、生体において最も酸化的ストレスの高い臓器の一つである。急性腎不全、薬剤惹起性腎障害、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、慢性肾不全、腎移植など各種肾疾患の成立、進展機序に活性酸素、フリーラジカルが関与したラジカル傷害の重要性が古くより指摘されてきた。近年、その中でも細胞傷害における脂質の果たす役割が注目されている（K e a n e WF. L i i d s and t h e k i dn ey. K i dn e y I n t, 46 : 910— 920, 1994 ; 樋口千恵子、佐中孜「腎疾患」、抗酸化物質〜フリーラジカルと生体防御（二木鋭雄、島崎弘幸 ·美濃真編）学会出版センタ一、 223— 229, 1994 ；青柳一正「抗酸化剤 ·ス力ベンジャーによる治療 3 腎疾患」、治療学、 26 : 592— 596, 1992) 。しかしながら、これまで胃疾患に対する抗酸化剤、特に脂質過酸化抑制剤の効果はいまだ十分には解明されておらず、腎疾患の治療、予防上あるいは臟器保存剤として有用な脂質過酸化抑制作用を有する化合物は報告されていない。

ビタミン E (α トコフエロール）は天然に存在する強力な脂質過酸化の抑制物質であり、腎移植および腎阻血モデルでの使用も報告されているが（丸林誠二、土肥雪彦、川崎尚「胃保存と活性酸素」、腎と透析、 24 ： 785- 790, 1988 ； Ta k e n a k a M. Ta t s u k awa Y, Do h i K. E z a k i H, Ma t s u k awa K. Kawa s a k i T. T r a n s p 1 a n t a t i o n, 32 : 137-141. 1981 ) 、その効果は十分ではない。その理由は、作用が生体内の膜、脂質表面近傍に限定されており、膜および脂質内部での脂質過酸化の抑制作用が発現できない点である（N i k i E. Ch em Phy s L i i d s, 44 ： 227-253, 1987 ; ) 。内因的なビタミン Eの里はかなり多量に存在しており（中村哲也「ビタミン Eの吸収、分布、排泄」、ビタミン E—基礎と臨床（五十嵐修編）、医歯薬出版、 3 3 -58, 1985) 、膜および脂質表面近傍での脂質過酸化の抑制作用としては内因的な量でも抑制が期待される。一方、膜および脂質内部では生体が備える脂質過酸化の防御機構が手薄であり、膜および脂質内部で脂質過酸化を抑制することは胃疾患の治療、予防上の重要な作用点と考えられる。また、脂溶性抗酸化物質であるプロブコールを用いた種々の腎疾患モデルでの効果が報告されているが（Mo d i KS, S c h r e i n e r GF, Pu r k e r s on ML, J L ab C l i n Me d, 120 : 310 - 317, 1992 ; B i r d J E M i 1 h o a n K, Wi l s o n C B, Yo u ng SG, Mun d y C A, P a r t h a s a r a t hy S, B l a n t z RC. J C I i n I nv e s t, 81 ： 1630-1638, 1988 ; H i r a no T, M a m o J CL, Na g an o S， S u g i s a k i T. Ne h r o n, 58 ： 95-100, 1991) 、プロブコール、 b u t y 1 a t e d h y d r oxy t o l u e n eなどの単純なフヱノール性化合物は過酸化脂質ラジカルとの反応速度が αトコフエロールと比較して一桁以上低く（Go t o h N, S h i m i z u K, Komu r o E, T s u c h i y a J. No gu c h i N, N i k i E. B i o c h em B i o p hy s Ac t a, 1128 ： 147- 154. 1992 ; Bu r t o n GW, I n g o 1 d KU. J A m Ch em S o c, 103 ： 6472-6477, 1981) 、充分な背機能保護効果を示していない。

そこで、各種腎疾患の予防および治療ならびに臓器保存においては、ビタミン Eでは抑制困難な脂質過酸化を抑制する強力な細胞保護物質が有効であると考えられるが、これまでにそのような物質は報告されていない。発明の開示

本発明者らは、かかる課題を解決する目的で鋭意研究を重ねた結果、一般式

(1) ：

(式中、 Xは酸素原子または一般式（2)

— S—

(0)n (2) (式中、 nは 0から 2の整数を示す）の基を表し、

R. は、水素原子またはァシル基を表し、

R₂ は、水素原子、低級アルキル基、または低級アルケニル基を表し、

R₃ は、低級アルキル基を表し、

R₄、 R₅ 、および R_e は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、または置換基を有していてもよいァリ一ル基を表し、

Re は、更に、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、または置換基を有していてもよい力ルバモイル基を表し、また、

R₃ と R₄ は一緖になって 5員環を形成してもよく、

R₅ と R_e は、一緒になって、シクロアルキル基、または 1つ以上の酸素原子、硫黄原子あるいはアルキル置換窒素原子を含有する飽和複素環基を形成してもよい。

ただし、 R₃ と R₄ が形成する 5員環と式中のベンゼン環がベンゾフラン、ベンゾ [b] チオフヱン、ベンゾ [b] チオフンー 1—ォキシド、またはべンゾ [b] チォフェン一 1, 1ージォキシドとなる場合は、 R_e は存在しない。）で表される化合物、その光学活性体、または医薬として許容されるその塩が賢由来細胞に対し強力な細胞保護作用を示し、またピューロマイシン胃症および温阻血腎不全モデルにおいて強い腎機能改善効果を有することを見出し、本発明を完成した。

なお、一般式（1 ) で表される化合物のうち、一部のものについては、すでに特許公報に記載されている（特開平 6— 2 0 6 8 4 2号、 WO 9 4— 0 8 9 3 0 号、特開平 7— 3 3 0 7 5 9号、 WO 9 5— 2 7 7 1 0号公報）。発明を実施するための最良の形態

一般式（1 ) で表される化合物の定義において、におけるァシル基としては、ァセチル基、ホルミル基、プロピオニル基、ベンゾィル基、ベンジルォキシカルボニル基、アミノアセチル基、 N—メチルアミノアセチル基、 N. N—ジメチルアミノアセチル基などが挙げられる。 R ₂ における低級アルキル基とは、炭素数 1〜6の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を示し、たとえば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n—ブチル基、 s—ブチル基、 t一ブチル基などが挙げられる。低級アルケニル基とは炭素数 2 ~ 6の直鎖または分枝鎖状のアルケニル基を示し、たとえば、ビニル基、ァリル基、ブテニル基、ぺンテニル基などが挙げられる。

R ₄、 R ₅ 、および R _e におけるアルキル基とは、炭素数 1 ~ 2 0の直鎖または分技鎖状のアルキル基を示し、たとえば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n—ブチル基、 s—ブチル基、 t一ブチル基、ペンチル基、へキシル基、ヘプチル基、ォクチル基、ノニル基、デシル基などが挙げられる。アルケニル基とは、炭素数 2〜2 0の直鎖または分枝鎖状のアルケニル基を示し、たとえば、ビニル基、ァリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ゲラニル基、ファルネシル基などが挙げられる。アルキニル基とは、炭衆数 2〜2 0の直鎖または分枝鎖状のアルキニル基を示し、たとえば、ェチニル基、プロピニル基、プチ二ル基などが挙げられる。ァリール基とは、芳香族炭化水素から水素原子 1個を除いた 1価の置換基を意味し、たとえば、フヱニル基、トリル基、キシリル基、ビフエニル基、ナフチル基、アントリル基、フヱナントリル基などである。

置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいァリール基における置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、水酸基、アミノ基、ジメチルァミノ基などの置換アミノ基、アルコキシ基、

3 , 5—ジ一 t一プチルー 4ーヒドロキシ一 2—メチルフエノキシ基などのァリ —ルォキシ基、ニトロ基、トリフルォロメチル基、フヱニル基、ァセトキシ基などが挙げられる。ハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を挙げることができる。低級アルキル基および低級アルケニル基としては、 R ₂ について上に例示したものが挙げられる。アルコキシ基としては、 R ₄ 、 R ₅ 、および R _e について上に例示したアルキル基から誘導されるアルキルォキシ基が挙げられる o

R ₃ と R ₄ が一緒になって形成する 5員環としては、フラン環、ジヒドロフラン環、チオフヱン環、ジヒドロチオフヱン環などが挙げられ、それぞれ一般式 ( 1 ) 中のベンゼン環と縮合してベンゾフラン環、ジヒドロべンゾフラン環、ベンゾ [ b ] チオフヱン環、ジヒドロべンゾチオフヱン環などが形成される。

R ₅ と R _e が一緒になって形成するシクロアルキル基とは、炭素数 3〜8のシクロアルキル基を示し、たとえば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基などが挙げられる。 1つ以上の酸素原子、硫黄原子あるいはアルキル置換窒素原子を含有する飽和複素環基としては、たとえば、テトラヒドロビラニル基、テトラヒドロチォピラニル基、 N—メチルビペリジル基などが挙げられる。

R e は、更に、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、または置換基を有していてもよい力ルバモイル基を表す。低級アルコキシカルボニル基としては、たとえば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プ口ポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、 t一ブトキシカルボニル基などが挙げられる。置換基を有していてもよい力ルバモイル基としては、モノまたはジ低級アルキル置換力ルバモイル基のほか、環状アミノカルボニル基などが挙げられる。モノまたはジ低級アルキル置換カルバモィル基とは、メチル基、ェチル基などの低級アルキル基で置換された力ルバモイル基を示し、たとえば、 N—メチルカルバモイル基、 N—ェチルカルバモイル基、 N, N—ジメチルカルバモイル基、 N, N—ジェチルカルバモイル基などが挙げられる。また、環状アミノカルボニル基とは、窒素原子にジ置換している有機基が —緒になって環を形成している力ルバモイル基を示し、たとえば、ピロリジノ力ルポ二ル基、ピペリジノカルボニル基、ピペラジノカルボニル基、モルホリノ力ルポニル基などが挙げられる。

—般式（1 ) で表される化合物として Xが酸素原子である場合は、以下の置換基が好ましい。

すなわち、としては、水素原子、ァセチル基、ベンジルォキシカルボニル基、アミノアセチル基、 N—メチルアミノアセチル基、 N， N—ジメチルァミノァセチル基が好ましく、特に、水素原子、ァセチル基、 Ν, Ν—ジメチルァミノァセチル基が好ましい。

R ₂ としては、水素原子、メチル基、 n—プロピル基が好ましく、特に、水素原子が好ましい。

R ₃ と R₄ は、一緒になってフラン環、ジヒドロフラン環を形成するのが好ましく、特に、ジヒドロフラン環が好ましい。

R ₅ としては、水素原子、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n—ブチル基、 i 一ブチル基、 s —ブチル基、 t 一ブチル基、 n—ペンチル基、ベンジル基、ヒドロキシメチル基、アミノメチル基、 N, N—ジメチルァミノメチル基が好ましく、特に、水素原子、メチル基、 n—ペンチル基、ベンジル基、ヒドロキシメチル基、アミノメチル基、 N, N—ジメチルァミノメチル基が好ましい。

R e としては、水素原子、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n—ブチル基、 i—ブチル基、 s —ブチル基、 t 一ブチル基、 n—ペンチル基、ベンジル基、シァノメチル基、メトキシカルボニル基、ピロリジノカルボニル基、 2—エトキシカルボニルェチル基、 2—エトキンカルボニルェテニル基、 3—アミノグァニジノメチル基、 N—グァニジノアミノメチル基が好ましく、特に、水素原子、メチル基、 n—ペンチル基、ベンジル基、メトキシカルボニル基, ピロリジノカルボニル基、 3—アミノグァニジノメチル基、 N—グァニジノアミノメチル基が好ましい。 R ₅ と R _e が一緒になつて形成する環としては、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、テ卜ラヒドロビラニル基、テトラヒドロチォピラニル基、 N—メチルビペリジル基が好ましく、特に、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、テトラヒドロビラニル基が好ましい。

一般式（1 ) で表される化合物として Xが一般式（2 ) ：

(0)n 、 ^ )

(式中、 nは 0から 2の整数を示す）

である場合は、以下の置換基が好ましい。

すなわち、 R , としては、水素原子、ァセチル基、ベンジルォキシカルボニル基、アミノアセチル基、 N—メチルアミノアセチル基、 N, N—ジメチルァミノァセチル基が好ましく、特に、水素原子、ァセチル基、 N, N—ジメチルァミノァセチル基が好ましい。

R ₂ としては、水素原子、メチル基、 η—プロピル基が好ましく、特に、水素原子が好ましい。

R ₃ と R 4 は、一緒になってチオフヱン環、ジヒドロチオフン環を形成するのが好ましく、特に、ジヒドロチオフヱン環が好ましい。

R ₅ としては、水素原子、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n—ブチル基、 i 一ブチル基、 s—ブチル基、 t 一ブチル基、 n—ペンチル基、ヒドロキシメチル基、アミノメチル基、 N, N—ジメチルァミノメチル基が好ましく、特に、水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、アミノメチル基、 N. N—ジメチルァミノメチル基が好ましい。

R e としては、水素原子、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i 一プロピル基、 n—ブチル基、 i 一ブチル基、 s —ブチル基、 t 一ブチル基、 n—ペンチル基、ベンジル基、シァノメチル基、メトキシカルボニル基、ピロリジノカルボニル基、 2—エトキンカルボニルェチル基、 2—エトキンカルボニルェテニル基、 3—アミノグァニジノメチル基、 N—グァニジノアミノメチル基が好ましく、特に、水素原子、メチル基、 n—ペンチル基が好ましい。 R ₅ と Re が一緒になって形成する環としては、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、テトラヒドロビラニル基、テトラヒドロチォピラニル基、 N—メチルビペリジル基が好ましく、特に、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、テ卜ラヒドロビラニル基が好ましい。

nとしては、 0または 1が好ましく、特に、 0が好ましい。

一般式（1 ) で表される化合物のうち、好ましいものとして一般式（3 ) ：

(式中、 Xは酸素原子または一般式（2 ) ：

— S—

(O)n 2

(式中、 nは 0から 2の整数を示す）の基を表し、

R ! は、水素原子またはァシル基を表し、

R ₂ は、水素原子、低級アルキル基、または低級アルケニル基を表し、 R₅ および R _e は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、または置換基を有していてもよいァリール基であり、 R _e は、更に、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、または置換基を有していてもよい力ルバモイル基であるか、または、

R₅ と R_e は、一緒になってシクロアルキル基、または 1つ以上の酸素原子、硫黄原子あるいはアルキル置換窒素原子を含有する飽和複素環基を形成する、ただし、 Xを含む双環が、ベンゾフラン、ベンゾ [ b ] チォフェン、ベンゾ [ b ] チォフェン一 1—ォキシド、またはべンゾ [ b ] チオフェンー 1 , 1—ジォキシドの場合は、 R _e は存在しない。）

で示される化合物を挙げることができる。一般式（3 ) の各置換基の定義および好ましい置換基は一般式（1 ) の場合と同様である。

また、一般式（1 ) で表される化合物のうち、別の好ましい化合物として、一般式（4 ) ：

(式中、 Xは、酸素原子または硫黄原子を表し、

R t は、水素原子またはァシル基を表し、

R ₂ は、水素原子、低級アルキル基、または低級アルケニル基を表し、 R ₅ および R _e は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数 1〜2 0のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 2〜2 0のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数 2〜2 0のアルキニル基、または置換基を有していてもよいァリール基であり、 R _e は、更に、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、または置換基を有していてもよい力ルバモイル基であるか、または、

R ₅ と R _e は、一緒になってシクロアルキル基、または 1つ以上の酸素原子、硫黄原子あるいはアルキル置換窒素原子を含有する飽和複素環基を形成する。）で示される化合物も挙げることができる。

—般式（4 ) の各置換基の定義および好ましい置換基は、一般式（1 ) の場合に例示したものと同様であるが、更に、 R _e は、（ i ) ホルミル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、モノまたはジ低級アルキル置換力ルバモイル基、ピロリジノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、ピペラジノカルボニル基、またはモルホリノカルボ二ル基を表すか、（ i i ) シァノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、モノまたはジ低級アルキル置換力ルバモイル基、ピロリジノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、ピペラジノカルボニル基、およびモルホリノカルボニル基からなる群から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換された炭素数 1〜 2 0のアルキル基を表すか、または（ i i i ) シァノ基、カルボキシル基、低級アルコキシ力ルポ二ル基、力ルバモイル基、モノまたはジ低級アルキル置換力ルバモイル基、ピロリジノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、ピペラジノカルボニル基、およびモルホリノ力ルポニル基からなる群から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換された炭素数 2〜 2 0のアルケニル基を表すことができる。なお更には、 R ₆ は、（ i ) チォゥレイド基、 3—ァミノグァニジノ基、 N—グァニジノアミノ基、 4—グァニジノフエノキシ基、および 4一（N—グァニジノアミノメチル）フエノキシ基からなる群から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換された炭素数 1〜2 0のアルキル基を表すか、または（ i i ) チォゥレイド基、 3—ァミノグァニジノ基、 N—グァニジノアミノ基、 4一グァニジノフヱノキシ基、 4— (N—グァニジノアミノメチル）フエノキシ基からなる群から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換された炭素数 2〜2 0のアルケニル基を表すことができる。本発明の一般式（1 ) の化合物は不斉中心を有し得るので、光学活性であり得る。本発明は、そのラセミ体のみならず光学活性体自体も包含する。

