WO1997040036A1 - Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agents containing the same as the active ingredient - Google Patents

Description

-明 細 書

新規ピ リ ド ンカルボ ン酸誘導体又はその塩並びに該物質を有効成 分とする抗菌剤 技術分野

本発明は優れた抗菌作用 と経口吸収性を有する新規な ピ リ ド ン力 ルボ ン酸誘導体又はその塩及びこ れを含有する抗菌剤に関する。 背景技術

ピ リ ド ン カ ルボ ン酸を基本骨格とする化合物の中には、 優れた抗 菌力と幅広い抗菌スぺ ク ト ル とを有する こ と か ら 、 合成抗菌剤と し て有用な ものが数多 く 知られている。 その中で も、 ノ ルフ ロキサ シ ン （特開昭 5 3 — 1 4 1 2 8 6号公報） 、 エ ノ キサシ ン （特開昭 5 5 — 3 1 0 4 2号公報） 、 オ フ ロ キサシ ン （特開昭 5 7 — 4 6 9 8 6 号公報） 、 シプロ フ ロキサシ ン （特開昭 5 8 — 7 6 6 6 7号公報） 、 ト ス フ ロキサキ ン （特開昭 6 0 — 2 2 8 4 7 9号公報） 等は感染症 治療剤と して、 臨床において広 く 使用されて い る。

しか しなが ら、 こ れ ら の化合物は抗菌力、 腸管吸収性、 代謝安定 性及び副作用、 特に光毒性や細胞毒性等の点で未だ不充分な もので の つ 。

発明の開示

本発明は、 上記事情に鑑みなされたもので、 抗菌力、 腸管吸収性、 代謝安定性及び副作用、 特に光毒性や細胞毒性等の点を満足する新 規な ピ リ ド ンカルボ ン酸誘導体又はその塩、 及びこれを含有する抗 菌剤を提供する こ とを目的とする。

本発明者らは、 上記目的を達成するため、 臨床上優れた合成抗菌 剤とな り得る化合物を得るべく鋭意検討した結果、 下記一般式 （ 1 ) で表わされる化合物が、 グラム陰性菌及びグラ ム陽性菌に対し優れ た抗菌性を有する と共に極めて低毒性であ って合成抗菌剤と して有 用である こ とを見出 し、 本発明をなすに至っ た ものである。 即ち、 本発明は、 下記一-般式 （ 1 ) で表わされる ピ リ ド ンカルボ ン酸誘導体又はそ の塩を提供する。

(式中、 R ¹ は水素原子、 ハ ロ ゲ ン原子又は低級アルキル基を示 し、 R ²は水素原子又は低級アルキル基を示し、 R ³は置換も し く は無置換 のァ ミ ノ基又は ヒ ドロキシル基を示 し、 R は水素原子、 低級アルキ ル基、 ア ミ ノ 基又はニ ト ロ基を示す。 ）

ま た、 本発明は、 当該ピ リ ドンカルボン酸誘導体又はその塩を有 効成分とする抗菌剤を提供する。

発明を実施するための最良の形態

本発明の上記一般式 （ 1 ) で表わされる ピ リ ド ンカ ルボ ン酸誘導 体の置換基において 「低級」 とは、 該置換基が鎖状である場合、 炭 素数 1〜 7 の ものを示すが、 特に炭素数 1〜 5 の ものが好ま し く 、 また環状である場合には、 炭素数 3〜 7 の ものを意味する。

上記一般式 （ 1 ) 中、 R 'で示されるハロ ゲ ン原子と しては、 フ ッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨ ウ素原子が挙げ られるが、 就中フ ッ素原子又は塩素原子が好ま し く 、 フ ッ素原子が特に好ま しい。

R '、 R ²及び R ⁴で示される低級アルキル基と しては、 メ チル基、 ェチル基、 n — プロ ピル基、 i 一 プロ ピル基、 n — ブチル基、 i — ブチル基、 t - ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 へプチル基等 が挙げ られ、 就中メ チル基が好ま しい。

R ³で示される置換ア ミ ノ基における置換基と しては、 例えばメ チ ル某、 ェチル基、 n —プロ ピル基、 i 一プロ ピル基、 n —ブチル基、 i — ブチル基、 t — ブチル基、 ペ ン チル基、 へキ シ ル基、 ヘプチル 基等の低級ア ルキル基 ； ビニル基、 ァ リ ル基、 1 一 プロ ぺニル基、 ブテニル基、 ペ ン テニル基、 へキセニル基、 ヘプテニル基等の低級 アルケ ニル基 ； ベ ン ジル基、 1 一 フ ユ ニルェチル基等の炭素数 ？ 〜 1 1 のァ ラ ルキル基 ； フ ヱ ニル基、 ナ フ チル基等の炭素数 6 〜 1 4 のァ リ ール基 ； ホル ミ ル基、 ァ セ チル基、 プロ ピオニル基、 ブチ リ ル基、 イ ソ プチ リ ル基等の低級ア ルカ ノ ィ ル基 ； メ ト キ シ カ ルボ二 ル基、 ェ ト キ シ カ ルボニル基等の低級ア ル コ キ シ カ ルボニル基 ； ベ ン ゾィ ル基、 ナ フ ト イ ル等の炭素数 7 〜 1 5 の ァ ロ イ ル基 ； グ リ シ ル、 口 イ シ ノレ、 バ リ ル 、 ァ ラ ニ ル 、 フ ヱ ニ ル ァ ラ 二 ノレ、 ァ ラ ニ ル ー ァ ラ ニ ル、 グ リ シル一 バ リ ル、 グ リ シ ノレ一 グ リ シ ル一 バ リ ルな どの ァ ミ ノ 酸残基あ る いはオ リ ゴぺプチ ド残基及び こ れ ら の官能基がァ シ ル基や低級ァ ラ ルキル等のぺプチ ド化学で慣用 の保護基で保護さ れた ァ ミ ノ 酸残基あ る いはオ リ ゴぺプチ ド残基、 又は環状ァ ミ ノ 基 な どが挙げ ら れる。 こ れ ら の置換基は 1 ~ 2 個の同種 も し く は異種 の も のか ら任意に選ぶ こ と がで き る。 かかる ア ミ ノ 酸残基あ る いは ぺプチ ド残基で保護 さ れた化合物は水溶性が向上す る こ と が期待さ れる。

よ り 好ま しい R ³ と しては、 ア ミ ノ 基、 低級ア ルキルア ミ ノ 基、 ジ 低級ア ルキルア ミ ノ 基、 低級アルカ ノ ィ ルァ ミ ノ 基、 ア ミ ノ 酸置換 ア ミ ノ 基、 オ リ ゴぺプチ ド置換ア ミ ノ 基及び ヒ ド ロ キ シ ル基が挙げ られる。 更に好ま しい R ³の例と しては、 ア ミ ノ 基、 メ チルァ ミ ノ 基、 ェ チ ル ァ ミ ノ 基、 ジ メ チ ノレ ア ミ ノ 基、 ホ ノレ ミ ノレ ア ミ ノ基、 グ リ シ ル ー ァ ミ ノ 基、 口 イ シ ル一 ァ ミ ノ 基、 パ' リ ル一 ア ミ ノ 基、 ァ ラ ニルー ア ミ ノ 基、 ァ ラ ニルー ァ ラ ニルー ア ミ ノ 基及び ヒ ド ロ キ シ ル基等が 挙げ られ、 こ の う ち ァ ミ ノ 基が特に好ま しい。

