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WO1997044328A1 - 1-(halogenalkanoyl)-2-carboxamido-1,4,5,6-tetrahydropyrazine - Google Patents

1-(halogenalkanoyl)-2-carboxamido-1,4,5,6-tetrahydropyrazine Download PDF

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Publication number
WO1997044328A1
WO1997044328A1 PCT/EP1997/002455 EP9702455W WO9744328A1 WO 1997044328 A1 WO1997044328 A1 WO 1997044328A1 EP 9702455 W EP9702455 W EP 9702455W WO 9744328 A1 WO9744328 A1 WO 9744328A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
acid
tert
formula
tetrahydropyrazine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP1997/002455
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Sven Doye
Volker Bomm
Martin Fischer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of WO1997044328A1 publication Critical patent/WO1997044328A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to t - (haloalkanoyl) - 2-carboxamido - 1, 4, 5, 6 - tetrahydropyrazines of the general formula I
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each represents a straight-chain or branched Ci to C ⁇ alkyl group, a C 5 to C ⁇ cycloalkyl group, a Cg to C 7 methylene cycloalkyl group, a C 6 - to Cio-aryl group or a C 7 - to C ⁇ 2 aralkyl group or in which the radicals R 1 and R 2 are interconnected and together with the exocyclic, non-carbonyl- see carbon atom C 1 form a 5- to 6-membered, cycloaliphatic ring and R 3 has the abovementioned meaning or in which R 3 represents hydrogen and R 1 and R 2 are identical or different and have the abovementioned meaning, R 4 is a Ci - to Cig-haloalkyl group which contains one or more identical or different halogen atoms selected from fluorine and / or chlorine as halogen substituents and in which R 5 for hydrogen has a tert.
  • EP-A 541 168 describes a series of HIV-1 protease inhibitors composed of different structural units, the structure of which is characteristic of a piperazine-2-carboxamido group.
  • a particularly preferred HIV protease inhibitor is, inter alia, the compound of the formula VIII
  • the piperazin-2-tert. -butyl-carboxamide group contains as a structural component.
  • the HIV protease inhibitor VIII a medication for AIDS, is also known as the active ingredient "L-735,524" (indinavir). Its synthesis is described in EP-A 541 168, WO 95/21162 and by Askin et al, Tetrahedron Lett. 3_5_, 673 (1994).
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each represents a straight-chain or branched Ci to Ce alkyl group, a C 5 to C 6 cycloalkyl group, a C 6 to C 7 methylene cycloalkyl group group, a Ce - to Cio-aryl group or a C 7 - to -C 2 aralkyl group or in which the radicals R 1 and R 2 are interconnected and together with the exocyclic, non-carbonylic carbon atom C 1 form a 5- to 6-membered, cycloaliphatic ring and R 3 has the abovementioned meaning or in which R 3 represents hydrogen and R 1 and R 2 are identical or different and have the abovementioned meaning, R 4 is one Ci to Cig-haloalkyl group which contains one or more identical or different halogen atoms selected from fluorine and / or chlorine as halogen substituents and in which R 5 for hydrogen has a tert. -Butyloxy
  • R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given in Claim 1
  • R 6 is hydrogen, a straight-chain or branched Ci to C 7 alkyl, C 5 to C ⁇ cycloalkyl, a C 6 to Cio Is aryl or a C 7 - to Cn-aralkyl group and Z is a leaving group which can be split off under the conditions mentioned, and the reaction mixture thus obtained in the presence or absence of a solvent is adjusted to a pH of by means of a base 4 to 12, the product obtained is isolated or with a reagent VII for transferring the tert. -Butyloxycarbonylrios or the benzyloxycarbonyl group in the presence or absence of a solvent and in the presence of a base.
  • the radicals R 1 , R 2 and R 3 which may be the same or different, represent straight-chain or branched C 1 -C 8 -alkyl groups, for example the methyl, ethyl, n-propyl , Isopropyl, n-butyl, 2-butyl, isobutyl, n-pentyl or the 2-ethylhexyl group, particularly preferably for the methyl group, or for the methylene-cyclopentyl group or the methylene-cyclohexyl group , or C 5 to C 6 cycloalkyl, such as cyclopentyl or cyclohexyl, or represents C 6 - to Cio-aryl group such as phenyl or naphthyl, preferably phenyl, or C 7 - to C ⁇ 2 - Aralkyl groups, preferably the benzyl group.
  • Cio-aryl group such as phenyl or naphthyl,
  • the radicals R 1 and R 2 can also be linked to one another and, together with the exocyclic, non-carbonyl carbon atom C 1, form a 5- to 6-membered cycloaliphatic ring, for example a cyclopentyl or cyclohexyl ring.
  • the radical R 3 can also be different from R 1 and R 2 and stand for hydrogen, where R 1 and R 2 can have the meaning given above.
  • the radical R 4 in the compounds of the formula I is a Cj - to C 19 -, preferably a Ci to Cio / and particularly preferably a Ci to C 4 haloalkyl group, the one or more, preferably more, the same or different , preferably identical, halogen atoms selected from fluorine and / or chlorine, particularly preferably only fluorine.
  • the possible number of halogen substituents in the haloalkyl group R 4 is of course dependent on the number of carbon atoms in the radical R 4 - the number of halogen substituents can range from 1 to that for a perhalogenated substituent depending on the length of the carbon chain of the radical R 4 required number can be chosen practically arbitrarily.
  • the perhalogenated radicals R 4 the perfluorinated radicals R 4 are particularly preferred.
  • the R 4 radicals are preferably straight-chain.
  • haloalkyl groups are listed below by way of example: monofluoromethyl, monochloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, 1-fluoroethyl, 1-chloroethyl, 1, 1-difluoroethyl, 1, 1-dichloroethyl, 1-fluoro-1-chloroethyl, perfluoroethyl, perchloroethyl, perfluoropropyl, perfluorobutyl, perfluoropentyl, perfluorohexyl, perfluoroheptyl, perfluorooctyl, perfluorononyl, perfluorodecyl, perfluorundundecyl , Perfluornonade- cyl-.
  • the radical R 5 can be hydrogen, the tert. -Butyloxycarbonyl- (abbreviated: Boc) or the benzyloxycarbonyl (abbreviated: Cbz) group, preferably R 5 is hydrogen or the Boc group.
  • radicals R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above in the explanation of the compounds according to general formula I.
  • Group Z stands for a leaving group which can be split off under the conditions of haloalkane carboxylic acid catalysis the elimination of which forms the intermediate carbocation under the reaction conditions specified here in situ in the reaction mixture which immediately reacts with the starting compound IV to form the compounds of the general formula I according to the invention in which R 5 is hydrogen.
  • This product can then be isolated by careful work-up and, if desired, converted to the corresponding compounds I which are Boc- or Cbz-substituted in the 4-position of the tetrahydropyrazine ring by reaction with a compound of the formula VII.
  • This reaction to give the 4-Boc- or 4-Cbz-substituted compounds I can also be carried out in situ in the reaction mixture without prior isolation of the corresponding compound I which is unsubstituted in the 4-position of the tetrahydropyrazine ring.
  • onium salts of this compound with Bronsted acids can also be used as starting material in the process according to the invention.
  • Such onium salts form from compound IV in the presence of a Bronsted acid, a secondary amino group of the tetrahydropyrazine ring generally being protonated and charged positively, the anion of the respective Bronsted acid then forming the counterion.
  • onium salts of compound IV can be used with all Brönsted acids.
  • Onium salts of the compound IV are preferably used with those Bronsted acids which have an approximately equal or lower acid strength than the haloalkane carboxylic acid used as the catalyst.
  • Suitable Bronsted acids for producing such onium salts are e.g. aliphatic and aromatic carboxylic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, phosphonic acids etc., but also mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid.
  • the leaving groups Z are, for example, the hydroxyl group OH, ether groups OR 7 or ester groups
  • R 7 of the leaving groups Z can in principle be chosen as desired, since they generally have no particular significance for the ability to split off the group Z.
  • R 7 radicals can also be substituted by substituents which, however, have practically no significance for the cleavage of the Z groups. Because of its very good cleavage, the hydroxyl group is particularly preferred as the leaving group Z.
  • the ester groups can also be advantageous as leaving groups Z.
  • R 7 is a haloalkyl group and the outgoing haloalkane carboxylic acid R 7 -C00H is identical to the haloalkane carboxylic acid used in the process according to the invention. This simplifies the processing of the reaction mixture.
  • Preferred compounds V are e.g. tertiary alcohols, esters of tertiary alcohols such as trifluoroacetic acid tert-butyl ester or tertiary ethers such as methyl tert. Butyl ether. Tert is particularly preferred.
  • -Butanol used as compound V.
  • the radicals R 1 and R 2 can be identical or different and have the meanings given above for R 1 and R 2 .
  • the radical R 6 can be hydrogen, a straight-chain or branched Cj to C 7 alkyl group, a C 5 to C 6 cycloalkyl group, a C 6 to C 0 aryl group or a C 7 to Cn aralkyl - stand group. Isobutene should be mentioned as a particularly preferred compound VI.
  • the starting material of the formula IV with the compounds of the formula V or VI is generally in a molar ratio IV / V or IV / VI from 1: 1 to 1:10, preferably from 1: 1 to 1: 5 and particularly preferably implemented from 1: 1 to 1: 3. Higher surpluses of the
  • Compounds V and VI with respect to IV can also be used, for example compounds V and VI can also be used as cosolvents.
  • the compounds V and VI can also be added in substoichiometric amounts with respect to the 2-cyano-tetrahydropyrazine IV, but this leads to losses in yield.
  • the haloalkane carboxylic acid is expediently used in excess with respect to cyanopyrazine IV, for example in a single to five-fold molar excess, preferably in an approximately three-fold molar excess. It is also possible to use higher molar excesses of these acids with respect to IV without disadvantage.
  • the haloalkane carboxylic acids can be used in the reaction individually or in a mixture with other haloalkane carboxylic acids. It is also possible to use mixtures of haloalkane carboxylic acids and other acids such as carboxylic acids, e.g. Fatty acids, sulfonic acids or phosphonic acids to be used as catalysts in the process according to the invention.
  • the order in which the compounds IV, V or VI are added to the reaction mixture is generally not critical and can be chosen as desired.
  • the haloalkane carboxylic acid can be placed in the reactor or metered into the reactants IV, V or VI placed in the reactor.
  • the haloalkane carboxylic acids used are preferably those which have a pKa value of less than or equal to 4.
  • the pKs value is a measure of the acid strength and e.g. in H.R. Christians, Fundamentals of General and Inorganic Chemistry, 7th Edition, pp. 357-365, Otto Salle Verlag, Frankfurt 1982 or in K.P.C. Vollhardt, N.E. Schore, Organic Chemistry, 2nd Ed., Pp. 188-190, W.H. Freeman and Company, New York 1994 explained and defined.
  • C 2 - to C 2 o _ are generally used as haloalkane carboxylic acids. preferably C 2 - to C ⁇ 0 - and particularly preferably C 2 - to C 4 -haloalkane carboxylic acids which contain one or more, preferably several, identical or different, preferably identical halogen atoms selected from fluorine and / or chlorine, particularly preferably only fluorine, used in the haloalkyl radical.