—般式（1 ) の化合物は、その置換基によっては、酸又は塩基と付加塩を形成することができる。従って、本発明は、一般式（1 ) の化合物の医薬上許容される塩を包含する。一般式（1 ) の化合物の酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機塩、および酢酸塩、乳酸塩、シユウ酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、 p— トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。また、 —般式（1 ) の化合物の塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシゥム塩、アルミニウム塩、アンモニゥム塩等の無機の塩基との塩のほか有機ァミン塩を挙げることができる。

本発明の目的に適する化合物としては、

4 , 6—ジー tーブチル一 5—ヒドロキシ一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン、

4. 6—ジ一 t一ブチル一 5—ヒドロキシー 2—メチル一 2. 3—ジヒドロべンゾフラン、

4. 6—ジ一 t一ブチル一 5—ヒドロキシ一 2 , 2—ジメチルー 2， 3—ジヒド口べンゾフラン、 4, 6—ジー t一プチルー 2, 2一ジェチルー 5—ヒドロキン一 2, 3—ジヒド口べンゾフラン、

4， 6—ジー t—プチルー 2, 2—ジー n—プロピル一 5—ヒドロキシー 2.3 ージヒドロべンゾフラン、

4, 6—ジー t—プチルー 2, 2—ジー n—ブチルー 5—ヒドロキシー 2, 3— ジヒドロべンゾフラン、

4, 6—ジー t—ブチルー 5—ヒドロキシー 2— n—ォクチルペンゾフラン、 4， 6—ジー t一ブチル一5—ヒドロキシ一 2— n—才クチルー 2, 3—ジヒド口ベンゾフラン、

2, 4, 6— トリ一 t—プチルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロベンゾフラン、

4, 6—ジ一 t一プチルー 2, 2—ジー i一プロピル一 5—ヒドロキシ一 2, 3 ージヒドロべンゾフラン、

4, 6—ジー t -ブチル一 2, 2—ジフヱ二ルー 5—ヒドロキシ一 2, 3-ジヒドロべンゾフラン、

4， 6—ジー tーブチルー 2, 2—ジベンジルー 5—ヒドロキシ一 2.3—ジヒドロべンゾフラン、

4, 6—ジー tーブチルー 2—クロロメチルー 5—ヒドロキン一 2, 3—ジヒド口べンゾフラン、

4, 6—ジ一 t—ブチルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 ースピロ一 —シクロペンタン、

4 , 6—ジ一 t一ブチル一 5—ヒドロキシ一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 ースピロ一ーシク口へキサン、

4 , 6—ジ一 t一ブチル一 5—ヒドロキシー 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 ースピロ一 —シクロヘプタン、

4, 6—ジー t—ブチル一5—ヒドロキシー 2.3—ジヒドロべンゾフラン一 2 —スピロ一ーシクロオクタン、

4.6—ジー t—ブチルー 5—ヒドロキシー 2.3—ジヒドロべンゾフラン一 2 ースピロ一 4'ーテトラヒドロピラン、 5—ヒドロキシー 4, 6—ジー t一ブチル一2, 2—ジメチル一 7—プロピル一

2.3—ジヒドロべンゾフラン、

4, 6—ジー t—ブチル一 5—ヒドロキシベンゾフラン、

4， 6—ジ一 t—ブチルー 5—ヒドロキシ一 2—メチルべンゾフラン、

2, 4, 6—トリー t一プチルー 5—ヒドロキシベンゾフラン、

2, 6—ジー t一プチルー 3—メチルー 4一プロピルォキシフヱノール、 4—ァリルォキシ一 2, 6—ジー t一ブチル一3—メチルフエノール、

1, 3—ビス（3, 5—ジターシャリーブチル一 4ーヒドロキシー 2—メチルフエノキシ）プロパン、

4, 6—ジー t一プチルー 2, 2—ジー n—ペンチルー 5—ヒドロキシ一 2, 3 —ジヒドロべンゾフラン、

4, 6—ジー tーブチルー 2, 2—ジー n—才クチルー 5—ヒドロキシ一 2, 3 ージヒドロべンゾフラン、

4, 6—ジー tーブチルー 2， 2—ジー n—へプチル一 5—ヒドロキシー 2， 3 ージヒドロべンゾフラン、

4, 6—ジー tーブチルー 2, 2—ジー n—へキシル一5—ヒドロキシー 2, 3 ージヒドロべンゾフラン、

2.2—ジー i一アミルー 4, 6—ジー t一ブチル一5—ヒドロキシー 2, 3— ジヒドロべンゾフラン、

4， 6—ジー t—ブチル一 5—ヒドロキシ一 2—メチル一 2— (4, 8, 12- トリメチルートリデ力一 3 ( E ) , 7 ( E ) , 11—トリェニル）一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン、

4, 6—ジ一 tーブチルー 5—ヒドロキシ一 2—メチル一 2— （4', 8', 12' 一トリメチルトリデシル）一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン、

4， 6—ジー t—ブチル一 5—ヒドロキン一 2- (5—ヒドロキシー 4ーメチノレ一 3 (E) 一ペンテニル）ー2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン、

4.6—ジ一 t一ブチルー 5—ヒドロキシー 2—ヒドロキシメチルー 2—メチルー 2, 3—ジヒドロベンゾフラン、

4, 6—ジ一 t—ブチルー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジー n—ペンチル一 2, 3 —ジヒドロべンゾチオフヱン、

4, 6—ジー t—プチル一 5—ヒドロキシー 2—メチルー 2, 3—ジヒドロベンゾチォフェン、

4, 6—ジ一 t一ブチル一5—ヒドロキシ一 2, 2—ジメチルー 2, 3—ジヒド口ベンゾチォフエン、

4, 6—ジー t—ブチルー 5—ヒドロキンべンゾ [b] チォフェン、

4, 6—ジー t—プチルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロベンゾチォフェン、 4, 6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジェチルー 2, 3—ジヒド口べンゾチオフヱン、

4, 6—ジ一 t一プチルー 5—ヒドロキシー 2, 2—ジー n—プロピル一 2, 3 ージヒドロベンゾチオフェン、

4, 6—ジ一 t一ブチル一5—ヒドロキシー 2, 2-ジ一 i一プロピル一 2, 3 ージヒドロべンゾチオフヱン、

4.6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシ一 2, 2—ジー n—ブチル一2, 3— ジヒドロべンゾチオフヱン、

4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシ一 2.2—ジー i—アミルー 2, 3— ジヒドロべンゾチオフェン、

4, 6—ジ一 t—ブチルー 5—ヒドロキシー 2， 2—ジー n—へキシルー 2, 3 ージヒドロベンゾチォフェン、

4, 6—ジ一 t一ブチル _ 5—ヒドロキシー 2.2—ジー n—へプチルー 2, 3 —ジヒドロベンゾチォフェン、

4, 6—ジー t—ブチル一 5—ヒドロキシー 2, 2—ジー n—ォクチルー 2, 3 —ジヒドロべンゾチオフヱン、

4, 6—ジ一 t—プチルー 5—ヒドロキシ一 2, 2—ジフエ二ルー 2.3-ジヒドロべンゾチオフヱン、

4, 6—ジ一 tーブチルー 5—ヒドロキシ一 2, 2—ジベンジル一 2, 3—ジヒドロべンゾチオフヱン、

4.6—ジ一 tーブチルー 5—ヒドロキシ一 2—メチル一 2— (4, 8, 12- 卜リメチルートリデカー 3 (E) .7 (E) , 11—卜リエニル）一2.3—ジヒドロべンゾチオフヱン、

4.6—ジ一 t—プチル一5—ヒドロキシ一 2—メチル一 2— (4, 8, 12- トリメチルトリデシル）一 2, 3—ジヒドロべンゾチオフヱン、

4, 6—ジー t—プチルー 5—ヒドロキシー 2— n—ォクチルー 2.3—ジヒド口べンゾチオフヱン、

2, 4, 6—トリ一 t—プチルー 5—ヒドロキシ一 2, 3—ジヒドロベンゾチォフェン、

4, 6—ジー t一ブチル一5—ヒドロキシー 2, 2—ジメチルー 7— n—プロピルー 2, 3—ジヒドロべンゾチオフヱン、

4, 6—ジー t—プチルー 5—ヒドロキン一 2, 3—ジヒドロベンゾチォフェン — 2—スピロー Γーシクロペンタン、

4, 6—ジ一 t一プチルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロべンゾチオフヱン一 2—スピロー —シクロへキサン、

4, 6—ジ一 tーブチルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロベンゾチォフェン —2—スピロ一 Γ—シクロヘプタン、

4, 6—ジー t一ブチル一5—ヒドロキシ一 2, 3—ジヒドロべンゾチオフヱン一 2—スピロ一 Γーシクロオクタン、

4, 6—ジー t—プチルー 2—メチルー 5—ヒドロキシベンゾ [b] チォフエン、 2, 4, 6—トリー t—ブチル一5—ヒドロキシベンゾ [b] チオフヱン、 4, 6—ジー t—ブチル一 2— n—ォクチル一 5—ヒドロキシベンゾ [b] チォフェン、

4, 6—ジー t一ブチル一5—ヒドロキシ一 2— (N. N—ジメチルアミノメチル）一 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾチオフェン、

4, 6—ジー t—プチルー 5—ヒドロキシー 2—ヒドロキシメチルー 2—メチルー 2.3—ジヒドロベンゾチォフェン、

4, 6—ジー t一ブチル一5—ヒドロキシ一 2—メチルー 2— （4, 8—ジメチルーノナ一 3 (E) , 7—ジェニル）一 2, 3—ジヒドロベンゾチォフェン、

4, 6—ジ一 t—プチルー 5—ヒドロキシ一 2—メチルー 2— （4, 8—ジメチルノニル）一 2, 3—ジヒドロベンゾチォフェン、 4 , 6—ジ一 t—プチルー 5—ヒドロキシー 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 ースピロ一 4'—テトラヒドロチォビラン、

4 , 6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシ一 2 , 3—ジヒドロベンゾチォフェン — 2—スピロ一 4'ーテトラヒドロピラン、

2—アミノメチルー 4, 6—ジー t—ブチルー 5—ヒドロキシ一 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン、

4, 6 -ジー tーブチル一 2—シァノメチル一 5—ヒドロキシー 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン、

4 , 6—ジー t—ブチル一 5—ヒドロキシー 2—メチルー 2.3—ジヒドロベンゾフラン一 2—カルボン酸、

4, 6-ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2—メトキシカルボ二ルー 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン、

1一（4, 6—ジ一 tーブチルー 5—ヒドロキシ一 2—メチル一 2, 3—ジヒド口べンゾフラン一 2—カルボニル）ピロリジン、

ェチル 3— （4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシ一 2—メチルー 2, 3 ージヒドロべンゾフラン一 2—ィル）一 2—プロべネート、

ェチル 3— （4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシ一 2—メチルー 2, 3 ージヒドロべンゾフラン一 2—ィル）プロパネート、

6 - (4, 6—ジ一 t—ブチルー 5—ヒドロキシー 2—メチル一 2, 3—ジヒド口べンゾフラン一 2—ィル）一 5—へキセン酸、

6— (4, 6—ジ _ t—ブチルー 5—ヒドロキン一 2—メチル一 2, 3—ジヒド口べンゾフラン一 2—ィル）へキサン酸、

4.6—ジ一 tーブチルー 5—ヒドロキシー 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 ースピロ一 4 '一（ Γ—メチルビペリジン）、

1一 [ (4, 6—ジ一 t—ブチル一 5—ヒドロキシ一 2—メチルー 2, 3 -ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メチル] チォゥレア、

1一アミノー 3— [ (4, 6—ジー t—プチル一 5—ヒドロキシ一 2 -メチル — 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メチル] グァニジン、

4, 6—ジー t一プチル一 5—ヒドロキン一 2—メチル一 2— (4—二トロフ：ノキシメチル）一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン、

2— (4—ァミノフエノキシメチル）一 4, 6 -ジー t—プチル一 5—ヒドロキシー 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン、

1— {4一 [ (4, 6—ジ一 1—プチルー 5—ヒドロキシ一 2—メチルー 2, 3 —ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メトキシ] フヱニル} グァニジン、

1一 {4 - [ (4.6_ジー一ブチル一5—ヒドロキン一 2—メチルー 2, 3 ージヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メトキシ] ベンジリデンァミノ} グァニジン、

1一 {4- C (4.6—ジ一一プチルー 5—ヒドロキシ一 2—メチルー 2, 3 —ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メ卜キシ] ベンジルァミノ } グァニジン、

1一 [ (4, 6-ジー 1：—ブチルー 5—ヒドロキシー 2—メチル一 2, 3 -ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メチルァミノ] グァニジン

などが挙げられる。

本発明に用いられる一般式（1) で表される化合物の一部のものは、たとえば特開平 6— 206842号公報および特開平 7— 330759号公報記載の方法に従って合成することができる。

また、本発明の化合物のうち、一部のものは、たとえば以下のようにして合成できる。

(方法 A)

(式中、は、水素原子またはァシル基を表し、 R ₂ は、水素原子、低級アルキル基、または低級アルケニル基を表し、 R ₅ 、 R₇ 、および R₈ は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよいアルケニル基を表し、 R ₉ および R _{1 0}は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基、または低級アルケニル基を表すか、または、 R₉ と R _{1 ()}がー緖になって 1つ以上の酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのへテロ原子を含んでいてもよい 5〜 8員環の含窒素複素環を形成してもよく、 R は、水素原子、ァシル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、または置換基を有していてもよいァリール基を表す。） 8ΐ

(8)

6ZLWL6dr/∑Dd (式中、、 R₂ 、 R₅ 、 R₉ 、および R₁₀は前記と同一の意味を表し、 Aは, たとえば、トリメチルシリル基などの保護基を表し、 Xは、酸素原子または硫黄原子を表し、 R₁₂は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、または置換基を有していてもよいァリール基を表し、 R₁₃は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、または置換基を有していてもよいァリール基を表し、 m は、 0〜18の整数を表す。）

方法 Aにおいて、式（4) の化合物を得る反応は、特開平 7— 330759号公報に記載された方法で得られる式（1) の化合物をジェチルエーテル等と水との混合溶媒中、ヨウ素、および炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下、室温にて反応させることにより行う。また式（4) の化合物は式（1) の化合物をクロロホルム等の溶媒中でメタクロ口過安息香酸と反応させた後、ジクロロメタン等の溶媒中でトリェチルァミン等の塩基存在下、メタンスルホニルクロリドと反応させ式（3) の化合物に導き、これを N, N—ジメチルホルムアミド等の溶媒中でョゥ化ナトリウムと反応させることによつても得られる。

式（4) の化合物から以下の 3つの方法に従って、各種誘導体へと導くことができる。即ち、

1. 式（4) の化合物を Ν,Ν—ジメチルホルムアミド等の溶媒中、炭酸カリゥム等の塩基存在下、アンモニア、一級ァミン、二級ァミン等のアルキルァミンと室温にて反応させる、またはフタルイミドカリウムと反応させることにより式

(5) の化合物を得る。

2. 式（4) の化合物を Ν,Ν—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、青酸カリウム等と反応させることにより式（6) の化合物を得る c 3. 式（4) の化合物を Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホリックトリアミド等の溶媒中、酢酸ナトリウム等のカルボン酸アル力リ金属塩等と反応させる、または水素化ナ卜リウム等の塩基存在下、アルキルアルコール、フノール類と反応させることにより式（7) の化合物を得る。方法 Bにおいて、前記の方法 A、あるいは特開平 7— 330759号公報に記載された方法により得られる化合物（8) を、テトラヒドロフラン、へキサンなどの溶媒中で水素化アルミニゥムリチウム、または水素化ジイソブチルアルミ二ゥムと反応させることにより式（9) の化合物が得られる。式（9) の化合物を 2.6—ルチジン等の塩基存在下トリメチルシリル卜リフルォロメタンスルホネ一卜と反応させ式（10) の化合物を得る。式（10) の化合物をジメチルスルホキシド、塩化ォキザリル等を組み合わせた酸化剤を用いて酸化することにより式（11) の化合物を得る。式（11) の化合物から以下の 5つの方法に従って、各種誘導体へと導くことができる。即ち、

1. 式（11) の化合物を t一ブチルアルコール等とリン酸二水素ナトリウム水溶液の混合溶媒中で亜塩素酸ナトリウムにて酸化し式（12) の化合物を得る。式（12) の化合物をテトラヒドロフラン等の溶媒中でテトラー n—プチルアンモニゥムフルオラィド等を作用させ脱保護することにより式（15) の化合物を得る。

2. 式（12) の化合物をアルキルアルコール中で塩化水素触媒を作用させることにより式（14) の化合物を得る。また、式（12) の化合物を N.N—ジメチルホルムァミド、ジメチルスルホキンド、へキサメチルホスホリックトリァミド等の溶媒中で水素化ナトリゥム等の塩基存在下ハ口ゲン化アルキルを作用させ、式（13) の化合物を得た後、これをテトラヒドロフラン等の溶媒中でテトラー n—プチルアンモニゥムフルオラィド等を作用させ脱保護することにより式 (14) の化合物を得ることもできる。

3. 式（12) の化合物をジクロロメタン等の溶媒中で、ベンゾトリアゾール一 1—ィルォキントリス（ジメチルァミノ）ホスホニゥムへキサフルォロホスフエ一卜等の縮合剤存在下、一級ァミン、二級ァミン等のアルキルァミンと室温にて反応させることにより式（16) の化合物を得た後、これをテトラヒドロフラン等の溶媒中でテトラー n—プチルアンモニゥムフルオラィド等を作用させ脱保護することにより式（17) の化合物を得る。

