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WO1997041123A1 - 1-methylcarbapenem derivatives - Google Patents

1-methylcarbapenem derivatives Download PDF

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WO1997041123A1
WO1997041123A1 PCT/JP1997/001452 JP9701452W WO9741123A1 WO 1997041123 A1 WO1997041123 A1 WO 1997041123A1 JP 9701452 W JP9701452 W JP 9701452W WO 9741123 A1 WO9741123 A1 WO 9741123A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
ylcarbonyl
group
pyrrolidine
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1997/001452
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Isao Kawamoto
Munetsugu Morimoto
Katsuya Ishikawa
Katsuhiko Kojima
Yasuo Shimoji
Satoshi Ohya
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to DK97919696T priority patent/DK0900797T3/da
Priority to DE69714841T priority patent/DE69714841T2/de
Priority to CA002252723A priority patent/CA2252723A1/en
Priority to NZ332453A priority patent/NZ332453A/xx
Priority to AU24076/97A priority patent/AU710881B2/en
Priority to KR1019980708512A priority patent/KR20000064997A/ko
Priority to EP97919696A priority patent/EP0900797B1/en
Application filed by Sankyo Co Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
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Priority to NO19984948A priority patent/NO312900B1/no
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Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a 1-methylcarbazane compound having excellent antibacterial activity or a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof, a composition for preventing or treating bacterial infections containing them as an active ingredient, and a bacterial infection.
  • the present invention relates to a use of the same for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of a bacterium, a method for preventing or treating bacterial infections, and a method for producing the same, wherein a pharmacologically effective amount thereof is administered to a warm-blooded animal.
  • Chenamycin derivatives which are potent antibacterial antibiotics, have excellent antibacterial activity, but have low chemical stability, and are degraded by the enzyme dehydrobeptidase-I present in the human body. Almost loses its activity and has a low urine recovery rate (H. Kroppeta 1., Antimicr ob. Agents C hemotherr., 22 62, (1 982); SR Norr by eta 1. , ibi d., 23, 300 (1983)). Furthermore, some animal species may be toxic to the kidneys.
  • the present inventors have conducted various studies to solve the drawbacks of these 1-methylcarbapanem derivatives.
  • the compound (I) of the present invention has a stronger antibacterial activity than the conventional 1-methylcarbapanem derivative, It was found that it was stable against bepidase I, had a high urine recovery rate, and had excellent pharmacokinetics such as blood half-life.
  • the compound (I) of the present invention has a low nephrotoxicity and has been found to be effective as an antibacterial agent for treating or preventing (especially treating) bacterial infections, thereby completing the present invention.
  • the present invention relates to a 1-methylcarbazane compound having excellent antibacterial activity or a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof, a composition comprising the same as an active ingredient for preventing or treating bacterial infection,
  • the present invention provides a method for preventing or treating bacterial infections, which comprises administering a medicament for the prevention or treatment to a medicament, administering a pharmacologically effective amount thereof to a warm-blooded animal, or a method for producing the same.
  • the 1-methylcarbazane derivative of the present invention has the general formula
  • R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkyl group having 1 to 3 substituents (the substituent is a hydroxyl group, a halogen atom, a carbamoyl group, or a rubamoyl group substituted with 1 to 2 lower alkyl groups)
  • R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an amino group.
  • an alkylene group which may be mediated by one oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom (the nitrogen atom may be substituted by a lower alkyl group).
  • R 1 , R 2 and R 3 are all hydrogen atoms are excluded from the compound (I) of the present invention.
  • the “lower alkyl group” in the definition of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, ⁇ —Propyl, isopropyl, ⁇ -butyl or t-butyl group, preferably methyl or ethyl group, more preferably methyl group. is there.
  • halogen atom in the definition of 3 can be, for example, a fluorine, chlorine or bromine atom, and is preferably a fluorine atom.
  • a carbamoyl group substituted with 1 to 2 lower alkyl groups includes, for example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, and getylcarbamoyl groups, preferably methylcarbamoyl.
  • carbamoyloxy group substituted with 1 to 2 lower alkyl groups means, for example, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, dicarbamoyloxy,
  • the “amino group substituted by one or two lower alkyl groups” in the definition of R 3 includes, for example, a methylamino, ethylamino, dimethylamino and getylamino group, and is preferably a methylamino or dimethylamino group.
  • the “lower alkoxy group” in the definition of R 3 is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms and includes, for example, methoxy, ethoxy, propoxydi, and butoxy groups, and is preferably a methoxy group.
  • the “substituent” of the “lower alkyl group having 1 to 3 substituents” in the definition of R 3 is preferably a hydroxyl group, a fluorine atom, carbamoyl, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, carbamoyloxy, methoxy, amino And a methylamino or dimethylamino group.
  • lower alkyl group having 1 to 3 substituents is, for example, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl , 2 1-year-old roethyl, 2,2,2-Trifluoroethyl, chloromethyl, dichloro Methyl, trichloromethyl, 2-chloroethyl, carbamoylmethyl, N-methylcarbamoylmethyl, N, N-dimethylcarbamoylmethyl, 2- rubamoylethyl, 2- (N-methylcarbamoyl) ethyl, 2- (N, N-dimethylca) Rubamoyl) ethyl, 2-rubamoyloxethyl, 2- (N, N-dimethyl rubamoyloxy) ethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyl, 2-
  • cycloalkyl group in the definition of R 3 is a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl group. Or a cyclobutyl group, more preferably a cyclopropyl group.
  • the “alkylene group” of the “alkylene group which may be mediated by one oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom” is a straight-chain having 2 to 6 carbon atoms.
  • a chain or branched alkylene group such as ethylene, propylene, trimethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, Examples include ramethylene, 1-methyltetramethylene, 2-methyltetramethylene, and pentamethylene.
  • alkylene group is rather good even through one oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom, examples of such alkylene groups include ethylene O key Chez chill (CH 2 CH 2 0C H 2 CH 2), ethylene amino Ethyl (CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 ), pill
  • the nitrogen atom which may be interposed in the alkylene group may be substituted with a lower alkyl group, and the lower alkyl group is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and a methyl group is preferable.
  • alkylene group which may be mediated by one oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom is, for example, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, ethyleneoxethyl, ethylenethioethyl, ethyleneaminoethyl , Ethylene-aminopropyl, ethylene- (methylamino) ethyl, ethylene- (ethylamino) -ethyl, ethylene- (methylamino) propyl, etc., and preferably, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, ethyleneoxy-ethyl, ethylene-ethyl-ethyl. And ethyleneaminoethyl, ethylene (methylamino) ethyl or ethyleneaminopropyl, more preferably tetramethylene.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • Tyl rubamoyl methyl, 2- rubamoylethyl, N-methyl Carbamoylmethyl group, N, N-dimethylcarbamoylmethyl group, 2-methoxethyl group, 2-rubamoyloxethyl group, 2-aminoethyl group, 2- (methylamino) ethyl group, 2- (dimethylamino) A) ethyl, cyclopropyl, formimidoyl, acetimidoyl or amidino group, more preferably a hydrogen atom, a methyl group, a 2-hydroxyethyl group, a carbamoylmethyl group, a 2-aminoethyl group; , 2- (methylamino) ethyl group, cyclopropyl group, formimidoyl group, acetimidoyl group or amidino group, particularly preferably a hydrogen atom, methyl group, formimidoyl group
  • R 2 and R 3 force s
  • the group bonded to each other is preferably an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms which may be via one oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom (the nitrogen atom is a carbon atom And may be substituted with an alkyl group having from 1 to 4), and more preferably, a trimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, an ethylenexethyl group, an ethylenethioethyl group, or an ethyleneaminoethyl group. And an ethylene (methylamino) ethyl group or an ethyleneaminopropyl group, particularly preferably a tetramethylene group.
  • the compound (I) of the present invention can be converted into a “pharmacologically acceptable salt or derivative” as necessary.
  • “Pharmacologically acceptable salts” include, for example, mineral salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, sulfate, nitrate; methanesulfonate, ethanesulfonate Sulfonates such as salts, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate; oxalate, tartrate, citrate, maleate, succinate, acetate, benzoate, mandelate, Acid addition salts such as organic acid salts such as ascorbate, lactate, gluconate, and malate, amino acid salts such as glycine, lysine, arginine, ornithine, glutamate, and aspartate Or inorganic salts such as lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, or ammonium salts, triethylamine salts, disopropyla Examples thereof include salts with organic bases such as mine salts and cyclohe
  • Salt oxalate, tartrate, citrate, acetate, lactate, glutamate, aspartate, sodium, potassium, ammonium or triethylamine, and more preferably hydrochloride , Sulfate, methanesulfonate, citrate, acetate or lactate, particularly preferably hydrochloride or sulfate.
  • the compound (I) of the present invention absorbs water by leaving it in the air, freeze-drying from an aqueous solution, or recrystallizing to form adsorbed water or a hydrate. In some cases, such salts are also included in the present invention.
  • a “pharmacologically acceptable derivative” is a group that is cleaved in the human body by a chemical or biological method such as hydrolysis to form the original compound (I) or a salt thereof (a group that forms a so-called prodrug).
  • Examples of such a protecting group such as a carboxyl group, a hydroxyl group, and an amino group may include an acyloxyalkyl group, an alkoxycarbonyloxyalkyl group, a phthalidyl group, an alkyl group at the 5-position, and an aryl group.
  • Examples of such a protecting group such as a carboxyl group, a hydroxyl group, and an amino group may include an acyloxyalkyl group, an alkoxycarbonyloxyalkyl group, a phthalidyl group, an alkyl group at the 5-position, and an aryl group.
  • (2-hydroxy-1,4-dioxylene-41-yl) Examples include an alkyl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, and an aminoacyl group.
  • acyloxyalkyl group examples include bivaloyloxymethyl, isobutyryloxymethyl, 1- (isobutyryloxy) ethyl, acetateoxymethyl, 1- (acetoxy) ethyl, and 1-methylcyclohexylcarbonyloxy.
  • Xymethyl, 1-methylcyclopentylcarbonyloxymethyl, 2-ethylbutyryloxymethyl, hexanoyl and the like, and a methyl group such as pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl or 1-methylcyclohexylcarboxyloxymethyl group are preferred. is there.
  • alkoxycarbonyloxyalkyl group examples include t-butoxycarbonyloxymethyl, 1- (methoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl, 11- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl, 1- ( t-butoxycarbonyloxyethyl, 1- (cyclohexylcarbonyloxy) ethyl, and 11- (cyclopentylcarbonyloxy) ethyl group, and the like, and preferably 11- (isopropoxycarbonyloxy) Ethyl or 1- (cyclohexylcarbonyloxy) ethyl group.
  • alkyl group or an aryl group which may have an alkyl group at the 5-position (2-oxo-1,3-dioxolen-41-yl)
  • alkyl group examples include 2-oxo-1,3-diphenyl 1- (4-oxomethyl) 1,1- (2-oxo-1,3-dioxylene 4-ethyl) ethyl, 5-methyl-2-oxoxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl, 1-1 (5-methyl-2) —1,3-Dioxolen-4-yl) ethyl, 5-ethyl-1-2-oxo-1,3,3-dioxolen-4-ylmethyl, 5-pro Pill-1-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl, 5-phenyl-12-year-old xo-1,3-dioxolen-14-ylmethyl group and the like, preferably 5-methyl-2- It is a
  • more preferred protecting groups are 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl, acetoxymethyl, bivaloyloxymethyl, 1-methylcyclohexylcarbonyloxymethyl, 1-methylcyclohexylcarbonyloxymethyl, — (Isopropoxycarbonyloxy) ethyl or 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl group, which is preferably used as a protecting group for a carboxy group to form an ester derivative.
  • the compound (I) of the present invention represents one or a mixture of isomers.
  • the 2- and 4-positions of the 2-substituted pyrrolidine-4-ylthio group of the 2-position substituent of the carbanemene skeleton preferably have a (2S, 4S) configuration.
  • the 3-position of the 3- (substituted aminomethyl) pyrrolidine-1-yl group is not particularly limited.
  • the compound having the general formula (I) is not particularly limited.
  • R ′ is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 3 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms having 1 to 3 substituents (the substituents are a hydroxyl group, a halogen atom, a carbamoyl group) , A carbamoyl group substituted with an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, a carbamoyloxy group, a rubamoyloxy group substituted with 1 to 2 alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms And represents an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an amino group, or an amino group substituted with 1 to 2 alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms.
  • a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms or a group represented by the formula C ( NH) R 4 (wherein R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an amino group) Represents a group.) Or
  • R 2 and R are bonded to each other, and may be an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms which may be connected via one oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom (the nitrogen atom is May be substituted with up to 4 alkyl groups.). More preferably,
  • R ' is a hydrogen atom, a methyl or ethyl group
  • R 2 is a hydrogen atom, a methyl or ethyl group
  • R 3 is a hydrogen atom, methyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, 2-fluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, dirubamoylmethyl, 2-dirubamoyl
  • R 2 and R 3 are bonded to each other and are a trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, ethyleneoxethyl, ethylenethioethyl, ethyleneaminoethyl, ethylene (methylamino) ethyl or ethyleneaminopropyl group I can give it.
  • R ' is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 3 is a methyl, 2-hydroxyethyl, sorbamoylmethyl, 2-aminoethyl, 2- (methylamino) ethyl, cyclopropyl, formimidoyl, acetimidoyl or amidino group, or
  • R 1 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 3 is a hydrogen atom, methyl, formimidoyl, acetimidoyl or amidino group.
  • R 3 is a hydrogen atom, methyl, formimidoyl, acetimidoyl or amidino group.
  • Me represents a methyl group
  • Et represents an ethyl group
  • c Pr represents a cyclopropyl group.
  • the 1-methylcarbazane derivative having the general formula (I) of the present invention is N-methylcarbazane derivative having the general formula (I) of the present invention.
  • R represents a leaving group
  • R 5 represents a carboxyl-protecting group
  • I p is the same as the amino-protecting group or R 1 described above, and R 2 P is the amino-protecting group or the amino, hydroxyl, and imino group contained in R 2. have the same meanings also good other R 2 have been protecting, R 3 P is an amino group, the other optionally hydroxyl and imino group is protected R 3 contained in the coercive ⁇ or the foregoing R 3 of amino groups Is equivalent to:
  • the compound (I) of the present invention can be produced by the method shown below (Method A or Method B).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R′P, R 2 P and R 3 P have the same meanings as described above, and R 5 represents a carboxyl-protecting group.
  • Protecting groups for the hydroxyl group, amino group and imino group contained in R'p, R 2 P and R 3 P are those commonly used in the field of synthetic organic chemistry (Greene & Wuts, Protective Groups). in Organic Synthesis, 2nd Edition, 1991, John Wile & Sons, Inc.), and preferably has a substituent such as benzyl or 412 trobenzyl.
  • the “carboxy group-protecting group” of R 5 is a group commonly used in the field of synthetic organic chemistry (Greene & Wuts, Protective Grownin Organic Synthesis, 2nd Ed. iti on, 1 99 1, J o hn Wi le & S ons, an I nc), for example methyl, E chill or t-d -C 4 alkyl groups such as butyl;.
  • benzyl 4-methoxamine Shibenjiru, 4
  • a benzyl group which may have a substituent such as nitrobenzyl or 2-nitrobenzyl; a benzhydryl group; a substituent having a substituent at the 2-position such as aryl, 2-chloroallyl or 2-methylaryl; An aryl group which may be used; a halogenoethyl group such as 2,2,2-trichloroethyl, 2,2-dibromoethyl or 2,2,2-tribromoethyl or a 2-trimethylsilylethyl group.
  • it is 4-nitrobenzyl or a benzyl group.
  • R 6 is a methanesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, isopropanesulfonyl or butanesulfonyl group D to C 4 alkanesulfonyl groups such as; C 6 to C, such as phenylsulfonyl, trisulfonyl or naphthylsulfonyl.
  • R 7 is a C t -C 4 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl; halogeno such as fluoromethyl, chloromethyl, fluoroethyl, chloroethyl, fluoropropyl, difluoromethyl, difluoroethyl, dichloroethyl, trifluoromethyl or trifluoroethyl.
  • halogeno such as fluoromethyl, chloromethyl, fluoroethyl, chloroethyl, fluoropropyl, difluoromethyl, difluoroethyl, dichloroethyl, trifluoromethyl or trifluoroethyl.
  • Aryl group (such as phenyl or naphthyl which may have a substituent)
  • the aryl group may have 1 to 3 identical or different substituents as shown below:
  • the substituent may be a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl or isopropyl.
  • -C 4 alkyl groups such as a methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy Una C, -C 4 alkoxy group; a methoxycarbonyl, ethoxy alkoxycarbonyl, such as t one butoxycarbonyl (C> ⁇ (: 4 alkoxy) force Lupo sulfonyl group; force Rubamoiru, mono- or di - (C, ⁇ ( :.
  • the “leaving group” of RL is, for example, a group having the formula —0R S or —S (0) R 7 .
  • Method A comprises reacting a compound having the formula (IV) with a sulfonylating agent or a phosphorylating agent in the presence of a base to produce a compound having the formula (V) (Step A1).
  • Compound (V) is reacted with a compound having the formula (III) in the presence of a base to give a compound of the formula
  • Step A2 This is a method for producing a compound having (VI) (Step A2) and finally subjecting the compound to a reaction for removing a protecting group to produce a compound (I).
  • Step A2 This is a method for producing a compound having (VI) (Step A2) and finally subjecting the compound to a reaction for removing a protecting group to produce a compound (I).
  • Step A2 This is a method for producing a compound having (VI) (Step A2) and finally subjecting the compound to a reaction for removing a protecting group to produce a compound (I).
  • Step A1 is a step of producing a compound having the general formula (V) by reacting a compound having the formula (IV) with a sulfonylating agent or a phosphorylating agent in an inert solvent in the presence of a base. .
  • Sulfonyl agents are, for example methanesulfonic anhydride, anhydrous triflate Ruo Lome drawers sulfonic acid, anhydride C t ⁇ such as anhydrous acid (: 4 alkanesulfonic acid or anhydride benzenesulfonic acid, anhydride P- toluene
  • Anhydrous Cs to CL such as sulfonic acid, and aryl sulfonic acid, preferably P-toluenesulfonic anhydride.
  • Phosphorylating agent for example dimethylphosphoryl Rukuro Lai de, di-like Jechiruhosuhori Rukurorai de (- 4 alkyl phosphonium Riruha Rai de or Jifue sulfonyl phosphoryl chloride, di such as diphenyl phosphoryl pro My de - C 6 -C 10 Arylphosphoryl halide, and preferably diphenylphosphoryl chloride.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, and chloroform
  • nitriles such as acetonitrile Or amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide
  • esters such as ethyl acetate and methyl acetate
  • ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane.
  • acetonitrile, N, N-dimethylforma Mid or tetrahydrofuran particularly preferably acetate.
  • the base to be used is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound, especially
  • triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine are preferable.
  • diisopropylethylamine is preferable.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but it is preferable to carry out the reaction at a relatively low temperature in order to suppress a side reaction, usually from 120 ° C to 4 CTC (preferably from ⁇ 10 ° C to 20 ° C). ).
  • the reaction time varies mainly depending on the reaction temperature and the type of the reaction reagent, but is 10 minutes to 5 hours (preferably 15 minutes to 1 hour).
  • the target compound (V) of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing with water and distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. Further, if desired, the target compound (V) can be subjected to the next step without isolation.
  • Step A2 is a step of producing a compound having the general formula (VI), in which the compound (V) is reacted with a mercaptopyrrolidine derivative having the general formula (III) in an inert solvent in the presence of a base. This is achieved by:
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, and chloroform
  • nitrile such as acetate nitrile
  • Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, esters such as ethyl acetate, methyl acetate, and ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane.
  • Preferred are acetonitrile, N, N-dimethylformamide and tetrahydrofuran, and particularly preferred is acetonitrile.
  • the base used in this step is not particularly limited, but is preferably an organic amine such as triethylamine or disobrovirethylamine or an inorganic base such as carbonated lime or sodium carbonate. Preferably, it is disopropylethylamine.
  • reaction temperature is not particularly limited, the reaction is usually carried out at a temperature of 20 ° C to 40 ° C (preferably -10 ° C to 20 ° C).
  • the reaction time is 30 minutes to 108 hours (preferably 1 hour to 18 hours).
  • the target compound (VI) of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing with water and distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. Further, if desired, the target compound (VI) can be subjected to the next step without isolation.
  • Step A3 is a step of converting compound (VI) to compound (I) and is achieved by removing the protecting group of the compound.
  • the removal of the protecting group varies depending on the type, but is generally performed by a method used in the field of synthetic organic chemistry (Greene & Wut s, Protective Growup sin Organic Synthesis, 2nd Ed ii). on, 1991, John Wile & Sons, Inc.).
  • protecting group R 5 force benzyl, if a good benzyl or base Nzuhidoriru group which may have a substituent, such as 4-nitro base Njiru, and, R l p, R 2 P Contact and R 3 P
  • the protecting groups for the hydroxyl, amino and imino groups contained in benzyl or benzyloxycarbonyl which may have a substituent such as 412-nitrobenzyl or benzyloxycarbonyl May have such a substituent
  • the protecting group can be removed by reacting with hydrogen and a reducing agent using a catalytic reduction catalyst or an alkali metal disulfide.
  • the reducing agent may be, for example, a catalytic reduction catalyst such as hydrogen and palladium-carbon or an alkali metal sulfide such as sodium sulfide or sulfur sulfide, preferably hydrogen and palladium-carbon. It is a catalyst.
  • a catalytic reduction catalyst such as hydrogen and palladium-carbon or an alkali metal sulfide such as sodium sulfide or sulfur sulfide, preferably hydrogen and palladium-carbon. It is a catalyst.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and these organic solvents are used.
  • a mixed solvent of water is usually from 0 ° C to 50 ° C (preferably from 10 ° C to 40 ° C), and the reaction time varies depending on the type of the starting compound and the reducing agent, but is usually from 5 minutes to 12 ° C. Time (preferably 30 minutes to 4 hours).
  • the target compound (I) is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by removing the insolubles from the reaction mixture by filtration and then distilling off the solvent.
  • protecting group R 5 is an aryl group which may be substituted at the 2-position such as aryl, 2-chloroallyl and 2-methylaryl, and is included in R ′ P, R 2 p and R 3 P
  • the hydroxyl-, amino- and imino-protecting groups which may be substituted at the 2-position such as aryloxycarbonyl, 2-chloroallyloxycarbonyl and 2-methylaryloxycarbonyl Bisoxycarbonyl
  • Triphenylphosphine palladium chloride tributyltin hydride, palladium such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium tributyltin hydride monoalkyltin hydride or tetrakis
  • Triphenylphenylphosphine palladiums, such as palladium-1-ethylhexanoate or sodium 2-ethylhexanoate, by reaction with a deprotecting agent such as metal salts of organic carboxylic acids Protecting groups can be removed You.
  • the deprotecting agent is preferably bis (triphenylphosphine) palladium chloride tributyltin hydride or tetrakis (triphenylphosphine) palladium-1-ethylhexanoate.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • the solvent include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane, and esters such as ethyl acetate. , Tetrahydrofuran, dioxane or ethers such as 1,2-dimethoxyethane, nitriles such as acetonitrile, alcohols such as methanol, ethanol or propanol, water or a mixed solvent thereof.
  • it is methylene chloride, ethyl acetate or a mixed solvent thereof.
  • reaction temperature is not particularly limited, it is generally carried out at a temperature of from 120 ° C to 100 ° C (preferably from 0 ° C to 6 ° C), and the reaction time is usually from 30 minutes to 48 hours (preferably Is 30 minutes to 12 hours).
  • the deprotected compound (I) is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by removing the insoluble material precipitated from the reaction mixture and then distilling off the solvent.
  • protecting group R 5 is a halogenoethyl group such as 2,2-dibromoethyl or 2,2,2-trichloroethyl, reduction using a metal such as zinc and an acid such as acetic acid or hydrochloric acid.
  • the protecting group can be removed by reacting with an agent.
  • the reducing agent is preferably zinc and acetic acid.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but is preferably alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and acetic acid. It is a mixed solvent of fatty acids and their organic solvents and water.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 40 ° C (preferably 10 ° C to 30 ° C), and the reaction time varies depending on the type of the starting compound and the reducing agent, but is usually 5 minutes to 12 hours (preferably 30 minutes to 4 hours).
  • the target compound (I) is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by filtering off insolubles from the reaction mixture and then distilling off the solvent.
  • method B is a method for separately producing compound (I). That is, a compound having the formula (VII) is reacted with a compound having the formula (III) in the presence of a base to produce a compound having the formula (VI) (Step B1). To produce the compound (I) (Step B2).
  • the starting compound having the formula (VII) in this synthesis method is produced according to the method disclosed in JP-A-62-30781. Hereinafter, each step will be described.
  • Step B1 is a method for producing a compound having the formula (VI), which is achieved by reacting the compound (VII) with a mercaptopyrrolidine derivative (III) in an inert solvent in the presence of a base.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, acetate nitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, water, and a mixed solvent thereof. Is acetonitrile.
  • the base to be used is not particularly limited as long as it does not affect the other parts of the compound, especially the] 3-lactam ring. For example, diisopropylethylamine, triethylamine, N-methylbiperidine, 4-dimethyl Organic salts like aminopyridine And inorganic bases such as potassium carbonate and sodium bicarbonate, preferably diisopropylethylamine.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but it is preferable to carry out the reaction at a relatively low temperature in order to suppress a side reaction, and it is usually from 20 to 40 ° C (preferably from -10 to 20 ° C). Done.
  • the reaction time is mainly 15 minutes to 75 hours (preferably 30 minutes to 18 hours) depending on the reaction temperature and the type of reaction reagent.
  • the target compound (VI) of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing with water and distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. If desired, the desired compound (VI) can be subjected to the next step without isolation.
  • Step B2 is a step of producing compound (I) by removing the protecting group from the compound having formula (VI).
  • the 1-methylcarbapanem compound having the general formula (I) obtained by Method A or Method B is pharmacologically acceptable by methods and techniques well known in the field of 13-lactam antibiotics.
  • a salt or derivative preferably an ester derivative.
  • the raw material mercaptopyrrolidine compound (IV) used in the method A and the method B can be obtained by a known method, for example, I. Kawamoto eta 1., Syn 1 ett, 1995, 575; JP-A-2-28180; -3687; JP It can be produced according to the method described in JP-A-Heisei 4-212109 or JP-A-5-339269.
  • the compound of the present invention having the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof includes, for example, Gram-positive bacteria such as Staphylococcus aureus and Bacillus subtilis, Escherichia coli, Shigella, Klebsiella pneumoniae, deformed bacteria, Serratia, Enterobacter, Shows strong and balanced antibacterial activity against a wide range of pathogens including gram-negative bacteria such as Pseudomonas aeruginosa and anaerobic bacteria such as Bacteroides fragilis, and is excellent against Merobenem-resistant Pseudomonas aeruginosa Showed antibacterial activity.
  • Gram-positive bacteria such as Staphylococcus aureus and Bacillus subtilis
  • Escherichia coli Shigella
  • Klebsiella pneumoniae deformed bacteria
  • Serratia Enterobacter
  • Shows strong and balanced antibacterial activity against a wide range of pathogens including gram-negative bacteria such as Pse
  • the compound (I) of the present invention has high stability to 0-lactamase, is stable to dehydrobeptidase-I, and has a high urine recovery rate. Furthermore, the compound (I) of the present invention is an excellent antibacterial agent because it has excellent pharmacokinetics such as half-life in blood and low toxicity to the kidney.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof is an excellent antibacterial agent for treating or preventing (preferably treating) bacterial infections caused by various pathogenic bacteria. is there.
  • tablets or capsules are mixed with the pharmaceutically acceptable excipient itself or an appropriate pharmacologically acceptable excipient or diluent. It can be administered orally, such as granules, powders or syrups, or parenterally, such as injections.
  • excipients eg, lactose, sucrose, glucose, mannitol ', sugar derivatives such as sorbitol; corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin, carboxymethyl starch, etc.
  • Cellulose derivatives such as crystalline cellulose, low-substituted hydroxybutyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, and internally cross-linked carboxymethylcellulose sodium; gum arabic; dextran; Pullulan; light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, silicate derivative such as magnesium metasilicate aluminate; phosphate derivative such as calcium phosphate; carbonate derivative such as calcium carbonate; calcium sulfate Sulphate derivatives such as gum), binders (eg, the above-mentioned excipients; gelatin; polyvinylpyrrolidone; magrogol, etc.); disintegrants (eg, the above-mentioned excipients; croscarmellose sodium; Chemically modified starch such as sodium carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, starch, cellulose derivatives, etc., lubricants (eg, talc; stearic acid
  • Salt leucine; sodium lauryl sulfate, lauryl sulfate Lauryl sulfates such as magnesium; silicic acids such as silicic anhydride and silicic acid hydrate; starch derivatives in the above-mentioned excipients); stabilizers (eg, paraoxybenzoic esters such as methylparaben and propylbaraben) Alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol, and phenylethyl alcohol; benzonal conidum; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; acetic anhydride; sorbic acid, etc .; Commonly used sweeteners, acidulants, flavors, etc., suspending agents (eg, polysorbate 80, sodium carboxymethylcellulose, etc.), diluents, formulation solvents (eg, water, ethanol, glycerol) And the like.
  • silicic acids such as silicic anhydride and silicic acid
  • the dosage varies depending on symptoms, age, etc.
  • the lower limit is 1 Omg (preferably 5 Omg) per dose
  • the upper limit is 2000 mg (preferably 1000 mg)
  • a lower dose of 10 mg (preferably 100 mg) and an upper limit of 3000 mg (preferably 2000 mg) should be administered to an adult 1 to 6 times per day, depending on the symptoms Is desirable.
  • Bok trimethyl silyl propionate monosodium d 4 unless otherwise specified for the measurement of heavy water used as an internal standard for the nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum in the examples and ginseng Reference Example, tetra in other solvents The measurement was performed using methylsilane as an internal standard.
  • the solution was added and stirred at 0 ° C for 30 minutes.
  • the reaction was quenched by pouring saturated saline into the reaction mixture, and extracted three times with ethyl acetate.
