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WO1997048712A1 - Derives asialotrisaccharide moranoline et medicaments - Google Patents

Derives asialotrisaccharide moranoline et medicaments Download PDF

Info

Publication number
WO1997048712A1
WO1997048712A1 PCT/JP1997/002069 JP9702069W WO9748712A1 WO 1997048712 A1 WO1997048712 A1 WO 1997048712A1 JP 9702069 W JP9702069 W JP 9702069W WO 9748712 A1 WO9748712 A1 WO 9748712A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
force
bis
saturated
added
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1997/002069
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tadaaki Ohgi
Kouichi Ishiyama
Kazuya Mori
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Shinyaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Shinyaku Co Ltd filed Critical Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority to AU31074/97A priority Critical patent/AU3107497A/en
Publication of WO1997048712A1 publication Critical patent/WO1997048712A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms

Definitions

  • alkoxy examples include straight or branched carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms. Representative examples include methoxy, ethoxy, propoxy, 3,3-diphenylpropoxy, and the like. Butoxy and 5-carboxypentoxy. Further, they may be substituted with arylarylcarboxy.
  • Preferred compounds of the present invention include, for example,
  • a reaction solvent methanol, water, tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, and the like can be used.
  • a weakly acidic cow such as acetic acid
  • 1 to 1 mol of the raw material (1) is used under a weakly acidic cow such as acetic acid.
  • the reaction can be carried out in a temperature range of 3 mol, preferably 1.5 to 2 mol, 1 to 24 hours, and 0 ° to 100.
  • the compound of the present invention is obtained by reacting the compound of the raw material (1) and the compound of the general formula (4) in a solvent, for example, in a temperature range of 0 to 100 for 1 to 48 hours.
  • a solvent for example, in a temperature range of 0 to 100 for 1 to 48 hours.
  • the reaction solvent include ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, pyridine, toluene, tetrahydrofuran, and chloroform.
  • the compound (I) of the present invention is produced by subjecting the raw material (1) and the compound of the general formula (5) to a reductive alkylation J ⁇ according to the above (a) as in the S formula. can do.
  • the raw material (1) and the compound of general formula (6) are converted according to the above (a).
  • the compound [I] of the present invention can be produced by performing an elementary alkylation reaction. (When A is -C2H4- (OC 2 H4) y -OCH2-COO-:
  • the compound (I) of the present invention is produced by subjecting the raw material (1) and the compound of the general formula (8) to a reduction alkylation reaction according to the above (a). Can be.
  • each of Ra and Rb is a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group, and A is — (CH 2 ) m-
  • A is — (CH 2 ) m-
  • the galactose residue of the raw material compound (1) Each reaction is carried out with all or part (preferably all) of the hydroxyl group of the thiol group and the molanolin residue protected by the acyl group, and then deprotected by an alkali such as sodium methylate by a conventional method.
  • the “acyl group” is used as a water reservoir, and includes, for example, an acetyl group, a benzoyl group, and a levulinyl group.
  • the compound (1) is described in, for example, PCT WO93 / 15098, PCT WO95 / 26970, PCT / JP96 / 01 I46, Japanese Patent Application No. 7-155776, and Japanese Patent Application No. 7-165122. It can be manufactured according to. For example, it can be produced according to the following synthesis scheme. R5 »p Boc: benzyloxycarbonyl
  • the starting compound (3) can be produced, for example, according to the above reaction formula.
  • the alcohol derivative (9) is reacted with, for example, ⁇ , ⁇ '-carbonyldiimidavour in a solvent such as pyridine, DMF (N, N-dimethylformamide), THF (tetrahydrofuran) at Ot: ⁇ 100.
  • a solvent such as pyridine, DMF (N, N-dimethylformamide), THF (tetrahydrofuran) at Ot: ⁇ 100.
  • an imidazole derivative can be obtained.
  • the alcohol derivative (9) is reacted with phenyl carbonate and chloroform in a solvent such as chloroform and 0 to 150 at 0 to 150 in the presence of a salt such as pyridine or triethylamine to form a phenyl carbonate derivative.
  • a salt such as pyridine or triethylamine
  • the starting compound (4) can be produced, for example, by reacting the alcohol derivative R-OH (9) with ⁇ , ⁇ ′-carbodidiimidazole, phenyl carbonate, or phosgene.
  • R and n are as defined above.
  • R * represents a water-protecting group, and examples thereof include a benzyl group, a t-butyldimethylsilyl group, a t-butyldiphenylsilyl group, and a levulinyl group. Can be.
  • the starting compound (5) is obtained, for example, by subjecting an alcohol derivative (9) and a hydroxycarboxylic acid derivative having a protected hydroxyl group to DMF, dichloromethane by DCC or the like according to the above reaction formula. Condensates at temperatures between 0 and 100 in solvents such as dichloromethane, chloroform and THF. If necessary, the reaction can be promoted by adding an appropriate catalyst, pyridine, N, N-dimethylaminoviridine or the like.
  • the compound (5) can be produced by deprotecting the protecting group of the obtained compound by a conventional method and oxidizing it with a suitable oxidizing agent, for example, DMSO-DCC, pyridinum chromate, or Dess-Martin reagent. it can.
  • R n is as defined above.
  • R * is a protecting group for water (eg, benzyl group, t-butyldimethylsilyl group,, t-butyldiphenylsilyl group, levulinyl group, etc.))
  • R-OH (9)
  • R " OOC- (CH 2) D-0-R material (6) p ii) oxidation (Wherein, R and p are synonymous with so-called self.
  • R ′ ′ represents alkyl.
  • Hal represents fluorine, chlorine, bromine, or iodine.
  • the starting compound (7) is prepared, for example, by reacting an alcohol derivative (9) with a hydroxycarboxylic acid derivative having a protected hydroxyl group by DCC or the like according to the above reaction formula using a solvent such as DMF, dichloromethane, chloroform, THF, or the like.
  • Medium, O condenses at a temperature of ⁇ 100.
  • a suitable catalyst, pyridine, N, N-dimethylamino pyridine or the like can be added to accelerate the reaction.
  • the compound (7) is produced by deprotecting the protecting group of the obtained compound by a conventional method and oxidizing it with an appropriate oxidizing agent, for example, DMSO-DCC, pyridinium chromate, or Dess-Martin reagent. can do.
  • R and y have the same meanings as described above.
  • Is a hydroxyl-protecting group eg, benzyl group, t-butyldimethylsilyl group, tert-butyldiphenylsilyl group, levulinyl group, etc.
  • the obtained acid chloride is combined with an alcohol derivative (9) in an appropriate solvent such as chlororum, dichloromethane, pyridine, ether, benzene, THF, DMF, or the like, and pyridine, triethylamine, dimethylaniline, or the like.
  • an appropriate solvent such as chlororum, dichloromethane, pyridine, ether, benzene, THF, DMF, or the like, and pyridine, triethylamine, dimethylaniline, or the like.
  • — 1 O In the presence of a base, — 1 O: After condensing between ⁇ 50, the protecting group is deprotected by a conventional method, and a suitable oxidizing agent, for example, DMSO-DCC, pyridinium chromate, Dessess -The starting compound (7) can be produced by oxidizing between Ot: to 6 in a solvent such as chloroform, dichloromethane, benzene, and acetonitrile using a Martin reagent or the like.
  • a suitable oxidizing agent for example, DMSO-DCC, pyridinium chromate, Dessess -The starting compound (7) can be produced by oxidizing between Ot: to 6 in a solvent such as chloroform, dichloromethane, benzene, and acetonitrile using a Martin reagent or the like.
  • the starting compound (8) can be produced, for example, according to the above formula J3 ⁇ 4.
  • the alcohol derivative (9) is reacted with, for example, ⁇ , ⁇ '-carbonyldiimidazole and pyridine, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), etc. at a ratio of 0: to 100.
  • an imidazole derivative can be obtained.
  • the alcohol derivative (9) is obtained by subjecting the alcohol derivative (9) to a salt such as pyridine or triethylamine in a solvent such as phenyl carbonate and chloroform, DMF, etc.
  • a phenyl carbonate derivative obtained by reacting the imidazole derivative or phenyl carbonate derivative with an amino alcohol derivative in a solvent such as DMF, pyridine, toluene, benzene or THF at 0X to 150, a olebamate can be obtained.
  • a base such as triethylamine may be added to promote the reaction.
  • olebamate is oxidized with a suitable oxidizing agent, for example, DMSO-DCC in benzene, or pyridium chromate in chloroform, Dess-Martin reagent at Ot-50 to obtain the starting compound (8 ) Can be obtained.
  • a suitable oxidizing agent for example, DMSO-DCC in benzene, or pyridium chromate in chloroform, Dess-Martin reagent at Ot-50 to obtain the starting compound (8 ) Can be obtained.
  • the pharmaceutically acceptable metal salt of the compound [I] of the present invention can be prepared by the method for producing the compound of the present invention.
  • the present invention of a free acid can be passed through a suitable ion exchange resin. They can also be manufactured.
  • the compound of the present invention thus produced can be produced in a manner known per se in the form of a free acid or a metal salt, for example, by condensation, greed conversion, phase transfer, solvent extraction, crystallization, fractionation. Simple purification can be performed by chromatography or the like.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered as a medicament, the compound of the present invention is used alone or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier, for example, 0.1% to 99.5%, preferably 0.5% to 90%. Can be administered to animals, including humans, as a pharmaceutical composition containing
  • compositions according to the present invention are desirably administered in a unit dosage form.
  • the composition of the present invention can be administered orally, intra-tissue (eg, intravenous injection), topical (eg, transdermal, ophthalmic, nasal, etc.) or rectally, with intra-tissue administration being particularly preferred. Needless to say, it is administered in a dosage form suitable for these administration methods.
  • the dose of the compound of the present invention as a medicament is desirably adjusted in consideration of the patient's condition such as age and weight, the administration route, the nature and degree of the disease, the indication, the compound of the present invention to be selected, and the like.
  • the amount of the active ingredient of the compound of the present invention for an adult is usually 100 mg to 3 gZ / day, preferably 500 mg to 1 g / day. is there. In some cases, lower doses may be sufficient, and conversely, higher doses may be required. It can also be administered in divided doses two to three times a day.
  • Oral administration is carried out in solid or liquid dosage units, such as powders, capsules, powders, dragees, granules, powders, suspensions, solutions, syrups, drops, sublingual tablets, and other dosage forms be able to.
  • solid or liquid dosage units such as powders, capsules, powders, dragees, granules, powders, suspensions, solutions, syrups, drops, sublingual tablets, and other dosage forms be able to.
  • Capsules are first prepared by filling powdered powders, powders or granules as described in the section above into granules as described in the section on capsules such as gelatin capsules. be able to.
  • Lubricants and fluidizers such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate, and solid polyethylene glycol, are mixed with the powder and then filled. You can also.
  • Disintegrants and solubilizers such as carboxymethylcellulose, Addition of calcium cellulose, low-substituted hydroxypropyl pill cellulose, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, calcium carbonate, sodium carbonate, etc., improves the efficacy of the drug when a power busel is taken can do. Further, a fine powder of the compound of the present invention can be suspended and dispersed in vegetable oil, polyethylene glycol, glycerin, or a surfactant, and wrapped with a gelatin sheet to prepare a soft capsule.
  • Tablets can be made by adding an excipient to form a powder mixture, granulating or slugging, then adding a disintegrant or lubricant and compressing.
  • the powder mixture is prepared by mixing an appropriately powdered substance with the diluents and bases described above and, if necessary, mixing agents (e.g., sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, gelatin, bolivyl pyrrolidone, Polyvinyl alcohol, etc.), dissolution dispersing agents (eg, paraffin, etc.), resorbents (eg, quaternary salts) and adsorbents (eg, bentonite, kaolin, dicalcium phosphate, etc.) it can.
  • the powder mixture is first mixed with a mixing agent such as syrup, Nada powder paste, gum arabic, cellulose solution or
  • the powdered substance solution can be mixed, mixed by visual agitation, dried and ground to form granules.
  • granulating the powder in this way, it is also possible to first apply a tableting machine and then crush the incompletely formed slug into granules.
  • the granules thus produced can be prevented from adhering to each other by adding stearic acid, stearic acid salt, talc, mineral oil or the like as a lubricant.
  • the lubricated mixture can then be tableted.
  • the uncoated tablet thus produced can be coated with a film coating.
  • the compound of the present invention can be directly tableted after being mixed with a fluid inert carrier without going through the granulating or slugging steps as described above.
  • Transparent or translucent protective coatings consisting of a shellac hermetic coating, coatings of sugar or polymeric materials, and polish coatings made of wax can also be used.
  • Administration into tissues can be carried out using liquid dosage unit forms for subcutaneous, intramuscular or intravenous injection, for example, in the form of solutions or suspensions. These can be prepared by suspending or dissolving a fixed amount of the compound of the present invention in a non-toxic liquid carrier suitable for injection, such as an aqueous or oily medium, and then sterilizing the suspension or solution. Can be manufactured. Non-toxic salts or salt solutions can be added to make the injection solution isotonic. Furthermore, stabilizers, preservatives, emulsifiers and the like can be used in combination.
  • the compounds of the present invention are soluble in low-melting water and are insoluble in solids, such as polyethylene glycol, cocoa butter, semi-synthetic fats and oils (such as Witebsol, registered trademark), higher esters (such as myristyl palmitate). Ester) and a suppository produced by dissolving or turbidity in a mixture thereof.
  • topical administration can be carried out in the form of ointments, cataplasms, blasters, patches, liniments, eye drops, and transdermal preparations.
  • the preparations include fats, fatty oils, lanolin, petrolatum, glue, laffine, wax, resins, plastics, glycols, higher alcohols, glycerin, water, emulsifiers, suspending agents or other suitable additives.
  • the compound of the present invention may be added to or mixed with the starting materials or based on these materials.
  • the poultice is prepared by mixing the powder of the present invention with glycerin, water or other suitable liquid substance, It can be produced by adding essential oil components.
  • the plaster is made from fat, fatty oil, fatty acid soot, wax, resin, plastic, refined lanolin, rubber, or a mixture thereof, or based on these, and uniformly mixed with the compound of the present invention. can do.
  • Ophthalmic solutions can be produced by dissolving or suspending a certain amount of the compound of the present invention in sterile purified water, physiological saline, distilled water for injection, or the like, to a constant volume.
  • Dissolve 5 (5.9 g) in pyridine (300 ml), add viricinyl sulfur trioxide complex (6.0 g), Time ⁇ ⁇ '. 0 Methanol (65 ml) was added at 1C, and the mixture was stirred for 1 hour. After condensing under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in ethyl acetate (300 ml), washed with distilled water (300 mbc2), and sulfuric acid was added. After drying over sodium, the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure at 20 t :, dissolved in dichloromethane, washed with a saturated aqueous solution of sodium carbonate and distilled water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (Wakogel C-300, 400 g) and eluted with ⁇ -form to obtain compound 13 (10.1 g).
  • the above compound can be synthesized by the method described in Example 19 of PCT JP96 / 01810.
  • the compound was prepared as follows: 0- (4-0-a "tf--2,6-s'” * n'pile-force ⁇ lactoviranosyl )-(1-3) -0- [(2,3,4-triphenyl-a-L-7-copyranosyl)-(1 ⁇ 4)] -2,6-cy It can be synthesized from pile-N-hexyl-1,5-dimethyl-1,5-imino-D-ethanol.
  • the above compound can be synthesized by the method of Example 3 described in the specification of PCT / JP 6/01146.
  • PCT W094 / 19314, page 48, page 48 Reference Example 1 was prepared by dissolving 1,2-c * -0-oleic'lizerol (l.Og) in anhydrous toluene (10 ml). , Si, methylsoxy (10 ml), viricin * (0.14 ml), trif-W-prosuccinic acid (0.07 ml) and ci'cyclohexylca ⁇ 'si'imide (1.04 g) were added and stirred at room temperature overnight. . Then, hexane (30 ml) was added to the reaction mixture, and the precipitated insoluble material was filtered off.
  • PCT W094 / 19314, p. 54, p. 54 Reference Example 6 was prepared by dissolving 1,3-c'-04 leoink lysyl (245 mg, 0.39 mmol) in lysine (2 ml). ⁇ , ⁇ '-carbo * ni * imi ⁇ pearl (70 mg, 0.43 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Then, after distilling off the viricin under reduced pressure, Then, the chloroform layer was dried over sodium sulfate, and then subjected to compression under reduced pressure to obtain the title compound (280 mg).
  • the dihydroxyacetone dimer (27.4 g) was suspended in cyclohexane (800 ml), and a solution of maleic acid (171.8 g) in cyclomethane (60 ml) was added.
  • Add 'methylaminovirine' (9.3 g) and add a solution of 'cyclohexyl) ⁇ ⁇ ⁇ ' imi (hereinafter abbreviated as DCC: 138 g) in 'chloromethane (100 ml) over 30 30. .
  • DCC 'chloromethane
  • the chloromethane layer was washed with a 5% solution of disodium phosphate, dried over sodium sulfate, and compressed under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from methanol to obtain 169 g of Compound 17 as a white crystal.
  • Example 10 0- (3-0-phosphono-?-D-force'lactovilanosyl) ⁇ (1 ⁇ 4 ) -0-[( ⁇ -lefcoviranosyl)-(1-3)]- ⁇ - [3- ( ⁇ -((1,3-bis (year-old) W *) 7 * D-Han-2-i) 1-year-old xycarho * nil) amino) 7 ⁇ guchi building] -1,5-shi * te-oxy Synthesis of 1,5-imino-D-kent-lunarium salt
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatograph raffy (Wakogel C-300, elution with cyclochloromethane-methanol).
  • silica gel chromatograph raffy Wang Chemical Company LLC, elution with cyclochloromethane-methanol.
  • the eluted fraction was compressed under reduced pressure, redissolved in water, dried with cotton plug, and dried by freezing to obtain 503 mg of the desired compound.
  • Example 12 0- (3-0-ca ⁇ 'xymethyl- -D-force * labyranosyl)-(1 ⁇ 4) -0-[( ⁇ -lefcoviranosyl)-(1-3)] - ⁇ - [3- ( ⁇ -((1,3-S) ( ⁇ - ⁇ --2-yl) oxycarbo * nil ⁇ amino) ⁇ ⁇ ⁇ -bil) -1,5- ⁇ Of 1,5-imino-D-quinitol sodium salt
  • the residue was purified by silica gel chromatography 7- (Wakogel C-300, silica ⁇ -mouth tan-methanoate), and the eluted fraction was concentrated under reduced pressure. After re-dissolving in water, drying was performed to obtain 238 mg of the target compound.
  • FABMS (neg.) 1124 [M-Na]-Example 14 0- (3-0-phosphono- -D-force 'lactovilanosyl)-(1-4) -0-[(a-L-fucoviranosyl)-( 1-3)] -N- [2,3-Bis (Sairei Woxy) 7-robil]-Synthesis of 1,5-tetraxoxy-1,5-imino-D-quinodium sodium salt
  • Example 17 0- (3-0- ⁇ *--D-force * lactovilanosyl)-(1 ⁇ 4) -0-[(a-lefucoviranosyl)-(1-3)]-N- [3- [ ⁇ '-[1,3-bis (hexanoy; W xy) 7.lohan'-2-yl] xoxicarnil] aminoph'mouth pill] -1,5-cy Synthesis of D-Cyrus-Lunarium Salt
  • Example 21 0- (3-0-methyl sphinico-pD-force * lactoviranosyl)-(1-3) -0-[(a-L-fucoviranosyl) -h ⁇ 4 )]-N- [2,3 -Bis (Sai Rei W Kishi) F ⁇ -Hil] -1,5-Si * Te * Sai Kishi -1,5-Imin D-Kent * Synthesis of sodium salt
  • Example 15 the compound of Reference Example 5 was used in place of the compound of Reference Example 6 to synthesize in the same manner, and 148 mg of the target compound was obtained.
  • the crude residue of compound 28 was dissolved in meta (45 ml), 2N aqueous sodium hydroxide solution (5.lml) was added, and the mixture was refluxed for about 22 hours and 90 hours. (On the way, water (25 ml) and a 2N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml) were added.) The reaction solution was neutralized with a 2N aqueous hydrochloric acid solution, and the pressure was reduced. The residue was dissolved in water, desalted with Microacilizer'- (manufactured by Asahi Kasei Corporation), reduced in pressure, and a crude residue of compound 29 was obtained.
  • Example 30 0- (3-0-s ⁇ -/?-D-force'lactovilanosyl)-(l-4) -0-[(a-lefcohi'lanosyl)-(1-3)]-N- [ 6- ( ⁇ - (1,3-Bis (leoixi) fluoran-2-yl) liquor / 1nil) amihaxyl]-1,5-si Of 1,5-imino-D-knitol sodium salt
  • Example 9 is the same as Example 9 except that the compound 20 was replaced with the 2-CK5-formin ⁇ '-ethyl) cal /, moyl-1,3-sh Synthesis was performed by the method described above to obtain 238 mg of eye!
  • Example 31 0- (3-O-S n-/ 3-D-force ⁇ lactoviranosyl)-(1-4) -0- [(na-L-fucohi 'lanosyl)-(1 ⁇ 3)] -N -[12- (N- (1,3-bis (year-old-year-old W-kin) fu-ro-han -2-yl) oxy-force W-nil) amino-te-sil]-1, 5-shi ' Synthesis of sodium salt of V "-toluene 1,5-imino-D-c '
  • Example 9 2-0- (11-homylpente * sil) cal, 'moyl-1,3-si'- ⁇ -oleoylok' lyserole according to Example 5 was replaced with compound 20 in place of compound 20 by ffl. Synthesis was performed in the same manner to obtain 270 mg of the target compound.
  • Example 9 synthesis was performed by the same method using 2-0- (7-formityl) carha 'moyl-1.3-0-' oleoylc 'lycerol according to Example 6 instead of compound 20, 201 mg of the target compound was obtained.
  • the solid was filtered off, washed with dichloromethane, and the filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue 33 was dissolved in 50 ml of an 80% aqueous solution of sulfuric acid and cooled on ice. 4.2 g of sodium chlorite and 2.3 g of amic acid were added, and the mixture was stirred at 0 for 3 (1 ⁇ 2h. After completion, the resultant was subjected to low pressure dripping, and the obtained residue was dissolved in ethyl acetate, and the organic g was dissolved in 2N.
  • the residue was washed with hydrochloric acid and water, dried over sodium sulfate, separated from the solid, washed with chloromethane, combined with the filtrate and the washings, and reduced under reduced pressure.
  • the mixture was dissolved in 80 ml of sensene, 35 g of the compound (7, 7 g), 4.3 g of DCC, and 0.47 g of 4-methylaminobilysine (hereinafter, abbreviated as DMAP) were added, followed by stirring at room temperature.
  • DMAP 4-methylaminobilysine
  • FAB MAS 1294 (M-Na) -Example 34 0- (3-0-S ⁇ -Lactylanosyl)-(1-* 4) -0-[(a-Lefcohi'lanosyl)-(1-3)]- N- [5-((l, 3-Hydroxy) 7'lohan-2-yl) oxyl force; 1 * nil) 1,5-cyl * oxy * oxy-1, Synthesis of sodium salt of 5-imino-D-knitol
  • the molecular sieve 4A was separated, washed with ethyl acetate, and the washing solution and the washing solution were subjected to pressure reduction. Ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was washed with an aqueous HC1 solution and water, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and reduced under reduced pressure.
  • -PBS Dulbecco's Phosphate Buffer Saline, manufactured by Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.
  • -a -MEM a -Minimum Essential Medium / GIBCO BRL
  • Tetrasaccharide sLex Natural tetrasaccharide sialyl Lewis X-type sugar chain: 0- (5-acetoami "-3,5-cy'te'oxy-D-co” lycero-a-D-force "lacto 2-nonuloviranosyl Acid>-(2 ⁇ 3) -0- (-D-force * lactovilanosyl) ⁇ (1 ⁇ 4) -0-[(na-lefcoviranosyl)-(1 ⁇ -3)] Teoxy-D-colucolananose / Synthesis based on "A. Hasegawa. Ctal” J. Carbohydr. Chem., 11, 645-658 (1992) " .
  • This gene was introduced into Chinese Hamster Ovary (CHO) i by electroporation. After gene transfer, the cells were cultured in the presence of G418 (470 g ml), and the grown colonies were separated and cultured. The amount of mouse IgG Fc in the supernatant of each colony was measured by ELISA, and colonies with the highest secretion were selected. From the selected cells, a cell line highly expressing chimeric molecules was obtained by the limiting dilution method. Each high-expressing cell line was cultured and maintained in a- MEM (maintenance medium) containing 10% FCS and 235 / zg ml of G418 at 37 in a 5% C02 / 5 Air environment.
  • a- MEM maintenance medium
  • the chimera molecule-expressing cells were seeded on 450 cm 2 culture feet and cultured using a maintenance medium. The medium was replaced every 2-3 days, and the culture supernatant was collected each time. The collected supernatant was centrifuged at 1.000 rpm for 5 minutes to remove the detached cells or cell fragments, and stored at ⁇ 20. The stored culture supernatant was rapidly dissolved in 3 ⁇ 4 at 37 ° C. and the volume was measured.
  • the absorbance of BKG was subtracted from the obtained absorbance, and the untreated absorption:) t3 ⁇ 4 was taken as the binding amount 100% (inhibition rate 0%).
  • the binding amount of each selectin at each concentration was determined for each compound, and the 50% inhibition (IC 3 ) was calculated.
  • HL-60 cells previously fluorescently labeled with CFSE manufactured by Dojindo Laboratories were cultured at 1 ⁇ 10 5 cells / 100 / Vwell. The seeds were seeded in each well with a dredge, and the HL-60 cells were attached to HUVECs by incubating them for 20 minutes in an incubator. After the completion of the adhesion treatment, the solution was inverted and centrifuged (800 rpm x 2 minutes) to remove unadsorbed CFSE ⁇ HL-60 cells.