  • haloalkane carboxylic acids are preferably used in which the halogen substituents or, in the case of the use of polyhalogenated haloalkane carboxylic acids, at least some of the halogen substituents are in the ⁇ -position to the carboxyl group.
  • the haloalkanecarboxylic acids which can be used in the process according to the invention can be mono-, di-, tri- or polyhalogenated to perhalogenated, polyhalogenated haloalkanecarboxylic acids being understood as meaning those haloalkanecarboxylic acids which contain more than three halogen atoms and are not yet perhalogenated.
  • the possible number of halogen atoms in the haloalkanecarboxylic acids that can be used depends, of course, on the number of carbon atoms in the haloalkyl radical of the particular haloalkanecarboxylic acid - the number of halogen atoms in the haloalkanecarboxylic acid molecule being chosen from 1 to the number of halogen atoms required for a perhalogenated haloalkanecarboxylic acid in virtually any manner can be.
  • the perhalogenated haloalkane carboxylic acids the perfluoroalkane carboxylic acids are preferably used in the process according to the invention.
  • Straight-chain haloalkane carboxylic acids are preferably used.
  • haloalkane carboxylic acids are listed below by way of example: monofluoroacetic acid, monochloroacetic acid, di-fluoroacetic acid, dichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, ⁇ -fluoropropionic acid, ⁇ -chloropropionic acid, ⁇ , ⁇ -di-fluoropropionic acid , ⁇ , ß-difluoropropionic acid, ⁇ , ⁇ -dichloropropionic acid, ⁇ , ß-dichloropropionic acid, ⁇ -fluoro- ⁇ -chloropropionic acid, perfluoropropionic acid, perchloropropionic acid, perfluorobutyric acid, perfluorovaleric acid, perfluorocaproic acid, perfluorofluoronic acid, perfluorofluoronic acid, perfluorofluoronic acid, perfluorofluoronic acid, perfluoro
  • Tri-fluoroacetic acid is particularly preferably used as catalyst in the process according to the invention.
  • Most of the haloalkanecarboxylic acids mentioned are commercially available (Aldrich) or can be prepared by known processes, as described, for example, in Ulimann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th Ed., Vol. All, p. 371 ff, VCH Publishers, Weinheim 1988 or ibid., Vol. A6, p. 537, VCH
  • Trifluoroacetic acid and other perfluoroalkane carboxylic acids can e.g. can be obtained by the electrochemical fluorination of carboxylic acid fluorides (see Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th Ed., Vol. All; pp. 371-372; VCH Publishers, Weinheim 1988).
  • ⁇ , ⁇ -di-fluoroacetic acid is e.g. accessible by the reaction of tetrafluoroethylene with ammonia to give 2, 4, 6-tris (difluoromethyl) -s-triazine and its subsequent alkaline hydrolysis.
  • the photochemical chlorination or bromination provides chlorodifluoroacetic acid or bromodifluoroacetic acid (see Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology; 3rd Ed., Vol. 10, pp. 891-900, John Wiley & Sons, New York 1980).
  • Trichloroacetic acid can e.g. by the oxidation of chloral with nitric acid.
  • haloalkanecarboxylic acids can also be used in the process according to the invention in a mixture with other carboxylic acids which expediently have a lower acid strength than the haloalkanecarboxylic acid used in the mixture.
  • Suitable combinations are e.g.
  • trifluoroacetic acid / acetic acid Difluoressigsaure / acetic acid / propionic acid mixtures trichloroacetic acid / acetic acid or perfluoropropionic acid, or also combinations of Haloge ⁇ nalkancarbon Textren with sulfonic acids such as methanesulfonic acid or toluenesulfonic acid, or organophosphonic acids, with the various acids which can be added together or individually to the reaction mixture.
  • the haloalkane carboxylic acids are preferably used alone as a catalyst.
  • the process according to the invention is preferably carried out under essentially anhydrous conditions.
  • the yield of I decreases with higher water contents of the reaction mixture.
  • a water content of the reaction mixture of up to 10 to 20% by weight, based on the entire reaction mixture, no disadvantageous consequences for the result of the process have yet been found.
  • haloalkane carboxylic acids which have a strong tendency to add water molecules to the acid molecule, for example trichloroacetic acid
  • higher water contents of the reaction mixture can also be tolerated without disadvantages, since the water of the reaction mixture is removed by hydrating the acid.
  • the process according to the invention is generally carried out at temperatures from -70 to + 130 ° C., preferably at -20 to + 50 ° C., in particular at 0 to + 40 ° C., under atmospheric pressure or elevated pressure, preferably under the Own pressure of the reaction system carried out.
  • the process according to the invention can be carried out batchwise, e.g. in stirred tanks, or continuously, e.g. in stirred tank cascades or tubular reactors.
  • the reaction mixture is advantageously worked up by hydrolysis or alcoholysis with water, ice or ice water or alcohols at temperatures between -20 ° C. and + 40 ° C.
  • Any base can be used to neutralize the excess acid.
  • Organic bases which are water-soluble or partially water-soluble, e.g. lower aliphatic amines, pyridine, piperidine, tertiary amines, such as trimethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine or inorganic bases, such as ammonia, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide,
  • aqueous ammonia, amine or alkali metal or alkaline earth metal carbonate or hydrogen carbonate solutions and of alkali metal hydroxide solutions in concentrations of 0.5 to 40% by weight at temperatures below 20 is particularly preferred ° C.
  • the pH of the reaction mixture does not exceed the pH of 12 for a prolonged period, since otherwise the haloalkanoyl group on Nl of the tetrahydropyrazine ring increases to a considerable extent or is completely split off.
  • Longer time means that the pH of the entire reaction mixture should not exceed the pH of 12 for more than about 5 to 10 minutes, a short-term exceeding of the pH of 12, for example caused by mixture inhomogeneities or overdosing of the base, caused, for example, by the inertia of the pH meter and the associated metering device or by less than optimal mixing, can be tolerated.
  • the temperature used in the workup also has an influence on the rate of cleavage of the halogenoalkanoyl group from Nl of the tetrahydropyrazine ring: at temperatures of, for example, 0 to 5 ° C. and pH 12, the cleavage takes place relatively slowly, whereas at pH 12 and 30 to 40 ° C, however, a significant acceleration of the hydrolysis is observed.
  • the reaction mixture with the base up to a pH in the range from 4 to 12, preferably from 5 to 10 and
  • the product I in which R 5 is hydrogen can be isolated by the customary techniques, such as extraction, sedimentation, filtration, centrifugation or phase separation, in particular by crystallization.
  • the cleaning of the valuable product I can e.g. by recrystallization from organic solvents, water or mixtures of water and / or organic solvents.
  • the desired product I often precipitates in a purity of more than 98% during the neutralizing workup.
  • Reagents VII constructed analogously to the introduction of the Boc group can be used to introduce the Cbz group into the 4-position of the tetrahydropyrazine ring.
  • Pyrocarbonic acid dibenzyl esters Tetrahedron Lett. 22, 5375 (1986)
  • benzyl chloroformate Ber. 6JL, 1192 (1932); Synthesis 1032 (1984)
  • the type of Cbz group transfer reagents used is generally not critical.
  • a base to the reaction mixture.
  • Any bases can be used for this purpose, for example bases such as those previously used in the neutralizing work-up of the reaction mixture.
  • Tertiary amines in particular tertiary alkylamines, for example trimethylamine, triethylamine, 4-N, N-dimethylamino-pyridine or ethyldiisopropylamine, are preferably used for introducing the Boc or Cbz group, the type of tertiary amine used being generally not critical .
  • the use of such bases can be particularly advantageous when halogen formic acid esters are used as Boc or Cbz group transfer reagents, when using transfer reagents in which practically neutral leaving groups are released in the course of the reaction, for example with activated carbonic acid esters or pyrocarbonic acid esters, such a base addition is not absolutely necessary.
  • the introduction of the Boc or Cbz group is preferably carried out with the addition of a base.
  • the pressure used in this reaction is generally not critical, which is why work is preferably carried out at atmospheric pressure.
  • a customary solvent which is inert under the reaction conditions used can be added to the reaction mixture, for example hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, ketones, N, N-dialkylformamides, esters, etc.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the abovementioned meaning can be carried out in a conventional manner with the aid of heterogeneous or homogeneous hydrogenation catalysts.
  • all hydrogenation catalysts which are suitable for the hydrogenation of CC double bonds can be used as heterogeneous hydrogenation catalysts.
  • Commercial hydrogenation catalysts which contain at least one element from Group VIIIB of the Periodic Table of the Elements, such as platinum, rhodium or palladium supported catalysts or Raney nickel, in particular rhodium-on-activated carbon, rhodium-on-aluminum oxide, are preferably used -, Palladium or platinum on activated carbon, palladium on barium sulfate, palladium or platinum on graphite, palladium on alumina or platinum dioxide catalysts. If R 5 is a Cbz group, it may be advantageous to use hydrogenation catalysts other than supported palladium catalysts, since this makes it easier to control the course of the reaction and the course of the reaction.
  • the above-mentioned supported catalysts suitable for hydrogenating the CC double bond of 1-halogenoalkanoyl-2-carboxamido-tetrahydropyrazine generally contain 0.1 to 10% by weight, preferably 0.5 to 8% by weight. , based on the total weight of the catalyst, of the platinum metal in question and, if they are not commercially available, can be produced in a conventional manner by impregnating the carrier material in question with a platinum metal compound.
  • catalysts which contain an element from Group VIIIB of the Periodic Table of the Elements and in which this element is complexed with the same or different ligands, preferably carbonyl and / or phosphine ligands, can likewise be used as homogeneous hydrogenation catalysts.
  • homogeneous catalysts are the compounds Rh (PPh 3 ) 3 Cl, HRuCl (PPh 3 ) 3 , HRuCl (CO) (hexyldiphenylphosphine) 3 , RuH 2 (CO) (PPh 3 ) 3 or RuH 2 (PPh 3 ) 3 called, where the abbreviation PPh 3 means triphenylphosphine.
  • triphenylphosphine ligand in place of triphenylphosphine used was ⁇ to, such as trimethylphosphine, triethylphosphine, tripropylphosphine, triisopropylphosphine, tributylphosphine, trioctylphosphine, cylphosphin tridecanol, traphenyldiphosphinomethan tricyclopentylphosphine, tricyclohexylphosphine, triphenylphosphine, tritolylphosphine, cyclohexyldiphenylphosphine, Te, 1, 2 Bis (diphenylphosphino) ethane, tetramethyldiphosphinomethane, tetraethyldiphosphinomethane, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, 1,4-bis (diphenylphosphino) butane, tetra-t-t
  • alkyl or arylphosphine ligands can be prepared by conventional methods, for example according to the methods described in Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume XII / 1, 4 Edition, pp. 17-65 and pp. 182-186, Thieme, Stuttgart, 1963 and volume E 1, 4th edition, pp. 106-199, Thieme, Stuttgart, 1982.
  • racemate of the 1-haloalkanoyl-2-carboxamido-piperazine X in question also generally forms during the hydrogenation.