上記 R ²及び R ³の好ま し い組み合わせは、 R ²力 メ チ ル基又は水素 原子であ り 、 R ³がァ ミ ノ 基、 メ チルァ ミ ノ 基又は ヒ ド ロ キ シ ル基で あ る場合であ る。 ま た、 一般式 （ 1 ) にお け る 、 好ま しい R '、 R ²、 R ³の組み合わ せは、 R 'がフ ッ素原子， 塩素原子又はメ チ ル基 ； R ²が水素原子又は メ チル基 ； R ³がア ミ ノ 基、 メ チ ルア ミ ノ 基又は ヒ ド ロ キ シ ル基の場 合であ り 、 更に R ' がメ チ ル基 ； R ²が水素原子 ； R ³がァ ミ ノ 基であ る場合が特に好ま しい。

上記 ピ リ ド ン カ ルボ ン酸誘導体又はその塩 （ 1 ) は酸付加塩又は 塩基付加塩の両方を形成す る こ と ができ る。 な お、 こ の塩に は ホ ウ 素化合物 と のキ レ ー ト塩を形成 した もの も含ま れ る。 酸付加塩と し て は、 例えば （ A ) 塩酸、 硫酸な どの鉱酸と の塩、 （ B ) ギ酸、 ク ェ ン酸、 ト リ ク ロ 口酢酸、 ト リ フ ルォ ロ酢酸、 フ マ ー ル酸、 マ レ イ ン酸な どの有機カ ルボ ン酸と の塩、 （ C ) メ タ ン ス ルホ ン酸、 ベ ン ゼ ン スルホ ン酸、 p — ト ルエ ン ス ルホ ン酸、 メ ン チ レ ン ス ルホ ン酸、 ナ フ タ レ ン ス ルホ ン酸な どの ス ルホ ン酸と の塩を、 ま た塩基付加塩 と し て は、 例え ば、 （ A ' ) ナ ト リ ウ ム 、 カ リ ウ ム な どの ア ル カ リ 金属 と の塩、 （ B ' ) カ ル シ ウ ム、 マ グネ シ ウ ムな どの アルカ リ 土 類金属 と の塩、 （ C ' ) ア ン モ ニ ゥ ム塩、 （ D ' ) ト リ メ チ ルア ミ ン、 ト リ ェ チ ノレア ミ ン 、 ト リ プチ ルァ ミ ン 、 ピ リ ジ ン 、 N， N — ジ メ チ ルァ ニ リ ン 、 N — メ チ ノレ ビペ リ ジ ン 、 N _ メ チ ル モ ルホ リ ン 、 ジェチ ルァ ミ ン 、 シ ク ロ へキ シ ノレア ミ ン 、 プ ロ 力 イ ン 、 ジベ ン ジ ル ァ ミ ン、 N —ベ ン ジ ル一 3 — フ エ ネ チゾレア ミ ン、 1 —エ フ ェ ナ ミ ン、 N , N ' ー ジベ ン ジ ルエチ レ ン ジ ァ ミ ン な どの含窒素有機塩基と の 塩を挙げる こ と ができ る。 ま た、 ホ ウ素化合物 と して は、 フ ッ 化ホ ゥ素な どのハ ロ ゲ ン化ホ ウ素、 ァセ ト キ シ ホ ウ素な どの低級ァ シ ル ォキ シ ホ ウ素が挙げ られる。

ま た、 ピ リ ド ン カ ルボ ン酸誘導体又はそ の塩 （ 1 ) は、 未溶媒和 型のみな らず、 水和物又は溶媒和物と して も存在する こ とができ る。 従っ て、 本発明の化合物は、 そ のすベて の結晶型及び水和 も し く は 溶媒和物を含むも ので あ る 。

上記 ピ リ ド ン カ ルボ ン酸誘導体又はそ の塩 （ 1 ) は、 光学活性体 と して存在 し得る。 これ らの光学活性体も本発明の化合物に包含さ れる。 更に、 化合物 （ 1 ) は、 異な る立体異性体 （ シ ス型、 ト ラ ン ス型） と して存在 し得る。 こ れ ら の立体異性体も ま た本発明の化合 物に包含される。

上記ピ リ ド ン カ ルボ ン酸誘導体又はそ の塩 （ 1 ) は、 置換基の種 類等によ って、 それにあ った任意の方法によ っ て製造されるが、 そ の一例を挙げれば次のとお り である。

一般式 （ 1 ) で表わされる化合物の製造は、 例えば以下の反応式 に表わされる一連の工程 1 又は工程 2 によ つ て製造する こ とができ る。

(工程 1 )

(M) 加

(1)

〔式中、 R⁵は低級アルコ キ シ基又は— N R⁸ R⁹基 （ こ こ で、 R⁸及び R ⁹はそれぞれ低級アルキル基を示す） を示 し、 R ⁶及び R ⁷はそれぞ れ低級アルキル基を示し、 L'及び L²は同一又は異種のハ ロ ゲ ン原子 を示し、 L³は低級アルキル基を示し、 R'、 R²、 R ITは前記と同 じ意味を有する。 〕

すなわち、 本発明化合物 （ 1 ) は、 化合物 （ A ) にオル 卜ギ酸ェ チル又はオル 卜ギ酸メ チルな どのオル ト ギ酸エステル類 （ B ) を反 応させた後、 化合物 （ C ) を反応させて化合物 （ D ) を得、 次いで こ れを環化反応させ、 得られた化合物 （ E ) をニ ト ロ化して化合物

( F ) と し、 続いて これを還元 して化合物 （ G ) と し、 これを加水 分解 して化合物 （ H ) と した後、 ァゼチ ジ ン誘導体 （M) を用いて ァ ミ ノ 化反応に付する こ とによ り得る こ とができ る。

こ の場合、 上記化合物 （ A ) と オル ト ギ酸エス テル類 （ B ) と の 反応は通常 0 〜 1 6 0 °C、 好ま し く は 5 0〜 1 5 0 °Cで行われ、 反 応時間は、 通常 1 0 分〜 4 -8 時間、 好ま し く は、 1 〜 1 0 時間であ る。 こ の場合、 特に制限 さ れる も のではな いが、 無水酢酸等の カ ル ボ ン酸無水物を加え る こ と が望ま しい。 ま た、 オ ル 卜 ギ酸エス テ ル 類 （ B ) の使用量は、 化合物 （ A ) に対 して等モル以上、 と り わけ 約 1 〜 1 0 倍モ ルが好ま しい。

ま た、 上記化合物 （ C ) と の反応は無溶媒又は適当な溶媒中で行 われ る。 こ こ で使用 さ れる溶媒と して は、 該反応に影響 しな い も の であればいずれで も よ く 、 例えばベ ン ゼ ン、 ト ルエ ン、 キ シ レ ン な どの よ う な芳香族炭化水素類 ； ジェチ ルエー テ ル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジ ォキサ ン、 モ ノ グラ イ ム、 ジ グラ イ ム な どの よ う な テ ル類 ； ペ ン タ ン、 へキサ ン、 ヘプ タ ン、 リ グ口 イ ンな どの よ う な脂 肪族炭化水素類 ； 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム 、 四塩化炭素な どの よ う な ハ ロ ゲ ン化炭化水素類 ； ジ メ チルホルム ア ミ ド、 ジ メ チ ルス ルホキ シ ドな どの よ う な非プロ ト ン性極性溶媒 ； メ タ ノ ー ル、 エ タ ノ ー ル、 プ ノ 一ルな どの よ う な アル コ ー ル類等が挙げ ら れ る。 本反応は通常 0 〜 1 5 0 °C、 好ま し く は 0 〜 1 0 0 °Cで行われ、 反 応時間は、 通常 1 0 分〜 4 8 時間であ る。 化合物 （ C ) の使用量は 化合物 （ A ) に対 して、 等モル以上、 好ま し く は等モ ル〜 2 倍モ ル であ る 。