  • the mixed organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • a powdery title compound (214 mg) was obtained in the same manner as in (1) and (2).
  • the antibacterial activity was measured by the agar plate dilution method, and the minimum inhibitory concentration (MIC: g / m1) for various pathogens was determined.
  • Table 2 shows the test results of the compounds of Examples 3 and 7 of the present invention on Staphylococcus aureus 209P strain, Escherichia coli NIHJ strain and Pseudomonas aeruginosa No. 7 strain.
  • the compounds A and B used for comparison were the compounds of Example 3 in JP-A-5-310740 [In the general formula (I) of the present invention, all of R 1 , R 2 and R 3 were hydrogen atoms. A compound].
  • Table 3 shows the test results of the compounds of Examples 3 and 7 of the present invention and meropenem against Staphylococcus aureus 209P strain, Escherichia coli NIHJ strain, and Pseudomonas aeruginosa strain 3719 strain (melopenem-resistant strain).
  • the bacterial solution of the specific strain was inoculated intraperitoneally into 7 mice (SPF, DDY strain, male) per group, and the drug solution was subcutaneously administered twice immediately after inoculation and 4 hours after inoculation, and survived 5 days after infection 50% effective amount Pr ob it method than the rate (ED 5:. mg / kg ) the calculated showed dose amount of drug per.
  • Table 4 ′ The test results of the compound of Example 3 of the present invention on Pseudomonas aeruginosa strain 1008 are shown in Table 4 ′. Compound A is as described above.
  • the compounds of the present invention have strong antibacterial activity in the in vitro test and also have excellent infection therapeutic effects in the in vivo test. That is, the compound of the present invention (for example, the compound of Example 3) is an unsubstituted aminomethyl compound disclosed in JP-A-5-310740 [in the general formula (I) of the present invention, R 1 , R 2 And compounds in which R 3 is all hydrogen atoms] (compound A and compound B), and showed excellent anti-Pseudomonas aeruginosa activity. In addition, the compounds of the present invention also exhibited excellent antibacterial activity against the merodenem-resistant Pseudomonas aeruginosa strain 3719 and the like.
  • the compound of the present invention (for example, the compound of Example 3) showed excellent properties in pharmacokinetics such as blood half-life. Furthermore, the compounds of the present invention is low uptake into the renal cortex upon administration to Usagi, when administered single intravenous Compound 20 Omg / k g of Example 3 to Usagi showed no renal toxicity. (Formulation Example 1)
  • 500 mg of the compound of Example 3 is dissolved in 5 ml of distilled water for injection, passed through a sterilizing filter, and then lyophilized to give a lyophilized preparation for injection.
  • the powder of the above formulation is mixed, wet-granulated using corn starch paste, dried, and then tableted with a tableting machine to form tablets of 2 OOmg each. These tablets can be sugar-coated if necessary.

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Description

明細書
1ーメチルカルバぺネム誘導体
[技術分野]
本発明は、 優れた抗菌活性を有する 1ーメチルカルバぺネム化合物またはその 薬理上許容される塩若しくは誘導体、 それらを有効成分として含有する細菌感染 症の子防若しくは治療のための組成物、 細菌感染症の予防若しくは治療のための 医薬を製造するためのそれらの使用、 それらの薬理的な有効量を温血動物に投与 する細菌感染症の予防方法若しくは治療方法又はそれらの製造方法に関する。
[背景技術]
力ルバぺネム系抗生物質であるチェナマイシン誘導体は、 すぐれた抗菌活性を 有しているが、 化学的な安定性が低く、 人体内に存在する酵素であるデヒドロべ プチダーゼ - Iで分解されその活性を失い易く、 また尿中回収率が低い （H. K r o pp e t a 1. ， Ant i m i c r ob. Age nt s C h e m o t he r. , 22 62, ( 1 982) ； S. R. N o r r by e t a 1. , i b i d. ， 23, 300 ( 1 983) ) 。 更に、 実験動物種によっては腎臓に 対する毒性を示す場合がある。 そのため、 チェナマイシン誘導体であるイミベネ ムはデヒドロべプチダーゼ一 I阻害剤であるシラスタチンとの配合剤として、 ノ\° 二ぺネムは有機陰イオン輸送阻害剤であるべタミプロンとの配合剤として開発さ れた。 その後、 力ルバぺネム骨格の 1位にメチル基を導入することにより化学的 安定性及びデヒドロべプチダーゼ一 Iに対する安定性が改善されることが見いだ され、 メロぺネム （米国特許 US P— 51 22604号） のように単剤として使 用可能な力ルバぺネム誘導体も開発された。 しカゝし、 メロぺネムのような 1ーメ チルカルバぺネム誘導体も臨床の場で使用されるにつれて緑膿菌等において耐性 株の出現が認められ始めている。
そこで、 メロぺネムに耐性を示す綠膿菌等を含め、 広範囲の細菌に対して更に 強力でバランスのとれた抗菌活性を有し、 かつ、 腎臓に対して毒性を示さない誘 導体の開発が望まれている。 特開平 5 - 3 1 0 7 4 0号、 特開平 5 - 3 3 9 2 6 9号、 特開平 6— 1 7 2 3 5 6号、 特開平 6— 1 9 9 8 6 0号等にはこの目的の ために合成された 1—メチルカルバぺネム誘導体が開示されている。
[発明の開示]
発明者等は、 これら 1ーメチルカルバぺネム誘導体の欠点を解決すべく種々検 討した結果、 本発明の化合物 （ I ) は、 従来の 1 -メチルカルバぺネム誘導体に 比して抗菌力が強く、 デヒドロべプチダーゼ一 Iに対して安定で尿中回収率も高 く、 血中半減期などの体内動態に優れることを見出した。 更に、 本発明の化合物 ( I ) は、 腎毒性も低く、 細菌感染症を治療もしくは予防 （特に治療） する抗菌 剤として有効であることを見出し本発明を完成するに至った。
なお、 特開平 5 - 3 1 0 7 4 0号、 特開平 5— 3 3 9 2 6 9号及び特開平 6 - 1 7 2 3 5 6号には 3— （アミノメチル） ピロリジン基を有する化合物 [—般式 ( I ) において、 R l 、 R 2 及び R 3 が全て水素原子である化合物等] が開示さ れているが、 当該 3 - (アミノメチル） ピロリジン基のアミノ部分に置換基を配 した本発明に属する化合物を具体的に製造し開示した例は見出せない。
本発明は、 優れた抗菌活性を有する 1ーメチルカルバぺネム化合物またはその 薬理上許容される塩若しくは誘導体、 それらを有効成分として含有する細菌感染 症の予防若しくは治療のための組成物、 細菌感染症の予防若しくは治療のための 医薬を製造するためのそれらの使用、 それらの薬理的な有効量を温血動物に投与 する細菌感染症の予防方法若しくは治療方法又はそれらの製造方法を提供する。 本発明の 1 -メチルカルバぺネム誘導体は、 一般式
Figure imgf000005_0001
(I)
を有する。
式中、
R1 は水素原子または低級アルキル基を示し、
R2 は水素原子または低級アルキル基、
R3 は水素原子、 低級アルキル基、 1〜3個の置換基を有する低級アルキル基 (該置換基は水酸基、 ハロゲン原子、 力ルバモイル基、 1〜2個の低級アルキル 基で置換された力ルバモイル基、 力ルバモイルォキシ基、 1〜 2個の低級アルキ ル基で置換された力ルバモイルォキシ基、 低級アルコキシ基、 アミノ基または 1 〜2個の低級アルキル基で置換されたアミノ基を示す。 ） 、 シクロアルキル基ま たは式一 C ( = NH) R4 で表される基 （式中、 R4 は水素原子、 低級アルキル 基またはアミノ基を示す。 ） 、 あるいは、 R2 と R3 は互いに結合している基 であって、 1個の酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄原子を介してもよいアルキレ ン基 （該窒素原子は低級アルキル基で置換されていてもよい。 ） を示す。
但し、 R1 、 R2 及び R3 が全て水素原子である化合物は本発明の化合物 （ I ) から除かれる。 上記において、 R1 、 R2 、 R3 および R4 の定義における 「低級アルキル基 」 は、 炭素数 1〜4個の直鎖状または分枝状アルキル基であって、 例えばメチル 、 ェチル、 η—プロピル、 イソプロピル、 η—ブチルまたは t一プチル基をあげ ることができ、 好適にはメチルまたはェチル基であり、 更に好適にはメチル基で ある。
3 の定義における 「ハロゲン原子」 は、 例えばフッ素、 塩素または臭素原子 をあげることができ、 好適にはフッ素原子である。
R 3 の定義における 「 1 ~ 2個の低級アルキル基で置換された力ルバモイル基 」 は、 例えばメチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル 、 ジェチルカルバモイル基をあげることができ、 好適にはメチルカルバモイルま
R 3 の定義における 「 1〜2個の低級アルキル基で置換された力ルバモイルォ キシ基」 は、 例えばメチルカルバモイルォキシ、 ェチルカルバモイルォキシ、 ジ
、 好適にはメチルカルバモイルォキシまたはジメチルカルバモイルォキシ基であ る。
R 3 の定義における 「 1〜2個の低級アルキル基で置換されたァミノ基」 は、 例えばメチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ基をあげ ることができ、 好適にはメチルァミノまたはジメチルァミノ基である。
R 3 の定義における 「低級アルコキシ基」 は、 炭素数 1〜4個のアルコキシ基 であって、 例えばメトキシ、 エトキシ、 プロボキジ、 ブトキシ基をあげることが でき、 好適にはメ トキシ基である。
R 3 の定義における 「1〜3個の置換基を有する低級アルキル基」 の 「置換基 」 は、 好適には水酸基、 フッ素原子、 力ルバモイル、 メチルカルバモイル、 ジメ チルカルバモイル、 力ルバモイルォキシ、 メトキシ、 ァミノ、 メチルァミノまた はジメチルァミノ基である。
上記の 「 1〜3個の置換基を有する低級アルキル基」 は、 例えば 2—ヒドロキ シェチル、 3—ヒドロキシプロピル、 2—ヒドロキシプロピル、 2， 3—ジヒド ロキシプロピル、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 2 一フル才ロェチル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル、 クロロメチル、 ジクロロ メチル、 トリクロロメチル、 2—クロロェチル、 力ルバモイルメチル、 N—メチ ルカルバモイルメチル、 N , N—ジメチルカルバモイルメチル、 2—力ルバモイ ルェチル、 2— （N—メチルカルバモイル） ェチル、 2 - ( N , N—ジメチルカ ルバモイル） ェチル、 2—力ルバモイルォキシェチル、 2 - ( N , N—ジメチル 力ルバモイルォキシ） ェチル、 2—メトキシェチル、 2—ェ卜キシェチル、 2— アミノエチル、 3—ァミノプロピル、 2—アミノブ口ピル、 2— （メチルァミノ ) ェチル、 3— (メチルァミノ） プロピル、 2— (ジメチルァミノ） ェチル、 3 一 （ジメチルァミノ） プロピル基等をあげることができ、 好適には 2—ヒドロキ シェチル、 2—フルォロェチル、 2， 2， 2—トリフルォロェチル、 力ルバモイ ルメチル、 2—力ルバモイルェチル、 N—メチルカルバモイルメチル、 N , N - ジメチルカルバモイルメチル、 2—メ トキシェチル、 2—力ルバモイルォキシェ チル、 2—アミノエチル、 2— （メチルァミノ） ェチルまたは 2— （ジメチルァ ミノ） ェチル基であり、 更に好適には 2—ヒドロキシェチル、 力ルバモイルメチ ル、 2—アミノエチルまたは 2— （メチルァミノ） ェチル基である。
R 3 の定義における 「シクロアルキル基」 は、 炭素数 3〜6個のシクロアルキ ル基であって、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチルまたはシ クロへキシル基をあげることができ、 好適にはシクロプロピルまたはシクロプチ ル基であり、 更に好適にはシクロプロピル基である。
R 3 の定義における 「式一 C ( = N H ) R 4 で表される基」 は、 例えばホルム イミドイル、 ァセトイミドイル、 プロピオイミドイルまたはアミジノ基をあげる ことができ、 好適にはホルムイミドイル、 ァセトイミドイルまたはアミジノ基で ある。
R 2 と 力 いに結合している基の定義における 「1個の酸素原子、 窒素原 子若しくは硫黄原子を介してもよいアルキレン基」 の 「アルキレン基」 は、 炭素 数 2〜 6個の直鎖状または分枝状アルキレン基であり、 例えばエチレン、 プロピ レン、 卜リメチレン、 1—メチルトリメチレン、 2—メチル卜リメチレン、 テト ラメチレン、 1 —メチルテトラメチレン、 2—メチルテ卜ラメチレン、 ペンタメ チレン基等をあげることができる。
上記アルキレン基は 1個の酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄原子を介してもよ く、 そのようなアルキレン基としては、 例えばエチレンォキシェチル （CH2CH20C H2 CH2 ) 、 エチレンアミノエチル （CH2CH2NHCH2CH2) 、 エチレンアミノブ口ピル
( CH2CH2NHCH2CH2CH2 ) 、 エチレンチォェチル （CH2CH2SCH2CH2 ) 基等をあげる ことができる。
上記アルキレン基に介在してもよい窒素原子は低級アルキル基で置換されてい てもよく、 その低級アルキル基は炭素数 1 ~ 4個のアルキル基であって、 メチル 基が好適である。
上記の 「 1個の酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄原子を介してもよいアルキレ ン基」 は、 例えばエチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 エチレンォキシェチル、 エチレンチォェチル、 エチレンアミノエチル、 エチレン ァミノプロピル、 エチレン （メチルァミノ） ェチル、 エチレン （ェチルァミノ） ェチル、 エチレン （メチルァミノ） プロピル基等をあげることができ、 好適には 卜リメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 エチレンォキシェチル、 ェチ レンチォェチル、 エチレンアミノエチル、 エチレン （メチルァミノ） ェチルまた はエチレンァミノプロピル基であり、 更に好適にはテ卜ラメチレン基である。
R 1 は、 好適には水素原子または炭素数 1〜4個のアルキル基であり、 更に好 適には水素原子、 メチル基またはェチル基であり、 特に好適には水素原子または メチル基である。
R 2 は、 好適には水素原子または炭素数 1〜4個のアルキル基であり、 更に好 適には水素原子、 メチル基またはェチル基であり、 特に好適には水素原子または メチル基である。
R 3 は、 好適には水素原子、 炭素数 1 ~ 4個のアルキル基、 1〜3個の置換基 を有する炭素数 1〜4個のアルキル基 （該置換基は水酸基、 ハロゲン原子、 カル バモイル基、 1〜 2個の炭素数 1 ~ 4個のアルキル基で置換された力ルバモイル 基、 力ルバモイルォキシ基、 1〜 2個の炭素数 1〜4個のアルキル基で置換され た力ルバモイルォキシ基、 炭素数 1〜4個のアルコキシ基、 アミノ基または 1〜 2個の炭素数 1〜4個のアルキル基で置換されたアミノ基を示す。 ） 、 炭素数 3 〜6個のシクロアルキル基または式一 C ( = N H ) R 4 で表される基 （式中、 R 4 は水素原子、 炭素数 1〜4個のアルキル基またはアミノ基を示す。 ） であり、 更に好適には水素原子、 メチル基、 ェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 2 -フ ルォロェチル基、 2 , 2， 2—トリフルォロェチル基、 力ルバモイルメチル基、 2—力ルバモイルェチル基、 N—メチルカルバモイルメチル基、 N， N—ジメチ ルカルバモイルメチル基、 2—メ トキシェチル基、 2—力ルバモイルォキシェチ ル基、 2—アミノエチル基、 2— (メチルァミノ） ェチル基、 2— （ジメチルァ ミノ） ェチル基、 シクロプロピル基、 ホルムイミ ドイル基、 ァセ卜イミ ドイル基 またはアミジノ基であり、 より更に好適には水素原子、 メチル基、 2—ヒドロキ シェチル基、 力ルバモイルメチル基、 2—アミノエチル基、 2— （メチルァミノ ) ェチル基、 シクロプロピル基、 ホルムイミドイル基、 ァセトイミドイル基また はアミジノ基であり、 特に好適には水素原子、 メチル基、 ホルムイミドイル基、 ァセ卜イミドイル基またはアミジノ基である。
R 2 と R 3 力 s互いに結合している基は、 好適には、 1個の酸素原子、 窒素原子 若しくは硫黄原子を介してもよい炭素数 2〜 6個のアルキレン基 （該窒素原子は 炭素数 1〜4個のアルキル基で置換されていてもよい。 ） であり、 更に好適には 卜リメチレン基、 テトラメチレン基、 ペンタメチレン基、 エチレン才キシェチル 基、 エチレンチォェチル基、 エチレンアミノエチル基、 エチレン （メチルァミノ ) ェチル基またはエチレンァミノプロピル基であり、 特に好適にはテ卜ラメチレ ン基である。 また、 本発明の化合物 （ I ) は必要に応じて、 「薬理上許容される塩若しくは 誘導体」 にすることができる。
「薬理上許容される塩」 は、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 沃化水素酸塩、 リン酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩のような鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、 エタンスルホ ン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸 塩； シユウ酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 マレイン酸塩、 コハク酸塩、 酢酸塩、 安息香酸塩、 マンデル酸塩、 ァスコルビン酸塩、 乳酸塩、 グルコン酸塩、 リンゴ 酸塩のような有機酸塩等の酸付加塩、 グリシン塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 ォ ルニチン塩、 グルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩、 あるいは リチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩のよう な無機塩またはアンモユウム塩、 トリェチルァミン塩、 ジィソプロピルァミン塩 、 シクロへキシルァミン塩のような有機塩基との塩をあげることができ、 好適に は塩酸塩、 臭化水素酸塩、 リン酸塩、 硫酸塩、 メタンスルホン酸塩、 P —トルェ ンスルホン酸塩、 シユウ酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 酢酸塩、 乳酸塩、 グルタ ミン酸塩、 ァスパラギン酸塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 アンモニゥム塩また は卜リエチルァミン塩であり、 更に好適には塩酸塩、 硫酸塩、 メタンスルホン酸 塩、 クェン酸塩、 酢酸塩または乳酸塩であり、 特に好適には塩酸塩または硫酸塩 である。
また、 本発明の化合物 （I ) は、 大気中に放置したり、 水溶液から凍結乾燥し たり、 又は、 再結晶をすることにより、 水分を吸収し、 吸着水がついたり、 水和 物となる場合があり、 そのような塩も本発明に包含される。
「薬理上許容される誘導体」 は、 人体内で加水分解等の化学的若しくは生物学 的方法により開裂しもとの化合物 （ I ) またはその塩を生成する基 （いわゆるプ ロドラッグを形成する基） によって化合物 ( I ) のカルボキシル基、 水酸基、 ァ ミノ基等が保護された誘導体をいい、 そのような誘導体か否かは、 ラッ トやマウ スのような実験動物に経口的または静脈注射により投与し、 その後の動物の体液 を調べ、 元となる化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出できることによ り決定できる。 そのようなカルボキシル基、 水酸基、 アミノ基等の保護基として は、 例えば、 ァシルォキシアルキル基、 アルコキシカルボニルォキシアルキル基 、 フタリジル基、 5位にアルキル基、 ァリール基を有してもよい （2—才キソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） アルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボ二 ル基、 アミノアシル基等があげられる。
ァシルォキシアルキル基としては、 例えば、 ビバロイルォキシメチル、 イソブ チリルォキシメチル、 1— (イソブチリル才キシ） ェチル、 ァセ卜キシメチル、 1 - (ァセトキシ） ェチル、 1ーメチルシクロへキシルカルボニルォキシメチル 、 1ーメチルシクロペンチルカルボニルォキシメチル、 2—ェチルブチリルォキ シメチル、 へキサノィル才キシメチル基等をあげることができ、 好適にはピバロ ィルォキシメチル、 ァセトキシメチルまたは 1—メチルシクロへキシルカルボ二 ルォキシメチル基である。
アルコキシカルボニルォキシアルキル基としては、 例えば t一ブトキシカルボ ニルォキシメチル、 1— (メトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1— (エトキシ カルボニル才キシ） ェチル、 1一 （イソプロポキシカルボニルォキシ） ェチル、 1— ( t—ブトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1— (シクロへキシルカルボ二 ルォキシ） ェチル、 1一 （シクロペンチルカルボニルォキシ） ェチル基等をあげ ることができ、 好適には 1一 （イソプロポキシカルボニルォキシ） ェチルまたは 1 - (シクロへキシルカルボニルォキシ） ェチル基である。
5位にアルキル基又はァリル基を有してもよい 1一 （2—ォキソ一 1 , 3—ジ ォキソレン一 4一ィル） アルキル基としては、 例えば、 2—ォキソ一 1， 3 -ジ 才キソレン一 4一ィルメチル、 1一 （2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一 ィル） ェチル、 5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン— 4ーィルメチ ル、 1一 （5—メチルー 2—才キソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル） ェチル 、 5—ェチル一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィルメチル、 5—プロ ピル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィルメチル、 5—フエニル一 2 一才キソー 1， 3—ジォキソレン一 4—ィルメチル基等をあげることができ、 好 適には 5—メチルー 2—才キソ一 1， 3—ジォキソレン一 4ーィルメチル基であ る。
上記のうち更に好適な保護基は、 5—メチル—2—才キソ— 1 , 3—ジォキソ レン一 4—ィルメチル、 ァセトキシメチル、 ビバロイルォキシメチル、 1—メチ ルシクロへキシルカルボニルォキシメチル、 1— (イソプロポキシカルボニルォ キシ） ェチルまたは 1— (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） ェチル基で あり、 これらは好ましくはカルボキシ基の保護基としてエステル誘導体を形成す るのに用いられる。 本発明の化合物 （I ) は異性体の一つまたは混合物を示す。 それらの異性体で 好適なものとしては力ルバぺネム骨格の 1位が R配置であり、 5位および 6位は チェナマイシンと同一配置である （5 S , 6 S ) 配置であり、 6位置換基の水酸 基を有する α—炭素の配置が R配置である化合物をあげることができる。
また、 力ルバぺネム骨格の 2位置換基の 2—置換ピロリジン— 4ーィルチオ基 の 2位および 4位は （2 S , 4 S ) 配置が好適である。
なお、 3— （置換アミノメチル） ピロリジン— 1ーィル基の 3位の配置は特に 限定されない。 前記一般式 （ I ) を有する化合物において、
好適には、
R ' が水素原子または炭素数 1〜 4個のアルキル基であり、
R 2 が水素原子または炭素数 1〜 4個のアルキル基であり、
R 3 が水素原子、 炭素数 1 ~ 4個のアルキル基、 1〜 3個の置換基を有する炭 素数 1 ~4個のアルキル基 （該置換基は水酸基、 ハロゲン原子、 力ルバモイル基 、 1〜 2個の炭素数 1 ~4個のアルキル基で置換された力ルバモイル基、 力ルバ モイルォキシ基、 1〜 2個の炭素数 1 ~ 4個のァルキル基で置換された力ルバモ ィルォキシ基、 炭素数 1 ~ 4個のアルコキシ基、 アミノ基または 1〜2個の炭素 数 1〜4個のアルキル基で置換されたアミノ基を示す。 ） 、 炭素数 3 ~ 6個のシ クロアルキル基または式一 C ( = N H ) R 4 で表される基 （式中、 R 4 は水素原 子、 炭素数 1〜4個のアルキル基またはアミノ基を示す。 ） 、 あるいは、
R 2 と が互いに結合している基であって、 1個の酸素原子、 窒素原子若し くは硫黄原子を介してもよい炭素数 2〜 6個のアルキレン基 （該窒素原子は炭素 数 1〜4個のアルキル基で置換されていてもよい。 ） である化合物をあげること ができる。 更に好適には、
R ' が水素原子、 メチルまたはェチル基であり、
R 2 が水素原子、 メチルまたはェチル基、
R 3 が水素原子、 メチル、 ェチル、 2—ヒドロキシェチル、 2—フルォロェチ ル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル、 力ルバモイルメチル、 2—力ルバモイル
、 2—メトキシェチル、 2—力ルバモイルォキシェチル、 2—アミノエチル、 2 一 （メチルァミノ） ェチル、 2— （ジメチルァミノ） ェチル、 シクロプロピル、 ホルムイミドイル、 ァセ卜イミドイルまたはアミジノ基、 あるいは、
R 2 と R 3 が互いに結合し、 卜リメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン 、 エチレンォキシェチル、 エチレンチォェチル、 エチレンアミノエチル、 ェチレ ン （メチルァミノ） ェチルまたはエチレンァミノプロピル基である化合物をあげ ることができる。 より更に好適には、 R' が水素原子またはメチル基であり、
R2 が水素原子またはメチル基、
R 3 がメチル、 2—ヒドロキシェチル、 力ルバモイルメチル、 2—アミノエチ ル、 2— （メチルァミノ） ェチル、 シクロプロピル、 ホルムイミドイル、 ァセト イミドイルまたはアミジノ基、 あるいは、
R2 と R3 が互いに結合し、 テトラメチレン基である化合物をあげることがで きる。 特に好適には、
R1 が水素原子またはメチル基であり、
R2 が水素原子またはメチル基であり、
R3 が水素原子、 メチル、 ホルムイミドイル、 ァセトイミ ドイルまたはアミジ ノ基である化合物をあげることができる。 上記の好適、 更に好適、 より更に好適または特に好適な化合物 （I ) において 一般式
Figure imgf000014_0001
または
一般式
Figure imgf000015_0001
で示される ΪΙ体異性体はより好ましい化合物である <
—般式 （ I ) における好適な化合物を [表 1 ] に具体的に例示することができ る。
[表 1 ]
Figure imgf000016_0001
例示化合物番号 R1 R2 R3
1 H II Me
2 H H Et
3 H H CH2CH20H
4 H H CH2CH2F
5 H H CH2CF3
6 H H CH2C0NH2
7 H H CH2CH2C0NH2
8 H H CH2C0腦 e
9 H H CH2C0NMe2
10 H H CH2CH20 e
11 H H CH2CH20C0NH2
12 H H CH2CH2NHZ
13 H H CH2CHzNH e
14 H H CH2CH2N e2
15 H H cPr 16 H H C(=NH)H
17 H H C(=NH) Me
18 H H C(=NH)NH2
19 H Me Me
20 H Me Et
21 H Me CH2CH2OH
22 H Me CH2CH2F
Figure imgf000017_0001
24 H Me CH2C0NH2
25 H Me CH2CH2CONH2
26 H Me CH2CONHMe
27 H Me CH2CO Me2
28 H Me CH2CH身
29 H Me CH2CH2OCO H2
30 H Me CH2CH2NH2
31 H Me CH2CH2NHMe
32 H Me CH2CH2NMe2
33 H Me cPr
34 H Me C ( H
35 H Me C(= H) Me
36 H Me C(= H)NH2
37 H Et Et
38 H Et CH2CH20H
39 H Et CH2CH2F
Figure imgf000017_0002
41 H Et CH2CONH2 u
n c υ utlzし Msし Unll2 u
n し ΓΙ2し U lnMS n u
4 ct υη2し UniW62 r u
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r n u
5U n Et cPr
u
51 n Et C(=NH)H o n u Et C (姻 Me r n u
00 n Et C(=NH) H2
Figure imgf000018_0001
r r
00 n iCHaCHaCHs" u
00 n -CH2CH2OCH2CH2-
Figure imgf000018_0002
r o u
00 n -CHZC1I2NHCH2CH2-
5y Π -CH2CH2NHCH2CH2CH2- u
U rl -CH2CH2 eCH2CH2- bl Me • H H bi Me H Me
63 Me H Et
64 Me H CH2CH20H
65 Me H CH2CH2F
66 Me H CH2CF3
67 MG H CH2C0NH2 8 Me H CH2CH2C0NHz9 Me H CH2C0NHMe0 Me H CH2C0NMe21 Me H CH2CH20Me2 Me H CH2CH20C0NH23 Me H CH2CH具
4 Me H CH2CH2NHMe 5 Me H CH2CH2NMe2 6 Me H cPr
7 Me H C(= H)H 8 Me H C(=NH) e 9 Me H C(=NH) NH2 0 Me Me Me
1 Me Me Et
2 Me Me CH2CH20H 3 Me Me CH2CH2F
Figure imgf000019_0001
85 Me Me CH2C0NH2
86 Me Me CH2CH2C0NH2
87 Me Me CHzCONHMe
88 Me Me CH.CONMes
Q 0
Οθ ΜΘ e し H2し
89 Me Me CH2CH20C0NH
90 Me Me CH2CH2NH2
91 Me Me CH2CH2薩 e
92 Me Me CH2CH2N e2 93 Me Me cPr
94 Me Me C (=NH) H
95 Me Me C(=NH) e
96 Me Me C (=NH) NH2
97 Me Et Et
98 Me Et CHaCHaOH
99 Me Et CI1ZCHZF
Figure imgf000020_0001
101 Me Et CH2C0NH2
102 Me Et CH2CH2C0 H2
103 Me Et CH2CONHMe
104 Me Et CH2CONMeE
105 Me Et CH2CHzOMe
106 Me Et CH2CH2OCONH
107 Me Et CH2CHzNH2
108 Me Et CH2CH2NHMe
109 Me Et CH2CH2N e2 no Me Et cPr
111 Me Et C(=NH)H
112 Me Et C(=NH) Me
113 Me Et C(=NH)NH2
114 Me -CH; Ϊし ！ CH 2 CH 2 -
115 Me - CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -
116 Me
117 Me -CH; 2CH: 2SCH2CH2 -
118 Me -CH2CH2NHCH2CH2- 19 Me -CH2CH2NHCH2CH2CH2-20 Me -CH2CH2 MeCH2CH2-21 Et H H