4. 式（11) の化合物をテトラヒドロフラン等の溶媒中で Wi t t i g試薬または H o r n n e r一 Emo n sの試薬と反応させ式（18) の化合物を得る _c 式（1 8 ) の化合物をテトラヒドロフラン等の溶媒中でテトラ一 n—プチルアンモニゥムフルオラィド等を作用させ脱保護することにより式（1 9 ) の化合物を得る。

5 . 式（1 8 ) の化合物を酢酸ェチル等の溶媒中でパラジウム等の遷移金属触媒存在下接触還元することによって式（2 0 ) の化合物を得る。式（2 0 ) の化合物をテ卜ラヒドロフラン等の溶媒中でテトラー n—ブチルアンモニゥムフルォライド等を作用させ脱保護することにより式（2 1 ) の化合物を得る。

本発明の腎疾患治療薬は、有効成分である一般式（1 ) で表される化合物に、生理的に無害な固体または液体の製剤担体を配合した種々の医薬組成物として使用することができる。この医薬組成物は、投与方法に応じた各種の製剤形態に調製され使用される。製剤形態としては、錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、水剤、シロップ剤、懸濁剤、乳濁剤または注射剤が挙げられる。製剤担体として、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壌剤、滑沢剤、被覆剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、安定化剤または溶剤を使用することができる。本発明の医薬組成物に含まれる一般式（1 ) で表される有効成分の量は、一般に 0. 0 1〜9 9重量％、好ましくは 0. 1〜9 0重量％である。

本発明の一般式（1 ) で表される化合物ならびに上に述べた医薬組成物は、経口投与、静注などの非経口投与、徐放性製剤による徐放性投与などにより使用することができる。

また、本発明に従い、慢性腎不全、糖尿病性賢症、糸球体腎炎、免疫複合体腎炎、急性腎不全、シスブラチンなどの白金錯体系制癌剤やゲンタマイシンなどの薬剤による胃障害、パラコートなどの農薬による背障害、尿毒症などの各種肾疾患治療および臓器保存に必要とされる一般式（1 ) で表される化合物の実際の投与量は、患者の年齢、症状の重篤度、投与経路などに依存し、一般に許容される有効な一日用量は成人に対し、例えば 1〜1 0 0 0 m g、好ましくは 1 0〜 5 0 O m gである。このような用量を治療を必要とする患者に一曰につき 1回〜 3回に分けて投与することが好ましい。

さらに、本発明の臓器保存剤の使用対象とされる臓器は、ヒトおよび動物のあらゆる臓器であり、たとえば、ヒ卜および動物の脳、心臓、賢臓、脾臓、肺、肝臓、および骨髄細胞などを挙げることができる。対象臓器としては、腎臓がより好適である。本発明の薬剤は、臓器移植時に臓器提供者（ドナー）より摘出された臟器の保存において、その臓器の障害を最小限に食い止めるために、保存液中又は灌流液中に添加して使用することができる。また、本発明の臓器保存剤を使用すれば、摘出臓器の劣化を抑制することができ、移植後まで臓器の機能を維持することが可能である。

本発明に従い、臓器保存に必要とされる一般式（1) で表される化合物の保存液としての使用は、一般に許容される有効な一曰用量、例えば 1~100 Omg を、例えば、 0. 1〜1000 OmgZLの濃度で保存液に溶解して使用するのが好ましい。

以下に、実施例および試験例 1〜4により、本発明をさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例

〔実施例 1〕から〔実施例 46〕の化合物を特開平 6— 206842号公報記載の方法により合成した。

〔実施例 1〕

4， 6—ジー t—ブチルー 5—ヒドロキシ一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン〔実施例 2〕

4.6—ジ一 t—ブチル一 5—ヒドロキシ一 2—メチル一 2, 3—ジヒドロベンゾフラン

〔実施例 3〕

5—ァセトキシ一 4, 6—ジ一 t—プチルー 2, 2—ジメチル一 2, 3—ジヒド口べンゾフラン

〔実施例 4〕

4, 6—ジー t—プチルー 5—ヒドロキシー 2.2—ジメチルー 2, 3—ジヒド口べンゾフラン

〔実施例 5〕

5—ァセトキシ一 4, 6—ジー t—プチルー 2, 2—ジェチルー 2, 3—ジヒド口べンゾフラン

〔実施例 6〕

4, 6—ジ一 t一ブチル一2, 2—ジェチルー 5—ヒドロキシ一 2, 3—ジヒド口べンゾフラン

〔実施例 7〕

4, 6—ジー tーブチルー 2, 2—ジ一 n—プロピル一 5—ヒドロキシー 2, 3 ージヒドロべンゾフラン

〔実施例 8〕

4, 6—ジー t—ブチルー 2, 2—ジー n—ブチル一5—ヒドロキシ一 2, 3— ジヒドロべンゾフラン

[実施例 9〕

5—ァセトキシ一 4, 6—ジー t一ブチル一2— (1—ォクテニル）ベンゾフラン

〔実施例 10〕

5—ァセ卜キシー 4, 6—ジー tーブチル一 2 - n—ォクチルペンゾフラン〔実施例 11〕

4, 6—ジー t—ブチル一 5—ヒドロキシー 2— n—ォクチルペンゾフラン〔実施例 12〕

4, 6—ジ一 tーブチルー 5—ヒドロキシー 2— n—ォクチルー 2, 3—ジヒド口べンゾフラン

〔実施例 13〕

2 , 4.6— トリ一 t—プチルー 5—ヒドロキシー 2 , 3—ジヒドロベンゾフラン

〔実施例 14〕

4, 6—ジ一 t -ブチルー 2, 2-ジ一 i —プロピル一 5—ヒドロキシ一 2, 3

―ジヒドロべンゾフラン

〔実施例 15〕

4 , 6—ジ一 t一ブチル一 2 , 2—ジフヱ二ルー 5—ヒドロキシー 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン〔実施例 16〕

4, 6—ジ一 t一プチルー 2, 2—ジベンジル一 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン

〔実施例 17〕

4 , 6—ジー t -プチルー 2—クロロメチルー 5—ヒドロキシ一 2 , 3—ジヒド口べンゾフラン

〔実施例 18〕

4.6—ジー t—ブチル一 5—ヒドロキン一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 —スピロ一 —シクロペンタン

〔実施例 19〕

4 , 6—ジー t—プチルー 5—ヒドロキシ一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 ースピロ一 1'—シクロへキサン

〔実施例 20〕

4， 6—ジ一 t—ブチルー 5—ヒドロキシー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 ースピロ一 Γ—シクロへブタン

〔実施例 21〕

4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロベンゾフラン一 2 ースピロ一 —シクロオクタン

〔実施例 22〕

4, 6—ジー t—プチル一 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 —スピロ一 4'—テトラヒドロビラン

〔実施例 23〕

4ーァセトキシー 3, 5—ジー t一プチルー 1― (2—メチルー 2—プロぺニルォキン）一 2—プロピルベンゼン

〔実施例 24〕

5—ァセトキシ一 4, 6—ジー t—プチルー 2, 2 -ジメチル一 7—プロピル一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン

〔実施例 25〕

5—ヒドロキシー 4, 6—ジ一 t—プチルー 2, 2—ジメチル一 7—プロピル一 2.3—ジヒドロべンゾフラン

〔実施例 26〕

5—ァセトキシー 4, 6—ジ一 t一ブチルベンゾフラン

〔実施例 27〕

4 , 6—ジ一 t—ブチルー 5—ヒドロキンべンゾフラン

〔実施例 28〕

4， 6—ジー t—ブチル一 5—ヒドロキシー 2—メチルべンゾフラン〔実施例 29〕

2, 4, 6—トリー t—ブチルー 5—ヒドロキシベンゾフラン

〔実施例 30〕

1一ァセ卜キシー 2, 6—ジー t一プチルー 3—メチル一 4一プロピルォキシベンゼン

〔実施例 31〕

2.6—ジ一 t—ブチルー 3—メチルー 4一プロピルォキシフヱノール〔実施例 32〕

1—ァセトキシー 4ーァリルォキシ一 2, 6—ジー tーブチルー 3—メチルベンゼン

〔実施例 33〕

4ーァリルォキシ一 2, 6—ジ一 t—ブチルー 3—メチルフヱノール〔実施例 34〕

1, 3—ビス（4—ァセトキシ一 3, 5—ジ一 t—プチル一 2—メチルフヱノキシ）プロパン

〔実施例 35〕

1, 3—ビス（3, 5—ジー t一プチルー 4ーヒドロキシー 2—メチルフヱノキシ) プロノン

〔実施例 36〕

4, 6—ジー tーブチルー 2, 2—ジ一 n—ペンチル一 5—ヒドロキシー 2, 3 ージヒドロべンゾフラン

〔実施例 37〕 4, 6—ジー t一ブチル一2, 2—ジ一n—ォクチルー 5—ヒドロキシ一 2, 3 ージヒドロべンゾフラン

〔実施例 38〕

4, 6—ジ一 tーブチルー 2.2—ジー n—へプチルー 5—ヒドロキン一 2, 3 ージヒドロベンゾフラン

〔実施例 39〕

4.6—ジー tーブチルー 2, 2—ジー n—へキシルー 5—ヒドロキシ一 2, 3 ージヒドロべンゾフラン

〔実施例 40〕

5—ァセトキシー 2, 2—ジ一 i —アミルー 4, 6—ジ一t—ブチルー 2, 3— ジヒドロベンゾフラン

〔実施例 41〕

2, 2—ジー iーァミル一 4, 6—ジー t—プチル一 5—ヒドロキシー 2, 3— ジヒドロべンゾフラン

〔実施例 42〕

5—ァセトキシー 4, 6—ジ一 t—プチルー 2—メチル一 2— (4, 8.12- 卜リメチル一トリデカー 3 (E) .7 (E) .11— トリエニル）一2, 3—ジヒドロべンゾフラン

〔実施例 43〕

4, 6—ジー t一ブチル一5—ヒドロキシー 2—メチル一 2— （4, 8, 12- トリメチル一トリデカー 3 (E)， 7 (E) , 11 - トリェニル）一2, 3—ジヒドロべンゾフラン

〔実施例 44〕

4, 6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシー 2—メチルー 2— （4'， 8', 12' —卜リメチル卜リデシル）一 2.3—ジヒドロべンゾフラン

〔実施例 45〕

5—ァセトキシ一 4， 6—ジー t—プチル一 2— （5—ヒドロキン一 4ーメチルー 3 (E) 一ペンテニル）一 2—メチル一2, 3—ジヒドロべンゾフラン〔実施例 46〕 4, 6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシー 2— （5—ヒドロキシー 4ーメチルー 3 (E) —ペンテニル）一 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン〔実施例 47〕

5—ァセトキシー 4, 6—ジー t一プチルー 2—ヒドロキシメチル一 2—メチルー 2.3—ジヒドロべンゾフラン

特開平 7— 330759号公報に従って合成した 4—ァセ卜キシ— 3, 5—ジ — t—プチルー 2— （2—メチルー 2—プロぺニル）フヱノール 10.0 gをクロロホルム 200m lに溶かし、メタクロ口過安息香酸 11.0 gを加え一昼夜加熱還流した。冷却後、反応液に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（25%酢酸ェチル含有 n 一へキサン）にて精製したところ、 5—ァセトキシー 4, 6—ジ一 t一プチル一 2—ヒドロキシメチルー 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン（回転異性体混合物）が無色油状物質として 7.3 g (収率 70%) 得られた。

lH NMR (270MHz, CDC " )

5ppm： 1.30 (s, 9H) , 1.37 (s.9H) , 1.38 (s, 1.5H) . 1.45 (s, 1.5H) , 2.30 (s, 3H) ， 3.06 (d, 0.5H, J = 1 5.5H z) , 3.16 (d, 0.5H, J = 15.5H z) , 3.38 (d, 0.5 H, J = 15.5Hz) , 3.52 (d, 0.5H. J =l 5.5Hz) , 3.58-3.7 2 (m, 2H) , 6.75 (s, 0.5H) , 6.76 (s, 0.5H)

Ma s s ： 334 (M⁺ )

〔実施例 48〕

4.6—ジ一 tーブチルー 5—ヒドロキシー 2—ヒドロキシメチルー 2—メチルー 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン

窒素雰囲気下リチウムアルミニウムヒドリド 114mgをテトラヒドロフラン 3 m 1に懸濁させた溶液に、 5—ァセトキシー 4, 6—ジ— t—プチルー 2—ヒドロキシメチルー 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン 50 Omgのテトラヒドロフラン 7 m l溶液を滴下した。 2時間加熱還流した後、室温に戻し酢酸ェチルを滴下し 10%塩酸を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（20 %酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 4.6—ジ一 t—ブチル _ 5—ヒドロキシー 2—ヒドロキシメチル一 2—メチルー 2, 3—ジヒドロベンゾフランが白色固体として 32 Omg (収率 73%)得られた。

融点： 126— 128°C

Ή NMR (27 OMH z, CDC 1₃ )

5 P pm： 1.38 (s, 3H) . 1.40 (s, 9H) , 1.49 (s, 9Η) , 2.04 (bs. lH) , 3.14 (d, 1 Η, J = 15.5 Η ζ ) , 3.45 (d.1 H, J = 15.5Hz) ， 3.59 ( d, 2 Η, J = 1.65 Η ζ ) , 4.74 (s, 1 Η) , 6.65 (s, 1Η)

I R (cm"¹) : 3648, 3448, 2960

Ma s s : 292 ( ⁺ )

〔実施例 49〕から〔実施例 67〕の化合物を特開平 7— 330759号公報記載の方法により合成した。

〔実施例 49〕

5—ァセトキシー 4, 6—ジー t一ブチル一2, 2—ジ一 n—ペンチルー 2, 3 —ジヒドロベンゾチオフェン

〔実施例 50〕

4, 6—ジー t—ブチルー 5—ヒドロキシー 2.2—ジ一 n—ペンチルー 2.3 ージヒドロベンゾチォフェン

〔実施例 51〕

4, 6—ジー t—ブチルー 5—ヒドロキシー 2—メチル一 2, 3—ジヒドロベンゾチオフェン

〔実施例 52〕

4 , 6—ジー t一ブチル一 5—ヒドロキシ一 2 , 2—ジメチル一 2， 3—ジヒド口べンゾチオフェン

〔実施例 53〕

5—ァセトキシ一 4, 6—ジ一 t一ブチルベンゾ [b] チォフェン

〔実施例 54〕 4 , 6—ジ一 t一プチルー 5—ヒドロキシベンゾ [ b ] チォフェン

〔実施例 55〕

5—ァセ卜キシ一 4.6—ジ一 t一ブチルベンゾ [b] チオフヱン一 1, 1—ジォキシド

〔実施例 56〕

5—ァセトキシー 4, 6—ジー t—ブチルー 2, 3—ジヒドロべンゾチオフヱン一 1, 1ージォキシド

〔実施例 57〕

4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロベンゾチォフェン〔実施例 58〕

4.6—ジー t—ブチルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロベンゾチォフェン一 2—スピロ一 Γーシクロへキサン

〔実施例 59〕

5—ァセトキシー 4, 6—ジー t—ブチルー 2—ョードメチルー 2—メチル一 2, 3—ジヒドロベンゾチォフェン

〔実施例 60〕

5—ァセ卜キシ一 4, 6—ジー t一ブチル一2— (N. N—ジメチルアミノメチル) 一 2—メチルー 2, 3—ジヒドロベンゾチォフェン

〔実施例 61〕

4, 6—ジ一 t一ブチル一5—ヒドロキシー 2— （N, N—ジメチルアミノメチル）一 2—メチルー 2, 3—ジヒドロベンゾチォフェン

〔実施例 62〕

5—ァセトキシー 2—ァセ卜キシメチル一 4, 6—ジー t一プチルー 2—メチル一 2, 3—ジヒドロベンゾチォフェン

〔実施例 63〕

4, 6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシー 2—ヒドロキシメチルー 2—メチルー 2.3—ジヒドロベンゾチォフェン

〔実施例 64〕

4, 6—ジ一 t一ブチル一5—ヒドロキシー 2—メチル一 2— (4, 8—ジメチルーノナー 3 (E) .7—ジェニル）一 2, 3—ジヒドロベンゾチォフェン

〔実施例 65〕

4, 6—ジ一 t—プチル一 5—ヒドロキシー 2—メチルー 2— (4.8—ジメチルノニル）一 2.3—ジヒドロベンゾチォフェン

〔実施例 66〕

4, 6—ジー t—プチルー 5—ヒドロキン一 2—メチルー 2— (4, 8, 12- トリメチル一トリデカー 3 (E) , 7 (E) , 11— 卜リエニル）一 2, 3—ジヒドロべンゾチオフヱン

〔実施例 67〕

4.6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシー 2—メチルー 2— (4, 8, 12- 卜リメチルトリデシル）一 2.3—ジヒドロべンゾチオフヱン

〔実施例 68〕

4, 6—ジー t—ブチルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 —スピロ一 4'—テトラヒドロチォピラン

特開平 6— 206842号公報記載の方法により、 4, 6—ジ— t-プチルー 5—ヒドロキシ一2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—スピロー 4'—テトラヒドロチォビランを合成した。