ま た別法と して、 上記オ ル ト蟻酸エ ステル類 （ B ) を用いずに、 上記化合物 （ A ) に N , N — ジメ チルホルムア ミ ド ジ メ チルァセ 夕 一 ル、 N — ジ メ チルホ ルム ア ミ ド ジェチ ルァ セ タ ー ルな どのァセ 夕 一 ル類を反応さ せた後、 化合物 （ C ) を反応さ せて化合物 （ D ) へ導 く こ と も で き る。 こ の場合、 ァ セ タ ール類と の反応に使用 さ れ る溶 媒と し ては、 本反応に影響 しな い も のな ら いずれの も のを用いて も よ く 、 例え ば、 前述 した化合物 （ C ) と の反応に用い ら れる も の と 同様の溶媒か挙げ ら れる。 本反応は通常 0 〜 1 5 0 °C、 好ま し く は 室温〜 1 0 0 °Cで行われ、 反応時間は、 通常 1 0 分〜 4 8 時間、 好 ま し く は 1 〜 1 0 時間であ る 。 上記化合物 （ D ) を環化反応に付して化合物 （ E ) を得る反応は、 塩基性化合物の存在下又は非存在下適当な溶媒中で行われる。 本反 応に使用される溶媒と しては、 反応に影響を与えない も のであれば いずれの も の で も使用でき 、 例えば、 ベ ン ゼ ン 、 ト ルエ ン 、 キ シ レ ン な どの よ う な芳香族炭化水素類 ； ジェ チ ルエー テ ル、 テ ト ラ ヒ ド 口 フ ラ ン 、 ジォ キサ ン 、 モ ノ グ ラ イ ム な どの よ う な エ ー テ ル類 ； 塩 化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム、 四塩化炭素な どの よ う なハロゲ ン化炭 化水素類 ； メ タ ノ ー ル、 エ タ ノ ー ル、 プ ノ ー ル、 ブタ ノ ー ルな どの よ う な ア ル コ ー ル類 ； ジ メ チ ノレホ ノレム ア ミ ド、 ジ メ チ ル ス ノレホ キシ ドな どのよ う な非プロ ト ン性極性溶媒が挙げ られる。 ま た使用 される塩基性化合物と しては、 金属ナ ト リ ウ ム 、 金属カ リ ウ ムな ど の よ う なア ル力 リ 金属類 ； 水素化ナ 卜 リ ゥ 厶 、 水素化カ ル シ ウ ム な どの よ う な金属水素化物 ； 水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸化カ リ ウ ム 、 炭 酸ナ ト リ ウ ム 、 炭酸カ リ ウ ム な どの よ う な無機塩類 ； ナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド、 ナ ト リ ウ ム エ ト キ シ ド、 カ リ ウ ム 一 t 一 ブ ト キ シ ド な ど の よ う な ア ル コ キ シ ド類 ； フ ッ 化ナ 卜 リ ウ ム 、 フ ッ 化 カ リ ウ ム な ど のよ う な金属フ ッ化物 ； ト リ ェチルァ ミ ン 、 1 ， 8 — ジ ァ ザ ビ シ ク 口 [ 5 . 4 . 0 ] ゥ ン デセ ン （ D B U ) な どの よ う な有機塩類が挙 げられる。 本反応の反応温度は通常 0 〜 2 0 0 °C、 好ま し く は室温 〜 1 8 0 °Cがよ く 、 反応は通常 5 分〜 2 4 時間で終了する。 塩基性 化合物の使用量は化合物 （ B ) に対 して等モ ル以上、 好ま し く は等 モ ノレ〜 2倍モ ルが よ い。

上記化合物 （ E ) から化合物 （ F ) を得るニ ト ロ化反応は、 芳香 族化合物の二 ト 口化に用い られる一般的方法が適用 さ れ、 二 卜 口化 剤と しては硝酸も し く は硝酸塩 （例えば硝酸カ リ ウ ム ） と硫酸とを 組み合わせた混酸や、 硝酸ァセチル等が挙げ られる。 反応に供され る混酸の使用量は化合物 （ E ) 1 当量に対して硫酸は 1 当量か ら大 過剰量、 硝酸は 1 当量か ら大過剰量であ り 、 反応は例えば混酸に化 合物 （ E ) を添加する こ とによ って行われる。 ま た、 反応温度は一 1 0 X；〜 8 0 °C、 反応時間は 5分〜 5 時間が好ま しい。

上記化合物 （ F ) か ら化合物 （ G ) を得る還元は、 一般に用い ら れる方法が適用でき、 例えば酸性溶液中、 亜鉛、 鉄、 ス ズ、 塩化ス ズ （ I I ) 等を用いる溶解金属還元 ； 硫化ナ ト リ ウ ム、 ナ ト リ ウ ム ヒ ド ロ ス ルフ ィ ド、 亜ニチオ ン酸ナ ト リ ウ ム等の硫化物を用いた還 元及び白金、 ラ ネ 一ニ ッ ケ ル、 白金一黒 （ P t _ C ) 、 パラ ジ ウ ム 一炭素 （ P d — C ) 等を用いた接触還元法が挙げられる。 なお、 蟻 酸—鉄分を用いた場合には、 ホル ミ ルァ ミ ノ体と しての化合物 （ G ) が得られる。

化合物 （ G ) か ら化合物 （ H ) を得るための加水分解反応は、 通 常の加水分解反応に用い られる反応条件のいずれ も適用でき るが、 例えば、 水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸化カ リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム、 炭 酸力 リ ゥ ム な どの塩基性化合物 ； 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸な どの鉱 酸 ； あるいは p — ト ルエ ンスルホ ン酸などの有機酸等の存在下、 水、 メ タ ノ ーノレ、 エタ ノ ール、 プロノヽ。ノ ー ルな どのよ う なァノレコ ール類、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジ ォキサ ン な どの よ う な エーテ ル類、 ァ セ ト ン、 メ チ ルェチルケ ト ンな どの よ う な ケ ト ン類、 酢酸等の溶媒又は これらの混合溶媒中で行われる。 本反応は、 通常室温〜 1 8 0 °C、 好ま し く は室温〜 1 4 0 °Cで行われ、 反応時間は通常 1 〜 2 4 時間 である。

上記化合物 （ H ) にァゼチ ジ ン誘導体 （M ) を反応さ せて ァ ミ ノ 化する こ と によ り一般式 （ 1 ) で示される本発明化合物を得る反応 は、 ベ ンゼ ン、 ト ルエ ン、 キ シ レ ンな どのよ う な芳香族炭化水素類 ； メ タ ノ ー ノレ、 エ タ ノ ー ルな どの よ う な アル コ ー ル類 ； テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジォキサ ン、 モ ノ グラ イ ムな どの よ う な エー テル類 ； 塩化 メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム、 四塩化炭素な どの よ う なハ ロ ゲ ン化炭化 水素類 ； ジ メ チルホルムア ミ ド、 ジ メ チノレス ルホキ シ ド、 N — メ チ ルピ口 リ ド ンな どのよ う な非プロ ト ン性極性溶媒 ； ァセ 卜 二 ト リ ノレ 、 ピリ ジ ン等の、 反応に影響を与えない溶媒中、 必要'に応じて脱酸剤、 例えば炭酸ナ ト リ ゥ ム、 炭酸カ ル シ ウ ム、 炭酸水素ナ 卜 リ ゥ ム、 ト リ エチノレア ミ ン、 1 , 8 — ジ ァザ ビ シ ク ロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥ ン デセ ン （ D B U ) な どの存在下室温〜 1 6 0 °C において行われる。 反応 時間は数分〜 4 8時間、 好ま し く は 1 0 分〜 2 4 時間である。 化合 物 （ M ) の使用量は化合物 （ H ) に対して等モ ル以上、 好ま し く は 等モ ル〜 5 倍モル と す る のがよい。