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Description

明 細 書 ァシァ口三糖性モラノリン誘導体及び医薬 技術分野
本発明は、 ァシァ口三糖性モラノリン誘導体に閱するものである。 詳しくはモラノ リン、 ガラク トース、 及びフコースの三糖を構成糖とするァシァ口三糖性モラノリン誘 導体及びその医薬に関するものである。 さらに、 本発明は、 それを製造するために有用 な中間体及びその製法にも関する。 背景技術
炎症や炎症に伴う血栓形成、 リウマチ、 虛血、 再遛流障害、 喘息、 感染症、 免疫疾 患、 エイズ、 ガン等の疾患は、 例えば、 白血 胞ゃガン細胞と血管内皮細胞との接着 (細胞接着） を一つのステップとして発症する。 かかる細胞接着は、 主に細胞表面に存 在するガングリオシドのルイス型糖鎖リガンド及びシァリルルイス型糖鎖リガンドと、 白血 MB胞表面に存在する L-セレクチン並びに血管内皮細胞表面や血小板表面に ¾現す る E-及び P-セレクチンとの相互作用を媒介として生じることが知られている （ 「医学の あゆみ」 、 Vol.174, No.1, 36-40 (1995) など） 。
S近、 上記細胞接着に係る糖鎖リガンドーセレクチン相互作用が注目され、 その相 互作用を阻害するカウンターリガンドとしての糖鎖 （糖鎖誘導体） の研究が活発に行わ れている。 その中で、 生体内糖鎖リガンドを構成する、 シアル酸、 D—ガラク トース、 D— N—ァセチルグルコサミン、 及び L—フコースの四糖を構成糖とする天然型のシァ 口四糖ルイス型糖鎖誘導体が当該カウンターリガンドとしてセレクチンの活性を阻害す ると共に細胞接着を阻害することが報告され (C. Foxall. et al., J. Cell Biology, Vol.117, No.4, 895-902 (1992)、 Richard M. Nelson et al., J. Clin. Invest., Vol.91, 1157-1166 (1993)な ど） 、 また、 シアル酸の代わりに硫酸基が桔合した天然型のァシァ口三糖ルイス型糖鎖 誘導体も、 セレクチンの活性を阻害すると共に細胞接着を阻害することが報告されてい る （Glycobiology, Vol.3, No.6, 633-639 (1993)など） 。 同様な三糖性ルイス型糖鎖誘導体 が白血^ ffl胞と血管内皮細胞との細胞接着を阻害することから、 炎症性疾患や自己免疫 疾患等の治療に有用であることが PCT WO94/20514号公報や特表平 7-501341号公報にも 記載されている。
更に、 本出願人らは、 N—ァセチルグルコサミンの代わりにモラノリンを構成糖と する非天然型のァシァ口三糖ルィス型糖鎖誘導体も、 セレクチンに結合することによつ てセレクチンの活性を拮抗的に阻害し、 かつ細胞接着を阻害することから炎症等の治療 薬として有用であることを見出し種々の特許出願を行っている （PCT WO95/26970号公 報、 PCT/JP96/01146号、 特願平 7-155776号、 特願平 7-165122 ） 。 発明の開示
本発明の目的は、 セレクチンが関与することによって引き起こされる疾病、 例えば炎症 性疾患ゃ虚血、 心臓発作、 外傷、 外科手術治療後の血流回復に伴う再灌流障害、 肺高血 圧症治療後の再灌流障害、 低温療法時に生じる虚血再 ¾流障害、 交通事故などによって 多発する筋肉の虚血再灌流障害、 急性腎炎、 成人型呼吸窮迫症候群 （ARDS) 、 播種性 血管内血液凝固症候群 （DIC) 、 脾炎、 急性肺損傷、 動脈閉塞、 心筋虛血再遛流障 害、 各種ショック （出血性ショック、 感染性ショックなど） 、 臓器移植、 移植臓器の保 存、 接触性皮肩炎、 ァトピ—性皮 炎、 褥瘡 、 大腸炎、 各種血管炎症、 関節炎、 動脈 硬化、 白血球増加抑制、 リウマチ、 喘息、 感染症、 免疫疾患、 エイズ、 ガンなどに対し て有用であるァシァ口三糖性モラノリンの新規誘導体を提供することにある。
本発明者らは、 鋭意研究を重ねた桔果、 次の一舷式 〔I〕 で表されるァシァ口三糖 性モラノリン誘^及びその医薬上許容される金属塩 （以下、 これらを 「本発明化合物」 という） が、 細胞接着に関与するセレクチンに桔合することによってセレクチンの活性 を拮抗的に阻害し、 かつ細胞接着を阻害することを見出し、 本発明を完成した。
Figure imgf000005_0001
式中、 Rは、
を表す c
Figure imgf000005_0002
Rl、 R2は、 いずれか一方が、 ガラクトビラノシル又は全部若しくは一部の水酸基 の Hが
-SO3H 一 CH2COOH 、 若しくは
Figure imgf000005_0003
のいずれかの基で置換されているガラク トビラノシルを表し、 他方はフコビラノシル を表す。
Aは、 一 （CH2) m -、 — CO - 0—、 - (CH 2) n—NRe - CO— 0—、 - CCH2) n-C0-0- -C 2H4 (0C 2H4) y— OCH2—CO - 0—、 -C 2 H 4 (0C 2 H 4) z— NRe— CO— 0—、 又は— （CH 2) n一 0— を表す。
Ra、 Rbは、 同一又は異なって、 飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基又は飽和 若しくは不飽和の脂肪酸残基を表す。 Rc、 Rdは、 同一又は異なって、 アルキル基、 置 換されていてもよいアルコキシ又は水^を表す。 Reは、 H又はアルキルを表す。 m は 0〜12の整数を表し、 nは 2〜12の整数を表す。 yは 0〜3の整数を表し、 zは 1〜 4の整数を表す。
以下、 本発明を詳述する。 本発明において 「アルキル」 としては、 例えば、 直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 1〜 4 のものを挙げることができ、 代表例として、 メチル、 ェチル、 プロビル、 イソプロビル、 ブチル、 イソブチルを挙げることができる。
「アルコキシ」 としては、 例えば、 直鋇状又は分枝鎮状の炭素数 1〜 6のものを挙 げることができ、 代表例として、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 3,3-ジフエニルブ ロポキシ、 ブトキシ、 5-カルボキシペントキシを挙げることができる。 さらに、 これら はァリルゃカルボキシで置換されていてもよい。
本発明において 「飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基」 としては、 鎖状若し くは分枝鎖状の炭素数 5〜30、 好ましくは直鎮状の炭素数 12〜20のアルキル又はアルケ ニルを挙げることができ、 代表例として、 ペンチル、 へキシル、 ォクチル、 ノニル、 デ シル、 ドデシル、 ミ リスチル、 ノ ルミチル、 ステアリル、 エイコサニル、 ドコサニル、 テ トラコサニル、 へキサコサニル、 ォクタコサニル、 イソへキシル、 9-ドデセニル、 9 -テトラデセニル、 9-へキサデセニル、 6-ォクタデセニル、 才レイル、 9-エイコセニル、 13-ドコセニル、 リノレイル、 y—リノレニル、 a —リノレニルを挙げることができる。 「飽和若しくは不飽和の脂肪酸残基」 としては、 直鈸状若しくは分枝鎖状の炭素数 5〜 30、 好ましくは直鎖状の炭素数 12〜20のァシルを挙げることができ、 代表例として、 バ レリル、 イソバレリル、 へキサノィル、 ォクタノィル、 デカノィル、 ラウロイル、 ミ リ ス トィル、 ノ、'ルミ トイル、 ステアロイル、 ォレオイル、 6-ォクタデセノィル、 13- ドコ セノィル、 ァラキドイル、 ェライ ドイル、 9,12-ォクタデカジエノィル、 6,9,12-ォクタ デカ トリエノィル、 9，12，15-ォクタデカ トリエノィルを举げることができる。 この中、 ォレイル、 ォレオイルが好ましい。
本発明において 「医薬上許容される金属塩」 としては、 スルホン酸、 カルボン酸、 リ ン酸、 アルキルリン酸である本発明化合物 〔I〕 において、 例えば、 リチウム塩、 ナト リウム塩、 カリウム塩等のアルキル金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩、 ノくリウム 塩等のアル力リ土類金属塩を挙げることができる。
なかでも、 次の一般式 〔 I a〕 又は 〔I x〕 で表されるァシァ口三糖性モラノリン 誘導体が好ましい
Figure imgf000007_0001
[la] [Ix]
Xは、
o
II
一 cO
S03H、 一 CH2COOH、 又は 一 P—R を表す。
RcO、 RdOは、 同一又は異なって、 水 、 アルキル又は置換されていてもよいアル コキシを表す。
本発明化合物の具体例としては、 下記のものを挙げることができる。
0-(3-0-ス -y3-D-力 *ラク ヒ'ラ - (l—3)-0- 〔（a-L-フコビラノシル )-(1— 4)〕 -N-(2,3-ビス (れィ Wキシ） フ'口ビル) -1,5-シ *テ *才キシ -1,5-ィミノ- D-ク * トール、
0-(3-0-ス Λ - β 力 *ラク 'ラノシル) -(1→3)-0- 〔（ a -L-フコビラ - (1—4)〕 -N-(2,3-ヒ *ス (ォレイ Wキシ） 7·πビル) -1,5- テ'才キシ -1,5-イミん D-ク ントールナトリウム塩、
O-0-O-W- β -D-力 *ラクトビラノシル)- (1— 3)-0- 〔（ a -レフコビラ ル )-(1→4)〕 -N-(2,3-ヒ'ス (ラウリ/ Wキシ） 7·口 ル) - 1 ,5-シ'テ'才キン- 1，5-ィミノ -D-ク ' トルナトリウム塩、
0-(3-0-ス Λ - -D-力'ラク ビラノシル )-(l→3)-0- 〔（ a -L-フコビラノシル )-(1→4)〕 -N-(2,3-ビス (ミリスチ キ シ )7·ロヒ )-1,5-シ *テ '才キシ -1,5-イミ D-ク' ン卜ルナ) "リウム塩、
0-(3-0- - β -D-力'ラクトビラノシル)-(1—3)-0- 〔（ a -レフコビラノシル)-(1→ 〕 -N-(2，3-ヒ *ス (ハ' ミチ W キシ)フ'口ビル) -1,5-シ 'テ'ォキシ -1,5-イミん D-ク ·Λτン卜ルナトリウム塩、
0-(3-0 -ス 1 - β -D-力 *ラクトヒ'ラノシル )-(l→3)-0- 〔（ a -レフコビラノシ - (1—4)〕 -N-(2,3-ビス (リルィ Wキ シ )フ'口ビル) -1,5-·ン'テ*才キシ -1,5-ィミノ- D-ク ·Λ ^トールナトリウム塩、 0-(3-0-ス - -D-力 *ラクトビラノシル )-(l→3)-0- 〔（a フコビラノシル )-(1→4)〕 -N-(2，3-ビス (ォレ才ィ キ シ )フ'口ビル) -1,5- テ'才キシ -1,5-イミん D-ク'/ ^卜ルナトリウム塩、
0-(3-0-ス^- -D-力♦ラクトビラノシル )-(l—3)-0- 〔（ a -レフコビラノシ - (1—4)〕 -N-(2，3-ヒ 'ス (ラウロイ Wキ シ)フ · Bビル) - 1 ,5-シ♦ 7 才キシ- 1 ,5-イミん D-ク♦ Λτ卜ルナ \ ')ゥム塩、
0-(3-0-ス^- -D-力♦ラクトビラノシル )-(1— 3)-0- 〔（ a -レフコヒ ·ラノシル )-(1→4)〕 -N-(2，3- ス (ミリストイ W キシ)フ'口 ル) - 1 ,5-シ，テ'才キシ- 1，5-イミん D-ク * Λτ トルナ リウム塩、
0-(3-0-ス Λ4- β -D-力'ラクトヒ'ラノシ 3)-0- 〔（ a -レフコビラノシル )-(1→4)〕 -N-(2，3-ヒ *ス (ハ'ルミトイル 才キシ )7· πビル) - 1 ,5-シ'テ'ォキシ- 1 ,5-ィミノ- D-ク ·ルシトルナトリウム塩、
0-(3-0-ス Λ /J-D-力 *ラクトビラノシル )-(1— 3)-0- 〔（ a -レフコビラノシル )-( 1—4)〕 -N-(2，3-ビス (リル二 Wキ シ)フ · c ル) - 1 ,5-' テ'才キシ - 1,5-ィミノ- D-ク * ^ /トールナトリウム塩、
0-(3-0-力 'キシメチル 力♦ラクトビラノシ - (l→3)-0- 〔（a -レフコビラノシル )-(1~*4)〕 -N- (2,3-ビス (ォレイ キシ )7·口ビル) -1,5-シ'テ*才キシ -1，5-イミん D-ク♦/ ^ト-ルナトリウム塩、
0-(3-0-ホスホ /3-D-力 'ラク 'ラノシ 3)-0- 〔（a -L-7コビラノシル )-(1→4)〕 -N-(2,3'ビス レイ Wキ シ)フ · Πビル〉 - 1 ,5-シ'テ*才キシ - 1，5-ィミノ- D-ク♦ ント- ナトリウム塩、
0-(3-0-メチ ス7ィニコ- -D-力'ラクトビラノンめ- (1— 3)-0- 〔 -レフコヒ 'ラノシル )-(1→4)〕 -N- (2,3-ビス (ォレイ/ Wキシ)フ'口ピル) -1,5-シ *テ *ォキシ -1,5-イミん D-ク * ント-ルナトリウム塩、
Ο-0-Ο-ス W. /S-D-力'ラクトヒ 'ラノシル )-(1— 3)-0- 〔（α -レフコビラノシル 〕 -N-(2,3-ビス (才レイ Wキシ） 7'口ビル) -1,5-シ 'テ'才キシ -1,5-イミん D-ク'/ 10 -ルか Jゥム塩、
0-(3-0-ス W- 3-D-力♦ラク 'ラノシル)-(1→3)-0- 〔（a -レフコヒ'ラノシル )-(1→4)〕 -N-(l，3-ビス (才 WWキシ )7"ロハ'ン—2-ィ; キシ力 ニル)-1,5- テ♦才キシ -1,5-イミん D-ク * ント-ルナトリウム塩、
0-(3-0-ス Λ - β -D-力 'ラクトピラゾシル )-(l~*3)-0- 〔（ a -レフコビラノシル)-(1→4)〕 -N-(l,3-ヒ'ス (才レ才ィ Wキ シ )7· αハ'ン -2-ィ/ ^キシカルホ'ニル) -1,5-シ'テ'才キシ -1,5-イミん D-ク ' ン卜ルナトリウム塩、
0.(3-0-ス^- β -Ό- ラクトビラノンル Hl—4)-0- 〔（ a -し 7コヒ'ラノシル 3)〕 -N- (2,3- ス レイ Wキ シ )7·口ビル) - 1 ,5-シ ·テ*才キシ -1 ,5-ィミノ -D-ク ' Λτントールナトリゥム塩、
0-(3-0-ス^- jS-D-力'ラク ビラ ル )-(1→4)-0- 〔（α -レフコビラノシル )-(1—3)〕 -Ν- (2,3-ビス (ラウリ Wキ シ)フ ·口ビル) - 1，5-シ♦テ*ォキシ- 1 ,5-ィミノ- D-ク' ントールナトリゥム塩、 Oイ 3-0-ス /?-D-力 *ラクトビラ ル) -(1— 4)-0- 〔（ a -レ 7コビラ ル) -( 1—3)〕 -N- (2,3-ビス (ォレオイ W キシ)フ ·πヒ )—1,5-シ*テ*才キシ -1,5-イミん D-ク' ント-ルナトリウム塩、
0-(3-0-ス/ V*- β -D-力 *ラクトヒ'ラノシル HI— 4)-0- 〔（ a -レフコヒ'ラノシル) -(1— 3)〕 -N- (2,3-ヒ'ス (ラウロイ W キシ)フ'ロヒ ·ル)- 1 ,5-シ♦ r才キシ- 1 ,5-ィミノ -D-ク ' flrトルナトリウム塩、
0-(3-0-力/ キシメチル- β -D-力'ラクトビラノシル )-(l"*4)-0- 〔（ a -レフコビラノシル) -(1— 3)〕 -N- (2,3-ビス (才レイ; Wキシ) 7·口ビル) -1，5-' テ'才キシ -1,5-イミん D-ク * ン卜ルナトリウム塩、
0-(3-0-ホスホノ -/3-D-力 'ラクトビラノシル )-(1— 4)-0- 〔（a -しフコビラノシル )-(1→3)〕 -N- (2,3- ス (才レイ; W キシ) 7·Βビル) -1,5-シ *テ'才キシ -1,5-ィミノ- D-ク'/ Vi -ルナトリウム塩、
0-(3-0-メチ スフィニコ-/? -D-力 *ラクトビラノシル )-(1— 4)-0- 〔（α -L-7コヒ 'ラノシル )-(1→3)〕 -Ν- (2,3-ヒ 'ス (才レイ Wキシ )7·口ビル) -1,5-シ *テ'才キシ -1,5-イミん D-ク * トールナトリウム塩、
CM3-0-ス Zl -/?-D-力'ラクトビラノシル -(1→4)-0- 〔（fl -L-7コビラノシル )-(1— 3)〕 -N- 〔3- 〔N- 〔（1,3 -ヒ'ス レオイ Wキシ )7·ロハ 'ン -2-ィル)才キシ力 Λ 'ニル〕 ァミノ〕 7·口ビル〕 -1,5-シ 'テ'才キシ -1,5-イミん D-ク* ントール、
0-(3-0-ス -/3-D-力 *ラクトビラノシル )-(1~»4)-0- 〔（ a -L-フコヒ 'ラノシル〉-(1— 3)〕 -Ν- 〔3- 〔Ν- [(1,3 -ビス (才レオイ Wキシ )7·ロハ 'ン -2-ィル)才キシカ^ *ニル〕 ァミノ〕 7·口ビル〕 -1，5-シ *テ*才キン- 1，5-イミん D- ^ト一 ナ トリウム塩、
0-(3-0-ス/ W- -D-力'ラクトヒ'ラ ル )-(1→4)-0- 〔（0-し-フコビラノシル)-0ー )〕 -Ν- [3- 〔Ν- [(1,3 -ヒ *ス (ラウロイル才キシ) 7·ロハ'ン -2-ィル)才キシカルホ *ニル〕 ァミノ〕 7'ロヒ'ル〕 -1,5-シ 'テ'才キシ -1,5-ィミノ- D-ク' ン卜ルナ トリウム塩、
0-(3-0-ス -/3-D-力'ラクトビラノシ 4)-0- 〔（a -L-7コビラ ンル) -(1— 3)〕 -N- 〔3- 〔N- 〔（1,3 -ビス (ステアロイ Wキシ )7·ロハ 'ン -2-ィル)才キシカルホ*ニル〕 ァミノ〕 フ ·αヒ ·Λ -1,5- テ'才キシ -1,5-ィミノ- D-ク ' ン卜ル ナトリウム塩、
0-(3-0-ス/ 1 - -D-力 *ラクトビラノシル )-(1— 4)-0- 〔（a-L-フコビラノン - (1~*3)〕 -N- 〔3- 〔N- 〔（1，3 -ビス (ハ 'ルミトイ Wキシ )フ*ロハ'ン -2-ィル)才キシ力 ΛΦ·ニル〕 ァミノ〕 7'αヒ 'ル〕 -1,5-シ *テ'才キシ -1,5-イミん D-ク * ントール ナトリウム塩、
0·(3-0-ス -D-力'ラクトビラノシル )-(1→4)-0- 〔（a-L-フコビラノシル )-(1—3)〕 -N- 〔3- 〔N- [(1,3 -ビス（ミリストイ Wキシ )7·ロハ 'ン -2-ィル)才キシカルホ'ニル〕 ァミノ〕 フ'口ピル〕 -1,5-シ'テ'ォキシ -1,5-ィミノ- D-ク * 卜ル 7
8 塩、
0-(3-0-ス W-^-D-力'ラクトビラノシル )-(l—4)-0- (： (a-レフコヒ'ラノシル )-(1→3)〕 -N- 〔3- 〔N- [(1,3 -ビス (リノレニ; Wキシ)フ ·αハ 'ン -2-ィル)才キシ力 ニル〕 ァミノ〕 7·口ビル〕 - 1,5-シ'テ'才キシ -1,5-イミん D-ク♦ ントールナ トリウム塩、
Ο- -Ο-ス JV*-/J-D-力♦ラクトビラノシル )-(1—4)-0- 〔（α -レフコビラ ンル )-(卜》3)〕 -Ν- 〔6- 〔Ν- [(1,3 -ビス レ才ィ Wキシ)フ ·Πハ 'ン -2-ィル)才キシ力 1 *ニル〕 ァミノ〕 へキシル〕 -1，5-シ'テ'才キシ -1,5-イミん D-ク'/"ン卜-ルナトリ ゥム塩、
0-(3-0-ス 力'ラクトビラノシル )-(1— 4)-0- 〔（ な- L-7コヒ'ラノシ - (1→3)〕 -Ν- 〔8- 〔Ν- 〔（1,3 -ビス (才レオイ Wキシ)フ 'ロハ 'ン -2-ィル)才キシ力/ 1 *ニル〕 ァミノ〕 才クチル〕 -1,5- テ♦才キシ -1,5-ィミノ- D-ク' "ント-ルナトリ ゥム塩、
0·(3-0-ス； W5- J-D-力'ラクトビラノシル )-(1— 4)-0- 〔（a -L-フコビラノシル )-(1— 3)〕 -N- 〔9- 〔N- [(1,3 -ヒ 'ス (才レオイ キン)フ ·Πハ 'ン -2-ィル)才キシ力 Wニ 〕 ァミノ〕 ノニル〕 -1,5-シ *テ*ォキシ -1,5-ィミノ- D-ク'^トールナトリ ゥム塩、
CH3-0-ス^- /3-D-力 *ラクトビラノシル )-(1→4)-0- 〔（ σ -L-フコヒ 'ラノシル) -(1— 3)〕 -Ν- 〔12 C-N- 〔 (1,3-ビス (才レオイ; Wキシ) 7· π/、·ン -2-ィル)ォキシ力/ ニル〕 ァミノ〕 卜♦テ'シル〕 -1,5-シ 'テ'ォキシ -1,5-ィミノ- D-ク * ント 一ルナトリウム塩、
0(3-0-メチ/ 1 スフィニコ-/? -D-力'ラクトヒ 'ラノシル )-(1→4)-0- 〔（ な- L-フコヒ 'ラノシル )-(1→3)〕 -Ν- 〔3- 〔Ν - 〔（1，3-ヒ'ス (才レ才イ^キシ)フ'ロハ 'ン -2-ィル)ォキシ力 ル〕 ァミノ〕 フ ·Βヒ'ル〕 -1,5-シ *テ*ォキシ -1,5-イミん D-ク' /^卜ルナ リウム堪、
0-(3-Ο-メチ スフィニコ- yS-D-力 *ラクトビラノシル )-(1— 4)-0- 〔（a-L-フコビラノシル )-(1— 3)〕 -N- 〔3- 〔N - 〔（ 1,3-ヒ'ス (ラウロイ Wキシ )7·ロハ'ン -2-ィル)ォキシ力/ 1 'ニル〕 ァミノ〕 7·口ビル〕 -1,5-シ'テ'才キシ -1,5-イミん D-ク' Αό -ルナトリウム塩、
0-(3-0-メチ スフィニコ- -D-力'ラクトヒ 'ラノシル) -(1— 4)-0- 〔（な-レフコ ラ ル) -(1— 3)〕 -Ν- 〔6- 〔Ν - 〔（ 1,3-ビス (才レ才ィ Wキシ)フ 'ロハ 'ン -2-ィル)才キシカ^♦ニル〕 ァミノ〕 へキシル〕 -1,5-シ'テ'才キシ -1,5-イミん D-ク' ン トルナ リゥム塩、
CK3-0-メチ; ^ス 7ィニコ- 3-D-力 *ラク ビラノシル )-(1→4)-0- 〔（。'レフコビラ ンル )-(1→3)〕 -Ν- 〔2-Ν- 〔 (1,3-ビス (ォレオイ Wキシ )フ'ロハ'ン -2-ィル)才キシ力；1 *ニル〕 アミノエチル〕 -1,5-シ *テ *才キシ -1,5-ィミノ- D-ク * ン —ルナ M ゥム塩、
0-(3-0-メチ V*スフィニコ-/? -D-力'ラクトヒ'ラノシル)-(1—4)-0- 〔（a -レフコビラノシル )-(1→3)〕 -N- [4- 〔N - 〔（1,3-ビス（ォレオイ Wキシ)フ 'Dハ'ン -2-ィル)ォキシ力/ 1 *ニル〕 ァミノ〕 フ♦チル〕 -1,5-シ'テ♦才キシ -1,5-ィミム D-ク * ン ト-ルナトリウム塩、
0-(3-0-ホスホん /?-D-力'ラクトヒ 'ラノシル 4)-0- 〔（な-しフコビラノシル )-( 1—3)〕 -N- 〔3- [N- 〔 (1,3-ビス (才レオイ/ Wキシ)フ ·αハ 'ン -2-ィル)才キシ力) 1 *二; V〕 ァミノ〕 フ 'πビル〕 -1,5-シ'テ'ォキシ -1,5-イミん D-ク' ト —ルナトリウム塩、
0-(3-0-ホスホノ -/3-D-力'ラクトビラノシル )-(1→4)-0- 〔（な- L-フコビラノシル )-(1— 3)〕 -N- 〔3- 〔N- 〔 (1,3-ヒ'ス (ラウロイ Wキン): 7·ロハ 'ン -2-ィル)才キシカ^ *ニル〕 ァミノ〕 フ ·□ビル〕 - 1,5-シ'テ'ォキシ -1,5-イミん D-ク' Vi —ルナ リウム塩、
0-(3-0-ホスホノ -/J-D-力'ラクトビラノシル )-(1→4)-0- 〔（a-レフコ ラノシル )-(1→3)〕 -N- [6- [N- 〔 (1,3-ビス (才レオイ Λ Ηフ 'ロハ 'ン -2-ィル)才キシ力 ^*ニ 〕 ァミノ〕 へキシル〕 -1,5-シ'テ'ォキシ -1,5-ィミノ- D-ク ' ン卜ル ナ リウム塩、
0-(3-0-ホスホノ 力'ラクト ラノシ /)-ひ— 4)-0- 〔（a-L-フコビラノシル )-(1— 3)〕 -N- 〔9- 〔N- 〔 (1,3-ビス(ォレ才ィ/1 キシ)フ' 、'ン-2-ィル)才キシカ 'ニル〕 ァミノ〕 ノエル〕 -1，5-シ'テ'才キシ -1,5-ィミノ- D-ク ' ン卜ル ナトリウム塩、
0-(3-0-ホスホん /3-D-力 'ラクトヒ 'ラノシル )-(1— 4)-0- 〔（な-レフコヒ'ラノシ 3)〕 -N- 〔12· 〔N- 〔 (1,3-ビス (ォレオイ キシ)フ ·πハ'ン -2-ィル)才キシ力/ ニル〕 ァミノ〕 にテ'シル〕 -1，5-シ*テ*ォキシ-1,5-ィミノ-0-ク' ン}> —ルナトリウム塩、
O-(3-0-力/^♦キシメチル 力'ラクトビラノシル 4)-0- [(α-L-フコヒ 'ラノシル HI— 3)〕 -N- 〔3- 〔N - 〔（1,3-ビス (ォレオイ キシ)フ ·。ハ'ン -2-ィル)才キシ力; 1 *ニル〕 ァミノ〕 7·口ビル〕 -1,5-シ *テ *才キシ -1,5-イミん D-ク♦ル シトルナトリウム塩、
0-(3-0-力 Λ 'キシメチル -/?-D-力'ラクトヒ 'ラノシル )-(l~»4)-0- 〔（ a -レフコヒ'ラノシル )-(1— 3)〕 -N- 〔3- 〔N - 〔（ 1,3-ビス (ラウロイ Wキン〉7·ロハ 'ン -2-ィル)才キシ力； V**ニル〕 ァミノ〕 フ ·πビル〕 -1,5-シ *テ'ォキシ -1,5-ィミノ- D-ク *ル シトールナトリウム塩、 0-(3-0-)W *キシメチル- - D-力♦ラクトビラノシル HI— 4)-0- 〔 -L-7コヒ 'ラノシル) -(1— 3)〕 -N- 〔6- 〔N - 〔（1,3-ビス (才レオイ Wキシ)フ ン -2-ィル)才キシ力；1 'ニル〕 アミ/〕 へキシル〕 -1,5-シ'テ *才キシ -1,5-ィミノ- D-ク'/ ^ト -ルナトリゥム塩、
0-(3-0-力/*·キシメチル - 3-D-力♦ラクトヒ'ラノシル )-(1— 4)-0- 〔（a -L-フコビラノシル )-(1~*3)〕 -N- 〔9-N- 〔 (1,3-ビス (才レオイ Wキシ)フ 'ロハ 'ン -2-ィル)才キシ力 Λ ·ニル〕 ァミノ〕 ノニル〕 -1,5-シ'テ'ォキシ -1,5-ィミノ- D-ク' Λό -ル ナトリウム塩、
0-(3-0-カ^ Τキシメチル - 3-D-力 *ラクト ラノシル) -(1→4)-0- 〔（a-L-フコビラノシル )-(1→3)〕 -N- (12 -N - 〔（1，3-ビス (才レオイ Wキシ)フ ·□/、·ン -2-ィ 才キシ力/ V**ニル〕 アミ/〕 にテ'シル〕 -1,5-シ'テ'才キシ -1,5-イミん D-ク'ル シ卜ルナ リウム塩、