22 Et H Me
23 Et H Et
24 Et H CH2CH2OH
Figure imgf000021_0001
27 Et H CH2C0N112 28 Et H CH2CH2CONH2 29 Et H CH2CONHMe 30 Et H CH2CONMe2 31 Et H CH2CH2OMe 32 Et H CH2CH2OC0NH 33 Et H CH2CH2NH2
134 Et H CH2CH2NHMe
135 Et H CH2CH2N e2
136 Et H cPr
137 Et H C(=NH)H
138 Et H C(= H) e
139 Et H C(=NH)NH2
I4U b Me Me
141 Et Me Et
142 Et Me CH2CH2OH
Figure imgf000021_0002
144 Et Me CH2CF3 145 Et Me CH2C0NH2
146 Et Me CH2CH2CONHz
147 Et Me CH2CONHMe
148 Et Me CH2CO e2
149 Et Me CH2CH2OMe
150 Et Me
Figure imgf000022_0001
152 Et Me CH7CHク誦 e
153 Et Me CH2CH2 e2
Et Me cPr 丄 Ft Me C(= H)H
156 Et Me C(=NH)Me
157 Et Me C (姻 NH2
158 Et Et Et
Figure imgf000022_0002
160 Et Et CH2CH2F
Figure imgf000022_0003
163 Et Et Cl CHaCO Hz
164 Et Et CH2C0画 e
165 Et Et CH2CON e2
166 Et Et CH2CH2O e
167 Et Et CH2CH2OCO H
168 Et Et CH2CH2NH2
169 Et Et CH2CH2NHMe
170 Et Et CHH ]71 Et Ft cPr
172 Et Et c (=NH)H
Et Ft C(= H) Me
17 E Ft C (=NH)NH
Et
Et 「
177 Et -CH2CH2OCH2CH2-
Figure imgf000023_0001
179 Et -CH2CH2NHCH2CH2-
180 Et -CH2CH2NHCH2CHZCH2
181 Et -CH2CH2NMeCH2CH2- 尚、 上記表において、 Meはメチル基、 Etはェチル基、 c Prはシクロプロ ピル基を示す。 上記の例示化合物のうち、 更に好適には、
例示化合物番号
1 3 6 12 13 16 17 18 34 35 36 61 62 77 78 79 94 95 96
の化合物をあげることができる。
上記の化合物のうち、 下記の化学名で特定される化合物は特に好適である。 例示化合物 1の立体異性体
( 1 R, 5 S, 6 S) 一 6— [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] 一 1—メチ ルー 2— [ (2 S, 4 S) - 2 - [ (3 R) 一 3—メチルァミノメチルピロリジ ンー 1ーィルカルボニル] ピロリジン一 4ーィルチオ] 一 1一力ルバペン一 2— ェム— 3 -力ルボン酸 （実施例 3の化合物） ( 1 R, 5 S, 6 S) 一 6— [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] 一 i—メチ ルー 2— [ (2 S, 4 S) 一 2— [ (3 S) 一 3—メチルァミノメチルピロリジ ンー 1ーィルカルボニル] ピロリジン一 4ーィルチオ] — 1一力ルバペン一 2— ェム— 3 -力ルボン酸 （実施例 5の化合物）
例示化合物 3の立体異性体
( 1 R, 5 S, 6 S) — 6— [ ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル] 一 2— [ ( 2 S, 4 S) — 2— [ (3 R) — 3— ( 2—ヒ ドロキシェチルアミノメチル） ピ 口リジン一 1—ィルカルボニル] 一 1ーメチルー 1一力ルバペン— 2一ェムー 3 —カルボン酸
( 1 R, 5 S, 6 S) - 6- [ ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル] ー 2— [ ( 2 S, 4 S) - 2 - [ (3 S) 一 3— （2—ヒ ドロキシェチルアミノメチル） ピ 口リジン一 1ーィルカルボニル] 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3 -力ルボン酸 （実施例 13の化合物）
例示化合物 6の立体異性体
( 1 R, 5 S, 6 S) 一 2— [ (2 S, 4 S) - 2 - [ (3 R) — 3— （カル バモイルメチルアミノメチル） ピロリジン一 1—ィルカルボニル] ピロリジン一 4ーィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] 一 1ーメチルー 1一 力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 （実施例 14の化合物）
( 1 R, 5 S, 6 S) 一 2— [ (2 S, 4 S) —2— [ (3 S) 一 3— (カル バモイルメチルアミノメチル） ピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジン一 4—ィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル] — 1ーメチルー 1— 力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸
例示化合物 12の立体異性体
( 1 R, 5 S, 6 S) — 2 - [ (2 S, 4 S) - 2 - [ (3 R) - 3 - (2 - アミノエチルアミノメチル） ピロリジン— 1—ィルカルボニル] 一 1ーメチルー 1一力ルバペン— 2—ェムー 3—力ルボン酸 ( 1 R， 5S, 6S) -2- [ (2 S, 4S) 一 2 - [ (3 S) - 3 - (2- アミノエチルアミノメチル） ピロリジン— 1—ィルカルボニル] 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
例示化合物 1 3の立体異性体
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) - 2- [ (3 R) 一 3 - （2 - (N—メチルァミノ） ェチルアミノメチル） ピロリジン一 1ーィルカルボニル] 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) 一 2 - [ (3 S) — 3— (2 - (N—メチルァミノ） ェチルアミノメチル） ピロリジン一 1—ィルカルボニル] 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
例示化合物 1 6の立体異性体
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) - 2 - [ (3 R) —3—ホルム ィミ ドイルアミノメチルピロリジン一 1—ィルカルボニル] ピロリジン一 4—ィ ルチオ] 一 6— [ ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル] — 1一メチル一 1一力ルバ ペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 （実施例 23の化合物）
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) — 2— [ (3 S) 一 3—ホルム ィミ ドイルアミノメチルピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジン一 4—ィ ルチオ] —6— [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] 一 1ーメチルー 1—力ルバ ペン— 2一ェムー 3—力ルボン酸
例示化合物 1 7の立体異性体
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) — 2— [ (3 R) —3—ァセト ィミ ドイルアミノメチルピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジン— 4—ィ ルチオ] 一 6— [ ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル] 一 1一メチル一 1一力ルバ ペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 （実施例 8の化合物）
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) — 2— [ (3 S) 一 3 -ァセ卜 ィミ ドイルアミノメチルピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジン一 4—ィ ルチオ] 一 6— [ ( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 1一メチル— 1一力ルバ ペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 （実施例 10の化合物）
例示化合物 18の立体異性体
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) 一 2 - [ (3 R) 一 3 -グァニ ジノメチルピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジン一 4ーィルチオ] —6 一 [ ( 1 R) 一； L—ヒ ドロキシェチル] — 1一メチル一 1一力ルバペン— 2—ェ ムー 3 -力ルボン酸 （実施例 7の化合物）
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) - 2 - [ (3 S) —3—グァニ ジノメチルピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジン一 4ーィルチオ] 一 6 ― [ ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 1一メチル一 1一力ルバペン一 2—ェ ムー 3 -カルボン酸 （実施例 1 1の化合物）
例示化合物 34の立体異性体
( 1 R, 5 S, 6 S) 一 2— [ (2 S, 4 S) - 2 - [ (3 R) 一 3 - N—メ チル一 N—ホルムィミ ドイルアミノメチルピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピ 口リジン一 4ーィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル] — 1ーメ チルー 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 （実施例 2 1の化合物）
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) 一 2 - [ (3 S) 一 3 - N -メ チルー N—ホルムイミ ドイルアミノメチルピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピ 口リジン一 4ーィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) 一 1—ヒ ド Uキシェチル] 一 1—メ チル— 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
例示化合物 35の立体異性体
( 1 R, 5 S, 6 S) — 2 - [ (2 S, 4 S) - 2 - [ (3 R) 一 3 - N -メ チルー N—ァセトイミ ドイルアミノメチルピロリジン- 1ーィルカルボニル] ピ 口リジン— 4ーィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル] 一 1ーメ チルー 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 （実施例 20の化合物）
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) — 2— [ (3 S) 一 3— N—メ チルー N—ァセ卜イミ ドイルアミノメチルピロリジン— 1ーィルカルボ ル] ビ 口リジン- 4-ィルチオ] —6— [ ( 1 R) - 1ーヒドロキシェチル] — 1ーメ チルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
例示化合物 36の立体異性体
( 1 R, 5 S, 6 S) — 2— [ (2 S, 4 S) — 2 - [ (3 R) 一 3 - （ 1— メチルグァニジノメチル） ピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジン一 4— ィルチオ] —6— [ ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル] — 1ーメチルー 1一カル バペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 （実施例 19の化合物）
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) 一 2— [ (3 S) 一 3— ( 1— メチルグァニジノメチル） ピロリジン一 1—ィルカルボニル] ピロリジン一 4一 ィルチオ] — 6— [ ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 1ーメチルー 1一カル バペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
例示化合物 6 1の立体異性体
( 1 R, 5 S, 6S) - 2 - [ (2 S, 4 S) -2 - [ (3 R) 一 3 -ァミノ メチルピロリジン— 1—ィルカルボニル] 一 1一メチルピロリジン—4—ィルチ ォ] — 6— [ ( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 1—メチルー 1—力ルバペン 一 2—ェムー 3—カルボン酸 （実施例 1の化合物）
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) — 2 - [ (3 S) —3 -ァミノ メチルピロリジン一 1—ィルカルボニル] 一 1一メチルピロリジン一 4—ィルチ ォ] 一 6— [ ( 1 R) 一 1—七 ドロキシェチル] 一 1—メチル一 1一力ルバペン — 2—ェムー 3—カルボン酸 （実施例 2の化合物）
例示化合物 62の立体異性体
( 1 R, 5 S, 6 S) —6— [ ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル] — 1—メチ ルー 2— [ (2 S, 4 S) —2— [ (3 R) 一 3—メチルァミノメチルピロリジ ン一 1ーィルカルボニル] 一 1—メチルピロリジン— 4ーィルチオ] 一 1一カル バペン— 2—ェムー 3—カルボン酸 （実施例 4の化合物） ( 1 R, 5 S, 6 S) - 6 - [ ( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル] — 1ーメチ ル一 2— [ (2 S, 4 S) - 2 - [ (3 S) —3—メチルァミノメチルピロリジ ンー 1—ィルカルボニル] 一 1—メチルピロリジン一 4—ィルチオ] 一 1一カル バペン— 2 -ェムー 3—カルボン酸 （実施例 6の化合物）
例示化合物 77の立体異性体
( 1 R, 5 S, 6 S) — 2— [ (2 S, 4 S) —2— [ ( 3 R) —3—ホルム ィミ ドイルアミノメチルピロリジン一 1ーィルカルボニル] 一 i一メチルピロリ ジン— 4—ィルチオ] —6— [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] 一 1—メチル 一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 （実施例 26の化合物）
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) - 2 - [ (3 S) 一 3—ホルム ィミ ドイルアミノメチルピロリジン一 1ーィルカルボニル] ― 1一メチルピロリ ジン一 4—ィルチオ] —6— [ ( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル] — 1一メチル 一 1一力ルバペン一 2一ェムー 3—力ルボン酸
例示化合物 78の立体異性体
( 1 R, 5 S, 6 S) — 2 - [ (2 S, 4 S) - 2 - [ (3 R) - 3 -ァセト ィミ ドイルアミノメチルピロリジン— 1ーィルカルボニル] 一 1一メチルピロリ ジン— 4ーィルチオ] —6— [ ( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル] 一 1—メチル - 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 （実施例 25の化合物）
( 1 R, 5 S, 6 S) — 2— [ (2 S, 4 S) — 2— [ (3 S) 一 3 -ァセ卜 ィミ ドイルアミノメチルピロリジン— 1ーィルカルボニル] ― 1一メチルピロリ ジン一 4—ィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル] 一 1—メチル - 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸
例示化合物 79の立体異性体
( 1 R, 5 S, 6 S) — 2 - [ (2 S, 4S) -2- [ (3 R) - 3 -グァニ ジノメチルピロリジン一 1ーィルカルボニル] 一 1—メチルピロリジン一 4ーィ ルチオつ 一 6— [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] 一 1ーメチルー 1—力ルバ ペン— 2—ェム— 3 _カルボン酸 （実施例 24の化合物）
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) —2 - [ (3S) —3-グァニ ジノメチルピロリジン一 1ーィルカルボニル] — 1一メチルピロリジン一 4ーィ ルチオ] — 6— [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] ― 1ーメチルー 1—力ルバ ペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
例示化合物 94の立体異性体
( 1 R, 5 S, 6 S) 一 2 - [ (2 S, 4 S) - 2 - [ (3 R) - 3 - N—メ チル— N—ホルムィミ ドイルアミノメチルピロリジン一 1ーィルカルボニル] 一 1一メチルピロリジン一 4ーィルチオ] —6— [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチ ル] ― 1ーメチル— 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 （実施例 29の 化合物）
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) 一 2 - [ ( 3 S) 一 3 - N -メ チルー N—ホルムィミ ドイルアミノメチルピロリジン一 1ーィルカルボ二ル：！ ― 1—メチルピロリジンー4ーィルチオ] —6— [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチ ル] 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
例示化合物 95の立体異性体
(1 R, 5 S, 6 S) 一 2 - [ (2 S, 4 S) 一 2 - [ (3 R) 一 3 - N -メ チルー N—ァセトイミ ドイルアミノメチルピロリジン— 1ーィルカルボニル] 一 1一メチルピロリジン— 4—ィルチオ] —6— [ ( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチ ル] 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 （実施例 28の 化合物）
(1 R, 5 S, 6 S) 一 2 - [ (2 S, 4 S) 一 2 - [ (3 S) 一 3 - N -メ チル— N—ァセトイミ ドイルアミノメチルビ口リジン— 1ーィルカルボニル] 一 1—メチルピロリジン一 4—ィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチ ル] 一 1ーメチルー 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸
例示化合物 96の立体異性体 ( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) 一 2 - [ (3 R) - 3 - ( 1— メチルグァニジノメチル） ピロリジン一 1ーィルカルボニル] 一 1一メチルピロ リジン一 4—ィルチオ] —6— [ ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル] — 1ーメチ ルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 （実施例 27の化合物）
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) - 2 - [ (3 S) 一 3 - ( 1 - メチルグァニジノメチル） ピロリジン一 1ーィルカルボニル] 一 1一メチルピロ リジン一 4ーィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル] — 1ーメチ ルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
本発明の一般式 （ I ) を有する 1ーメチルカルバぺネム誘導体は、
一般式
Figure imgf000031_0001
(II)
(式中、 R は脱離基を示し、 R5 はカルボキシル基の保護基を示す。 ） で表される力ルバぺネム化合物と一般式
Figure imgf000031_0002
(III)
(式中、 I pはァミノ基の保護基または前述の R 1 と同意義であり、 R2Pはァ ミノ基の保護基または前述の R2 に含まれるアミノ基、 水酸基及びイミノ基が保 護されていてもよい他 R2 と同意義であり、 R3Pはァミノ基の保謹基または前述 の R3 に含まれるアミノ基、 水酸基及びイミノ基が保護されていてもよい他 R 3 と同意義である。 ）
で表されるメルカプトピロリジン誘導体を反応させ、 必要に応じて保護基を除去 することにより製造することができる。 また、 必要に応じて薬理上許容できる塩 若しくは誘導体に変換することができる。
詳細には、 本発明の化合物 （ I ) は以下に図示した方法 （A法または B法） に よって製造することができる。 (
Figure imgf000032_0001
(B法）
Figure imgf000032_0002
(VI)
Figure imgf000032_0003
上記式中、 R 1 、 R2 、 R3 、 R 'P、 R2P及び R3Pは前述したものと同意義で あり、 R5 はカルボキシル基の保護基を示す。
R'p, R2P及び R3Pに含まれる水酸基、 アミノ基およびィミノ基の保護基は、 有機合成化学の分野で通常用いられる保護基 （Gr e e ne & Wut s， P r o t e c t i ve Gro ups i n Or gan i c Synthe s i s , 2 nd Ed i t i on, 199 1 , J o hn Wi l e & S ons , I nc. ) であり、 好適にはベンジル、 4一二トロべンジルのような置換基を 有してもよいべンジル基、 ベンジルォキシカルボニル、 4一二トロべンジルォキ シ力ルポニルのような置換基を有してもよいベンジルォキシカルポニル基または ァリルォキシカルボニル、 2—クロロアリルォキシカルボニル、 2—メチルァリ ルォキシカルボニルのような 2位が置換されていてもよいァリルォキシカルボ二 ル基であり、 更に好適には 4一二トロべンジルまたは 4一二トロべンジルォキシ カルボニル基である。
R5 の 「カルボキシ基の保謹基」 は、 有機合成化学の分野で通常用いられる保 基 (.Gr e e ne & W u t s , Pr o te c t i ve Gr o u s i n Or g an i c Synthe s i s, 2 nd Ed i t i on, 1 99 1 , J o hn Wi l e & S ons, I nc. ) であり、 例えばメチル、 ェ チルもしくは t—ブチルのような d 〜C4 アルキル基；ベンジル、 4—メトキ シベンジル、 4—ニトロべンジルもしくは 2—二トロべンジルのような置換基を 有してもよいベンジル基；ベンズヒドリル基；ァリル、 2—クロロアリルもしく は 2—メチルァリルのような 2位に置換基を有してもよいァリル基； 2, 2, 2 一トリクロロェチル、 2， 2—ジブロモェチルもしくは 2, 2, 2—トリブロモ ェチルのようなハロゲノェチル基または 2—卜リメチルシリルェチル基をあげる ことができ、 好適には 4—ニトロべンジルまたはべンジル基である。
R6 は、 メタンスルホニル、 トリフルォロメタンスルホニル、 エタンスルホニ ル、 プロパンスルホニル、 イソプロパンスルホニルもしくはブタンスルホニル基 のような d ~C4 アルカンスルホニル基； フヱニルスルホニル、 卜リルスルホ ニルもしくはナフチルスルホニルのような C6 ~C ,。ァリ一ルスルホニル基； ジ メチルホスホリル、 ジェチルホスホリル、 ジプロピルホスホリル、 ジイソプロピ ルホスホリル、 ジブチルホスホリル、 ジペンチルホスホリルもしくはジへキシル ホスホリルのようなジ— C , ~CG アルキルホスホリル基またはジフエニルホス ホリルもしくはジ卜リルホスホリルのようなジ— C6 ~C ,。ァリ一ルホスホリル 基を示し、 好適にはジフヱニルホスホリル基である。
R7 は、 メチル、 ェチル、 プロピルもしくはイソプロピルのような C t 〜C4 アルキル基； フルォロメチル、 クロロメチル、 フルォロェチル、 クロロェチル、 フルォロプロピル、 ジフルォロメチル、 ジフルォロェチル、 ジクロロェチル、 ト リフルォロメチルもしくはトリフルォロェチルのようなハロゲノ— C, ~C4 ァ ルキル基； 2—ァセチルアミノエチル基； 2—ァセチルァミノビニル基；置換基 を有してもよいフエニルもしくはナフチルのような C6 〜(：>。ァリール基 （該ァ リール基は以下に示す同一または異なる 1〜3個の置換基を有してもよい。 該置 換基は、 弗素、 塩素、 臭素のようなハロゲン原子；メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピルのような 〜C4 アルキル基；メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ 、 イソプロポキシのような C, 〜C4 アルコキシ基；メトキシカルボニル、 エト キシカルボニル、 t一ブトキシカルボニルのような （C> 〜(： 4 アルコキシ） 力 ルポ二ル基； 力ルバモイル、 モノーもしくはジ— （C, 〜(： 4 アルキル） 力ルバ モイル基；ニトロ基；水酸基またはシァノ基があげられる。 ） または置換基を有 してもよいピリジルもしくはピリミジニルのような窒素原子を 1〜 2個有しても よいへテロアリール基 （該ヘテロァリール基は以下に示す同一または異なる 1〜 3個の置換基を有してもよい。 その置換基は上記ァリール基の置換基のハロゲン 原子または C, 〜C4 アルキル基を示す。 ） を示す。
なお、 RL の 「脱離基」 は、 例えば式一 0RS または—S (0) R7 を有する 基である。 A法は、 式 （ I V) を有する化合物を塩基の存在下にスルホ二ル化剤またはホ スホリル化剤と反応させて式 （V) を有する化合物を製造し （第 A 1工程） 、 次 いで化合物 （V) を塩基の存在下に式 （ I I I) を有する化合物と反応させて式
(V I) を有する化合物を製造し （第 A2工程） 、 最後に保護基の除去反応に付 して化合物 （ I ) を製造する方法である。 以下、 各工程について説明する。
(第 Λ 1工程）
第 A 1工程は、 式 （IV) を有する化合物を不活性溶媒中、 塩基の存在下、 ス ルホニル化剤またはホスホリル化剤を反応させて一般式 （V) を有する化合物を 製造する工程である。
スルホ二ル化剤は、 例えば無水メタンスルホン酸、 無水トリフルォロメタンス ルホン酸、 無水エタンスルホン酸のような無水 C t 〜(： 4 アルカンスルホン酸ま たは無水ベンゼンスルホン酸、 無水 P—トルエンスルホン酸のような無水 Cs〜 C L。ァリールスルホン酸をあげることができ、 好適には無水 P—トルエンスルホ ン酸である。
ホスホリル化剤は、 例えばジメチルホスホリルクロライ ド、 ジェチルホスホリ ルクロライ ドのようなジ 〜(： 4 アルキルホスホリルハラィ ドまたはジフエ ニルホスホリルクロライド、 ジフエニルホスホリルプロマイ ドのようなジ— C6 〜C10ァリールホスホリルハラィ ドをあげることができ、 好適にはジフエニルホ スホリルクロライドである。
使用される溶剤は、 反応に関与しなければ特に限定はなく、 例えば塩化メチレ ン、 1 , 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 ァ セ卜ニトリルのような二トリル類または N, N—ジメチルホルムアミド、 N， N —ジメチルァセ卜アミドのようなアミド類、 酢酸ェチル、 酢酸メチルのようなェ ステル類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテ ル類をあげることができ、 好適にはァセトニ卜リル、 N， N—ジメチルホルムァ ミ ドまたはテトラヒドロフランであり、 特に好適にはァセ卜二卜リルである。 使用される塩基は、 化合物の他の部分、 特に |3—ラクタム環に影響を与えない ものであれば特に限定はないが、 好適には卜リエチルァミン、 ジィソプロピルェ チルァミン、 ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジンのような有機塩基であり、 特に好適にはジィソプロピルェチルァミンである。
反応温度は、 特に限定はないが、 副反応を抑えるためには比較的低温で行うの が望ましく、 通常は一 2 0 °C乃至 4 CTC (好適には— 1 0 °C乃至 2 0 °C) で行わ れる。 反応時間は主に反応温度、 反応試薬の種類によって異なるが 1 0分乃至 5 時間 （好適には 1 5分乃至 1時間） である。
反応終了後、 本工程の目的化合物 （V ) は常法に従って反応混合物から採取さ れる。 たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水 と混合しない有機溶剤を加え、 水洗後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合物は必要ならば常法、 たとえば再結晶、 再沈殿またはクロマ卜 グラフィ一などによって更に精製することができる。 また所望に応じて目的化合 物 （V ) を単離することなく次の工程に付すこともできる。
(第 A 2工程）
第 A 2工程は、 一般式 （V I ) を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶媒 中、 塩基の存在下、 化合物 （V ) と一般式 （ I I I ) を有するメルカプトピロリ ジン誘導体とを反応させることによつて達成される。
使用される溶剤は、 反応に関与しなければ特に限定はなく、 たとえば塩化メチ レン、 1 , 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 ァセ卜二トリルのような二トリル類、 N , N—ジメチルホルムアミド、 N , N— ジメチルァセトアミドのようなアミド類、 酢酸ェチル、 酢酸メチルのようなエス テル類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジ才キサンのようなエーテル 類をあげることができ、 好適にはァセトニ卜リル、 N , N—ジメチルホルムアミ ドまたはテトラヒドロフランであり、 特に好適にはァセトニ卜リルである。 本工程において使用される塩基としては特に限定はないが好適にはトリエチル ァミン、 ジィソブロビルェチルァミンのような有機アミン類または炭酸力リゥム 、 炭酸ナトリウムのような無機塩基をあげることができ、 好適にはジィソプロピ ルェチルァミンである。
反応温度には特に限定はないが、 通常一 20°C乃至 40°C (好適には - 10°C 乃至 20°C) で行われる。 反応時間は 30分乃至 108時間 （好適には 1時間乃 至 18時間） である。
反応終了後、 本工程の目的化合物 （V I ) は常法に従って反応混合物から採取 される。 たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に 水と混合しない有機溶剤を加え、 水洗後、 溶剤を留去することによって得られる 。 得られた目的化合物は必要ならば常法、 たとえば再結晶、 再沈殿またはクロマ トグラフィ一などによって更に精製することができる。 また所望に応じて目的ィヒ 合物 （V I ) を単離することなく次の工程に付すこともできる。
(第 A 3工程）
第 A 3工程は、 化合物 （V I ) を化合物 （ I ) に変換する工程であり、 化合物 の保護基を除去することによって達成される。
保護基の除去はその種類によって異なるが、 一般に有機合成化学の分野におい て使用される方法によって除去される （G r e e n e & Wut s, P r o t e c t i v e Gr oup s i n Or gan i c Synt he s i s, 2 n d Ed i i on, 199 1 , J o hn Wi l e & Sons, I n c. ) 。
( 1 ) 保護基 R 5 力 ベンジル、 4—ニトロべンジルのような置換基を有し てもよいベンジル基またはべンズヒドリル基である場合、 並びに、 Rlp、 R2 Pお よび R3Pに含まれる水酸基、 アミノ基およびィミノ基の保護基がベンジル、 4一 二卜口ベンジルのような置換基を有してもよいベンジル基またはべンジルォキシ カルボニル、 4一二トロべンジルォキシカルボニルのような置換基を有してもよ いべンジルォキシカルボニル基である場合、 水素及び接触還元触媒またはアル力 リ金厲硫化物を用いる還元剤と反応させることにより保謹基を除去することがで きる。
還元剤は、 例えば水素およびパラジウム-炭素のような接触還元触媒または硫 化ナ卜リゥムもしくは硫化力リゥムのようなアル力リ金厲硫化物をあげることが でき、 好適には水素及びパラジゥム一炭素触媒である。
使用される溶剤は、 本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、 好適 にはメタノール、 エタノールのようなアルコール類、 テトラヒドロフラン、 ジォ キサンのようなェ一テル類およびこれらの有機溶剤と水との混合溶剤である。 反応温度は通常は 0 °C乃至 5 0 °C (好適には 1 0 °C乃至 4 0 °C ) であり、 反応 時間は原料化合物および還元剤の種類によって異なるが、 通常 5分間乃至 1 2時 間 （好適には 3 0分乃至 4時間） である。
反応終了後、 目的化合物 （ I ) は常法に従って反応混合物から採取される。 た とえば反応混合物から不溶物を濾去した後、 溶剤を留去することによつて得るこ とができる。