融点： 209.2

'Η NMR (270MHz, CDC 1₃ )

5p pm： 1.41 (s, 9H) , 1.48 (s, 9H) , 1.77- 1.94 (m, 2H) ， 2.09-2.21 (m.2H) , 2.45 - 2.58 (m.2 H) , 2.9 8-3.12 (m₍ 2H) , 3.18 (s, 2 H) , 4.73 (s, lH) , 6.66 (s. lH)

I R (cm"¹) : 3628, 2936

Ma s s ： 334 (M⁺ )

〔実施例 69〕

4 , 6—ジ一 t一ブチル一 5—ヒドロキシ一 2 , 3—ジヒドロベンゾチオフェン一 2—スピロー 4'ーテトラヒドロピラン

特開平 7— 330759号公報記載の方法により、 4.6—ジー t—プチルー 5—ヒドロキシ一 2, 3—ジヒドロベンゾチォフェン一 2—スピロー 4'ーテトラヒドロビランを合成した。

lK NMR (270MHz, CDC 1₃ )

5p pm： 1.40 (s, 9H) , 1.53 (s, 9 Η) , 1.87- 1.92 (m, 4Η) , 3.38 (s, 2H) , 3.61-3.70 (m， 2H) , 3.86-3.9 1 (m, 2H) , 5.15 (s, 1H) . 6.98 (s, lH) Ma s s ： 334 (M+ )

〔実施例 70〕

2—アミノメチル一4, 6—ジ一 t一ブチル一5—ヒドロキシー 2—メチルー 2.3—ジヒドロべンゾフラン

1) 5—ァセトキシー 4， 6—ジー t一ブチル一2—メタンスルホニルォキシメチルー 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフランの合成

実施例 47で合成した 5—ァセトキシー 4, 6—ジー t一プチルー 2—ヒドロキシメチルー 2—メチル一2， 3—ジヒドロべンゾフラン 0.5 gをジクロロメ夕ン 50m lに溶かし、トリェチルァミン 0.18 gおよびメタンスルホニルクロリド 0.2 gを加え室温で一昼夜撹拌した。次いで反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出、有機層を 10%塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（33%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 5—ァセトキシー 4, 6—ジー t一ブチルー 2—メタンスルホ二ルォキシメチルー 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン（回転異性体の混合物）が無色油状物質として 0.55 g (収率 89 %) 得られた。

'Η NMR (27 OMH z， CDC 1₃ )

5 p pm： 1.29 (s, 4.5H) , 1.30 (s, 4.5H) , 1.37 (s, 9 H) ， 1.48 (s, 1.5H) , 1.54 (s, 1.5H) , 2.30 (s, 1.5H) . 2.31 ( S.1.5H) , 2.92 (s, 1.5H) . 3.04 (s, 1.5H) , 3.16 (d, 0.5H, J = 15.8H z) , 3.27 ( d , 0.5 H. J = 15.8 H z) , 3.42 (d, 0.5H, J = 15.8H z) , 3.49 (d, 0.5H, J = 1 5.8H z) , 4.16-4.30 (m.2H) , 6.74 (s, 0.5H) , 6.76 (s, 0.5H)

M a s s : 412 (M+ )

2) 5—ァセトキシー 4, 6—ジ一 t—プチル一 2—ョードメチルー 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフランの合成

5—ァセトキシー 4, 6—ジー t一プチルー 2—メタンスルホニルォキシメチルー 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン 0.55 gを Ν,Ν—ジメチルホルムアミド 10m 1に溶かし、ヨウ化ナトリウム 3.0 gを加え一昼夜加熱還流した。冷却後、水を加え酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一（10%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 5—ァセトキシ一 4.6—ジー tーブチルー 2—ョードメチル一 2—メチル _ 2, 3—ジヒドロべンゾフラン（回転異性体の混合物）が無色油状物質として 0.4 g (収率 68%) 得られた。

NMR (27 ΟΜΗ ζ, CDC 1₃ )

5ppm : 1.30 (s, 9H) , 1.38 (s, 9H) , 1.61 (s, 1.5H) ， 1.67 (s, 1.5H) , 2.30 (s, 3H) , 3.22 (d, 0.5H, J =1 5.8H z) , 3.34 (d, 0.5H, J = 15.8H z) , 3.40 (d d, 2H. J = 16.5Hz. J = 13.5Hz) , 3.52 (d, 0.5H, J = 15.8Hz) ， 3.58 (d, 0.5H. J = 15.8H z) , 6.76 ( s , 0.5 H) , 6.77 (s， 0.5H)

Mas s : 444 (M⁺ )

3) 5—ァセトキシー 4.6—ジー t一プチル一 2—ョードメチル一 2—メチルー 2.3—ジヒドロベンゾフランの別途合成

特開平 7— 330759号公報に従って合成した 4—ァセトキシ— 3, 5—ジ一 t一ブチル一2— （2—メチル一 2—プロぺニル）フヱノール 10.0 gをジェチルエーテル一水（3 : 1) の混合溶媒 20 Omlに溶かし、炭酸水素ナトリゥム 5.3 gおよびヨウ素 12.0 gを加え、室温で 20分間撹拌した。次いで、反応液に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えジェチルエーテルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮したところ、 5—ァセトキシー 4, 6—ジー t一プチルー 2—ョードメチル一 2—メチル一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン（回転異性体の混合物）が無色油状物質として 13.2 g (収率 95%) 得られた。

4) 5—ァセトキシー 4, 6—ジー tーブチルー 2—メチル一 2—フタルイミドメチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフランの合成

5—ァセトキシ一 4, 6—ジー t一プチルー 2—ョードメチル一 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン 14.2 gとフタルイミドカリウム 7.0 gをジメチルホルムアミド 15 Omlに懸濁させ、 140°Cで 14時間加熱撹拌した。反応後室温に戻し、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。澳縮物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（20%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 5—ァセトキシー 4.6—ジ一 t—プチルー 2—メチル一2—フタルイミドメチル一 2.3—ジヒドロべンゾフラン（回転異性体の混合物）が白色結晶として 13.4 g (収率 92%)得られた。

'Η NMR (270MHz, CDC " )

5p m： 1.215 (s, 4.5H) , 1.220 ( s , 4.5 H) , 1.335 (S.4.5H) . 1.343 (s, 4.5H) , 1.49 (s, 1.5H) , 1.53 (s. l.5H) ， 2.23 (s, 1.5H) . 2.27 (s, 1.5H) , 3.13— 3.26 (m, 1 H) , 3.59-3.70 (m, 1 H) , 3.91-3.94 (m.2 H) ， 6.71 (s, lH) ， 7.66— 7.71 (m, 2H) , 7.78-7.84 (m.2H)

Ma s s : 463 ( ⁺ )

5) 5—ァセトキシー 2—アミノメチル一 4.6—ジ一 t—プチルー 2—メチルー 2 , 3—ジヒドロベンゾフランの合成

5—ァセトキシー 4.6—ジ一 t一プチルー 2—メチルー 2—フタルイミドメチルー 2.3—ジヒドロべンゾフラン 9.5 gをエタノール 150 m 1に懸濁させ、室温でヒドラジン一水和物 1.24 gを加え 1時間加熱還流した。反応後室温に戻し、 6 N塩酸水を 5 Om 1加え再び 30分間加熱還流した。再び室温に戻した後、 2 N水酸化ナトリウム水溶液で中和、クロ口ホルムを加え不溶物を據去、母液を液々分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%メタノール含有クロ口ホルム）にて精製したところ、 5—ァセトキシー 2 _アミノメチル一 4.6—ジー tーブチル一 2—メチルー 2.3—ジヒドロべンゾフラン（回転異性体の混合物）が無色油状物質として 6.85g (定量的）得られた。

'Η NMR (270MHz, CDC 1₃ )

<5ppm: 1.25 (s. l2H) , 1.33 (s, 9 H) , 2.247 (s, 1. 5H) , 2.250 (s, 1.5H) , 2.75 - 3.33 (m, 4 H) . 6.70 (s.1H)

Ma s s : 333 (M+ )

6) 2 _アミノメチルー 4, 6—ジ一 t—ブチルー 5—ヒドロキシ一 2—メチル一 2, 3—ジヒドロべンゾフランの合成

窒素雰囲気下、 5—ァセトキシー 2—アミノメチルー 4, 6—ジ一 t—プチル一 2—メチルー 2, 3—ジヒドロベンゾフラン 1.0 gのトルエン 3 Om 1溶液に、室温で 1Mジィソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液を 13.2m 1を滴下した。室温で 14時間撹拌した後、水を加え酢酸ェチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。澳縮物を酢酸ェチル、へキサンの混合溶媒にて再結晶精製したところ、 2—アミノメチル一 4, 6—ジ一 t—プチル一 5—ヒドロキシ一 2—メチル一 2, 3—ジヒドロベンゾフランが白色結晶として 0.62 g (収率 71%)得られた。

!H NMR (27 OMHz, CDC 1₃ )

5ppm : 1.40 (s, 3H) , 1.43 (s,9H) , 1.52 (s, 9H) , 2.83 (s, 2H) , 3.17 (d, 1 H. J = 15.7H z) , 3.37 (d, 1 H, J = 15.7Hz) , 4.74 (s, 1 H) . 6.67 (s. lH)

Ma s s : 291 (M⁺ )

〔実施例 71〕

4, 6—ジ一 t一ブチル一2—シァノメチルー 5—ヒドロキン一 2—メチルー 2.3—ジヒドロべンゾフラン

実施例 70— 2) で合成した 5—ァセトキシ— 4.6—ジー t一プチルー 2— ョードメチル _ 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン 1.00 gと青酸力リゥム 0.36 gをジメチルスルホキシド 5m 1に溶かし窒素気流下 140°Cに加熱ながら終夜撹拌した。室温まで冷却した後、反応液を水に開けエーテルで抽出し、有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（9〜13%酢酸ェチル含有 _n—へキサン）にて精製したところ、 4, 6—ジ一 t一プチルー 2—シァノメチルー 5—ヒドロキシ一 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン 0.09 g (収率 13%) が無色の固体として得られた。

lH NMR (27 OMH z, CDC " )

δ p pm： 1.40 (s，9H) ， 1.49 (s, 9H) , 1.61 (s, 3H) , 2.68 (d.2H, J = 2.3H z) , 3.32 ( d, 1 H. J = 15.8 H z ) , 3. 44 (d.1H, J =15.8Hz) . 4.80 (s, 1 H) , 6.67 (s, 1H) Ma s s : 301 (M⁺ )

〔実施例 72〕

4, 6—ジ一 t—ブチルー 5—ヒドロキシー 2—メチルー 2, 3—ジヒドロベンゾフラン一 2—力ルボン酸

1) 4, 6—ジー t—プチルー 2—ヒドロキシメチルー 2—メチルー 5—トリメチルシリルォキシー 2, 3—ジヒドロべンゾフランの合成

実施例 48で合成した 5—ヒドロキシー 4, 6—ジ一 t—プチルー 2—ヒドロキシメチルー 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン 0.59 gと 2, 6—ルチジン 1.17mlをジクロロメタン 5mlに溶かし窒素気流下 0 °Cに冷却し、この溶液にトリメチルシリルトリフルォロメタンスルホネー卜 1.25m 1を加え撹拌した。 30分後、反応液を水に開けエーテルで抽出し、有機層を集めて濃縮した。残渣を THF 10m 1に溶解し 5%塩酸を加え 1時間撹拌した後、反応液を'濃縮し、水、エーテルを加えて抽出した。有機層を集めて飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（9%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 4, 6—ジ一 t—ブチルー 2—ヒドロキシメチル一 2—メチルー 5—卜リメチルシリルォキシ一 2.3—ジヒドロべンゾフランが無色油状物質として 0.62 g (収率 84%)得られた。

Ή NMR (27 OMH z. CDC】 ₃ )

5ppm : 0.30 (s, 9H) , 1.38 (s, 12H) , 1.45 (s, 9H) , 3.07 (d, 1H. J = 15.5H z) . 3.41 ( d , 1 H, J = 15.5 H z ) , 3.58 (b s, 2H) , 6.69 (s, 1 H)

M a s s ： 365 (M⁺ + 1 )

2) 4, 6—ジー t一ブチル一 2—ホルミル一 2—メチル一 5—トリメチルシリルォキシ一2, 3—ジヒドロべンゾフランの合成

ジメチルスルホキシド 0.43mlをジクロロメタン 12mlに溶かし、窒素気流下一 78 °Cに冷却して、これにォキザリルクロリド 0.26m 1を滴下した。 15分後、 4, 6—ジー t—プチルー 2—ヒドロキシメチルー 2—メチルー 5— トリメチルシリルォキシ一 2, 3—ジヒドロべンゾフランをジクロロメタン 5m 1に溶かして滴下した。さらに 15分後、トリェチルァミン 1.9 lm 1を滴下した後、ゆつくりと室温まで昇温した。一時間後、反応液を水に開けジクロロメタンで抽出し、有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮した。この残渣をシリカゲルのショートカラム（9%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ 4, 6—ジー t一プチルー 2—ホルミル一 2—メチル一 5— トリメチルシリルォキシ一 2 , 3—ジヒドロべンゾフランが 1. 04 g (不純物を含む）得られた。

lH NMR (27 OMH z, CDC 1₃ )

(5ppm : 0.28 (s, 9H) , 1.37 (s, 9H) , 1.42 (s, 9 H) , 1.50 (s, 3 H) , 3.19 (d, 1H. J =15.5Hz) , 3.64 (d. lH, J =15.5Hz) , 6.78 (s， lH) , 9.71 (s.1H)

Ma s s : 363 (M⁺ +l)

3) 4, 6—ジー t—ブチルー 2—メチルー 5—卜リメチルシリルォキシ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—力ルボン酸の合成

4, 6—ジー t—ブチル一 2—ホルミル一 2—メチル一 5— トリメチルシリルォキシ一 2.3—ジヒドロべンゾフラン 0.5gを t—ブチルアルコール 5 m 1に溶解し、飽和リン酸ニ水素ナ卜リウム水溶液 5 m 1と 2—メチルー 2—ブテン 0. 73m lを加えて— 5 °Cに冷却した。これに亜塩素酸ナトリウム 0. 14 gを 5 m 1の蒸留水に溶解したものを滴下し 20分間撹拌した後、室温でさらに 15分間撹拌した。この反応液にジェチルエーテルを加えて抽出し、有機層を集めて飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後濃縮した。この残渣をへキサンから再結晶したところ 4, 6—ジー t一ブチル一 2—メチルー 5—卜リメチルシリルォキシ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—力ルボン酸 0.38 g (収率 73%) が無色の粉末として得られた。

NMR (27 OMH Z, CDC 1₃ )

(5 p pm : 0.28 (s, 9H) , 1.37 (s.9Η) , 1.42 (s, 9H) , 1.69 (s, 3H) , 3.36 (d, 1 H, J = 15.8 H z ) , 3.84 (d. 1 H, J = 15.8Hz) , 6.80 (s, 1H)

Ma s s : 378 (M+ )

4) 4, 6—ジー tーブチルー 5—ヒドロキシー 2—メチルー 2.3—ジヒドロベンゾフラン一 2—カルボン酸の合成

窒素雰囲気下、 4, 6—ジ— t—プチルー 2—メチルー 5—トリメチルシリルォキシ一2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—カルボン酸 0. 19 gを THF lm 1に溶解し 0°Cに冷却し、この溶液にテトラー n—ブチルアンモニゥムフルオリド（l. Ommo l Zm l THF溶液） 1 m 1を滴下し一時間撹拌した。飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて反応を停止した後、水、ジェチルエーテルを加えて抽出し、有機層を集めて飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮したところ、 4.6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキン一2—メチル —2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—力ルボン酸 0. 14 g (収率 91 %) が無色の固体として得られた。

lU NMR (27 OMH z, CDC 1₃ )

5 p pm： 1.43 (s, 9H) , 1.48 ( s.9H) , 1.70 ( s.3H) , 3.39 (d, 1 H, J = 16.2H z) , 3.92 ( d . 1 H. J = 16.2 H z ) . 6. 77 (s, 1 H)

Ma s s : 306 (M+ )

〔実施例 73〕 4, 6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシ一 2—メトキシカルボ二ルー 2—メチル一 2.3—ジヒドロべンゾフラン

室温下、 4, 6—ジー t—プチルー 2—メチルー 5— トリメチルシリルォキシ —2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—力ルボン酸 0.20 gを飽和塩化水素メタノール溶液 5mlに溶解して 3時間撹拌した後、反応液を濃縮した。この残渣をシリカゲルのショートカラム（ 16%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ 4, 6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシ一 2—メトキシカルボ二ルー 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン 0.15 gが無色の粉末として得られた。

lH 画 R (270MHz, CDC " )

5 p pm： 1.41 (s, 9H) , 1.49 (s, 9H) . 1.66 (s, 3H) , 3.36 (d.1H, J =16.0Hz) , 3.78 (s, 3H) , 3.91 (d, 1 H. J = 16.0Hz) , 4.79 (s, 1H) . 6.78 (s, 1H)

Ma s s : 321 (NT +1)