0-(3-0-ス /1 -/3-D-力 *ラクト ラノシル HI— 3)-0- 〔（な- L-フコヒ 'ラノシル )-( 1—4)〕 -N- 〔3- [N- 〔（1，3 -ビス (才レオイ Wキシ)フ 'ロハ 'ン -2-ィル)才キシカ^ *ニ 〕 ァミノ〕 フ '口ビル〕 -1,5-シ*テ*才キシ -1,5-ィミノ- D-ク * ント-ルナ トリウム塩、
0-C3-0-ス/ 1 - -D-力 *ラク 'ラノシル) -(1— 3)-0- 〔（。-レフコビラノシル )-(l~ )〕 -N- 〔3- CN- [(1,3 -ビス (ラウロイ Wキシ) 7 'ロハ'ン -2-ィル) シカ Λ ·ニル〕 ァミノ〕 7·口ビル〕 -1，5-シ'テ*才キシ-1,5-ィミノ-0-ク* ントールナ トリウム塩、
0-(3-0-メチ スフィニコ- 力'ラク 'ラノシル )-(1— 3) 〔（a-L-フコビラノシル )-(1→4)〕 -N- 〔3- 〔N - 〔（1，3-ビス (ォレオイ Wキシ)フ'ロハ 'ン -2-ィル)才キシ力 Λ *ニル〕 ァミノ〕 フ'口ビル〕 -1,5-シ'テ'才キシ -1,5-イミん D-ク'ル シトールナトリウム塩、
0-(3-0-ホスホん 3-D-力♦ラクトビラノシル )-(l→3)-0- 〔（。'レフコビラノシル )-(1一4)〕 -N- 〔3- [N- 〔 (1,3-ビス (才レ才ィ) Hキシ )フ'ロハ'ン -2-ィル)才キシ力； > 'ニル〕 アミノ〕 7·口ビル〕 - 1 ,5-· * Ύ WJ- 1 /-D-?» \ 一ルナトリウム塩、
0-(3-0-力/ V*·キシメチル - 9-D-力 'ラクトビラ - (l→3)-0- 〔（fl-しフコビラノシル )-(1—4)〕 -N- 〔3- 〔N - 〔（ 1,3-ビス (ォレオイ Wキシ )7·ロハ 'ン -2-ィル)才キシカ^'ニル〕 ァミノ〕 7·口ビル〕 -1,5-シ'テ ·ォキシ -1,5-イミん D-ク *ル シトールナトリウム塩、
0-(3-0-ス; 力♦ラクトヒ'ラノシル- (1—4) -0- 〔（ a -L-フコビラノシル )-(1→3)〕 -N-(l,3-ビス (ォ キ シ )7·ロハ'ン -2-ィ キシカ ^*ニル)-1,5-シ'テ*才キシ -1，5-イミん D-ク * ン卜ル、 U
0-(3-0-ス - -D-力 *ラクトビラノシル Hl—4)-0- 〔 -レフコビラノシル )-(1→3)〕 -N-(l,3-ビス (才レオイ W キシ)フ'ロハ.ン -2-ィ キシカルホ*ニル) - 1，5-シ *テ ·才キシ- 1 ,5-ィミ D-ク · ントールナトリウム塩、
0-(3-0-ス^- ^fl-D-力'ラク卜ビラノシル )-(1— 4) -0- 〔（な-しフコビラノシル )-(1— 3)〕 -N-(l,3-ビス (ラウロイ W キシ)フ'ロハ'ン -2-ィ Wキシカルホ'ニル ,5-シ *テ♦才キシ - 1 ,5-ィミノ ク♦ トルナトリウム塩、
0-(3-0-ス Wi- -D-力'ラクトビラノシル )-(l→4)-0- 〔 -しフコヒ 'ラノシル )-(1— 3)〕 -N-(l,3-ビス (ミリストイル 才キシ )7'ロハ'ン -2-ィ Wキシ力/^'二/ V)-l，5-シ，テ *才キシ -1,5-イミん D-ク * ン卜ルナトリウム塩、
0-(3-0-ス/ V*- β -D-力 *ラクトビラノシル) -(1—4) -0- 〔（ a -L-フコヒ'ラノシル )-(1→3)〕 -^(1,3-ヒ*ス (ハ'ルミトイ ロハ'ン -2-ィ Wキシカ Wニル) -1,5-シ'テ*才キシ -1,5-イミん D-ク ·Λό —ルナトリウム塩、
0-(3-0-ス β -D-力♦ラクトビラノシル) -(1→4) -0- 〔（ a -L-7コビラ ル) -(1— 3)〕 -N-(l,3- ス (リル二 W キシ)フ ·πハ'ン -2-ィ； ^キシカル Φ'二 - 1,5-シ'テ'才キシ -1,5-イミん D-ク '^ト-ルナトリウム塩、
0-(3-0-ス β -D-力 *ラクトビラノシル )-(1— 4) -0- 〔（ a -レフコビラノシル )-(1→3)〕 - -(】,3-ビス(ォレィ キ シ )7·ロハ'ン -2-ィ Λ Ϊシカ; 1 *二ル〉-1,5-シ'テ *才キシ -1,5-イミ D-ク， 卜ルナトリウム塩、
0-(3-0-ス紂- β -D-力'ラク ビラノシル H1—4) -0- 〔（ a フコビラノシル )-(1—3)〕 -N-(l,3-ヒ'ス (ラウリ Wキ シ) 7·ロハ'ン -2-ィ キシ力 VTエル) -1，5-シ * f才キシ- 1，5-ィミノ- D-ク · ン卜ルナトリウム塩、
0-(3-0-ス 力 *ラクトヒ 'ラノシル) -(1→4)-0- 〔（a -L-7コビラノシル )-(1— 3)〕 -N-(l,3-ビス (ミリスチ W キシ)フ' α/、·ン -2-イ^キシカ Λ '二ル)- 1 ,5-シ *テ *才キシ- 1，5-ィミノ -D-ク ' トールナトリウム塩、
0-(3-0-ス β -D-力 ·ラクト ラノシル )-(1→4) -0- 〔（な- L-フコビラノシル )-(1~*3)〕 - -(1,3-ヒ'ス (ハ'ルミチル ォキシ )7·ロハ'ン -2-ィ Wキシカ 二ル).1 ,5-シ ·テ*才キシ- 1，5-ィミノ- D-ク * ントールナトリウム塩、
CK3-0-ス Λ /J-D-力 *ラクトビラノシル )-(1~*4)-0- 〔（α-レフコビラノシル 3)〕 -N-(l,3-ビス (リルィ W キシ )フ'ロハ'ン -2-ィ ^キシカ^'ニル)- 1 ,5- テ *才キシ- 1 ,5-ィミノ- D-ク * トールナトリウム塩、
0-(3-0-力 キシメチル- β -D-力'ラクトヒ'ラノシル) -(1—4) -0- 〔（ a -L-フコヒ'ラノシル)-(1→3)〕 -N-(l,3- ス (才レオイ Wキン) 7' πハ'ン -2-ィ Wキシカ Λ *ニル) -1 ,5-シ' f*ォキン- 1 ,5-ィミノ- D-ク♦ ff トールナトリウム塩、
0-(3-0-ホス - β -D-力♦ラクトビラノシル )-(1—4) -0- 〔（ a -し 7コヒ'ラ ンル)-(1→3)〕 -N-(l，3-ビス (ォレオイル 才キシ)フ'ロハ'ン -2-ィ キシカ /1^*ニル)-1,5-シ 'テ'才キシ -1,5-ィミノ- D-ク ' ン卜ルナトリウム塩、
0- (3-0-メチ スフィニコ- β 力♦ラクト ラノシル) -(1~*4) -0- 〔（ a -レフコビラノシル) -(1→3)〕 -N-(l，3-ビス (才レオイ キシ )7·ロハ'ン -2-ィ Wキシ力 Λ 'ニル) -1，5-シ'テ *才キシ- 1 ,5-ィミん D-ク * ントールナトリウム塩、 Oイ 3-0-ス^- /3-D-力'ラクトヒ 'ウノシル )-(1— 4) -0- 〔（α -しフコビラノシル )-(1→3)〕 -N-(l，3-ビス レオイ W キシ)フ ·πハ 'ン -2-ィ キシカ Λ 'ニル) -1,5-シ'テ*ォキシ -1,5-ィミノ- D-ク ' ン卜ル カリウム塩、
0-(3-0-ス A -j3-D-力♦ラクトビラノシル HI— 4) 〔（ a -L-フコビラノシル )-(1→3)〕 -Ν-(2，3-ビス (ォレオイ W キシ)フ ·πビル).1,5-シ *テ'才キシ -1,5-イミん D-ク * ン卜ル; ίリウム塩、
0-(3-0-ス 力 *ラクトビラノシ 4)-0- 〔 -L-7コビラノシル )-(1~*3)〕 -N- (3- 〔（1,3-ビス (ォ レイル才キシ)フ 'ロハ 'ン -2-ィル)才キシカ^♦ニル〕 7·口ビル〕 -1,5-シ'テ *才キシ -1,5-イミん D-ク'^ HVナトリウム塩、
CK3-0-ス -/9-D-力'ラクトヒ 'ラノシル) -(1— 4)-0- 〔（ σ -L-フコ ラノシル )-(1→3)〕 -Ν- 〔3- 〔（1,3-ヒ*ス (ラウ πィ キシ)フ ·αハ 'ン -2-ィル)才キシ力 Λ Λ 7·ロヒ 〕 -1,5-シ'テ *才キシ -1,5-イミん D-ク ' ン卜ルナトリウム塩
0-(3-0-ス ^ -/9-D-力♦ラクトビラノシル )-(1— 4)-0- 〔（ a -L-フコビラノシル )-（1→3)〕 -Ν- 〔3- 〔（1,3-ビス (ス テア πィ Wキシ)フ *口 /、■ン -2-ィル)ォキシ ニ 〕 7·ロヒ 'ル〕 -1,5-シ 'テ'ォキシ -1,5-イミん D-ク♦； ^トールナトリウム塩、
0-(3-0-ス /I*-/?-D-力'ラクトビラノシル )-(1— 4)-0- (； (α-L-フコヒ 'ラノシル )-(1→3)〕 -N- 〔3- 〔（1,3'ヒ'ス (ハ' ルミトイ Wキシ)フ · Πハ'ン -2-ィル)才キシ力； 1^*'ニル〕 7·口ビル〕 -1,5-シ'テ *才キシ -1,5-イミん D-ク 一ルナトリウム塩、
0-<3-0-ス A -/3-D-力♦ラク卜ビラノシル)-（1一 4)-0- (： ( a -L-フコヒ 'ラノシル) -(1— 3)〕 -Ν- 〔6- 〔（1，3-ビス (ォ レイル才キシ) 7·α/、·ン -2-ィル)才キシ力 ニル〕 へキシル〕 -1,5- テ *ォキシ -1,5-ィミノ- D-ク * ン卜ルナトリウム塩、
0-(3-0-ス W:-/3-D-力'ラクトビラノシル )-(1— 4) -0- (； (α -レフコビラノシ) V)-(l— 3)〕 -N- 〔6- 〔（1,3- ス (ラ ゥロイ; Wキシ )フ'ロハ 'ン -2-ィル)ォキシ力 Λ 'ニル〕 へキシル〕 -1,5-シ *テ *才キシ -1,5-イミん D-ク' ントールナトリウム塩、
0-(3-0-ス^- 3-D-力 *ラクトピラノシル) -(1→4)-0- [(α-L-フコ ラノシル )-(1— 3)〕 -N- [6- 〔（1,3- ス (ス テアロイ キシ)フ' αハ 'ン -2-ィル)才キシ力 Wニル〕 へキシル〕 -1，5-' テ *才キシ -1,5-ィミノ- D-ク * ン卜ルナトリウム塩、
β-Ό- 7f ' 7^^)-(1— 4) -0- 〔（a-L-7コビラノシル )-(1— 3)〕 -N- 〔6- 〔（1,3- ス (ハ' ルミトイ; Hキシ )7·ロハ 'ン -2-ィル)才キシ力； VTニル〕 へキシル〕 -1,5- ' テ *才キシ -1，5-ィミノ- D-ク *Λό -ルナトリウム塩、
0-(3-0-ス/ H-/?-D-力 *ラクトビラノシル )-(l→4)-0- 〔（a-レフコビラノシル )-(1— 3)〕 -N- 〔8- 〔（1,3-ビス (才 レイル才キシ)フ 'ロハ 'ン -2-ィル)才キシ力 ·ニル〕 才クチ -1,5- ' テ キシ 4,5-ィミノ- D-ク' ントールナトリウム塩、
0·(3-0-ス -D-力 ·ラクトビラノシル )-(l~*4)-0- 〔（な-レフコビラノシル )-(1—3)〕 -N- 〔8- 〔（1,3-ビス (ラ ゥロイ キシ)フ ·ΠΛ·ン -2-ィル)才キシ力 Wニル〕 才クチル〕 -1,5-シ'テ'ォキシ -1,5-イミん D-ク， トールナトリウム塩、
0-(3-0-ス/ W;-/?-D-力 *ラクトビラノシル )-(l~*4)-0- 〔（a -L-フコビラノシル )-(1— 3)〕 -N- 〔8- 〔(1，3-ビス (ス テアロイ Wキシ)フ ·ηハ-ン -2-ィル)才キシ力 ニル〕 才クチル〕 -1,5-シ *テ*ォキシ -1,5-イミん D-ク' ト -ルナトリウム塩、 ひ -ひス -/? -D-力'ラクトビラノシル Hl—4) -O- 〔（な-レフコビラノシル )-(1—3)〕 -N- 〔8- 〔（1，3-ヒ *ス (ハ' ルミトイ/ Wキシ )7·ロハ 'ン -2-ィル)才キシ力 Λ 'ニル〕 ォクチル〕 -1,5-シ'テ'才キシ -1,5-ィミノ- D-ク' ト一ルナトリウム塩、
0-(3-0-ス - -D-力'ラクトビラノシル )-(1"*4)-0- 〔（α-レフコビラノシル )-(1→3)〕 -Ν- 〔12- 〔（1，3- ス (才レイ Wキシ )7·ロハ'ン -2-ィル)ォキシ力/ 1^'ニル〕 ゥンテ♦シル〕 -1,5- ' テ ·才キシ -1,5-ィミノ- D-ク' ト-ルナトリウム塩、
0-(3-0-ス 力'ラクトビラ ンル )-(1— 4)-0- 〔（α-レフコピラ ル) -(1→3)〕 -Ν- 〔12- 〔（1,3-ビス (ラウロイ キシ)フ 'Dハ'ン -2-ィル)才キシカルホ *ニル〕 ゥンテ 'シル〕 -1,5-シ'テ'才キシ -1,5-イミん D-ク ' ン卜ルナトリウム塩、
0-(3-0-ス Λ /J-D-力'ラクトビラノシル )-(1— 4)-0- 〔（α-レフコヒ'ラメシル) -(1— 3)〕 -Ν- 〔12- 〔（1,3-ビス (ステア Dィ キシ)フ ·Πハ 'ン -2-ィル)才キシ力 *二ル〕 ゥンテ♦シル〕 -1,5-シ'テ ·才キシ -1,5-ィミノ- D-ク * ン卜ルナトリウム塩、
0-(3-0-ス 力'ラクトビラノシル Hl→4)-0- 〔（ a -L-フコヒ 'ラノシル) -(1— 3)〕 -N- 〔12- 〔（1,3-ビス (ハ 'ルミトイ キシ )フ'ロハ'ン -2-ィル)才キシ力 ニル〕 ゥンテ ·シ 〕 -1,5-シ'テ'才キン- 1,5-ィミノ- D-ク ' ン卜ルナトリウム塩、
0-(3-0-ス^- /3-D-力♦ラクトビラノシル )-(1→4)-0- 〔（a -L-フコビラノシル )-(1— 3)〕 -N- 〔4- 〔（1,3- ス (才 レイ Wキシ )フ'ロハ'ン -2-ィル)ォキシ力 Λ '二ル〕 -3-才キサフ.チル〕 -1,5-シ 'テ'才キシ -1,5-イミん D-ク' ント-ルナトリウム塩、
0-(3-0-ス -J3-D-力'ラクトヒ 'ラゾシル )-(1— 4)-0- 〔 -L-フコヒ 'ラノシル )-(1—3)〕 -N- 〔7- 〔（1.3-ビス (ラ ゥロイ Wキシ )7·ロハ'ン -2-ィル)才キシ力/^ *ニル〕 -3,6-シ *ォ +へフ'チル〕 -1,5-シ'テ'才キシ -1,5-イミ D-ク * ン卜ルナトリウ
0-(3-0-ス ^-yS-D-力'ラクトヒ 'ラノシ 〉 -(1— 4) -0· 〔（α -レフコビラノシル )-(1→3)〕 -Ν- 〔10- 〔（1，3-ヒ'ス (ステア αィ Wキシ)フ · πハ'ン -2-ィル)才キシ方 ^*ニル〕 -3,6,9-トリ才キ シル〕 - 1,5-シ'テ'才キシ -1,5-イミん D-ク' 卜ルナ トリウム塩、
0-(3-0-ス《 -/3-D-力'ラクトビラノシル )-(1— 4)-0- 〔（α-レフコヒ 'ラノシル HI— 3〉〕 -N- 〔13- 〔（1,3-ビス (ハ 'ルミトイ; V†キシ )フ'ロハ 'ン -2-ィル)才キシ力/ 14·ニ 〕 -3.6,9,12-テトラ才キサトリテ♦'ンル〕 -1,5-シ♦テ'才キシ -1,5-ィミノ- D-ク* ン卜ルナトリウム塩、
0-(3-0-ス 力♦ラクトビラノシル )-(l 4)-0- 〔（ a-レフコビラノシ - (1—3)〕 -N- 〔5- 〔（1，3-ビス (才 レ才ィ Wキシ )フ'ロハ'ン -2-ィル)才キシ力 Λ 'ニル〕 ァミノ- 3-才キ 1 7·チル〕 - 1,5-シ'テ'才キシ- 1 ,5-ィミノ ク · ン卜ルナトリウム 塩、
0-(3-0-ス -D-力'ラクトビラノシル) -(l~ )-0- 〔（a-レフコビラノシル HI— 3)〕 -N- 〔8- 〔（1,3-ビス (ラ ゥロイ Wキシ )7·ロハ'ン -2-ィル)才キシ力 'ニル〕 アミん 3,6-シ*ォキサォクチ 〕 - 1,5-シ'テ♦才キシ -1,5-ィミノ- D-ク ·Λό卜ルナ 、 埴、
0-(3-0-ス ¾ - /3 -D-力 'ラクトビラノシル )-(1— 4) -0- 〔（a -レフコビラノシル )-(1— 3)〕 -N- 〔11- 〔（1,3-ビス (ステア αィ;^キシ)フ'ロハ'ン -2-ィル)ォキシカ^'ニル〕 ァミノ- 3,6,9- \リ才キサゥンテ'シル〕 - 1 ,5 -シ *テ *才キシ- 1 ,5-ィミノ -D-ク ·ル シトルナトリウム塩、
0-(3-0-ス - ? -D-力♦ラクトビラノシル )-(1→4) -0- 〔（な -レフコビラノシル )-(1— 3)〕 -N- 〔14- 〔（1,3-ビス (ハ'ルミトイ; V*キシ )7·ロハ'ン -2-ィル)才キシ力; V**ニル〕 ァミノ- 3.6,9, 12-テトラオキサテ ラテ *シル〕 - 1 ,5-シ 'テ*才キシ- 1 ,5-ィミノ- D-ク' ^卜ルナトリウム塩。
好ましい本発明化合物としては、 例えば、
0-(3-0-ス n - ;? -D-力'ラクトビラノシル )-(1— 3)-0- 〔（ a -L-フコヒ -ラノシル )-(1— 4)〕 -N- (2.3-ビス (才レイ W キシ)フ' Dヒ 'ル) -1,5-シ 'テ*ォキシ -1,5-イミん D-ク * ント-ルナトリウム塩、
0-(3-0-ス^- -D-力 *ラクトビラノシル )-(l→4)-0- 〔（a - L-フコビラノシル)-（1— 3)〕 -N-(l,3-ビス (ォレオイ W キシ )7·ロハ'ン -2-ィ; Wキシ力 Wニル) - 1，5-シ *テ*才キシ- 1，5-ィミノ- D-ク ' Hrトールナトリウム塩、
0-(3-0-ス - 力 *ラク 'ラノシル )-(1~*4)-0- 〔（a -L-フコビラノシル )-(1— 3)〕 -N- 〔7-(1,3-ビス (才レオ ィ Wキシ)フ · αハ'ン -2-ィ; キシ力; ニル)へフ'チル〕 - 1 ,5-シ'テ *才キシ- 1 ,5-ィミノ -D-ク · ントールナトリウム塩、
0-(3-0-ス 力 *ラクトヒ 'ラノシル )-(1— 4)-0- 〔（な -レフコビラノシル Ml一 3)〕 -N- 〔3- 〔N- 〔（1.3 -ビスけレ才イ^キシ)フ 'ロノ、'ン -2-ィル)才キシ力 Λ · :Λ ァミノ〕 フ'口ピル〕 -1,5-シ 'テ'才キン- 1,5-イミん D-ク ' Λτント-ルナ トリウム塩、
0-(3-0-ス^- /3-D-力 'ラクトヒ'ラノシル )-(1→4)-0- 〔 - L-7コビラノシ -(1一 -3)〕 -Ν- 〔6- 〔Ν- 〔（1,3-ビ ス (ォレ； キシ)フ · πハ'ン -2-ィル)ォキシ力 Λ^*ニル〕 ァミノ〕 へキシル〕 -1,5- テ'才キシ -1 ,5-イミん D-ク Όトール ナ リウム
0-(3-0-ス A*- /3-D-)Tラクトヒ'ラノシル 〔（e -L-フコビラノシル 3)〕 -Ν- 〔8- 〔Ν- 〔（1，3-ビ ス (才レ才ィ Wキシ) 7·ロハ 'ン -2-ィル)才キシ力 ^ニル〕 ァミノ〕 才クチル〕 -1,5-シ *テ *ォキシ -1,5-イミん D-ク 'ルシト-ル ナトリウム
^ &、
0-(3-0-ス Λ 3 -D-**ラクトビラノシル )-(1— 4)-0- 〔（a -レフコピラノシル) -(1→3)〕 -N- 〔12- 〔N- 〔（1,3 -ビス (才レオイ Wキシ)フ · αハ 'ン _2-ィル)才キシカ/1 'ニ 〕 ァミノ〕 テ *シル〕 -1，5-シ*テ*ォキシ -1,5-イミん D-ク ' ン卜ルナ トリウム塩、 を挙げることができる。 本発明化合物 〔I〕 は、 例えば、 次の方法によって製造することができる。
I . 本発明化合物 〔 I〕 の合成
(a) Aが、 -(CH2)m-の場合：
2A )
本発明化合物 [ 厂
o=c
Figure imgf000017_0001
し "—OR6
( 2B ) ( 2B' )
(式中、 R、 Rl、 R2、 Ra、 Rb、 mは、 前記と同義。 rは、 0〜 1 1の整数。 ） 上記一般式 （1) の化合物と一般式 （2A) 又は （2B) 若しくは （2B' ) の化 合物とを遼元的アルキル化することにより、 本発明化合物 〔I〕 を製造することができ る。 具体的には、 例えば、 シァノ水素化ホウ素ナトリウムにより還元的アルキル化を行 うことにより製造することができる。 反応溶媒としては、 メタノール、 水、 テトラヒド 口フラン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド等を用いることができ、 例えば、 酢酸等の弱酸性 牛下で、 原料 （1) 1モルに対し、 1〜3モル好ましくは 1.5〜2モル、 1〜24時間、 0Χ：〜 100での温度範囲で反応させることができる。
(b)Aが、 -(CH2)n-NRe—cO-0-の場合：
o
II
原料（ ) OHC-(CH2)p-N-C-0-R 本発明化合物 [
I
Re
( )
(式中、 R、 Reは前記と同義。 pは、 1〜11の整数を表す。 ）
上記 式のように、 原料 （1) と一般式 （3) の化合物とを上記 (a)に準じ、 還元 的アルキル化反応を行うことにより、 本発明化合物 〔 I〕 を製造することができる。
(c) Aが、 -CO-0-の場合：
O
原料（ 1 ) + Y-C-0-R →"本発明化合物〖 ェ ]
( )
(式中、 Rは前記と同義。 Yは、 カルボ二ル基を活性ィ匕することができる基 例えば、 イミダゾリル基、 フッ素、 塩素、 臭素、 沃素等のハロゲン、 フヱノキシ基等を挙げるこ とができる。 ）
上記反応式のように、 原料 （1 ) の化合物と一般式 （4 ) の化合物とを、 溶媒中で、 例えば、 0で〜 100 の温度範囲で 1〜 4 8時間反応させることにより本発明化合物 〔 I〕 を製造することができる。 反応溶媒としては、 例えば、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド、 ビリジン、 トルエン、 テトラヒ ドロフラン、 クロ口ホルムを挙げることができる。
(d) Aが、 -(CH2)n-CO O-の場合：
o
原料（ 1 ) + OHC-(CH2)p-C-0-R 一 本発明化合物 [ I ]
( 5 )
(式中、 R、 pは、 前記と同義。 ）
上記; S 式のように、 原料 （ 1 ) と一般式 （5 ) の化合物とを、 上記 (a)に準じ、 還 元的アルキル化 J ^を行うことにより、 本発明化合物 〔I〕 を製造することができる。
(c) Aが、 -(CH2)n-0-の場合：
原料（ 1 ) + OHC-(CH2)p-0-R 本発明化合物 [
6 )
(式中、 R、 pは前記と同義。 ）
上記反応式のように、 原料 （1 ) と一般式 （6 ) のィ匕合物とを、 上記 (a)に準じ、 還 元的アルキル化反応を行うことにより、 本発明化合物 〔I〕 を製造することができる。 (り Aが、 -C2H4-(OC2H4) y -OCH2-COO-の場合：
原料（1 ) + OHC-CH2-(OC2H4)y-OCH2-COOR —— ^本発明化合物 [ ェ ]
( 7 )
(式中、 R、 は前記と同義。 yは、 0〜3の整数を表す。 ）
上記反応式のように、 原料 （1 ) と一般式 （7 ) の化合物とを、 上記 (a)に^じ、 還 元的アルキル化反応を行うことにより、 本発明化合物 〔I〕 を製造することができる。
(g) Aが、 -C2H4-(OC2H4) z -NR*-COひの場合：
原料（1 ) + OHC-CH2(OC2H4)z-N Re-COOR—— - 本発明化合物 [ I ]
( 8 )
(式中、 R、 R eは前記と同義。 zは、 1〜4の整数を表す。 ）
上記反応式のように、 原料 （1 ) と一般式 （8 ) の化合物とを、 上記 (a)に準じ、 還 元的アルキル化反応を行うことにより、 本発明化合物 〔I〕 を製造することができる。
(h)その他：上記 (a)〜(e)の製造方法において、 Ra、 R bのいずれもが飽和又は不飽 和の脂肪族炭化水素基であり、 かつ Aが— （CH2)m-、 一 (CH2)n— N Re— C O— 0 ―、 又は一 （CH2)n— 0—である本 月化合物 〔 I〕 を製造する場合、 原料化合物 （1 ) のガラク ト一ス残基及びモラノリン残基が有する水酸基の全部又は一部 （好ましくは全 部） の Hがァシル基で保護されたまま各反応を行い、 その後、 常法によりナトリウムメ チラ一ト等のアルカリで脱保護して本発明化合物 〔I〕 を製造することもできる。 ここ で上記 「ァシル基」 としては、 水 の保!^として用いられる、 例えば、 ァセチル基、 ペンゾィル基、 レブリノィル基を挙げることができる。
I I . 原料の合成
(a)原料^ ίヒ合物 （1 ) の合成
原 ヒ合物 （1 ) は、 例えば、 PCT WO93/15098号公報、 PCT WO95/26970号公報、 PCT/JP96/01 I46号、 特願平 7-155776号、 特願平 7-165122号の記載に準じて製造すること ができる。 例えば、 下記合成スキームに従って製造することができる。 R5»p Boc:ぺンジルォキシカルボニル
R20O Me:メチル
OH
Ει;ェチル
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0001
Pd-Black,H2
EtOH-AcOH ぐ08 Z,H OBz
CSA:DL-カンファー 10-スルホン酸
NaOMcMeOH THF:テ トラヒ ドロフラン
DN4F.N.N-ジメチルホルムアミ ド 原) IBM匕合物（ 1 )
〔式中、 Rl0 R20は、 いずれか一方が Hを表し、 他方が -D-力'ラクトビラノシルを表す。 Rll R21は、 一方が 2,6-シ 0-へ ソ♦ィル -/?-D-力 *ラクトビラノシルを表し、 他方が 2,34-トリ- 0-へ 'ン シ * - しフコヒ 'ラ ルを表す。 R3 R4は、 いずれか一方が 2,6- -0- ン 'パイル- 3-0-エトキシカ W ニルメチル - 3-D-力'ラクトビラノシルを表し、 他方が 234-トリ- 0-へ'ン ル- α-レフコビラノシルを表す。 R5 Roは、 いずれか一方が 4-O- ル -2,6-シ ·-〇-へ *ン 'パイル- /?-D-;Tラクトヒ 'ラノシルを表し、 他方が 2，3.4-f'/-0-へ'ン' ル- o-レフコビラノシルを表す。 R50、 R60は、 いずれか一方が 4-0-ァセチル -2,6-シ' -0-へ'ン'パイル- 3-0-ス β -D-力'ラクトビラ ルナ リウム塩を表し、 他方力 ，3，4-トリ- 0-へ'ン ル- a -L-フコ ヒ'ラノシルを表す。 R51、 R61は、 いずれか一方が 4-0-ァ Wル -2,6-シ '-Ο-へ *ン'パイル- 3-シ へ♦ンシ♦口 キシホスフィニル- -D-力'ラクトビラ を表し、 他方が 2，3,4-トリ- 0-へ'ン' ル- α -レフコ ラ ルを表す。 R 52、 R62は、 いずれか一方が 4-O- tル -2，6-シ 0-へ 'ン'パイル- 3-0-メチ スフィニコ- ? -D-力 'ラクトビラノ シルを表し、 他方が 2,3 トリ- 0-へ'ンシ 'ル -α-L-フコビラ ルを表す。 R7、 R8は、 いずれか一方 が a -し7コビラノシルを表し、 他方が 2,6-シ' -0-へ'ンソ'ィル -3-0-ェトキシカ Wニルメチル- β -D-力 'ラクトビラ ンル、 4-0-ァ "t ル -2,6-シ' -0-へ'ン 'パィル -3-0-ス V*- β 力 *ラク 'ラノシルナトリウム塩、 4-0-ァ Wル -2,6-シ' -0-へ'ンソ' ィル -3-0-ホスホん -D-力 'ラクト ラ ル、 又は 4-0-ァ Wル -2,6-シ へ'ンソ'ィル -3-0-メチ Λ スフィニコ- β-Ό-力，ラ クトビラノシルナトリウム塩を表す。 〕