  • a number of homogeneous, rhodium, ruthenium, palladium or platinum-containing catalysts with optically active phosphine ligands are commercially available which are suitable for carrying out the enantioselective hydrogenation of the CC double bond of the compounds I, for example optically active rhodium, Ruthenium, palladium or platinum complexes with the chiral phosphine ligands, 4, 5-bis (diphenylphosphino-methyl) -2, 2-dimethyl-1,3-dioxolane (DIOP), 2,2 '-Bis- ( diphenylphosphino) -1,1 '-binaphthyl (BINAP) or bis (diphenylphosphino) butane (CHIRAPHOS).
  • DIOP 2-dimethyl-1,3-dioxolane
  • BINAP 2,2 '-Bis- ( diphenylphosphino) -1,1
  • Optically active complexes of the platinum metals mentioned with optically active ferrocenyldiphosphine ligands as described, for example, in EP-A 646 590, J. Am. Chem. Soc. 116. 4062 (1994), Organometallics ü, 4481 (1994) or Chimia 5.0., 86 (1996) are also well suited for the asymmetric hydrogenation of the CC double bond of tetrahydropyrazine I. u
  • the mixture was taken up with 300 ml of methanol and 1000 ml of water, and 25% strength by weight aqueous ammonia solution was added dropwise at about 10 ° C. until a pH of 8 had been established.
  • the product II which precipitated out was filtered off, washed successively with water and diisopropyl ether and dried to constant weight at 30.degree.
  • the excess trifluoroacetic acid was distilled off from 395.5 g of the reaction mixture obtained at 45 ° C. and 50 mbar.
  • the low-volatility residue was diluted with 100 ml of methanol and 250 ml of water and 25% NH 4 OH solution was slowly added to this solution, with cooling, until a pH of 8 had been established.
  • the neutralized mixture was made with crystals the compound II inoculated and cooled to about 5 ° C.
  • the resulting precipitate was filtered off, washed twice with a little water and then again with about 20 ml of diisopropyl ether and then dried under reduced pressure.

Landscapes

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Abstract

1-(Halogenalkanoyl)-2-carboxamido-1,4,5,6-tetrahydropyrazine der allgemeinen Formel (I), in der R?1, R2 und R3¿ gleich oder verschieden sind und jeweils für eine geradkettige oder verzweigte C¿1?- bis C8-Alkylgruppe, eine C5- bis C6-Cycloalkylgruppe, eine C6- bis C7-Methylen-cycloalkylgruppe, eine C6- bis C10-Arylgruppe oder eine C7- bis C12-Aralkylgruppe stehen oder in der die Reste R?1 und R2¿ miteinander verbunden sind und gemeinsam mit dem exocyclischen, nicht-carbonylischen Kohlenstoffatom C1 einen 5- bis 6-gliedrigen, cycloaliphatischen Ring bilden und R3 die obengenannte Bedeutung hat oder in der R3 für Wasserstoff steht und R?1 und R2¿ gleich oder verschieden sind und die obengenannte Bedeutung haben, R4 eine C¿1?- bis C19-Halogenalkylgruppe bedeutet, die ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome, ausgewählt aus Fluor und/oder Chlor als Halogensubstituenten enthält und in der R?5¿ für Wasserstoff oder eine tert.-Butyloxycarbonyl- oder eine Benzyloxycarbonyl-Gruppe steht, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung.

Description

1 (HALOGEN ALKANOYL)-2-CARBOXAMIDO- 1 ,4,5,6 - TETR AHYDROPYR AZINE
Beschreibung
Die vorliegende Erf indung betrif f t 1 - (Halogenalkanoyl ) - 2 -carbox - amido - 1 , 4 , 5 , 6 - tetrahydropyrazine der allgemeinen Formel I
R*
Figure imgf000003_0001
in der R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für eine geradkettige oder verzweigte Ci- bis Cβ-Alkylgruppe, eine C5- bis Cβ-Cycloalkylgruppe, eine Cg- bis C7-Methylen-cycloalkyl- gruppe, eine C6- bis Cio-Arylgruppe oder eine C7- bis Cχ2-Aralkyl- gruppe stehen oder in der die Reste R1 und R2 miteinander verbun¬ den sind und gemeinsam mit dem exocyclischen, nicht-carbonyli- sehen Kohlenstoffatom C1 einen 5- bis 6-gliedrigen, cycloali¬ phatischen Ring bilden und R3 die obengenannte Bedeutung hat oder in der R3 für Wasserstoff steht und R1 und R2 gleich oder ver¬ schieden sind und die obengenannte Bedeutung haben, R4 eine Ci- bis Cig-Halogenalkylgruppe bedeutet, die ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome, ausgewählt aus Fluor und/oder Chlor als Halogensubstituenten enthält und in der R5 für Wasser¬ stoff, eine tert. -Butyloxycarbonyl- oder eine Benzyloxycarbonyl- Gruppe steht, ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung.
EP-A 541 168 beschreibt eine Reihe von aus verschiedenen Struktureinheiten aufgebauten HIV-1-Proteaseinhibitoren für deren Struktur eine Piperazin-2-Carboxamido-Gruppe kennzeichnend ist. Ein besonders bevorzugter HlV-Proteaseinhibitor ist unter anderem die Verbindung der Formel VIII
VIII,
Figure imgf000003_0002
welche die Piperazin-2-tert. -butyl-carboxamid-Gruppe als Struk- turbestandteil enthält. Der HlV-Proteaseinhibitor VIII, ein Medi¬ kament gegen Aids, ist auch als Wirkstoff "L-735,524" (Indinavir) bekannt. Seine Synthese wird in EP-A 541 168, WO 95/21162 und von Askin et al, Tetrahedron Lett. 3_5_, 673 (1994) beschrieben.
Zur Synthese von 2-Carboxamido-piperazinen der allgemeinen Formel IX
R5
Figure imgf000004_0001
0 R3
in der die Reste Rx, R2, R3 und R5 die bei der Erläuterung von Formel I genannte Bedeutung haben, welche als Zwischenprodukte zur Herstellung der obengenannten HlV-Proteaseinhibitoren benö¬ tigt werden, standen bislang nur aufwendige, vielstufige Synthe- sewege zur Verfügung. Beispielsweise wird in Tetrahedron
Lett. 3_5_, 673 (1994) eine vierstufige Synthese zur Herstellung eines in 4-Stellung des Piperazinrings mit der tert. -Butyloxycar- bonyl-Gruppe geschützten 2-Carboxamido-piperazin-Derivates be¬ schrieben, in der die 2-Pyrazincarbonsäure als Ausgangsmaterial benutzt wird. Die Herstellung der 2-Pyrazincarbonsäure erfordert wiederum eine mehrstufige Synthese (Ann. Chimica 4_8_, 239 (1958)). Für eine technische Herstellung der 2-Carboxamido-piperazine ist dieser Syntheseweg zu aufwendig und würde den Preis des daraus hergestellten Aidsmittels, beispielsweise des Wirkstoffs VIII, unzumutbar verteuern. Die vorstehend geschilderten Nachteile gel¬ ten entsprechend auch für eine jüngst in EP-A 680 955 publizierte Synthese von Verbindungen IX, worin als Ausgangsmaterial 2-Cyano- pyrazin verwendet wird.
In Tetrahedron Lett. 3_6_, 6419 (1995) wird die asymmetrische Hy¬ drierung verschiedener (2-tert. -Butylaminocarbonyl) -1, 4, 5, 6-te- trahydropyrazine beschrieben, die in 1- und/oder 4-Stellung mit Acetyl- , tert. -Butyloxycarbonyl- und/oder Benzyloxycarbonyl-Grup¬ pen substituiert sind. Diese Tetrahydropyrazinderivate haben den Nachteil, daß die weiteren Syntheseschritte zur Herstellung von 2-Carboxamido-piperazinen IX, insbesondere von 2-Carbox- amido-4- (tert. -butyloxycarbonyl) -piperazinen nur mit unbefriedi- gender Selektivität durchführbar sind. Eine Ausnahme stellt hier¬ bei die asymmetrische Hydrierung der Verbindung
Figure imgf000005_0001
dar, wobei das in 4-Stellung mit einer tert. -Butyloxycarbonyl- Gruppe substituierte Derivat IX selektiv erhalten wird. Nach¬ teilig ist hierbei jedoch, daß bei der Hydrierung die Benzyloxy- carbonylgruppe in 1-Stellung zerstört wird, d.h. das zur Derivatisierung von Nl benötigte Reagenz wird in stöchiometri- scher Menge verbraucht, da seine Wiedergewinnung nach der Abspal¬ tung unter hydrierenden Bedingungen nicht mehr möglich ist. Da¬ durch wird dieses Verfahren stark verteuert.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es nun, neue Zwischenpro- dukte und ein Verfahren zu deren Herstellung zur Verfügung zu stellen, welche die Herstellung der Piperazin-2-Carboxamido- Strukturkomponenten der HlV-Proteaseinhibitoren gemäß EP-A 541 168 und damit auch die Herstellung dieser HlV-Prote- aseinhibitoren selbst, nach einem einfacheren und weniger aufwen- digen Verfahren ermöglichen. Außerdem sollten die erfindungs- gemäßen Zwischenprodukte einfach und mit hoher Ausbeute und Selektivität in die 2-Carboxamido-piperazine der Formel IX (R5 = H) bzw. in die entsprechenden 4- (tert. -Butyloxycarbonyl) - oder 4- (Benzyloxycarbonyl) -substituierten 2-Carboxamido-pipera- zine der Formel IX überführbar sein.
Dementsprechend wurden 1-Haloalkanoyl-2-carboxamido-1, 4, 5, 6-te- trahydropyrazine der allgemeinen Formel I R5
Figure imgf000006_0001
in der R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für eine geradkettige oder verzweigte Ci- bis Ce-Alkylgruppe, eine C5- bis C6-Cycloalkylgruppe, eine C6- bis C7-Methylen-cycloalkyl- gruppe, eine Ce - bis Cio-Arylgruppe oder eine C7- bis Cι2-Aralkyl- gruppe stehen oder in der die Reste R1 und R2 miteinander verbun¬ den sind und gemeinsam mit dem exocyclischen, nicht-carbonyli- schen Kohlenstoffatom C1 einen 5- bis 6-gliedrigen, cycloali¬ phatischen Ring bilden und R3 die obengenannte Bedeutung hat oder in der R3 für Wasserstoff steht und R1 und R2 gleich oder ver- schieden sind und die obengenannte Bedeutung haben, R4 eine Ci- bis Cig-Halogenalkylgruppe bedeutet, die ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome, ausgewählt aus Fluor und/oder Chlor als Halogensubstituenten enthält und in der R5 für Wasser¬ stoff, eine tert. -Butyloxycarbonyl- oder eine Benzyloxycarbonyl- Gruppe steht, gefunden.