( 2 ) 保護基 R 5 がァリル、 2 -クロロアリル、 2—メチルァリルのような 2位が置換されていてもよいァリル基である場合、 並びに、 R ' P、 R 2 pおよび R 3 Pに含まれる水酸基、 アミノ基およびィミノ基の保護基がァリルォキシカルボ二 ル、 2—クロロアリルォキシカルボニル、 2—メチルァリルォキシカルボニルの ような 2位が置換されていてもよいァリルォキシカルボニル基である場合、 ビス
(ト リフエニルホスフィン） パラジウムクロリ ドー卜リブチルチンハイ ドライ ド 、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム一トリブチルチンハイ ドラ ィドのようなパラジウム類一トリアルキルチンハイ ドライ ド類またはテ卜ラキス
(卜リフエニルホスフィン） パラジウム一 2—ェチルへキサン酸力リ若しくは 2 ーェチルへキサン酸ナ卜リゥムのようなパラジウム類—有機カルボン酸アル力リ 金属塩類のような脱保護剤と反応させることにより保護基を除去することができ る。
脱保護剤は、 好適にはビス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウムクロリ ドー 卜リブチルチンハイ ドライ ドまたはテトラキス （トリフエニルホスフィ ン） パラ ジゥム一 2—ェチルへキサン酸力リである。
使用される溶剤は、 本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、 塩化 メチレン、 クロ口ホルム若しくは 1 , 2—ジクロルェタンのようなハロゲン化炭 化水素類、 酢酸ェチルのようなエステル類、 テトラヒドロフラン、 ジ才キサン若 しくは 1 ， 2—ジメトキシェタンのようなエーテル類、 ァセトニトリルのような 二トリル類、 メタノール、 エタノール若しくはプロパノールのようなアルコール 類、 水またはこれらの混合溶剤があげられ、 好適には塩化メチレン、 酢酸ェチル またはこれらの混合溶剤である。
反応温度は特に限定はないが通常一 2 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には 0 C乃至 6 〇°C) で行われ、 反応時間は通常 3 0分乃至 4 8時間 （好適には 3 0分乃至 1 2 時間） である。
反応終了後、 脱保護された化合物 （ I ) は常法に従って反応混合物から採取さ れる。 たとえば反応混合物より析出した不溶物を滤去した後、 溶剤を留去するこ とによって得ることができる。
( 3 ) 保護基 R 5 力 2 , 2 —ジブロモェチル、 2 , 2 , 2—トリクロロェ チルのようなハロゲノエチル基である場合、 亜鉛のような金属類と酢酸若しくは 塩酸のような酸類を用いた還元剤と反応させることにより保護基を除去すること ができる。
還元剤は、 亜鉛および酢酸力好適である。
使用される溶剤は、 本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、 好適 にはメタノール、 エタノールのようなアルコール類、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォ キサンのようなエーテル類、 酢酸のような脂肪酸およびこれらの有機溶剤と水と の混合溶剤である。 反応温度は通常は 0°C乃至 40°C (好適には 10°C乃至 30°C) であり、 反応 時間は原料化合物および還元剤の種類によって異なるが、 通常は 5分間乃至 12 時間 （好適には 30分乃至 4時間） である。
反応終了後、 目的化合物 （I) は常法に従って反応混合物から採取される。 た とえば反応混合物から不溶物を濾去した後、 溶剤を留去することによって得るこ とができる。
このようにして得られた目的化合物 （I) は、 必要ならば常法たとえば再結晶 法、 分取用薄膜クロマトグラフィー、 カラムクロマトグラフィーなどによって精 製することができる。 一方、 B法は化合物 （I) を別途に製造する方法である。 すなわち、 式 （V I I ) を有する化合物を塩基の存在下に式 （ I I I) を有する化合物と反応させて 式 （V I ) を有する化合物を製造し （第 B 1工程） 、 最後に保護基の除去反応に 付して化合物 （ I) を製造する （第 B2工程） 方法である。 なお、 本合成法にお ける式 （V I I ) を有する原料化合物は、 特開昭 62— 30781号において開 示されている方法に従って製造される。 以下、 各工程について説明する。
(第 B 1工程）
第 B 1工程は、 式 （V I ) を有する化合物を製造する方法であり、 不活性溶媒 中、 塩基の存在下、 化合物 （V I I) とメルカプトピロリジン誘導体 （ I I I) を反応させることにより達成される。
使用される溶剤は、 本反応に関与しなければ特に限定なく、 例えばテトラヒド 口フラン、 ァセ卜二トリル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 水 又はこれらの混合溶剤をあげることができ、 好適にはァセトニトリルである。 使用される塩基は、 化合物の他の部分、 特に ]3—ラクタム環に影響を与えない ものであれば特に限定はないが、 例えばジイソプロピルェチルァミン、 トリェチ ルァミン、 N—メチルビペリジン、 4—ジメチルァミノピリジンのような有機塩 基または炭酸力リウム、 重炭酸ナトリゥムのような無機塩基をあげることができ 、 好適にはジィソプロピルェチルァミンである。
反応温度は、 特に限定はないが、 副反応を抑えるためには比較的低温で行うの が望ましくは通常は一 20°C乃至 40°C (好適には— 10°C乃至 20°C) で行わ れる。
反応時間は、 主に反応温度、 反応試薬の種類によって異なる力 通常 15分間 乃至 75時間 （好適には 30分乃至 18時間） である。
反応終了後、 本工程の目的化合物 （V I) は常法に従って反応混合物から採取 される。 たとえば反応混合液または反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に 水と混合しない有機溶剤を加え、 水洗後、 溶剤を留去することによって得られる 。 得られた目的化合物は必要ならば常法、 たとえば再結晶、 再沈殿またはクロマ 卜グラフィ一などによつて更に精製することができる。 また所望に応じて目的化 合物 （V I) を単離することなく次の工程に付すこともできる。
(第 B2工程）
第 B 2工程は、 式 （V I) を有する化合物から保護基を除去することにより化 合物 （I) を製造する工程である。
本工程は、 A法の第 A 3工程において述べた方法に従って達成することができ る。 このようにして A法または B法によって得られた一般式 （ I) を有する 1ーメ チルカルバぺネム化合物は、 13—ラクタム系抗生物質の分野で良く知られている 方法、 技術によって薬理上許容される塩若しくは誘導体 （好ましくはエステル誘 導体） に変換することができる。
尚、 A法及び B法において用いられる原料メルカプトピロリジン化合物 （I V ) は、 公知の方法、 例えば I. Kawamoto e t a 1. , S y n 1 e t t， 1995, 575 ；特開平 2— 28180号；特開平 2 - 3687号；特開 4〇 平 4一 2 1 1 0 8 3号または特開平 5— 3 3 9 2 6 9号公報に記載されだ方法に 準じて製造することができる。 本発明の前記一般式 ） を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、 たとえば黄色ブドウ球菌、 枯草菌などのグラム陽性菌、 大腸菌、 赤痢菌、 肺炎桿 菌、 変形菌、 セラチア、 ェンテロパクター、 綠膿菌などのグラム陰性菌およびバ クテロイデスフラジリスなどの嫌気性菌を包含する広範囲な病原菌に対して強力 でバランスのとれた抗菌活性を示し、 メロベネム耐性の緑膿菌等に対しても優れ た抗菌活性を示した。 また、 本発明の化合物 （ I ) は、 0—ラクタマーゼに対す る安定性が高く、 デヒドロべプチダーゼ一 Iに対しても安定で尿中回収率が高い 。 更に、 本発明の化合物 （I ) は、 血中半減期などの体内動態に優れ、 腎臓に対 する毒性も弱いので優れた抗菌剤である。
尚、 特開平 5— 3 1 0 7 4 0号に開示された無置換のアミノメチル化合物 [本 発明の一般式 （ I ) において、 R 1 、 R 2 及び R 3 が全て水素原子である化合物 ] (化合物 A及び化合物 B ) と比較したとき、 当該アミノ基に置換基を有する本 発明の化合物 （ I ) は優れた抗緑膿菌活性、 優れた体内動態、 低い腎毒性を示し た。
従って、 本発明の前記一般式 （ I ) を有する化合物またはその薬理上許容され る塩もしくは誘導体は、 種々の病原菌による細菌感染症を治療もしくは予防 （好 適には治療） する優れた抗菌剤である。
[産業上の利用可能性]
化合物 （I ) およびその薬理上許容される塩を抗菌剤として使用する場合には 、 それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、 賦形剤、 希釈剤等と混合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤 等による非経口的に投与することができる。 これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 マンニッ 卜'、 ソル ビッ トのような糖誘導体； 卜ゥモロコシデンプン、 馬鈴薯デンプン、 α—デンプ ン、 デキストリン、 カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セ ルロース、 低置換度ヒドロキシブ口ピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチル セルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシ ゥム、 内部架橋カルボキシメチルセルロースナ卜リゥムのようなセルロール誘導 体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミ二 ゥム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体； リン酸カルシゥ ムのようなリン酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫酸カルシ ゥムのような硫酸塩誘導体等） 、 結合剤 （例えば、 前記の賦形剤；ゼラチン；ポ リビニルピロリ ドン；マグロゴール等） 、 崩壊剤 （例えば、 前記の賦形剤；クロ スカルメロ—スナトリウム、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 架橋ポリビ ニルピロリ ドンのような化学修飾された、 デンプン、 セルロース誘導体等） 、 滑 沢剤 （例えば、 タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸 マグネシウムのようなステアリン酸金属塩； コロイ ドシリカ ； ビーガム， ゲイ口 ゥのようなラックス類；硼酸； グリコール；フマル酸、 アジピン酸のようなカル ボン酸類；安息香酸ナ卜リウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリゥ ムのような硫酸類塩； ロイシン ； ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリル硫酸マグネ シゥムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類；前記の 賦形剤におけるデンプン誘導体等） 、 安定剤 （例えば、 メチルパラベン、 プロピ ルバラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類； クロロブ夕ノール、 ベンジ ルアルコール、 フエニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化べンザル コニゥム ； フエノ一ル、 クレゾールのようなフエノール類；チメロサール；無水 酢酸； ソルビン酸等） 、 矯味矯臭剤 （例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料 、 香料等） 、 懸濁化剤 （例えば、 ポリソルベー卜 8 0、 カルボキシメチルセル口 ースナトリウム等） 、 希釈剤、 製剤用溶剤 （例えば、 水、 エタノール、 グリセリ ン等） 等の添加物を用いて周知の方法で製造される。
その使用量は症状、 年齢等により異なるが、 経口投与の場合には、 1回当り下 限 1 Om g (好適には、 5 Omg) 、 上限 2000 m g (好適には、 1000m g) を、 静脈内投与の場合には、 1回当たり下限 10m g (好適には 100m g ) 、 上限 3000m g (好適には、 2000mg) を、 成人に対して i日当り 1 乃至 6回症状に応じて投与することが望ましい。
[発明を実施するための最良の形態]
以下に実施例、 参考例、 試験例及び製剤例をあげて、 本発明をさらに詳細に説 明する力 本発明の範囲はこれに限定されるものではない。 尚、 実施例および参 考例中の核磁気共鳴スぺクトルについては重水中の測定には特にことわりのない 限り 卜リメチルシリルプロピオン酸ナトリウム一 d4 を内部標準に用い、 その他 の溶媒ではテトラメチルシランを内部標準に用いて測定した。
(実施例 1 )
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2— [ (2 S, 4 S) 一 2 - [ (3 R) 一 3 -ァミノ メチルピロリジン一 1ーィルカルボニル] 一 1一メチルピロリジン一 4一ィルチ ォ] 一 6— [ ( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル] — 1一メチル一 1一力ルバペン 一 2—ェム _ 3—カルボン酸 （例示化合物 61の立体異性体）
Figure imgf000045_0001
(1 ) ( 1 R, 5 R, 6 S) - 6 - [ ( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル] — 1一 メチル—2— （ジフエニルホスホリルォキシ） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3 一力ルボン酸 4—ニトロべンジルエステル （0. 72 g) の乾燥ァセトニト リ ル （7ml) 溶液に、 氷冷下攪拌しながら N, N—ジイソプロピルェチルァミン
(0. 21ml ) と （2S, 4 S) 一 4一メルカプト一 1—メチル— 2— [ (3 R) 一 3— （4—ニトロべンジルォキシカルボニルアミノメチル） ピロリジン一 1 -ィルカルボニル] ピロリジン （0. 54 g) の乾燥ァセトニトリル （ 10m 1 ) 溶液を加え 0 Cで一夜攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残留物をシ
Figure imgf000046_0001
1758, 1633, 1594, 1488,1455,1385, 1340,1313, 1253, 1225,1210, 1181,1149, 1095. 核磁気共鳴スペク トル （400 MH z, D2 0) 5 p pm ：
1.21 (3H, d, J=7.2Hz) ,1.30 (3H, d, J=6.4Hz)， 1.63-1.86 (2H,m) ,2.14-2.93 (4H, m)， 2. 32 (3H, s)， 3.03-4.01 (13H,m) ,4.17-4.30 (2H, m) .
：実施例 2)
( 1 R, 5 S, 6 S 2 - [ ( 2 S , 4 S) - 2 - [ (3 S) ——3—ァミノ メチルピロリジン一 1ーィルカルボニル] 一 1一メチルピロリジン一 4一ィルチ ォ] 一 6— [ ( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル] 一 1—メチルー 1—力ルバペン 一 2—ェムー 3—力ルボン酸 （例示化合物 61の立休異性体）―
Figure imgf000047_0001
( 1 ) ( 1 R, 5 R, 6 S) - 6 - [ ( 1 R) - 1—ヒドロキシェチル] 一 1一 メチルー 2— （ジフエニルホスホリルォキシ） — 1一力ルバペン一 2—ェムー 3 —カルボン酸 4—ニトロべンジルエステル （0. 73 g) の乾燥ァセ卜二トリ ル （7m l ) 溶液に、 氷冷下攪拌しながら N , N—ジィソプロピルェチルァミン
(0. 22m l) と （2 S, 4 S) — 4一メルカプト一 1一メチル一 2— [ (3 S) —3— (4—二卜口べンジルォキシカルボニルアミノメチル） ピロリジン一 1—ィルカルボニル] ピロリジン （0. 57 g) の乾燥ァセ卜二卜リル （ 10m 1) 溶液を加え 0°Cで一夜攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /メタノール =7/3) で分離 して、 （ 1 R, 5S, 6S) — 6— [ (1 R) — 1—ヒドロキシェチル] — 1一
Figure imgf000048_0001
(実施例 3)
( 1 R, 5 S, 6 S) -6- [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] 一 1—メチ ルー 2— [ (2 S, 4 S) 一 2— 「 （3 R) — 3—メチルァミノメチルピロリジ ン一 1ーィルカルボニル] ピロリジン— 4ーィルチオ] — 1—力ルバべン一 ェムー 3 -カルボン酸 （例示化合物 1の立体異性体）
Figure imgf000049_0001
( 1 ) ( 1 R, 5 R, 6 S) 一 6— [ ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル] 一 1一 メチルー 2— （ジフエニルホスホリルォキシ） — 1—力ルバペン一 2—ェム— 3 一力ルボン酸 4—ニトロべンジルエステル （ 1. 76 g) の卓乞燥ァセトニ卜リ ル （20ml ) 溶液に、 氷冷下攪拌しながら N， N—ジイソプロピルェチルアミ ン （0. 51 m l ) と （2 S, 4 S) -4一メルカプト一 2— [ (3 S) - 3 -
(N—メチル一N— 4—ニトロべンジルォキシカルボニルアミノメチル） ピロリ ジン一 1—ィルカルボニル] — 1— (4—ニトロべンジル才キシカルボニル） ピ 口リジン （ 1. 92 g ) の乾燥ァセトニ卜リル （ 20 m i ) 溶液を加え 0。Cで一 夜反応した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （酢酸ェチル メタノール = 9 9 1 ) で分離して、 （ 1 R , 5 S, 6 S) -6- [ ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 1—メチル—2—
[ (2 S, 4 S) - 2 - [ (3 S) —3— (N—メチルー N— 4—二トロべンジ ルォキシカルボニルアミノメチル） 一 1— (4一二卜口べンジルォキシカルボ二 ル） ピロリジン— 1ーィルカルボニル] ピロリジン一 4ーィルチオ] 一 1一カル バペン— 2—ェムー 3—カルボン酸 4一二トロべンジルエステル （2. '52 g ) を得た。
赤外線吸収スペクトル （KB r) vmax cm—1 :
1774, 1707, 1652， 1607, 1522, 1441,1404, 1346， 1295, 1210, 1143, 1110.
核磁気共鳴スペクトル （400 MH z, CDC 1 ) δ p pm：
1.29 (3H, d, J=7.2Hz) ,1.37 (3H, d, J=6.1Hz) , 1.55-2.73 (5H, m) ,2.93-4.58 (18H,m) , 5 .02-5.52 (6H,m) ,7.40-7.70 (6H,m) ,8.15-8.30(6H,m) .
(2) ( 1 ) で得られた化合物 （2. 52 g) のテトラヒドロフラン （ 1 20 m l ) 、 水 （84m U 溶液に、 1 0%パラジウム—炭素触媒 （5. 07 g) を 加え、 外温 30°Cで攪拌しながら水素を 1. 5時間吸収させた。 触媒を濾別し、 濾液をエーテル及び酢酸ェチルで洗浄した後、 減圧濃縮した。 残留物を逆相カラ ムクロマトグラフィー [コスモシール 75 C 1 8— P REP (ナカライテスク） 、 ァセトニト リル 水 =6 94— 8/92] で分離した後、 減圧濃縮、 凍結乾 燥して粉末状の目的化合物 （406mg) を得た。
赤外線吸収スペクトル （KB r) ^ma cm—1 :
1757, 1634, 1598, 1456, 1386,1311,1284, 1257,1225, 1180,1148, 1099.
核磁気共鳴スペクトル （400 MH z, D2 0) ό p pm：
1.22(3H,d,J=7.2Hz) ,1.30 (3H, d, J=6.4Hz) , 1.58-1.87 (2H, m) , 2.16- 2.31 (1H， m) , 2. 58-2.80 (2H， m) ,2.76 (3H, s)， 3.03-4.07 (12H, m) ,4.18-4.29 (2H, m) .
(実施例 4)
( 1 R, 5 S, 6 S) - 6 - [ ( 1 R) — 1 —ヒ ドロキシェチル] — 1 -メチ ルー 2— [ (2 S, 4 S) 一 2— [ (3 R) 一 3—メチルァミノメチルピロリジ ンー 1 —ィルカルボニル] 一 1一メチルピロリジン一 4ーィルチオ] — 1一カル バペン— 2—ェムー 3—カルボン酸 （例示ィヒ合物 62の立体異性体）
Figure imgf000051_0001
(1 ) ( 1 R, 5 R, 6 S) 一 6— [ ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 1一 メチルー 2— （ジフエニルホスホリルォキシ） 一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3 一力ルボン酸 4一二卜口べンジルエステル （0. 72 g) の草乞燥ァセ卜二トリ ル （5m l ) 溶液に、 氷冷下攪拌しながら N , N—ジィソプロピルェチルァミン
(0. 2 1 m l ) と （2 S, 4 S) 一 4一メルカプト一 1—メチルー 2— [ (3 S) - 3 - (N—メチルー N— 4一二卜口べンジルォキシカルボニルアミノメチ ル） ピロリジン— 1—ィルカルボニル] ピロリジン （0. 54 g) の乾燥ァセト 二卜リル （5m l ) 溶液を加え 0°Cで一夜反応した。 反応混合物に酢酸ェチルを 加え、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル メタノール二 6/4) で分離して、 （ 1 R， 5 S, 6 S) —6— [ ( 1 R) — 1—ヒドロキシ ェチル] 一 1ーメチルー 2— [ (2 S, 4 S) 一 1—メチルー 2— [ (3 S) 一 3— （N—メチルー N— 4一二卜口べンジルォキシカルボニルアミノメチル） ピ 口リジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジン一 4—ィルチオ] 一 1一力ルバペン 一 2—ェムー 3—力ルボン酸 4一二トロべンジルエステル （0. 46 g) を得 た。
赤外線吸収スペクトル （KB r) max cm— 1 :
1770, 1705, 1640,1607,1522, 1489,1452,1403,1376, 1346,1278,1210, 1143, 1106. 核磁気共鳴スペクトル （400 MHz, CDC 1 ) δ ppm：
1.27 (3H,d, J=7.3Hz) ,1.37 (3H, d， J=6.2Hz) , 1.49-2.83 (5H,m) ,2.31,2. 5 (3H,sX2) , 2.95-3.80 (13H, m) ,4.20-4.30 (2H, m) ,5.16-5.53 (4H,m) ,7.52 (2H, d， J=8.8Hz)， 7.6 4,7.65(2H,d x 2, J=8.8Hz) , 8.22, 8.23 (4H, d x2,J=8.8Hz) - ( 2) ( 1 ) で得られた化合物 （0. 46 g) のテトラヒドロフラン （22m 1 ) 、 水 （ 1 5m l ) 溶液に、 1 ◦%パラジウム—炭素触媒 （0. 93 g) を加 え、 外温 30°Cで攪拌しながら水素を 1. 5時間吸収させた。 触媒を濾別し、 濾 液をエーテル及び酢酸ェチルで洗浄した後、 減圧濃縮した。 残留物を逆相カラム クロマトグラフィー [コスモシール 75 C 1 8— P R EP (ナカライテスク） 、 ァセトニ卜 リル//水=4ノ96→8ノ92] で分離した後、 減圧濃縮、 凍結乾燥 して粉末状の化合物 ( 1 5 Omg) を得た。
赤外線吸収スペクトル （KB r) vmax cm—1 :
1760, 1634, 1598, I486, 1454， 1383, 1314, 1279,1253, 1221,1180, 1148, 1095.
核磁気共鳴スペクトル （400 MH z, D2 0) δ p pm：
1.21 (3H, d, J=7.2Hz) , 1.30 (3H, d， J=6.2Hz) ,1.65-1.86 (2H, m) ,2.15-2.30 (lH,m) ,2. 38 (3H, s) ,2.57-3.00 (2H,m)， 3.10-3.99 (12H, m)， 4.18-4.29 (2H，m) .
(実施例 5 )
( 1 R， 5 S， 6 S) 一 6— [ ( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル] 一 1 ーメチ ル— 2 - 「 (2 S, 4 S) 一 2— [ (3 S) 一 3—メチルァミノメチルピロリジ ン- ] ーィルカルボニル] ピロリジン— 4ーィルチオ] 一 1—力ルバペン— 2— ェムー 3 -力ルボン酸 （例示化合物 1の立体異性体） H,
Figure imgf000052_0001
( 1 ) ( 1 R, 5 R, 6 S) — 6— [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] ― 1一 メチルー 2— （ジフエニルホスホリルォキシ） 一 1 —力ルバペン一 2—ェムー 3 一力ルボン酸 4一二トロべンジルエステル （0. 85 g) の乾燥ァセドニトリ ル （5m l ) 溶液に、 氷冷下攪拌しながら N, N—ジイソプロピルェチルァミン
(0. 25m l ) と （2 S, 4 S) —4—メルカプト一 2— [ (3 R) 一 3— ( N—メチル一N— 4—ニトロべンジルォキシカルボニルアミノメチル） ピロリジ ン— 1—ィルカルボニル] — 1— (4—ニトロべンジルォキシカルボニル） ピロ リジン （ 0. 90 g ) の乾燥ァセトニトリル （ 10m l ) 溶液を加え 0 で一夜 反応した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナト リウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （酢酸ェチル メタノール =95/5— 9Z1) で分離して、 （ 1 R, 5 S , 6 S) - 6 - [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] 一 1—メチルー 2― [
(2 S, 4 S) - 2 - [ (3 R) — 3— （ N—メチル— N— 4—二卜口べンジル ォキシカルボニルアミノメチル） ー 1一 （4—ニトロべンジルォキシカルボニル ) ピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジン一 4—ィルチオ] 一 1一力ルバ ペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二卜口べンジルエステル （ 1. 07 g) を得た。
赤外線吸収スペクトル （KB r) vmax cm—1 :
1773, 1707,1654, 1607,1522,1441,1404,1373,1346,1295,1210,1180,1143,1110,10 47,1015.
核磁気共鳴スペク トル （400 MHz, CDC 1 a ) δ p pm ：
1.27 (3H,d, J=7.3Hz) , 1.37 (3H, d, J=6.3Hz) , 1.50-2.72 {5H,m) ,2.90-4.31 (14H,m) ,4 .40-4.55(lH,m) ,5.01-5.52(6H,m) ,7.41-7.67(6H,m) ,8.13-8.27(6H,m).
(2) ( 1 ) で得られた化合物 （ 1. 05 g) のテトラヒドロフラン （50m 1) 、 水 （35m l ) 溶液に、 10%パラジウム一炭素触媒 （2. 10 g) を加 え、 外温 30°Cで攪拌しながら水素を 1. 5時間吸収させた。 触媒を瀘別し、 濾 液をエーテル及び酢酸ェチルで洗浄した後、 減圧濃縮した。 残留物を逆相カラム クロマトグラフィー [コスモシール 75 C 18— P R E P (ナカライテスク） 、 si 6卜fc713J
CSl LD
Figure imgf000054_0001
二卜リル （5m l ) 溶液を加え 0°Cで一夜反応した。 反応混合物に酢酸ェチルを 加え、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル メタノール = 6/4) で分離して、 （1 R, 5 S, 6 S) — 6— [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシ ェチル] — 1 —メチル—2— [ (2 S, 4 S) 一 1一メチル— 2— [ (3 R) - 3 - (N—メチルー N— 4一二トロべンジルォキシカルボニルアミノメチル） ピ 口リジン— 1—ィルカルボニル] ピロリジン一 4ーィルチオ] 一 1—力ルバペン 一 2—ェムー 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジルエステル （0. 43 g) を得 た。
赤外線吸収スペクトル （KB r) vmax cm"1：
1771, 1734, 1705, 1639, 1608, 1522, 1489， 1452, 1403， 1375, 1346, 1278, 1246, 1210,11 42.
核磁気共鳴スペクトル （4[)0 MHz, CDC 13 ) δ ppm：
1.27 (3H, d, J=7.2Hz) ,1.37 (3H， d, J=6.2Hz)， 1.52-2.78 (8H,m) ,2.94-3.82 (13H,m)， 4 .19-4.30(2H,m) ,5.12-5.50(4H,m) ,7.50-7.68(4H,m) ,8.21-8.23(4H,m) ·
(2) ( 1 ) で得られた化合物 （0. 42 g) のテトラヒドロフラン （2〇m 1 ) 、 水 （ 1 5m 1 ) 溶液に、 1 0%パラジウム—炭素触媒 （0. 83 g) を加 え、 外温 30°Cで搰神しながら水素を 1. 5時間吸収させた。 触媒を濾別し、 濾 液をエーテル及び酢酸ェチルで洗浄した後、 減圧濃縮した。 残留物を逆相カラム クロマトグラフィー [コスモシール 75 C 1 8— P REP (ナカライテスク） 、 ァセトニトリルノ水 = 6ノ 94— 8/92] で分離した後、 減圧濃縮、 凍結乾燥 して粉末状の目的化合物 （28m g) を得た。
赤外線吸収スペクトル （KB r) vmax cm—' :
1757,1642, 1597, 1489, 1457, 1384, 1251, 1210, 1158, 1095, 1028.
核磁気共鳴スぺクトル （400 MHz, D2 0) δ ppm：
1.21 (3H,d, J=7.2Hz) ,1.30 (3H, d， J=6.4Hz) ,1.67-1.88 (2H,m) ,2.17-2.32 (lH,m) ,2. 1 (3H, br. s)，2.57-2.75 (lH,m)， 2.76 (3H， s) ,2.87-3.01 (lH,m)， 3.05-3.87 (ΠΗ, m)， .90-4.00(lH,m) , 4.18-4.29 (2H, m) .
(実施例 7)
( 1 R, 5 S , 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) - 2 - [ (3 R) 一 3-グァニ ジノメチルピロリジン— 1ーィルカルボニル] ピロリジン一 4ーィルチオ] - 6 - ί ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] 一 1—メチル— 1一力ルバペン— 2—ェ ム— 3—力ルボン酸 （例 ィヒ合物 18の立体異性体）
Figure imgf000056_0001
( 1 ) ( 1 R, 5 R, 6 S) - 6 - [ ( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 1一 メチルー 2— （ジフエニルホスホリルォキシ） 一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3 一力ルボン酸 4一二トロべンジルエステル （0. 70 g) の乾燥ァセトニト リ ル （ 10m l ) 溶液に、 氷冷下攪拌しながら N， N—ジイソプロピルェチルアミ ン （0. 21 m l) と （2 S, 4 S) 一 4—メルカプ卜一 1— (4一二トロベン ジルォキシカルボニル） 一 2— [ (3 R) —3— (4—二トロベンジルォキシカ ルボニルグァ二ジノメチル） ピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジン （ 1 . 28 g) の乾燥ァセトニ卜リル （ 10m l) 溶液を加え 0°Cで一夜反応した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した後、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 酢酸ェチル メタノール =9 — —6/4) で分離して、 （ 1 R, 5
S, 6 S) -6- [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] 一 1ーメチルー 2- [ ( 2 S, 4 S) — 1一 （4一二トロべンジルォキシカルボニル） 一 2— [ (3 R) 一 3— （4一二卜口べンジル才キシカルボ二ルグァ二ジノメチル） ピロリジン一 1—ィルカルボニル] ピロリジン一 4ーィルチオ] 一 1一力ルバペン— 2—ェム 一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジルエステル （0. 97 g) を得た。
赤外線吸収スペクトル （KB r) vmax cm— 1 :
1772, 1709, 1647, 1608, 1522, 1491, 1440, 1404,1378, 1346,1322, 1287, 1210, 1178, 11 33,1109.
核磁気共鳴スペク トル （270 MH z, CDC 1 ) ό p pm：
1.28 (3H, d, J=7.4Hz) ,1.37 (3H,d, J=6.3Hz) ,1.50-2.77 (8H,m) , 2.94-4.05 (12H,m) , 4 .18-4.28 (2H,m) ,4.40-4.55 (lH.m) , 5.10-5.51 (6H,m)， 7.37-7.68 (6H,m) , 8.10-8.27 (6H,m) .
(2) ( 1 ) で得られた化合物 （0. 95 g) のテトラヒドロフラン （50m 1 ) 、 水 （35m l ) 溶液に、 1 0%パラジウム一炭素触媒 （ 1. 90 g) を加 え、 外温 30°Cで攪拌しながら水素を 1. 5時間吸収させた。 触媒を濾別し、 濾 液をエーテル及び酢酸ェチルで洗浄した後、 減圧濃縮した。 残留物を逆相カラム クロマトグラフィー [コスモシール 75 C 1 8— P R EP (ナカライテスク） 、 ァセトニトリル 水 = 8/92— 1 2/88] で分離した後、 減圧濃縮、 凍結乾 燥して粉末状の化合物 （224m g) を得た。
さらに、 これを HPLC分取カラム [コスモシール 5 C 1 8— AR (ナカライ テスク） 、 ァセトニトリル Z水 =8 92— 1 2ノ88] で分離精製し、 減圧濃 縮、 凍結乾燥して粉末状の目的化合物 （ 1 66m g) を得た。
赤外線吸収スペク トル （KB r) vmax cm"1 ：
1757,1630,1455, 1386,1313, 1283,1260,1224,1182, 1147,1102, 1074.