出発物質 aは、 例えば、 PCT WO95/01361号公報や PCT WO95/06057号公報、 特願平 7-65468号に記載の方法により得ることができる。 物質 bは、 例えば、 文献 （H.Lonn. Carbohydr. Res., 139, 105-113(1985)) に記載されている方法により得ることができる。 出発物質 aから物質 cへの製造は、 例えば、 後述する参考例 1(1)〜(4)、 参考例 2(1) 〜(3)により行うことができる。
(b)原料化合物 （2 A) (2 B) (2B' ) の合成
原料化合物 （2A) (2 B) (2 B' ) は、 PCTW094/19314号公報第 48頁参考例 1、 同第 50頁参考例 3、 同第 53頁参考例 5、 同第 54頁参考例 6等の記載に準じて製造し うるアルコール誘導体 R-OH (9) (Rは前記と同義） を適当な酸化剤、 例えば、 ジメ チルスルホキシド （DMS0) 、 Ν,Ν'-ジシクロへキシルカルポジイミ ド （DCC〉 、 クロ口クロム酸ピリジニゥム、 Dess-Manin試薬で酸化することにより製造することがで きる。
(c)原料化合物 （3) の合成
アルコール誘導体 ΐ)Ν^-Λ^^ Ο 酸化
R'OH( 9 ) HO-(CH2)n-N-C-0-R 原料（ 3 ii)HO-(CH2)B-NHRe
(式中、 R、 Re、 nは、 前記と同義。 ） 原料化合物 (3 ) は、 例えば、 上記反応式に従って製造することができる。
アルコール誘導体 (9) を例えば、 Ν,Ν'-カルボニルジイミダブールとピリジン、 DMF(N,N-ジメチルホルムアミ ド）、 THF (テトラヒドロフラン）等の溶媒中で Ot：〜 100 でにて反応を行うことによりイミダゾ一ル誘導体を得ることができる。 又、 アルコール 誘導体 (9) をクロ口炭酸フヱニルとクロ口ホルム、 0\^等の溶媒中で0で〜150でに てピリジン、 トリェチルアミン等の塩 ^在下反応を行うことにより炭酸フエニル誘導 体を得ることができる。 これらのィミダブール誘導体又は炭酸フユニル誘導体にァミノ アルコール誘導体を DMF、 ビリジン、 トルエン、 ベンゼン、 THF等の溶媒中で 0X：〜 150でにて反応を行うことにより力ルバメート体を得ることができる。 なお、 反応を促 進するためにトリェチルアミン等の塩基を加えてもよい。
上記カルバメ一ト体を適当な酸化剤、 例えばベンゼン中ジメチルスルホキシド（ DMSO)-N,N-ジシクロへキシルカルポジイミ ド (DCC)により、 又はクロ口ホルム中クロ 口クロム酸ピリジゥム、 Dess-Martin試薬などの方法により 0X：〜 50でで酸ィ匕して、 原料 ィ匕合物 （3) のアルデヒ ド体を得ることができる。
(d)原料化合物 （4) の合成
原料化合物 （4) は、 例えば、 アルコール誘導体 R-OH (9) と、 Ν,Ν'-カルボ二 ルジイミダゾール、 クロ口炭酸フヱニル、 又はホスゲンと反応させることにより製造す ることができる。
(e)原料化合物 (5) の合成
アル^ ^誘導体 R-O (CH2)D-COOH 9 i)脱保護
R-OH ( 9 ) R*0-(CH2)n-C-0-R —— -原料（ 5 )
00(2 ii)酸化
(式中、 R、 nは、 前記と同義。 R*は、 水 の保護基を表し、 例えば、 ベンジル 基、 t-プチルジメチルシリル基、 tーブチルジフエニルシリル基、 レブリニル基等を挙 げることができる。 ）
原料化合物 （5) は、 例えば、 上記反応式に従って、 アルコール誘導体 （9) と、 水酸基が保護されたヒドロキシカルボン酸誘導体とを、 DCC等により DMF、 ジクロ ロメタン、 クロ口ホルム、 THF等の溶媒中、 0で〜 100での温度で縮合する。 必要 により適当な触媒、 ピリジン、 N, N—ジメチルアミノビリジン等を添加して反応を促 進することができる。 得られた化合物の保護基を常法により脱保護し、 適当な酸化剤、 例えば、 DMSO— DCCやクロ口クロム酸ピリジニゥム、 Dess-Martin試薬で酸化する ことにより化合物 （5) を製造することができる。
さらに以下の様な方法にて製造することもできる。
R*O-(CH2)rrC00H ► R*O-{CH2)n-C0CI アルコール誘導体 R*0— H2)rr"COCI D 脱保 1$
u . -R*0-(CH2)rrCOOR 原料 （5)
ROH 0) 塩基 2) 酸ィ匕
(式中、 R nは、 前記と同義。 R*は、 水^の保護基 （例、 ベンジル基、 t-ブチル ジメチルシリル基、 、 t—プチルジフエニルシリル基、 レブリニル基等） ）
水酸基が保護されたヒドロキシカルボン酸誘導体を上記反応式に従って、 塩化チ才 ニル、 三塩化リン、 五塩化リン、 才キザリルクロライ ド等と混合し、 必要であればベン ゼン等の不活性溶媒中、 室温からカ瞧環流の条件下、 酸クロリドへと導くこと力できる。 この際、 反応触媒として DMF、 へキサメチルフォス Φリックトリアミに （以下、 HMPAと略す） ビ リジン等を加えてもよい。 得られた酸クロリ ド体をアルコール誘導体 (9) と、 適当な 溶媒、 例えばクロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ビリジン、 エーテル、 ベンゼン、 THF DMF等の溶媒中、 ピリジン、 トリェチルァミン又はジメチルァニリン等の塩基の存在 下、 — 10X：〜 50 の間で縮合した後、 ί¾¾基を 去により脱保護し、 適当な酸化剤、 例えば、 DMSO— DCC、 クロ口クロム酸ビリジ二ゥム、 D e s s— Ma r t i n試 薬などを用い、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ベンゼン、 ァセトニトリルなどの溶媒 中で、 0X：〜 60での間で酸化することによりィ匕合物 （5) を製造することができる。
(f)原料化合物 （6) の合成
アル ^ル誘導体 Ha,.(CH OOR.. り逮元
R-OH( 9 ) R"OOC-(CH2)D-0-R 原料（ 6 ) p ii)酸化 (式中、 R、 pは、 謂己と同義。 R' 'はアルキルを表す。 Halは、 フッ素、 塩素、 臭素、 又は沃素を表す。 ）
原料化合物 （6) は、 例えば、 上記反応式に従って、 アルコール誘導体 (9) とハ ロゲン化エステル誘導体とを、 水素化ナトリウム等の塩基の存在下で反応させた後、 得 られたエステルを適当な還元試薬、 例えば、 水素ィ匕リチウムアルミニウムでアルコール に ¾元し、 それを適当な酸化剤、 例えば、 DMSO— DCCやクロ口クロム酸ビリジ二 ゥム、 Dess-Martin試薬で酸化することにより製造することができる。
(g)原料化合物 （7) の合成
アルコール誘導体 R.0.(C2„40)y.CH2C02H 9
R-OH( 9 ) '- RO-(C2H4)y-CH C-0-R
I i)脱保護
ii献 原料（ 7 )
(式中、 R、 yは、 前記と同義。 R*は、 水酸基の保諛基 （例、 ベンジル基、 t-ブチル ジメチルシリル基、 t—ブチルジフエニルシリル基、 レブリニル基等） ）
原料化合物 （7) は、 例えば、 アルコール誘導体 （9) と、 水酸基が保護されたヒ ドロキシカルボン酸誘導体とを上記反応式に従って、 DCC等により DMF、 ジクロロ メタン、 クロ口ホルム、 THF等の溶媒中、 O ：〜 100 の温度で縮合する。 必要に より適当な触媒、 ビリジン、 N, N—ジメチルアミノビリジン等を添加して反応を促進 することができる。 得られた化合物の保護基を常法により脱保護し、 適当な酸化剤、 例 えば、 DMSO— DC Cやクロ口クロム酸ピリジニゥム、 Dess-Martin試薬で酸化するこ とにより化合物 （7) を製造することができる。
さらに以下の様な方法にて製造することもできる。 R»0(C2H40)y-CH2COOH soa2,etc R*O(C2H4O)y-CH2C0Cl アルコ―ル誘導体
ROH (9)
Figure imgf000025_0001
原料 （7)
(式中、 R、 yは、 前記と同義。 は、 水酸基の保護基 （例、 ベンジル基、 t-ブチル ジメチルシリル基、 、 t—ブチルジフエニルシリル基、 レブリニル基等） ）
水^が保護されたヒドロキシカルボン酸誘導体をヒ記反応式に従って、 塩化チォ ニル、 三塩ィヒリン、 五塩化リン、 ォキザリルクロライド等と混合し、 必要であればベン ゼン等の不活性溶媒中、 室温から力 墚流の条件下、 酸クロリドへと導くことができる。 この際、 反応触媒として DMF、 HMPA、 ピリジン等を加えてもよい。 得られた酸ク ロリ ド体をアルコール誘導体 (9) と、 適当な溶媒、 例えばクロロルム、 ジクロロメタ ン、 ピリジン、 エーテル、 ベンゼン、 THF、 DMF等の溶媒中、 ビリジン、 トリェチ ルアミン、 ジメチルァニリン等の塩基の存在下、 — 1 O ：〜 50での間で o縮合した後、 保護基を常法により脱保護し、 適当な酸化剤、 例えば、 DMSO— DCC、 クロ口クロ ム酸ピリジニゥム、 D e s s -Ma r t i n試薬などを用い、 クロ口ホルム、 ジクロロ メタン、 ベンゼン、 ァセ トニトリルなどの溶媒中で、 Ot：〜 6 の間で酸化すること により原料化合物 （7) を製造することができる。
(h)原料化合物 （8) の合成
アルコール誘導体 i) ¾ ^、力レ 二
― Λ, , ソイ ダゾール
R-OH《 9 ) ^ HO-C2H4-(OC。H4) NR* R
ii)HO-C2H4-(OC,H4)z-NHRe
酸化 原料（ 8 )
(式中、 R、 Re、 zは、 前記と同義。 ） 原料化合物 （8) は、 例えば、 上記 J¾ 式に従って製造することができる, アルコール誘導体 ( 9 ) を例えば、 Ν,Ν'-カルボニルジイミダゾールとビリジン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド (DMF)、 テトラヒ ドロフラン (THF)等の溶媒中で 0 ：〜 100 にて反応を行うことによりイミダゾ一ル誘導体を得ることができる。 又、 アルコール 誘導体 （9 ) をクロ口炭酸フエニルとクロ口ホルム、 DMF等の溶媒中で O t：〜 150でに てビリジン、 トリェチルァミン等の塩^:在下 を行うことにより炭酸フエニル誘導 体を得ることができる。 これらのィミダゾール誘導体又は炭酸フ Xニル誘導体にァミノ アルコール誘導体を DMF、 ビリジン、 トルエン、 ベンゼン、 THF等の溶媒中で 0 X〜 150でにて反応を行うことにより力ルバメート体を得ることができる。 なお、 反応を促 進するためにトリエチルアミン等の塩基を加えてもよい。
上記力ルバメート体を適当な酸化剤、 例えばベンゼン中 DMSO-DCCにより、 又はク ロロホルム中クロ口クロム酸ピリジゥム、 Dess-Martin試薬などの方法により O t〜 50で で酸化して、 原料化合物 （8 ) のアルデヒド体を得ることができる。
本発明化合物 〔I〕 の医薬上許容される金属塩は、 前記本発明化合物の製法によって $ΰ¾しうる他、 例えば、 遊離酸の本発明化^を適当なイオン交換榭脂に通すことによつ ても製造することができる。
このようにして製造される本発明化合物は、 それ自体公知の方法により、 遊離酸の 形、 金属塩の形で、 例えば、 谩縮、 欲性変換、 転溶、 溶媒抽出、 結晶化、 分留、 クロマ トグラフィ一等により単雜精製することができる。
本発明化合物は、 後述する試験例から明らかなように、 セレクチン （E、 P、 L ) に対して良好な拮抗的阻害作用を有し、 かつ細胞接着阻害作用を有することから、 本発 明化合物を有効 とする医薬組成物は、 i¾ や炎症に伴う血栓形成、 リウマチ、 虚血、 再灌流障害、 喘息、 感染症、 免疫疾患、 エイズ、 ガンといった疾病の治療剤又はチ防剤 として使用することができる。 また、 本発明化合物の毒性は低いので、 人を含む動物に 対する本発明化合物の安全性は高いと予測することができる。
本発明化合物を医薬として投与する場合、 本発明化合物はそのまま又は医薬的に許 容される無毒性かつ不活性の担体中に、 例えば 0.1 %〜99.5%、 好ましくは 0.5 %〜90% を含有する医薬組成物として、 人を含む動物に投与することができる。
担体としては、 固形、 半固形、 又は液状の希釈剤、 充填剤、 及びその他の処方用の 助剤一種以上が用いられる。 本発明に係る医薬組成物は、 投与単位形態で投与すること が望ましい。 本発明組成物は、 経口投与、 組織内投与 （静脈注射等） 、 局所投与 （経皮 投与、 点眼、 辁鼻等） 又は経直腸的に投与することができ、 特に組織内投与が好ましい。 これらの投与方法に適した剤形で投与されるのはもちろんである。
医薬としての本発明化合物の用量は、 年齢、 体重等の患者の状態、 投与経路、 病気 の性質と程度、 適応症、 選択する本発明化合物等を考慮した上で調整することが望まし いが、 組織内投与の場合、 通常は、 成人に対して本発明化合物の有効成分量として、 1 日あたり、 100mg〜 3gZ日ノヒトの範囲が、 好ましくは、 500mg〜 lg 日ノヒ卜の範囲 が適当である。 場合によっては、 これ以下でも足りるし、 逆に、 これ以上の用量を必要 とすることもある。 また 1 日 2〜 3回に分割して投与することもできる。
経口投与は固形又は液状の用量単位、 例えば、 末剤、 カプセル剤、 锭剤、 糖衣剤、 顆粒剤、 散剤、 懸濁剤、 液剤、 シロップ剤、 ドロップ剤、 舌下錠その他の剤形によって 行うことができる。
末剤は本発明化合物を適当な細かさにすることにより製造することができる。 散剤 は本発明化合物を適当な細かさと成し、 ついで同様に細かく した医薬用担体、 例えば澱 粉、 マンニトールのような可食性 ^ ^化物その他と混合することにより製造することが できる。 必要に応じ風味剤、 保存剤、 分散剤、 着色剤、 香料その他のものを混ぜること ができる。
カプセル剤は、 まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤あるいは錠剤の項 で述べるように顆粒化したものを、 例えばゼラチンカプセルのようなカブセル外皮の中 へ充填することにより製造することができる。 滑沢剤や流動化剤、 例えばコロイ ド状の シリカ、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 固形のボリエ チレングリコールのようなものを粉末状態のものに混合し、 然るのちに充填操作を行う こともできる。 崩壊剤や可溶化剤、 例えばカルボキシメチルセルロース、 カルボキシメ チルセルロースカルシウム、 低置換度ヒ ドロキシブ口ピルセルロース、 クロスカルメロ ースナトリウム、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 炭酸カルシウム、 炭酸ナトリ ゥム等を添加すれば、 力ブセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善することがで きる。 また、 本発明化合物の微粉末を植物油、 ポリエチレングリコール、 グリセリン、 界面活性剤中に懸濁分散し、 これをゼラチンシ一トで包んで軟カブセル剤とすることも できる。
錠剤は賦形剤を加えて粉末混合物を作り、 顆粒化もしくはスラッグ化し、 ついで崩 又は滑沢剤を加えたのち打錠することにより製造することができる。 粉末混合物は、 適当に粉末化された物質を上述の希釈剤やベースと混合し、 必要に応じ桔合剤 （例えば、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 メチルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース、 ゼラチン、 ボリビュルピロリ ドン、 ボリビニルアルコールなど） 、 溶解 延化剤 （例えば、 パラフィ ンなど） 、 再吸収剤 （例えば、 四級塩） や吸着剤 （例えば ベントナイ ト、 カオリン、 リン酸ジカルシウムなど） をも併用することができる。 粉末 混合物は、 まず桔合剤、 例えばシロップ、 灘粉糊、 アラビアゴム、 セルロース溶液又は
^子物質溶液 显らせ、 視拌混合し、 これを乾燥、 粉碎して顆粒とすることができる。 このように粉末を顆粒化するかわりに、 まず打錠機にかけたのち、 得られる不完全な形 態のスラッグを破砕して顆粒にすることもできる。 このようにして作られる顆粒は、 滑 沢剤としてステアリン酸、 ステアリン酸塩、 タルク、 ミネラルオイルその他を添加する ことにより、 互いに付着することを防ぐことができる。 このように滑沢化された混合物 をついで打錠することができる。 こうして製造される素錠にフィルムコ一ティングゃ糖 衣を施すことができる。
また本発明化合物は、 上述のように顆粒化やスラッグ化の工程を経ることなく、 流 動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠することもできる。 シェラックの密閉被膜 からなる透明又は半透明の保護被覆、 糖や高分子材料の被覆、 及び、 ワックスからなる 磨上被覆のようなものも用いることができる。
他の経口投与剤形、 例えば溶液、 シロップ、 トローチ、 エリキシルなどもまたその —定量が本発明化合物の一定量を含有するように用量単位形態にすることができる。 シ ロッブは、 本発明化合物を適当な香味水溶液に溶解して製造され、 またエリキシルは非 毒性のアルコール性担体を用いることにより製造することができる。 懋濁剤は、 本究明 ィ匕合物を非毒性担体中に分散させることにより処方される。 可溶化剤や乳化剤 （例えば、 ェトキシ化されたィソステアリルアルコール類、 ボリォキシエチレンソルビト一ルエス テル類） 、 保存剤、 風味賦与剤 （例えば、 ぺパミント油、 サッカリン） その他もまた必 要に応じ添加することができる。
必要なら、 経口投与のための用量単位処方はマイクロ力ブセル化することもできる。 該処方はまた被覆をしたり、 髙分子■ ワックス等中に埋め込んだりすることにより作用 時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。
組織内投与は、 皮下，筋肉又は静脈内注射用としたところの液状用量単位形態、 例 えば溶液や懸濁剤の形態を用いることによって行うことができる。 これらのものは、 本 発明化合物の一定量を、 注射の目的に適合する非毒性の液状担体、 例えば水性や油性の 媒体に懸 し又は溶解し、 ついで該想濁液又は溶液を滅菌することにより製造すること ができる。 注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加することもできる。 更 に安定剤、 保存剤、 乳化剤等を併用することもできる。
直腸投与は、 本発明化合物を低融点の水に可溶乂は不溶の固体、 例えばボリエチレ ングリコール、 カカオ脂、 半合成の油脂 （例えば、 ウイテブゾール、 登録商標） 、 高級 エステル類 （例えばパルミチン酸ミリスチルエステル） 及びそれらの混合物に溶解又は 懋濁させて製造した坐剤等を用いることによって行うことができる。
その他、 局所投与は、 軟膏剤、 パップ剤、 ブラスタ一剤、 パッチ剤、 リニメント剤、 点眼剤、 経袅剤などの剤型で行うことができる。 钦耷剤は、 脂肪、 脂肪油、 ラノリン、 ワセリン、 ノ、 ·ラフィン、 ろう、 樹脂、 ブラスチック、 グリコール類、 高級アルコール、 グリセリン、 水、 乳化剤、 懸濁化剤若しくはそのほかの適当な添加剤を原料とするか、 又はこれらを基剤とし、 本発明化合物を加え、 混和して製造することができる。 パップ 剤は、 本発明化^の粉末をグリセリン、 水又はそのほかの適当な液状の物質と混和し、 精油成分を加えて製造することができる。 プラスター剤は、 脂肪、 脂肪油、 脂肪酸煤、 ろう、 樹脂、 ブラスチック、 精製ラノリン、 ゴム若しくはこれらの混合物を原料とする か、 又はこれらを基剤とし、 本発明化合物を均等に混和して製することができる。 点眼 剤は、 本発明化合物の一定量を滅菌精製水、 生理食塩水、 注射用蒸留水等に溶解又は懸 濁し、 一定容量とすることにより製造することができる。 発明を実施するための最良の形態
以下に参考例、 実施例、 試験例等を掲げて、 本発明を更に詳しく説明する。 なお、 比旋光度の測定温度は、 すべて 20 である。
参考例 1 0-(3-0-ス yS -D-力'ラクトビラノシル )-(l→3)-0 C ( α -レフコ ラノシル )-(1→4)〕 -1,5-シ' Τ·才キシ -1,5-イミ D-ク ' ン卜ル （化合物 9〉 の合成
(1) 0-(3,4-0-イソ 7' πヒ'リテ *ン- β 力 *ラクトビラ ンル )-(1→3)-Ν-へ *ンシ' Wキシカ^♦二 Ι ，5-シ'テ *才キン- 1,5-ィミノ- D-ク' ; V"ン卜ル (化合物 1 ) の合成
0- β -D-力 *ラクトビラノシル- ( 1—3)- 1，5- テ'ォキシ -1，5-ィミノ- D-ク * ント-ル (100g.0.307mol)、 炭 素ナトリウム (38.7g,0.461mol)を水 (1000ml)に溶解し、 クロ口ホルム (1000ml)を加えて激しく拢拌し た。 そして、 へ'ンシ' キシ力 1 'ニルクロリ （132ml,0.924mol)を氷冷しながら徐々に滴下し、 室 温でー晚激しく撹拌した。 反応液を分液口—卜に注ぎ;! Jdfをクロ口ホルム (1000ml)で 2回洗浄 後、 2N-HC冰溶液で pH 3に調整し、 减圧で濃縮した。 残渣にメタノ-ル (500ml)を加え、 不溶 物を攄別した。 液を室温下、 2日間放置し、 N-へ'ンシ' Wキシカ^'ニル体の粗桔晶
(57.6g,40.8%)を得た。 その粗結晶 (57.6g,0.125mol)を Ν,Ν-シ·メチルホルムアミ （1000ml)に溶解 し、 p. エンス ン酸 1 物 (4.77g，25.08mmol)、 2,2-シ*メトキシフ'ロハ 'ン (30.9ml，0.25mol) を加え、 60t:で 3時間搜拌した。 トリェチァミンで中和後、 滅圧で漉縮した。 残渣をシリカケ'ルカラムクロマトク'ラ フィ- (Wakogel C-300 (登録商標、 以下同じ） 、 1kg,ク。口ホルム：メタノ-ル =20:1〜 16:1) により精 製し、 標記化合物 1 の無色シロッフ'（39.3g.62.8%)を得た。
FABMS(pos.) 522 〔M+Na〕 ♦
(2) 0-(2,6- * -O ンソ'ィル -3，4-0-イソフ'ロビリテ *ン- β -D-力'ラクトビラノシル)-(1—3)-2,6-シ* -0-へ *ンソ♦ィル- へ'ンシ キシカ 'ュル -1,5- テ *才キシ -1,5-イミ D-ク ' ント-ル （化合物 2 ) の合成
化合物 1 (39.3g,78.68mmol)をビリシ'ン (500ml)に溶解し、 無水安息香酸 (89g,0,393mol)、 4-シ♦メチルアミノ リシ'ン (4g,32.74mmol)を加え、 -10 ：にて 2.5時間攪拌した。 メタノ-ルを加えて 過剰の無水安息香酸を^し、 減圧で浚縮した。 残渣をクロ口ホルム (500ml)に溶解し、 pH 3 の希塩 溶 ¾(500ml)で洗浄し、 クロ口 Φルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で溏縮した。 残澄にエ-テルを加えて滤過し檁記化合物 2の粉末結晶 (20.5g,28.4%)を得た。
元素分析値 C51H49N015 · 1/2H として
計算値 (％) C:66.23, H:5.45， N:1.51
実測値 (％) C:66.44, H:5.27, N: 1.59
FABMS(pos.) 916 〔M+H〕 *
(3) 0-(2,6-シ * -O-へ♦ンソ'ィル -3.4-0-イソ 7·ロビリテ♦ン- β -D-力 *ラク 'ラノシル) -(1— 3)- 0- 〔(2,3，4-トリ- Ο ンシ♦ル- α -しフコピラノシル )-(1—4)〕 -2,6-シ * -0-へ ·ンソ ·ィル -N-へ *ンシ *Wキシ力 Λ ·ニル -1,5-シ'テ *ォキシ -1,5 -イミん D-ク * ン ル （化合物 3 ) の合成
化合物 2 (8g,8.73mmol)とェチル 2,3,4-トリ- 0-へ *ンシ 'ル小チ才- /3 -し- 7コピラノシド (
6.4g,19.23mmol>とを適量のトルエンで共沸脱水し、 シ' ππメタン (250ml)に溶解し、 モレキユラ-シ- 4 A(15g)を加え、 アルコ'ン気流下、 室温で 1時間撹拌した。 その後、 -40 に冷却し N-ョ -ドコハク 酸イミド (3.92g,17.42mmol) トリフ ^ロメタン ン酸 (0.154ml, 1.74mmol)を加え、 2時間攬拌した。
、液をシ'クロロメタンで希釈後濾過し、 /g¾ [を飽和炭 素ナトリウム水溶液 （含チ才硫酸ナトリウム） (150tnl)、 及び氷水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 得られた残渣 をシリカケ *ルカラムク トク'ラ 7ィ -(Wakogd C-300、 290g, n-へキサン：酢酸ェチル =6:1〜3:1)によ り精製し、 白色泡状固体として標記化合物 3 (I 1.68g.化合物 2から 80.3%)を得た。