Des weiteren wurde ein Verfahren zur Herstellung von l-(Haloge- nalkanoyl) -2-carboxamido-1,4, 5,6-tetrahydropyrazinen der allge¬ meinen Formel I gemäß Anspruch 1 gefunden, das dadurch gekenn- zeichnet ist, daß man 1, 4, 5, 6-Tetrahydro-2-cyanopyrazin der For¬ mel IV
Figure imgf000006_0002
oder ein Oniumsalz aus dieser Verbindung und einer Brönsted- Säure, mit einer in Gegenwart einer C2- bis C2o"Halogenalkancar- bonsäure, die ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Halogenatome, ausgewählt aus Fluor und/oder Chlor, enthält und bei einer Temperatur von -70°C bis +130°C ein intermediäres Carbo- kation bildenden Verbindung der allgemeinen Formel V Rl
R2. V
R3
oder VI
H Rl
\ / VI
Figure imgf000007_0001
R2
in denen R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, R6 Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Ci- bis C7-Alkyl-, C5- bis Cβ-Cycloalkyl-, eine C6- bis Cio-Aryl- oder eine C7- bis Cn-Aralkyl-Gruppe ist und Z eine unter den genannten Be- dingungen abspaltbare Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt und die so erhaltene Reaktionsmischung in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels mittels einer Base auf einen pH-Wert von 4 bis 12 einstellt, das erhaltene Produkt isoliert oder mit einem Re¬ agenz VII zur Übertragung der tert. -Butyloxycarbonylgruppe oder der Benzyloxycarbonylgruppe in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und in Anwesenheit einer Base umsetzt.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I stehen die Reste R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, für gerad- kettige oder verzweigte Ci- bis C8-Alkylgruppen, beispielsweise die Methyl-, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl-, n-Butyl-, 2-Butyl-, Isobutyl, n-Pentyl-, oder die 2-Ethylhexyl-Gruppe, besonders be¬ vorzugt für die Methylgruppe, oder für die Methylen-cyclopentyl- gruppe oder die Methylen-cyclohexylgruppe, oder für C5- bis C6-Cycloalkylgruppen, wie die Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, oder für C6- bis Cio-Arylgruppen, wie die Phenyl- oder Naphthyl- gruppe, vorzugsweise die Phenylgruppe, oder für C7- bis Cι2-Aralkylgruppen, vorzugsweise die Benzylgruppe.
Die Reste R1 und R2 können auch miteinander verbunden sein und ge¬ meinsam mit dem exocyclisehen, nicht-carbonylisehen Kohlenstoff- atom C1 einen 5- bis 6-gliedrigen cycloaliphatischen Ring, bei¬ spielsweise einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden. Der Rest R3 kann auch von R1 und R2 verschieden sein und für Was¬ serstoff stehen, wobei R1 und R2, die obengenannte Bedeutung haben können.
Der Rest R4 in den Verbindungen der Formel I ist eine Cj - bis C19- , vorzugsweise eine Ci- bis Cio-/ und besonders bevorzugt eine Ci- bis C4-Halogenalkylgruppe, die ein oder mehrere, vorzugsweise mehrere, gleiche oder verschiedene, vorzugsweise gleiche, Halogenatome, ausgewählt aus Fluor und/oder Chlor, besonders bevorzugt allein Fluor, enthalten kann. Bevorzugt sind solche Halogenalkylgruppen, in der die Halogensubstituenten oder im Falle des Vorliegens mehrerer Halogensubstituenten, zumindest ein Teil dieser Substituenten, in α-Stellung zur Carbonylgruppe ste¬ hen. Die mögliche Anzahl der Halogensubstituenten in der Halogen- alkylgruppe R4 ist selbstverständlich von der Anzahl der Kohlen¬ stoffatome im Rest R4 abhängig - dabei kann die Anzahl der Halogensubstituenten von 1 bis zu der für einen perhalogenierten Substituenten je nach Länge der Kohlenstoffkette des Restes R4 er¬ forderlichen Anzahl praktisch beliebig gewählt werden. Von den perhalogenierten Resten R4 sind insbesondere die perfluorierten Reste R4 bevorzugt. Vorzugsweise sind die Reste R4 geradkettig.
Rein zum Zwecke der Erläuterung werden im folgenden einige Halogenalkylgruppen beispielhaft aufgeführt: Monofluormethyl- , Monochlormethyl- , Difluormethyl- , Dichlormethyl- , Trifluor¬ methyl-, Trichlormethyl- , 1-Fluorethyl- , 1-Chlorethyl- , 1, 1-Difluorethyl- , 1, 1-Dichlorethyl- , 1-Fluor-1-chlorethyl- , Per- fluorethyl-, Perchlorethyl- , Perfluorpropyl- , Perfluorbutyl- , Perfluorpentyl- , Perfluorhexyl-, Perfluorheptyl- , Perfluoroctyl- , Perfluornonyl- , Perfluordecyl- , Perfluorundecyl- , Perfluornonade- cyl- .
Der Rest R5 kann für Wasserstoff, die tert. -Butyloxycarbonyl- (ab¬ gekürzt: Boc) oder die Benzyloxycarbonyl- (abgekürzt: Cbz) -Gruppe stehen, vorzugsweise ist R5 Wasserstoff oder die Boc-Gruppe.
Besonders bevorzugt unter den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten sind die Verbindungen 1-Trifluoracetyl-2- (tert. -butylaminocarbo- nyl) -1,4, 5,6-tetrahydropyrazin der Formel II H
Figure imgf000009_0001
CF3
sowie 1-Trifluoracetyl-2- (tert. -butylaminocarbonyl) -4- (tert. -bu¬ tyloxycarbonyl) -1,4, 5, 6-tetrahydropyrazin der Formel III
O C(CH3)3
0=C
Figure imgf000009_0002
CF3
Zur Herstellung dieser Verbindungen setzt man 1,4, 5,6-Tetra- hydro-2-cyano-pyrazin der Formel IV
H
Figure imgf000009_0003
welches z.B. nach dem Verfahren von EP-A- 175 364 aus einfachen Ausgangsmaterialien in einer einstufigen Synthese erhältlich ist, oder ein Onium-Salz aus dieser Verbindung und einer Brönsted- Säure mit einer in Gegenwart einer C2- bis C2o"Halogenalkancarbon- säure in ein intermediäres Carbokation überführbaren Verbindung der allgemeinen Formel v oder VI um.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel V haben die Reste R1, R2 und R3, wie sich von selbst versteht, die oben, bei der Erläu- terung der Verbindungen gemäß allgemeiner Formel I genannte Be¬ deutung. Die Gruppe Z steht für eine unter den Bedingungen der Halogenalkancarbonsäure-Katalyse abspaltbare Abgangsgruppe, bei deren Abspaltung das intermediäre Carbokation unter den hierin angegebenen Reaktionsbedingungen in situ im Reaktionsgemisch ge¬ bildet wird, welches sogleich mit der Ausgangsverbindung IV unter Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen For- mel I, in der R5 für Wasserstoff steht, reagiert. Dieses Produkt kann dann durch schonende Aufarbeitung isoliert werden und gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einer Verbindung der For¬ mel VII in die entsprechenden, in 4-Stellung des Tetrahydropyra- zinringes Boc- oder Cbz-substituierten Verbindungen I überführt werden. Diese Umsetzung zu den 4-Boc- oder 4 -Cbz-substituierten Verbindungen I kann auch ohne vorhergehende Isolierung der ent¬ sprechenden, in 4-Stellung des Tetrahydropyrazinringes unsubsti- tuierten Verbindung I in situ im Reaktionsgemisch durchgeführt werden.
Anstelle der ungeladenen Verbindung IV können auch Onium-Salze dieser Verbindung mit Brönsted-Säuren im erfindungsgemäßen Ver¬ fahren als Ausgangsmaterial verwendet werden. Solche Onium-Salze bilden sich aus Verbindung IV in Gegenwart einer Brönsted-Säure, wobei im allgemeinen eine sekundäre Aminogruppe des Tetrahydropy¬ razinringes protoniert und positiv geladen wird, das Anion der jeweiligen Brönsted-Säure bildet dann das Gegenion. Prinzipiell können Onium-Salze der Verbindung IV mit allen Brönsted-Säuren verwendet werden. Vorzugsweise werden Onium-Salze der Ver- bindung IV mit solchen Brönsted-Säuren verwendet, die eine in etwa gleiche oder geringere Säurestärke haben, als die als Kata¬ lysator verwendete Halogenalkancarbonsäure. Geeignete Brönsted- Säuren zur Erzeugung solcher Onium-Salze sind z.B. aliphatische und aromatische Carbonsäuren, aliphatische und aromatische Sulfonsäuren, Phosphonsäuren usw., aber auch Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.
Als Abgangsgruppen Z sind z.B. die Hydroxylgruppe OH, Ether- gruppen OR7 oder Estergruppen
O-C-R7
zu nennen.
Die Reste R7 der Abgangsgruppen Z können prinzipiell beliebig ge¬ wählt werden, da sie in der Regel für die Abspaltbarkeit der Gruppe Z keine besondere Bedeutung haben. Beispielsweise kann R7 für eine geradkettige oder verzweigte Ci- bis C2o-> vorzugsweise eine Cx- bis Cß-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte, vorzugsweise eine geradkettige Ci- bis C20"Halogenalkylgruppe, insbesondere eine Ci- bis Cβ-Halogenalkylgruppe, eine C3- bis Ca-, vorzugsweise eine C5- bis C6-Cycloalkylgruppe, eine C6- bis Cio-Arylgruppe, vorzugsweise die Phenylgruppe oder eine C7- bis C12-Aralkylgruppe, vorzugsweise die Benzylgruppe, stehen. Die Re- ste R7 können gewünschtenfalls noch mit Substituenten substituiert sein, die für die Abspaltbarkeit der Gruppen Z aber praktisch keine Bedeutung haben. Aufgrund ihrer sehr guten Abspaltbarkeit ist als Abgangsgruppe Z die Hydroxylgruppe besonders bevorzugt. Vorteilhaft können als Abgangsgruppen Z auch die Estergruppen
Figure imgf000011_0001
fungieren, dies gilt insbesondere dann, wenn R7 eine Halogenalkyl- gruppe ist und die abgehende Halogenalkancarbonsäure R7-C00H iden¬ tisch mit der im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Haloge¬ nalkancarbonsäure ist. Hierdurch wird die Aufarbeitung der Reak¬ tionsmischung vereinfacht.
Bevorzugte Verbindungen V sind z.B. tertiäre Alkohole, Ester von tertiären Alkoholen, wie Trifluoressigsäure-tert.butylester oder tertiäre Ether, wie Methyl-tert. -Butylether. Besonders bevorzugt wird tert. -Butanol als Verbindung V verwendet.
Anstelle der Ausgangsmaterialien der Formel V können mit gleichem Erfolg die Verbindungen der allgemeinen Formel VI
H R:
\ / VI
/ \
R' R2
im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, die unter den Reaktionsbedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens ebenfalls leicht intermediäre Carbokationen bilden. In den Verbindungen der allgemeinen Formel VI können die Reste R1 und R2 gleich oder ver- schieden sein und die zuvor für R1 und R2 genannten Bedeutungen haben. Der Rest R6 kann für Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Cj- bis C7-Alkylgruppe, eine C5- bis C6-Cycloalkyl¬ gruppe, eine C6- bis Cι0-Arylgruppe oder eine C7- bis Cn-Aralkyl- gruppe stehen. Als besonders bevorzugte Verbindung VI ist Iso- buten zu nennen. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird das Ausgangsmaterial der Formel IV mit den Verbindungen der Formel V oder VI im allgemeinen in einem Molverhältnis IV/V bzw. IV/VI von 1:1 bis 1:10, vorzugsweise von 1:1 bis 1:5 und besonders bevor- zugt von 1:1 bis 1:3 umgesetzt. Höhere Überschüsse der
Verbindungen V und VI bezüglich IV können ebenfalls eingesetzt werden, beispielsweise können die Verbindungen V und VI auch als Cosolvens verwendet werden. Selbstverständlich können die Verbindungen V bzw. VI bezüglich des 2-Cyano-tetrahydropyra- zins IV auch in unterstόchiometrischer Menge zugesetzt werden, was allerdings zu Ausbeuteverlusten fuhrt.