核磁気共鳴スぺクトル （400 MH z, D2 0) δ p pm：
1.22 (3H, d, J=7.2Hz) ' 1.30 (3H, d, J=6.2Hz)， 1.55-1.84 (2H,m) ,2.18-2.23 (lH'm)，2. 52-2.78(2H,m) ,3.06(lH,dd,J=12.3,3.6Hz) ,3.13-3.85(10H,m) ,3.96-4.03 (lH,m) , 4.18-4.29(2H,m) · (実施例 8)
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) - 2 - [ (3 R) — 3—ァセ卜 ィミドイルアミノメチルピロリジン一 1—ィルカルボニル] ピロリジン— 4ーィ ルチオ 1 一 6— [ ( 1 R) — 1ーヒド σキシェチル] ― 1ーメチルー 1—力ルバ ペン— 2—ェム— 3—力ルボン酸 （例示化合物 1 7の立体異性体）
Figure imgf000058_0001
( 1 ) ( 1 R, 5 R, 6 S) 一 6— [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] ― 1― メチルー 2— （ジフエニルホスホリルォキシ） — 1一力ルバペン一 2—ェム— 3 一力ルボン酸 4—ニトロべンジルエステル （0. 81 g) の乾燥ァセ卜二トリ ル （ 10m l ) 溶液に、 氷冷下攪拌しながら N, N—ジイソプロピルェチルアミ ン （0. 44m l ) と （2 S, 4 S) —4—メルカプト一 1— (4一二卜口ベン ジルォキシカルボニル） 一 2— [ ( 3 R) 一 3— （4—ニトロベンジルォキシカ ルポニルァセトイミドイルアミノメチル） ピロリジン一 1—ィルカルボニル] ピ 口リジン （ 1. 35 g ) の乾燥ァセトニトリル （ 1 5m l ) 溶液を加え 0。Cで一 夜反応した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチル /メタノール =9 — 9/1— 8Z2) で分離して 、 ( 1 R, 5 S, 6 S) - 6 - [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] — 1—メチ ルー 2— [ (2 S, 4 S) - 1 - (4一二卜口べンジルォキシカルボニル） 一 2 一 [ (3 R) -3- (4一二トロべンジル才キシカルボ二ルァセ卜イミドアミノ メチル） ピロリジン— 1ーィルカルボニル] ピロリジン一 4ーィルチオ] — 1— 力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 4一二トロべンジルエステル （ 1. 1
Figure imgf000059_0001
(実施例 9)
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) —2— [ (3 R) 一 3—シクロ プロピルアミノメチルピロリジン— 1ーィルカルボニル] ピロリジンー4ーィル チォ] - 6 - [ ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 1—メチルー 1一力ルバべ ン— 2 -ェムー 3—力ルボン酸 （例示化合物 15の立体異性体）
Figure imgf000060_0001
( 1 ) ( 1 R, 5 R, 6 S) —6— [ ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 1一 メチルー 2— （ジフエニルホスホリルォキシ） 一 1一力ルバペン一 2—ェム— 3 —カルボン酸 4一二トロべンジルエステル （0. 66 g) の乾燥ァセトニトリ ル （7m l ) 溶液に、 氷冷下攪拌しながら N, N—ジイソプロピルェチルァミン (0. 19m l) と （2 S, 4 S) —4—メルカブト一 1— (4—ニトロべンジ ルォキシカルボニル） —2— [ (3 S) 一 3— （N—シクロプロピル一 N— 4一 二卜口べンジルォキシカルボニルアミノメチル） ピロリジン一 1—ィルカルボ二 ル] ピロリジン （0. 14 g) の乾燥ァセトニトリル （8m 1 ) 溶液を加え 0°C で一夜反応した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （酢酸ェチル メタノール =95/5) で分離して、 （ 1 R, 5 S, 6 S) — 6— [ ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル] 一 1—メチルー 2— [ ( 2 S, 4 S) 一 1一 （4一二トロべンジルォキシカルボニル） —2— [ (3 S) - 3 - ( N—シクロプロピル一 N— 4—ニトロベンジルォキシカルボニルァミノ メチル） ピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジン一 4ーィルチオ] 一 1一 力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4一二卜口べンジルエステル （0. 8 0 g) を得た。
赤外線吸収スペクトル （KB r) vmax cm"'：
1774, 1708, 1652, 1607, 1522, 1496, 1444, 1404, 1346, 1287, 1210, 1181,1138, 1110. 核磁気共鳴スペクトル （400 MH z, CDC 13 ) δ ppm：
0.60-0.92 (4H,m) , 1.29 (3H,d, J=7.4Hz) , 1.37, 1.38 (3H,d x 2, J=6.3Hz) , 1.48-2.74 (6H,m) ,3.00-4.05 (11Η,πι) , 4.22-4.30 (2H, m) , 4.36-4.56 (1H, m) , 5.16-5.52 (6H,m)， 7.43-7.68(6H,m),8.17-8.26(6H,m) .
( 2) ( 1 ) で得られた化合物 （0. 78 g) のテトラヒドロフラン （4〇m 1 ) 、 水 （28m l ) 溶液に、 1 0%パラジウム一炭素触媒 （ 1. 57 g) を加 え、 外温 30°Cで攪拌しながら水素を 1. 5時間吸収させた。 触媒を濾別し、 濾 液をエーテル及び群酸ェチルで洗浄した後、 減圧濃縮した。 残留物を逆相カラム クロマトグラフィー [コスモシール 75 C 1 8— P R E P (ナカライテスク） 、 ァセトニ卜リルノ水 = 6 94→ 1ノ9] で分離した後、 減圧濃縮、 凍結乾燥し て粉末状の目的化合物 （ 1 06mg) を得た。
赤外線吸収スペクトル （KB r) vmax cm"1 ：
1759, 1637, 1599, 1455,1386, 1312, 1283, 1259,1224, 1180， 1147, 1103.
核磁気共鳴スペクトル （400 MHz, D2 0) δ p pm：
0.73-0.88 (4H，m) ,1.22 (3H,d, J=7.2Hz) ,1.30 (3H, d, J=6.4Hz) ,1.63-1.86 (2H, m)，2. 14-2.30 (lH,m)，2.58-2.83 (3H,m)， 3.08-3.92 (llH.m) , 4.06-4.14 (lH,m)， 4.19-4.30 (2H,m) .
(実施例 1 0)
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2- [ (2 S, 4 S) - 2 - [ (3 S) - 3 -ァセ卜 ィミ ドイルアミノメチルピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジン一 4ーィ ルチオ] — 6— [ ( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル] — 1一メチル— 1 —力ルバ ペン— 2—ェムー 3—カルボン酸 【例示化合物 1 7の立体異性体] _
Figure imgf000062_0001
( 1 ) ( 1 R, 5 R, 6 S) — 6— [ ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 1一 メチルー 2— （ジフエニルホスホリル才キシ） 一 1—力ルバペン— 2—ェムー 3 —カルボン酸 4一二トロべンジルエステル （0. 58 g) の乾燥ァセトニ卜リ ル （ 1 0m l ) 溶液に、 氷冷下攪拌しながら N， N—ジイソプロピルェチルアミ ン （0. 1 7m l ) と （2 S, 4 S) 一 4一メルカプト一 1— (4一二卜口ベン ジルォキシカルボニル） —2— [ ( 3 S) —3— (4—二トロベンジルォキシカ ルポ二ルァセ卜イミドイルアミノメチル） ピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピ 口リジン （0. 93 g) の乾燥ァセトニトリル （ 10m l ) 溶液を加え 0°Cで一 夜反応した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （酢酸ェチル /メタノール =9 1) で分離して、 （ 1 R, 5 S, 6 S) - 6- [ ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 1ーメチルー 2— [ (2 S, 4 S) - 1 - (4一二トロべンジルォキシカルボニル） 一 2— [ (3 S) - 3 -
(4一二トロべンジルォキシカルボ二ルァセ卜イミドイルアミノメチル） ピロリ ジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジン— 4一^ Tルチオ] 一 1一力ルバペン一 2 一ェム— 3—力ルボン酸 4一二トロべンジルエステル （0. 61 g) を得た。 赤外線吸収スペクトル （KB r) vmax cm—1 :
1774, 1709, 1651, 1607, 1558, 1522, 1496， 1441,1404, 1373, 1346, 1278, 1238, 1212,11 26,1110,1074,1015.
核磁気共鳴スペクトル （400 MHz, CDC 1 ) δ ppm：
Figure imgf000063_0001
( 1 ) ( 1 R, 5 R, 6 S) 一 6— [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] - 1一 メチルー 2— （ジフエニルホスホリルォキシ） 一 1—力ルバペン— 2—ェム— 3 —カルボン酸 4一二トロべンジルエステル （874mg) の乾燥ァセトニトリ ル （9m l ) 溶液に、 水冷下攪拌しながら N， N―ジィソプロピルェチルアミン
(0. 256m l ) と （2 S, 4 S) —4一メルカプト一 1— (4—ニトロベン ジルォキシカルボニル） 2— [ (3 S) - 3 - (4一二トロべンジルォキシカル ボニルグァニジノメチル） ピロリジン一 1—ィルカルボニル] ピロリジン （92 6mg) の乾燥ァセ卜二卜リル （ 1. 0m l) 溶液を加え 0 °Cで一夜反応した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した後、 減圧濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルノメ夕ノール = 7 /1 ) で分離して、 （ 1 R, 5 S, 6 S) 一ら一 [ ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェ チル] — 1—メチルー 2— [ (2 S, 4 S) 一 1一 （4一二卜口べンジルォキシ カルボニル） —2— [ (3 S) 一 3— （4一二トロべンジルォキシカルボニルグ ァニジノメチル） ピロリジン一 1—ィルカルボニル] ピロリジン— 4—ィルチオ ] 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジルエステル
( 1. 23 g) を得た。
赤外線吸収スペク トル （KB r) vmax cm"1：
1773,1710,1656,1607,1521,1438,1404,1385,1346, 1285, 1208， 1177， 1135, 1109， 10 30.
核磁気共鳴スペクトル （400 MHz， CDC 13 ) δ ppm：
1.28 (3H, d， J=7.2Hz) ,1.34 (3H, d, J=6.3Hz) , 1.65-1.85 (lH,m)， 1.90-2.10 (2H,m) ,2. 15-2.80 (5H,m) ,3.05-3.70 (HH,m) , 4.00-4.10 (lH,m)， 4.10-4.30 (2H,m) , 4.45-4.60 (lH,m) , 5.00-5.55 (6H,m)， 7.40-7.70 (6H,m)， 8.15-8.30 (6H,m) .
(2) ( 1 ) で得られた化合物 （ 1. 14 g) のテトラヒドロフラン （38m 1 ) 、 水 （ 19m l ) 溶液に、 10%パラジウム—炭素触媒 （2. 3 g) を加え
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£ 9 (実施例 12)
( 1 R, 5 S, 6 S) —6— [ ( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル] 一 1—メチ ルー 2— [ (2 S, 4 S) -2- [ (3 R) - 3 - (ピロリジン一 1—ィルメチ ル） ピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジン一 4ーィルチオ] — 1 -カル バペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 列示化合物 54の立体異性体）
Figure imgf000066_0001
( 1 ) ( 1 R, 5R, 6S) — 2— (ジフエニルホスホリル才キシ） 一 6— [
( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル] 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 4—ニトロべンジルエステル （255mg) の乾燥ジメチルホ ルムアミド （3m 1 ) 溶液に、 氷冷下、 （2 S, 4 S) — 4—メルカブ卜一 1—
(4一二卜口べンジルォキシカルボニル） 一 2— [ (3 R) -3- (ピロリジン 一 1—ィルメチル） ピロリジン一 1—ィルカルボニル] ピロリジン （198mg ) の乾燥ジメチルホルムアミド （ 1m l) 溶液及びジィソプロピルェチルァミン
(97 u 1 ) を加え、 同温度で 20時間撹袢した。 反応液を減圧濃縮し、 残濱を 酢酸ェチルに溶解し、 水及び食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し た。 溶剤を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェ チル Zメタノール =4/1で溶出した画分から粉末状の （ 1 R, 5 S, 6S) — 6- [ ( 1 R) —1—ヒドロキシェチル] —1ーメチルー 2— [ (2 S, 4S) 一 1一 （4一二卜口べンジル才キシカルボニル） 一 2— [ (3 R) -3- (ピロ リジン一 1—ィルメチル） ピロリジン一 1—ィルカルボニル] ピロリジン一 4— ィルチオ] — 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル エステル （235mg) を得た。 赤外線吸収スペクトル （KB r) vmax cm—1 :
3351, 2970, 1773, 1709, 1697, 1525, 1447, 1246.
核磁気共鳴スぺクトル （270MH z, CDC 13 ) δ p pm：
1.20-1.30(311, m)， 1.34(3H, d, J=6.1Hz) , 1.40-2.10 (6H, m) , 2.00-3.00 (8H, m) , 3.10-3.80 (6H, m) , 3.80-4.40 (4H, m) , 4.50-4.70 (1H, m)， 5.00-5.40 (3H, m) , 5.40-5.55 (lH, m) , 7.40-7.55 (2H, m) , 7.60-7.70 (2h, m) , 8.15-8.25 (4H,
(2) ( 1 ) で得られた化合物 （ I 6 1 m g) をテトラヒドロフラン （3m l ) 一水 （ 1. 5m l ) に溶解し、 1 0%パラジウム炭素触媒 （320mg) を加 え、 室温で 90分水素添加を行なった。 触媒を濾去し、 濾液を減圧濃縮してテ卜 ラヒドロフランを除いた後、 エーテルで洗浄し、 水層を減圧濃縮した。 残渣を逆 相カラムクロマトグラフィー （ナカライテスク製、 コスモシール 75C 1 8— P R E P) に付し、 ァセトニトリル/"水 = 2/98— 1 9で溶出した画分を凍結 乾燥して粉末状の目的化合物 （5 l mg) を得た。
赤外線吸収スペクトル （KB r) vmax cm— ' :
3378, 1763, 1655, 1593, 1489, 1376.
核磁気共鳴スペクトル （40 OMH z， D2 0) δ pm：
1.20(3H, d, J=7.2Hz) , 1.28(3H, d, J=6.4Hz) , 1.65-1.90 (2H, m) , 1.95- 2.40 ( 9H, m) , 2.65-2.80 (1H, m) , 3.00-3.25 (3H, m) , 3.30-3.40 (2H, m) , 3.40- 3.55( 2H, m) , 3.60-4.00 (4H, m) , 4.00-4.10 (1H, m) , 4.20-4.30(211, m) , 4.65- 4.75 ( 1H, m) .
(実施例 1 3 )
( 1 R, 5 S, 6 S) - 6 - 「 （ 1 R) — 1—ヒドロキシェチル] 一 2— 「 （ 2 S, 4 S) - 2 - [ (3 S) — 3— （2—ヒ ドロキシェチルアミノメチル） ピ 口リジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジン一 4一 _ィルチオ] — 1 ーメチルー 1 -力ルバべン— 2—ェムー 3—力ルボン酸 （例示化合物 3の立体異性体）
Figure imgf000068_0001
( 2 S , 4 S) — 2— [ ( 3 R) 一 3— （N— 2—ヒドロキシェチル— N— 4 一二ト口べンジルォキシカルボニルアミノメチル） ピロリジン一 1—ィルカルボ ニル] 一 4—メルカプト一 1一 （4—二卜口べンジルォキシカルボニル） 一ピロ リジン （2 1 4m g) を用いて実施例 1 2— （1 ) および （2 ) と同様の方法で 粉末状の目的化合物 （85. l m g) を得た。
赤外線吸収スペクトル （KB r) vmax cm"1：
3409, 1747, 1644, 1601, 1455, 1386.
核磁気共鳴スペクトル （40 OMH z , D2 0) δ p pm：
1.22 (3H, d， J=7.2Hz) , 1.30(3H, d, J=6.4Hz) , 1.70-1.95 (2H, m) , 2.15-2.35 ( 2H， m) , 2.60-2.85 (2H, m) , 2.85-2.95 (1H, m) , 3.15-3.30 (3H, m) , 3.30- 3.50 ( 5H, m) , 3.55-3.90 (2H, m) , 3.90-4.00 (1H, m) , 4.20-4.40 (5H, ra) -
(実施例 14)
( 1 R, 5 S, 6 S) 一 2— [ (2 S, 4 S) 一 2— [ (3 R) 一 3— （カル バモイルメチルアミノメチル） ピロリジン一 1—ィルカルボニル] ピロリジン一 4ーィルチオ] —6— [ ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル] — 1ーメチルー 1— 力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 （例示化合物 6の立体異性体）
Figure imgf000069_0001
(2 S, 4 S) — 2— [ (3 S) 一 3— (N—力ルバモイルメチルー N— 4一 ニトロべンジル才キシカルボニルアミノメチル） ピロリジン一 1ーィルカルボ二 ル] —4一メルカブト一 1一 （4—ニトロべンジル才キシカルボニル） 一ピロリ ジン （368mg) を用いて実施例 12— （ 1 ) および （2) と同様の方法で粉 末状の目的化合物 （ 158mg) を得た。
赤外線吸収スペク トル （KB r ) max cm— 1 :
3401, 1754, 1695, 1645, 1597, 1455.
核磁気共鳴スペク トル （40 OMH z, D2 0) 5 ppm：
1.22(3H, d, J=7.2Hz) , 1.30(3H, d, J=6.4Hz) , 1.70-1.90 (1H, m) , 1.90- 2.05 ( 1H， m) , 2.20-2.35 (1H, m) , 2.65-2.80 (1H, m) , 2.95-3.10 (1H, m) , 3.10-3.22 ( 2H, m) , 3.22-3.30(lH, m)， 3.35-3.60 (4H, m) , 3.60-3.95 (5H, m) , 4.00-4.08 ( 1H， m)， 4.22-4.30 (2H, m) , 4.60-4.70 (1H, m) .
(実施例 1 5)
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4S) - 2 - [ (3 R) - 3— (2— ミノェチルアミノメチル） ピロリジン一 1ーィルカルボニル j ピロリジン一 4 ィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] 一 1ーメチルー 1 -力 _ - 2—ェムー 3—力ルボン酸 （例示化合物 1 2の立 異性体） .
Figure imgf000070_0001
( 2 S , 4 S) 一 4一メルカプト一 1一 （4一二トロべンジルォキシカルボ二 ル） 一 2— [ (3 S) - 3 - [N- 2 - (4一二トロべンジルォキシカルボニル ァミノ） ェチルー N— 4一二トロべンジルォキシカルボニルアミノメチル] ピロ リジン— 1ーィルカルボニル] ピロリジン （248m g) を用いて実施例 1 2— ( 1 ) および （2 ) と同様の方法で粉末状の目的化合物 （48. 5m g) を得た 赤外線吸収スペクトル （KB r) vmax cm—1 :
3370, 1758, 1648, 1603, 1455, 1386.
核磁気共鳴スペクトル （400MH？,， D2 0) ό p pm：
1.22 (3H, d， J=7.2Hz) , 1.30(3H, d， J=6.4Hz) , 1.70-1.90 (1H, m) , 1.90-2.05 1H， m)， 2.15-2.33 (1H, m) , 2.55-2.70 (1H, m) , 2.97-3.13 (4H, m) , 3.15-3.33 5H, m)， 3.34-3.52 (3H, m)， 3.57-3.67 (1H, m) , 3.68-3.90 (3H, m) , 4.21-4.30 2H， m) , 4.60-4.67 (1H, m) .
(実施例 1 6 )
( 1 R, 5 S , 6 S) - 2 - [ ( 2 S, 4 S) 一 2— [ ( 3 R) 一 3 - (2- ジメチルアミノエチルアミノメチル） ピロリジン一 1—ィルカルボニル] ピロリ ジン一 4 -ィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) 一 1 —ヒドロキシェチル] 一 1 —メチル — 1一力ルバべン - 2—ェムー 3—カルボン酸 （例示化合物 1 4の立体異性体）
Figure imgf000071_0001
( 2 S, 4 S) 一 2— [ (3 S) — 3— (N— 2—ジメチルアミノエチルー N 一 4一二トロべンジルォキシカルボニルアミノメチル） ピロリジン一 1ーィルカ ルボニル] 一 4一メルカプ卜— 1一 （4一二トロべンジルォキシカルボニル） ピ 口リジン （428m g) を用いて実施例 1 2— （ 1 ) および （2 ) と同様の方法 で粉末状の目的化合物 （ 1 09 m g) を得た。
核磁気共鳴スペクトル （2 7 OMH z， D2 0) δ p pm：
1.22 (3H, d, J=7.2Hz) , 1.30(3H, d, J=6.3Hz) , 1.60-1.90 (2H, m) , 2.10- 2.25 ( 1H, m) , 2.45-2. BO (1H, m) , 2.77(3H, s)， 2.79{3H, s)， 2.70-3.00 (2H, m) , 3. 00-3.10(111, m) , 3.31-3.53 (5H, m) , 3.55-3.87 (3H, m) , 3.88-4.00 (1H, m) , 4. 20-4.30 (2H, m) , 4.30-4.40 (1H, m) .
(実施例 1 7)
( 1 R, 5 S， 6 S) 一 6— [ ( 1 R) — 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 1 —メチ ルー 2— [ ( 2 S, 4 S) - 2 - [ ( 3 R) — 3— ( N—メチルー N— 2—メチ ルアミノエチルアミノメチル） ピロリジン— 1 —ィルカルボニル] ピロリジン一 4—ィルチオ] — 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸塩酸塩 （例示化合 物 3 1の立体異性体の塩酸塩)—
Figure imgf000071_0002
•HCI
COOH ( 1 ) ( 2 S, 4 S) 一 4一メルカプト一 2— [ ( 3 R) 一 3— [N - 2 - ( N—メチルー N— 4—二ト口べンジルォキシカルボニルァミノ） ェチルー N—メ チルアミノメチル] ピロリジン— 1ーィルカルボニル] — 1 — (4 -ニトロベン ジルォキシカルボニル） ピロリジン （6 1 7m g) を用いて実施例 1 2— （ 1 ) 同様の方法で粉末状の （ 1 R, 5 S , 6 S) - 6 - [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシ ェチル] 一 1 —メチル— 2— [ (2 S, 4 S) — 1一 （4一二トロべンジルォキ シカルボニル） 一 2— [ (3 R) - 3 - [N- 2 - (N—メチル—N— 4—二卜 口べンジルォキシカルボニルァミノ） ェチルー N—メチルアミノメチル] ピロリ ジン一 1—ィルカルボニル] ピロリジン— 4ーィルチオ] 一 1一力ルバペン一 2 一ェムー 3—力ルボン酸 4一二卜口べンジルエステル （52 7m g) を得た。
( 2 ) ( 1 ) で得られた化合物 （202m g) を水 （ 1. 5 m l ) 、 1 N塩酸 (〇. 2 0 1 m 1 ) 及びテトラヒドロフラン （3m 1 ) に溶解し、 1 0%パラジ ゥム炭素触媒 （400m g) を加え、 室温で 45分水素添加を行なった。 触媒を 濾去し、 濾液を減圧濃縮してテトラヒドロフランを除いた後、 エーテルで洗浄し 、 水層を減圧濃縮した。 残渣を逆相カラムクロマトグラフィー （ナカライテスク 製、 コスモシール 75 C 1 8— P R E P) に付し、 水で溶出した画分を凍結乾燥 して粉末状の目的化合物 （6 l m g) を得た。
核磁気共鳴スペクトル （400MH z , D2 0) δ ppm：
1.2K3H, d， J=7.2Hz) , 1.29(3H, d, J=6.3Hz) , 1.70-1.87 (1H, m) , 1.96- 2.05 ( 1H， m) , 2.22-2.34 (1H, m) , 2.60-2.69 (1H, m) , 2.75(3H, s) , 2.90(3H, s) , 3. 00-3.10 (1H, m) , 3.10-3.35 (7H, m) , 3.35-3.44 (1H, m) , 3. 5-3.60 (3H, ) , 3. 62-3.92 (3H, m) , 4.01-4.08 (1H, m) , 4.20-4.27 (2H, m) , 4.65-4.79 (1H, m) .
(実施例 18)
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S , 4 S) - 2 - [ ( 3 R) 一 3— ( 2- フルォロェチルアミノメチル） ピロリジン— 1ーィルカルボニル 1 ピロリジン一 4—ィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 1—メチル— 1一 力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルポン酸 （例示化合物 4の立体異性体）
Figure imgf000073_0001
(2 S, 4 S) —2— [ (3 S) —3— (N— 2—フルォロェチルー N— 4— ニトロべンジルォキシカルボニルアミノメチル） ピロリジン— 1ーィルカルボ二 ル] — 4一メルカブ卜— 1— (4—ニトロべンジルォキシカルボニル） ピロリジ ンを用いて実施例 12— （1 ) および （2) で述べた方法と同様にして目的化合 物を合成することができる.
(実施例 19 )
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) — 2— [ (3 R) - 3 - ( 1 - メチルグァニジノメチル） ピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジン一 4—
一 6— [ ( 1 R) 一；！ーヒドロキシェチル] 1ーメチルー 1二カル バペン一 2 -ェム— 3—力ルポン酸 （例示化合物 36の立体異性体) _
Figure imgf000073_0002
(2 S, 4 S) 一 4一メルカブ卜一 2— [ (3 R) ー3— [ 1—メチル— 2、 3—ビス （4—ニトロべンジルォキシカルボニル） グァニジノメチル] ピロリジ ン一 1—ィルカルボニル] ー 1一 （4一二トロべンジルォキシカルボニル） ピロ リジン （996mg) を用いて実施例 1 2— ( 1 ) および （2) で述べた方法と 同様にして目的化合物 （ 149mg) を得た.
核磁気共鳴スペク トル （40 OMH z, D2 0) δ p pm：
1.22{3H, d， J=7.2Hz), 1.30(3H, d， J=6.4Hz), 1.55-1.70 (1H, m)， 1.70- 1.85 ( 1H, m) , 2.10-2.25(111, m) , 2.65-2.80 (2H, m) , 3.09(3H, s) , 3.15-3.30 (2H, m )， 3.35-3.55(6H, m) , 3.70-3.85 (2H, m) , 3.95-4.05 (1H, m) , 4.20-4.30 (2H, m
(実施例 20)
( 1 R, 5 S, 6 S) 一 2— [ (2 S, 4S) 一 2 - [ (3 R) 一 3— (N - ァセトイミ ドイル一 N—メチルアミノメチル） ピロリジン— 1—ィルカルボニル 1_ピ口リジン一 4ーィルチオ"！ 一 6— _「 （ 1 R ) _— 1一ヒドロキシェチル] - 1
—メチル— 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 （例示化合物 35の立体 異性体）
Figure imgf000074_0001
( 2 S, 4 S) 一 4一メルカブト一 1— (4—ニトロべンジルォキシカルボ二 ル） 一 2— [ ( 3 R) - 3 - (N— 4—二トロべンジルォキシカルボニルァセト イミ ドイル一 N—メチルアミノメチル） ピロリジン— 1ーィルカルボニル] ピロ リジンを用いて実施例 1 2— （ 1 ) および （2) で述べた方法と同様にして目的 化合物を合成することができる。 ：実施例 2 1 )
_( 1 R, 5 S, 6 S) 一 2— _ (2 S, 4 S) - 2 (3 R) 一 3——（N— ホルムィミ ドイル一N—メチルアミノメチル） ピロリジン— 1—ィルカルボニル ]—ピロ リジン一 4—ィルチオ 1 一 6— し（ 1 R)二 1—ヒドロキシェチル] — 1 一メチル— 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 （例示化合物 34の立体 異性体）
Figure imgf000075_0001
( 2 S, 4 S) 一 4—メルカプト— 1— (4—ニトロべンジルォキシカルボ二 ル） 一 2— [ (3 R) 一 3— （Ν— 4—ニトロべンジルォキシカルボニルホルム イミ ドイル— Ν—メチルアミノメチル） ピロリジン一 1—ィルカルボニル] ピロ リジンを用いて実施例 12— ( 1 ) および （2) で述べた方法と同様にして目的 化合物を合成することができる。
：実施例 22)
( 1 R, 5 S, 6 S) -6 - [ ( 1 R) — 1ーヒ ドロ — 1ーメチ ルー 2— [ (2 S, 4 S) - 2 - 「 （3 R) — 3— （2, 2， 2—ト リフルォロ ェチルアミノメチル） ピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジン一 4—ィル チォ] 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 （例示化合物 5の立体異性 体）
Figure imgf000076_0001
(2 S, 4 S) —4一メルカプト一 1— (4一二卜口べンジルォキシカルボ二 ル） 一 2— [ (3 S) 一 3— （N— 4-ニトロべンジルォキシカルボ二ルー N— 2, 2, 2—トリフルォロェチルアミノメチル] ピロリジン一 1ーィルカルボ二 ル] ピロリジンを用いて実施例 1 2— ( 1 ) および （2) で述べた方法と同様に して目的化合物を合成することができる。
(実施例 23)
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ ( 2 S, 4 S) - 2 - [ (3 R) 一 3—ホルム ィミ ドイルアミノメチルビ口リジン— 1ーィルカルボニル] ピロリジン— 4—ィ ルチオ] — 6— [ ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル] 一 1一メチル— 1一力ルバ ペン一 2 -ェムー 3—カルボン酸 （例示化合物 1 6の立体異性体）
Figure imgf000076_0002
( 2 S, 4 S) —4一メルカプト一 1— (4一二卜口べンジルォキシカルボ二 ル） —2— [ (3 R) 一 3— （4—ニトロべンジルォキシカルボニルホルムイミ ドイルアミノメチル） ピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジンを用いて実 施例 1 2— （ 1 ) および （2) で述べた方法と同様にして目的化合物を合成する ことができる。 (実施例 24)
( 1 R, 5 S, 6 S) -2- [ (2 S, 4 S) - 2 - [ (3 R) 一 3 -グァニ ジノメチルピロリジン一 1—ィルカルボニル] 一 i一メチルピロリジン一 4ーィ ルチオ] —6— [ ( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 1—メチルー 1一力ルバ ペン— 2 -ェム— 3 -力ルボン酸 （例示化合物 79の立体異性体）
Figure imgf000077_0001
(2 S, 4 S) - 2 - [ (3 R) —3— [2、 3—ビス （4一二トロべンジル ォキシカルボニル） グァニジノメチル] ピロリジン一 1—ィルカルボニル] 一 4 一メルカプト一 1一 （4一二トロべンジル才キシカルボニル） ピロリジンを用い て実施例 4一 （ 1 ) および （2) で述べた方法と同様にして目的化合物を合成す ることができる。
(実施例 25)
( 1 R, 5 S. 6 S) - 2 - _[ (2 S, 4 S) - 2 - f ( 3 R) —3—ァセト ィミ ドイルアミノメチルピロリジン一 1ーィルカルボニル] 一 1—メチルピロリ ジン一 4ーィルチオ] —6— [ ( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル] — 1—メチル 一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 （例示化合物 78の立体異性体] _
Figure imgf000077_0002
(2 S, 4 S) —4—メルカプト一 1一メチル一 2— [ (3 R) — 3— （N— 4一二トロべンジルォキシカルボ二ルァセトイミ ドイル— N—メチルアミノメチ ル） ピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジンを用いて実施例 4一 （ 1) お よび （2) で述べた方法と同様にして目的化合物を合成することができる。
(実施例 26 )
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) — 2— [ ( 3 R) 一 3—ホルム ィミ ドイルアミノメチルピロリジン一 1ーィルカルボニル] 一 1一メチルピロリ ジン一 4—ィルチオ] —6— [ ( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル] — 1一メチル 一 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 （例示化合物 Ί 7の立体異性体） _
Figure imgf000078_0001
( 2 S, 4 S) 一 4一メルカプト— 1一メチル— 2— [ ( 3 R) —3— (4— 二ト口べンジルォキシカルボニルホルムィミ ドイルアミノメチル） ピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジンを用いて実施例 4— ( 1 ) および （2) で述べ た方法と同様にして目的化合物を合成することができる。
(実施例 27)
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) - 2 - [ (3 R) — 3 - （ 1一 メチルグァニジノメチル） ピロリジン一 1ーィルカルボニル] — 1—メチルピロ リジン一 4ーィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル] — 1ーメチ ル— 1一力ルバペン一 2—ェム _ 3—カルボン酸 （例示化合物 96の立体異性体 )
Figure imgf000079_0001
(2 S, 4 S) 一 2— [ (3 R) —3— [2、 3—ビス （4一二トロべンジル ォキシカルボニル） 一 1—メチルグァニジノメチル] ピロリジン一 1ーィルカル ボニル] 一 4一メルカプト一 1一メチルピロリジンを用いて実施例 4— ( 1) お よび （2) で述べた方法と同様にして目的化合物を合成することができる。
(実施例 28)
( 1 R， 5 S, 6 S) 一 2 - [ (2 S, 4 S) — 2 - [ (3 R) 一 3 - (N- ァセトイミ ドイル一 N—メチルアミノメチル） ピロリジン一 1ーィルカルボニル ] 一 1ーメチルビ口リジン一 4-ィルチオ] —6— [ ( 1 R) - 1ーヒドロキシ ェチル] 一 1—メチルー 1一力ルバペン— 2—ェムー 3—力ルボン酸 （例示化合 物 95の立体異性体）
Figure imgf000079_0002
(2 S, 4 S) —4一メルカプト一 1—メチル一 2— [ (3 R) —3— （N— 4—二卜口べンジルォキシカルボ二ルァセ卜イミドイル一 N—メチルアミノメチ ル） ピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジンを用いて実施例 4一 （1) お よび （2) で述べた方法と同様にして目的化合物を合成することができる。 (実施例 29)
( 1 R, 5 S, 6 S) 一 2— [ (2 S, 4 S) — 2 - [ (3 R) - 3 - （N- ホルムィミ ドイル一 N—メチルアミノメチル） ピロリジン— 1ーィルカルボニル
] _ー 1—メチルピロリジン一 4 - - 6 - J ( 1 R) 一 1—ヒドロキシ ェチル] 一 1ーメチルー 1—力ルバペン— 2—ェムー 3—力ルボン酸 （例示化合 物 94の立体異性体）
Figure imgf000080_0001
(2 S, 4 S) —4一メルカプト一 1ーメチルー 2- [ (3 R) - 3 - (N— 4一二卜口べンジルォキシカルボニルホルムィミ ドイル一 N—メチルアミノメチ ル） ピロリジン— 1—ィルカルボニル] ピロリジンを用いて実施例 4一 （ 1 ) お よび （2) で述べた方法と同様にして目的化合物を合成することができる。
(実施例 30)
( 1 R, 5 S, 6 S) 一 6— [ ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 1ーメチ ルー 2— [ (2 S, 4 S) - 2 - [ (3 R) 一 3—メチルァミノメチルピロリジ ンー 1 —ィルカルボニル] ピロリジン— 4ーィルチオ] 一 1一力ルバペン一 2— ェム— 3 -カルボン酸塩酸塩 （例示化合物 1の立体異性体の塩酸塩） . HCI
Figure imgf000080_0002
実施例 3の化合物 （ 1 R， 5 S , 6 S) - 6 - [ ( 1 R) 一 1 —ヒドロキシェ チル] — 1一メチル— 2— [ ( 2 S , 4 S) 一 2— [ (3 R) — 3—メチルアミ ノメチルピロリジン— 1—ィルカルボニル] ピロリジン一 4—ィルチオ] 一 1一 力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 （59. 7 m g) の水溶液 （2 m l ) に 1規定塩酸 （0. 1 2 2m l ) を加え、 その水溶液を逆相カラムクロマトグラフ ィー （ナカライテスク製、 コスモシール 7 5 C 1 8 P R E P) に付し、 水で溶出 した画分から粉末状の目的化合物 （46m g) を得た。
赤外線吸収スペクトル （K B r) vmax cm— 1 :
3409, 1757, 1634, 1598, 1456, 1386.