〔実施例 74〕

1— (4, 6—ジ一 t一ブチル一 5—ヒドロキシー 2—メチルー 2 , 3 _ジヒド口べンゾフラン一 2—カルボニル）ピロリジン

1) 1一（4， 6—ジー tーブチルー 2—メチルー 5— トリメチルシリルォキシー 2.3—ジヒドロべンゾフラン一 2—カルボニル）ピロリジンの合成

室温下、 4, 6—ジー t一ブチル一2—メチル一5— トリメチルシリルォキシ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—力ルボン酸 0.20 g、卜リエチルアミン 0.20mlおよびピロリジン 0.06mlをジクロロメタン 3mlに溶解し、ベンゾトリァゾ一ルー 1一ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）ホスホニゥムへキサフルォロホスフヱ一卜 0.35 gを加えて 4時間撹拌した。水、ジェチルェ一テルを加えて抽出し、有機届を集めて飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（33%酢酸ェチル含有 _n—へキサン）にて精製したところ 1— (4, 6—ジー t一ブチル — 2—メチルー 5—卜リメチルシリルォキシ一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—カルボニル）ピロリジン 0.21 g (収率 92%) が無色の固体として得られた。

Ή 匪 R (27 OMH z, CDC 1₃ )

<5p pm : 0.27 (s, 9H) , 1.37 (s, 9H) , 1.42 (s, 9H) , 1.59 (s, 3H) , 1.73- 1.88 (m, 4H) , 3.22 (d, 1 H. J =l 5.8Hz) , 3.45-3.78 (m， 4H) , 4.06 ( d, 1 H. J = 15.8 H z) , 6.67 (s, 1H)

Ma s s ： 431 (M⁺ )

2) 1 - (4, 6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシー 2—メチル一2.3—ジヒドロべンゾフラン一 2—カルボニル）ピロリジンの合成

1一（4, 6—ジ一 t一プチルー 2—メチルー 5— トリメチルシリルォキシ一 2.3—ジヒドロべンゾフラン一 2—カルボニル）ピロリジンを実施例 72— 4) と同様の処理に賦することによって 1一（4， 6—ジー t—ブチル一5—ヒドロキシ一2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—カルボニル）ピロリジン O. l l g (収率 63%) が無色の固体として得られた。

Ή NMR (270MHz, CDC " )

5p pm : 1.41 (s, 9H) , 1.49 (s, 9Η) , 1.62 (s, 3Η) , 1.74-2.04 (m, 4Η) , 3.27 ( d, 1 Η, J = 16.2 Η ζ ) , 3.45 — 3.69 (m, 4Η) , 4.21 ( d, 1 Η. J = 16.2 Η ζ ) , 4.82 (s.1 Η) , 6.66 (s, 1Η)

Ma s s : 359 (Μ+ )

〔実施例 75〕

ェチル 3_ (4, 6—ジ一 t—プチルー 5—ヒドロキシ一 2—メチル一2, 3 —ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）一 2—プロべネート

1) ェチル 3— （4, 6—ジ一 t一プチルー 2—メチル一5— 卜リメチルシリルォキシ一2, 3—ジヒドロべンゾフラン— 2—ィル）ー2—プロべネートの合成

窒素気流下、水素化ナトリウム 0.17 gを THF 12m lに懸濁し 0°Cに冷却して、これにトリェチルホスホノアセテート 0.68m 1を滴下した。 15分撹拌した後、一旦室温まで戻し、再び 0°Cに冷却して、実施例 72— 2) で合成した 4, 6—ジ一 tーブチルー 2—ホルミル一 2—メチル一 5— トリメチルシリルォキシー 2, 3—ジヒドロべンゾフランを THF 5m 1に溶かしたもの滴下した。一時間後、反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて反応を停止した。これに水、ジェチルエーテルを加えて抽出し有機層を集めて飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（1.5〜2%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところェチル 3— （4, 6—ジ一 t一プチルー 2—メチル一5—トリメチルシリルォキシー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）一2—プロべネート力 0. 54 g (収率 91%) 無色の液体として得られた。

Ή NMR (270MHz, CDC " )

<5 P pm： 0.27 (s, 9H) . 1.28 ( t , 3 H, J = 7.3 H z ) , 1.3

7 (s, 9H) , 1.53 (s, 3H) , 1.45 (s, 9H) , 3.28 (d.1 H, J = 15.3H z) . 3.38 (d, 1 H. J = 15.3Hz) , 4.19 (q.2 H. J = 7.3H z) , 6.03 (d, 1 H. J = 15.3Hz) , 6.72 ( s, 1 H) , 7.01 (d, 1H, J = 15.3H z) ,

Ma s s ： 433 (M⁺ + 1)

2) ェチル 3— (4, 6—ジー t一ブチル一5—ヒドロキシー 2—メチル一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）一 2—プロべネー卜の合成

ェチル 3— (4, 6—ジ一 tーブチルー 2—メチルー 5—卜リメチルシリルォキシ一2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）一 2—プロべネート 0.14 gを実施例 72— 4) と同様の処理を行うことによって、ェチル 3— (4, 6 ージー t—ブチルー 5—ヒドロキシ一 2—メチルー 2, 3—ジヒドロベンゾフランー 2—ィル）一 2—プロべネート 0.09 g (収率 71%) が無色の粘張な液体として得られた。

Ή NMR (27 OMH z, CDC 1₃ )

5 p pm ： 1.29 ( t, 3H, J =6.8H z) , 1.42 (s， 9H) , 1.4

8 (s, 9H) , 1.55 (s, 3H) , 3.36 ( d .1 H, J = 15.7 H z ) . 3.47 (d, 1 H, J = 15. THz) , 4. 19 ( q , 2 H_f J = 6.8 H z ) , 4 76 (s. lH) , 6.07 (d.1 H, J = 15.8 H z) , 6.71 (s， lH) ， 7.01 (d.1H, J =15.8Hz)

Ma s s : 360 (M⁺ )

〔実施例 76〕

ェチル 3— （4, 6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシー 2—メチルー 2, 3 —ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）プロパネ一卜

1) ェチル 3— (4, 6—ジ _ t一プチルー 2—メチル一5—トリメチルシリルォキシー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）プロパネ一卜の合成実施例 75— 1)で合成したェチル 3— （4, 6—ジー t一プチルー 2—メチルー 5—トリメチルシリルォキシ一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル） — 2—プロべネート 0.27 gをエタノール 20 m 1に溶解して 10%パラジゥムー炭素を触媒量加え、水素雰囲気下、二昼夜撹拌した。触媒を據取した後濂液を濃縮し、残渣をシリカゲルのショートカラム（9%祚酸ェチル含有 n—へキサン）を通して精製したところェチル 3— （4, 6—ジー t一ブチル一2—メチルー 5—トリメチルシリルォキシ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）プロパネ一ト 0.27 gが無色の粘張な液体として得られた。

lH NMR (27 OMH z. CDC 1₃ )

5 p pm： 0.28 (s, 9H) , 1.24 ( t , 3 H, J = 7.3 H z ) , 1.3 6 (s, 9H) , 1.37 (s, 3H) , 1.42 (s, 9H) . 1.97-2.04 (m， 2H) , 2.38-2.44 (m, 2H) , 3.13 ( d , 1 H, J = 15.2 H z) ， 3.22 (d, 1H, J = 15.2H z) . 4.12 ( q, 2 H, J = 7.3 H z ) ， 6.63 (s, 1H) ,

Ma s s ： 434 (M⁺ )

2) ェチル 3— (4, 6—ジ一 t—ブチルー 5—ヒドロキシ一 2—メチル一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）プロパネ一卜の合成

ェチル 3— （4, 6—ジー t—ブチル一2—メチルー 5—トリメチルシリルォキシ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 _ィル）プロパネート 0.12 gを実施例 72— 4) と同様の処理を行うことによって、ェチル 3— （4, 6—ジー t—ブチルー 5—ヒドロキン一 2—メチルー 2.3—ジヒドロべンゾフラン一 2 —ィル）プロパネ一卜 0.09g (収率 90%) が無色の粘張な液体として得られた。

^!H NMR (27 OMH z. CDC 1₃ )

5 p pm : 1.24 ( t, 3H, J = 7.1 H z) , 1.38 (s, 3H) , 1.4 0 (s, 9H) , 1.48 (s, 9H) , 1.94- 2.05 (m.2H) , 2.46 ( t, 2H, J = 8.1 H z) , 3.19 (d, 1 H, J = 15.5 H z ) , 3.28 (d.1H, J = 15.5Hz) , 4. 12 (q, 2H, 5 = 1.1Hz) , 4.70 (s.1H) , 6.61 (s, 1H)

Ma s s : 362 (M⁺ )

〔実施例 77〕

6- (4.6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシー 2—メチル _ 2, 3—ジヒド口べンゾフラン一 2—ィル）一 5—へキセン酸

窒素雰囲気下、 5—カルボキシペンチルトリフヱニルホスホニゥムブロミド 0. 46 gを THF 5m 1に懸濁させ 0°Cに冷却し、これに t一ブトキシカリウム 0. 92 gを THF 10mlに溶解したものを滴下して 30分間撹拌した。この反応液に実施例 72— 2) で合成した 4, 6—ジ一 t—プチルー 2—ホルミル— 2— メチルー 5—卜リメチルシリルォキシ一 2, 3—ジヒドロべンゾフランを THF 10mlに溶解したものを滴下し、ゆつくりと室温まで昇温しながら終夜撹拌した。水、ジェチルエーテルを加えて抽出し、水層を集めて濃塩酸で酸性化し、これをジェチルエーテルを加えて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（50%胙酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ 6— （4, 6—ジ一 t一プチルー 5—ヒドロキシー 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン— 2—ィル）一 5—へキセン酸 0.22 g (収率 43%) が無色の粘張な液体として得られた。

lH NMR (27 OMH z, CDC " )

5 p pm： 0.99- 1.39 (m, 2H) , 1.41 (s, 9 H) , 1.48 (s, 9H) , 1.49 (s.3H) , 1.61-1.77 (m.4H) , 3.36 (d, 1 H. J = 15.7H z) , 3.44 ( d , 1 H. J = 15.7 H z ) . 4.71 (s， l H) . 5.31-5.38 (m, 1 H) , 5.66 ( d, 1 H_f J = 11.9 H z ) , 6.65 (s, 1 H)

Ma s s : 374 (M⁺ )

〔実施例 78〕

6- (4, 6—ジ一 t—プチルー 5—ヒドロキシ一 2—メチルー 2, 3—ジヒド口べンゾフラン一 2—ィル）へキサン酸

実施例 77で合成した 6— （4.6—ジー t—プチルー 5—ヒドロキシー 2— メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）一 5—へキセン酸 0.11 g を酢酸ェチル 1 Om 1に溶解して 10%パラジウム—炭素を触媒量加え、水素雰囲気下、一昼夜撹拌した。触媒を濂取した後濂液を濃縮したところ 6— （4, 6 ージー tーブチルー 5—ヒドロキシ一 2—メチルー 2, 3—ジヒドロベンゾフランー 2—ィル）へキサン酸 0.10g (収率 90%) が無色の粘張な液体として得られた。

lH NMR (27 OMH z, CDC 1₃ )

<5ppm : 1.00-1.48 (m, 6 H) , 1.35 (s, 3H) ， 1.40 (s, 9H) , 1.49 (s.9H) , 1.61-1.68 (m, 2H) , 2.35 (t, 2 H. J = 7.3H z) . 3.15 ( d, 1 H, J = 15.5 H z ) , 3.26 (d.1 H. J =15.5Hz) , 4.69 (s, 1H) . 6.62 (s, 1 H)

Ma s s ： 376 (M⁺ )

〔実施例 79〕

4.6—ジー t—プチルー 5—ヒドロキシ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 —スピロ一 4 '一（ Γーメチルビペリジン）

特開平 6— 206842号公報記載の方法と同様にして、 4, 6—ジー tーブチル一 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—スピロ一 4'— (1 '—メチルピペリジン）を合成した。

NMR (270MHz, CDC " )

5 p pm： 1.41 (s, 9H) . 1.49 (s, 9H) , 1.72 - 1.80 (m. 2H) , 1.82 - 1.96 (m, 2H) , 2.34 (s， 3 H) , 2.55 (b r, 4H) , 3.20 (s， 2 H) , 4.71 (s.1 H) , 6.66 (s, 1 H)

I R (cm"¹) : 3650, 2944 Ma s s ： 331 (M⁺ )

〔実施例 80〕

1一 C (4, 6—ジ一 t—プチルー 5—ヒドロキシー 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフランー2—ィル）メチル] チォゥレア

1) (5—ァセトキシ一 4, 6—ジ一 t—ブチル一2—メチル一2, 3—ジヒド口べンゾフラン一 2—ィル）メチルイソチオシアナ一卜の合成

ジシクロへキシルカルボジィミド 4.56 gと二硫化炭素 8 m 1をテトラヒド口フラン 20mlに加え、氷冷下この懸濁液に実施例 70— 5) で合成した 5— ァセトキシ一 2—アミノメチルー 4, 6—ジー t—プチルー 2—メチルー 2， 3— ジヒドロべンゾフラン 6.18 gのテトラヒドロフラン 2 Om 1溶液を滴下し 0 °Cで 2時間携拌した後、室温にて一昼夜撹拌した。反応後エバポレーターにて二硫化炭素、テ卜ラヒドロフランを留去し、析出したジンクロへキシルチオゥレアを ¾去後、水を加え酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。澳縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (10%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、（5—ァセトキシ一 4, 6—ジー t—プチルー 2—メチル一2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メチルイソチオシアナート（回転異性体の混合物）が無色油状物質として 5.15 g (収率 74%)得られた。

NMR (27 ΟΜΗ ζ, CDC 1₃ )

<5ppm : 1.30 (s, 9H) , 1.37 ( s, 4.5Η) , 1.38 (s, 4.5

Η) ， 1.49 (s, 1.5Η) , 1.59 (s, 1.5Η) , 2.30 (s， 3 Η) , 3.20 (d, 0.5Η, J = 15.8Hz) , 3.28 (s, 0.5H) , 3.43 (d, 0.5H, J = 15.8Hz) ， 3.54 (d, 0.5 H, J = 14.2Hz) , 3.646 (s， lH) . 3.654 (s, lH) , 6.767 (s, 0.5H) , 6. 774 ( s, 0.5H)

Ma s s ： 375 (M⁺ )

2) 1— [ (5—ァセトキシ一 4.6—ジー t一ブチル一 2—メチルー 2.3— ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メチル] チォゥレアの合成

28%アンモニア水溶液 4.16 gのエタノール 1 Om 1溶液に（5—ァセトキシ一 4， 6—ジ一 t—ブチルー 2—メチル一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 一ィル）メチルイソチオシアナ一卜 5.15 gのエタノール 2 Om 1溶液を室温で滴下した。室温で 2時間撹拌後さらに 1時間加熱還流した。冷却後エバポレ一ターにてエタノールを留去し、水を加えクロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後澳縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%メタノール含有クロ口ホルム）にて精製したところ、 1一 [ (5—ァセトキシー 4, 6—ジ一 t一プチルー 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メチル] チォゥレア（回転異性体の混合物）が白色固体として 5.3 g (収率 99%) 得られた。

lH NMR (270MHz, CDC " )

pm： 1.27 (s, 4.5H) , 1.29 (s, 4.5H) , 1.34 (s, 4. 5H) , 1.35 (s, 4.5H) , 1.38 (s, 1.5H) , 1.46 (s.1.5 H) , 2.29 (s, 1.5H) , 2.30 ( s , 1.5 H) , 3.10 (d, 0.5H, J = 15.8Hz) , 3.18 (d.0.5H, J = 16.2H z) , 3.39 (d, 0. 5H, J = 15.8Hz) , 3.56-3.65 (m, 0.5H) , 3.70-4.05 (m, 2H) , 6.71 (s, 0.5H) , 6.74 (s, 0.5H)

Ma s s ： 392 (M⁺ )

3) 1 - [ (4, 6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシー 2—メチル一2, 3— ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メチル] チォゥレアの合成

窒素雰囲気下、 1— [ (5—ァセトキシ _4， 6—ジー t一ブチル—2—メチノレ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メチル] チォゥレア 1.0 gをトルェン 30 m 1に溶かし、室温でジィソブチルアルミニゥムヒドリド（ 1.0 M トルエン溶液） 10.2m 1を加え 1時間室温で撹拌した。反応後、飽和塩化アンモニゥム水溶液、 10%塩酸を加え酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。澳縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（33%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 1一 [ (4, 6—ジー t—ブチル一5—ヒドロキシ一 2—メチルー 2, 3—ジヒド口べンゾフラン一 2—ィル）メチル] チォゥレアが白色結晶として 0.89 g (収率 100%) 得られた。 U NMR (270MHz, CDC 1₃ )

<5ppm: 1.40 (s, 9H) . 1.42 (s.3H) , 1.48 (s.9H) , 3.19 (d, lH, J = 16.2Hz) , 3.39 ( d , 1 H. J = 15.2 H z ) , 3.78-3.99 (m, 3H) , 6.63 (s, lH)

I R (cm"¹) : 3632, 3440, 3316, 3232. 3084, 29

96. 2956, 1606. 1578

Ma s s ： 350 (M⁺ )

〔実施例 81〕

1一アミノー 3— [ (4,6—ジー t—ブチルー 5—ヒドロキシー 2—メチル —2.3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メチル] グァニジン

1) 1—アミノー 3— [ (5—ァセトキシー 4, 6-ジ一 t—ブチル一2—メチルー 2.3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メチル] グァニジンの合成

1一 [ (5—ァセトキシー 4.6—ジ一 t一ブチル一 2—メチル一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メチル] チォゥレア 1.0 gにヨウ化メチル 3.6 2 gを加え、室温で 30分間攪拌した。反応後、過剰のヨウ化メチルをエバポレ一ターで留去した。得られた濃縮物をメタノール 10mlに溶かし、室温でヒドラジン 1水和物 0.3 gを加え室温で 2時間攪拌した。反応液に水、飽和炭酸ナトリウム水を加え酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (10%メタノール含有クロ口ホルム）にて精製したところ、 1一アミノー 3— [ (5—ァセトキシ一 4, 6 -ジー tーブチルー 2—メチルー 2.3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メチル] グァニジン（回転異性体の混合物）が 0.98 g (収率 99%) 得られた。

lH NMR (27 OMH z, CDC " )

<5ppm : 1.28 (s, 4.5H) , 1.30 (s, 4.5Η) , 1.35 (s, 4.