こ こ で、 上記化合物 （ H ) は以下の方法、 （工程 2 ) に よ っ て も 合成する こ と ができ る。

(工程 2 )

(式中、 R '。はァ ミ ノ保護基を示 し、 R '、 R ⁴、 R ^s、 L '、 L ²、 し は前記と同 じ意味を有する。 ）

即ち、 前記の化合物 （ A ) にオ ル ト ギ酸エ ス テ ル類 （ B ) を反応 させる こ と に よ っ てア ク リ ル酸エステル類 （ I ) が得られるが、 こ れに上記工程 1 における化合物 （ C ) に代えて フ ヱ ニ レ ン ジァ ミ ン 類 （ J ) を反応させ、 縮合、 環化させる こ と によ って化合物 （ K ) と し、 次いで L ³の低級アルキル基及び R ¹。のア ミ ノ 保護基を脱離す る こ と によ り化合物 （ H ) を得る こ とができ る。

上記化合物 （ I ) から化合物 （ H ) を得る工程 2 の一連の反応は、 前述の工程 1 における化合物 （ A ) か ら化合物 （ G ) を得る反応と 同様の条件によ って行う こ とができ る。 この場合、 L ³の低級アルキ ル基及び R ¹。のァ ミ ノ保護基 （主にァ シル基、 力ルバモイ ル基） の脱 離は酸又はアル力 リ で加水分解する こ と によ っ て行われ、 こ の際の 条件は、 上記工程 1 における前述の化合物 （ G ) か ら化合物 （ H ) への加水分解と同様の条件とする こ とができ る。

上記の工程 1 又は 2 で使用される原料化合物中に本反応に関与 し ないア ミ ノ基、 イ ミ ノ 基、 ヒ ドロキ シ基、 メ ルカ プ ト基又はカ ルボ キ シ ル基等が存在する場合は、 こ れ らの基を保護 した形で用 い る こ とができ、 反応完了後、 常法によ ってその保護基を除去して もよい。 保護基と しては、 反応によ っ て合成される本発明の化合物の構造を 破壊する こ とな く 除去 し う る も のであればいかな る も のでも よ く 、 例えばペプチ ド、 ア ミ ノ 糖、 核酸の化学の分野で通常用いられてい る基が挙げられる。

ま た、 上記工程 1 及び 2 の出発原料である上記原料化合物 （ A ) のう ちの代表的な化合物である 2 , 4 ， 5 — ト リ フ ルォロ — 3 — メ チルベンゾィ ル酢酸エステル （ A ' ) は以下に示す一連の工程 3 に よ り得る こ とができ る。 (工程 3 )

(式中、 R ¹¹ 、 R ¹²は低級アルキル基を示し、 L ³は前記と同様の意味 を有する。 ）

すなわち、 化合物 （ N ) に塩基性化合物の存在下でマ ロ ン酸エ ス テル （ 0 ) を反応さ せて化合物 （ P ) を得、 こ れを加水分解を経て 脱炭酸する こ と によ り化合物 （ Q ) と し、 次いで塩基性化合物の存 在下に加熱処理して化合物 （ S ) を得る。 そ して、 この化合物 （ S ) から後述する工程 4 な どの公知の反応によ り上記原料化合物 （ A ) を得る こ とができ る。

こ の場合、 上記化合物 （ N ) とマロ ン酸エステ ル （◦ ) との反応 は、 塩基性化合物の存在下に適当な溶媒中で行われる。 こ こ で使用 される溶媒と しては、 こ の反応に影饗しないも のであればよ く 、 例 えばベンゼ ン、 ト ルエ ン、 キ シ レ ンな どのよ う な芳香族炭化水素類 ； ジェチ ルエー テル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジォキサ ン 、 モ ノ グラ イ ム、 ジ グラ イ ムな どの よ う な エー テ ル類 ； ペ ン タ ン、 へキサ ン、 へ ブタ ン、 リ グ口イ ンな どのよ う な脂肪族炭化水素類 ； 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム、 四塩化炭素な どのよ う なハ ロ ゲ ン化炭化水素類 ； ジ メ チ ルホルム ア ミ ド、 ジ メ チルス ルホキ シ ドな どの よ う な プロ ト ン性極性溶媒 ； メ タ ノ ー ル、 エ タ ノ ー ル、 プロ パ ノ ー ルな どの よ う なアル コ ー ル類等が挙げられる。 ま た、 用い られる塩基性化合物と して は、 金属ナ ト リ ウ ム、 金属カ リ ウ ムな どの よ う な ア ルカ リ 金属 類 ； 水素化ナ 卜 リ ゥ ム、 水素化カ ル シ ウ ム な どの よ う な金厲水素化 物 ； 水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸化カ リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム、 炭酸力 リ ウ ム な どの よ う な無機塩類 ； ナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド、 ナ ト リ ウ ム エ ト キ シ ド、 カ リ ウ ム 一 t 一 ブ ト キ シ ドな どの よ う な ア ル コ キ シ ド 類 ； フ ツ イ匕ナ ト リ ウ ム、 フ ッ 化カ リ ウ ムな どのよ う な金属フ ッ 化物 ； ト リ ェチルァ ミ ン、 1 , 8 — ジ ァザ ビ シ ク ロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥ ン デ セ ン （ D B U ) な どの よ う な有機塩類を用い る こ と がで き る が、 本 反応では特に水素化ナ 卜 リ ゥ ム， 水素化カ ル シ ウ ム等の金属酸化物 を用 い る こ と が好ま しい。

こ の反応は、 特に限定されないが、 通常加熱下で行われ、 反応時 間は通常 3 0 分〜 4 8 時間であ る。 ま た、 化合物 （ 0 ) の使用量は ィ匕合物 （ N ) に対 して等モ ル以上、 好ま し く は等モ ル〜 5倍モル程 度である。

また、 上記化合物 （ P ) から化合物 （ Q ) をえ る加水分解 ' 脱炭 酸反応は、 硫酸、 塩酸、 臭化水素酸、 酢酸な どの酸存在下で行われ る。 こ の反応は、 通常化合物 （ P ) に上記酸を加え、 1 〜 4 日間還 流する こ と に よ り行われる。

次いで、 上記化合物 （ Q ) から化合物 （ S ) を得る反応は、 塩基 性化合物の存在下に、 通常室温〜 1 8 0 Cで 1 〜 4 8 時間、 好ま し く は 1 0 0 〜 1 4 0 °Cで ：！ 〜 2 4時間加熱する こ と によ り行われる。 こ の反応に用い られる塩基性化合物と しては、 上記の化合物 （ N ) と マ ロ ン酸エ ス テル （〇） と の反応についての説明で例示 し た も の と同様の ものを使用する こ とができ るが、 特に ト リ エチルア ミ ンを 用いる こ と が好ま し く 、 ま た溶媒と しては、 N — メ チル ピ ロ リ ド ン， ジ メ チ ルホルム ア ミ ド， ジ メ チ ルス ルホ キ シ ド等が挙げ られ、 特に

N _ メ チル ピ ロ リ ド ンが好ま しい。

上記化合物 （ S ) から上記原料化合物 （ A ' ) を得る方法は、 公 知の方法を採用する こ とができ、 例えば下記工程 4 に示したよ う に、 上記化合物 （ S ) をォキサ リ ルジ ク ロ ラ イ ド、 五塩化 リ ン、 三塩化 リ ン、 塩化ホ ス ホ リ ル、 塩化チォニル、 塩化ス ル フ リ ルな どの塩素 化合物と反応さ せて酸塩化物 （ T ) と し、 こ れに マ グネ シ ウ ム及び エタ ノ ールの存在下でマ ロ ン酸エステル （ U ) を反応さ せて化合物 ( V ) と した後、 パラ ト ルエ ン ス ルホ ン酸 と 水を加えて還流す る 公 知の方法によ り 、 上記原料化合物 （ Λ ) とする こ とができ る。