核磁気共鳴スペクトル （40 OMH z , D2 0) 6 p pm：
1.21 (3H, d, J=7.2Hz) , 1.29(3H, d, J=6.3Hz) , 1.70-1.87 (1H, m) , 1.96-2.05 ( 1H, m) , 2.20-2.32 (1H, m) , 2.60-2.70 (1H, m) , 2.75(3H, s) , 3.00-3.10 (1H, m )， 3.10-3.35 (3H, m)， 3.35- 3.45 (1H, m) , 3.45-3.50 (3H, m) , 3. BO-3.90 (3H, m ) , 4.02-4.09 (1H, m) , 4.21-4.28 (2H, m) , 4.66-4.78 (1H, m) .
(参考例 1 )
(2 S , 4 S) 一 4—メルカブト一 1—メチルー 2 - [ ( 3 R) 一 3— (4— ニトロべンジルォキシカルボニルアミノメチル） ピロリジン一 1ーィルカルボ二 ル] ピロリジン
( 1 ) ( 3 S) — 3—ヒドロキシメチル— 1一 [ ( 1 R) — 1一フエニルェチル ] ピロリジン （ 1 1. 5 g) のエタノール溶液 （240m l ) に水酸化パラジゥ ムー炭素触媒 （ 1 し 6 g) を加え、 外温 4 (TCで攪拌しながら水素を 3時間吸 収させた。 触媒を濾別し、 減圧濃縮した。 残留物 （6. 01 g) にァセ卜ニ卜リ ル （60m l ) を注ぎ、 氷冷下ジー t e r t—プチルカ一ボネ一卜 （ 14m l ) を加えた。 反応液を室温に戻し 1時間攪拌した後、 飽和食塩水を注いで反応を停 止し、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 混合有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ - (酢酸ェチル） で精製して、 （3 S) — 1— te r t—ブトキシカルボ二ル— 3—ヒドロキシメチルピロリジン （8. 66 g) を得た。
施光度： [a] u 2S=— 1 6. 5° (C= l， 0， CHC 13 ) 。
赤外線吸収スぺク トル （Liquid film) vmax cm"1：
3432, 1698, 1675, 1479,1454, 1418,1367.
核磁気共鳴スペク トル （270 MHz, C DC 13 ) δ p p m：
1.46 (9H,s) ,1.61-1.80 (lH,m)， 1.92-2.30 (2H,m) ,2.37-2.47 (lH,m) , 3.07-3.17 (1H, m), 3.30-3.69 (511, m).
(2) 参考例 1一 （ 1 ) で得られた化合物 （ 1. 30 g) のテトラヒドロフラン ( 1 3m l ) 溶液に、 氷冷下トリェチルァミン （ 0. 99m l ) 、 塩化メタンス ルホニル （0. 55m l ) を順次加え、 1時間攪拌した。 反応液に飽和食塩水を 注いで反応を停止し、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 混合有機層を飽和食塩水で洗 浄し無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物 （ 1. 83 g) に N， N—ジメチルホルムアミド （20ml) を注ぎ、 アジ化ナトリウム （ 1. 26 g ) を加えて、 80 で1. 5時間攪拌した。 反応液に飽和食塩水を注いで反応を 停止し、 ジェチルエーテルで 3回抽出した。 混合有機層を飽和食塩水で洗浄し無 水硫酸ナトリウムで乾燥して、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ一 （n—へキサン 酢酸ェチル =7 3) で精製して、 （3 S) — 3 一アジドメチル一 1 - t e r t—ブトキシカルボニルピロリジン （ 1. 39 g ) を得た。
(3) 参考例 1一 （2) で得られた化合物 （ 1. 23 g) のァセ卜二トリル （ 1 3m l ) 溶液に、 トリフヱニルホスフィ ン （ 1. 50 g) を加え 1時間還流した 。 反応液に、 氷冷下クロ口蟻酸 4一二トロべンジル （ 1. 52 g) 、 I N水酸化 ナトリウム水溶液 （7ml ) を順次加え、 室温に戻して 30分間攪拌した。 反応 液を水で希釈し、 塩化メチレンで 3回抽出した。 混合有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （n—へキサン/酢酸ェチル =4/6) で精製して （3 R) — 1一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 3— (4—二卜口べンジルォキシカルボ ニルアミノメチル） ピロリジン （ 1. 97 g) を得た。
施光度： [a] D 25=— 14. 3° (C= l . 0， CHC 13 ) 。
赤外線吸収スぺク卜ル （Liquid film) vmax crxT1 ：
3326, 1727, 1683, 1524, 1413, 1348, 1250.
核磁気共鳴スぺクトル （27Q MHz , CDC 13 ) δ p pm：
1.45 (9H, s) , 1.55-1.66 (lH,m)， 1.92-2.03 (lH,m) , 2.35-2.45 (lH,m) ,2.95-3.55 (6H， m) ,5.18 (1H, brs) ,5.20 (2H, s) ,7.51 (2H, d， J=8.6Hz) ,8.22 (2H， d， J=8.6Hz) .
(4) 参考例 1— (3) で得られた化合物 （ 1. 90 g) の塩化メチレン溶液 （ 20m l ) に、 氷冷下トリフル才ロ酢酸 （3. 9m l ) を加え、 反応液を室温に 戻して 2時間攪拌した。 反応液を塩化メチレンで希釈後水で 3回抽出し、 混合水 層に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （60m l) を注ぎアルカリ性にした後に、 塩 ィ匕メチレンで 3回抽出した。 混合有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリゥ ムで乾燥して、 減圧濃縮した。 粗生成物として （3 S) — 3— （4一二トロベン ジルォキシカルボニルアミノメチル） ピロリジン （ 1. 38 g) を得た。
(5) (2 S, 4 S) -4- (4—メ トキシベンジルチオ） 一 1ーメチルー 2— ピロリジンカルボン酸 （ 0. 69 g ) のテトラヒドロフラン （7m l ) 溶液に、 氷冷下 N, N—ジイソプロピルェチルァミン （0. 43m l ) 及び塩化ビバロイ ル （0. 30m l ) を加え、 0°Cで 10分間攪拌した。 この反応液に参考例 1一
(4) で得られた化合物 （0. 68 g) 及び N， N—ジイソプロピルェチルアミ ン （0. 43m l ) の混合物のァセトニトリル （8m l ) 溶液を加え、 0°Cで 3 〇分間攪拌した。 反応液に飽和食塩水を注いで反応を停止し、 酢酸ェチルで 3回 抽出した。 混合有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥して、 減 圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルノメタ ノ一ル =7ノ 3) で精製して、 （2 S, 4 S) —4— (4ーメ 卜キシベンジルチ 才） — 1ーメチルー 2— [ (3 R) —3— （4一二卜口べンジルォキシカルボ二 ルァミノメチル） ピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジン （0. 73 g) を得た。
赤外線吸収スぺク トル （Liquid film) vmax cm"1 ：
1722, 1639, 1610, 1585, 1513, 1445, 1373, 1347， 1322, 1302,1247, 1177,1144, 1109. 核磁気共鳴スペク トル （270 MHz, CDC 1 a ) δ ppm：
1.50-2.62(5H,m) ,2.29,2.31(3H,sx 2) ,3.02-3.83(10H,m) ,3.69,3.70(2H,sx2) ,3 .79 (3H,s) ,4.98-5.18 (1H, m) ,5.19 (2H,s) , 6.83 (2H,d, J=6.6Hz) ,7.21 (2H,d, J=6.6H z) ,7.50 (2H, d, J=8.6Hz) ,8.22 (2H, d， J-8.6Hz) .
(6) 参考例 1— (5) で得られた化合物 （0. 65 g) のァニツール （0. 6 5m l ) 及び卜リフル才ロ酢酸 （ 6. 5ml ) の混合溶液に、 氷冷下攪拌しなが らトリフルォロメタンスルホン酸 （0,, 27m l ) を加えた。 反応液を室温に戻 して 1時間攪拌した。 トリフルォロ酢酸を減圧留去し、 残留物を n—へキサン及 びジェチルエーテルで洗浄してァニソールを除去した後、 酢酸ェチルを加え飽和 重曹水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮じて、 標記の化合物 （0. 54 g) を得た。
[標記化合物の別途合成方法]
(7) (3 R) 一 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 3—ピロリジノール （ 1 0. 0 g) を乾燥ピリジン （ 100ml) に溶解し、 氷浴下ジメチルァミノピリ ジン （652mg) 、 塩化 p—トルエンスルホニル （ 15. 3 g) を加え氷浴下 で 48時間攪拌した。 溶媒を減圧下で除き、 得られた残渣を塩化メチレン （20 Om l ) に溶解し水で洗浄した。 水層は塩化メチレンで 2回抽出した後、 すべて の有機層を飽和食塩水で洗浄した。 得られた有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾 燥し、 減圧濃縮に付して粗生成物 24. 2 gを得た。 得られた粗生成物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液塩化メチレンノァセトニ卜リル =40
1) で精製することにより、 （3 R) — 1一 t e r t—ブ卜キシカルボ二ルー 3 一 P— 卜ルエンスルホニルォキシピロリジン （ 16. 8 g) を得た。
核磁気共鳴スペクトル （270 MHz, CDC 13 ) δ ppra：
1.43(9H,s) ,2.25-1.90(2H,m) ,2.46(3H,s) ,3.60-3.30 (4H,m) ,5.05(lH,m) ,7.35(2H ,d,J=7.9Hz) ,7.79(2H,d,J=7.9Hz).
(8) (7) で得られた化合物 （12. 2 g) を乾燥ァセ卜ニトリル （ 122m 1 ) に溶解し、 1 , 8—ジァザビシクロ [5, 4， 0] —7—ゥンデセン （8. 02m l ) , アセトンシァノ ヒドリン （ 6. 53m l) を加え、 10時間加熱還 流した。 反応溶液を酢酸ェチル （1 リツ トル） で希釈し、 水 （200m l) で 5 回、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 （200ml) で 1回洗浄した。 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮して粗生成物 （9. 10 g) を得た。 得ら れた粗生成物をカラムクロマトグラフィー （溶出液ベンゼン/酢酸ェチル = 17 / 1 ) で精製し、 （3R) — l—te r t—ブ卜キシカルボ二ルー 3—シァノビ 口リジン （4. 41 g) を得た。
核磁気共鳴スペクトル （270 MHz, C DC 1 a ) δ ppm： 1.47(9H,s) ,2.35-2.15(2H,m) ,3.15-3.00 (1H, m) , 3.75-3.35 (4H, m) .
(9) (8) で得られた化合物 （2. 10 g) を乾燥テ卜ラヒ ドロフラン （2 1 m l ) に溶解し、 水浴下で水素化リチウムアルミニウム （2. 03 g) を加え、 氷浴下で 20分、 室温で 50分攪拌した。 反応溶液にテトラヒドロフラン （40 m l ) 、 水 （4. 6ml ) を加え室温で 10分攪拌した。 減圧下で溶媒を除き、 得られた残渣に塩化メチレン （250m l ) 、 無水硫酸ナトリウム （24 g) を 加え、 室温で 1時間攪袢した。 濾過の後溶媒を減圧下で除き、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液酢酸ェチル /メタノール = 1 ： 1 ) で精製し、 （3 R) — 3—アミノメチルー l _ t e r t—ブ卜キシカルボニルピ 口リジン （703mg) を得た。
核磁気共鳴スぺクトル （270 MHz, CDC 13 ) ό p pm：
1.30-1.50 (2H,brs) ,1.46 (9H,s) ,1.50-1.65 (lH,m) , 1.90-2.10 (lH,m)， 2.15-2.30(1 H,m) ,2.65-2.80 (2H,m)， 2.90-3.10 (lH,m) , 3.20-3.60 (3H,m) .
( 10) (9) で得られた化合物 （ 550 m g ) を乾燥ァセトニトリル （ 5. 5 m l ) に溶解し、 氷冷下でジイソプロピルェチルァミン （0. 575m l ) , ク ロロギ酸 p—ニトロべンジル （71 1 mg) を加え、 氷冷下で 5分間攪拌した。 減圧下で溶媒を除き、 残渣を塩化メチレン （50m l ) に溶解し水で洗浄した。 水層を塩化メチレンで 2回抽出し、 すべての有機層を飽和食塩水で洗浄し、 得ら れた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で除き、 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液べンゼン Zァセ卜二ト リル = 8/1 ) で精製し、 （3 R) — 1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 3— (4— ニトロべンジルォキシカルボニルアミノメチル） ピロリジン （599mg) を得 た。 このものは （3) で得たものと施光度， 赤外線吸収スペクトルおよび核磁気 共鳴スぺクトルにおいて完全に一致した。
(参考例 2) ( 2 S , 4 S ) 一 4一メルカブ卜一 1ーメチルー 2— [ ( 3 S) - 3 - (4 - 二トロべンジルォキシカルボニルアミノメチル） ピロリジン一 1 —ィルカルボ二 ル] ピロリジン
( 1 ) ( 3 R) — 3—ヒ ドロキシメチルー 1一 [ ( 1 R) — 1一フエニルェチル ] ピロリジン （ 1 2. 6 g) のエタノール溶液 （2 50m l ) に水酸化パラジゥ ムー炭素触媒 （ 1 2. 5 g) を加え、 外温 40°Cで攪拌しながら水素を 5時間吸 収させた。 触媒を濾別し、 減圧濃縮した。 残留物 （7. 08 g) にァセ卜二トリ ル （70 m l ) を注ぎ、 氷冷下ジ— t e r t一ブチルカーボネー卜 （ 1 6m l ) を加えた。 反応液を室温に戻し 1時間攪拌した後、 参考例 1一 （ 1 ) と同様に処 理して、 （3 R) — 1— " e r t—ブトキシカルボ二ルー 3—ヒドロキシメチル ピロリジン （ 1 0. 6 g) を得た。
施光度： [ a] D 25= + 1 6. 7° (C = 1. 0， CHC 1 3 ) 。
赤外線吸収スぺクトル （Liquid film) vm a x cm— 1 :
3434, 1698, 1675, 1479, 1454, 1418, 1367.
核磁気共鳴スぺク 卜ル （270 MH z , C D C 1 3 ) 5 p pm：
1.46(9H,s) , 1.61-1.80(2H,m)， 1.92-2.30 (lH,m) , 2.37-2.47 (lH,m) , 3.07-3.17(1H, m) ,3.30-3.69 (5H,m) .
( 2 ) 参考例 2— ( 1 ) で得られた化合物 （1. 5 5 g) のテ卜ラヒドロフラン
( 1 6m l ) 溶液に、 氷冷下卜リェチルァミン （ 1 . 1 8 m 1 ) 、 塩化メタンス ルホニル ( 0. 66m l ) を順次加え、 1時間攪拌した。 反応液に飽和食塩水を 注いで反応を停止し、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 混合有機層を飽和食塩水で洗 浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物 （2. 1 9 g) に N, N—ジメチルホルムアミド （2〇m 1 ) を注ぎ、 アジ化ナトリウム （ 1 . 50 g ) を加えて、 80°〇で1. 5時間攪拌した。 参考例 1一 （2 ) と同様に処理して 、 (3 R) 一 3—アジドメチルー 1一 t e r t—ブトキシカルボニルピロリジン
( 1 . 4 3 g) を得た。
Figure imgf000088_0001
ン （0. 43m l ) の混合物のァセ卜二トリル （8m l ) 溶液を加え、 0°Cで 3 0分間攪拌した。 参考例 1一 （5) と同様に処理して、 （2 S, 4S) -4- (
4ーメ 卜キシベンジルチオ） 一 1—メチルー 2— [ (3 S) - 3 - (4一二卜口 ベンジルォキシカルボニルアミノメチル） ピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピ 口リジン （ 0. 75 g ) を得た。
赤外線吸収スぺクトル （Liquid film) vmax cm— 1：
1722, 1639, 1610, 1585, 1513, 1445, 1347, 1302, 1248, 1176, 1144, 1120,1109.
核磁気共鳴スペク トル （270 MH z， CDC 1 ) 5 p p m：
1.52-2.61(5H,m) ,2.30(3H,s) ,3.03-3.78(10H,m) ,3.70(2H,s) ,3.79,3.80(3H,s x 2),5.04-5.05(lH,m),5.19 (2H, s) ,6.83, 6.84 (2H, dx 2, J=8.6Hz) , 7.20, 7.22 (2H, d x2,J=8.6Hz)， 7.51 (2H, d， J=8.6Hz) ,8.22 (2H, d, J=8.6Hz) .
(6) 参考例 2— (5) で得られた化合物 （◦. 67 g) のァニソ一ル （0. 6 7m l ) 及びトリフルォロ酢酸 （6. 7ml ) の混合溶液に、 氷冷下攪拌しなが らトリフルォロメタンスルホン酸 （0. 27m l) を加えた。 反応液を室温に戻 して 1時間攪拌した。 参考例 1一 （6) と同様に処理して、 標記の化合物 （0.
57 g) を得た。
(参考例 3)
ί 2 S, 4 S) —4一メルカプト一 2— [ (3 S) - 3 - (Ν—メチルー Ν— (4一二トロべンジル才キシカルボニル） アミノメチル） ピロリジン— 1一ィル—. カルボニル] — 1— (4一二トロべンジルォキシカルボニル） ピロリジン
( 1 ) 参考例 1一 （ U で得られた化合物 （0. 82 g) のテ卜ラヒドロフラン (8m l ) 溶液に、 氷冷下トリエチルァミン （0. 62m l ) 、 塩化メタンスル ホニル （0. 35m l) を順次加え、 1時間攪拌した。 反応液に飽和食塩水を注 いで反応を停止し、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 混合有機層を飽和食塩水で洗浄 し無水硫酸ナトリウムで乾燥して、 減圧濃縮した。 残留物 （し i 6 g) に 40%メチルアミン—メタノール溶液 （ 18m l ) を 加え、 ボンベンロール中 100°Cで 4時間加熱した。 反応液を室温まで戻した後 、 減圧濃縮した。 残留物 （ 1. 32 g) のァセトニ卜 リル溶液 （ 1 5m l ) に、 氷冷下 N， N—ジイソプロピルェチルァミン （ 1 · 4m 1 ) 及びクロ口蟻酸 4— ニトロべンジル （ 1. 73 g) を加え、 0°Cで 2時間攪拌した。 反応液に飽和食 塩水を注いで反応を停止し、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 混合有機層を飽和食塩 水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥して、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （n—へキサン 酢酸ェチル =4Z6→3Z7) で精 製して、 （3 R) — 1— te r t—ブトキシカルボニル— 3— [N—メチルー N 一 （4—ニトロべンジルォキシカルボニル） アミノメチル] ピロリジン （ 1. 4 2 g) を得た。
施光度： [a] D 25 =— 6. 9° (C= l . 0， CHC 13 ) 。
赤外線吸収スぺクトル （Liquid film) v m a x cm" ：
1696,1608,1524,1480,1455,1404,1366,1347,1293,1255,1211,1191,1170,1152,11 25.
核磁気共鳴スペク トル （270 MHz, C D C 1；! ) δ P Pm ：
1.45 (9H, s) , 1.56-1.68 (IH.m)， 1.89-2.01 (1H, m)， 2.45-2.55 (lH'm)， 2.98 (3H, s) ,2. 98-3.10(lH,m) ,3.27-3.57 (5H,m) ,5.23(2H,s) ,7.51 (211, d, J=8.6Hz) ,8.23 (2H,d, J= 8.6Hz) .
(2) 参考例 3— ( 1 ) で得られた化合物 （ 1. 96 g) の塩化メチレン （25 m l ) 溶液に、 氷冷下トリフルォロ酢酸 （3. 8m l ) を加え、 室温で 2時間攪 拌した。 参考例 1一 （4) と同様に処理して、 （3 S) -3- [N—メチル— N 一 （4 -ニトロべンジルォキシカルボニル） アミノメチル] ピロリジン （ 1. 5 5 g) を得た。
核磁気共鳴スペクトル （270 MHz, CDC 13 ) δ ppm：
1.30-1.51 (ΙΗ,πι) ,1.81-1.97 (lH,m) ,2.20-2.69 (3H,m) ,2.85-3.06 (6H,m) ,3.20-3.3 5(2H,m) ,5.22 (2H,s) ,7.51 (2H,d,J=8.6Hz) ,8.22 (2H,d,J-8.6Hz).
(3) ( 2 S, 4 S) - 4 - (4—メ トキシべンジルチオ） 一 1一 （4一二トロ ベンジルォキシカルボニル） 一 2—ピロリジンカルボン酸 （ 1. 52 g) のテト ラヒ ドロフラン （ 15m i ) 溶液に、 氷冷下 N, N—ジイソプロピルェチルアミ ン （0. 59m 1 ) 及び塩化ビバロイル （0. 42m l ) を加え、 0°Cで 10分 間攪拌した。 この反応液に参考例 3— （2) で得られた化合物 （ 1. 00 g) 及 び N, N—ジイソプロピルェチルァミン （0. 59m l ) の混合物のァセトニ卜 リル （ 1 5 m 1 ) 溶液を加え、 0°Cで 30分間攪拌した。 参考例 1一 （ 5 ) と同 様に処理して、 （2 S, 4 S) —4— (4ーメトキシベンジルチオ） —2— [ ( 3 S) - 3 - (N—メチル一 N— (4—二トロべンジル才キシカルボニル） アミ ノメチル） ピロリジン一 1—ィルカルボニル] 一 1— (4一二トロべンジルォキ シカルボニル） ピロリジン （2. 08 g) を得た。
赤外線吸収スペクトル （KB r) vmax cm— 1 :
1706, 1654, 1608, 1585, 1520, 1439, 1403, 1346, 1299, 1249,1210, 1194, 1175, 1149, 11 10.
核磁気共鳴スペク トル （270 MHz, CDC 1 ) δ ppm：
1.50-2.70 (5H,m) ,2.92-4.08 (12H,m) ,3.74 (2H,s) ,3.80,3.81 (3H, sx 2) , 4.22-4.45 (lH,m) , 4.98-5.33 (4H,m)， 6.87 (2H, d, J=8.6Hz) ,7.22-7.56 (6H， m) ,8.20-8.30 (4H, m
(4) 参考例 3— (3) で得られた化合物 （2. 03 g) のァニソール （2. 0 m l ) 、 卜リフルォロ酢酸 （20m l) 混合溶液に、 氷冷下攪拌しながら卜リフ ルォロメタンスルホン酸 （0. 62m l ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 参考 例 1一 （6) と同様に処理して、 標記の化合物 （ 1. 92 g) を得た。
[標記化合物の別途合成方法]
(5) ( 2 S, 4 R) 一 4ーヒ ドロキシ一 1一 （4—ニトロべンジルォキシカル ボニル） プロリン （4. 65 g) を乾燥ジメチルホルムアミ ド （60m l ) に溶 解した溶液に （3 S) — 3— [N—メチル— N— (4—ニトロベンジルォキン力 ルポニル） アミノメチル] ピロリジン塩酸塩 （4. 9 5 g) 、 ジイソプロピルェ チルァミン （5. 23m l ) 、 1 —ェチル— 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル ) カルボジイミ ド塩酸塩 （4. 03 g) および 1ーヒドロキシベンゾ卜リアゾー ル （2. 2 3 g) を加え、 室温で 1 0時間撹袢した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣 を酢酸ェチルに溶解し、 水で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル Zメタノール二 9ノ1で溶出した画分から粉末状の （2 S, 4 R) 一 4ーヒドロ キシ一 2— [ ( 3 S) 一 3— [N—メチルー N— （4一二トロベンジルォキシカ ルボニル） アミノメチル] ピロリジン一 1ーィルカルボニル] — 1 — (4一二卜 口べンジルォキシカルボニル） ピロリジン （8. 70 ε) を得た。
赤外線吸収スぺクトル （ K B r ) V max cm—' :
3402, 1706, 1654, 1607, 1522, 1436, 1346.
核磁気共鳴スペクトル （400MH z, DMSO-de ) δ p pm：
1.30-2.20 (311, m) , 2.30-2.60 (1H, m) , 2.80-3.00 (3H, m) , 3.00-3.80 (10H, m) ,
4.20- 4.40 (1H， m)， 4.40-4.60 (1H, m) , 5.00-5.30 (411, m) , 7.50-7.70 (4H, m) ,
8.10-8.30 (4H, m) .
( 6) ( 5) で得られた化合物 （8. 70 g) を乾燥ァセトニ卜リル （87m l ) に溶解し、 氷冷下卜リエチルァミン （2. 72 m l ) および塩化メタンスルホ ニル （ 1 . 34m l ) を加え、 同温度で 5分間撹袢した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ卜リ ゥムで乾燥した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチ ル /メタノール = 1 8/ 1— 1 4/ 1で溶出した画分から粉末状の （2 S， 4 R ) — 4一メタンスルホニルォキシー 2— [ (3 S) 一 3— [N—メチルー N— ( 4一二トロべンジルォキシカルボニル） アミノメチル] ピロリジン一 1ーィルカ ルボニル] — 1 — (4—ニトロべンジルォキシカルボニル） ピロリジン （9. 3 3 g) を得た。
赤外線吸収スペクトル （KB r) vma cm ' :
1706, 1652, 1607, 1522, 1441, 1405, 1347.
核磁気共鳴スペク トル （400MH z, DMSO-de ) δ p p m：
1.50-2.20 (3H, m) , 2.30-2.80 (3H, m) , 2.90-3.05 (3H, m) , 3.08(3H, s) , 3.10- 3.70(6H, m) , 3.80-4.10 (2H, m) , 4.50-4.70 (1H, m) , 5.20-5.40 (4H, ml , 7.40- 7.55(4H, m)， 8.15-8.25 (4H, m) .
(7) (6) で得られた化合物 （2. O O g) を乾燥ジメチルホルムアミ ド （2 5m l ) に溶解し、 チォ酢酸カリウム （520mg) を加え、 75 で1. 5時 間撹袢した。 反応液を室温に冷却した後酢酸ェチルで希釈し、 水および飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マ卜グラフィ一に付し、 酢酸ェチル /メタノール = 100Z1で溶出した画分か ら粉末状の （2 S， 4 S) 一 4一ァセチルチオ一 2— [ (3 S) -3 - [N—メ チルー N— (4—ニトロべンジルォキシカルボニル） アミノメチル] ピロリジン 一 1 ーィルカルボニル] — 1— (4一二トロべンジルォキシカルボニル） ピロリ ジン （ 1. 60 g) を得た。
赤外線吸収スペク トル （KB r) vma cm—1 :
1705, 1654, 1607, 1522, 1437, 1404, 1346.
核磁気共鳴スペクトル （400MH z, CDC13 ) δ p pm：
1.70-2.10(3H, m) , 2.34(3H, s) , 2.40-2.70 (2H, m) , 2.90-3.10(3H, m)， 3.10- 3.70(6H, m) , 3.80-4.10 (2H, m) , 4.1K1H, t， J=9.1Hz) , 4.40-4.60 (1H, m) , 5 .00-5.40 (4H, m) , 7.40- 7.60 H， m) , 8.15-8.30 (4H, m) .