5H) , 1.37 (s.4.5H) , 1.45 ( s , 1.5 H) , 1.60 (s, 1.5 H) , 2.30 (s, 1.5H) , 2.31 (s, 1.5H) , 3.22-3.60 (m. 2H) , 3.89 (b s, 2H) , 6.75 ( s.0.5H) , 6.76 (s.0.5H) Ma s s ·· 391 (M+ + 1) 2) 1—アミノー 3— [ (4, 6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシ一 2—メチル一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メチル] グァニジンの合成窒素雰囲気下、 1一アミノー 3— [ (5—ァセトキシー 4， 6—ジー t一プチルー 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メチル] グァニジン 0.98 gをトルエン 50 m 1に溶かし、室温でジィソブチルアルミニウムヒドリド（1.0 M トルエン溶液） 10mlを加え 1時間室温で撹拌した。反応後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、不溶物をセライ卜で濾去し、滤液を酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%メタノール含有クロ口ホルム）にて精製したところ、 1ーァミノ一 3— [ (4, 6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシ一 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィノレ）メチル] グァニジンが白色結晶として 0.32 g (収率 37%) 得られた。

l NMR (27 OMH z, CDC 1₃ )

5 p pm： 1.40 (s.9H) , 1.43 (s, 3H) , 1.49 (s, 9Η) , 3.26 (d, 1H, J =l 5.8Hz) , 3.38 ( d, 1 H, J = 15.8 H z ) , 3.37 (b s, 2H) , 3.67-3.69 (m, 4H) , 6.62 (s, 1H)

I R (cm-リ : 3460, 2964， 1656

M a s s : 348 (M+ )

〔実施例 82〕

4, 6—ジ一 tーブチルー 5—ヒドロキシー 2—メチル一 2— （4—ニトロフエノキシメチル）一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン

1) 5—ァセトキシ一 4, 6—ジ一 tーブチルー 2—メチルー 2— （4—ニト口フヱノキシメチル）一2, 3—ジヒドロべンゾフランの合成

窒素雰囲気下、 60%油性水素化ナトリウム 1.08 gを N, N—ジメチルホルムアミド 5 Om 1に懸濁させ、氷冷下この懸濁液に 4一二トロフヱノール 3.7 6 gの N, N—ジメチルホルムァミド 25m 1溶液を滴下し室温で 1時間撹拌した。次いで、反応液を氷冷し、実施例 70— 2) で合成した 5—ァセトキシー 4, 6—ジー tーブチルー 2—ョードメチルー 2—メチル一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン 10gの N, N—ジメチルホルムァミド 25 m 1溶液を滴下し、 14時間加熱還流した。冷却後、反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後澳縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（20%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 5—ァセトキシ一 4.6—ジ一 t—ブチル一2—メチルー 2— （4—ニトロフエノキシメチル）一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン (回転異性体の混合物）が淡黄色油状物質として 6.57 g (収率 64%) 得られた。

l NMR (27 OMH z, CDC 1₃ )

5 P pm： 1.285 (s, 4.5H) , 1.292 ( s .4.5 H) , 1.38 (s, 9H) , 1.57 (s, 1.5H) , 1.63 (s, 1.5H) , 2.31 (s. 3H) , 3.22 (d, 0.5H, J = 15.5H z) , 3.31 (d.0.5H， J = 15.5Hz) , 3.49 ( d, 0.5 H, J = 15.2 H z ) , 3.58 (d, 0.5 H, J = 15.2Hz) , 4.06-4.13 (m, 2H) , 6.73 (s, 0.5H) , 6.75 (s, 0.5H) , 6.95 ( d, 1 H, J = 9.2 H z ) , 6.98 (d, 1 H, J =8.9Hz) ， 8. 17 ( d, 1 H, J = 9.2 H z ) , 8. 19 (d, 1 H, J = 9.2Hz)

Ma s s : 455 (M+ )

2) 4, 6—ジ一 t _プチルー 5—ヒドロキシ一 2—メチル一2— （4—二卜ロフエノキシメチル）一 2.3—ジヒドロべンゾフランの合成

窒素雰囲気下、 5—ァセトキシー 4, 6—ジー t—ブチル—2—メチル—2— (4一二トロフエノキシメチル）一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン l. O gをトルェン 30m 1に溶かし、室温でジイソブチルアルミニウムヒドリド（1.0M トルエン溶液） 5.5m 1を加え 2時間室温で撹拌した。反応後、飽和塩化アンモニゥム水溶液、 10%塩酸を加え酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。澳縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 4, 6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシー 2—メチルー 2— (4—ニトロフヱノキシメチル）一 2, 3—ジヒドロべンゾフランが淡黄色油状物質として 0.33 g (収率 36%) 得られた。 Ή NMR (27 OMH z. CDC 1₃ )

(5 p pm : 1.48 (s, 9H) , 1.58 (s, 9H) , 1.66 (s, 3H) . 3.36 (d, 1H, J = 15.8Hz) , 3.61 ( d , 1 H. J = 15.8 H z ) , 4.13 (s.2H) . 4.85 (s.1H) , 6.74 (s, 1 H) , 7.06 (d. 2H, J =9.2H z) , 8.26 ( d .2 H, J = 9.2 H z )

I R (cm"¹) : 3640. 2956, 1608

Ma s s : 413 (M⁺ )

〔実施例 83〕

2- (4—アミノフエノキシメチル）一4, 6—ジー t一ブチル一5—ヒドロキシー 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン

1) 5—ァセトキシー 2— （4-アミノフエノキシメチル）一 4, 6—ジ一 t —ブチルー 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフランの合成

5—ァセトキシ一 4, 6—ジ一 t一ブチル一2—メチルー 2— （4—ニトロフユノキシメチル）一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン 5.5 gを酢酸ェチル 50m 1に溶解し、 10%パラジウム一炭素 1.1 gを加え水素雰囲気下、 14時間接触還元を行った。反応後、 10%パラジウム一炭素を濂去し溶媒を留去したところ、 5—ァセトキシ一 2— （4—アミノフヱノキシメチル）一 4， 6—ジー t—ブチルー 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン（回転異性体の混合物）が無色油状物質として 5.14 g (収率 100%)得られた。

»H NMR (27 OMH Z. CDC 1₃ )

<5 p pm： 1.30 (s.9H) , 1.37 (s, 9H) , 1.53 (s, 1.5H) , 1.60 (s, 1.5Η) , 2.30 (s, 3 H) , 3.16 (d, 0.5H, J = 1 5.5Hz) , 3.24 (d, 0.5H, J =15.8Hz) . 3.49 (d.0.5 H. J =l 5.5Hz) , 3.59 (d, 0.5H, J =15.5Hz) , 3.90 (d, 1 H, J = 13.5H z) , 3.91 ( d.1 H. J = 16.5 H z ) , 6.62 (d.2 H, J = 8.9Hz) . 6.74 ( d , 2 H. J = 8.9 H z ) , 6.78 (s, 1 H) Ma s s ： 425 (M⁺ )

2) 2— (4—アミノフエノキシメチル）一 4, 6—ジ一 t一ブチル一 5—ヒドロキン一 2—メチル一 2.3—ジヒドロベンゾフランの合成窒素雰囲気下、 5—ァセトキシ一 2— (4—アミノフエノキシメチル）一 4, 6—ジー t一プチルー 2—メチル一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン 1.2 gをトルェン 3 Om 1に溶かし、室温でジイソブチルアルミニウムヒドリド（1.0M トルエン溶液） 11.3m 1を加え 2時間室温で撹拌した。反応後、飽和塩化ァンモニゥム水溶液を加え、不溶物をセライトで逋去し、濂液を酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後澳縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（33%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 2— （4—アミノフエノキシメチル）一 4, 6—ジ一 t一プチルー 5—ヒドロキシ一 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフランが淡黄色油状物質として 0.63 g (収率 59%) 得られた。

'Η NMR (27 ΟΜΗ ζ, CDC 1₃ )

<5 p pm： 1.40 (s, 9H) , 1.49 (s, 9H) , 1.54 (s, 3H) . 3.21 (d, 1H, J = 15.8H z) , 3.40 (b s， 2H) , 3.54 (d, 1 H, J = 15.8H z) , 3.87 (s, 2 H) , 4.73 (s, 1H) , 6.62 (d, 2H, J =8.6H z) . 6.68 ( s, 1 H) , 6.76 (d, 2H, J =8. 6Hz)

I R (cm"¹) : 3640. 3456. 3368, 2956, 1614

Ma s s : 383 (M⁺ )

〔実施例 84〕

1— (4一 [ (4, 6—ジー一プチル一 5—ヒドロキシー 2—メチルー 2， 3 ージヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メ卜キシ] フエ二ル} グァニジン

1) 1— {4- [ (5—ァセトキシ— 4, 6—ジ一 t一プチルー 2—メチルー 2.3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メトキシ] フヱニル} グァニジンの合成

5—ァセトキシー 2— （4—アミノフエノキシメチル）一4, 6 -ジ一 t—ブチルー 2—メチル一2, 3—ジヒドロべンゾフラン 3.0 gをエタノール 3 Om 1 に溶かし、飽和塩化水素エタノール 3 Om 1を加え室温で 10分間撹拌した。次いで、エバポレーターにて過剰の塩化水素とエタノールを留去し、塩酸塩とした _c 得られた塩酸塩に再び、エタノール 100m lを加え、室温で 50%シァナミド 10.65mlを滴下し、 14時間加熱還流した。冷却後、エバポレーターにてエタノールを留去し、 1N—水酸化ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 10%メタノ一ル含有クロ口ホルム）にて精製したところ、 1一 {4一 [ (5—ァセトキシー 4, 6—ジ一 t一ブチル —2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メトキシ] フヱニル} グァニジン（回転異性体の混合物）が無色油状物質として 1.41 g (収率 43 %) 得られた。

^JH NMR (27 Ο Η ζ, CDC " ： C D ₃ 0 D = 9 ： 1 )

(5 p pm： 1.30 (s, 4.5H) , 1.305 ( s, 4.5H) , 1.38 (s, 4.5H) , 1.39 (s, 4.5H) , 1.55 ( s , 1.5 H) ， 1.63 (s, 1. 5H) , 2.33 (s, 3H) , 3.22 ( d， 0.5 H, J = 15.5 H z )， 3.3 1 (d.0.5H, J = 15.8H z) , 3.35 (b s, 2H) , 3.50 (d, 0. 5H, J =l 5.5Hz) , 3.60 (d, 0.5H, J = 15.5Hz) , 3.99 (s, lH) ， 4.06 (s, lH) , 6.75 (S.0.5H) , 6.77 (s, 0. 5H) , 6.97 (d.1H, J = 9.2Hz) , 7.00 (d.1 H, J = 9.2 H z ) , 7.16 (d, 1 H, J =8.9H z) , 7.19 (d.1 H, J = 8.9 H z )

M a s s ： 467 (M⁺ )

2) 1— (4 - C (4， 6—ジ一 {ーブチルー 5—ヒドロキシー 2-メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メトキシ] フエ二ル} グァニジンの合成

窒素雰囲気下、 1一 {4一 [ (5—ァセトキシ— 4.6—ジー t一プチルー 2 ーメチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メトキシ] フヱニル} グァニジン 1.4 gをトルエン 50m 1に溶かし、室温でジィソブチルアルミニゥ厶ヒドリド（ 1.0 M トルェン溶液） 12mlを加え室温で 14時間撹拌、さらに室温でジイソブチルアルミニウムヒドリド（1.0M トルエン溶液） 6m 1を加え 2時間加熱還流した。反応後、飽和塩化アンモニゥム水溶液加え、不溶物をセライ卜で ΐ«去し、 ¾液を酢酸ェチルで油出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後澳縮した。濃縮物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（10%メタノール含有クロ口ホルム）にて精製したところ、 1— {4 一 C ( 4 , 6—ジ一 t—プチルー 5—ヒドロキシ一 2—メチル一 2, 3—ジヒドロベンゾフラン一 2—ィル）メトキシ] フヱニル } グァニジンが淡黄色油状物質として 0.67 g (収率 52%) 得られた。

lH NMR (27 OMH z, CDC 1₃ )

5ppm : 1.40 (s, 9H) , 1.49 (s, 9 Η) , 1.55 (s, 3 Η) , 3.25 (d, 1Η. J = 15.8Η ζ) , 3.52 ( d, 1 H, J = 15.5 H z ) , 3.94 (b s, 2H) ， 4.77 (s, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 6.95 (d, 2H, J =8.9Hz) , 7.15 (d, 2 H, J = 8.6 H z )

I R (cm-¹) : 3644, 3336, 2956, 1666

Ma s s : 425 (M+ )

〔実施例 85〕

1— (4 - [ (4, 6—ジー t—プチルー 5—ヒドロキシ一 2—メチル一2, 3 —ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メ卜キシ] ベンジリデンァミノ } グァニジン

1) 5—ァセ卜キシ一 4, 6—ジー t—ブチルー 2— (4—ホルミルフエノキシメチル）一 2—メチル一2, 3—ジヒドロべンゾフランの合成

窒素棼囲気下、 60%油性水素化ナトリウム 1.5 gを N, N—ジメチルホルムァミド 50m 1に懸濁させ、氷冷下この懸蔺液に 4ーヒドロキシベンズアルデヒド 4.57 gの N, N—ジメチルホルムァミド 7 Om 1溶液を滴下し室温で 30分間 ϋ拌した。次いで、反応液を氷冷し、実施例 70— 2) で合成した 5—ァセトキシー 4.6—ジ一 t—プチルー 2—ョードメチルー 2—メチルー 2, 3—ジヒド口べンゾフラン 13.2 gの N, N—ジメチルホルムァミド 10 Om 1溶液を滴下し、 6時間加熱通流した。冷却後、反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（20%酢酸ェチル含有 _n—へキサン）にて精製したところ、 5—ァセトキシー 4, 6—ジ一 tーブチル一 2— （4一ホルミルフヱノキシメチル）一 2—メチルー 2.3—ジヒドロベンゾフラン（回転異性体の混合物）が無色油状物質として 6.4 g (収率 48 %) 得られた。

lH NMR (27 OMH z, CDC 1₃ )

5 p pm : 1.30 (s, 9H) , 1.38 (s.4.5H) , 1.39 (s.4.5 H) , 1.57 (s, 1.5H) , 1.63 (s, 1.5H) , 2.31 (s, 3H) , 3.22 (d.0.5H, J = 15.8H z) , 3.30 ( d, 0.5 H, J = 15.8 H z) , 3.49 (d, 0.5H. J = 15.8H z) , 3.60 (d.0.5 H, J = 1 5.8Hz) , 4.08 (dd, 2H, J = 16.2Hz, J = 13.5Hz) , 6.7 6 (s, 0.5H) , 6.77 (s, 0.5H) , 7.00 (d.1 H, J = 8.6 H z) , 7.03 (d.1H, J=8.6Hz) , 7.82 ( d, 1 H, J = 8.6 H z ) , 7. 83 (d.1 H, J = 8.6H z) , 9.88 (s, 0.5H) , 9.89 (s, 0.5 H)

Ma s s : 438 (M⁺ )

2) 1— {4一 [ (5—ァセトキシー 4, 6—ジー t—プチルー 2—メチルー 2.3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メトキシ] ベンジリデンアミノ} グァニジンの合成

5—ァセ卜キシ一 4,6—ジ一 tーブチルー 2— （4一ホルミルフヱノキシメチル）一2—メチルー 2.3—ジヒドロべンゾフラン 8.54 gをエタノール 40 m 1とピリジン 16m 1の混合溶媒に溶かし、室温でァミノグァニジン塩酸塩 2. 38 gを加えた。 14時間加熱還流し、冷却後、エタノールと過剰のピリジンをエバポレーターにて留去、濃縮物に水を加え酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後瀵縮した。濃縮物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（5%メタノール含有クロ口ホルム）にて精製したところ、 1— {4一 [ (5—ァセトキシー 4, 6—ジー t—プチルー 2—メチルー 2. 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メトキシ] ベンジリデンアミノ} グァニジン（回転異性体の混合物）が淡黄色油状物質として 9.31 g (収率 97%) 得られた。

Ή NMR (27 OMH Z. CDC 1₃ )