元素分析値
Figure imgf000031_0001
' 1/2H として
計算値 (％〉 C:69.84, H:5.86, N:1.0
実測値 (％) C:69.73, H:5.73, N:1.09
FABMS(pos.) 1332 [M+H ) *
(4) 0-(2,6-シ ·-〇-へ 'ン'パイル- /3 -D-力 'ラクトビラノシ JV)-(1— 3)- 0- 〔(2,3,4-トリ- 0-へ'ンシ，ル- a -レフコビラ ノシル -2,6-シ' -O-へ'ン 'パイル- N-へ'ンシ *ル才キシカ Λ *ニル -1,5-シ 'テ*才キシ -1,5-ィミノ- D-ク * ン ル （化 合物 4 ) の合成
化合物 3 (11.44g,8.59mmol)を 1，4-シ'才キサン (130ml)に溶解し、 2N塩 溶液 (50ml)を加 えて 60でで 1.5時間撹拌した （途中、 1,4-シ'才キサンを 100ml追加した） 。 反応液を 1/3程度 まで减圧で谩縮し、 酢酸工チル (100ml) を加えた。 水 (150ml)と 炭 素ナトリウム水溶液 (100ml) , 水 (UX)ml)で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ Aにて乾燥後、 減圧で澳縮し、 標記化合物 4 ( 33g,92.3%)を白色泡状固体として得た。
元素分析値 C75H73N019 ' 1/2HP として
%\ 値 (％) C:69.22, H.-5.73, N: 1.08
実測値 (％) C:69.23, H:5.60, N:1.15
FABMS(pos.) 1292 〔M+H〕 +
(5) 0-(4-0-ァ Wル -2，6-シ 'へ*ン、パイル- -D-力♦ラクトビラノシル )-(1— 3)-0 - 〔（2,3,4-トリへ'ンシ * - a -L-フコ ヒ ·ラノシル) -( 1→4)〕 -2,6- *へ *ンソ ·ィル -N-へ♦ンシ · Wキシカ Λ ·ニル- 1，5-シ'テ♦才キシ- 1 ,5-ィミノ -D-ク♦ f jトル (化 合物 5 ) の合成
化合物 4 (10.1g)をへ *ンセ *ン (500nil)に溶解し、 m酢酸トリメチル (18.5ml， 148mmol)と DL-カン ファ-- 10-ス^ン酸 （170mg,0.68mmol)を加え、 室温で 2.5時間搅拌した。 反応液を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 さらに有機層を蒸留水 ^浄し、 無水硫酸ナトリウムで 後、 减圧で濃縮した。 得られた残渣にテトラヒにロフラン (110ml), メタノ-ル (110ml)と 80%酢酸 ( UOml)を加え室温で一晩撹拌した。 反応終了後、 ¾ε、液を减圧下で港縮し、 シ'クロロメタン（ 300ml)に溶解し、 飽和炭 素ナトリウム水溶液 （300ml)及び蒸留水 （300ml)にて洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で港縮して標記化合物 5 (10.5g，99%)を得た。
FABMS(pos.) 1356 〔M+Na〕 ·
(6) 0-(4-0-7W-2,6- * -O-へ'ン、尸ィル -3-0-ス β -D-力，ラクトビラノシル )-(1— 3)-0 - 〔(2,3,4-トリ- 0-へ * ンシ ·ル- a -L-フコビラノシル )-(1"*4)〕 -2,6-シ， -0-へ'ンソ'ィル へ *ン Wキシ力 Wニル -1,5-シ♦テ '才キシ -1,5-ィミノ- D-ク ント-ルナトリウム塩 （化合物 6 ) の合成
ィ匕合物 5 (5.9g)をピリ ン (300ml)に溶解し、 ビリシ'ン三酸化硫黄複合体 (6.0g)を加え、 4 時間拢扦'した。 0 1Cでメタノ-ル (65ml)を加え 1時間撹拌した後、 減圧下で谩縮し、 得られ た残渣を酢酸ェチル (300ml)に溶解し、 蒸留水 （300mbc2)にて洗净し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣をメタノ-ル (50ml)に溶解し、 イオン交换榭脂アンハ '-ライ IR 120B(Na+ ) (登録商標、 以下同じ） を加え室温で 1時間視拌した後、 樹脂を滤別し減 圧下で濃縮乾固して標記化合物 (5.5g，86.9%)を得た。 これは、 これ以上の精製を行うこ となく次反応に用いた。
FABMS(neg.)； 1412 〔M-Na〕
(7) Ο- -Ο-λ - /3 -D-力'ラクトビラノシル )-(l→3)-0 - 〔(2,3,4-トリ- 0-へ♦ン ' ル- β -レフコ ラノン ) -(1→ 4)〕 -Ν,6-0-力 ^'ニル-1,5-シ'テ'才キシ -1,5-イミん D-ク' ン卜ルナ リウム塩 (化合物 7 ) の合成
化合物 6 (5.4g)をメタノ-ル (270ml)に溶解し、 ナトリウムメチラ-トのメタノ-ル溶液を 28ml加えて、 室 温で終夜撹拌した。 反応液を 2 N塩酸で中和した後、 減圧下で濃縮し、 この残渣を少量 のエ-テルで洗浄した。 それにメタノ-ル (100ml)を加え、 白色の不溶物を i 別後、 减圧下で谩縮 して得られた残渣をカラムクロマトク'ラフィ- (LiChroprep RP18 (登録商標、 以下冋じ） 、 30%→ 60%メタノ-ルノ水のク 'ラシ *ェント溶出) に供し、 標記化合物 7 (3.Ig,91.5%)を得た。
元素分析値
Figure imgf000033_0001
· 3/2 H として
理論値 (％) C.-53.57, H:5.73, N:1.56
実測値 (％) C:53.40, H.-5.61, N: 1.68
FABMS(ncg.) 846 〔M-Na〕
(8) 0 (3-0- - ^ -D-力♦ラクト ラノシル )-(l→3)-0 - 〔 ( a -レフコピラノシル) -(1—4)〕 -N.6-0- t *- ル -1,5- テ'ォキシ -1,5-ィミノ- D-ク * 卜-ルナトリウム塩 （化合物 8 ) の合成
化合物 7 (3.0g)をメタノ-ル (90ml)、 酢酸 (10ml)に溶解し、 10%ハ 'ラシ'ゥム力-ホ'ン (2.8g)を加 え、 水素雰囲気下、 40 :で終夜挽拌した。 そして、 ハ 'ラシ'ゥム力-ホ'ンを滤別し、 メタノ-ルで洗 浄し、 i«液と洗液とを合わせて减圧下で港縮し、 得られた残渣をカラムクロマトク'ラフィ- (
LiChroprep RP18 , 溶出液；水） に供し、 得られた精製物をァシライサ'- （力-トリッシ' ; AC110-20) で脱塩処理後、 凍結乾燥して標記化合物 8 (1.2g)を得た。
比旋光度 〔σ〕 D = -14.7 ' (c=0.38、 水）
元素分析値 C19HJONNaOl7S · 5/2 0として 理論値 (％) C:35.41, H:5.47, N:2.17
実測値 (％) C:35.16, H:5.68, N:2.12
FABMS(neg.) 576 〔M-Na〕
(9) 0-(3-0-ス /3 -D-力'ラクトビラノシル HI— 3)-0 - 〔 （ α フコビラノシル )-(1→4)〕 -1,5-' テ♦ォキシ- 1,5-イミん D-ク ' ント-ルナトリウム塩 (化合物 9 ) の合成
化合物 8 (1.9g)を 50%メタノ-ル水溶液 (64ml)に溶解し、 2N水酸化ナ リウム水溶液 (8.5ml)を 加え、 90 で 6時間視拌した。 反応終了後、 2N塩^溶液で中和し、 減圧下で濃縮し、 得られた残渣をカラムクロマトク'ラフィ- (し iChroprep RP18、 溶出液；水） に供し、 得られた精製物 をァシライサ' - (カ-トリツシ' ; AC110-20)で脱塩処理後、 凍結乾燥して標記化合物 (0.9g)を得た。 元素分析値 CuH^NO^S■ 3H として
理論値 (·¾) C:35.70, H:6.49, N:2.31
実測値 (％) C:35.47, H:6.57, N:2.33
例 2 0-(3-0-ス - /3 -D-力，ラクトビラノシル )-(l— 4)-0- 〔 （a -L-フコヒ 'ラノシル )-ひ→3)〕 -1,5-シ' テ*才キシ - 1,5-ィミノ- D-ク' ン卜ル （化合物 16)の合成
(1) 0-(2，6-シ♦ -0-へ'ン、尸ィル -3，4-0-イソフ' πヒ'リテ'ン- β -D-力'ラクトビラノシル )-(1— 4)-2,6-シ' -0-へ'ン 'パィル- Ν-へ 'ンシ * Wキシカ Λ ·ニル -1,5-シ 'テ'才キシ -1,5-イミん D-ク * ト-ル （化合物 10) の合成
0- β -D-力 'ラクトビラノシル - ( 1—4)- 1 ,5-' テ'才キシ- 1 ,5-ィミノ -D-ク ' HK20g,61.28mmol)、 炭¾^ 素ナトリウム (7.74g,92.2mmol)を水 (200ml)に溶解し、 ク D口ホルム (200ml)を加え、 氷冷しながらクロ πキ '酸へ シ'ル (65.8ml，461mmol)を滴下し、 室温で一晚澉しく携拌した。 そして、 反応液を 分液ロートに注ぎ; ^を 2N塩酸で pH 6に調整し、 クロ口ホルムで 2回洗浄した。 ^を減圧 で港縮して得られた残渣に Ν,Ν-シ'メチ ルムアミドを加え、 不溶物を逋別し、 濂液を減圧で濃 縮した。 赚を Ν，Ν- メチ 1 ルムアミ (300ml)に溶解し、 2,2-シ'メ ン 7·ロハ' ^(15.13mU23mmol), ρ·ト Λ ンス^ン酸 l 7 ¾物を 2.3g(12mniol)加え、 60でで 2時間撹拌した。 トリェチルァミンで中和後、 減圧で壤縮した。 残渣を リ ン (350ml)に溶解し、 -40でに冷却後へ'ン'パイルク Bライ (30.6ml， 264mmol)を滴下し、 同温度で 2時間撹拌した。 メタノ-ルを 50ml加えて 30^攪拌後、 減圧で ¾ ¾した。 残淹をシ 'クロ口メタンに溶解し、 2Ν塩酸、 飽和炭^素ナトリウム、 水で洗浄した。 シ' ク a口 タン層を無水硫酸ナトリウムで脱水後據別し、 據液を減圧で濃縮した。 得られた残渣をシリ カケ *ルカラムクロマトク'ラフィ— (Wakogel C-300、 lkg , 酢酸ェチル：へキサン =1:4〜 1:3〉に供し、 摞記化合物 9を 30.4g(54.0%)i辱た。
比旋光度 〔な〕 D = -11.94· (c=0.536 , クロ口ホルム）
元素分析値 C51H49NOl5として
計算値(％) C66.88, H:5.39, N:1.53
実測値 (％) C:66.50, H:5.41, N.1.59
(2) 0-(2,6-シ'-0-へ*ンソ*ィル-3，4-0-ィソフ'ロヒ'リテ'ン- /? -0-カ'ラクトヒ'ラノシル)-(1—4)- 0- 〔(2,3,4-トリ- O -へ'ンシ *ル- α -L-フコヒ'ラノシ 1—3)〕 -2，6-シ* -0-へ'ン 'パィル -Ν-へ *ンシ · キシ力； ニル- 1,5- テ *才キシ -1 ,5 -ィミノ- D-ク'/ V"ント-ル (化合物 11) の合成
化合物 10(15.3g) とェチル 2,3,4-トリ- 0-へ♦ンシ 'ル -1-チ才- 3 -レフコビラノンに（12.0g) とをシ'クロ Πメタン（ 300ml)に溶解し、 モレキユラ-シ-フ '4A(20g)を加え、 アコ'ン気流下で 1時問撹拌した。 その後、 -40でに冷却し N-ョ - コハク酸イミ （7.5g)、 トリフ/ Wロメタンス Λ ン酸 (295 ^ 1.3.3mmol)を滴下し、 1 時間撹拌した。 トリェチルァミンで中和後モレキユラ-シ-フ '4Aを濂別し、 滤液を飽和炭^ 素ナトリウム、 チ才硫酸ナ リウム水溶液で洗浄した。 シ'クロ αメタン層を無水硫酸ナトリウムで脱水後 ϋ別し、 濾液を 減圧で濃縮した。 得られた残渣をシリカ ルカラムク Dマトク'ラフィ -(WakogeI C-300、 350g, n-へキサン： 酢酸ェチル =4: に供し、 標記化合物 11を 13.8g得た。
比旋光度 C α ) D = -46.60" (c=0.575、 クロ口ホルム）
元素分析値 C7iH„N019として
計算値 (％) C-.70.31, H-.5.82, N:1.05
実測値 (％) C:69.69, H-.5.89, N:1.34
(3) 0-(2，6-シ*-0-へ*ンソ'ィル- ? -D-力♦ラクトビラノシル )-(l→4)- 0- 〔(2，3，4-トリ- 0-へ ·ンシ *ル- α -レフコビラ ノシル )-( 1—3)] -2,6-シ♦ -0-へ'ン'パィル へ'ンシ * Wキシカ Wニル- 1 ,5-シ*テ♦才キシ- 1，5-ィミノ -D-ク * ント -ル （ィ匕 合物 12) の合成
化合物 11(13.8g)を 1,4-シ'才キサン (260ml)に溶解し、 2N塩^溶液 (60ml)を加えて 60 で 2時間撹拌した。 反応液を 1/3程度まで減圧で濃縮し、 酢酸工チルを加え、 飽和炭 m ^素ナ トリウム、 水で洗净した。 酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで脱水後滤別し、 通液を减圧で谩縮 した。 得られた残渣を n-へキサン-酢酸ェチ Mこより再桔晶し、 化合物 12(10.9g)を白色粉末晶 として得た。
融点 182〜183 "C o
比旋光度 〔a〕 D = -58.16* (c= 1.011 , クロ口ホルム）
元素分析値 C75H„NOl9として
計算値 (％) C:69.59, H:5.84, N.1.08
実測値 (％) C:69.44, H:5.71. N:1.42
(4) 0-(4-0-ァ "t ル -2,6-シ'へ'ン'パイル- -D-カ*ラクトビラノシル Η1·→4)-0 - 〔(2,3,4-トリへ *ンシ 'ル- a -レフコヒ' ラノシル )-( 1—3)〕 -2,6-シ ·へ*ンソ'ィル -N-へ'ンシ · キシカ 二; V- 1 ,5-シ 'テ *才キシ- 1 ,5-ィミノ- D-ク · ントル (化合 物 13) の合成
化合物 12(10.0g)をへ'ンセ 'ン (500ml)に溶解し、 オル 酢酸トリメチル (19ml)と DL-カンフ -10-ス Mン 酸 (170mg)を加え、 室温で 3時間撹拌した。 SJi:、液を飽和炭 素ナトリウ厶水溶液で 洗浄、 さらに有機層を蒸留水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 减圧で漩縮した。 得 られた残渣にテトラ kドロフラン (100ml)、 メタノ-ル (100ml)と 80%酢酸 (100ml)を加え室温でー晚撹 拌した。 反応液を 20t:にて減圧農縮しシ'クロ口 タンに溶解し飽和炭 ^Τ 素ナトリウム水溶液、 蒸 留水で洗净し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧で港縮した。 残渣をシリカケ'ルカラムクロマトク'ラフィ- ( Wakogel C-300, 400g)に供し、 ク α口ホルムで溶出を行い化合物 13(10.1g〉を得た。
比旋光度 〔a〕 D = -56.17。 （c-1
Figure imgf000036_0001
元素分析値
Figure imgf000036_0002
として
理論値 (％) C: 69.31, H: 5.66, N: 1.05
実測値 (％) C: 69.22， H: 5.68, N: 1.27
(5) 0-(4-0-ァ ル -2,6-シ' -0-へ *ンソ *ィル -3-0-ス/ V*- β -D-力♦ラクトビラノシル )-(1— 4)-0 - 〔(2,3,4-トリ- 0-へ · ンシ ·ル- a フコビラノシル )-(1— 3)〕 -2,6-シ♦-〇-へ *ン、パイル- Ν· *ンシ *Wキシカ Wニル -1,5-シ'テ ·ォキシ -1,5-イミん D-ク ' ン -ルナトリウム塩 （化合物 14) の合成
化合物 13(1.5g)を Ν,Ν-シ 'メチ ルムアミに (22ml)に溶解し、 ビリン'ン三酸化硫黄褀合体 (4. 〉 を加え、 室温下一晚撹拌した。 0ででメタノ-ル (45ml)を加え 1時間撹拌した後、 減圧下で ¾H¾し、 得られた残渣をシリカケ'ルカラムクロマト ラフィ -(Wakogel C300、 溶出液；シ'クロロメタン-メタノ-ル、 20:1) に供した。 得られた分画をメタノ-ル (30ml)に溶解し、 イオン交 脂アン /、·-ライト IR 120B(Na+ ) を加え室温で 1時間撹拌した後、 榭脂を逋別し減圧下で濃縮乾固して標記 ィ匕合物 13(4.8g,89.1 %)を得た。
FABMS(ncg.) 1412 〔M-Na〕 ·
(6) 0-(4-0-ァ "t ル -2,6-シ* へ'ン、パィル -3-0-ス - β -D-力'ラクトビラノシル )-(1— 4)-0 - 〔（ a -しフコビラノ シル )-(1→3)〕 -2,6-シ' -0-へ'ン、バイル -1,5-シ'テ'才キシ -1,5-イミん D-ク * ン卜ルナトリウム塩 (化合物 15) の合 成
化合物 14(4.2g)をエタノ-ル (125ml)、 酢酸 (25mりに溶解し、 活性化した '、'ラシ'ゥムフ 'ラスク（ 5.1g)を力 Qえ、 551Cで 15時間撹拌し、 接触水素添加を行った。 ハ'ラシ'ゥムフ 'ラックを攄別し、 ェ タノ-ルで洗い、 濂液と洗液を合わせて減圧下で濃縮し、 得られた残渣をシリカケ 'ルカラムクロマ ' ラフィ- (WakogdC-300、 溶出液；シ♦クロロメタン：メタ ル =10:1) に供し、 化合物 15 (2.2g)を得た。 元素分析値 C4SH50NNaO2lS ·7/2Η20として
理論値 (％〉 C52.65, Η:5.25, Ν:1.28
実測値 (％) C:52.29, H:4.95, N:1.34
FABMS(ncg.) 1008 〔M-Na〕 ·
(7) 0-(3-0-ス^- -D-力'ラクトヒ 'ラノシル )-(1→4)·0 - 〔（ 。-しフコヒ'ラノシル)-(1→3)〕 -1,5-シ'テ'才キシ- 1,5-イミん D-ク' ) V"ント-ルナトリウム塩（ィヒ合物 16)の合成
化合物 15(1.57g)をメタノ-ル（40ml)に溶解し、 ナトリウムメチラ-トのメタノ-ル溶液を適量加え、 40 X：で終夜撹拌した。 反応終了を TLCで確認後、 2N塩酸で中和して减圧下で jft縮乾固し、 得られた残渣に水 20mlを加え、 シ'ェチルェ-テル (20ml) で 3回洗浄した。 i Jfを減圧下で ¾ 縮し、 シ';力ケ 'ルカラムク πマトク ·ラフィ - (LiChroprep RP18、 溶出液：水） に供して精製し、 ァシライサ' - で脱塩処理後、 凍結乾燥し白色粉末として標記化合物 (730mg)を得た。
比旋光度 〔a〕 D = -35.6 ' (c=0.48, 水）
元素分析値
Figure imgf000037_0001
· 3/2 Hpとして
理論値 (％) C:36.00, H:5.87, N:2.33 実測値 (％) C:36.29, H:6.10, N:2.50
FABMS(neg.) 550 〔M-Na〕
参考例 3 0-(3-0-ホスホん /3-D-力'ラクトビラノンル) -(l~» )-0- 〔 (な- L-フコビラノシル 3)〕 -1,5-シ * テ'才キシ -1,5-ィミノ- D-ク ·Λ ^ト-ルの合成
上記化合物は、 PCT JP96/01810号明細書の実施例 1 9に記載の方法で合成すること ができる。
参考例 4 0-(3-0-ホス - /S-D-力，ラクトビラノシル )-(1— 3)-0- 〔 （α-L·フコビラノシル )-(1→4)〕 -1,5-シ♦ テ'才キシ- 1，5-イミん D-ク'/ V"ントールの合成
上記化合物は、 PCTJP96/01810号明細書の実施例 1 9に記載の方法に準じて、 0-(4-0-ァ "tfル -2,6-シ'へ *ン 'パイル- 力♦ラクトビラノシル )-(1— 3) -0- 〔 (2,3,4-トリへ'ンシ ·ル- a -L-7コピ ラノシル )-(1→4)〕 -2,6-シ 'へ'ン、パイル- N-へ 'ンシ キシカ^ *ニル -1,5-シ'テ'才キシ -1,5-ィミノ- D-ク' ン卜ルより 合成することができる。
参考例 5 0-(3-0-メチ スフィニコ- ;S-D-力♦ラクトビラノシル )-(1— 3) -0- 〔 （a-L-7コビラノシル )-(1→4)〕 - 1 ,5-シ *テ♦才キシ- 1，5-ィミノ- D-ク · ト-ルの合成
上記化合物は、 PCT JP96/01810号明細書の実施例 1に記載の方法で合成することがで きる。
参考例 6 0-(3-0メチ JV*スフィニコ- /3-D-力♦ラクトビラノシル )-(1— 4)-0- 〔 （ a -L-フコビラノシル )-(1→3)〕 -1,5-シ 'テ *才キシ -1,5-イミん D-ク' ント-ルの合成
上記化合物は、 PCTJP96/01810号明細害の実施例 1 1に記載の方法で合成することが できる。
参考例 7 0-(3-0-力 *キンメチル - ?-D-力'ラクトビラノシル )-(1→3)-0- 〔 （α-レフコビラノシル 4)〕 -1,5-シ'テ*ォキシ -1,5-イミん D-ク *Λό Ηΐの合成
上記化合物は、 PCT/JP 6/01146号明細香に記載の実施例 3の方法で合成することが できる。
参考例 8 0-(3-0-力； キシメチル- -D-力'ラクトビラノシル )-(l→4)-0- 〔 （ a-レフコビラノシル )-(1→3)〕 - 1,5-シ' 7*才キシ - 1,5-ィミノ- D-ク' ントル 上記化合物は、 PCT/JP96/01146号明細耆に記載の実施例 1の方法で合成することが できる。
参考例 9 2,3-シ' -0-ォレイルク♦リセルァ 'ヒ の合成
PCT W094/19314号公報の第 48頁参考例 1に準じて合成した 1,2-シ * -0-ォレイルク'リセロ-ル (l.Og)を無水へ♦ンセ 'ン (10ml)に溶解し、 シ，メチルス キシ （10ml)、 ビリシ *ン (0.14ml)、 トリフ Wロ醉 酸 （0.07ml)及びシ 'シクロへキシルカ^'シ 'イミド（1.04g)を加え、 室温下、 終夜攪拌した。 その後、 反応液にへ'ンセ'ン (30ml)を加え、 析出してきた不溶物をろ別後、 へ'ンセ'ン層を水洗し、 硫酸ナ リウムで乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をカラムクロマトク'ラフィ- (Wakogel C300、 溶出液： n-へキサンから 2%酢酸ェチル /π-へキサンへの段階的溶出） に供して精製し、 溶出画 分を ¾縮乾固して標記化合物 (1.07g,97%)を得た。
参考例 1 0 1-[【1，3- ス （才レオイ キシ） フ · πハ 'ン -2-ィル】才キシ力/ 1 ·エル】イミタ · ν ルの合成
PCT W094/19314号公報の第 54頁参考例 6に準じて合成した 1,3-シ' -04レオイルク♦リセロ-ル (245mg,0.39mmol)をヒ'リシ'ン (2ml)に溶解し、 Ν,Ν'-カルホ *ニ *イミ Γ 'パール (70mg,0.43mmol)を 加えて、 室温下で 2時間攪拌した。 そして、 ビリシ'ンを減圧下で留去した後、 クロ口ホルム-
Figure imgf000039_0001
し、 クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 减圧で谩縮を行い、 標記化合物 (280mg)を得た。
実施例 1 2-0- (ホルミルェチル)カルハ'モイル -1,3-シ' -0-れ才イルク♦リセロ-ル（ィヒ合物 20)の合成
(1) 7· π/、·ン -2-オン- 1,3-シ'ォ卜ト (化合物 17) の合成
シ'ヒドロキシアセトン二量体 （27.4g)をシ*クロ πメタン (800ml)に懸濁し、 才レイン酸 (171.8g)のシ'ク メタン 溶液 (60ml〉を加えた。 氷冷下、 4-シ'メチルアミノビリ' ン (9.3g)を加え、 シ'シクロへキシル )Μ ·シ 'イミ （以 下 DCCと略す。 138g)のシ 'クロロメタン溶液 (100ml)を 30^かけて滴下する。 滴下後、 室温に 戻した後、 終夜攙拌した。 析出したウレァを據去した後、 シ'クロロメタン層を 5%リン酸ニナトリウム溶 液にて洗净、 硫酸ナトリウム乾燥後、 减圧港縮した。 得られた残渣をメタノ-ルより再結晶を行 ない、 化合物 17を白色桔晶として 169g得た。
FABMS (pos.) 619 〔M+H〕 ♦
(2) 1,3-シ ' -Ο-ォレオイルク'リセロ-ル (化合物 18) の合成 化合物 17(164g)を THF(3L)、 水 (0.2L)に溶解し、 氷冷下 10%酢酸 (165ml)を加えた後、 水素化ホウ素ナトリウム（15g)を加え、 さらに 3時間氷冷下攙拌した。 酢酸を加えて pHを 4にし た後、 5分の 1程度の容量まで減圧濃縮を行った。 残淹を n-へキサンに溶解し、 ァセトニトリルにて 洗诤し、 n-へキサン層を减圧濃縮を行ってオイル状の化合物 18 (161g)を得た。
FABMS (pos.) 621 〔M+H〕 ♦
(3) 2-0-(3-ヒド。キシフ'。ヒ'ル )カルハ *モイル -1,3-シ * -0-才レオイルク'リセ Π—ル （化合物 19) の合成
化合物 18 ( 154g)を少量のヒ'リシ'ンで共沸乾燥した後、 ヒ 'リシ'ン (500ml)を加え、 Ν,Ν'-力 ，ニ ン'イミタ， 'パ-ル (44.2g)を加え、 室温下終夜挽拌した。 反応液に 3-アミ ·口ピルアルコ-ル（ 37.3g)を加え、 室温下 3時間視拌を行った。反応液を ffi濃縮した後、 シ'クロロメタンを加え、 氷冷の希 溶液、 氷冷の重曹溶液、 水にて洗浄後、 シ'クロロメタン層を ナトリウムで ½1¾し、 減圧濃縮を行つた。 得られた残渣をシリカケ 'ルカラムクロマトク'ラフィ- (Wakogel C-300, 25%酢酸ェチル- n-へキサン溶出）により稍製し、 表記化合物 19 (I35g)を得た。
(4) 2-0-(2-ホルミルェチル)カルハ *モイル -1,3-シ♦-〇-才レ才イルク *リセ α -ル （化合物 20) の合成