(8) (7) で得られた化合物 （ 1. 48 g) をメタノール （30m l ) および 塩化メチレン （4. 4m l ) に溶解し、 氷冷下で 1規定のナトリウムメ 卜キシド のメタノール溶液 （2. 3m l ) を加え、 同温度で 10分間撹袢した。 1規定塩 酸 （2. 4m l ) を反応液に加え、 減圧濃縮した後、 残渣を酢酸ェチルに溶解し 、 水およびおよび飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を減圧留去し、 粉末状の標記化合物 （ 1. 34 g) を得た。 このものは （4) で得られたものと赤外線吸収スぺクトルおよび核磁気共鳴スぺクトルにおいて一 致した。
Figure imgf000095_0001
ス
ス リフルォロメ夕ンスルホン酸 (0. 26m l ) を加え、 室温で 1時間攒拌した。 参考例 1一 （6) と同様に処理して、 標記の化合物 （0. 54 g) を得た。
(参考例 5)
( 2 S, 4 S) —4—メルカプト- 2— [ (3 R) - 3 - (N—メチル— N— (4一二トロべンジルォキシカルボニル） アミノメチル） ピロリジン一 1ーィル カルボニル] 一 1一 （4—ニトロべンジルォキシカルボニル） ピロリジン
( 1 ) 参考例 2— （ 1 ) で得られた化合物 （ 1. 1 7 g) のテトラヒドロフラン ( 1 2m l ) 溶液に、 氷冷下卜リェチルァミン （ 0. 89m l ) 、 塩化メタンス ルホニル （0. 50m l ) を順次加え、 1時間攪拌した。 反応液に飽和食塩水を 注いで反応を停止し、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 混合有機層を飽和食塩水で洗 浄し無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥して、 減圧濃縮した。
残留物 （ 1 · 66 g) に 40%メチルァミン—メタノール溶液 （25m l) を 加え、 ボンベンロール中 1 00 °Cで 4時間加熱した。 反応液を室温まで戻した後 、 減圧濃縮した。 残留物 （ 1. 89 g) のァセトニトリル溶液 （20m l ) に、 氷冷下 N, N—ジイソプロピルェチルァミン （ 1. 84m l ) 及びクロ口蟻酸 4 —ニトロべンジル （2. 28 g) を加え、 0°Cで 2時間攪拌した。 参考例 3— ( 1 ) と同様に処理して、 （3 S) — 1一 te r t—ブトキシカルボニル一 3— [ N—メチルー N— （4一二トロべンジルォキシカルボニル） アミノメチル] ピロ リジン （ 1. 92 g) を得た。
施光度： [a] D 2S = +7. 2° (C = 1. 0, CHC 13 ) 。
赤外線吸収スぺクトル （Liquid film) vmax cm"：
1696,1608,1524, 1480,1455, 1404,1366,1347,1293, 1255,1211, 1191, 1170, 1152, 11 25.
核磁気共鳴スペクトル （270 MHz, C DC 13 ) δ p pm：
1.45 (9H， s) , 1.56-1.68 (lH,m) ,1.89-2.01 (lH,m)， 2.45-2.55 (lH,m)， 2.98 (3H， s) ,2. CD
Figure imgf000097_0001
x
-a
CD
Figure imgf000098_0001
(00zx ss -· (2H, d, J-8.6Hz) , 7.53 (2H, d, J=8.6Hz) ,8.24 (2H, d, J=8.6Hz) .
(2) 参考例 6— （ 1) で得られた化合物 （0. 59 g) のァニソ一ル （0· 6 m l ) , トリフルォロ酢酸 （ 6. Om l) 混合溶液に、 氷冷下攪拌しながらトリ フルォロメタンスルホン酸 （0. 24ml) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 参 考例 1一 （6) と同様に処理して、 標記の化合物 （0. 53 g) を得た。
(参考例 7)
( 2 S, 4 S) 一 4一メルカプト— 1— (4一二トロべンジルォキシカルボ二 ル） 一2— [ ( 3 R) 一 3— （4一二トロべンジルォキシカルボ二ルグァニジノ メチル） ピロリジン一 1—ィルカルボニル] ピロリジン
( 1 ) 参考例 1一 （ 2 ) で得られた化合物 （1. 50 g) のァセ卜二トリル溶液 ( 15ml) に、 トリフエニルホスフィン （ 1. 83 g) を加え、 1時間還流し た。 反応液に硫酸ナトリゥム水和物 （ 2. 24 g) を加え、 さらに 1時間還流し た後、 室温に戻し、 不溶物を濾別、 濾液を減圧濃縮した。 残留物にジェチルエー テルを注ぎ、 析出した不溶物を濾別して、 濾液を減圧濃縮した。
残留物 け . 90 g) のェタノール （20ml) 溶液に、 1 H—ビラゾ一ルー 1—カルボキサミジン塩酸塩 （1. 02 g) を加え、 3時間還流した。 反応液を 室温に戻し減圧濃縮し、 得られた残留物をジェチルェ一テルで洗浄した。
残留物 （2. 86 g) のテトラヒ ドロフラン （25m i ) —水 （25m l) 混 合溶液に、 氷冷下クロ口蟻酸 4一二トロべンジル （3. 57 g) 及び I N水酸化 ナトリゥム水溶液 （33m l ) を順次加え、 0°Cで 30分間攪拌した。 反応液を 水で希釈し、 塩化メチレンで 3回抽出した。 混合有機層を飽和食塩水で洗浄し無 水硫酸ナトリウムで乾燥して、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （酢酸ェチル—酢酸ェチル メタノール =9ノ 1 ) で精製して、 （ 3 R) 一 1— t er t—ブトキシカルボニル— 3— (4—ニトロべンジルォキシ カルボ二ルグァ二ジノメチル） ピロリジン （1. 29 g) を得た。 赤外線吸収スペクトル （KB r) vmax cm— ' ：
3393, 3327, 1693, 1652,1641, 1604, 1523, 1408, 1347, 1289.
核磁気共鳴スペク トル （27D MHz， CDC 13 ) δ p pm：
I.44 (9H, s) ,1.68-1.52 (IH.m)， 1.95-2.04 (lH'm) , 2.36-2.48 (IH.m)， 3.03 (1H, dd, J=
II.2,7.2Hz) , 3.15-3.54 (5H, m)， 5.19 (2H, s) , B.72 (2H, brs) ,7.54 (2H,d, J=8.6Hz) , 8 .20(2H,d,J=8.6Hz) .
(2) 参考例 7— （ 1 ) で得られた化合物 （ 1. 23 g) の塩化メチレン （ 13 m l) 溶液に、 氷冷下トリフルォロ酢酸 （2. 2m l ) を加え、 室温で 5時間攪 拌した。 参考例 1一 （4) と同様に処理して、 （3 S) — 3— （4—ニトロベン ジルォキシカルボ二ルグァ二ジノメチル） ピロリジン （〇. 72 g) を得た。
(3) (2 S, 4S) -4- (4—メ 卜キシベンジルチオ） 一 1一 （4一二トロ ベンジルォキシカルボニル） — 2—ピロリジンカルボン酸 （ 1. 05 g) のテト ラヒ ドロフラン （ 10ml ) 溶液に、 氷冷下 N， N—ジイソプロピルェチルアミ ン （0. 41 m 1 ) 及び塩化ビバロイル （0. 29m l ) を加え、 0°Cで 10分 間攛拌した。 この反応液に参考例 7— (2) で得られた化合物 （0. 72 g) 及 び N, N—ジイソプロピルェチルァミン （0. 4 1 m l ) の混合物のァセトニ卜 リル （ 10m l) 溶液を加え、 0°Cで 30分間搰拌した。 反応液に飽和食塩水を 注いで反応を停止し、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 混合有機層を飽和食塩水で洗 浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥して、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル メタノール =9ノ1 ) で精製して、 （2 S,
4 S) —4— (4ーメ 卜キシベンジルチオ） ー 1一 （4一二トロべンジルォキシ カルボニル） 一 2— [ (3 R) - 3 - (4—ニトロべンジルォキシカルボニルグ ァニジノメチル） ピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジン （0. 93 g) を得た。
赤外線吸収スペク トル （KB r) vmax cm—1 :
1707, 1651, 1609, 1521, 1432， 1405, 1346, 1319, 1287, 1251， 1207， 1174， 1110. 核磁気共鳴スペク トル （270 MH z, C D C 13 ) δ p p m： ' 1.55-2.71 (5H,m) ,2.96-4.40(10Η,πι) , 3.72, 3.74 (2H, s x2),3.79 (3H, s) , 4.97-5.3 8(4H,m) ,6.81-6.88(2H,m) ,7.20-7.25(2H,m) ,7.39-7.56 (4H,m) ,7.99-8.25(4H,m) . (4) 参考例 7— (3) で得られた化合物 （0. 88 g) のァニソ一ル （ 1. 4 m l ) , 卜リフル才ロ酢酸 （ 14m l ) 混合溶液に、 氷冷下攪拌しながらトリフ ルォロメタンスルホン酸 （0. 31m l ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 参考 例 1一 （6) と同様に処理して、 標記の化合物 （ 1. 28 g) を得た。
(参考例 8)
(2 S, 4 S) — 4—メルカブ卜一 1— (4一二トロべンジルォキシカルボ二 ル） 一2— [ (3 R) 一 3— (4—ニトロべンジルォキシカルボニルァセトイミ ドイルアミノメチル） ピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジン
( 1 ) 参考例 1一 （ 2 ) で得られた化合物 （ 1. 00 g) のァセ卜ニトリル （ 1 0m l ) 溶液に、 トリフヱニルホスフイ ン （ 1. 22 g) を加え、 1時間還流し た。 反応液に硫酸ナ卜リゥム +水和物 （ 1. 50 g) を加え、 さらに 1時間還流 した後、 室温に戻し、 不溶物を濾別、 濾液を減圧濃縮した。 残留物にジェチルェ 一テルを注ぎ、 析出した不溶物を濾別して、 瀘液を減圧濃縮した。
残留物 （ 1. 27 g) のァセ卜二卜リル （25m l ) 溶液に、 氷冷下 4 N塩化 水素一酢酸ェチル溶液 （ 1. 1m l ) を加え、 0°Cで 1 5分攪拌した。 この反応 液に氷冷下、 N— （4一二トロべンジルォキシカルボニル） ァセトアミジン （ 1 • 1 5 g) を加え、 50°Cで 1. 5時間攪拌した。 反応液を室温に戻し、 酢酸ェ チルで希釈して、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し た後、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル） で精製して、 （3R) — 1— te r "t—ブトキシカルボ二ルー 3— [N— ( 4一二トロべンジル才キシカルボニル） ァセ卜イミ ドイルアミノメチル） ピロリ ジン （ 1. 66 g) を得た。 赤外線吸収スぺクトル （Liquid film) v m a x cm"：
3313,3112, 1687, 1564, 1523, 1411,1346, 1220.
核磁気共鳴スぺク卜ル （270 MHz , C DC 1 ) δ ppm：
1.46 (9H, s) , 1.58-1.72 (lH,m) ,1.95-2.12 (1H， m) ,2.16,2.25 (3H, s x 2)， 2.39-2.53 (lH,m) ,3.00-3.11 (lH.in) ,3.28-3.62 (5H,m)， 5.20,5.23 (2H,s x2) ,7.57 (2H,d,J=8 .6Hz) ,8.21(2H,d,J=8.6Hz).
(2) 参考例 8— （ 1) で得られた化合物 （ 1. 66 g) の塩化メチレン （ 17 m 1 ) 溶液に、 氷冷下トリフルォロ酢酸 （ 2. 9m l ) を加え、 室温で 2時間攪 拌した。 参考例 1一 （4) と同様に処理して、 （3 S) —3— [N- (4一二卜 口べンジルォキシカルボニル） ァセトイミドイルアミノメチル] ピロリジン （0
. 81 g ) を得た。
(3) (2 S, 4S) -4- (4ーメトキシベンジルチオ） ー 1一 （4一二卜口 ベンジルォキシカルボニル） 一 2—ピ αリジンカルボン酸 （ 1. 18 g) のテト ラヒドロフラン （12m l ) 溶液に、 氷冷下 N, N—ジイソブロピルェチルアミ ン （0. 46m 1 ) 及び塩化ビバロイル （0. 33m l) を加え、 0°Cで 10分 間攪拌した。 この反応液に参考例 8 - (2) で得られた化合物 （0. 81 g) 及 び N, N—ジイソプロピルェチルァミン （0. 46m l ) の混合物のァセトニ卜 リル （ 1 Om i ) 溶液を加え、 0°Cで 30分間攪拌した。 反応液に飽和食塩水を 注いで反応を停止し、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 混合有機層を飽和食塩水で洗 浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥して、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル メタノール =95ノ 5— 9ZUで精製して 、 (2 S, 4 S) -4- (4ーメトキシベンジルチオ） 一 1一 （4一二トロベン ジルォキシカルボニル） 一 2— [ (3 R) 一 3— (N- (4—ニトロベンジルォ キシカルボニル） ァセトイミドイルアミノメチル） ピロリジン一 1ーィルカルボ ニル】 ピロリジン （1. 05 g) を得た。
赤外線吸収スペクトル （KB r) vmax cm"： zs卜 6fcvlw o t s in a> ヽ 脚
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反応液に飽和食塩水を注いで反応を停止し、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 '混合有 機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥して、 減圧濃縮した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （ n—へキサン//酢酸ェチル =4ノ 6 ) で精製して、 （3 S) — 1— te rt—ブトキシカルボ二ルー 3— [N—シク 口プロピル一 N— （4—ニトロべンジルォキシカルボニル） アミノメチル] ピロ リジン （ 0. 95 g ) を得た。
赤外線吸収スぺク トル （Liquid film) vmax cm"：
1697,1607,1524,1494,1479,1453,1405,1366,1346,1288,1258,1210,1171,1141,11 11.
核磁気共鳴スペク トル （270 MHz, CDC 13 ) δ ppm：
0.63-0.71 (2H,m) ,0.78-0.87 (2H, m) ,1.45 (9H, s)， 1.55-1.68 (lH,m) , 1.90-2.00 (1H, m) ,2.50-2.67(2H,m),2.96-3.09(lH,m),3.18-3.59 (5H,m) , 5.23 (2H, s) , 7.53 (2H, d, J=8.6Hz) ,8.23(2H,d,J=8.6Hz) .
(2) 参考例 9一 ( 1) で得られた化合物 （0. 77 g) の塩化メチレン （ 12 ml ) に、 氷冷下トリフルォロ酢酸 （1. 4ml) を加え、 室温で 3時間攪拌し た。 参考例 1— (4) と同様に処理して、 （3 S) —3— [N—シクロプロピル -N- (4一二トロべンジルォキシカルボニル） アミノメチル] ピロリジン （〇 . 72 g) を得た。
(3) ( 2 S, 4 S) 一 4一 （4ーメ トキシベンジルチオ） 一 1一 （4—ニトロ ベンジル才キシカルボニル） 一 2—ピロリジンカルボン酸 （ 1. 00 g) のテ卜 ラヒ ドロフラン （ 10ml) 溶液に、 氷冷下 N, N—ジイソプロピルェチルアミ ン （0. 39m 1 ) 及び塩化ビバロイル （0. 28ml) を加え、 0°Cで 10分 間攪拌した。 この反応液に参考例 9一 （2) で得られた化合物 （0. 72 g) 及 び N， N—ジイソプロピルェチルァミン （0. 39m l) の混合物のァセ卜二卜 リル （ 10ml) 溶液を加え、 0°Cで 30分間攪拌した。 反応液に飽和食塩水を 注いで反応を停止し酢酸ェチルで 3回抽出した。 混合有機層を飽和食塩水で洗浄
Figure imgf000105_0001
一テルを注ぎ、 析出した不溶物を濾別して、 濾液を減圧濃縮した。
残留物 （ 1. 3 3 g) のァセトニトリル （ 2 5 m 1 ) 溶液に、 氷冷下 4 N塩化 水素一酢酸ェチル溶液 （ 1 . 1 m l ) を加え、 0°Cで 1 5分間攪拌した。 この反 応液に氷冷下 N— （4 -ニトロべンジルォキシカルボニル） ァセ卜アミジン （1 . 1 5 g) を加え、 50°Cで 1 . 5時間攪拌した。 参考例 8— ( 1 ) と同様に処 理して、 （3 S) — 1 — t e r t—ブトキシカルボニル— 3— [N— （4一二ト 口べンジルォキシカルボニル） ァセトイミドイルアミノメチル] ピロリジン （ 1 . 58 g) を得た。
赤外線吸収スぺクトル （Liquid film) vm a x cm—1 :
3314,3112,1690, 1565,1523, 1409,1346, 1221.
核磁気共鳴スぺクトル （270 MH z, C D C 13 ) δ p pm：
1.46 (9H, s) , 1.58-1.72 (lH,m) , 1.95-2.12 (lH,m) , 2.16, 2.25 (3H, s x 2) , 2.39-2.53 (1H, m) , 3.00- 3.11 (iH，m) , 3.28 (5H, m)， 5.20, 5.23 (2H， sx 2) ' 7.57 (2H， d, J=8.6Hz) , 8.21 (2H,d,J=8.6Hz).
( 2 ) 参考例 1 0— ( 1 ) で得られた化合物 （ 1. 58 g) の塩化メチレン （ 1 5m l ) 溶液に、 氷冷下トリフルォロ酢酸 （ 2. 9 m l ) を加え、 室温で 2時間 攪拌した。 参考例 1一 （4) と同様に処理して、 （3 R) - 3 - [N - (4一二 トロべンジルォキシカルボニル） ァセトイミドイルアミノメチル] ピロリジン （ 0. 9 7 g) を得た。
( 3 ) ( 2 S, 4 S) - 4 - (4ーメトキシベンジルチオ） 一 1 一 （4—ニトロ ベンジルォキシカルボニル） 一 2—ピロリジンカルボン酸 （ 1 . 0 6 g) のテ卜 ラヒドロフラン （ 1 0m l ) 溶液に、 氷冷下 N, N—ジイソプロピルェチルアミ ン （0. 4 1 m 1 ) 及び塩化ビバロイル （0. 2 9 m l ) を加え、 0°Cで 1 0分 間攪拌した。 この反応液に参考例 1 0 - （2 ) で得られた化合物 （0. 76 g) 及び N， N—ジイソプロピルェチルァミン （0. 4 1 m l ) の混合物のァセ卜二 トリル （ 1 0m l ) 溶液を加え、 0°Cで 30分間攪拌した。 参考例 8— ( 3) と 〇 寸
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mg) を得た。 このものは参考例 1一 （9) で得られた化合物と HP LCおよび N M Rデータは完全に一致した。
(2) ( 1 ) で得られた化合物 （84 Omg) のエタノール （ 14m i ) 溶液に 、 1 H—ピラゾールー 1一カルボキサミジン塩酸塩 （686mg) を加え、 3時 間還流した。 反応液を室温に戻し減圧濃縮し、 得られた残留物をジイソプロピル エーテルで洗浄した。
残留物 （ 1. 50 g) のテトラヒドロフラン （20ml) —水 （20m l) 混 合溶液に、 氷冷下クロ口蟻酸 4一二トロべンジル （2. 41 g) 及び 1規定水酸 化ナトリウム水溶液 （22m l) を順次加え、 0°Cで 3◦分間攪拌した。 反応液 を水で希釈し、 塩化メチレンで 3回抽出した。 混合有機層を飽和食塩水で洗浄し 無水硫酸ナトリウムで乾燥して、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （酢酸ェチル Zメタノール =25ZU で精製して、 （3 S) - 1 - e r 1:—ブトキシカルボ二ルー 3— （4一二卜口べンジルォキシカルボ二 ルグァ二ジノメチル） ピロリジン （746mg) を得た。
核磁気共鳴スペク トル （270 MHz, CDC 1 ) δ p pm：
I.44 (9H, s)， 1.68-1.52 (1H， m) , 1.95-2.04 (lH,m)， 2.36-2.48 (lH,m) ,3.03 (1H, dd, J=
II.1,7.1Hz) ,3.15-3.54 (5H, m) ,5.19 (2H， s)， 6.70 (1H, brs) ,7.54 (2H, d, J =8.6Hz)， 8 .20(2H,d, J=8.6Hz) .
(3) (2) で得られた化合物 （701mg) の酢酸ェチル （7m l) 溶液に 4 規定塩酸酢酸ェチル溶液 （3. 3m l) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液 を濃縮し、 残留物をェチルエーテルで洗浄し （3S) -3- (4—ニトロべンジ ルォキシカルボ二ルグァ二ジノメチル） ピロリジン塩酸塩 （647mg) を得た
(4) (2 S, 4 S) - 4 - (4—メ 卜キシベンジルチオ） 一 1— (4—ニトロ ベンジルォキシカルボニル） 一 2—ピロリジンカルボン酸 （947mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （ l Om i) 溶液に、 N, N—ジイソプロピルェチル ァミン （0. 369m l ) ， (3) で得られた化合物 （647mg) . —ェチ ルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） —カルポジイミド塩酸塩 （406mg ) , 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （ 286 m g ) を加え、 室温で一夜攪拌 した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （酢酸ェチル /メタノール = 12/1 ) で分離して、 （2 S, 4 S) 一 4一 (4ーメ 卜キシベンジルチオ） 一 1— (4一二卜口べンジルォキシカルボニル） - 2 - [ ( 3 S) —3— (4—ニトロべンジルォキシカルボニルグァニジノメチ ル） ピロリジン— 1ーィルカルボニル] ピロリジン （ 1. 13 g) を得た。
赤外線吸収スペクトル （KB r) vma X cm—1 :
1708， 1520, 1251, 1032,739.
核磁気共鳴スペクトル （400 MHz, DMSO-de ) δ p pm：
1.5-2.7 (5H,m) ,2.9-3.6 (10H, m) , 3.71,3.73 (2H，s x2) ,3.77 (3H, s), 3.80-3.90 (1H ,m) ,4.95-5.25(4H,m) ,6.87(2H,d,J=8.45Hz) ,7.25-7.28(2H,m) ,7.45-7.65 (4H,m) , 8.15-8.3(4H,m) .
(5) (4) で得られた化合物 （ 1. 10 g) のァニリール （ 1. 65m l ) 及 び卜リフルォロ酢酸 （8. Om l ) の混合溶液に氷冷下攪拌しながら卜リフルォ ロメタンスルホン酸 （◦ . 26m l) を加え、 同温で 30分間攪拌した。 参考例
1 - (6) と同様に処理して、 標記の化合物 （926mg) を得た。
(参考例 1 2)
( 2 S, 4 S) —4一メルカプト一 1一 （4一二トロべンジルォキシカルボ二 ル） 一 2— [ ( 3 R) 一 3— （ピロリジン一 1—ィルメチル） ピロリジン一 1― ィルカルボニル] ピロリジン
( 1 ) ( 3 R) 一 1一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 3—ヒ ドロキシメチルピ 口リジンより合成した （3 S) — 3— (ピロリジン— 1一ィルメチル） ピロリジ ン塩酸塩 （367mg) の乾燥ジメチルホルムアミ ド （ 1 0ml ) 溶液に （2 S ， 4 S) 一 4一 （4—メ トキシベンジルチオ） ー 1一 （4—ニトロべンジル才キ シカルボニル） 一 2—ピロリジンカルボン酸 （804mg) 、 ジイソプロピルェ チルァミン （ 1. 16m l ) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール （243mg ) 、 1—ェチル—3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （ 483mg) を加え、 室温で 10時間撹袢した. 溶媒を減圧留去し、 残渣を酢酸 ェチルに溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した. 有機層を無水硫酸 ナ卜リゥムで卓乞燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜 グラフィ一 （酢酸ェチル /メタノール = 5 1— 1/1 ) で精製することにより 粉末状の （2 S, 4 S) -4 - (4ーメ卜キシベンジルチオ） —2— [ (3 R) - 3 - (ピロリジン一 1一ィルメチル） ピロリジン— 1ーィルカルボニル] — 1 一 （4—ニトロべンジルォキシカルボニル） ピロリジン （362mg) を得た。 核磁気共鳴スぺクトル （270MHz, CDC 13 ) δ P Pm：
1.00-2.00(3H, m) , 2.00-3.00 (2H, m) , 3.00-4.20 (17H, m) , 3.73(2H, s) , 3.79 (3H, s) , 4.32-4.46(lH, m) , 4.90-5.40 (2H, m) , 6.85(2H, d, J-8.5 Hz) , 7.24 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.46(2H, d, J=8.6 Hz) , 8.23(2H, d, J=8.6 Hz).
(2) ( 1 ) で得られた化合物 （362mg) のァニソ一ル （0. 68m l ) 、 トリフルォロ酢酸 （3. 4m l ) の混合溶液に氷冷下、 撹袢しながらトリフルォ ロメタンスルホン酸 （0. 14m l ) を力□え、 同温度で 30分撹袢した。 トリフ ル才ロ酢酸を減圧濃縮し、 残渣をへキサンおよびエーテルで洗浄し、 減圧乾燥し 、 ついで飽和重曹水を加え酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 ' 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮し、 粉末状の標記化合物 （28 7 m g) を得た。
赤外線吸収スペク トル （KB r) max cm—1 :
1697, 1525, 1246.
(参考例 13)
(2 S， 4 S - 2 - [ ( 3 R) 一 3— （ N— 2—ヒ ドロキシェチル一 N— 4 -二卜口べンジルォキシカルボニルアミノメチル） ピロリジン一 1ーィルカルボ ニル] —4一メルカプト一 1 一 （4一二トロべンジルォキシカルボニル） 一ピロ リジン
(3 S) — 3— （N— 2—ヒドロキシェチルー N— 4—ニトロベンジルォキシカ ルポニルァミノメチル） ピロリジン塩酸塩 （ 1 97 m g ) を用いて参考例 1 2—
( 1 ) 、 （ 2 ) と同様な方法で粉末状の標記化合物 （ 2 14 m g ) を得た。
核磁気共鳴スぺク トル （270MHz, CDC 1 ) δ p p m：
1.50-2.20 (2H, m), 2.50-2.90 (2H, m) , 2.90-4.10 (12H, m) , 4.15-4.30 (2H, m) ,
4.40-4.5511H, m) , 5. 0-5.30 (4H, m)， 7.50-7.60 (4H, m) , 8.19-8.28 (4H, m) .
(参考例 1 4)
(2 S, 4 S) - 2 - [ (3 S) - 3 - (N—力ルバモイルメチルー N— 4— 二トロべンジルォキシカルボニルアミノメチル） ピロリジン一 1ーィルカルボ二 ル] 一 4 -メルカプト一 1一 （4一二卜口べンジルォキシカルボニル） —ピロリ ジン
(3 S) 一 3— (N—力ルバモイルメチルー N— 4—ニトロべンジル才キシカル ボニルアミノメチル） ピロリジン塩酸塩 （26 1 mg) を用いて参考例 1 2— ( 1 ) 、 (2) と同様な方法で粉末状の標記化合物 (368m g) を得た。 赤外線吸収スペクトル （K B r) vmax cm— 1 :
3371, 2948, 2879, 1706, 1645, 1608, 1522, 1347, 1259.
核磁気共鳴スペクトル （400 MH z , DMS O - de ) δ p p m：
1.40-2.05(211, m) , 2.30-2.75 (3H, m) , 2.90-3.60 (5H, m) , 3.60-4.95 (4H, m) 4.30-4.60 (1H, m) , 5.00-5.30 (4H, m) , 7.40-7.70 (4H, m) , 8.10-8.30 (4H, m)
(参考例 1 5)
f 2 S , 4 S) 一 4一メルカプト一 1 — (4—二
ル）—一 2—一 [ ( 3 S) 一 3— 「一 N— 2— { 4 - =- 'ボニル ァミノ） ェチルー N— 4—二卜口べンジルォキシカルボニルアミノメチル] ピロ リジン一 1 ーィルカルボニル] ピロリジン
( 3 S) - 3 - [N - 2 - (4一二トロべンジル才キシカルボニルァミノ） ェ チル） 一 N— 4—ニトロべンジルォキシカルボニルアミノメチル] ピロリジン塩 酸塩 （ 1 9 5m g) を用いて参考例 1 2 - （ 1 ) 、 ( 2) と同様な方法で粉末状 の標記化合物 （ 248 m g ) を得た。
赤外線吸収スペクトル （K B r ) vmax cm— 1 :
1705, 1648, 1607, 1521, 1437, 1347.
核磁気共鳴スペクトル （2 7 OMH z , C D C 13 + CD3 0 D) δ p pm： 1.50-2.10 (3H, m) , 2.60-2.80 (2H, m) , 3.00-3.70 (11H, m) , 3.80-4.00 (1H, ) ,
4.00-4.20 (1H, m) , 4.40-4.60 (1H, m) , 5.15-5.30(6H, m) , 7.45-7.60 (6H, m) ,
8.10-8.30 (6H, m) -
(参考例 1 6) '
( 2 S , 4 S) - 2 - [ ( 3 S) - 3 - (N— 2—ジメチルアミノエチルー N 一 4一二卜口べンジルォキシカルボニルアミノメチル） ピロリジン一 1 ーィルカ ルポニル！ 4一メルカプト— 1一—（4一二卜口べンジルォキシカルボニル） ピ 口リジン
( 3 S) 一 3— （N— 2—ジメチルアミノエチルー N— 4—二トロベンジル才 キシカルボニルアミノメチル） ピロリジン 2塩酸塩 （3 02 m g) を用いて参考 例 1 2— （ 1 ) 、 （ 2 ) と同様な方法で粉末状の標記化合物 （ 46 1 m g ) を得 た。
(参考例 1 7)
( 2 S , 4 S) ー4一メルカプト一2— [ (3 R) — 3— [N— 2— (N—メ チルー N— 4一二卜口べンジルォキシカルボニルァミノ） ェチルー N—メチルァ ミノメチル] ピロリジン— 1 ーィルカルボニル] 一 1 — (4一二トロベンジルォ キシカルボニル） ピロリジン
( 3 S) 一 3— [N— 2— (N—メチル一N— 4—ニトロべンジルォキシカル ボニルァミノ） ェチルー N—メチルアミノメチル] ピロリジン 2塩酸塩 ( 580 m g) を用いて参考例 1 2 - ( 1 ) 、 ( 2 ) と同様な方法で粉末状の標記化合物 ( 6 28m g) を得た。
赤外線吸収スペクトル （K B r ) vmax cm—1 :
1699, 1645, 1523, 1442, 1347.