<5ppm : 1.29 (s, 9H) , 1.37 (s, 9Η) , 1.40 (s, 1.5H) , 1.49 (s.1.5H) , 2.31 (s, 3H) , 3.20 (d.0.5H, J = 1 5.8Hz) , 3.28 (d, 0.5H. J = 15.5H z) , 3.48 (d, 0.5 H, J =15.5Hz) . 3.58 ( d , 0.5 H. J = 15.5 H z ) , 4.00 (d.1 H, J = 13.5H z) , 4.01 ( d , 1 H. J = 15.5 H z ) , 6.77 (s, 1 H) , 6.89 (d.1 H, J = 8.6H z) , 6.92 ( d , 1 H, J = 8.3 H z ) , 7.55 (d, 1H, J =8.9Hz) , 7.56 (d, 1 H, J = 8.6Hz) , 8. 04 (s, 0.5H) , 8.05 (s, 0.5H) ,

Ma s s : 494 (M⁺ )

3) 1 - {4— [ (4, 6—ジ一一プチルー 5—ヒドロキシ一 2—メチル一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メトキシ] ベンジリデンァミノ } グァニジンの合成

窒素雰囲気下、 1— {4一 [ (5—ァセトキシー 4.6—ジ一 t—プチルー 2 ーメチルー 2.3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メトキシ] ベンジリデンァミノ } グァニジン 2.0gをテトラヒドロフラン 100mlに溶かし、室温で n—ブチルリチウム（1.6M n—へキサン溶液） 10mlを加え室温で 30 分間撹拌した。反応後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（10%メタノール含有クロ口ホルム）にて精製したところ、 1一 {4— [ (4, 6—ジー t一プチルー 5—ヒドロキシ _ 2—メチル一2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メトキシ] ベンジリデンァミノ } グァニジンが淡黄色固体として 0.46 g (収率 25%) 得られた。

NMR (27 ΟΜΗ ζ, CDC 1₃ )

5 p pm： 1.40 (s, 9H) , 1.49 (s， 9 Η) , 1.55 (s, 3Η) , 3.24 (d, 1 Η, J = 15.8Η ζ) , 3.52 (d, lH, J = 15.5Hz) , 3.96 (s, 2 Η) , 4.79 (s, 1 H) , 6.67 (s, 1H) , 6.90 (d, 2 H, J = 8.6H z) , 7.54 ( d.2 H. J = 8.6 H z ) . 8.00 ( s, 1H) I R (cm"¹) : 3644, 3344， 2956. 1670. 1632

Ma s s ： 452 (M+ )

〔実施例 86〕

1 - (4 - [ (4.6—ジ一 t—プチルー 5—ヒドロキシ一 2—メチルー 2, 3 ージヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メトキシ] ベンジルァミノ } グァニジン窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムヒドリド 0.3 gをテトラヒドロフラン 15mlに懸濁させた溶液に、室温で 1一（4— [ (5—ァセトキシ— 4, 6— ジー t—ブチル一 2—メチル一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メトキシ] ベンジリデンァミノ）グァニジン 1.0gのテトラヒドロフラン 15ml 溶液を滴下した。 4時間加熱還流した後、室温に戻し、さらにリチウムアルミ二ゥムヒドリド 0.15 gを注意深く加え、再び 4時間加熱還流した。反応後、氷冷下、飽和塩化アンモニゥム水を加え、不溶物をセライトで濾去し、濾液を酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%メタノール含有クロ口ホルム）にて精製したところ、 1一 {4一 [ (4, 6—ジ一 t一プチルー 5—ヒドロキシ一2 —メチル一 2.3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メトキシ] ベンジルァミノ} グァニジンが淡黄色固体として 0.59g (収率 65%) 得られた。

•H NMR (27 OMH z, CDC 1₃ )

5 p pm： 1.41 (s, 9H) . 1.51 (s, 9H) , 1.55 (s, 3H) , 3.25 (d.1 H, J = 16.2Η ζ) , 3.54 ( d , 1 Η, J = 15.5 Η ζ ) , 3.80 - 3.90 (m， 2 Η) . 3.93 (s, 2 Η) , 4.77 (s, 1Η) , 6. 68 (s, lH) ， 6.87 (d, 2H, J = 8.3Hz) ， 7.23 (d, 2H, J = 8.3Hz)

I R (cm-¹) : 3644, 3248, 2956, 1654

Ma s s : 454 (M+ )

〔実施例 87〕 .

1一 C (4, 6—ジ一 t一プチルー 5—ヒドロキシ一 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メチルァミノ] グァニジン

1) 5—ァセトキシ一 4, 6—ジ一 tーブチルー 2—ホルミル一 2—メチル一

2 , 3—ジヒドロベンゾフランの合成

窒素雰囲気下、ジクロロメタン 40mlにォキザリルクロリド 2.64m 1を加え一 78°Cに冷却した。次いで、一 78°Cにてジメチルスルホキシド 3.62 mlのジクロロメタン 10ml溶液を滴下し 30分間撹拌し、実施例 47で合成した 5—ァセトキシー 4, 6—ジ一 t—プチルー 2—ヒドロキンメチルー 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン 5.4 gのジクロロメタン 15m 1溶液を滴下し、再び一 78 °Cで 1時間撹拌した。系中に卜リエチルァミン 15.3m 1を加え、そのまま 1時間かけて室温に戻した。反応後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後'港縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（20%酢酸ェチル含有 n—へキサン）にて精製したところ、 5—ァセトキシー 4, 6—ジ一 t—ブチル _2—ホルミルー 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン（回転異性体の混合物）が白色結晶として 3.95 g (収率 71%) 得られた。

lH NMR (27 OMH z, CDC " )

<5 p pm： 1.31 (s， 9H) , 1.36 (s, 9Η) , 1.51 (s.1.5Η) . 1.54 (s, 1.5H) , 2.30 (s, 3H) , 3. 16 (d, 0.5H, J = 1 5.8Hz) , 3.25 (d.0.5H. J = 15.8H z) , 3.68 (d.0.5 H, J = l 5.8Hz) , 3.76 ( d , 0.5 H, J = 15.8 H z ) , 6.86 (s, 0. 5H) , 6.87 (s, 0.5H) , 9.74 (s, 0.5H) , 9.76 (s.0.5 H)

Ma s s ： 332 ( ⁺ )

2) 1 - [ (5—ァセトキシー 4, 6—ジー t—プチルー 2—メチルー 2, 3- ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メチリデンァミノ] グァニジンの合成

5—ァセトキシ一 4, 6—ジ一 tーブチルー 2—ホルミル一 2—メチルー 2, 3 ージヒドロべンゾフラン 3.9 gをエタノール 20m l とピリジン 8m 1の混合溶媒に溶かし、室温でアミノグァ二ジン塩酸塩 1.42 gを加えた。 14時間加熱通流し、冷却後、エタノールと過剰のピリジンをエバポレーターにて留去、濃縮物に水を加え酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（1 0%メタノール含有クロ口ホルム）にて精製したところ、 1一 [ (5—ァセトキシー 4.6—ジ一 tーブチルー 2—メチル一 2.3 -ジヒドロべンゾフラン一 2 - ィル）メチリデンァミノ] グァニジン（回転異性体の混合物）が淡黄色油状物質として 4.48 g (収率 99%) 得られた。 ^lH NMR (27 OMH z, CDC 1₃ )

<5 p pm： 1.29 (s, 4.5H) , 1.30 ( s , 4.5 H) , 1.36 (s, 4. 5H) , 1.37 (s, 4.5 H) , 1.59 (s.1.5H) , 1.64 (s, 1.5 H) , 2.29 (s, 1.5H) , 2.30 (s, 1.5H) , 3.23 (d, 0.5H, J = 15.8Hz) , 3.29 (d.0.5H, J =16.2Hz) , 3.70 (d, 0. 5H. J = l 2.9Hz) , 3.75 (d.0.5H, J = 15.5H z) , 3.928 (d, 1H， J =8.6H z) , 3.933 ( d, 1 H, J = 5.9 H z ) , 6.757 (s, 0.5H) , 6.764 (s.0.5H) . 7.54 (s, 0.5H) , 7.60 (s, 0.5H)

Ma s s : 389 (M⁺ +l)

3) 1一 [ (4, 6—ジー t一ブチル一5—ヒドロキシ一 2—メチルー 2.3— ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メチルァミノ] グァニジンの合成

窒素雰囲気下、リチウムアルミニウムヒドリド 0.98 gをテトラヒドロフラン 20m lに懸濁させた溶液に、室温で 1一 [ (5—ァセトキシー 4, 6—ジー tーブチルー 2—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メチリデンァミノ] グァニジン 1. O gのテトラヒドロフラン 1 Om l溶液を滴下した。

14時間加熱還流した後、氷冷下、飽和塩化アンモニゥム水を加え、不溶物をセライ卜で »去し、逋液を酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%メタノール含有クロ口ホルム）にて精製したところ、 1— [ (4, 6—ジ一 t一ブチル — 5—ヒドロキシ一 2—メチルー 2.3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル）メチルァミノ] グァニジンが淡黄色油状物質として 0.68 g (収率 76%) 得られた。

lH NMR (27 OMH z, CDC 1₃ )

<5p pm : 1.40 (s, 9H) , 1.43 (s, 3H) . 1.47 (s, 9H) ,

3.03 (b s.2H) , 3.20 ( d.1 H. J = 15.8 H z ) , 3.34 (d, 1 H, J = 15.5Hz) , 4.77 (s, 1 H) , 6.63 (s, 1H)

I R (cm"¹) : 3644, 3256, 2956, 1666

Ma s s : 348 (M⁺ ) 1〜8に、実施例化合物の構造式を示す。

2

表 4

表 5

表 6

表 7

実施例

化合物 Ri R₂ X R₅

9 Ac H 0

10 Ac H 0 n -ォクチル

11 H H 0 n -才クチル

26 Ac H 0 H

27 H H 0 H

28 H H 0 Me

29 H H 0 t-Bu

53 Ac H s H

54 H H s H

55 Ac H so₂ H 表 8

〔試験例 1〕

ブタ腎由来 LLC一 PK 1細胞の細胞傷害に対する保護作用（1) 本発明化合物の i n V i t r oでの細胞保護作用をみる目的で、酸化した低比重リポタンパク質（酸化 LDL) によるブ夕賢由来の LLC一 PK 1細胞（ATCC— C RL- 1392 1 ) の細胞傷害に対する保護作用を検討した。

酸化 LDLの作製は、 lmgZm 1のゥサギ LDLを PBS (―) 中で 10 M Cu S0₄ と 37°C24時間置くことにより行った。細胞培養は、 3% F B S含有 Ml 99培地を用いて 48穴プレートに 1.25 x 10⁴ c e l l s/ 250 1 /we 1 1の細胞数でまくことにより行った。被験化合物はェタノ一ルに溶解懸濁し、酸化 LDL添加の 16時間前または直前に 1.25 ^ 1 /w e 1 1添加し、各 we 1 1中の濃度を 0， 1、 1、 10 Mとした。比較対照化合物としてプロブコール、 a トコフヱロール、および α トコフヱロールの水溶性類縁体であるトロロックスを使用した。酸化 L D Lを生理食塩水で 2倍希釈した後、細胞に 62.5 I Zwe l l添加し 100 g/m 1の濃度とし、酸化 LDL 添加後 6時間培養した。 6時間の培養後、培養液を 162.5/ 1 Zwe 1 1ずつ採取し、培養液中に漏出した乳酸脱水素酵素（LDH) 量（L a c t a t e D e hyd r o g e n a s e (LD-L) ： S I GMA D I AGNOST I C S) を測定した。

細胞保護作用の効力は、酸化 LDLを加えた we 1 1の値を 0%、酸化 LDL の代わりに生理食塩水を加えた we 1 1の値を 100%として細胞保護率を計算した。

結果を表 9に示す。

表 9

ブタ由来 LLC一 PK1 胞の胞傷害に対する保護作用（ 1 )

各値は平均値土標準偏差を示す。

表 9に示したように、本発明の化合物は、酸化 LDLによる細胞傷害を抑制し

/ o

〔試験例 2〕

ブタ肾由来 LLC— PK1細胞の細胞傷害に対する保護作用（2) 本発明化合物の i n V i t r oでの細胞保護作用をみる目的で、試験例 1と同様に、酸化した低比重リポタンパク質（酸化 LDL) によるブタ腎由来の LLC— PK1 細胞（ATCC— CRL— 13921) の細胞傷害に対する保護作用を検討した。酸化 L D Lの作製と細胞培養及び被験化合物添加の条件は試験例 1と同様に行つた。試験例 1とは異なり、酸化 LDLは生理食塩水での希釈を行わずに細胞に 2 5〃 1 /we 1 1添加し 91 ^ gZm 1の澳度とし、酸化 LDL添加後 6時間培養した。 6時間の培養後、培養液を 150 1 /we 1 1ずつ採取し、培養液中に漏出した乳酸脱水素酵素（LDH)量（Lac t a t e De hyd roge n a s e (LD-L) ： S I GMA D I AGNOST I CS) を測定した。結果を表 10に示す。

1 0

ブタ LLC— PK1 胞の細胞傷害に対する保護作用（2)

各値は平均値土標準偏差を示す。

表 10に示したように、本発明の化合物は、酸化 LD Lによる細胞害を抑制した。

〔試験例 3〕

マウスメサンギゥム細胞の細胞傷害に対する保護作用（ i n v i t r o) 本発明化合物の i n V i t r 0でのメサンギゥム細胞に対する細胞保護作用をみる目的で、酸化 LDLによるマウスメサンギゥム細胞株 ME S 13細胞（A TC C-CRL- 1927) の細胞傷害に対する保護作用を検討した。

酸化 LDLの作製は試験例 1と同様に行った。細胞培養は、 FB Sを含まない培地（DM E培地と F 1 2培地を 3 ： 1の割合で混合したもの）を用いて 48穴プレートに 2. 5 x l 04 c e I l s/250 z l /we l lの細胞数でまくことにより行った。被験化合物はエタノールに溶解懸濁し、酸化 LD L添加の 16 時間前または直前に 1. 25 1 /we 1 1添加し、各 we 1 1中の濃度を 1、 1 0 Mとした。酸化 LDLを細胞に 25 /z 1 /w e 1 1添加し 9 1 g/m 1 の濃度とし、酸化 LDL添加後 10時間培養した。 10時間の培養後、培養液を 1 50 1 /we 1 1ずつ採取し、培養液中に漏出した乳酸脱水素酵素（LDH) 量（L a c t a t e D e h y d r o g e n a s e (L D— L) ： S I GMA D I AGNOST I C S) を測定した。

細胞保護作用の効力は、酸化 LDLを加えた we 1 1の値を 0%、酸化 LDL の代わりに生理食塩水を加えた we 1 Iの値を 1 00%として細胞保護率を計算した。

結果を表 1 1に示す。

11

マスメサンムのにる用（in vitro)

各値は平均値土標準偏差を示す。

表 11に示したように、本発明の化合物は、酸化 LDLによる細胞傷害を抑制した。

〔試験例 4〕

ピューロマイシン腎症に対する作用（1) (i n v i v o)

本発明化合物の i n V i V 0肾臓疾患モデルに対する作用として、ピュー口マイシン腎症に対する作用を検討した。

高脂肪食負荷ラッ卜（SDラット雄、 6週令）を 1群 5〜8匹で用いて、ピュ一口マイシン惹起性腎不全モデルを作製した。高脂肪食負荷はピュー口マイシン処置の 7曰前より高脂肪食（コレステロール含量 1.25%) を自由に摂取させることによりった。ピューロマイシン（p u r omy c i n am i n o n u c l e o s i d e, S I GMA Ch em i c a l C o.) の処置は 100m gZk _gの用量で腹腔内投与により行った。被験化合物の投与は、化合物を大豆油に溶解して経口投与（ m lZk g) により行った。対照群には大豆油のみを経口投与した。化合物はピューロマイシン処置の 3曰前より 1日 1回、ピュー口マイシン処置前に計 4回の投与を行った。また、ピューロマイシン処置後も 1日 1回の経口投与を継続した。

腎機能の測定は、ピューロマイシン処置後 8日目に採尿、採血したサンプルの測定により行った。それぞれのサンプルは、尿量とクレアチニンの測定を行い腎機能の指標としてクレアチニンクリアランスを算出した。

結果を表 12に示す。

表 12に示したように、本発明の化合物は、ラットピュー口マイシン惹起性胃不全モデルにおいてピュー口マイシン処置前からの投与によって血中クレアチニンの增加およびクレアチニンクリアランスの低下に対し抑制作用を示した。

〔試験例 5〕

ピューロマイシン胬症に対する作用（2) ( i n v i vo)

本発明化合物の i n V i V 0賢臓疾患モデルに対する作用として、ピュー口マイシン腎症に対する作用を検討した。

高脂肪食負荷ラット（SDラット雄、 6週令）を 1群 5〜8匹で用いて、ピュ一口マイシン惹起性腎不全モデルを作製した。高脂肪食負荷はピュー口マイシン処置の 7曰前より高脂肪食（コレステロール含置 1.25%) を自由に摂取させることにより行った。ピューロマイシン (p u r omy c i n am i n o n u c l e o s i d e, S I GMA Ch em i c a l Co.) の処置は 100m g/k gの用量で腹腔内投与により行った。被験化合物の投与は、化合物を大豆油に溶解して経口投与（4ml /k g) により行った。対照群には大豆油のみを経口投与した。比較対照化合物としてブロブコールおよび α トコフヱロールの水溶性類縁体であるトロロックスを使用した。化合物はピューロマイシン処置の翌曰より 1曰 1回の経口投与を行った。