Die Halogenalkancarbonsäure wird zweckmäßigerweise bezuglich des Cyanopyrazins IV im Überschuß angewandt, beispielsweise in einem einfach bis fünffach molaren Überschuß, vorzugsweise in einem etwa dreifach molaren Überschuß. Es können auch höhere molare Überschusse dieser Säuren bezuglich IV ohne Nachteil eingesetzt werden. Beispielsweise ist es möglich die Halogenalkancarbonsau- ren als Lösungsmittel im erfindungsgemäßen Verfahren zu verwen- den, so daß diese Säuren bezuglich Verbindung IV in einem 5- bis 100-fach molaren Überschuß vorliegen. Die Halogenalkancarbonsäu- ren können einzeln oder im Gemisch mit anderen Halogenalkancar- bonsäuren bei der Umsetzung eingesetzt werden. Ebenso ist es mög¬ lich, Gemische aus Halogenalkancarbonsäuren und anderen Säuren, wie Carbonsauren, z.B. Fettsäuren, Sulfonsauren oder Phosphon- säuren als Katalysatoren im erfindungsgemäßen Verfahren zu ver¬ wenden.
Die Zugabereihenfolge der Verbindungen IV, V bzw. VI zur Reakti- onsmischung ist in der Regel nicht kritisch und kann beliebig ge¬ wählt werden. Die Halogenalkancarbonsäure kann im Reaktor vorge¬ legt werden oder zu den im Reaktor vorgelegten Reaktanten IV, V bzw. VI dosiert werden.
Als Halogenalkancarbonsäuren werden vorzugsweise solche verwendet, die einen pKs-Wert von kleiner oder gleich 4 haben. Der pKs-Wert ist ein Maß für die Saurestärke und beispielsweise in H.R. Christen, Grundlagen der allgemeinen und anorganischen Chemie, 7. Aufl, S. 357-365, Otto Salle Verlag, Frankfurt 1982 oder in K.P.C. Vollhardt, N.E. Schore, Organic Chemistry, 2nd Ed., S. 188-190, W.H. Freeman and Company, New York 1994 erläutert und definiert.
Als Halogenalkancarbonsäuren werden im erfindungsgemäßen Verfah- ren im allgemeinen C2- bis C2o_. vorzugsweise C2- bis Cχ0 - und be¬ sonders bevorzugt C2- bis C4-Halogenalkancarbonsäuren, die ein oder mehrere, vorzugsweise mehrere, gleiche oder verschiedene, vorzugsweise gleiche, Halogenatome, ausgewählt aus Fluor und/oder Chlor, besonders bevorzugt allein Fluor, im Halogenalkylrest tra¬ gen, verwendet. Bevorzugt werden solche Halogenalkancarbonsäuren eingesetzt, in denen die Halogensubstituenten oder, im Falle der Verwendung von polyhalogenierten Halogenalkancarbonsäuren, zumin¬ dest ein Teil der Halogensubstituenten in α-Stellung zur Carboxylgruppe stehen. Die im erfindungsgemäßen Verfahren ein¬ setzbaren Halogenalkancarbonsäuren können mono-, di-, tri- oder polyhalogeniert bis perhalogeniert sein, wobei unter polyhaloge- nierten Halogenalkancarbonsäuren solche Halogenalkancarbonsäuren verstanden werden, welche mehr als drei Halogenatome enthalten und noch nicht perhalogeniert sind. Die mögliche Anzahl der Halogenatome in den anwendbaren Halogenalkancarbonsäuren hängt selbstverständlich von der Anzahl der Kohlenstoffatome im Halogenalkylrest der jeweiligen Halogenalkancarbonsäure ab - wo¬ bei die Anzahl der Halogenatome im Halogenalkancarbonsäuremolekül von 1 bis zu der für eine perhalogenierte Halogenalkancarbonsäure erforderlichen Anzahl von Halogenatomen praktisch beliebig ge¬ wählt werden kann. Von den perhalogenierten Halogenalkancarbon- säuren werden die Perfluoralkancarbonsäuren bevorzugt im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt. Vorzugsweise werden geradkettige Halogenalkancarbonsäuren verwendet.
Rein zum Zweck der Erläuterung der vorliegenden Erfindung werden im folgenden einige geeignete Halogenalkancarbonsäuren beispiel¬ haft aufgeführt: Monofluoressigsäure, Monochloressigsäure, Di- fluoressigsäure, Dichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Trichlor- essigsäure, α-Fluorpropionsäure, α-Chlorpropionsäure, α,α-Di- fluorpropionsäure, α,ß-Difluorpropionsäure, α,α-Dichlorpropions- äure, α,ß-Dichlorpropionsäure, α-Fluor-α-chlorpropionsäure, Per- fluorpropionsäure, Perchlorpropionsäure, Perfluorbuttersäure, Perfluorvaleriansäure, Perfluorcapronsäure, Perfluorönanthsäure, Perfluorcaprylsäure, Perfluorpelargonsäure, Perfluorcaprinsäure, Perfluorundecansäure, Perfluorlaurinsäure, Perfluormyristinsäure, Perfluorpalmitinsäure, Perfluorstearinsäure, Perfluorarachin- säure. Es können auch längerkettige Halogenalkancarbonsäuren ein¬ gesetzt werden, aufgrund ihrer guten Verfügbarkeit, werden aber die C2- bis C2o"Halogenalkancarbonsäuren gegenüber längerkettigen bevorzugt.
Hiervon sind z.B. Monochloressigsäure, α,α-Difluoressigsäure, Trichloressigsäure, Perfluorpropionsäure, Perchlorpropionsäure und Perfluorbuttersäure bevorzugt. Besonders bevorzugt wird Tri- fluoressigsäure als Katalysator im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet. Die genannten Halogenalkancarbonsäuren sind größtenteils im Han¬ del erhältlich (Aldrich) oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wie sie z.B. in Ulimann' s Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th Ed., Vol. All, S. 371 ff, VCH Publishers, Weinheim 1988 oder ibid., Vol. A6, S. 537, VCH
Publishers, Weinheim 1986, beschrieben sind. Trifluoressigsäure und andere Perfluoralkancarbonεauren können z.B. durch die elek¬ trochemische Fluorierung von Carbonsaurefluoriden erhalten werden (s. Ullmann' s Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th Ed., Vol. All; pp. 371-372; VCH Publishers, Weinheim 1988) . α,α-Di- fluoressigsäure ist z.B. durch die Umsetzung von Tetrafluor- ethylen mit Ammoniak zu 2, 4, 6-Tris (difluormethyl) -s-triazin und dessen anschließende alkalische Hydrolyse zuganglich. Die photo¬ chemische Chlorierung oder Bromierung liefert Chlordifluoressig- säure bzw. Bromdifluoressigsäure (s. Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology; 3rd Ed., Vol. 10, pp. 891-900, John Wiley & Sons, New York 1980) . Trichloressigsäure kann z.B. durch die Oxi- dation von Chloral mit Salpetersaure hergestellt werden.
Wie bereits erwähnt, können die Halogenalkancarbonsäuren auch im Gemisch mit anderen Carbonsäuren, die zweckmäßigerweise eine ge¬ ringere Säurestärke haben als die jeweils im Gemisch verwendete Halogenalkancarbonsäure, im erfindungsgemäßen Verfahren einge¬ setzt werden. Geeignete Kombinationen sind z.B. die Verwendung von Trifluoressigsäure/Essigsäure- , Difluoressigsaure/Essig- säure-, Trichloressigsaure/Essigsäure- oder Perfluorpropionsäure/ Propionsäure-Gemischen oder aber auch Kombinationen von Haloge¬ nalkancarbonsäuren mit Sulfonsauren, wie Methansulfonsaure oder Toluolsulfonsaure, oder Organophosphonsäuren, wobei die verschie- denen Sauren gemeinsam oder einzeln zur Reaktionsmischung gegeben werden können. Vorzugsweise werden die Halogenalkancarbonsäuren alleine als Katalysator eingesetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise unter im wesent- liehen wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Im allgemeinen nimmt mit höheren Wassergehalten der Reaktionsmischung die Aus¬ beute an I ab. Bei einem Wassergehalt der Reaktionsmischung von bis zu 10 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Reaktionsmi¬ schung, wurden aber noch keine nachteiligen Folgen für das Ver- fahrensergebnis festgestellt. Bei Verwendung von Halogenalkancar¬ bonsäuren, die eine starke Neigung zur Anlagerung von Wassermole- kulen an das Säuremolekül haben, z.B. Trichloressigsäure, können auch höhere Wassergehalte der Reaktionsmischung ohne Nachteile toleriert werden, da das Wasser der Reaktionsmischung durch Hy- dratisierung der Saure entzogen wird. Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Temperatu¬ ren von -70 bis +130°C, vorzugsweise bei -20 bis +50°C, ins¬ besondere bei 0 bis +40°C, unter Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck, vorzugsweise unter dem Eigendruck des Reaktionsystems durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann diskontinuierlich, z.B. in Rührkesseln, oder kontinuierlich, z.B. in Rührkesselkaskaden oder Rohrreaktoren, durchgeführt werden.
Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung erfolgt zweckmäßigerweise durch Hydrolyse oder Alkoholyse mit Wasser, Eis oder Eiswasser oder Alkoholen bei Temperaturen zwischen -20°C und +40°C. Zur Neu¬ tralisation der überschüssigen Säure kann jede beliebige Base verwendet werden. Vorteilhaft sind organische Basen, die wasser¬ löslich oder teilweise wasserlöslich sind, z.B. niedere aliphati¬ sche Amine, Pyridin, Piperidin, tertiäre Amine, wie Trimethyl- amin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin oder anorganische Basen, wie Ammoniak, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogen- carbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid,
Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat, Magnesiumhydroxid, Barium- carbonat, u.a. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von wäßri¬ gen Ammoniak-, Amin- oder Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- carbonat- oder -hydrogencarbonat-Lösungen sowie von Alkalimetall- hydroxid-Lösungen in Konzentrationen von 0,5 bis 40 Gew.-% bei Temperaturen unter 20°C.