化合物 19 (I 15.5g)をへ'ン ン (500ml)に溶解し、 シ'メチルス キシド (600ml)を加えた後、 氷 冷下、 ヒ 'リシ · (19ηι1)及びトリフ WO酢酸 (9.5ml)を加えた。 DCC(99g)のへ'ンセ'ン溶液 (100ml)を 氷冷下、 3 間滴下した後、 室温に戻し、 終夜攪拌を行った。 反応液にへ'ンセ'ン (1.51)を 加え、 氷冷の希塩酸、 氷冷の重曹溶液、 水にて洗浄し、 有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し た。 減圧滠縮して得られた残渣をシリカケ*ルカラムクロマトク 'ラ 7ィ- (Wakogel C-300, 20%酢酸ェチル- n-へキサンにて溶出）にて精製し、 表記化合物 20(79g)を得た。
元素分析値; C„H79N07として
理論値 (％) C:71.72, H: 10.78, N: 1.95
実測値 (％) C:71.40， H: 10.66, N:1.96
実施例 2 2-0-(2-ホルミルェチル)カルハ'モイル -1,3-シ *-0-ラウ口イルク *リセ Π—ルの合成
実施例 1において、 ォレイン酸の代わりにラウリン酸を用いて同様に合成した。
元素分析値;
Figure imgf000040_0001
として
理論値 (％) C:66.99, H: 10.34, N:2.52 実測値(％) C.66.91, H: 10.20, N.2.64
実施例 3 2-0-(2-ホルミル工チル)カルノ、'モイル -1,3-シ O-へキサノイルク，リセロ-ルの合成
実施例 1において、 ォレイン酸の代わりにへキサン酸を用いて同様に合成した。
元素分析値； Cl9H13N07 · 1/2H20と して
理論値 (％) C:57.56, H.-8.64, N:3.57
実測値 (％) C:57.89, H:8.45, N:3.57
実施例 4 2-0-(5-ホルミ ΛΑ·ンチル)力； 、'モイル -1,3-シ '-Ο-才レ才イルク *リセロ-ルの合成
実施例 1において、 3-アミノフ'ロヒ'ルァルコ-ルの代わりに 6-ァミノ-レへキサノ-ルを用いて同様に合成 した。
FAB MS(pos.); 762 〔M+H〕 *
実施例 5 2-0-U1-ホルミルゥンテ'シル)カルハ'モイル -1,3-シ' -0-才レ才イルク *リセロ-ルの合成
実施例 1において、 3-アミノフ ·πビルアルコ-ルの代わりに、 12-アミノ小ドテ'カン酸を常法により 還元して得られる 12-アミん 1-ドテ Φ力ノ-ルを用いて问様に合成した。
FAB MS(pos.); 846 〔M+H〕 *
実施例 6 2-0-(7-ホルミ Λ 7·チ ）カルハ*モイル -1,3-シ ォレ才イルク'リセ口-ルの合成
1,8-オクタンシ'オ-ルの片方の水酸基にトシル基を導入した後、 ァシ'化ナトリウム と反応させ、 ァシ' アルコ- と導き、 これを水素化リチウムアルミニゥ イドライドによって、 ァシ' 基をァミンに還元する 事で得られる 8-アミノ才クタノ-ルを実施例 1において用いた 3-ァミノ 7·口ビルアルコ-ルの代わりに用い て同様に合成した。
実施例 7 0-(3-0- - /?-D-力♦ラクトビラノシル )-(l"*3)-0- 〔 （a-L-フコビラノシル 4)〕 -N- 〔2，3- ス (才レイ Wキシ )フ'口ビル〕 -1,5-シ 'テ'ォキシ -1,5-イミん D-ク'^卜ルナ Mゥム塩の合成
参考例 9に係る 2,3- 才レイルク ·，ΜΛ7ΛΤヒド（307mg)を、 メタノ-； 30ml)に溶解した参考 例 1に係る 0-(3-0-ス /3-D-力'ラクトビラノシル )-(1→3)-0- 〔 （ α -レフコビラノシル )-(1— 4)〕 -1,5-シ 'テ' ォキシ -1,5-イミん D-ク' ン卜ル（lOOmg)に加え、 更に酢酸を加えて pH3〜 4に調整した後、 シァノ 水素化ホウ素ナトリウム (33mg)を加え、 室温下で終夜 した。 反応液を 2N水酸化ナトリウムで中 和後、 溶媒を減圧下で留去し、 得られた残渣をカラムクロマトク *ラフィ- (WakogelC300、 シ*クロロメタン -メタノ-ル (50%)及び LiChroprep RP18、 溶出液； 50%—80%アセトン—水） に供し賴製を行つて、 白色粉末の棟記化合物 (43mg)を得た。
元素分析値 C H^ NaOwS · 2H として
理論 £(%) C:57.80, H:9.36, N:1.18
実測値 (％) C:57.45, H:9.17, N:1.32
FABMS(ncg.) 1124 〔M-Na〕 '
実施例 8 0-(3-0-XM- ? -D-力 'ラクトビラノシ 4)-0 - 〔（ α -しフコヒ 'ラノン - (1—3)〕 -Ν- 〔 1，3- ス (才レ才ィ Wキン )7·ロハ ·ン -2-ィル〕 才キシカル *♦ニル〕 - 1,5-シ *テ♦ォキシ- 1 ,5-ィミん D-ク * ントルナトリウム塩の 合成
参考例 10に係る 1- 〔 〔1,3-ビス (才レオイル才キシ )7·ロハ'ン -2-ィル〕 才キシ力； Η='ニル〕 イミタ♦、バ-ル (lOOmg) を、 Ν,Ν-シ *メチルホルムアミ （3ml)に溶解した参考例 2に係る 0-(3-ΟλΛ*- ? -D-力，ラクトピラ ンル) -(1 -*4)-0- 〔 （α -レフコビラノシル )-(1→3)〕 -1,5-シ *テ *才キシ -1,5-ィミノ- D-ク · Λό /トール（250mg，0.35mmol)に 加え、 その後に 4-シ'メチルアミノビリシ'ン (21mg,0.nmmol)を加えて、 100でにて 15時間力 [^した。 そして、 溶媒を減圧下で留去した後、 クロ口ホル A-S NaH^PO,で分液し、 クロ口ホルム層を硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 减圧で逋縮乾固した。 得られた残渣を逆相ク tmク 'ラフィ -(Preparative C18 (登 録商標） 、 Waters社製、 溶出液： 50%—80%アセトン一水） にて精製し、 標記化合物 (48mg)を得た。
FABMS(neg.) 1196 〔M-Na〕 - 実施例 9 0-(3-0-λ/Ι - /3 -D-力 *ラクトビラノシル )-(l—4)-0 - 〔（ a -L-フコ ラノシル )-(1→3)〕 -N- 〔 3- 〔N- 〔 〔1,3-ビス (ォレオイルォキシ )フ'ロハ 'ン -2-ィ /1〕 才キシカ 'ニル〕 ァミノ〕 7·口ビル〕 -1,5-シ 'テ *ォキシ -1,5-ィ ミノ- D-ク · ン卜ルナトリウム塩の合成
ィ匕合物 20(3.77g)のメタノ-ル
Figure imgf000042_0001
メチ ルムァ 'ヒに（30ml)に溶解した参考例 2に係る 0-(3-0-ス 力 *ラクトビラノシル )-(1— 4)-0 - 〔（ a -L-フコビラノシル )-(1— 3)〕 -1,5-シ'テ'才キ シ -1,5-イミん D-ク ン H l.50g)を加えた後、 酢酸にて pHを 3〜4に調整した。 シァノ水素化ホウ 素ナトリウム (0.33g)を加え、 室温下 3時間反応を行った。 2N 水酸化ナトリウムにて中和後、 反応 液を減圧 ift縮し、 残渣をクロ口ホルム-飽和食塩水にて分液抽出を行った。 クロ口ホルム層を減圧港 4i 縮し、 得られた残渣をシリカケ'ルクロマトク♦ラフィ- (Wakogcl C-300、 クロ口ホルム-メタノ-ル =10:1〜？：1 溶 出）にて精製を行い目的とする標記化合物が 2.72g得られた。
元素分析値 CeiHlwN2NaOS · 3 0として
理論值 (％) C:55.02, H:8.70, N:2.10
実測値 (％) C54.76, H.8.76, N.2.30
FABMS(neg.) 1253 〔M-Na〕 '
実施例 10 0-(3-0-ホスホノ - ? -D-力'ラクトビラノシル )·(1→4)-0 - 〔（ α -レフコビラノシル )-(1— 3)〕 -Ν- 〔3-(Ν-((1,3-ビス (才レ才ィ Wキシ) 7* Dハ'ン -2-ィ) 1才キシカルホ *ニル）ァミノ )7·口ビル〕 -1,5-シ *テ'ォキシ -1,5-ィミノ- D -ク ' ント-ルナ リウム塩の合成
化合物 20(400mg)をメタノ-ル溶液 (50ml)に溶解した参考例 3に係る 0-(3-0-ホスホノ - /3 力 * ラクトビラノシル )-(l→4) -0- 〔 （a -レフコビラノシル 3)〕 -1,5-シ♦テ '才キン- 1,5-ィミノ- D-ク * ントール（
300mg)に加えた後、 酢酸 (5ml)を加え、 室温にて 1時間激しく視拌した。 シ7水素化ホウ素 ナトリウム 40mg)を加え 1時間攪拌を行った。 Sit、液を減圧谩縮し、 残渣をシリカケ'ルク imク'ラフィ - (Wakogel C-300、 シ'クロロメタン-メタノ-ル溶出）により精製を行った。
溶出画分を減圧瀘縮し、 水に再溶解、 綿栓 過を行った後、 凍結乾燥を行い、 目的 化合物を 350mg得た。
元素分析値 CwH^NZNaC^P · 4.5Hpとして
理論値 (％) C:53.92, H:8.83， N.2.06
実測値 (％) C:53.84, H:8.54, N:2.20
FABMS(neg.) 1253 (M-Na] - 実施例 11 0"(3-0-メチ Λ スフィニコ- /3 -D-力'ラク 'ラノシル) -(1— 4)-0 - 〔（ a -L-フコビラ ンル )-(1→3)〕 -N- 〔3-(Ν-((1,3-ビス (才レオイル才キシ )フ'ロハ'ン -2-ィル)ォキシカルホ*ニ ァミノ)フ ·。ビル〕 -1,5-シ'テ *才キシ -1,5-イミん D-ク * ント-ルナ リウム塩の合成
化合物 20(600mg)をメタノ-ル溶液 (20ml)に溶解した参考例 6に係る 0-(3-0-メチ Mスフィニコ- β -D-力♦ラクトビラノシル )-(1— 4) -0- 〔 （ a -レフコビラノシル )-(1→3)〕 -1,5-シ'テ'才キシ -1,5-ィミノ- D-ク' ^トール (300mg)に加え、 酢酸 (2ml)を加えた後、 室温にて 1時間激しく攪拌した。 シァノ水素化ホウ 素ナ Wゥム（80mg)を加えて室温下 1時間 拌した。 反応液を減圧港縮し、 シリカケ'ルクロマトク'ラフィ -(Wakogel C-300, シ'クロロメタン-メタノ-ル溶出）にて精製した。 溶出画分を减圧^縮後、 水に再 溶解、 綿栓據過後、 凍桔乾燥を行い、 目的化合物を 503mg得た。
元素分析値
Figure imgf000044_0001
· 3.5H として
理論値(％) C-.55.63, H:8.96, N:2.09
実測値 (％) C:55.64, H.9.02, N.2.27
FABMS(neg.) 1251 〔M-Na〕 ·
例 12 0-(3-0-カ^'キシメチル- -D-力 *ラ ビラノシル )-(1→4)-0 - 〔（ α -レフコビラノシル )-(1— 3)〕 -Ν- 〔3-(Ν-((1,3- ス (才レオイルォキシ)フ '口ハ 'ン -2-ィル)ォキシカルホ*ニル〉ァミノ)フ · πビル〕 -1,5-シ *テ*才キシ -1,5-ィミノ- D-ク' ントールナトリウム塩の合成
化合物 20 (285mg)を Ν，Ν-シ'メチ ルムアミに (4.5ml)及びメタノ-ル（30ml)に溶解した参考例 8に 係る 0-(3-0-力 Wキンメチル - /3 -D-力'ラクトビラノシ 4) -0- 〔 ( a -L-7コヒ 'ラノシル )-(1— 3)〕 -1，5-シ 'テ' 才キシ -1，5-イミ D-ク ン HV (150mg)に加え、 酢酸 (0.3ml)を加えた後、 シァノ水素化 素ナトリウム (36mg)を加えた。 室温下 1.5時間攪拌後、 ¾ 、液を水酸化ナトリウム溶液で中和し、 减圧濃 縮を行った。 残渣をシリカケ'ルクロマト ラ 7ィ -(Wakogel C-300、 シ 'ク α口 タン-メタノ- 容出）にて精製 を行い、 溶出画分を減圧濃縮した。 水に再溶解後、 ^乾燥を行い、 238mgの目的化合 物を ίきた。
元素分析値
Figure imgf000044_0002
· 4H20として
理論値 (％) C:57.00, H:9.03, N.2.11
実測値 (％) C:57.04, H:8.79, N:2.19
FABMS(neg.) 1231 〔M-Na〕
実施例 13 0-(3-0-ΧΛΦ- -D-力'ラクトビラノシル )-(l→4)-0 - 〔（ a -L-7コヒ'ラノシル) -(1→3)〕 -N- 〔 2，3-ビス (才レイ; Wキシ〉フ · πビル〕 -1,5-シ 'テ*才キシ -1,5-イミん D-ク * ント-ルナトリウム塩の合成
参考例 9に係る 2,3-シ' -0-ォレイルク'リセルァ 'ヒド（600mg)のクロ口ホルム溶液 (0.2ml)を参考例 2 に係る 0-(3-0-ス^- -D-力'ラクトビラノシル )-(1— 4)-0 〔 （a -レフコビラノシル )-(1→3)〕 -1,5-シ 'テ'ォキシ- 1,5-イミ D-ク ン卜ル (250mg)の水溶液 (0.25ml)に加え、 酢酸を加えて pHを 3にした。 メタノール、 クロ σホルムを少量加えて均一な溶液とした後に、 室温下 1時間攪拌し、 'ン 7ノ水素化^ 7素ナ>，)クム (150mg)を加えて、 45でにて終夜辦した。 反応液を減圧醜し、 n-へキサン (50ml)で洗 j ¾、 水 (20ml)を加えて、 ク口口ホルム (20ml)で分液抽出を行った (3回）。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥 後、 減圧浚縮し、 残渣をシリカケ 'ルク ク'ラフィ- (WakogelC-300、 ' ク αロメタン-メタノ- 溶出）を行つ た。 溶出画分を減圧濃縮、 再度水に溶解後、 凍結乾燥を行い、 117mgの目的とする檩記 化合物を得た。
元素分析値 C H NaO^S■ 3H として
理論値 (％) C:56.93， H:9.39, N:1.16
実測値 (％) C:56.53, H:9.00, N:1.53
FABMS(neg.) 1124 〔M-Na〕 - 実施例 14 0-(3-0-ホスホノ - -D-力'ラクトビラノシル )-(1— 4)-0 - 〔（ a -L-フコビラノシル )-(1— 3)〕 -N- 〔 2,3-ビス (才レイ Wキシ) 7·ロビル〕 - 1,5- テ *ォキシ -1,5-ィミノ- D-ク · ン卜ルナトリウム塩の合成
参考例 9に係る 2,3- -0-才レイルク'リセルア^ *ヒト•QWmg)を参考例 3に係る 0-(3-0-ホスホノ- β -D-力♦ラク ビラノシル )-(1— 4)-0- 〔 （α -レフコビラノシル )-(1— 3)〕 -1，5-シ*テ 'ォキシ -1,5-ィミノ- D-ク' ントール (lOOmg)のメタノ-ル溶液 (10ml)に加え、 酢酸 (0.5ml)を加えた後、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム (23mg)を加えた。 室温にて終夜挽拌後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣をシリカケ'ルクロマトク'ラフ ィ -(Wakogel C-300、 シ'クロロメタン-メタノ-ル溶出）にて精製を行った。 溶出画分を減圧濃縮後、 水に溶解後、 棉栓逋過後、 凍結乾燥を行い、 65mgの目的化合物を得た。
FABMS(ncg.) 1124 〔M-Na〕
実施例 15 0-(3-0-メチ スフィニコ- (3 -D-力♦ラクトビラノシル )-(1~*4)-0 - 〔（ 。-レフコビラノシル )-(1— 3)〕 -Ν- 〔2,3-ビス (れィ キシ)フ · αビル〕 -1,5-シ *テ'才キシ -1,5-ィミノ- D-ク， ン卜ルナトリウム塩の合成
参考例 9に係る 2，3- -04レイルク 'リセルァ 'ヒに（621mg)を参考例 6に係る 0-(3-0-メチ Wスフィニ コ - -D-力 *ラク ビラノシ -(1→4)-0- 〔 （a -しフコビラノシル )-(1→3)〕 -1,5-シ *テ ·ォキシ -1,5-イミん D-ク' ン ト-ル（300mg)のメタ ル溶液 (15ml)に加え、 酢酸 (1.5ml)を加えて 1時間激しく攪拌した。 シァ ノ水素ィ匕ホウ素 リウム（66mg)を加えて、 室温下、 終夜視拌を行った。 反応液を減圧濃縮し て、 得られた残渣をシリカケ'ルクロマトク'ラフ仁 (Wakogel C-300、 シ 'クロロメタン-；!タノ-ル溶出）にて精製 した。 溶出画分を減圧濃縮後、 逆相分取クロマ KSilica gel 60 Silanized (Merck社) 30%〜 100% アセトン溶出〉にて、 精製し、 減圧濃縮後凍結乾燥を行い、 230mgの目的化合物を得た。 元素分析値 C^H^NNaC^P SH として
理論値 (％) C:57.60, H:9.67, N:1.16
実測値 (％) C.-57.59, H:9.49, N:1.29
FABMS(neg.) 1 122 〔M-Na〕
実施例 16 0-(3-0-力 Wキシメチル - /3 -D-力 'ラク 'ラノシル )-(1— 4)-0 - 〔（ α -レフコビラノシル )-(1~*3)〕 -Ν- 〔2,3-ビス (才レイ Wキシ)フ · α ル〕 -1,5-シ 'テ*才キシ -1,5-ィミノ- D-ク * ント一ルナトリウム塩の合成
参考例 9に係る 2,3-シ' -04レイルク *リセルア^ 'ヒ （500mg)のテトラヒにロフラン溶液 (25ml)を Ν,Ν-シ' メチ; Ι ムアミ （7.5 ml)及びメタノ-ル（75ml)に加熱溶解した参考例 8に係る 0-(3-0-力 Λ^*キシメチル - -D-Λ·ラクトビラノシル )-(l—4)-0- 〔 （<1 -レフコビラノシル)-(1→3)〕 -1,5-シ 'テ'ォキシ -1,5-イミん D-ク ' ントール (250mg)に加え、 酢酸 (0.5ml)を加えた後に、 シ7水素化ホウ素ナトリウム（60mg)を加えて、 室 温下、 終夜携拌を行った。 反応液を減圧濃縮し、 n-へキサンとメタ ルで分液処理を行い、 メタノ -ル層を水酸化ナトリウムで pH9に調整した後に減圧瀵縮した。 残渣をシリカケ'ルク トク'ラフィ- ( Wakogel C-300> シ*クロロメタン-メタ ル溶出）にて稍製し、 更に、 逆相カラムクロマト（LiChroprep. RP-18(Merck社製）、 50%メタノ-ル水〜 90%メタノ-ル水溶出）にて精製を行い、 凍結乾燥にて 137mgの目的化合物を得た。
元素分析値 C59H10sNNaOl7 · 3Η として
理論値 C¾) C:60.03, H:9.73, N:1.19
実測値 (％) C:60.07, H:9.74, N:1.28
FABMS(ncg.) 1102 〔M-Na〕 "
実施例 17 0-(3-0-λΛ*- -D-力 *ラクトビラノシル )-(1→4)-0 - 〔（ a -レフコビラノシル )-(1—3)〕 -N- 〔 3-[Ν'-[1，3-ビス (へキサノィ; Wキシ )7·ロハ'ン -2-ィル]才キシカル ニル】アミノフ'口ピル〕 -1,5-シ *テ'才キシ -1,5-イミん D-ク 'ル シ -ルナ リウム塩の合成
実施例 3に係る 2-0-(*ルミルェチル)カルハ *モイル - 1,3-シ* -0-へキサバルク *リセ α—ル (600mg)をメタノール（I5ml) 及 ί/ ,Ν-シ チ ルムアミに (7.5ml)に溶解した参考例 2に係る化合物 16(300mg)に力 (3え、 酢酸 (Iml)を加えた後に、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム（30mg)を加えて、 室温下、 1時間挽拌を行つ た。 反応液を减圧谡縮し、 残渣をシリカケ *ルクロマトク *ラフィ- (Wakogd C-300、 シ 'クロ αメタン-メタノ - 出）にて糠製した。 溶出画分を減圧港縮後、 水に溶解、 綿栓谜過後、 凍結乾燥を行い目 的化合物 （301mg)を得た。
元素分析値 C„H65N2Na022S · 3 0として
理論 ί直 (％) C:44.48， H:7.16. N:2.80
実測値 (％) C:44.58, H:7.07, N:2.85
FABMS(neg.) 921 〔M-Na〕 "
実施例 18 0-(3-0-ス Λ - /3 -D-力'ラクトヒ 'ラノシル) -(l→3)-0 - 〔（ a -レフコヒ 'ラノシル )-(卜 >4)〕 -N- 〔 3-(Ν-((1，3-ビス (ラウロイ キシ )7·ロハ'ン -2-ィル)才キシ力 *ニル)アミノ)フ' 13ヒ'ル〕 - 1,5-シ *テ *才キシ -1,5-ィミノ- D-ク *ル シト-ルナトリウム塩の合成
実施例 2に係る 2-0-(2-ホルミル工チル)カルハ *モイル -1,3-シ '-Ο-ラウ口イルク'， ロール (388mg)をメタノ-ル（17ml) 及 U^ .N-シ'メチ ルムアミに（3ml)に溶解した参考例 1に係る化合物 1 (200mg)に加え、 酢酸 (0.5ml)を加えた後に、 シァノ水素化ホウ ¾tトリウム（44mg)を加えて、 室温にて 4時間攪拌を行つ た。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカケ *ルクロマト ラフィ- (Wakogel C-300、 シ 'ク ππ ン-メタノ-ル） にて精製し、 更に、 逆相カラムク Dマト（UChroprep. RP-18(Merck社製）、 水一アセトン溶出）にて精 製を行った。 精製物を再度水に溶解し、 凍結乾燥を行うことにより 260mgの目的する標 記化合物を得た。
元素分析値 C49H„N2NaOMS■ 3H20と して
理論値 (％〉 C:50.46, H:8.21, N.2.40
実測値 (％) C.50.37, H:8.17, N:2.44
FABMS(neg-) 1089 〔M-Na〕 "
実施例 19 0-(3-0-ホス - 9 -D-力♦ラクトビラノシル )-(l→3)-0 - 〔（ a -L-フコビラノシル )-(1→4)〕 -N- 〔 3-(Ν-((1,3-ビス (ラウロイ Wキシ)フ 'ロハ'ン -2-ィル)才キシ力 Λ*·ニル)ァミノ)フ · Πビル〕 -1,5-シ*テ*才キシ -1,5-ィミノ- シト-ルナトリウム塩の合成
実施例 2に係る 2-0-(2-ホルミルェチル)カルハ *モイル -1,3-シ * -0-ラウ πイルク *リセ口-/ K388rng)をメタノー （20ml) 97/02069
46 に溶解した参考例 4に係る 0-(3-0-'†スホん p-D-力'ラク ビラノシル )-(1— 3)-0- 〔 -レフコピラ -(1—4)] -1，5-' テ キシ -1,5-イミ D-ク'/ "ント-ル（200mg)に加え、 舴酸 (lml)を加えた後に、 シァノ 水素化 Φゥ素ナトリウム（44mg)を加えて、 室温下終夜撹拌を行った。 反応液を減圧澳縮し、 残 渣をシリカケ *ルク αマトク'ラフ仁 (WakogelC-300、 クロロメタン -メタノ-ル） にて精製し、 更に、 逆相カラムクロ マト (LiChroprep. RP-18(Merclc社製）、 水—ァセ 溶出）にて精製を行った。 精製物を再度水 に溶解し、 凍結乾燥を行うことによ り 50mgの目的化合物を得た。
元素分析値
Figure imgf000048_0001
· 2HjDとして
理論値 (％) C:51.21, H:8.24, N:2.44
実測値(％〉 C:51.24, H:8.37, N:2.42
FABMS(neg.) 1089 〔M-Na〕
実施例 20 0-(3-0-ホスホん /3-D-力'ラクトビラノシル )-(l→3)-0- 〔（ σ -L-フコビラノシル )-(1— 4)〕 -N- ( 2,3-ビス (才レイ/ Wキシ )フ'口ビル〕 -1,5-シ'テ'ォキシ -1,5-ィミノ- D-ク ルナトリウム塩の合成
実施例 14において、 参考例 3の化合物の代わりに参考例 4の化合物を用いて同様の 方法により合成を行い、 252mgの目的化合物を得た。
元素分析値 C„Hi07 NaO18P · 5Η として
理論 ί直 (％) C55.28. H:9.52, N.1.13
実測値 (％) C:55.18, H:9.52, N:1.36
FABMS(neg.) 1124 〔M-Na〕 '
実施例 21 0-(3-0-メチ Λ スフィニコ- p-D-力 *ラクトビラノシル )-(1— 3)-0- 〔（ a -L-フコビラノシル )-ひ→4)〕 -N- 〔2,3-ビス (才レイ Wキシ)フ ·αヒ 'ル〕 -1,5-シ *テ*才キシ -1,5-イミん D-ク * ント-ルナトリウム塩の合成
実施例 15において、 参考例 6のィ匕合物の代わりに参考例 5の化合物を用いて同様の 方法により合成を行い、 148mgの目的化合物を得た。
元素分析値 C„H109NNaO17P '2 0として
理論値 (％) C:58.91,H:9.63, N:1.18
実測値 (％) C:58.98, H:9.44, N:1.49
FABMS(neg.) 1122 (M-Na] · 実施例 22 0-(3-0-力 Λ ·キシメチル - /? -D-力'ラクトビラノシル )-(1— 3)-0 - 〔（ 。-レフコビラノシル )-( 1—4)〕 -N- 〔2,3-ビス (才レイ Wキシ )7·口ビル〕 -1,5-シ'テ*才キシ -1，5-ィミノ- D-ク * 卜ルナトリウム塩の合成
実施例 16において、 参考例 8の化合物の代わりに参考例 7の化合物を用いて同様の 方法により合成を行い、 154mgの目的化合物を得た。
元素分析値 C59H1MNNaOl7 ·4Η として
理論ィ直(％) C:59.13, H:9.76, N:1.17
実測値 (％) C:59.17, H:9.40, N.1.38
FABMS(ncg.) 1102 〔M-Na〕
実施例 23 0-(3-0-ス^- /3 -D-力 *ラクトビラノシル )-(l→3)-0 - 〔（ 。-レフコヒ'ラノシル) -(1→4)〕 -N- 〔 3-(Ν-((1,3-ビス (才レオイ Wキシ)フ · πハ'ン -2-ィル)才キシ力 Λ ·ニル)ァミノ)フ · πビル〕 -1 ,5-シ *テ'ォキシ -1,5-ィミノ- D-ク'ル シ卜ルナトリウム塩の合成
実施例 9において、 参考例 2の化合物の代わりに参考例 1の化合物を用いて同様の 方法により合成を行い、 32mgの目的化合物を得た。