腎機能の測定は、採尿、採血したサンブルの測定により行った。それぞれのサンプルは、尿量、尿素窒素、クレアチニンの測定を行い、肾機能の指標としてクレアチニンクリァランスを算出した。

結果を表 1 3に示す。

表 1 3

ユーロマイシン惹起性腎障害に対する実施例化合物の効果（後投与）

クレアチニン

きクレチーメクリァフノス

(mg/d l) (mg/d l) (nil/day)

正常群 14. 78 ± 2. 67 + 0. 59 土 0. 08 1 130 ± 208 + 対照群（大豆油） 30. 74 土 95 0. 82 土 0. 07 824 土 108 実施例化合物 16 (200rag/kg) 31. 82 土 10. 84 0. 73 ± 0. 06 925 士 140 実施例化合物 20 (200mg/kg) 25. 40 土 10. 28 0. 61 土 0. 08 1 144 土 172 * 実施例化合物 36 (200rag/kg) 24. 57 土 68 0. 75 土 0. 1 1 837 土 205 トロロックス (200rag/kg) 31. 91 ± 1 1. 93 0. 96 土 0. 14 660 土 104 + プロブコール（200mg/kg) 37. 53 士 7. 53 0. 98 土 0. 13 1 838 士 187

各値は平均値土標準偏差を示す。

+P<0. 05

*P<0. 01

**P<0. 001

表 13に示したように、本発明の化合物は、ラットピューロマイシン惹起性胃不全モデルにおいてピュー口マイシン処置後の投与によって血中クレアチニンの増加およびクレアチニンクリアランスの低下に対し抑制効果を示した。

〔試験例 6〕

温阻血急性賢不全モデルに対する作用（ i n v i v o)

本発明化合物の i n v i v o腎臓疾患モデルに対する作用として、温阻血急性腎不全モデルに対する作用を検討した。

高脂肪食負荷ラット（SDラット雄、体重： 224~285 g) を 1群 8匹で用いて、温阻血急性腎不全モデルを作製した。高脂肪食負荷は、温阻血の 7曰もしくは 8日前より高脂肪食（コレステロール含量 1.25%) を自由に摂取させることにより行った。被験化合物の投与は化合物を大豆油に溶解して、経口投与 (4ml /k g) により行った。対照群には大豆油のみを経口投与した。化合物の投与は 20 Omg/k gの用量で温阻血の 4または 5日前より 1日 1回、温阻血処理前に計.5または 6回の投与を行った。また、温阻血処理後も 1日 1回の経口投与を継続した。温阻血は、右肾摘出と同時に左腎の腎動脈を 30分間または 60分間クリップする事により行った。

温阻血後の腎機能等の測定は、経曰的に採尿、採血したサンプルの測定により行った。それぞれのサンプルは、尿量、クレアチニンの測定を行い、腎機能の指標としてクレアチニンクリアランスを算出した。高脂肪食負荷の影響は血中コレステロールを測定することによりモニターした。

結果を表 14、表 15に示す。

表 1 4

各値は平均値土標準偏差を示す。

+Pく 0. 05 表 1 5

阻血 (60 ）不全モデルにおける実施例化合物 36の効

各値は平均値士標準偏差を示す。

+Pく 0· 05

*Pく 0. 01 表 1 4、表 1 5に示したように、本発明の化合物は、ラット温阻血急性腎不全モデルにおいて血中クレアチニンの増加およびクレアチニンクリアランスの低下に対し抑制作用を示した。産業上の利用の可能性

本発明に係る、 2 , 6—ジ— t—プチルフエノール誘導体を有効成分とする胥疾患治療薬および臓器保存剤は、肾由来培養細胞において酸化 L D Lの引き起こす細胞傷害に対し強い細胞保護作用を示すとともに、ピューロマイシン腎症、温阻血腎不全モデルにおいて強い腎機能の改善効果を示すことから、慢性腎不全、糖尿病性腎症、糸球体胃炎、免疫複合体腎炎、急性腎不全、シスブラチンなどの白金錯体系制癌剤やゲンタマイシンなどの薬剤による腎障害、パラコートなどの農薬による賢障害、尿毒症などの各種肾疾患の治療または予防剤として有用である。また、臓器保存剤としても有用である。

Claims

請求の範囲

—般式（ 1 )

(式中、 Xは酸素原子または一般式（2)

— S—

(0)n (2

(式中、 nは 0から 2の整数を示す）の基を表し、

R_t は、水素原子またはァシル基を表し、

R₃ は、低級アルキル基を表し、

Re は、更に、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、または置換基を有していてもよい力ルバモイル基を表し、

R₃ と R₄ は一緒になって 5員環を形成してもよく、

R₅ と R_e は、一緒になってシクロアルキル基、または 1つ以上の酸素原子、硫黄原子あるいはアルキル置換窒素原子を含有する飽和複素環基を形成してもよい。

ただし、 R₃ と R₄ が形成する 5員環と式中のベンゼン環がベンゾフラン、ベンゾ [b] チオフェン、ベンゾ [b] チオフェンー 1一ォキシド、またはべンゾ Cb] チオフヱン一 1, 1ージォキシドとなる場合は、 R_e は存在しない。）で示される化合物、その光学活性体、またはこれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する腎疾患治療薬。

2. —般式（1) で表される化合物が、一般式（3)

(式中、 Xは酸素原子または一般式（2)

— S一

(0)n 2

(式中、 nは 0から 2の整数を示す）の基を表し、

は、水素原子またはァシル基を表し、

R₅ および R_e は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、または置換基を有していてもよいァリール基であり、

Re は、更に、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、または置換基を有していてもよい力ルバモイル基であるか、または、

R₅ と R_e は、一緒になってシクロアルキル基、または 1つ以上の酸素原子、硫黄原子あるいはアルキル置換窒素原子を含有する飽和複素環基を形成する、ただし、 Xを含む双環が、ベンゾフラン、ベンゾ [b] チォフェン、ベンゾ [b] チォフェン一 1—ォキシド、またはべンゾ [b] チオフヱンー 1.1ージォキシドの場合は、 R_e は存在しない。）

で示される化合物からなる群から選択される、請求項 1記載の胃疾患治療薬。

3. 一般式（1) において、

R₄、 R₅ 、および R_e t、それぞれ同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、または置換基を有していてもよいァリ一ル基を表す、

請求項 1記載の腎疾患治療薬。

4. —般式（3 ) において、

R ₄、 R ₅ 、および R _e が、それぞれ同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、または置換基を有していてもよいァリ一ル基を表す、

講求項 2記載の腎疾患治療薬。

5. —般式（1 ) で表される化合物が、一般式（4 ) ：

(式中、 Xは、酸素原子または硫黄原子を表し、

R i は、水素原子またはァシル基を表し、

R ₂ は、水素原子、低級アルキル基、または低級アルケニル基を表し、

R ₅ および R_e は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数 1〜2 0のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 2〜2 0のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数 2〜2 0のアルキニル基、または置換基を有していてもよいァリール基であり、

R e は、更に、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、または置換基を有していてもよい力ルバモイル基であるか、または、

R ₅ と R _e は、一緒になってシクロアルキル基、または 1つ以上の酸素原子、硫黄原子あるいはアルキル置換窒素原子を含有する飽和複素環基を形成する。）で示される化合物からなる群から選択される、請求項 1記載の腎疾患治療薬。

6. —般式（4 ) において、

が、酸素原子または硫黄原子であり、

R t が、水素原子またはァシル基であり、 R ₂ 力^ 水素原子、低級アルキル基、または低級アルケニル基であり、 R ₅ が、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数 1〜2 0のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 2 ~ 2 0のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数 2〜2 0のアルキニル基、または置換基を有していてもよいァリール基であり、

Re が、（ i ) ホルミル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、モノまたはジ低級アルキル置換力ルバモイル基、ピロリジノ力ルボニル基、ピペリジノカルボニル基、ピペラジノカルボニル基、またはモルホリノカルボ二ル基を表すか、（ i i ) シァノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、モノまたはジ低級アルキル置換力ルバモイル基、ピロリジノ力ルポ二ル基、ピぺリジノ力ルポ二ル基、ピペラジノカルポニル基、およびモルホリノカルボニル基からなる群から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換された炭素数 1〜2 0のアルキル基を表すか、または（ i i i ) シァノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、モノまたはジ低級アルキル置換力ルバモイル基、ピロリジノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、ピペラジノカルボニル基、およびモルホリノカルボニル基からなる群から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換された炭素数 2〜2 0のァルケ二ル基を表す、

請求項 5記載の腎疾患治療薬。

7. —般式（4 ) において、

Xが、酸素原子を表し、

R i 力^ 水素原子またはァシル基を表し、

R ₂ が、水素原子または低級アルキル基を表す、

請求項 6記載の腎疾患治療薬。

8. 一般式（4 ) において、

Xが、硫黄原子を表し、

R i が、水素原子またはァシル基を表し、

R ₂ が、水素原子または低級アルキル基を表す、

請求項 6記載の腎疾患治療薬。

9. 一般式（4 ) において、

Xか、酸素原子または硫黄原子であり、

R i が、水素原子またはァシル基であり、

R ₂ 力水素原子、低級アルキル基、または低級アルケニル基であり、

R ₅ および R _e が、それぞれ同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数 1〜2 0のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 2〜2 0のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数 2〜2 0のアルキニル基、または置換基を有していてもよいァリール基であるか、または、 R ₅ と R_e は、一緒になつてシクロアルキル基、または 1つ以上の酸素原子、硫黄原子あるいはアルキル置換窒素原子を含有する飽和複素環基を形成する、請求項 5記載の腎疾患治療薬。

1 0. —般式（4 ) において、

Xが、酸素原子であり、

R i が、水素原子であり、

R ₂ が、水素原子または低級アルキル基である、

請求項 9記載の腎疾患治療薬。

1 1. —般式（4 ) において、

が、硫黄原子であり、

R i が、水素原子であり、

R ₂ が、水素原子または低級アルキル基である、

請求項 9記載の背疾患治療薬。

1 2. —般式（4 ) において、

Xが、酸素原子または硫黄原子を表し、

R i が、水素原子またはァシル基を表し、

R ₂ が、水素原子、低級アルキル基、または低級アルケニル基を表し、

R ₅ 力水素原子、置換基を有していてもよい炭素数 1〜2 0のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 2〜 2 0のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数 2〜 2 0のアルキニル基、または置換基を有していてもよいァリール基を表し、 Re が、（ i ) チォゥレイド基、 3—ァミノグァニジノ基、 N—グァニジノアミノ基、 4一グァニジノフヱノキシ基、および 4— (N—グァニジノアミノメチノレ）フユノキシ基からなる群から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換された炭素数 1〜2 0のアルキル基を表すか、または（ i i ) チォウレイド基、 3—ァミノグァニジノ基、 N—グァニジノアミノ基、 4一グァニジノフエノキン基、および 4一（N—グァニジノアミノメチル）フエノキシ基からなる群から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換された炭素数 2〜 2 0のアルケニル基を表す、請求項 9記載の腎疾患治療薬。

1 3. 一般式（4 ) において、

が、酸素原子を表し、

R , が、水素原子またはァシル基を表し、

R ₂ が、水素原子または低級アルキル基を表す、

請求項 1 2記載の腎疾患洽療薬。

1 4. —般式（4 ) において、

Xが、硫黄原子を表し、

R i が、水素原子またはァシル基を表し、

R ₂ が、水素原子または低級アルキル基を表す、

請求項 1 2記載の腎疾患治療薬。

1 5. 胃疾患が、慢性腎不全、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、免疫複合体肾炎、急性腎不全、シスブラチンなどの白金錯体系制癌剤やゲンタマイシンなどの薬剤による腎障害、パラコートなどの農薬による腎障害、および尿毒症から選ばれる疾患である、請求項 1記載の腎疾患治療薬。

1 6. 腎疾患が、慢性腎不全、糖尿病性腎症、糸球体肾炎、免疫複合体腎炎、急性腎不全、シスブラチンなどの白金錯体系制癌剤ゃゲンタマイシンなどの薬剤による肾障害、パラコートなどの農薬による腎障害、および尿毒症から選ばれる疾患である、請求項 2記載の胃疾患治療薬。

1 7. 腎疾患が、慢性腎不全、糖尿病性肾症、糸球体腎炎、免疫複合体肾炎、急性肾不全、シスブラチンなどの白金錯体系制瘙剤ゃゲンタマイシンなどの薬剤による腎障害、パラコートなどの農薬による胃障害、および尿毒症から選ばれる疾患である、請求項 5記載の腎疾患治療薬。

1 8. 腎疾患が、慢性胃不全、糖尿病性宵症、糸球体腎炎、免疫複合体肾炎、急性腎不全、シスブラチンなどの白金錯体系制瘙剤ゃゲンタマィシンなどの薬剤による腎障害、パラコートなどの農薬による肾障害、および尿毒症から選ばれる疾患である、請求項 6記載の肾疾患治療薬。

1 9. 腎疾患が、慢性腎不全、糖尿病性腎症、糸球体宵炎、免疫複合体腎炎、急性腎不全、シスブラチンなどの白金錯体系制癌剤ゃゲンタマイシンなどの薬剤による腎障害、パラコートなどの農薬による腎障害、および尿毒症から選ばれる疾患である、請求項 1 0記載の腎疾患治療薬。

2 0. 請求項 1記載の化合物、その光学活性体、またはこれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する臓器保存剤。

2 1 . 請求項 2記載の化合物、その光学活性体、またはこれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する臓器保存剤。

2 2. 請求項 5記載の化合物、その光学活性体、またはこれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する臓器保存剤。

2 3. 請求項 6記載の化合物、その光学活性体、またはこれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する臓器保存剤。

2 4. 請求項 1 0記載の化合物、その光学活性体、またはこれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する臓器保存剤。

2 5. 請求項 1記載の化合物、その光学活性体、またはこれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する賢移植時の臓器保存剤。

2 6. 請求項 2記載の化合物、その光学活性体、またはこれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する腎移植時の臓器保存剤。

2 7. 請求項 5記載の化合物、その光学活性体、またはこれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する腎移植時の臓器保存剤。

2 8. 請求項 6記載の化合物、その光学活性体、またはこれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する腎移植時の臓器保存剤。

2 9. 請求項 1 0記載の化合物、その光学活性体、またはこれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する腎移植時の臓器保存剤。

3 0. —般式（4 ) ：

[式中、 Xは酸素原子または硫黄原子を表し、

R i は、水素原子またはァシル基を表し、

R ₅ は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数 1〜2 0のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 2〜2 0のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数 2〜2 0のアルキニル基、または置換基を有していてもよいァリール基を表し、

R e は、（ i ) ホルミル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、モノまたはジ低級アルキル置換力ルバモイル基、ピロリジノ力ルポ二ル基、ピペリジノカルボニル基、ピペラジノカルボニル基、またはモルホリノカルボ二ル基を表すか、（ i i ) シァノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、モノまたはジ低級アルキル置換力ルバモイル基、ピロリジノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、ピペラジノカルボニル基、およびモルホリノカルボニル基からなる群から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換された炭素数 1〜2 0のアルキル基を表すか、または（ i i i ) シァノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、モノまたはジ低級アルキル置換力ルバモイル基、ピロリジノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、ピペラジノカルボニル基、およびモルホリノカルボニル基からなる群から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換された炭素数 2〜2 0のァルケ二ル基を表す。 ]

で示される化合物、その光学活性体、またはこれらの医薬上許容される塩。

3 1 . —般式（4 ) において、

Xが、酸素原子を表し、 R i が、水素原子またはァシル基を表し、

R ₂ 力水素原子または低級アルキル基を表す、

請求項 3 0記載の化合物、その光学活性体、またはこれらの医薬上許容される塩。

3 2. —般式（4 ) において、

Xが、硫黄原子を表し、

R , が、水素原子またはァシル基を表し、

R ₂ が、水素原子または低級アルキル基を表す、

請求項 3 0記載の化合物、その光学活性体、またはこれらの医薬上許容される塩 _c

3 3. 一般式（4 ) ：

[式中、は、酸素原子または硫黄原子を表し、

R i は、水素原子またはァシル基を表し、

Re は、（ i ) チォゥレイド基、 3—ァミノグァニジノ基、 N—グァニジノアミノ基、 4ーグァニジノフエノキシ基、および 4一（N—グァニジノアミノメチノレ）フノキシ基からなる群から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換された炭素数 1〜2 0のアルキル基を表すか、または（ i i ) チォウレイド基、 3—ァミノグァニジノ基、 N—グァニジノアミノ基、 4一グァニジノフエノキン基、 4 ― (N—グァニジノアミノメチル）フノキシ基からなる群から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換された炭素数 2 ~ 2 0のアルケニル基を表す。 ] で示される化合物、その光学活性体、またはこれらの医薬上許容される塩。

34. —般式（4) において、

Xが、酸素原子を表し、

Ri が、水素原子またはァシル基を表し、

R₂ が、水素原子または低級アルキル基を表す、

請求項 33記載の化合物、その光学活性体、またはこれらの医薬上許容される塩 _c

35. 一般式（4) において、

Xが、硫黄原子を表し、

Ri が、水素原子またはァシル基を表し、

R₂ が、水素原子または低級アルキル基を表す、

請求項 33記載の化合物、その光学活性体、またはこれらの医薬上許容される塩 c