(工程 4 )

(V)

(Α' )

(式中、 L ³は前記と同様の意味を有する。 ）

上記工程 3 の方法は、 上記原料化合物 （ A ' ) を得る ための中間 体 （ S ) を比較的少ない工程数で収率よ く 合成する こ と がで き 、 し かも用い られる試薬類が比較的扱い易い ものばか り であ り 、 かつ反 応装置や処理が比較的簡易である こ とから、 上記原料化合物 （ A ' ) の製造方法と して特に好ま し く 採用される ものである。 ま た、 上記 原料化合物 （ A ) は、 上記工程 3以外の方法での製造して も差 し支 えな く 、 下記文献記載の方法ある いはこ れに準 じた方法で製造する こ と も で き る 。

1 ) J . H e t e r o c y c l i c C h e m . 2 2 , 1 0 3 3 ( 1 9 8 5 )

2 ) L i e b i g s A n n . C h e m . 2 9 ( 1 9 8 7 ) 3 ) J . M e d . C h e m . 3 1 ， 9 9 1 ( 1 9 8 8 )

4 ) J . O r g . C h e m . 3 5 , 9 3 0 ( 1 9 7 0 )

5 ) 特開昭 6 2 - 2 4 6 5 4 1 号公報

6 ) 特開昭 6 2 2 6 2 7 2号公報

7 ) 特開昭 6 3 — 1 4 5 2 6 8号公報

8 ) J . M e d . C h e m . 2 9 , 2 3 6 3 ( 1 9 8 6 )

9 ) J . F l u o r i n C h e m. 2 8 , 3 6 1 ( 1 9 8 5 )

1 0 ) 特開昭 6 3 1 9 8 6 6 4 号公報

1 1 ) 特開昭 6 3 - 2 6 4 4 6 1 号公報

1 2 ) 特開昭 6 3 — 1 0 4 9 7 4号公報

1 3 ) 欧州特許出願第 2 3 0 9 4 8号公報

1 4 ) 特開平 2 - 2 8 2 3 8 4号公報

1 5 ) 特表平 3 - 5 0 2 4 5 2号公報

1 6 ) J . H e t . C h e m. 2 7 , 1 6 0 9 ( 1 9 9 0 )

1 7 ) 特開平 7 - 2 1 5 9 1 3号公報

例えば、 上記文献 1 7 ) に記載の製法は、 下記工程 5 に よ り上記 原料化合物 （ A ) を得る も のであ る。 (工程 5 )

(W) ( X ) 加水分解

(式中、 R ' ³、 R ' はいずれ も低級アルキル基を示 し、 L ³は前記と 同 様の意味を示す。 ）

即ち、 化合物 （ W ) をま ず リ チ ウ ム ビス （ 卜 リ メ チ ル シ リ ル） 了 ミ ドで脱プロ ト ンィ匕 した後、 ヨ ウ化メ チル、 臭化メ チ ル等の メ チ ル 化剤を反応さ せて化合物 （ X ) と し、 こ れを塩酸、 硫酸、 臭化水素 酸等の酸を用いて加熱還流する こ と によ り加水分解 して化合物 （ S ) を得る も のであ る。 そ して、 上記と 同様に こ の化合物 （ S ) か ら例 えば上記工程 4 に よ り 原料化合物 （ A ' ) を得 る も のであ る 。

こ の場合、 化合物 （W ) か ら化合物 （ X ) を得る反応で脱プ ロ 卜 ン化剤と して用い られ る リ チ ウ ム ビス （ ト リ メ チノレ シ リ ル ア ミ ド は、 通常へキサ メ チル ジ シ ラ ザ ン と n — ブチ ル リ チ ウ ムか ら調製さ れ、 そのま ま反応に供さ れる 。 ま た、 こ の脱プロ ト ン化反応及び メ チル化反応は、 適宜な溶媒を用いて、 - 1 0 °C〜室温の比較的低温 下で行われる。

こ の工程 5 の方法は、 比較的工程数が少な く 収率 も良好であ る の で、 公知の方法の中では、 比較的好ま しい も のであ る が、 上記脱プ 口 ト ン化剤の リ チ ウ ム ビス （ 卜 リ メ チノレ シ リ ノレ） ア ミ ドを得 る ため に用い られ る n — プチル リ チ ウ ムは、 酸素や湿気に よ つ て発火す る 等の理由から取扱い性に劣り 、 かつ上記脱プロ ト ン化反応及びメ チ ル化反応を低温下で行う必要があるな ど、 工業化の観点からは必ず し も満足 し得る も のではな く 、 ま た他の公知の方法も工程数が多か つた り 、 反応が非常に複雑であ っ た り 、 収率の点で問題があ っ た り して 、 一長一短があ り 、 工業化の観点か らは上記工程 3 の方法が好 ま し く 採用される。

こ の よ う に して得られた本発明の化合物は、 常法に従い単離、 精 製さ れる。 単離、 精製条件によ っ て、 塩の形、 遊離カ ルボン酸や遊 離ア ミ ンの形で得られるが、 これらは所望によ り 相互に変換さ れ、 目的とする形の本発明の化合物が製造される。

本発明の化合物 （ 1 ) 又はその塩は、 抗菌力、 腸管吸収性、 代謝 安定性及び光毒性や細胞毒性等の副作用の点に優れ、 抗菌剤の有効 成分と して好適に使用 し得る も のであ る。

本発明化合物 （ 1 ) 又はその塩は、 抗菌剤と して、 注射、 経直腸、 点眼等の非経口投与、 固形も し く は液体形態での経口投与等のため の製薬上許容 し得る担体と と も に組成物を処方する こ とができ る。 注射剤のための本発明抗菌剤組成物の形態と し ては製薬上許容 し 得る無菌水も し く は非水溶液、 懸濁液も し く は乳濁液が挙げられる。 適当な非水担体、 希釈剤、 溶媒又は ビ ヒ ク ルの例と しては、 プロ ピ レ ン グ リ コ ー ル、 ポ リ エチ レ ン グ リ コ ー ル、 植物油、 例えばオ リ ー ブ油及び注射可能な有機エ ステ ル、 例えばォ レイ ン酸ェチルが挙げ られる。 このよ う な組成物は補助剤、 例えば防腐剤、 湿潤剤、 乳化 剤及び分散剤を も含有する こ とができ る。 また、 こ れ ら組成物は例 えば細菌保持フ ィ ルタ ーによ る濾過によ り 、 又は使用直前に減菌剤 あるいは若干の他の減菌注射可能な媒質に溶解し得る無菌固形組成 物の形態で減菌剤を混入する こ と によ り減菌する こ とができ る。

点眼投与のための製剤とする場合は、 好ま し く は本発明化合物に 加えて、 溶解補助剤、 保存剤、 等張化剤及び増粘剤等を加える こ と ができ る。 経口投与のための固形製剤と しては、 カプセル剤、 錠剤、 丸剤、 散剤及び顆粒剤等が挙げられる。 こ の固形製剤の調製にあた っ ては 一般に本発明化合物を少な く と も 1 種の不活性希釈剤、 例えばス ク ロース、 乳糖又はでんぷん と混和する。 この製剤はま た通常の製剤 化において不活性希釈剤以外の追加の物質例えば滑沢剤 （例えばス テア リ ン酸マグネ シウ ム等） を用いて もよい。 ま た、 カ プセル剤、 錠剤及び丸剤の場合には、 更に、 緩衝剤を用いて もよい。 錠剤及び 丸剤には腸溶性被膜を施 して も よい。