Es ist kritisch für das erfindungsgemäße Verfahren, daß bei der Aufarbeitung der Reaktionsmischung mit einer Base der pH-Wert der Reaktionsmischung den pH-Wert von 12 nicht für längere Zeit über¬ steigt, da ansonsten die Halogenalkanoylgruppe an Nl des Tetrahy- dropyrazinringes in erheblichem Maße oder gar vollständig abge¬ spalten wird. Längere Zeit bedeutet dabei, daß der pH-Wert der gesamten Reaktionsmischung den pH-Wert von 12 nicht länger als für etwa 5 bis 10 Minuten übersteigen sollte, ein kurzfristiges Überschreiten des pH-Wertes von 12, beispielsweise bewirkt durch Mischungsinhomogenitäten oder Überdosierung der Base, verursacht durch z.B. die Trägheit des pH-Meters und der damit verbundenen DosierVorrichtung oder nicht optimale Durchmischung, können tole- riert werden. Auch die bei der Aufarbeitung angewandte Temperatur hat einen Einfluß auf die Geschwindigkeit der Abspaltung der Ha¬ logenalkanoylgruppe von Nl des Tetrahydropyrazinringes: Bei Tem¬ peraturen von z.B. 0 bis 5°C und pH 12 verläuft die Abspaltung re¬ lativ langsam, wohingegen bei pH 12 und 30 bis 40°C demgegenüber eine deutliche Beschleunigung der Hydrolyse beobachtet wird. Im allgemeinen wird die Reaktionsmischung mit der Base bis zu einem pH-Wert im Bereich von 4 bis 12, vorzugsweise von 5 bis 10 und
Figure imgf000016_0001
wern . Nach der neutralisierenden Aufarbeitung kann die Isolierung des Wertprodukts I in dem R5 gleich Wasserstoff ist, durch die üblichen Techniken, wie Extrahieren, Sedimentieren, Filtrieren, Zentrifugieren oder Phasentrennung erfolgen, insbesondere durch Kristallisation.
Die Reinigung des Wertproduktes I kann z.B. durch ümkristalli- sation aus organischen Lösungsmitteln, Wasser oder Gemischen aus Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln erfolgen. Oft fällt das gewünschte Produkt I schon bei der neutralisierenden Aufar¬ beitung in einer Reinheit von mehr 98 % aus.
Ist die Herstellung von in 4-Stellung des Tetrahydropyrazinringes mit Boc- oder Cbz-Gruppen substituierten Verbindungen I er- wünscht, kann das Wertprodukt I mit R5 = H entweder nach seiner Isolierung oder, ohne vorherige Isolierung in situ im aufgearbei¬ teten Reaktionsgemisch, in das Wertprodukt I mit R5 gleich Boc oder Cbz überführt werden.
Zur Umwandlung der Verbindungen I (R5 = H) in die in 4-Stellung des Tetrahydropyrazinringes Boc- oder Cbz-substituierten Verbindungen I werden diese Verbindungen mit zur Übertragung der Boc- oder Cbz-Gruppe geeigneten Reagenzien VII, im allgemeinen in Anwesenheit einer Base, umgesetzt. Als Übertragungsreagenzien VII für die Boc-Gruppe können praktisch alle hierfür üblicherweise gebräuchlichen Reagenzien insbesondere Pyrokohlensäure-di-tert. - butylester, gemischte tert. -Butylkohlensäureester, wie 2-tert.- Butoxycarbonyloxyimino-2-phenylacetonitril (Bull. Chem. Soc. Jpn. 50, 718 (1977)), tert. -Butoxycarbonylhydroxylamin (Tetrahedron Lett. 14, 231 (1983)), 1, 2, 2,2-Tetrachlorethyl-tert. -butyl- carbonat (J. Org. Chem. 5_Q_, 3951 (1985)), 4- (Dimethylthionium- methylsulfat) -phenyl-tert. -butyl-carbonat (Chem. Express 2., 45 (1988)), Pyridin-2-tert. -butylcarbonat (Chem. Ber. 118, 468 (1985)) oder (2-Thiopyridin) -tert. -butyl-carbonat, Halogenamei- sensäureester, wie tert. -Butyl-chloroformiat, tert. -Butylfluoro- formiat (J. Org. Chem. 3_5, 3291 (1970)) oder tert. -Butylazidofor- miat (Synthesis 404 (1982)), verwendet werden. Besonders bevor¬ zugt wird hierzu Pyrokohlensäure-di-tert. -butylester (Moroder et al. : Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 357, 1651 (1976)) als Reagenz benutzt.
Zur Einführung der Cbz-Gruppe in die 4-Position des Tetrahydropy¬ razinringes können analog konstruierte Reagenzien VII wie zur Einführung der Boc-Gruppe verwendet werden. Bevorzugt werden hierzu Pyrokohlensäure-dibenzylester (Tetrahedron Lett. 22, 5375 (1986)) oder Chlorameisensäurebenzylester (Ber. 6JL, 1192 (1932); Synthesis 1032 (1984)) eingesetzt. Die Art der verwendeten Cbz- Gruppe-Übertragungsreagenzien ist im allgemeinen nicht kritisch.
Zwecks Beschleunigung der Umsetzung der in 4 -Stellung unsubsti- tuierten Tetrahydropyrazinderivate I mit den Boc- bzw. Cbz -Grup¬ pen übertragenden Reagenzien kann es vorteilhaft sein, der Reak¬ tionsmischung eine Base zuzusetzen. Als Basen können hierzu be¬ liebige Basen verwendet werden, beispielsweise solche Basen, wie sie zuvor bei der neutralisierenden Aufarbeitung der Reaktionsmi- schung eingesetzt worden sind. Wird die Einführung der Boc- oder Cbz-Gruppe in situ, d.h. ohne vorherige Abtrennung des Produkts I (R5 = H) , in der Reaktionsmischung vorgenommen, wird die saure Re- aktionsmischung vorher vorteilhaft unter Zusatz einer nicht-wä߬ rigen, beispielsweise alkoholischen, Basenlösung neutralisiert oder basisch gestellt. Bevorzugt werden zur Einführung der Boc- bzw. Cbz -Gruppe tertiäre Amine, insbesondere tertiäre Alkylamine, beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, 4-N,N-Dimethylamino- pyridin oder Ethyldiisopropylamin, verwendet, wobei die Art des verwendeten tertiären Amins im allgemeinen nicht kritisch ist. Der Einsatz solcher Basen kann insbesondere dann vorteilhaft sein, wenn Halogenameisensäureester als Boc- oder Cbz-Gruppen- übertragungsreagenzien benutzt werden, bei Verwendung von Über¬ tragungsreagenzien, bei denen im Zuge der Umsetzung praktisch neutrale Abgangsgruppen freigesetzt werden, beispielsweise bei aktivierten Kohlensäureestern oder Pyrokohlensäureestern, ist solch ein Basenzusatz nicht unbedingt erforderlich. Bevorzugt wird die Einführung der Boc- oder Cbz-Gruppe unter Basenzusatz durchgeführt.
Wird anstelle der isolierten Verbindungen I (R5 = H) , das bei der hydrolytischen Aufarbeitung mit einer Base erhaltene Produkt- gemisch als Ausgangsmaterial zur Herstellung der Verbindungen I mit R5 = Boc bzw. Cbz verwendet, ist im allgemeinen ein weiterer Basenzusatz zur Durchführung dieser Derivatisierung nicht erfor- derlich.
Die Umsetzung der Verbindungen I mit R5 = H mit den Boc- bzw. Cbz- Gruppen übertragenden Reagenzien wird im allgemeinen bei Tempera¬ turen von -70 bis 150°C, vorzugsweise von -20 bis 120°C, ins- besondere von 0 bis 120°C durchgeführt. Der bei dieser Umsetzung angewandte Druck ist in der Regel nicht kritisch, weshalb bevor¬ zugt bei Atmosphärendruck gearbeitet wird. Der Reaktionsmischung kann gewünschtenfalls ein übliches, unter den angewandten Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel zugegeben werden, z.B. Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether, Ke- tone, N,N-Dialkylformamide, Ester, usw.
Figure imgf000019_0001
in der R1, R2, R3, R4 und R5 die vorgenannte Bedeutung haben, kann auf an sich herkömmliche Weise mit Hilfe heterogener oder homoge¬ ner Hydrierkatalysatoren durchgeführt werden.
Als heterogene Hydrierkatalysatoren können grundsätzlich alle zur Hydrierung von C-C-Doppelbindungen geeigneten Hydrierkataly¬ satoren verwendet werden. Vorzugsweise werden handelsübliche Hydrierkatalysatoren verwendet, die mindestens ein Element aus der Gruppe VIIIB des Periodensystems der Elemente enthalten, wie Platin-, Rhodium- oder Palladium-Trägerkatalysatoren oder Raney- Nickel, insbesondere Rhodium-auf-Aktivkohle- , Rhodium-auf-Alu¬ miniumoxid-, Palladium- oder Platin-auf-Aktivkohle- , Palladium auf Bariumsulfat-, Palladium- oder Platin-auf-Graphit- , Palladium-auf-Aluminiumoxid- oder Platindioxid-Katalysatoren. Ist R5 eine Cbz-Gruppe, kann es vorteilhaft sein, andere Hydrier¬ katalysatoren als Palladiumträgerkatalysatoren zu verwenden, da hierdurch die Reaktionsführung und der Reaktionsverlauf leichter kontrolliert werden können.
Die obengenannten, zur Hydrierung der C-C-Doppelbindung des 1-Ha¬ logenalkanoyl-2-carboxamido-tetrahydropyrazins geeigneten Träger- katalysatoren enthalten im allgemeinen 0,1 bis 10 Gew. -%, vor¬ zugsweise 0,5 bis 8 Gew. -%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Ka¬ talysators, des betreffenden Platinmetalls und können falls sie nicht käuflich erworben werden, auf an sich herkömmliche Weise durch die Imprägnierung des betreffenden Trägermaterials mit einer Platinmetall-Verbindung hergestellt werden.
Bei der Hydrierung der Doppelbindung der Verbindungen I entstehen in der Regel die Racemate der Verbindungen X.
Als homogene Hydrierkatalysatoren können ebenfalls handelsübliche Katalysatoren verwendet werden, die ein Element der Gruppe VIIIB des Periodensystems der Elemente enthalten und in denen dieses Element mit gleichen oder verschiedenen Liganden vorzugsweise Carbonyl- und/oder Phosphinliganden, komplexiert ist. Beispiel¬ haft für solche Homogenkatalysatoren seien die Verbindungen Rh(PPh3)3Cl, HRuCl (PPh3)3, HRuCl (CO) (Hexyldiphenylphosphin) 3, RuH2(CO) (PPh3)3 oder RuH2 (PPh3)3 genannt, worin die Abkürzung PPh3 Triphenylphosphin bedeutet. Selbstverständlich können an Stelle von Triphenylphosphin auch andere Phosphinliganden verwendet wer¬ den, wie Trimethylphosphin, Triethylphosphin, Tripropylphosphin, Triisopropylphosphin, Tributylphosphin, Trioctylphosphin, Tride- cylphosphin, Tricyclopentylphosphin, Tricyclohexylphosphin, Tri- phenylphosphin, Tritolylphosphin, Cyclohexyldiphenylphosphin, Te- traphenyldiphosphinomethan, 1, 2-Bis(diphenylphosphino)ethan, Te- tramethyldiphosphinomethan, Tetraethyldiphosphinomethan, 1, 3-Bis(diphenylphosphino)propan, 1,4-Bis (diphenylphos- phino)butan, Tetra-t-butyl-diphosphinomethan, 1, 2-Bis(dimethyl- phosphino) ethan, 1,2-Bis (diethylphosphino)ethan, 1,2 -Bis (dipro- pylphosphino)ethan, 1,2-Bis (diisopropylphosphino)ethan, 1, 2-Bis (dibutylphosphino)ethan, 1,2-Bis (di-t-butylphosp- hino)ethan, 1, 2-Bis (dicyclohexylphosphino)ethan, sowie die in EP-A 279 018, EP-A 311 619, WO 90/06 810 und EP-A 71 281 be¬ schriebenen Bisphosphin-Liganden. Außer nach den in den zuvor ge¬ nannten Patentanmeldungen beschriebenen Verfahren können die Alkyl- bzw. Arylphosphin-Liganden nach an sich herkömmlichen Me¬ thoden, beispielsweise gemäß den in Houben-Weyl, Methoden der Or¬ ganischen Chemie, Band XII/1, 4. Auflage, S. 17-65 und S. 182-186, Thieme, Stuttgart, 1963 und Band E 1, 4. Auflage, S. 106-199, Thieme, Stuttgart, 1982 angegebenen Verfahren herge- stellt werden.