核磁気共鳴スペク トル （ 27 OMH z， DMS 0 - d6 ) δ p pm ：
1.40-2.00ί3Η, m) , 2.00-4.10 (21H, m) , 4.30-4.60 (1H, m)， 5.00-5.30 (4H, m) , 7.51-7.65 (411, m) , 8.21-8.28 (4H, m) .
(参考例 1 8 )
( 2 S , 4 S ) 一 2— [ (3 S) - 3 - (N— 2—フルォロェチル— N— 4一 ニトロべンジルォキシカルボニルアミノメチル） ピロリジン一 1ーィルカルボ二 ル] — 4一メルカプト一 1 — (4一二卜口べンジルォキシカルボニル) ピロリジ ン ( 3 S ) — 3— （N— 2—フルォロェチルー N— 4—ニトロベンジルォキシカ ルポニルアミノメチル） ピロリジン塩酸塩を用いて参考例 1 2— （ 1 ) 、 (2 ) と同様な方法で標記化合物を得ることができる。
(参考例 19)
( 2 S , 4 S) — 4—メルカプト— 2— [ ( 3 R) - 3 - [ 1 —メチル一 2、 3—ビス （4—ニトロべンジルォキシカルボニル） グァニジノメチル] ピロリジ ン— 1ーィルカルボニル] 一 1一 （4一二卜口べンジルォキシカルボニル） ピロ リジン
( 3 S) 一 3— [ 1—メチル一2 , 3—ビス （4一二卜口べンジル才キシカル ボニル） グァニジノメチル] ピロリジン塩酸塩 （ 1 . 20 g) を用いて参考例 1 2 - ( 1 ) 、 ( 2 ) と同様な方法で標記化合物 （996m g) を得た.
赤外線吸収スペクトル （KB r) vmax cm"1 ：
1754, 1709, 1645, 1608, 1521, 1441， 1405, 1347.
核磁気共鳴スペクトル （2 7 OMH z， DMS O - dG ) δ p pm：
1.50-2.00(211, m) , 2.60-2.80 (111, m) , 2.90-3.05 (4H, m) , 3.10-3.60 (7H, m) , 3.65-3.80 (2H, m) , 3.80-4.05 (1H, m) , 4.30-4.60 (1H, m) , 5.00-5.30 (6H, m) , 7.45-7.70(6H, m) , 8.05-8.30 (6H, m) .
(参考例 20)
( 2 S, 4 S) 一 4—メルカプト— 1 — (4一二トロべンジルォキシカルボ二 ル） — 2— [ ( 3 R) — 3— (N— 4—ニトロべンジルォキシカルボニルァセト イミ ドイル一 N—メチルアミノメチル） ピロリジン— 1ーィルカルボニル] ピロ リジン
( 3 S) 一 3— （N— 4一二トロべンジルォキシカルボニルァセトイミドイル 一 N—メチルアミノメチル） ピロリジン塩酸塩を用いて参考例 1 2— ( 1 ) 、 ( 2) と同様な方法で標記化合物を得ることができる。 (参考例 2 1 )
(2 S, 4 S) —4—メルカプト一 1一 （4—ニトロべンジルォキシカルボ二 ル） ― 2 - [ (3 R) - 3 - (N— 4—ニトロべンジルォキシカルボニルホルム イミ ドイル— N—メチルアミノメチル） ピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピロ リジン
(3 S) 一 3— （N— 4一二トロべンジルォキシカルボニルホルムイミ ドイル 一 N—メチルアミノメチル） ピロリジン塩酸塩を用いて参考例 12— （ 1) 、 （ 2 ) と同様な方法で標記化合物を得ることができる。
(参考例 22)
( 2 S, 4 S) 一 4—メルカプト一 i一 （4一二トロべンジルォキシカルボ二 ル） — 2— [ (3 S) 一 3— (N- 2, 2, 2— トリフルォロェチルー N— 4— 二トロべンジルォキシカルボニルアミノメチル） ピロリジン一 1ーィルカルボ二 ル] ピロリジン
( 3 S) —3— (N— 2, 2, 2—ト リフルォロェチルー N— 4一二卜口ベン ジルォキシカルボニルアミノメチル） ピロリジン塩酸塩を用いて参考例 1 2— ( 1) 、 (2) と同様な方法で標記化合物を得ることができる。
(参考例 23 )
(2 S, 4 S) 一 4一メルカプト一 1— (4一二トロべンジルォキシカルボ二 ル） 一 2— [ (3 R) 一 3— （4一二トロべンジルォキシカルボニルホルムイミ ドイルアミノメチル） ピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジン
( 3 S) 一 3— (4—二トロべンジルォキシカルボニルホルムイミ ドイルメチ ルアミノメチル） ピロリジン塩酸塩を用いて参考例 12— ( 1 ) 、 （2) と同様 な方法で標記化合物を得ることができる。 (参考例 24)
(2 S, 4 S) - 2 - [ (3 S) —3— [2、 3—ビス （4一二トロべンジル ォキシカルボニル） グァニジノメチル] ピロリジン一 1—ィルカルボニル] —4 一メルカブト一 1一メチルピロリジン
(3 S) 一 3— [2, 3—ビス （4一二トロべンジルォキシカルボニル） グァ 二ジノメチル] ピロリジンを用いて参考例 4一 （ 1 ) 、 （2) と同様な方法で標 記化合物を得ることができる。
(参考例 25)
( 2 S, 4 S) — 4一メルカプト一 1一メチル— 2— [ (3 S) —3— （4一 二ト口べンジルォキシカルボ二ルァセ卜イミ ドイルアミノメチル） ピロリジン— 1—ィルカルボニル] ピロリジン
(3 S) 一 3— （4一二トロべンジルォキシカルボ二ルァセ卜イミ ドイルアミ ノメチル） ピロリジンを用いて参考例 4一 ( 1) 、 （2) と同様な方法で標記化 合物を得ることができる。
(参考例 26)
(2 S, 4 S) 一 4—メルカプト— 1一メチル— 2— [ (3 R) - 3 - (4一 ニトロべンジルォキシカルボニルホルムィミ ドイルアミノメチル） ピロリジン— 1ーィルカルボニル 1 ピロリジン
(3 S) —3— （4一二トロべンジルォキシカルボニルホルムイミ ドイルアミ ノメチル） ピロリジンを用いて参考例 4— ( 1) 、 （2) と同様な方法で標記化 合物を得ることができる。 (参考例 27) ' (2 S, 4 S) - 2 - [ (3 R) 一 3— [ 1—メチルー 2、 3—ビス （4一二 トロべンジルォキシカルボニル） グァニジノメチル] 一 4一メルカブ卜一 1—メ チルーピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジン
(3 S) - 3 - [ 1一メチル一2， 3—ビス （4—ニトロべンジルォキシカル ボニル） グァニジノメチル] ピロリジンを用いて参考例 12— ( 1) 、 （2) と 同様な方法で標記化合物を得ることができる。
(参考例 28)
( 2 S, 4 S) —4—メルカプト— 1一メチル一2— [ (3 S) —3— （N— 4—ニト口べンジルォキシカルボ二ルァセトイミ ドイル— N—メチルアミノメチ ル） ピロリジン一 1—ィルカルボニル] ピロリジン
( 3 S) 一 3— （N— 4—二トロべンジルォキシカルボニルァセトイミ ドイル —N—メチルアミノメチル） ピロリジンを用いて参考例 4— ( 1 ) 、 （2) と同 様な方法で標記化合物を得ることができる。
(参考例 29)
(2 S, 4 S) —4一メルカプト— 1一メチル—2— [ (3 R) - 3 - (N- 4一二トロべンジルォキシカルボニルホルムィミ ドイル一 N—メチルァミノメチ ル） ピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジン
( 3 S) —3— (N— 4—二卜口べンジルォキシカルボニルホルムイミ ドイル 一 N—メチルアミノメチル） ピロリジンを用いて参考例 4一 （ 1 ) 、 （2) と同 様な方法で標記化合物を得ることができる。 (試験例 1 )
in vitro †/i ^式験
抗菌活性は寒天平板希釈法により測定し、 種々の病原菌に対する最小発育阻止 濃度 （M I C ： g/m 1 ) を求めた。 本発明の実施例 3及び 7の化合物の黄色 ブドウ球菌 209 P株、 大腸菌 N I H J株および緑膿菌 No. 7株に対する試験 結果を表 2に示す。
尚、 比較に用いた化合物 Aおよび化合物 Bは、 特開平 5 - 310740号の実 施例 3の化合物 [本発明の一般式 （ I) において、 R1 、 R2 及び R3 が全て水 素原子である化合物] を示す。
化合物 A：アミノメチル基の結合位置の配位が Rの異性体
化合物 B ：アミノメチル基の結合位置の配位が Sの異性体
[表 2 ] 最小発育阻止濃度 （M I C■· g/m 1 ) 比検菌株
黄色ブドウ球菌 大腸困
209 P株 N I H J株 No. 7株 実施例 3の化合物 0. 02 0. 02 0. 05 実施例 7の化合物 0. 02 0. 02 0. 05 化合物 A 0. 02 0. 02 〇. 1 化合物 B 0. 02 0. 02 0. 1 測定培地は、 Mue l l e r— H i nton I I a r (MH A, B e c t o n D i k i ns on Mi cr ob i o l o gy Sy s tems) ¾ 使用した。 (試験例 2)
in vitro 抗菌試験
本発明の実施例 3及び 7の化合物ならびにメロぺネムの黄色ブドゥ球菌 209 P株、 大腸菌 N I H J株および緑膿菌 3719株 （メロぺネム耐性株） に対する 試験結果を表 3に示す。
[表 3] 最小発育阻止濃度 （M I C : μ g/m 1 ) 比検菌株
黄色ブドウ球菌 大腸菌
209 P株 N I H J株 3719株 実施例 3の化合物 ≤0. 01 ≤0. 01 〇. 2 実施例 7の化合物 ≤0. 01 ≤0. 01 0. 1 メロぺネム 0. 02 ≤0. 01 6. 2 測定培地は、 Neutr i ent A ar E i ken (E i ken C h e m i c a 1 s Co. , Ltd. ) を使用した。
(試験例 3)
in vivo抗菌試験 （感染治療効巢）
比検菌株の菌液を 1群 7匹のマウス （SPF、 DDY系、 雄性） の腹腔内に接 種し、 接種直後および 4時間後の 2回薬剤液を皮下投与し、 感染 5日後の生存率 より Pr ob i t法で 50%有効量 （ED5。： mg/k g) を求め、 1回あたり の投与薬剤量を示した。 本発明の実施例 3の化合物の緑膿菌 1008株に対する試験結果を表 4'に示す 尚、 化合物 Aは前述のとおりである。
[表 4] 感染治療効果 （ED5。 ·. mgZk g) 比検菌株
緑膿菌 1008株 実施例 3の化合物 0. 22
化合物 A 0. 44
メロぺネム 0. 72
以上の試験結果は、 本発明の化合物が i n V i t r o試験において強力な抗 菌活性を有し、 また、 i n V i vo試験においても優れた感染治療効果を有し ていることを示している。 すなわち、 本発明の化合物 （例えば、 実施例 3の化合 物） は、 特開平 5— 310740号に開示された無置換のアミノメチル化合物 [ 本発明の一般式 （ I) において、 R1 、 R2 及び R3 が全て水素原子である化合 物] (化合物 A及び化合物 B) と比較して優れた抗緑膿菌活性を示した。 また、 本発明の化合物は、 メロぺネム耐性の緑膿菌 3719株等に対しても優れた抗菌 活性を示した。
また、 本発明の化合物 （例えば、 実施例 3の化合物） は血中半減期などの体内 動態において優れた特性を示した。 更に、 本発明の化合物はゥサギに投与すると 腎皮質内への取り込みは低く、 実施例 3の化合物 20 Omg/k gをゥサギに単 回静脈内投与した時、 腎毒性を示さなかった。 (製剤例 1 )
注射剤
実施例 3の化合物 500 m gを注射用蒸留水 5 m 1に溶解し滅菌用フィルター を通した後凍結乾燥し、 注射用凍結乾燥製剤とする。
(製剤例 2)
錠剤
実施例 3の化合物 50 m g
乳糖 1 26 m g
トウモロコシデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシゥム Ι πχ κ
20 Om g
上記処方の粉末を混合し、 トウモロコシデンプン糊を用いて湿式造粒、 乾燥し た後、 打錠機により打錠して、 1錠 2 OOmgの錠剤とする。 この錠剤は必要に 応じて糖衣を施すことができる。

Claims

請求の範囲
1. -般式
Figure imgf000122_0001
(I)
[式中、
R1 は水素原子または低級アルキル基を示し、
R2 は水素原子または低級アルキル基、
R3 は水素原子、 低級アルキル基、 1〜 3個の置換基を有する低級アルキル基 (該置換基は水酸基、 ハロゲン原子、 力ルバモイル基、 1〜2個の低級アルキル 基で置換された力ルバモイル基、 力ルバモイルォキシ基、 1〜2個の低級アルキ ル基で置換された力ルバモイルォキシ基、 低級アルコキシ基、 アミノ基または 1 〜 2個の低級アルキル基で置換されたアミノ基を示す。 ） 、 シクロアルキル基ま たは式— C ( = NH) R4 で表される基 （式中、 R4 は水素原子、 低級アルキル 基またはアミノ基を示す。 ） 、 あるいは、 R2 と R3 は互いに結合している基 であって、 1個の酸素原子、 窒素原子若しくは硫黄原子を介してもよいアルキレ ン基 （該窒素原子は低級アルキル基で置換されていてもよい。 ） を示す。 ] を有する 1—メチルカルバぺネム化合物 （但し、 R1 、 R2 及び R3 が全て水素 原子である化合物は除く。 ） またはその薬理上許容される塩若しくは誘導体。
2. 請求の範囲第 1項に記載された 1ーメチルカルバぺネム化合物 （ I ) にお いて、
R 1 が水素原子または炭素数 1 ~4個のアルキル基であり、
R 2 が水素原子または炭素数 1〜 4個のアルキル基であり、 R 3 が水素原子、 炭素数 1〜4個のアルキル基、 1〜3個の置換基を有する炭 素数 1〜4個のアルキル基 （該置換基は水酸基、 ハロゲン原子、 力ルバモイル基 、 1〜 2個の炭素数 i〜4個のアルキル基で置換された力ルバモイル基、 力ルバ モイルォキシ基、 1〜 2個の炭素数 1〜 4個のァルキル基で置換された力ルバモ ィルォキシ基、 炭素数 1〜4個のアルコキシ基、 アミノ基または 1〜2個の炭素 数 i ~ 4個のアルキル基で置換されたアミノ基を示す。 ） 、 炭素数 3〜6個のシ クロアルキル基または式— C ( = N H ) R 4 で表される基 （式中、 R 4 は水素原 子、 炭素数 1〜4個のアルキル基またはアミノ基を示す。 ） 、 あるいは、
R 2 と R 3 が互いに結合している基であって、 1個の酸素原子、 窒素原子若し くは硫黄原子を介してもよい炭素数 2〜 6個のアルキレン基 （該窒素原子は炭素 数 1〜4個のアルキル基で置換されていてもよい。 ） である化合物またはその薬 理上許容される塩若しくは誘導体。
3 . 請求の範囲第 1項に記載された 1ーメチルカルバぺネム化合物 （ I ) にお いて、
R 1 が水素原子、 メチルまたはェチル基であり、
R 2 が水素原子、 メチルまたはェチル基、
R 3 が水素原子、 メチル、 ェチル、 2—ヒドロキシェチル、 2—フル才ロェチ ル、 2 , 2， 2—卜リフルォロェチル、 力ルバモイルメチル、 2—力ルバモイル ェチル、 N—メチルカルバモイルメチル、 N , N—ジメチルカルバモイルメチル 、 2—メ 卜キシェチル、 2—力ルバモイルォキシェチル、 2—アミノエチル、 2 一 （メチルァミノ） ェチル、 2 - (ジメチルァミノ） ェチル、 シクロブ口ピル、 ホルムイミドイル、 ァセトイミドイルまたはアミジノ基、 あるいは、
R 2 と R 3 が互いに結合し、 卜リメチレン、 テ卜ラメチレン、 ペンタメチレン 、 エチレンォキシェチル、 エチレンチォェチル、 エチレンアミノエチル、 ェチレ ン （メチルァミノ） ェチルまたはエチレンアミノブ口ピル基である化合物または その薬理上許容される塩若しくは誘導体。
4 . 請求の範囲第 1項に記載された 1ーメチルカルバぺネム化合物 （ I ) にお いて、
R 1 が水素原子またはメチル基であり、
R 2 が水素原子またはメチル基、
R 3 が水素原子、 メチル、 2—ヒドロキシェチル、 力ルバモイルメチル、 2 - アミノエチル、 2 — (メチルァミノ） ェチル、 シクロプロピル、 ホルムイミドィ ル、 ァセ卜イミ ドイルまたはアミジノ基、 あるいは、
R 2 と R 3 力 5'互いに結合し、 テ卜ラメチレン基である化合物またはその薬理上 許容される塩若しくは誘導体。
5 . 請求の範囲第 1項に記載された 1ーメチルカルバぺネム化合物 （ I ) にお いて、
R ' が水素原子またはメチル基であり、
R 2 が水素原子またはメチル基であり、
R 3 が水素原子、 メチル、 ホルムイミドイル、 ァセトイミドイルまたはアミジ ノ基である化合物またはその薬理上許容される塩若しくは誘導体。
6 . 請求の範囲第 1乃至第 5項のうちいずれか 1項に記載された iーメチルカ ルバぺネム化合物 （ I ) において、
一般式
Figure imgf000124_0001
または、
一般式
Figure imgf000125_0001
で示される立体異性体またはその薬理上許容される塩若しくは誘導体
7. 請求の範囲第 1項に記載された 1—メチルカルバぺネム化合物 （ I) にお いて、
下記より選択されるいずれか 1つの化合物またはその薬理上許容される塩若し くは誘導体。
( 1 R, 5 S, 6 S) - 6 - [ ( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル] — 1—メチ ルー 2— [ (2 S, 4S) - 2 - [ (3 R) 一 3—メチルァミノメチルピロリジ ンー 1ーィルカルボニル] ピロリジン一 4—ィルチオ] 一 1一力ルバペン一 2— ェムー 3—力ルボン酸
( 1 R, 5 S, 6 S) -6- [ ( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 1—メチ ルー 2— [ (2 S, 4 S) - 2 - [ (3 S) —3—メチルァミノメチルピロリジ ン— 1—ィルカルボニル] ピロリジン— 4ーィルチオ] 一 1—力ルバペン一 2— ェムー 3—力ルボン酸
( 1 R, 5 S, 6 S) 一 6— [ ( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル] —2— [ ( 2 S， 4 S) - 2 - [ (3 R) —3— （ 2—ヒドロキシェチルアミノメチル） ピ 口リジン— 1ーィルカルボニル] 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2一ェム— 3 一力ルボン酸 ( 1 R, 5 S, 6 S) ー6— [ ( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2— [ ( 2 S, 4 S) - 2 - [ (3 S) 一 3— (2—ヒドロキシェチルアミノメチル） ピ 口リジン一 1—ィルカルボニル〗 一 1ーメチルー 1—力ルバペン— 2—ェムー 3 —カルボン酸
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) 一 2— [ (3 R) —3—力ルバ モイルメチルァミノメチルピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジン一 4一 ィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル] — 1ーメチルー 1一カル バペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸
( 1 R, 5S, 6 S) 一 2— [ (2 S, 4 S) - 2 - [ ( 3 S) —3—力ルバ モイルメチルァミノメチルピロリジン一 1—ィルカルボニル] ピロリジン一 4一 ィルチオ] ー6— [ ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 1—メチルー 1一カル バペン— 2—ェムー 3—カルボン酸
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) 一 2 - [ (3 R) 一 3 - (2 - アミノエチルアミノメチル） ピロリジン一 1ーィルカルボニル] 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
( 1 R, 5 S, 6 S) 一 2— [ (2 S, 4 S) - 2 - [ ( 3 S) — 3 - (2 - アミノエチルアミノメチル） ピロリジン一 1ーィルカルボニル] 一 1ーメチル— 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) 一 2 - [ (3 R) - 3— (2 - (N—メチルァミノ） ェチルアミノメチル） ピロリジン一 1—ィルカルボニル] ― 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸
( 1 R, 5 S, 6 S) 一 2 - [ (2 S, 4 S) — 2 - [ (3 S) - 3 - (2 - (N—メチルァミノ） ェチルアミノメチル） ピロリジン一 1ーィルカルボニル] 一 1—メチル— 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸
( 1 R, 5 S, 6 S) -2- [ (2 S, 4 S) - 2 - [ ( 3 R) —3—ホルム ィミ ドイルアミノメチルピロリジン一 1—ィルカルボニル] ピロリジン— 4ーィ ルチオ] — 6— [ ( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル] — 1ーメチルー 1 力ルバ ペン— 2—ェム— 3—力ルボン酸
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) 一 2— [ (3 S) -3—ホルム ィミ ドイルアミノメチルピロリジン一 1—ィルカルボニル] ピロリジン一4—ィ ルチオ] —6— [ ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル] — 1ーメチルー 1一力ルバ ペン一 2—ェム一 3 -カルボン酸
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) - 2 - [ (3 R) -3—ァセト ィミ ドイルアミノメチルピロリジン一 1—ィルカルボニル] ピロリジン一 4ーィ ルチオ] 一 6— [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] 一 1—メチルー 1一力ルバ ペン一 2—ェム— 3—カルボン酸
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) — 2 - [ (3 S) —3—ァセト ィミ ドイルアミノメチルピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピロリジン一 4ーィ ルチオ] —6— [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] 一 1ーメチルー 1—力ルバ ペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) 一 2 - [ (3 R) 一 3 -グァニ ジノメチルピロリジン一 1—ィルカルボニル] ピロリジン一 4—ィルチオ] —6 - [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] — 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェ ムー 3—力ルボン酸
( 1 R, 5 S, 6 S) — 2— [ (2 S, 4 S) — 2 - [ (3 S) - 3—グァニ ジノメチルピロリジン— 1ーィルカルボニル] ピロリジン一 4ーィルチオ] 一 6 - [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] — 1一メチル一 1—力ルバペン一 2—ェ ムー 3—力ルボン酸
( 1 R, 5 S, 6 S) 一 2— [ (2 S, 4 S) - 2 - [ (3 R) 一 3— N -メ チルー N—ホルムィミ ドイルアミノメチルピロリジン一 1—ィルカルボニル] ピ 口リジン一 4—ィルチオ] —6— [ ( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル] — 1ーメ チルー 1一力ルバペン— 2一ェムー 3—力ルボン酸 ( 1 R, 5 S, 6 S) — 2— [ ( 2 S, 4 S) - 2 - [ (3 S) 一 3— N -メ チル一 N—ホルムィミ ドイルアミノメチルピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピ 口リジン一 4ーィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル] 一 1ーメ チルー 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸
( 1 R, 5 S, 6 S) — 2— [ (2 S, 4 S) — 2 - [ (3 R) — 3 - N -メ チルー N—ァセ卜イミ ドイルアミノメチルピロリジン一 1ーィルカルボニル] ピ 口リジン一 4ーィルチオ] —6— [ ( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル] — 1—メ チル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
( 1 R, 5 S, 6 S) 一 2 - [ (2 S, 4 S) - 2 - [ (3 S) 一 3 - N—メ チル— N—ァセ卜イミ ドイルアミノメチルピロリジン一 1—ィルカルボニル] ピ 口リジン一 4ーィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル] — 1ーメ チルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) - 2 - [ (3 R) 一 3 - （ 1— メチルグァニジノメチル） ピロリジン— 1ーィルカルボニル] ピロリジン一 4一 ィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル] — 1ーメチルー 1一カル バペン— 2—ェムー 3—力ルボン酸
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2- [ (2 S, 4 S) 一 2 - [ (3 S) - 3 - ( 1 - メチルグァニジノメチル） ピロリジン— 1ーィルカルボニル] ピロリジン一 4— ィルチオ] —6— [ ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 1—メチルー 1—カル バペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
( 1 R, 5 S, 6 S) — 2 - [ (2 S, 4 S) - 2- [ (3 R) 一 3 -ァミノ メチルピロリジン— 1ーィルカルボニル] 一 1一メチルピロリジン一 4—ィルチ ォ] 一 6— [ ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル] — 1ーメチルー 1—力ルバペン - 2—ェムー 3—力ルボン酸
( 1 R, 5 S, 6S) - 2 - [ (2 S, 4S) - 2 - [ (3 S) 一 3 -ァミノ メチルピロリジン一 1ーィルカルボニル] 一 1一メチルピロリジン一 4—ィルチ ォ] — 6— [ ( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 1—メチル— 1一力ルバペン — 2—ェム一 3—カルボン酸
( 1 R, 5 S, 6 S) 一 6— [ ( 1 R) ー 1ーヒ ドロキシェチル] 一 1—メチ ル— 2— [ (2 S, 4 S) — 2— [ (3 R) 一 3—メチルァミノメチルピロリジ ンー 1—ィルカルボニル] — 1一メチルピロリジン一 4ーィルチオ] 一 1—カル バペン— 2—ェム— 3—力ルボン酸
( 1 R, 5 S, 6 S) 一 6— [ ( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル] — 1—メチ ルー 2— [ (2 S, 4 S) - 2 - [ (3 S) 一 3—メチルァミノメチルピロリジ ンー 1ーィルカルボニル] 一 1一メチルピロリジン一 4ーィルチオ] 一 1—カル バペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) — 2— [ (3 R) —3—ホルム ィミ ドイルアミノメチルピロリジン一 1ーィルカルボニル] 一 1一メチルピロリ ジン一 4ーィルチオ] —6— [ ( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル] 一 1一メチル - 1—力ルバペン— 2—ェムー 3—力ルボン酸
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) — 2— [ (3 S) —3—ホルム ィミ ドイルアミノメチルピロリジン— 1ーィルカルボニル] 一 1一メチルピロリ ジン一 4ーィルチオ] —6— [ ( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル] 一 1一メチル — 1一力ルパぺン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
( 1 R, 5 S, 6 S) — 2 - [ (2 S, 4 S) - 2 - [ (3 R) -3 -ァセト ィミ ドイルアミノメチルピロリジン一 1ーィルカルボニル] 一 1一メチルピロリ ジン一 4—ィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 1一メチル - 1—カルパペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸
( 1 R, 5 S, 6S) 一 2 - [ (2 S, 4S) -2- [ (3 S) - 3-ァセト ィミ ドイルアミノメチルピロリジン一 1—ィルカルボニル] ― 1—メチルピロリ ジン一 4—ィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] 一 1一メチル - 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 ( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) — 2 - [ (3 R) 一 3 -グァニ ジノメチルピロリジン一 1ーィルカルボニル] 一 1—メチルピロリジン一 4ーィ ルチオ] 一 6— [ ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 1一メチル— 1一力ルバ ペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) 一 2 - [ (3 S) 一 3—グァニ ジノメチルピロリジン— 1—ィルカルボニル] 一 1一メチルピロリジン一 4ーィ ルチオ] — 6— [ ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 1—メチルー 1一力ルバ ペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) 一 2 - [ (3 R) 一 3 - N -メ チルー N—ホルムィミ ドイルアミノメチルピロリジン一 1ーィルカルボニル] ― 1—メチルピロリジン— 4—ィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチ ル] 一 1—メチル— 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) - 2 - [ (3 S) — 3— Ν—メ チル— N—ホルムィミ ドイルアミノメチルピロリジン一 1—ィルカルボニル] ― 1—メチルピロリジン一 4ーィルチオ] —6— [ ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチ ル] 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸
( 1 R, 5 S, 6 S) 一 2— [ (2 S, 4 S) 一 2 - [ ( 3 R) 一 3 - N -メ チルー N—ァセ卜イミ ドイルアミノメチルピロリジン一 1ーィルカルボニル] 一 1一メチルピロリジン一 4ーィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチ ル] - 1ーメチルー 1一力ルバペン— 2—ェム— 3—力ルボン酸
( 1 R， 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) 一 2 - [ (3 S) — 3 - N -メ チルー N—ァセトイミ ドイルアミノメチルピロリジン— 1—ィルカルボニル] 一 1—メチルピロリジン一 4ーィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチ ル] ― 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
( 1 R, 5 S, 6 S) -2- [ (2 S, 4S) 一 2 - [ (3 R) 一 3 - ( 1 - メチルグァニジノメチル） ピロリジン一 1ーィルカルボニル] 一 1一メチルピロ リジン一 4ーィルチオ] - 6 - [ ( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル] 一 Γ—メチ ル— 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
( 1 R, 5 S, 6 S) - 2 - [ (2 S, 4 S) — 2 - [ (3 S) - 3 - ( 1— メチルグァニジノメチル） ピロリジン— 1—ィルカルボニル] 一 1一メチルピロ リジン一 4ーィルチオ] 一 6— [ ( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル] 一 1—メチ ルー 1—力ルバペン— 2—ェムー 3—力ルボン酸
8. 請求の範囲第 1乃至第 7項のうちいずれか 1項に記載された 1 -メチルカ ルバぺネム化合物 （I) またはその薬理上許容される塩若しくは誘導体を有効成 分として含有する細菌感染症の予防若しくは治療のための組成物。
9. 請求の範囲第 1乃至第 7項のうちいずれか 1項に記載された 1 -メチルカ ルバぺネム化合物 （I) またはその薬理上許容される塩若しくは誘導体の、 細菌 感染症の予防若しくは治療のための医薬を製造するための使用
10. 請求の範囲第 1乃至第 7項のうちいずれか 1項に記載された 1一メチル 力ルバぺネム化合物 （I ) またはその薬理上許容される塩若しくは誘導体の薬理 的な有効量を温血動物に投与する細菌感染症の予防方法若しくは治療方法
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