経口投与のための液体製剤と しては、 当業者間で普通に使用 され る不活性希釈剤、 例えば水を含む製薬上許容し得る乳剤、 溶液、 懸 濁剤、 シ ロ ッ プ剤及びエ リ キシ ー ル剤が挙げられる。 かかる不活性 希釈剤に加えて、 組成物には補助剤例えば湿潤剤、 乳化、 懸濁剤、 並びに甘味、 調味及び香味剤も配合する こ と もでき る。 ま た、 経直 腸投与のための製剤とする場合には、 好ま し く は本発明化合物に加 えて賦形剤例えばカ カオ脂も し く は坐剤ヮ ッ ク スを含有させる こ と ができ る。

本発明化合物 （ 1 ) の投与量は投与される化合物の性状、 投与経 路、 所望の処置期間及びその他の要因によ っ て左右されるが、 一般 に成人で一日 当 り約 0 . l l O O O m g Z k g 、 特に約 0 . 5 〜 1 0 0 m g / k gが好ま しい。 また、 所望によ り こ の一日量を 2 〜 4 回に分割し て投与する こ と も でき る。

本発明化合物 （ 1 ) 及びその塩は極めて抗菌効果が高く 、 光毒性、 細胞毒性が低いため、 人体及び動物用の医薬品と して、 また魚病薬、 農薬、 食品保存剤等と して広 く 使用する こ と がで き る 。 更に本発明 の化合物は抗ゥィ ルス作用、 特に抗 H I V ( ヒ ト免疫不全ゥ ィ ルス ） 作用を有する こ と が期待でき、 エイ ズの予防又は治療に効果を有す る と考え られ る。

以下、 実施例、 比較例及び参考例によ り本発明を更に詳細に説明 するが、 本発明はこ れ ら に限定される も のではない。 [参考例 1 ] -

① 2 — ( 2 , 5 ， 6 — ト リ フ ノレオ 口 一 3 , 4 — ビス （エ ト キ シ カ ルポニル） フ ヱ ニル） マ ロ ン酸ジェチルの製造

石油ェ一 テルで油分を除いた水素化ナ ト リ ゥ ム 8 g をテ ト ラ ヒ ド 口 フ ラ ン 6 0 m l に懸濁さ せ、 マ ロ ン酸ジェチ ル 3 2 g のテ 卜 ラ ヒ ドロフ ラ ン 3 0 m 1 溶液を氷冷下で滴下し、 室温で 2 0分撹拌した。 3 , 4， 5 , 6 — テ ト ラ フノレオ ロ フ タ ル酸 ジェチルエステル 2 6. 6 g をテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 5 0 m 1 に溶解させた ものを先の反応液 中に氷冷下で滴下後、 6 0 で 1 時間撹袢した。 反応液を放冷後、 酢酸 8 m 1 を加え室温で 2 0分撹拌 した。 反応液に ク ロ 口ホ ルム、 水を加え有機層を抽出後、 硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥後、 溶媒を留去 し、 粗製の標記化合物 5 0 g を得た。

② 2 — （ 2 ， 5 , 6 — 卜 リ フ ノレオ 口 一 3 ， 4 — ジ カ ノレボキ シ フ エ ニル） 酢酸の製造

上記 2 — ( 2， 5 , 6 — ト リ フ ルォ ロ 一 3 ， 4 一 ビス （エ ト キ ン カルボニル） フ エ ニル） マ ロ ン酸ジェチル 5 0 g に濃塩酸 6 0 m l 、 酢酸 6 0 m 1 を加えて、 一晩還流 した。 反応液中の酢酸ェチルを減 圧下留去 し、 2 日間還流した。 反応液中の酸を留去し、 残渣にへキ サ ンを加えて濾取、 乾燥し粗製の標記化合物 2 7 g を得た。

性状 ： 無色粉末

¹ H N M R ( d₆ - D M S O ) δ ；

3 . 7 8 ( s ， 2 Η )

③ 3 — メ チルー 2 , 4 ， 5 — ト リ フ ルォ ロ安息香酸の製造

2 — （ 2 , 5 ， 6 — ト リ フ ルオ ロ ー 3 , 4 — ジカ ルボキ シ フ エ 二 ノレ） 酢酸 2 7 g に Ν — メ チ ル ピ ロ リ ド ン 2 8 m 1 、 ト リ ェチ ルア ミ ン 1 0 m 1 を加え、 1 4 0 °Cで 2 日間加熱撹袢した。 反応液を冷 し た 6規定塩酸中に注ぎ、 ジェチ ルェ一テル、 水酸化ナ 卜 リ ゥ ム水溶 液で分液 し、 水層を酸性に して ジェチ ルエー テ ルで抽出 した。

有機層を硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣にへキ サ ンを加え濾取 し 1 2 gの粉末の標記化合物を得た。

性状 ： 無色針状晶

融点 ： 9 7 - 1 0 0 °C

' H N M R ( C D C 1 a ) δ ；

2. 2 9 ( d， J = 3 H z , 3 H ) , 7. 7 0 ( d d , J - 1 1 H z , 1 6 H z , 1 H )

[参考例 2 ]

ェチ ル 2 ， 4 , 5 — ト リ フ ルオ ロ ー 3 — メ チ ルベ ン つ:ィ ルァ テ— 卜 の製造

マ グネ シウ ム 2 · 4 g、 エタ ノ ール 1 0 m 1 、 四塩化炭素 0. 4 m l を三頸フ ラ ス コ中、 室温で撹拌 し、 活性化 したと こ ろへマ ロ ン酸ジ ェチル 1 5 m l のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 4 0 m 1 溶液をゆつ く り と滴 下し、 8 0 °Cで 4 時間撹拌した。 反応液を放冷後、 一 4 0 °Cに冷却 した。 上記参考例 1 の③で得た 2 , 4 , 5 — ト リ フ ルォ ロ — 3 — メ チ ル安息香酸 1 5 . 5 g の塩ィヒメ チ レ ン 5 0 m 1 溶液にォキサ リ ル ジク ロライ ド 8 m 1 、 N， N — ジメ チルホルムア ミ ド 5滴を加えて、 室温で 3 時間撹拌し、 反応液の溶媒を留去 しテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ンを 加えて共沸させ、 残渣をテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン 4 0 m 1 に溶解させて、 先の反応液中に一 4 0 °Cでゆ つ く り と滴下した。 滴下後、 室温に戻 して 3 日間撹拌 し、 反応液の溶媒を留去 した。 残渣に 1 2規定塩酸

5 O m l を加え、 p H 2付近と し、 ク ロ 口 ホルムで抽出 し、 溶媒を 留去した。 残渣に水 3 0 m l 、 p — ト ルエ ン ス ルホ ン酸 0. 6 g を 加え、 還流下 6時間撹拌した。 反応液を放冷後、 ク ロ 口 ホルムで抽 出 し、 水、 5 %炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液の順に洗い、 有機層を硫 酸マ グネ シ ウ ムで乾燥後、 減圧濃縮し、 5. 5 gの粉末と 1 0 . 2 g の褐色オイ ル状の標記化合物を得た。

[参考例 3 ]