Bei der Verwendung derartiger Homogenkatalysatoren bildet sich bei der Hydrierung in der Regel ebenfalls das Racemat des betref¬ fenden 1-Halogenalkanoyl-2-carboxamido-piperazins X.
Vorteilhaft können zur Hydrierung der C-C-Doppelbindung der l-Alkanoyl-2-carboxamido-tetrahydropyrazine I auch optisch ak¬ tive, homogene Hydrierkatalysatoren eingesetzt werden, welche die enantioselektive Hydrierung der Verbindungen I zu den entspre- chenden 1-Alkanoyl-2-carboxamido-piperazinen X gewünschter Konfi¬ guration ermöglichen.
Hierzu sind im Handel eine Reihe von Rhodium-, Ruthenium-, Palladium- oder Platin-haltigen Homogenkatalysatoren mit optisch aktiven Phosphinliganden erhältlich, die zur Durchführung der enantioselektiven Hydrierung der C-C-Doppelbindung der Verbindungen I geeignet sind, beispielsweise optisch aktive Rho¬ dium-, Ruthenium-, Palladium- oder Platin-Komplexe mit den chiralen Phosphin-Liganden, 4, 5-Bis(diphenylphosphino- methyl) -2, 2-dimethyl-1,3-dioxolan (DIOP), 2,2' -Bis- (diphenylphos- phino) -1,1' -binaphthyl (BINAP) oder Bis- (diphenylphosphino) -butan (CHIRAPHOS) . Die genannten chiralen Phosphinliganden sind im Han¬ del (z.B. Aldrich) erhältlich. Optisch aktive Komplexe der ge¬ nannten Platinmetalle mit optisch aktiven Ferrocenyldiphosphin- Liganden, wie sie z.B. in EP-A 646 590, J. Am. Chem. Soc. 116. 4062 (1994), Organometallics ü, 4481 (1994) oder Chimia 5.0., 86 (1996) beschrieben werden, eignen sich ebenfalls gut zur asymme¬ trischen Hydrierung der C-C-Doppelbindung der Tetrahydropyra¬ zine I. u
Φ
•rt
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
Beispiele
Beispiel 1
5 1-Trifluoracetyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazin-2 -tert. -butyl-carbox- amid II
In einem 2 1 Vierhalskolben mit Thermometer, Rückflußkühler und Rührer wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 1400 g Trifluor-
10 essigsaure vorgelegt. Bei einer Temperatur von 5 bis 10°C wurden unter Kühlung 109 g (1,0 mol) 1,4, 5, 6-Tetrahydro-2 -cyanopyrazin IV portionsweise eingetragen. Daraufhin wurden 61,1 g (1,1 mol) Isobuten unter Kühlung bei 5 bis 10°C eingegast. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde 8 h gerührt, wobei die Temperatur langsam
15 auf Raumtemperatur ansteigen gelassen wurde.
Nach beendeter Umsetzung wurde die Hauptmenge der überschüssigen Trifluoressigsäure bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 400 ml Methanol gelöst und diese Lösung mit 20 1000 ml Wasser verdünnt. Zu dieser Lösung wurde unter Kühlung so lange Triethylamin getropft, bis der pH-Wert der Lösung 8 betrug. Dabei schied sich das Produkt II als kristalliner Feststoff ab. Dieser wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
25 Ausbeute: 229 g (- 82 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 156 °C (farblose Kristalle)
1H- NMR-Daten ( in CDC13 ; interner S tandard: Tetramethylsilan; 250 MHz ) :
30
7 , 08 ppm d; J=6Hz [ 1 H]
5 , 30 ppm sbr [ 1 H]
5 , 19 ppm sbr [ 1 H]
3 , 76 ppm sbr [ 2 H]
35 3 , 43 ppm sbr [ 2 H]
1 , 35 ppm s [ 9 H]
13C - NMR - Daten : 183,7 ppm (C=0)
155,6 ppm (C=0)
40 131.1 ppm (CH)
116.2 ppm q; J=290 Hz (CF3)
104,5 ppm c: 48,9 ppm C) 41,5 ppm CH2)
45 28,6 ppm CH3,)
(s: Singulett; sbr breites Singulett; d Dublett; q: Quadru- plett) Massenspektrum (EI): 279 (M+) , 207, 179, 165, 126, 97.
Beispiel 2
1-Trifluoracetyl-1,4,5,6-tertrahydropyrazin-2-tert. -butylcarb- oxyamid II
In einem 2 1 Vierhalskolben mit Thermometer, Rückflußkühler und Rührer wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 128,2 g wasser- feuchtes 1,4, 5,6-Tetrahydro-2-cyano-pyrazin IV (Wassergehalt: 15 Gew. -%; 1,0 mol) vorgelegt. Es wurden 500 ml Toluol hinzu¬ gefügt und die erhaltene Mischung so lange zum Sieden erhitzt, bis sich an einem angeschlossenen Wasserabscheider kein Wasser mehr abschied. Nach Abkühlen dieser Mischung auf eine Temperatur von 5 bis 10°C wurden bei dieser Temperatur unter Kühlung 700 g Trifluoressigsäure zugetropft. Daraufhin wurden 61,1 g (1,1 mol) Isobuten unter Kühlung in diese Lösung eingegast. Die Reaktions- mischung wurde 8 h gerührt, wobei die Reaktionstemperatur langsam auf Raumtemperatur ansteigen gelassen wurde. Bei der Umsetzung lagen 2 Phasen vor, die getrennt wurden. Die CF3COOH-Phase wurde zur Abtrennung von Lösungsmittel und überschüssiger Trifluor¬ essigsäure bei vermindertem Druck destilliert.
Der Rückstand wurde in 400 ml Methanol aufgenommen und diese Lösung anschließend mit 1000 ml Wasser verdünnt. Zu dieser Lösung wurde unter Kühlung so lange Triethylamin getropft, bis deren pH- Wert 8 betrug.
Das Produkt II, das sich dabei als kristalliner Feststoff abschied, wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 190 g (≤ 68 % der Theorie)
Beispiel 3
Herstellung von Verbindung II - Neutralisierende Aufarbeitung mit NaHC03
Die Umsetzung des 2-Cyano-1, 4, 5, 6-tetrahydropyrazins IV mit Tri- fluoressigsäure und Isobuten wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Nach destillativer Abtrennung der Hauptmenge der überschüssigen Trifluoressigsäure wurde der erhaltene Rückstand in 850 ml Wasser aufgenommen und dieser Mischung unter Kühlung so lange festes Natriumhydrogencarbonat (NaHC03) zugesetzt, bis deren pH-Wert zwischen 7 und 8 betrug. Der dabei ausfallende Nieder- schlag wurde abfiltriert und getrocknet. Der so erhaltene Fest¬ stoff wurde in 1000 ml Essigsäureethylester aufgenommen und zum Sieden erhitzt. Noch im Niederschlag vorhandene NaHC03-Reste wur- den durch Filtration der heißen Ethylacetat-Lösung abgetrennt. Beim Abkühlen der Lösung kristallisierte das Produkt II in Form farbloser Kristalle aus. Diese wurden abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 72 % der Theorie
Beispiel 4
Herstellung von Verbindung II - Neutralisierende Aufarbeitung mit Na2HP04
Die Umsetzung des 2-Cyano-1, 4, 5,6-tetrahydropyrazins IV mit Tri- fluoressigsäure und Isobuten wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Der nach destillativer Abtrennung der Hauptmenge an überschüssiger Trifluoressigsäure erhaltene Rückstand wurde in 800 ml Ethylacetat aufgenommen und zu 10 1 einer 0,1 n Dinatrium- hydrogenphosphat (Na2HP04) -Lösung getropft. Nach beendeter Zugabe wurden die beiden Phasen getrennt und die wäßrige Phase nochmals mit 1000 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Produkt II wurde in einer Ausbeute von 67 % der Theorie isoliert.
Beispiel 5
Herstellung von Verbindung II - Neutralisierende Aufarbeitung mit NH3
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 1400 g Trifluoressigsäure in einer Apparatur gemäß Beispiel 1 vorgelegt und mittels eines Eisbades auf eine Temperatur von weniger als 10°C gekühlt. Es wur¬ den 109 g (1,0 mol) 2-Cyano-1,4, 5, 6-tetrahydropyrazin IV porti¬ onsweise so eingetragen, daß die Temperatur der Mischung 10°C nicht überstieg. Nach vollständiger Auflösung von IV wurden bei einer Temperatur von weniger als 10°C 1,3 mol Isobuten in die Re- aktionsmischung geleitet. Es wurde kein Wiederaustreten des Iso- butens aus der Mischung beobachtet. Nach beendeter Isobutenzugabe wurde über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt und anschließend die überschüssige Trifluoressigsäure bei vermindertem Druck ab- destilliert.
Der Rückstand wurde in 300 ml Methanol aufgenommen und diese Mischung mit 1000 ml Wasser verdünnt. Die erhaltene, suspensions- artige Mischung wurde mittels eines Eisbades auf unter 10°C abge¬ kühlt und hierzu so lange eine 25 gew.-%ige, wäßrige Ammoniak- lösung getropft, bis der pH-Wert der Mischung 8 betrug. Dabei wurde die Ammoniaklösung so zugetropft, daß die Temperatur der Mischung 10°C nicht überstieg. Das dabei ausgefallene Produkt II wurde abfiltriert, nacheinander mit Wasser und Diisopropylether gewaschen und anschließend im Trockenschrank bei 30°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 70 % der Theorie
Beispiel 6
Herstellung von Verbindung II - Verwendung von 2-Cyano-1, 4, 5, 6-tetrahydropyrazinium-Methansulfonat als Ausgangs- material
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 285 g Trifluoressigsäure in einer Reaktionsapparatur gemäß Beispiel 1 vorgelegt und hierzu unter Kühlung (5 bis 10°C) 205,2 g (1,0 mol) 2-Cyano-1,4, 5,6-te¬ trahydropyrazinium-Methansulfonat gegeben. Bei einer Temperatur von ca. 5°C wurden 73,g (1,3 mol) Isobuten in diese Mischung ein¬ geleitet. Anschließend wurde über Nacht bei Raumtemperatur nach¬ gerührt.