元素分析値
Figure imgf000049_0001
9H として
理論値 (％) C50.89, H:8.89, N:1.95
実測値 (％) Q50.92, H:8.91, N:1.84
FABMS(neg.) 1253 〔M-Na〕 "
実施例 24 0-(3-0-ホスホノ- -D-力♦ラクトビラノシル )-(1→3)-0 - 〔（ a -L-フコヒ 'ラノシル )-(1→4)〕 -N- 〔 3-(Ν-((1,3-ビス (才レ才ィ Wキシ)フ'ロハ 'ン -2-ィル〉才キシ力 Λ ·:Λ ァミノ)フ · αピル〕 -1,5-シ'テ *才キシ -1,5-イミ シト-ルナ卜リウム塩の合成
実施例 10において、 参考例 3の化合物の代わりに参考例 4の化合物を用いて同様の 方法により合成を行い、 245mgの目的化合物を得た。
元素分析値 Ce ,Η, ^N^aO^P · 7H として
理論値 (％) C:52.20, H:8.90, N:2.00
実測値 (％) C:52.06, H-.8.72, N:2.11
FABMS(neg.) 1253 〔M-Na〕 · 実施例 25 0-(3-0-メチ スフィニコ- 3 -D-力'ラクトビラノシル )-(1—3) 〔（ a -L-フコビラノシル )-(1— 4)〕 -N- 〔3-(N-((1.3-ビス (才レオイルォキシ )7·ロハ 'ン -2-ィル)才キシカルホ *ニル)ァミノ)フ ' Qヒ 'ル〕 - 1,5-シ'テ♦ォキシ -1,5-イミん D-ク ' ント-ルナトリウム塩の合成
実施例 11において、 参考例 6の化合物の代わりに参考例 5の化合物を用いて同様の 方法により合成を行い、 270mgの目的化合物を得た。
元素分析値 CMHll2N2 a021P · 3Η として
理論値 (％) C:56.01, H:8.95, N:2.11
実 i則値 (％) Q55.93, H:8.92, N:2.27
FABMS(neg.) 1251 〔M-Na〕
実施例26 0-(3-0-力 Λ ·キシメチ^ ^ - D-力♦ラクトビラノシル )-(1— 3) -0- 〔（ a -L-フコビラノシル )-(1→4)〕 -N- 〔3-(Ν-((1,3-ビス (ォレオイル才キシ)フ · Πハ 'ン -2-ィル)ォキシカルホ ル)ァミノ)フ ·。 ル〕 -1,5-シ 'テ *ォキシ - 1,5-ィミノ- D-ク · Λ ^卜ルナトリウム塩の合成
実施例 12において、 参考例 8の化合物の代わりに参考例 7の化合物を用いて同様の 方法により合成を行い、 274mgの目的化合物を得た。
元素分析値
Figure imgf000050_0001
· 3H20として
理論値 (％) C:57.78, H:9.00, N:2.14
実測値 (％) C:57.57, H:8.81, N:2.25
FABMS(neg.) 1231 〔M-Na〕 '
実施例 27 Ο-0-Ο-ΛΜ- /? -D-力 'ラクトピラノシル )-(1—3) -O- 〔（ a -L-フコビラノシル )-(1— 4)〕 -N- 〔 3-(Ν-((1，3-シ'へキサノィ/ Wキシフ 'ロハ'ン -2-ィル)才キシ力 ^*ニル)アミノ)フ ·。ビル〕 -1,5-シ *テ *才キシ -1,5-イミ D-ク♦ルシト -ルナトリウム塩の合成
実施例 17において、 参考例 2に係る化合物 16の代わりに参考例 1に係る化合物 9を 用いて同様の方法により合成を行い、 152mgの目的化合物を得た。
元素分析値 C H^ ^aO^ - 3.5 Hpとして
理論値 (％) C:44.09, H:7.20, N:2.78
実測値 (％) C:44.03, H:7.22， N.2.73 FABMS(ncg.) 921 〔M-Na〕 ·
実施例 28 0-(3-0-(3,3-シ *フエニルフ · αホ'キシ)ホスフィニコ- 力'ラクトビラノシル )-(1— 4) -0- 〔（ a -L-フコ ビラノシル )-(1→3)〕 -N- 〔3-Ν-((1，3-ビス (ォレオイ Wキシ)フ · πハ 'ン -2-ィル)才キシカ^ *ニル)ァミノフ'口ビル〕 -1,5-シ' テ'才キシ -1，5-イミん D-ク' ン卜ルナ リウム塩 （化合物 25) の合成
〔 1〕 0-(4-0-ァセチル -2,6-シ' へ 'ン,パイル- 3-0-(3,3-シ *フェニル ロホ 'キシ)ホスフィニコ- /3 -D-力'ラクトビラノシル） -(1— 4)-0- 〔(2,3,4-トリ- 0-へ 'ンシ 'ル- a -レフコヒ'ラノシル )-(1~*3)〕 -2,6-シ * -0-へ♦ン 'パイル- N-へ'ンシ' Wキシカ 'ニル- 1,5-シ'テ'才キシ -1,5-イミん D- ト-ル （化合物 21) の合成
参考例 2中の化合物 13(2.0g)を乾燥ビリシ'ン (40ml)に溶解し、 ォキシ塩化リン (209 1)を徐々 に滴下し、 アルコ'ンカ'ス雰囲気下、 室温にて約 2時間攪拌した。 次いで、 3,3-シ 'フエニル-1 -7'ロハ' ノ-ル (900 1)を加え、 更に、 終夜視拌した。 反応液に 50% リ ン水溶液 (40ml)を加え、 室 温にて一昼夜携拌した。 反応液に 0.2M炭 ® 素トリェチルアンモユウム水溶液 (300ml)、 氷を加え、 シ'クロロメタン (300ml)で分配した。 シ'ク οσメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 化合物 21 の粗シ Dッフ'を得た。 そのまま次反応に供した。
C 2〕 0-(3-0-(3,3-シ *フヱ二ルフ'口ホ'キシ)ホスフィニコ- 3 -D-力 *ラクトビラノシル )-(1→4)-0- 〔(2,3,4-トリ- 0-へ' ン ル-。 -L-フコビラノシル )-(1— 3)〕 -N,6-0-力^ *ニル-1,5-シ，テ♦才キシ -1,5-イミん D-ク * ン卜ル ナトリウム塩 (化 合物 22)の合成
化合物 21の粗シロッフ'をメタノ-ル (50ml)に溶解し、 28%ナトリウムメチラ-トメタノ-ル溶液 (2ml) を加え 室温にて約 19時間攪拌した。 2N塩^溶液にて中和後、 減圧漉縮した。 残渣を逆相分 取ク ff7 Silica gel 60 Silanized (Merck社）、 水-アセトン溶出）にて精製を行い化合物 22の無色シ π ッフ' 550mgを得た。
〔3〕 0-(3-0-(3,3-シ'フエニル 7·ロホ'キシ)ホス 7ィニコ- 力♦ラクトビラノシル )-(l"»4)-0- 〔 (2,3,4-トリ- 0-へ' ンシ *ル- a -レフコビラノシル )-(1~»3)〕 -1，5-シ*テ'才キシ-1,5-ィミノ-0-ク* ント-ルナトリウム塩（化合物 23)の合成 化合物 22のシ口ッフ' （550mg)をメタノール (50ml)，水 (25ml)に溶解し、 2N水酸化 リウム水 溶液を（10ml)を加え、 90でで一昼夜還流した。 （途中、 2N水酸化ナトリウム水溶液を 15ml) 追加した。 ）氷冷しながら、 2N塩^溶液で中和後、 减圧滠縮した。 残渣を逆相クロマト（ LiChroprep RP-18 (Merck社)，水-アセトン溶出）にて賴製を行い、 化合物 23の白色固体 190mgを得た。
〔4〕 0-(3-0-(3,3-シ'フエニル 7·ロホ-キシ)ホスフィニコ- -D-力'ラクトビラノシル )-(1— 4)-0- 〔（ β -しフコヒ 'ラノ シル )-(卜 3)〕 -1,5-シ *テ *ォキシ -1,5-イミん D-ク'/ ^ト-ル ナトリウム塩（ィ匕合物 24)の合成
化合物 23(180mg)をメタノ-ル (20ml)酢酸 (2ml)に溶解し、 ハ 'ラシ'ゥム-黒 (200mg)をカロえ、 水素 雰囲気下、 40X：〜 60でで約 45時間接触還元を行った。 反応液から触媒をろ別し、 减圧濃 縮し、 化合物 24の粗残渣を得、 次反応に供した。
〔5〕 0-(3-0-(3,3-シ'フエニルフ ·。ホ'キシ)ホスフィニコ- J -D-力 *ラクトビラノシル )-(1→4) -0- 〔（ a -L-フコピ ラノシル )-(1~»3)〕 -N- 〔3-Ν-((1，3-ビス (才レ才ィ Wキシ)フ · πハ 'ン -2-ィル)才キシ力 'ニル)アミノフ'口 ル〕 - 1 ,5-シ*テ* 才キシ -1,5-イミ D-ク * ント -ルナトリウム塩 （化合物 25) の合成
化合物 24の粗残渣をメタノ-ル (15ml〉と酢酸 (0.5ml)の混合物に溶解し、 実施例 1の化合 物 20(250mg)シァノ水素化ホウ素ナトリウム（22mg)を加え、 室温にて一昼夜挽拌した。 反応液を減 圧 ¾縮し、 残渣をシリカケ 'ルカラムク Π7トク'ラフィ- (Wakogcl C-300. メタノ-ル溶出）にて精製した。 糨製物を水に溶解し、 凍結乾燥処理し、 標記化合物の白色粉末 (56mg)を得た。
元素分析値：
Figure imgf000052_0001
· 4H として
理論値（％) (：: 59.13 H: 8.62 N: 1.81
実測値（％) C: 59.10 H: 8.35 N: 2.03
FABMS(neg.) 1447 〔M-Na〕 "
実施例 29 0-(3-0-(5-力; *'キシへ 'ンチ Wキシ) Φスフィニコ- /? -D-力'ラクトビラノシル )-(l—4) -0- 〔（ a -レフコ ヒ'ラノシル )-(1~-3)〕 -N- 〔3-Ν-((1,3-ビス (才レ才ィ Λ ίシ)フ 'ロハ 'ン -2-ィル)才キシ力 V*'ュル)アミノフ '。ヒ 'ル〕 - 1,5-/* テ'才キシ -1，5-イミん D-ク ン卜ルナトリウム塩 (化合物 30) の合成
〔 1〕 0(4-0-ァ Wル -2,6-シ♦-〇-へ'ン、パイ - 3-0-(5-ΐトキシカ ♦二 Λ^·ンチ キシ)ホスフィニコ- /3 -D-力'ラクトヒ' ラノシル) -(1— 4) -0- 〔(2,3，4-トリ- 0-へ'ンシ ' - a -レフコビラノシル )-(1→3)〕 -2,6-シ *-0-へ *ン、パイル- N-へ 'ンシ · Wキシ力； 1^*ニル-1,5- テ *ォキシ -1,5-イミん D-ク ·Λτン卜ル （化合物 26) の合成
参考例 2中の化合物 13(5g)を乾燥ヒ 'リシ'ン (100ml)に溶解し、 ォキシ塩化リン (700 1)を徐々 に滴下し、 ァ Λα·ンカ *ス雰囲気下、 室温にて約 3時間攙拌した。 次いで、 ェチル -6-ヒドロキシへキサネ- ト (3.7ml)を力!]え、 更に終夜攙拌した。 液に 50%ビリシ'ン水溶液 (60ml)を添カ卩し， 室温 〜70t:で一昼夜攪拌した。 液に 0.2M炭 素トリ工チルアンモニゥム水溶液 (500ml)、 氷を加 え、 シ'クロロメタンで 2回抽出した。 シ'クロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 减圧谩縮した。 残渣 を逆層分取クロマト (LiChroprep RP- 18(Merdc社)，水-メタ ル溶出）にて楕製を行い、 化合物 26の 無色シロッフ'（3.7g)を得た。
〔2〕 0-(3-0-(5-メトキシカ 二 Λ^·ンチ/ Wキシ)ホスフィニコ- J -D-力'ラクトビラノシル )-(1— 4) -0- 〔(2,3,4-トリ- O ンシ♦ル- a -L-フコヒ 'ラノシル )-(1— 3)〕 -N,6-0-力1*'ニル-1,5-シ 'テ'才キシ - 1 ,5-イミん D-ク' トールナトリウム 塩 （化合物 27) の合成
化合物 26 ( 1.4g)をメタノ-ル（20ml)に溶解し、 28%ナ リウムメチラ-トメタノール溶液 (lml)を加え、 アル コ'ン雰囲気下、 室温にて約 3時間攪拌し、 次にアルコ'ンカ'ス雰囲気下 80でにて約 1.5時間還流 した。 反応液を 2N塩^ 溶液にて中和後、 減圧濃縮した。 残渣を逆層分取クロマト（
LiChroprcp RP-18(Merck社),水-アセトン溶出）にて精製を行い、 化合物 27の白色固体 (0.59g) を得た。
〔3〕 0-(3-0-(5-メトキシ力；ψ*二 Λ^·ンチ Wキシ)ホス 7ィニコ- y3 -D-力'ラクトビラノシル )-( 1— 4) -0- 〔（。- L-フコ ビラノシル )-( 1—3)〕 -Ν.6-0-力 ル- 1 ,5-シ 'テ'才キシ -1 ,5-ィミノ- D-ク * Λτント-ルナトリウム塩 （化合物 28) の 合成
化合物 27 (0.51g)をメタノ-ル (50mり、 酢酸 (2.5ml)に溶解し、 ハ 'ラシ'ゥム-黒 (500mg)を加え、 水素雰囲気下室温〜 30でで終夜接触還元を行った。 反応液から触媒をろ別し、 減圧 ¾縮 し、 化合物 28の粗残渣を得、 次反応に供した。
〔 4〕 0-(3-0-(5-カ^，キンへ'ンチ Wキシ)ホスフィニコ- 3 -D-力 *ラクトビラノシ 4) -0- 〔（ a -レフコ ラノ シル )-( 1→3)〕 - 1，5-シ'テ *才キシ - 1 ,5-ィミノ- D-ク ' ント- ナ卜リウム塩 （化合物 29) の合成
化合物 28の粗残渣をメタ ; 45ml)に溶解し、 2N水酸化ナトリウム水溶液 (5. lml)を加え、 約 22時間 90でで遼流した。 （途中、 水 (25ml)2N水酸化ナトリウム水溶液 (5ml)を追加した。 ）反 応液を 2N塩酸水溶液で中和後、 減圧港縮した。 残渣を水に溶解させ、 マイクロァシライサ'-（旭 化成社製）により脱塩後、 減圧港縮し、 化合物 29の粗残渣を得、 次 、に供した。
〔5〕 0-(3-0-(5-力 ΛΨ'キシへ 'ンチ Wキシ)ホスフィニコ- / Ϊ -D-力♦ラクトビラノシル )-(l→4) -0- 〔（ ひ-レフコヒ 'ラノ シル Ml— 3)〕 -N- 〔3-(Ν-(1 ,3-ヒ♦ス (才レオイ Wキシ )7·ロハ 'ン -2-ィル)才キシ力/ 14·ニル)アミノフ'口ビル〕 - 1 ,5-シ *テ*才 キシ - 1,5-イミん 0-ク>ン卜ルナトリウム塩 (化合物 30) の合成
化合物 29の粗残渣をメタノ-ル（40ml)、 酢酸 (2ml)に溶解し、 化合物 20(734mg)、 シァノ水素 化ホウ素ナトリウム (64mg)を加え、 室温にて約 3時問攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシ リカケ'ルクロマトク'ラフィ- (Wakogd C-300 クロ口ホルム-メタノ-ル溶出）精製、 更に、 逆相分取ク πマト（ LiChroprep RP-18 (Merck社）、 水-アセトン溶出）にて精製した。 精製物を水に溶解し、 凍桔 乾燥処理し、 目的化合物の白色粉末 (41mg)を得た。
元素分析値： C67H1J0N2NaOMP■ 6HjOとして
理論値 (％〉 C: 8.87 H: 53.66 N: 1.87
実測値 ） C: 9.10 H: 53.43 N: 1.97
FABMS (neg.) 1367 〔M-Na〕
実施例 30 0-(3-0-ス^- /? -D-力'ラクトビラノシル )-(l—4) -0- 〔（ a -レフコヒ 'ラノシル )-(1— 3)〕 -N- 〔 6-(Ν-(1 ,3-ビス (才レオイ キシ )フ'ロハ'ン -2-ィル)才キシ力/ 1 ·ニル)アミハキシル〕 - 1 ,5-シ *テ'才キシ -1,5-ィミノ -D-ク ' ント- ルナトリウム塩の合成
実施例 9において、 化合物 20の代わりに実施例 4に係る 2-CK5-ホルミ Λ 'ンチル)カル /、·モイル- 1,3-シ · -(>才レ才イルク'リセ ルを用いて同様の方法により合成を行い 238mgの目! ^匕合物を得た。
元素分析値：
Figure imgf000054_0001
· 2H20として
理論値 (％) C: 56.70 H: 8.85 N: 2.07
実測値 (％) C: 56.65 H: 8.78 N: 2.29
FABMS (neg.) 1295 〔M-Na〕 "
実施例 31 0-(3-O-ス n - /3 -D-力♦ラクトビラノシル )-(1— 4) -0- 〔（な- L-フコヒ 'ラノシル) -(1→3)〕 -N- 〔 12-(N- ( 1,3-ビス (才レ才ィ Wキン)フ'ロハ'ン -2-ィル)ォキシ力 Wニル)ァミノにテ♦シル〕 - 1 ,5-シ'テ，才キジ- 1，5-ィミノ- D-ク' ; V"ン ト-ルナトリウム塩の合成
実施例 9において、 化合物 20の代わりに実施例 5に係る 2-0-(11-ホ ミルゥンテ *シル)カル,、'モイル- 1,3-シ ' -Ο-ォレオイルク'リセロ-ルを fflいて同様の方法により合成を行い 270mgの目的化合物を得 た。
元素分析値：
Figure imgf000054_0002
· 2Hpとして
理論値 (％) C: 58.39 H: 9.17 N: 1.95 実測値 (％) C: 58.31 H: 9.05 N: 2.14
FABMS (neg.) 1379 〔M-Na〕 "
実施例 32 0-(3-0-ス - -D-力'ラクトピラ - (1—4) -O- 〔（ α -レフコビラノシル )-(1— 3)〕 -N- C (8-(Ν-(1 ,3-ヒ♦ス (才レ才ィ Wキシ )7·ロハ'ン -2-ィル)才キシカ^'ニル)アミノ)才クチル〕 - 1,5-シ*テ*才キシ-1，5-ィミノ-0-ク' ント -ルナトリウム塩の合成
実施例 9において、 化合物 20の代わりに実施例 6に係る 2-0-(7-ホルミ チル)カルハ 'モイル- 1.3-0- ' オレオイルク'リセロ-ルを用いて同様の方法により合成を行い、 201mgの目的化合物を得 た。
元素分析値：
Figure imgf000055_0001
· 2H として
理論値 (％) C: 57.29 H: 8.96 N: 2.02
実測値 (％) C: 57.15 H: 8.99 N: 2.11
FABMS (neg.) 1346 〔M-Na〕 "
実施例 33 Ο- -Ο-λΗ- /3 -D-力'ラクトビラノシル )-(1—4) -0- 〔（ 。-レフコヒ'ラノシル) -(1— 3)〕 -N- 〔 7-((1,3-ビス (才レ才ィ キシ )7·ロハ'ン -2-ィ 才キシ力 Wニル)へ 7·チル〕 -1,5-シ'テ *才キシ -1,5-イミん D-ク * ント-ルナトリ ゥム塩の合成
〔 1〕 化合物 31 (1,8-オクタンシ 'オ-ル） を DMF 60mlに溶解し、 イミタ♦ソ * _ル 5.6g、 t-フ'チ Wメチル クロ πシラン クロライド (TBDMSCl )5gを加えて室温でー晚撹拌した。 反応終了後、 減圧谡縮し、 得られた残渣をシリカケ'ルカラムクロマトク'ラフィ - C- 300、 150gに供し、 溶出後、 シ *クロ πメタン：メタノ-ル = 150： Iにて化合物 32(3.56g)を得た。
(31) (32)
〔2〕 化合物 32(3g)を' クロロメタン 100ml、 ヒ'リシ'ン 8mlの混合液に溶解し、 Dess-Martin試薬 18g、 を加えて室温で 3盼摱拌した。 反応終了後、 飽和炭^ 素ナトリウム、 飽和チ才硫酸ナ リ ゥム液をそれぞれ 150ml加え、 1盼間攪拌した後、 有機層を水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾 燥した。 固形物をろ別し、 シ'クロロメタンで洗净した後、 ろ液と洗液を合わせて減圧濃縮し、 得られた残渣 33を 80%シ'才キサン水溶液 50mlに溶解し、 氷冷し亜塩素酸ナトリウム 4.2g、 アミ 硫 酸 2.3gを加えて 0でで 3(½h攪拌した。 終了後、 减圧浚縮し、 得られた残渣を酢酸ェチ ルに溶解し、 有機gを 2N塩酸、 水で洗净し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 固形物を ¾別し、 シ'クロロメタンで洗浄した後、 濾液と洗液を合わせて減圧遨縮した。 得られた残渣 34をへ'ンセ' ン 80mlに溶解し、 ィ匕合物 35、 7g、 DCC 4.3g、 4-シ'メチルアミノビリシ'ン （以下、 DMAPと略す） 0.47gを加えて室温でー晚攪拌した。 反応終了後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカケ ' カ ラムクロマトク'ラフィ- c- 300、 300gに供し、 溶出液、 シ*クロロメタン：メタノ-ル =100:3にて化合物 36、 4.45gを辱た。
(32) _ ». "Y^^^^OTBDMS ^ H° " ^^^OTBDMS
O O
(33)
(34)
Figure imgf000056_0001
(36)
〔3〕 化合物 36、 4.45gを THF 40mlに溶解し、 酢酸 1.6ml、 I Nテトラフ 'チルアンモニゥムフ^リ - THF溶液 9.98mlを加えて室温で -晚攪拌した。 終了後、 减圧 ^縮し、 得られた残 渣を酢酸ェチルに溶解し、 有機層を水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 固形物を ¾別 し、 酢酸ェチルで洗诤した後、 ΐ«液と洗液を合わせて减圧 ¾縮した。 得られた残渣をシリカケ' ルカラムクロマトク♦ラフィ - C-300、 300gに供し、 溶出後、 シ 'ク αロメタン：メタノ-ル =75： 1にて化合物 37、 2.05gを得た。
Figure imgf000056_0002
(37) 化合物 37、 250mgをシ'クロロメタン 3 mlに溶解し、 Dess-Martin試薬 550mgを加えて室温で 3盼 撹拌した。 反応終了後、 έ¾¾炭酸ナトリウム、 飽和チォ硫酸ナトリウム液をそれぞれ 3ml加え、 1盼 間撹拌した後、 有機層を水で洗诤し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 固形物を滤別し、 シ'クロロメ夕ン で洗浄後、 液と洗液を合わせて减圧滠縮し、 224mgの化合物 38を得た。
Figure imgf000057_0001
(38)
〔4〕 化合物 16、 130mg及び化合物 38、 224mgを Ν,Ν-シ·メチ/ V*ルムアミ 5ml、 シ'クロロメタン 0.5ml、 水 lmlの混合液に溶解し、 酢酸を加えて pH4に調製した。 これにシァノ水素化ホウ素 ナトリウム 33.3mgを加えて終夜攪拌した。 反応終了を確認後、 反応液を減圧港縮した。 得ら れた残渣をシリカケ'ルカラムクロマトク'ラフィ - NAM-300H、 25gに供し、 シ*クロロメタン：メタノ-ル- 5:1より化 合物 40、 207.7mgを得た。
(38)
Figure imgf000057_0002
元素分析値
(CMHu6NNaOJ2S · 3.5H20として） S6 理鎗値 C 56.50% H 8.97% 1.01%
実測値 C 56.23% H 8.67% N 1.33%
FAB MAS 1294(M-Na)- 実施例 34 0-(3-0-ス^ - ラクビラノシル )-(1 -*4)-0-[( a -レフコヒ 'ラノシル） -( 1—3)] -N-[5-((l,3- ヒ'ス（才レオイ キシ )7'ロハ'ン -2-ィル)ォキシ力； 1 *ニル) ンチルト 1，5-シ *テ *ォキシ -1,5-ィミノ- D-ク ' ント-ル ナトリウム塩の合成
〔1〕 6-へキサノラタトン（化合物 41、 1.14g)に 2N-NaOH(10ml)と MeOH(20ml)を加え 60でで 2時 間攪拌した。 氷冷下、 2N-HCl(5ml)を加えた後、 減圧濃縮し、 真空ポンプで乾燥した。 残渣にモレキュラ-シ-フ*ス4 A(2g)と N，N-シ'メチ/ ^ルムアミト * (20ml)を加え室温で 1時間攪拌後ィミタ♦、パ-) K 1.70g)と t-フ'チ 'メチルクロ口シラン（1.95g)を加え室温で 1晚攙拌した。 モレキュラーシ-フ 'ス 4Aを 別し、 酢酸ェチルで洗浄後、 ¾液と洗液を减圧纔縮した。 残渣に酢酸ェチルを加え、 HC1水溶液、 水で洗净し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧港縮した。
残渣をシリカケ'ルカラムクロマトク'ラフィ- Wakogel c-300, 50g)に供し、 酢酸ェチル:へキサン =1:5で溶出し、 化合物 42 (1.8g)を無色シ πッフ'と して得た。
Figure imgf000058_0001
(41) (42)
〔2〕 化合物 42(400mg)を' クロロメタン（10ml)に溶解し、 シ 'ク α口 シルカ 'シ'イミに（以下、 DCCと略す） 500mgを加え 30 ^撹拌した。 化合物 43(500mg)と 4-シ'メチルアミノビリシ'ン（30mg) を加え室温で一晚槐拌した。 不溶物を 別し、 攄液を減圧濃縮し、 残渣をシリカケ'ルカラムクロマ トク ·ラフィ- (Wakogel c-300, 30g)に供し、 酢酸ェチル：へキサン =1:30で溶出し、 化合物 44 (640mg)で 無色 yaッフ'として得た。
Figure imgf000058_0002
(44) C 3 ] 化合物 44 (2.0g)をテトラヒ ロフラン (30ml)に溶解し、 酢酸 (lml) と 1M-テトラフ ·チルアンモニゥムフ Wリ 厅トラヒ ロフラン溶液 (6.32ml)を加え室温で一晚視拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣 に酢酸ェチルを加え、 不溶物を滤別し、 滤液を減圧港縮した。
残渣をシリカケ'ルカラムク πマトク'ラフィ- (Wakogel c-300, 60g)に供し、 酢酸ェチル：へキサン =1 :5 "Ci容出し、 化合物 45(1.73g)を無色シロッフ'して得た。
Figure imgf000059_0001
(45)
〔 〕 化合物 45(300mg)を クロ πメタン (4ml)に溶解し、 Dess-Martin試薬 (522mg)を加え室 温で 30^*攪拌した。 原料が残っていたので、 Dess-Manin試薬 (250mg)を加え、 更に、 30 分後、 Dess-Manin試薬 (250mg)を加えた。 3盼後、 ェ-テル、 飽和炭酸ナトリウム、 飽和チォ硫酸ナ トリウム水溶液を加え、 10^間撹拌後有機層を水で 2回洗净した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 减圧浚縮した。 残渣をシリカケ'ルカラムク αマト ラフィ - (Wakogel c-300, 10g)に供し、 酢 酸ェチル：へキサン =1:3で溶出し、 化合物 46 (220mg)を無色シロッ 7·として得た。