ェチ ル 1 一 （ 3 — t e r t — ブ ト キ シ カ ルボニルア ミ ノ ー 4 ,

6 ——ジフ ルオ ロ フ ェニル） 一 _6 ^ 7 — _ジフ ルオロ ー 8 — メ チル一— 1 ， 4 ジ ヒ _ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力ノレボ キ シ レ ー 卜 の製造 上記参考例 2 で得た ェチ ル 2 , 4 , 5 — ト リ フ ルオ ロ ー 3 — メ チ ルベ ン ゾィ ルア セ テ ー ト 8 . 2 g に無水酢酸 1 8 . 9 g、 蟻酸 ト リ エチ ル 7 . 0 g を加え 3 時間加熱還流後、 溶媒を留去し、 残渣に ト ルエ ンを加え共沸させた。 残渣の半分の量にク ロ 口ホルム 1 0 m 1 を加え、 0 °Cで、 N — ( t e r t — ブ ト キ シ カ ル ボニ ル） 一 4 , 6 ー ジ フ ノレオ ロ ー m— フ ユ 二 レ ン ジ ア ミ ン 3 . 7 g を 1 O m l の ク ロ 口ホ ルム に溶解させた も のを滴下し、 室温で 3 0 分間撹拌した。 反 応液の溶媒を留去して、 残渣を濾取し、 ヱタ ノ — ルで洗浄し 3 . 8 g のェ チ ル 2 — （ 2 ， 4 , 5 — ト リ フ ルオ ロ ー 3 — メ チ ルベ ン ゾィ ル） 一 3 — （ 3 — t e r t — ブ ト キ シ カ ル ボニ ル ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニ ルァ ミ ノ ） ァ ク リ レ ー ト を得た。

得 ら れた ェ チ ル 2 — ( 2 ， 4 , 5 — ト リ フ ルオ ロ ー 3 — メ チ ル ベ ン ゾィ ノレ） 一 3 — ( 3 — t e r t — ブ ト キ シ カ ル ボニノレア ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ルァ ミ ノ ） ァ ク リ レ ー ト の N， N — ジ メ チ ルホ ルム ア ミ ド 1 0 m 1 溶液へ、 炭酸カ リ ウ ム 1 . 2 gを力 []え 、 1 0 0 °Cで 1 時間撹拌した。 反応液に、 水、 酢酸ェチルを加え抽出 し、 硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後、 溶媒を留去 し、 残渣をエ タ ノ ー ル で濾取し、 ジェチルェ—テルで洗い、 2. 9 gの標記化合物を得た。 性状 ： 淡黄色粉末

融点 ： 1 8 3 - 1 8 5 °C

¹ H N M R ( C D C 1 a ) δ ；

1 . 4 0 ( t ， J - 7 H z , 3 H ) , 1 . 5 1 ( s ， 9 H ) ， 1 . 8 2 ( d , J = 3 H z , 3 H ) , 4. 3 9 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 6. 8 1 ( b r s， 1 H ) , 7. 1 0 ( t , J - 1 0 H z , 1 H ) ， 8 . 2 5 ( t ， J = 1 0 H z , 1 H ) ， 8 . 2 9 - 8 . 4 0 ( m , 2 H )

[参考例 4 ]

1 一 （ 3 — ア ミ ノ ― 4 ， — 6 ——ジ フ ノレオ ロフ ェ ニ ル） 一 6 ， — 7 —ージ フ ノレオ 口 一 8 — メ チ ノレ ー 1 ，- 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ルボ ン酸の製造

上記参考例 3 で得たェ チ ル 1 一 （： 3 — t e r t - ブ ト キ シ カ ル ボニ ノレア ミ ノ _ 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ニ ニ ル） 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 8 — メ チ ノレ ー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ルポキ シ レー ト 2 · 8 g に、 1 2 N塩酸 1 0 m 1 を加え 4 時間加熱 還流し、 反応液を放冷後、 析出 した固体を濾取 し、 エ タ ノ ー ル、 ジ ェチルェ — テ ルの順に洗い 1 . 9 g の標記化合物を得た。

性状 ： 淡黄色粉末

融点 ： 2 6 6 - 2 6 7 。C

' H N M R ( d« - D M S O ) δ ；

1 . 8 6 ( d , J = 3 Η ζ , 3 Η ) , 7 . 1 3 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 7 . 4 6 ( t , J = 1 1 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 2 5 ( t , J = 9 Η ζ ， 1 Η ) , 8 . 6 8 ( s , 1 Η )

[実施例 1 ]

7 — （ 3 — ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 一 1 —ィ ル） 一 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー

4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 8 — メ チ ル 一 】 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボ ン酸

3 — ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン ' 二塩酸塩 7 0 m g、 1 , 8 — ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥ ン デセ ン 2 0 0 m g、 ピ リ ジ ン 3 0 0 m g溶 液を 1 0 0 °Cで撹拌している中に、 上記参考例 4 で得た 1 — ( 3 - ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニ ル） 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ 口 一 8 一 メ チ ル 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボ ン 酸を加え、 1 1 0 °C 6 0分間加熱撹拌し、 反応液をジェチルェ—テ ルを加えて撹袢後、 上澄みを除 く 操作を 3度繰り返し、 7 0 °Cで加 熱しながらエ タ ノ ー ル 5 m 1 を加え、 放置し析出 した固体を濾取し、

5 0 m g の標記化合物を得た。

性状 ： 淡黄色粉末

融点 ： 2 1 3 — 2 1 8 °C ¹ H N M R ( d_B— D M S O ) δ ；

1 . 6 1 ( s , 3 H ) , 3. 6 6 - 3. 8 1 (m, 2 H ) , 3 . 8 2 一 3 . 9 5 ( m , 1 H ) , 4 . 3 6 - 4 . 5 2 ( m , 2 H ) , 5 - 4 7 ( b r s ， 2 H ) , 7 . 0 4 ( t , J = 9 H z ， 1 H ) ， 7 . 4 0 ( t , J = 1 0 H z , 1 H ) , 7 . 7 5 ( d， J - 1 4 H z , 1 H ) ， 8 . 4 8 ( s ， 1 H )

[実施例 2 ]

1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 6 — フ ルォ 口 一 8 — メ チ ル 一 7 — （ 3 — メ チ ノレア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 一 1 一 ィ ル） — 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォキソキ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボ ン酸

3 — ア ミ ノ ア ゼ チ ジ ン ' 二塩酸塩に代え て 3 — N . メ チ ルア ミ ノ ァゼチ ジ ン · 二塩酸塩 1 1 0 m g を用いたほかは実施例 1 と同様に して標記化合物を得た。

性状 ： 淡黄色粉末

融点 ： 1 8 9 — 1 9 4 。C

¹ H N M R ( d 6 - D M S 0 ) δ ；

1 . 6 4 ( s , 3 H ) , 2. 2 0 ( s ， 3 H ) , 3. 7 8 - 3. 9 0 ( m， 1 H ) , 3 . 9 0 - 4 . 0 1 ( m , 1 H ) , 4 . 3 3 - 4 . 5 0 ( m， 2 H ) , 5 . 5 0 ( b r s ， 2 H ) , 7 . 0 2 ( t , J = 9 H z ， 1 H ) , 7. 4 2 ( t , 1 1 H z , 1 H ) ， 7 . 7 6 ( d , J 二 1 4 H z ， 1 H ) , 8 . 4 5 ( s , 1 H )

[実施例 3 ]

7 - ( 3 — ア ミ ノ ー 3 — メ チルァゼチ ジ ン 一 1 一 ィ ル） 一 1 — ( 3 一 ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニノレ） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 8 — メ チ ル ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 - 力 ゾレボ ン酸

3 —ア ミ ノ アゼチ ジ ン ' 二塩酸塩に代えて 3 — ア ミ ノ 一 3 - メ チ ルァゼチ ジ ン · 二塩酸塩 1 1 0 m g を用いたほかは実施例 2 と同様 に して標記化合物を得た。