Das Gemisch wurde mit 300 ml Methanol und 1000 ml Wasser aufge¬ nommen und hierzu bei ca. 10°C so lange 25 gew.-%ige, wäßrige Ammoniaklösung getropft, bis sich ein pH-Wert von 8 eingestellt hatte. Das dabei ausfallende Produkt II wurde abfiltriert, suk- zessive mit Wasser und Diisopropylether gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz bei 30°C getrocknet.
Ausbeute: 40 % der Theorie
Beispiel 7
4-tert. -Butyloxycarbonyl-1-trifluoracetyl-1,4,5,6-tetrahydropyra¬ zin-2-tert. -butylcarboxamid III
279 g (1,0 mol) 1-Trifluoracetyl-1, 4, 5, 6-tetrahydropyra¬ zin-2-tert. -butylcarboxamid II und 36,0 g (0,3 mol) 4-(N,N- Dimethylamino) -pyridin (DMAP) wurden unter einer Stickstoff - atmosphäre in 2000 ml Ethylacetat suspendiert und hierzu bei Raumtemperatur 260 g (1,2 mol) Pyrokohlensäure-di-tert. -butyl- ester gegeben. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wobei ein vollständiger Umsatz erzielt wurde. Die Reaktionsmi¬ schung wurde dann nacheinander jeweils einmal mit 0,5 n Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatograhisch an Kiesel- gel gereinigt (Laufmittel: Ethylacetat/Hexan-1/1 v/v). Ver- bindung III wurde in einer Ausbeute von 84 % der Theorie erhal¬ ten.
iH-NMR (CDC13; Standard: Tetramethylsilan; 250 MHz) :
7, ,43 ppm sbr [1 H]
3, ,80 ppm sbr [4 H]
1, ,54 ppm s [9 H]
1, ,40 ppm s [9 H]
MS: CI (= chemische Ionisation) mit Isobuten ergab als Molpeak (M+l) :380.
Beispiel 8
Herstellung von Verbindung III
Beispiel 8 wurde wie Beispiel 7 ausgeführt, mit dem einzigen Un¬ terschied, daß anstelle des Lösungsmittels Ethylacetat 2000 ml des Lösungsmittels Methylenchlorid verwendet wurden. Als Rohpro- dukt wurden 340 g (0,9 mol = 90 % Ausbeute) rötlich gefärbtes III erhalten.
Beispiel 9
Figure imgf000028_0001
II
54,6 g der Verbindung IV wurden so langsam in 570 g Trifluor¬ essigsäure gelöst, daß die Temperatur nicht über 30°C stieg. Zu dieser Lösung wurden 143,5 g Trifluoressigsäure-tert. -butylester getropft und die erhaltene Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Aus 395,5 g der erhaltenen Reaktionsmischung wurde die überschüs¬ sige Trifluoressigsäure bei 45°C und 50 mbar abdestilliert. Der schwerflüchtige Rückstand wurde mit 100 ml Methanol und 250 ml Wasser verdünnt und zu dieser Lösung langsam, unter Kühlung 25%ige NH4OH-Lösung gegeben, bis sich ein pH-Wert von 8 einge¬ stellt hatte. Die neutralisierte Mischung wurde mit Kristallen der Verbindung II angeimpft und auf etwa 5°C abgekühlt. Der ent¬ standene Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal mit wenig Wasser und anschließend noch einmal mit ca. 20 ml Diisopropylether gewaschen und dann bei vermindertem Druck getrocknet.
Ausbeute : 57 % .
Beispiel 10
H H
Figure imgf000029_0001
CF3 CF3
II X (R5 = H )
Eine Lösung von 5 g II in 100 ml Tetrahydrofuran wurde in Gegen¬ wart von 8 g Hydrierkatalysator (0,5 Gew. -% Palladium-auf-Alumi¬ niumoxid) bei 140°C und einem Wasserstoffdruck von 200 bis 250 bar 4 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde nach Entspannen des Autoklaven abfiltriert und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert.
Ausbeute: 93 %.

Claims

Patentansprüche
1. 1- (Halogenalkanoyl) -2-carboxamido-1,4,5,6-tetrahydropyrazine der allgemeinen Formel I
Figure imgf000030_0001
in der R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für eine geradkettige oder verzweigte Ci- bis Cβ-Alkylgruppe, eine C5- bis Cδ-Cycloalkylgruppe, eine C& - bis C7-Methylen-cy- cloalkylgruppe, eine C6- bis Cio-Arylgruppe oder eine C7- bis Cι2-Aralkylgruppe stehen oder in der die Reste R1 und R2 mit¬ einander verbunden sind und gemeinsam mit dem exocyclisehen, nicht-carbonylischen Kohlenstoffatom C1 einen 5- bis 6-gliedrigen, cycloaliphatischen Ring bilden und R3 die oben- genannte Bedeutung hat oder in der R3 für Wasserstoff steht und R1 und R2 gleich oder verschieden sind und die obenge¬ nannte Bedeutung haben, R4 eine Ci- bis Cig-Halogenalkylgruppe bedeutet, die ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Halogenatome, ausgewählt aus Fluor und/oder Chlor als Halogensubstituenten enthält und in der R5 für Wasserstoff, eine tert. -Butyloxycarbonyl- oder eine Benzyloxycarbonyl- Gruppe steht.
2. 1- (Halogenalkanoyl) -2-carboxamido-1, 4,5,6-tetrahydropyrazine der Formel I, in der R1, R2, R3 und R5 die in Anspruch 1 ge¬ nannte Bedeutung haben und R4 eine ein oder mehrere Fluor- atome enthaltende Ci- bis C19-Fluoralkylgruppe oder eine Ci- bis C19-Perfluoralkylgruppe ist.
3. 1-Trifluoracetyl-2- (tert. -butylaminocarbonyl) -1,4,5,6-tetra¬ hydropyrazin gemäß Anspruch 1 der Formel II
Figure imgf000031_0001
CF3
4. 1-Trifluoracetyl-2- (tert. -butylaminocarbonyl) -4- (tert. -butyl¬ oxycarbonyl) -1,4,5,6-tetrahydropyrazin gemäß Anspruch 1 der Formel III
0 C(CH3)3
0=C
Figure imgf000031_0002
CF3
5. Verfahren zur Herstellung von 1- (Halogenalkanoyl) -2-carbox¬ amido-1, 4, 5,6-tetrahydropyrazinen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1, 4, 5, 6-Tetrahydro-2-cyanopyrazin der Formel IV
H
Figure imgf000031_0003
oder ein Onium-Salz aus dieser Verbindung und einer Brönsted- Säure, mit einer in Gegenwart einer C2- bis C2o-Halogenalkan¬ carbonsäure, die ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Halogenatome, ausgewählt aus Fluor und/oder Chlor enthält und bei einer Temperatur von -70°C bis +130°C ein intermediäres Carbokation bildenden Verbindung der allgemeinen Formel V Ri
Figure imgf000032_0001
R3
oder VI
Rl
\ / VI λ
R r6 R2
in denen R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, R6 Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte <Zχ - bis C7-Alkyl-, C5- bis C6-Cycloalkyl- , eine C6- bis Cio-Aryl- oder eine C7- bis Cn-Aralkyl-Gruppe ist und Z eine unter den genannten Bedingungen abspaltbare Abgangsgruppe bedeutet, um¬ setzt und die so erhaltene Reaktionsmischung in An- oder Ab¬ wesenheit eines Lösungsmittels mittels einer Base auf einen pH-Wert von 4 bis 12 einstellt, das erhaltene Produkt iso¬ liert oder mit einem Reagenz VII zur Übertragung der tert.- Butyloxycarbonylgruppe oder der Benzyloxycarbonylgruppe in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und in Anwesenheit einer Base umsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2-Cyano-tetrahydropyrazin der Formel IV oder deren Salze mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V umsetzt, in der Z eine der Gruppen OH, OR7 oder OOC-R7 ist, wobei R7 eine geradkettige oder verzweigte Ci- bis C20-Alkyl-, eine C3- bis C8-Cycloalkyl-, eine C6- bis Cio-Aryl- oder eine C7- bis Cχ2-Aralkylgruppe ist und die Reste R1, R2 und R3 die in An¬ spruch 1 genannte Bedeutung haben.
Verfahren nach den Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeich¬ net, daß man als Halogenalkancarbonsäure eine Halogenalkan¬ carbonsäure mit einem pKs-Wert verwendet, der kleiner oder gleich 4 ist.
Verfahren nach den Ansprüchen 5 bis 7, dadurch gekennzeich¬ net, daß man als Halogenalkancarbonsäure eine ein oder meh¬ rere Fluoratome enthaltende C2- bis C20-Fluorcarbonsäure oder eine C2- bis C2o*Perfluorcarbonsäure verwendet.
9. Verfahren nach den Ansprüchen 5 bis 8, dadurch gekennzeich¬ net, daß man als Halogenalkancarbonsäure Trifluoressigsäure verwendet.
10. Verfahren nach den Ansprüchen 5 bis 9, dadurch gekennzeich¬ net, daß man als Verbindung V tert. -Butanol verwendet.
11. Verfahren nach den Ansprüchen 5 bis 9, dadurch gekennzeich¬ net, daß man als Verbindung VI Isobuten verwendet.
12. Verfahren zur Herstellung von die 2-Carbamoyl-pipera- zin-1, 4-diyl-Struktureinheit enthaltenden HlV-Protease-Inhi- bitoren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1- (Halogenalka¬ noyl) -2-carboxamido-1, 4, 5, 6-tetrahydropyrazin der Formel I gemäß Anspruch 1
R5
Figure imgf000033_0001
R4
in der R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 genannte Bedeu¬ tung haben, in Gegenwart von einem heterogenen oder einem ho¬ mogen im Reaktionsmedium löslichen Hydrierkatalysator und Wasserstoff zu dem entsprechenden 2-Carbamoyl-piperazin der Formel X
R5
I
Figure imgf000033_0002
in der R1, R2, R3, R4 und R5 die obengenannte Bedeutung haben, oder dessen Enantiomeren hydriert und das so erhaltene 2-Car- bamoyl-piperazin der Formel IX auf an sich bekannte Weise zur Synthese der genannten HlV-Proteaseinhibitoren einsetzt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Trifluoracetyl-2-tert. -butylaminocarbonyl-1,4,5,6-tetrahy¬ dropyrazin der Formel II
Figure imgf000034_0001
CF3
oder 1- (Trifluoracetyl) 2- (tert. -butyl-aminocarbo- nyl) -4- (tert. -butyloxycarbonyl) -1,4,5,6-tetrahydropyrazin der Formel III
0 C(CH3)3
H ,N CH3
III
\ CH.
0= 0
CH3
CF3
zur Synthese des HlV-Proteaseinhibitors der Formel VIII
Figure imgf000034_0002
verwendet.
PCT/EP1997/002455 1996-05-21 1997-05-14 1-(halogenalkanoyl)-2-carboxamido-1,4,5,6-tetrahydropyrazine Ceased WO1997044328A1 (de)

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DE19620494.1 1996-05-21
DE1996120494 DE19620494A1 (de) 1996-05-21 1996-05-21 1-(Halogenalkanoyl)-2-carboxamido-1,4,5,6-tetrahydropyrazine

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