(45)
Figure imgf000059_0002
(46)
〔 5〕 化合物 16 (140mg)を水に溶解し、 減圧澳縮後メタノ-ル（12ml)と N，N-シ'メチ V*ルムアミに (3ml)の混合物に溶解し、 化合物 46 (220mg)、 酢酸 (0.5ml)を加え 1盼攪拌した。 シァノ水 素化ホウ素ナトリウム（33mg)を加え室温で一晚挽拌した。 反応液を减圧濃縮し、 得られた残渣 をシリカケ'ルカラムクロマトク'ラフィ- (Wakogel c-300, 15g)に供し、 シ*クロ Dメタン：メタノール- 15/1, 10/1,5八の順 に溶出した。 凍結乾燥を行い化合物 47(141mg)を淡黄色粉末として得た。 S8
(46)
， OH ..H
Figure imgf000060_0001
元素分析値
(CMHU2NNaOJ2S · 2H20と して）
理論値 C 57.04% H 8.81% N 1.06%
実測値 C 57.1 1% H 8.79% N 1.24%
FAB MAS 1266(M-Na)'
実施例 35 0-(3-0-ス - β -D-力'ラクトビラノシル) -(1—4)-0-[( a -レフコヒ'ラノシル )-(l→3)J
-N- [7-[ 1 ,3-ビス（才レ才ィ キシ )7 ' n ン -2-ィル】才キシ力/ 1^*ニルト 3,6-シ'才キサへフ'チル] -1，5-シ'テ *才キシ - 1 ,5-イミん D-ク * ントールナ リゥム塩の合成
〔 1〕 トリエチレンク'リコール （化合物 48) に フ 'チルクロ Dシ'フエ二 ンラン （TBDPSと略す） 27.5gと DMF300mlを加え、 溶解させた。 氷冷下、 イミタ' 'パ- ½0.4gを加え溶解させ、 室温に戻し終 夜撹拌後、 減圧 縮し昨酸ェチルに溶解させ NaC冰で 2回洗浄した。 有機層を硫酸で乾燥 させた後、 減圧谩縮後、 シリカケ'ルクロマトク'ラ 7ィ- (酢酸ェチル：へキサン-に 5) に供し、 無色シロフフ' の化合物 49、 32gを得た。
OTBDPS
ΗΟ' Ο HO
(48)
(49)
〔2〕 化合物 49、 4.8gにシ'クロロメタン 100ml、 ピリシ-ン 12ml、 Dess-Martin試薬 17gを加え、 温にて終夜撹拌後、 シ'クロロメタンを加え、 水で 2回洗净した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧/塵縮し、 カラムクロマトク'ラフィ- （NAM600HF254,酢酸ェチル： へキサン-に 5) に供し、 化合物 50 tefey口ッフ， 3.1gを ί辱た 0
^ ^OTBDPS
(49)
(50)
〔 3〕 化合物 50、 3.0gにシ'才キサン 72ml、 水 24mlを加えて溶解させ、 氷冷下、 亜塩素酸ナトリ ゥム 2.9g、 アミ 硫酸 1.5gを加え、 3盼間搜拌した。 シ'クロ口 ンを加え、 有機層を食塩水で洗 净し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 次に、 シリカケ'ルク αマトク'ラフィ- (ΝΑΜ-600 HF254,酢酸ェチル：へキサン = 1 ： ) に供し、 化合物 51、 l. lgを得た。
Figure imgf000061_0001
(51)
〔 4〕 化合物 51、 l gと化合物 52、 2.3gにシ'クロロメタン 40mlを加え溶解した。 氷冷下、 DCC 0.75g、 4-DMAP 60mgを加え 2時間搅拃後、 水を加え、 さらに 3盼撹拌した。 反応液 を吸引滤過し、 シ'クロロメタンで洗净した。 ろ液と洗液を合わせ水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾 燥させた。 減圧 後、 カラムクロマト （M-600HF254, 酢酸ェチル：へキサン =1:20)に供し、 ィ匕合物 53、 1.6gを得た。
Figure imgf000061_0002
(53)
〔 5〕 化合物 53、 4S0mgを TOF 15mlに溶解し酢酸 0.75mlを加えた。 1N-テトラフ'チルアンモニゥムフ V THF溶液 2ιτ^加え 60でにて 3時間放置した。 反応液を室温に戻した後、 減圧谩縮 し、 へキサン冰で分液した。 へキサン層を硫酸ナトリウムで乾:) ¾¾、 シリカケ 'ルカラムク αマト (C-300 酢酸工チル： へキサン- 1: に供し、 化合物 54 310mgを得た《
(53)
Figure imgf000062_0001
(54)
〔6〕 化合物 54 250mgをへ'ンセ'ン 12ml DMSO 12mlに溶解させる。 この溶液に氷冷下ビ リシ'ン 30/^ 1、 トリフ Λ Π酢酸 15 、 DCC 200mgを加えた。 1晚撹拌後へ'ンセ'ンを加え、 水で 3 回洗净した。 有機餍を硫酸ナトリウムで乾燥し、 カラムク ラフィ- (C-300 酢酸工チル：へキサン- 2:3) に供し、 化合物 55 152mgを得た。
Figure imgf000062_0002
(55)
〔7〕 実施例 34[5】と同様に化合物 16 12ttngと化合物 55 200mgを用いて反応を行い、 目的化合物 56を 128mg得た。
(16) + (55)
Figure imgf000062_0003
本発明化合物のセレクチン結合阻害作用
試験例 1
1 . 材料および方法
(υ試薬
- PBS ： Dulbecco's Phosphate Buffer Salineノ日水製薬社製
- a -MEM： a -Minimum Essential Medium /GIBCO BRL製
- G418： Geneticin ZGIBCO BRL製
• FCS ：ゥシ胎仔血清ノモルケ' -ト社製
• Protein A-セファ α-ス ファ シァ社製
•抗マウス IgGァカ *ロ-ス /アメリカンコ-レックス社製
•ビ才チンィヒ ウス IgG 77シャム社製
-へ キシタ '-セ ' (H P) 結合 オチン-ストレフ'トアビシ'ン複合体 77シャム社製
- HRP基質 （SUMILON Tキノりノ住友へ' -クライト社製
• s x-BSA：天然型五糖シァリルルイス X 「0-(5-ァセトアミド -3，5-シ'テ*才キシ -D-ク'リセ口- α -D-力'ラタト- 2 ヌロビラノシル酸） -(2 ~»3)-0-( ? -D-力♦ラクトヒ'ラノシル)-(1→4)-0 - 〔( α -レフコビラノシル )-(1— 3)〕 -0-(2-ァセトアミ - 2 -テ'才キシ- β -D-ク *ルコビラノシル )-(1→3)- β -D-力'ラクトビラノース」 桔合ゥシ血淸アルフ'ミン / 「A. Hasegawa. et al.， J. Carbohydr. Chem., 1 1, 645-658 (1992) J に準拠して合成。
•四糖 sLex： 天然型四糖シァリルルイス X型糖鎖：0-(5-ァセトアミ「-3,5-シ'テ'ォキシ -D-ク 'リセロ- a -D-力' ラク卜 2-ノヌロビラノシル酸〉 -(2→3)-0- ( -D-力 *ラクトビラノシル )·(1→4)-0 - 〔（ な-レフコビラノシル )-( 1 ~-3)〕 -2-ァセトアミに- 2-テ'ォキシ -D-ク'ルコヒ 'ラノ-ス / 「A. Hasegawa. ct al" J. Carbohydr. Chem., 1 1 , 645-658 (1992)」 に準拠して合成、 試験例 2も同様。
•その他の試薬ノナカライテスク社製又は和光純薬工業社製。
(2)実験方法
a.セレクチン IgGキメラ分子発現細胞
各セレクチン cDNAよりレクチン領域、 EGF様領域および 2つの補体結合蛋白樣領域をコ-ト'す る遣伝子配列を PCR法を用いて増幅し、 クロ-ニンク'した。 マウスミエ口-マ RNAより逆転写^ を用いてマウス cDNAを作製した。 この cDNAより IgGiの CH2, CH3,ヒンシ'部分をコ-ドする 遣伝子配列を PCR法により増幅しクロ-ニン した後、 各セレクチン遺伝子の 3'末端側にライケ'-シ 3 ン した。 このキメラ分子をコ- する遗伝子配列をネオマイシン耐性遺伝子を含む動物細胞発現へ' クタ- (PSV 3-neoR) に組み込んだ。 この遣伝子を、 電気穿孔法により Chinese Hamster Ovary (CHO)i«に導入した。 遺伝子導入後、 細胞を G418 (470 g ml)存在下に培養し、 生育したコロニ -を分離培養した。 各コロニ -の上清中のマウス IgG Fc量を ELISA法により測定し、 最も分泌量の多いコロニ-を選択した。 選択したコ -の細胞より、 限界希釈法を用いて、 キメ ラ分子高発現細胞株を得た。 各高発現細胞株は、 10% FCSおよび 235 /z g mlの G418を含 む a -MEM (維持培地） により 37で、 5% C02/ 5 Airの環境で培養 ·維持した。
b.キメラ分子の精製
キメラ分子発現細胞を 450cm2培養フ' トに播種し、 維持培地を用いて培養した。 培地の交 换は 2〜3日毎に行い、 その都度培養上清を回収した。 回収した上清を l.OOOrpmで 5分間 遠心分雜し、 剥離した細胞あるいは細胞の断片を除き、 -20 に保存した。 保存した培 養上清を 37での ¾ 中で急速に溶解し、 その液量を測定した。 上清中のキメラ分子を渙縮 する為に、 Ε-セレクチンキメラ分子発現細胞上清には 60%飽和、 Ρ-および L-セレクチンキメラ分子発現 細胞上清には 50%飽和の硫酸アンモニゥム （硫安） を加えた。 各硫安飽和液を 8,000rpmで 20^ 間遠心分離し、 得られた沈渣を少量の 0.5M NaClを含む 30mM Tris锾衝液 （pH 7.4,緩衝 液 A) にて懸濁し、 同緩衝液に対して 4でで一晚透析した。 透析內液を 10,000rpmで 10 分間遠心分離し、 その上澄みに緩衝液 Aであらかじめ洗浄した^ウス IgGァカ ' π -ス (10ml) を加え、 キメラ分子を吸着させるため、 4でで一晚緩やかに転倒混和した。 ァカ 'ロ-スを複衝 液 A( 150ml)、 30mM Tris緩衝液 (pH 7.4, 100ml)そして再度、 緩衝液 A(50ml)により順次 洗浄後、 結合したキメラ分子を 10mM Tris-HCl(pH 7.4)を含む 3Mチォシアン ¾Naで溶出した。 フ' -ルした溶出液を緩衝液 Aに対して 4ででー晚透析後、 ELISA法によりマウス IgG Fc量とし てキメラ分 7"の回収量を測定した。
精製したキメラ分子溶液には、 終谩度 0.02%のメ ォ ト Naを添加し、 -80でで保存した。 c.キメラ分子結合測定系 sLcx -BSAを効率よく固相化するために、 ρΗ 9·5の 50mM炭 ί¾¾¾衝液 （以下固相化液） を用いて希釈し (8〃g/ml)、 96ゥ JJ マイクロタイタ-フ ' (Maxisorp,ヌンク， Roskilde, Denmark) に 分注した (50 1/well)。 フ'卜トの上面をシ-ラ-で稷ぃ 4 "Cで- -晚静置した。 ゥ の内容液を 捨て、 5% BSA PBS溶液 ( lOO l/wcll)を添加し、 未吸着の表面をフ'ロッキンク'するため、 室温 で 2時間静置した後、 0.15M NaClを含む 20mM Tris緩衝液 （pH 7.4， 120 μ 1 well,以下洗 净液） により 3回洗净した。
各セレクチンキメラ分子 (0.8 u g/ml)、 ビ才チン化 ¾tvウス IgG抗体 ( 1:500)および HRP結合ビ才チン-ストレ フ'トアビシ *ン(1 :500)を 0. 1 % BSA、 3mM CaCl2および 0.15M NaClを含む 20mM Tris緩衝液 ( pH 7.4，以下希釈液） 中で混合した。 混合液を室温で 1時間静置し、 セレクチン-ビ才チン -ストレフ 'ト アビシ 'ン複合体 （以下セレクチン- ABC ) を形成させた。
化合物を使用する 2倍濃度に調製し、 同量のセレクチン- ABC溶液と混合した後、 室温で 30^間静置した。 混合液を sLex-BSA固相ィ匕ゥ rt^に添加し (50 μ 1/well)、 室温で 1時問静置 した後、 上述と同量の洗浄液にて各ゥ を 4回洗浄した。 ゥ から洗净液を除き、 HRP 基質液 (lOO/z l/wdl)を添加し、 適当な発色が得られるまで、 室温で振盪しながら反応さ せた。 反応停止液 (100 / 1 well)を加え、 マイクロフ' トリ-タ ' -Model 3550 (ハ *ィ才ラッド， Hercules, CA) を用い、 450nmの吸収を測定した。 SLex-BSAを固相化せず、 フ' πッキンク'のみを行つ たゥ oJ 中で同様の操作を行い、 '、'ックク'ラウン ' (BKG)の吸収を測定した。
求めた吸光度から BKGの吸光度を減じ、 無処理の吸:) t¾を結合量 100%(阻害率 0% ) とした。 化合物ごとに各濃度における各セレクチンの桔合量を求め、 50%阻害 度 (IC3。)を算 出した。
(3)桔果
結果を表 1に示す。 表中の数値は、 求めた 50%阻害濃度の平均値である。 3mg/mlに おいて 50%以上の阻害率が求められない場合には、 その ¾度における阻害率を示した。
本発明化合物は、 既知の天然型リカ 'ン である四糖 sLexと比べてはるかに強いセレクチン 桔合阻害作用を有した。 表 1 本発明化合物のセレクチン結合阻害作用
IC,„( « M)
化合物 E-sclcctin P-selectin L-selectin
四糖 SLex 303.5# 3000#< 3000#<
(38.7% *)
実施例 4 3.94 0.838 0.084
実施例 5 300#< 0.289 0 243
実施例 7 0.186 0.672
実施例 8 2.69 3.00 ft
Figure imgf000066_0001
実施例 9 300< 300く 27 0
実施例 10 300#< 10.7 1 1
実施例 11 3.92 3.15 0.174
実施例 12 300< 6.78 0.171
実施例 13 300< 300< 90.0
実施例 17 300#< 71.3 12 5
実施例 18 67.3 189.3 0.558
実施例 19 174.2 300< *
実施例 20 300< 300く 60.1
実施例 21 0.552 2.45 0.018
実施例 22 0.772 3.99 0.178
実施例 23 300く 300く 24.2
実施例 25 300< 94.1 6.46
実施例 26 0.197 0.275 0.013
実施例 30 0.02 0.27 0.02
実施例 31 0.02 0.15 0.01
実施例 32 0.02 0.18 0.03
実施例 33 0.04 0.25 0.03
#: μ g/ml, *: % inhibition at 3mg ml
試験例 2
コラ ケ*ン (タイ 7· I)でコ-ト した 96well7' ト （セルタイト C-1 7·卜ト 96F,住友へ クライト社） に腴带 静脈内皮細胞 （以下 「HUVECs」 、 生化学工業社製） を MCDB10 培地 （日水製薬社製） に懋«し、 2 X lO alls/lOO^ 1 wellで播種した。 5% <D02インキュへ' -タ-にて 48時間培養後、 新鮮な MCDB10 培地に交換し、 lng inl(140U/ml)の TNF- a (TNF-H Genzyme製〉で HUVECsを 4.5時間処理することにより E-セレクチンを発現させた。 各ゥ を 100 1の RPMM640培地で洗浄後、 の RPMI-1640培地を各ゥ: <J こ分注した。 次に、 使用港 度の Κ^Γ澧度に調製した被験ィ匕合物 10/ 1を添加し、 攪拌し、 37でにて 30分間インキュへ' -ト した。 各ゥ: ^を 100 iの RPMI-1640培地 （GIBCO BRL)で洗净した後、 予め CFSE (同仁 化学研究所製） で蛍光標識した HL-60細胞を 1 X 105cells/100/ Vwellの浚度で各ゥエルに播 種し、 20分閱インキュへ '-トすることにより HUVECsへの CFSE^識 HL-60細胞の接着を行つ た。 接着処理の終了後、 未吸着の CFSE^識 HL-60細胞を除去するためにフ'卜トを反転さ せて遠心 （800rpm x 2分〉 した。 未吸着細胞を除去したゥ: こ 100 1の 1% Triton-X 100 PBS (-)を分注し、 室温にて 5分間静かに攪拌することにより CFSEを細胞内より溶出 させた。 遠心処理 （1800rpm x 10分） を行って細胞残渣を沈殿させ、 その上淸 50〃 1を lmlの蒸留水に加え、 希釈後 CFSEの蛍光強度 （励起波長 496nm/測定波長 516nm)を測定 した。
その桔果、 天然型の四糖 sLexでは IC5Q値が 251 μ g mlであつたのに対して、 実施例 4 の本発明化合物では 54 g mlと 5倍程度高い細胞接着阻害活性を示した。 産業上の利用可能性
以上の試験例からわかるように本発明に係る化合物は、 セレクチンに対し優れた阻 害作用を有しているので、 炎症性疾患ゃ虛血、 心臓発作、 外傷、 外科手術治療後の血流 回復に伴う再遛流障害、 肺高血圧症治療後の再灌流障害、 低温療法時に生じる虚血再 ffi 流障害、 交通事故などによって多発する筋肉の虛血再灌流障害、 急性腎炎、 ARDS、 DIC、 膝炎、 急性肺損傷、 人脳動脈閉塞、 心筋虚血再 ¾流障害、 各種ショック （出血性 ショック、 感染性ショックなど） 、 臓器移植、 移植臓器の保存、 接触性皮膺炎、 ァトビ 一性皮膚炎、 褥瘡、 大腸炎、 各種血管炎症、 関節炎、 動脈硬化、 白血球増加抑制、 リウ マチ、 喘息、 感染症、 免疫疾患、 エイズ、 ガンなどの治療 '予防薬として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 次の一般式 〔 I〕 で表されるァシァ口三糖性モラノリン誘導体若しくはその医薬 上許容される金属塩。
Figure imgf000068_0001
式中、 Rは、
を表す。
Figure imgf000068_0002
Rl、 R2は、 いずれか一方が、 ガラク トビラノシル又は全部若しくは一部の水酸基 の Hが
0
― S03H、 — CH2COOH、 又は 一 P-Rc
Rd
のいずれかの基で置換されているガラクトビラノシルを表し、 他方がフコビラノシル を表す。
Aは、 一 （CH2) m—、 一 (CH 2) n ~NRe -CO-0-, 一 CO— 0—、 一 (CH2) n - CO— 0—、 -C 2H4 (OC 2H4) z - NRC - CO— 0 -、 -C 2 H 4 (0C 2 H ) y-OCH 2 — CO— 0—、 又は一 （CH2) n一 0一を 表す。
Ra、 Rbは、 同一又は異なって、 飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基又は飽和 若しくは不飽和の脂肪酸残基を表す。 Rc、 Rdは、 同一又は異なって、 水酸基、 アル キル、 又はアルコキシを表す。 Reは、 H又はアルキルを表す。
mは 0〜12の整数を表し、 nは 2〜12の整数を表す。 yは 0〜3の整数を表し、 zは 1〜 4の整数を表す。
2. 一般式 〔I〕 で表される化合物が、 次の一般式 〔I a〕 又は 〔I x〕 である請求 項 1記載のァシァ口三糖性モラノリン誘導体又はその医薬上許容される金属塩。
Figure imgf000069_0001
[la] [ΓΧ]
式中、 Xは
0
II cO
一 S03H、 -CH2COOH, 又は 一 P— R
を表す c
dO
R
RC0、 RdOは、 同一又は異なって、 水酸基、 アルキル又はアルコキシを表す。
3. 一般式 〔 I〕 で表される化合物が、
0— （3—0—スルホー/?一 D—ガラク トビラノシル） 一（1→3)-0— 〔 ( -Lーフコビラノシル） 一（1→4) 〕 -Ν- 〔2， 3—ビス （才レイルォキシ） プロ ビル〕 一 1， 5—ジデォキシー 1， 5—ィミノ一 D—グルシトール、
0— (3— 0—スルホ一 /5— D—ガラクトビラノシル） -(1→4)-0— 〔 (a - L -フコビラノシル） 一（1—3) 〕 -N- 〔1, 3—ビス （ォレオイル才キシ） ブロバ ンー 2—ィルー才キシカルボニル〕 一1, 5—ジデォキシー 1, 5—イミノー D—グル シト一ル、
0— （3— 0—スルホー^ー D—ガラク トビラノシル） 一（1→4)-0— 〔 （。一 L ーフコビラノシル） 一（1—3) 〕 一 N— 〔3— CN- (1 , 3—ビス （才レオイルォ キシ〉 プロパン— 2—ィルーォキシカルボニル） ァミノ〕 プロピル〕 — 1, 5—ジデォ キシー 1， 5—イミノー D—グルシトール
0-( 3-0-スルホ -/3-D-ガラク トビラノシル )-(1→4)-0- 〔（ 0 -レフコビラノシル) - (1→3)〕 -N- 〔7-(1.3-ビス（ォレオイルォキシ）プロパン- 2-ィルォキシカルボニル〉 ヘプチル〕 - 1 ,5-ジデォキシ - 1 ,5-ィミノ -D-グルシトールナトリウム塩、
0-(3-0-スルホ -/J-D-ガラク ト ビラノシル )-(1—4 )-0- 〔（a-レフコビラノシル) - (1—3)〕 -N- (6- CN- 〔（1,3-ビス（ォレオイルォキシ）プロパン- 2-ィル)才キシ力 ルボニル〕 ァミノ〕 へキシル〕 -1,5-ジデォキシ -1，5-ィミノ- D-グルシトール塩、 0-(3-0-スルホ- -D-ガラク トビラノシル )-(1—4 )-0- 〔い-レフコピラノシル) - (1— 3)〕 -N- 〔8- [N- 〔（1,3-ビス（ォレオイルォキシ）プロパン- 2-ィル）ォキシ力 ルポニル〕 ァミノ〕 ォクチル〕 - 1 ,5-ジデォキシ - 1，5-ィミ ノ- D-グルシトール塩、 又は、
0-(3-0-スルホ -/S-D-ガラク 卜ビラノシル )-( 1→4)-0- 〔（a-L-フコピラノシル) - (1—3)] -N- 〔12- [N- 〔（1,3-ビス（ォレオイル才キシ）プロパン- 2-ィル）ォキシ カルボニル〕 ァミノ〕 ドデシル〕 - 1 ,5-ジデォキシ - 1，5-ィミノ- D-グルシトール塩、 である請求項 1記載のァシァ口三糖性モラノリン誘導体又はその医薬上許容される金
4. Ra、 Rbのいずれもが飽和又は不飽和の脂肪族炭ィ匕水素基であり、 Aが ― (CH2)m -、 一 (CH2) n— NRe - CO - 0 -、 一 (CH2) n—CO— 0—、 -C 2H4 (OC 2 H 4) z _NRe— CO - 0 -、 -C 2 H4 (OC 2 H ) y-0 CH 2 一 CO— 0—、 一 CO— 0—、 又は— （CH2) n-0—であり、 かつガラク ト ース残基及びモラノリン残基が有する水 の全部又は一部の Hがァシル基で置換され ている婧求項 1乃至 3記載のァシァ口三糖性モラノリン誘導体又はその医薬上許容され る金属塩。 Reは、 H又はアルキルを表す。
5 . 下記構造式 〔II〕 で表されるグリセロール誘導体 c
Figure imgf000071_0001
Ra、 Rbは、 同一又は異なって、 飽和若しくは不 の脂肪族炭化水素基又は飽和 若しくは不飽和の脂肪酸残基を表す。 Reは、 H又はアルキルを表す。 pは、 1〜11の整 数を示す。
6 . 下記構造式 〔II a〕 で表される化合物をァミノアルコールと反応させ、 生成した 力ルバメート体を酸化して、 アルデヒ ド体を生成させることを特徴とする構造式 〔II〕 で表される化合物の製法。
Figure imgf000071_0002
[Ha]
Ra、 Rbは、 同一又は異なって、 飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基又は飽和 若しくは不飽和の脂肪酸残基を表す。 Xは、 イミダゾリル又はフエノキシを表す。
7. 下記構造式 〔III〕 で表されるグリセロール誘導体。
Figure imgf000071_0003
R a、 Rbは、 同一又は異なって、 飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基又は飽和 若しくは不飽和の脂肪酸残基を表す。 Reは、 H又はアルキルを表す。 zは、 1一 4の整 数を示す。
8.下記構造式で表されるァミノアルコール 〔ni a〕 と請求項 6記載の構造式 [II a〕 で表される化合物を反応させ、 生成した力ルバメート体を酸化して、 アルデヒ ド体を生 成させることを特徴とする構造式 〔III〕 で表される化合物の製法。
Figure imgf000072_0001
ΠΠ ]
zは 1から 4の整数を表す。 Reは、 H又はアルキルを表す。
9. 下記構造式 〔IV〕 で表されるグリセロール誘導体。
Figure imgf000072_0002
[IV]
R a、 R bは、 同一又は異なって、 飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基又は飽和 若しくは不飽和の脂肪酸残基を表す。 Reは、 H又はアルキルを表す。 yは、 0〜3の整 数を示す。
10. 下記構造式 〔V〕 で表されるグリセロール誘導体。
Figure imgf000072_0003
[V]
Ra、 R bは、 同一又は異なって、 飽和若しくは不飽和の脂肪族炭化水素基又は飽和 若しくは不飽和の脂肪酸残基を表す。 Reは、 H又はアルキルを表す。 pは、 1〜11の 整数を示す。
11. 請求項 1乃至 4記載のァシァ口三糖性モラノリン誘導体又はその医薬上許容され る金属塩を有効成分とする医薬組成物。
12. 請求項 1乃至 4記載のァシァ口三糖性モラノリン誘導体又はその医薬上許容され る金属塩を有効成分とする細胞接着阻害剤。
13. 請求項 1乃至 4記載のァシァ口三糖性モラノリン誘導体又はその医薬上許容され る金属塩を有効成分とする抗セレクチン剤。
14. 請求項 1乃至 4記載のァシァ口三糖性モラノリン誘導体又はその医薬上許容され る金属塩を有効成分とする抗炎症剤。
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