性状 ： 淡黄色粉末 融点 ： 2 0 9 - 2 2 2 °C -

¹ H N M R ( d₆ - D M S O ) δ ；

1 . 3 7 ( s , 3 H ) , 1 . 6 3 ( s ， 3 H ) , 3 . 8 3 - 3. 9 4

(m, 1 H ) , 3. 9 5 - 4. 1 3 (m, 3 H ) , 5. 4 6 ( b r s , 2 H ) , 7 . 0 4 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 7 . 4 0 ( t , J = 1 1 H z , 1 H ) ， 7. 7 6 ( d , J = 1 H z , 1 H ) , 8. 4 8

( s ， 1 H )

[参考例 5 ]

ェ チ ル 1 一 （ 4 一 フ ルオ ロ ー 2 — メ チ ル フ ヱ ニ ノレ） 一 6 . 7 — ジ フノレオ 口 一 8 _— メ チ ノレ 一 _1 ^_ 4 — _ジ ヒ _ド 口 ォ キ ソ キ ノ リ ン

— 3 — カ ル ボキ シ レ ー 卜 の製造

N — t e r t 一 ブ ト キ ン カ ノレポ二ル ー 4 ， 6 — ジ フ ゾレオ ロ ー m— フ ヱ ニ レ ン ジア ミ ン に代えて 4 — フ ルオ ロ ー 2 — メ チ ルァニ リ ン 1 . 4 g を用いたほかは参考例 3 と同様に して標記化合物を得た。

性状 ： 淡黄色粉末

融点 ： 1 8 7 - 1 8 9 °C

¹ H N M R ( C D C 13 ) δ ；

1 . 4 0 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 1 . 6 4 ( d , J = 3 Η ζ , 3 H ) , 2. 0 8 ( s , 3 H j , 4. 3 9 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) ，

7. 0 6 - 7. 1 7 (m, 2 H) ， 7 3 4 ( t , J = 5 Η ζ , 1 Η) ，

8 . 2 2 - 8 . 3 5 (m , 2 H )

[参考例 6 ]

ェ千ル― 1 ― ( 4 — フ ノレオ ロ ー 2 — メ チノレ一 5 ——二 ト ロ フ ェ_二ル） 一 6 ジ フ _ルォ 口 一 8 _— メ チ ル ー 1 ， _ 4 ー ジ ヒ—ド ロ 一 4 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ノレボキ シ レ 一 卜 の製造

上記参考例 5 で得たェチル 1 — ( 4 一 フ ルオ ロ ー 2 -- メ チルフ ェ ニ ル） 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 8 — メ チ ル 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ノレボキ シ レ 一 ト 1 . 7 g の硫酸 5 m 1 溶液に硝酸カ リ ウ ム 4 8 0 m g を氷冷下で少 しずつ添加 した。 添加 後室温で一晩撹拌し反応液を氷水中に注入 し撹拌 した。 ク ロ 口 ホ ル ム 、 水を加え分液 し有機層を硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥させ溶媒を留 去した。 析出 した固体を濾取 しエ タ ノ ー ルで洗浄 し 1 . 6 g の標記 化合物を得た。

性状 ： 淡黄色粉末

融点 ： 2 1 1 - 2 1 4 °C

¹ H N M R ( C D C 1 a ) δ ；

1 . 4 0 ( t ， J = 7 H z , 3 H ) , 1 . 6 9 ( d， J = 3 H z , 3 H ) , 2. 2 0 ( s， 3 H ) , 4. 4 0 ( q , J = 7 H z , 2 H ) , 7. 3 9 ( d， J = 1 1 H z , 1 H ) ， 8. 1 9 ( d , J = 7 H z， 1 H ) ， 8 . 2 3 - 8 . 3 5 ( m， 2 H )

[参考例 7 ]

ェ チ ノレ 1 一 （ 4 — フ ルオ ロ ー 3 — ホ ル ミ ル ア ミ ノ 6 — メ チ ル フ エ ニル） 一 6 , 7 _ ジ フ ノレオ 口 一 8 ——メ チ ル ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ル ボキ シ レ ー 卜 の製造

上記参考例 6 で得たェ チ ル 1 ( 4 — フ ル ォ ロ - 2 — メ チ ル — 5 — ニ ト ロ フ エ 二ノレ） 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 8 — メ チ ル 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボキ シ レ ー ト 1 . 6 g に蟻酸 1 6 mを加え溶解させ鉄粉 2 . 1 g を加え 7 0 °Cで 9 0分間 撹袢した。 反応液を放冷後、 セラ イ 卜 で触媒を濾去し、 濾液の溶媒 を留去 し、 析出 した固体を濾取 しエ タ ノ ー ルで洗浄し 1 . 6 g の標 記化合物を得た。

性状 ： 淡褐色粉末

融点 ： 2 4 6 - 2 4 9 °C

[参考例 8 ]

1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 — フ ルオ ロ ー 6 — メ チ ノレ フ ェ ニル ) — 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 8 — メ チ ノレ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン — 3 — カ ルボ ン酸の製造

ェチ ノレ 1 — ( 3 — t e r t 一 ブ ト キ シ カ ル ボニ ノレ ア ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニル） 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 8 — メ チノレ一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボキ シ レ 一 卜 に代え て、 上記参考例 7 で得たェ チ ル 1 — ( 4 — フ ル オ ロ ー 3 — ホ ノレ ミ ルァ ミ ノ ー 6 — メ チ ノレ フ エ ニル） 一 6 ， 7 — ジ フ ルオ ロ ー 8 — メ チ ルー 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボキ シ レ ー 卜 1 . 6 gを用いたほかは参考例 4 と同様に して標記化合物を得た。 性状 ： 無色粉末

融点 ： 2 4 8 - 2 5 0 °C

¹ H N M R ( d₆ - D S 0 ) δ ；

1 . 7 6 ( d ， J = 3 H z , 3 H ) , 1 . 8 3 ( s ， 3 H ) , 6 . 9 8 ( d， J = 8 H z , 1 H) , 7. 1 6 ( d， J - 1 2 H z , 1 H ) , 8 . 2 7 ( t , J = 9 H z , 1 H ) , 8 . 5 0 ( s , 1 H )

[実施例 4 ]

7 — （ 3 — ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 一 1 — ィ ノレ） 一 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 — フ ルオ ロ ー 6 — メ チ ノレ フ エ ニ ル ） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 8 — メ 千 ル 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ルボ ン酸

1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニ ル） 一 6 , 7 — ジ フ ルオ ロ ー 8 — メ チ ノレ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一

3 —力ルボ ン酸に代えて、 上記参考例 8 で得た 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 一 フ ルォ ロ 一 6 — メ チ ル フ エ 二ノレ） 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ 口 一 8 — メ チ ル 一 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ノレボ ン酸

1 1 0 m gを用いたほかは実施例 1 と同様に して標記化合物を得た。 性状 ： 淡黄色粉末

融点 ： 1 6 2 - 1 6 9 °C

1 H N M R ( d₆ - D M S O ) δ ；

1 . 5 5 ( s , 3 Η ) , 1 . 7 9 ( s , 3 Η ) ， 3. 6 7 - 3. 7 8 ( m , 2 Η ) , 3 - 8 3 — 3 . 9 4 ( m , 1 Η ) , 4 . 3 5 - 4 .

5 0 ( m , 2 Η ) ， 5 . 4 1 ( b r s , 2 Η ) , 6 . 9 2 ( d , J

= 8 Η ζ , 1 Η ) ， 7. 0 9 ( d， J = 1 2 Η ζ , 1 Η ) , 7. 7 9 ( d , J = 1 4 H z , 1 H ) , 8 . 3 4 ( s , 1 H )

[実施例 5 ]

7 - ( 3 — ァ—ミ ノ 一 _3 — メ チルァゼチ ジ ン - 1 一 ィ ル） 一 1 ( 3

— ア ミ ノ ー 4 一 フ ルォ ロ—一— 6 —— メ チ ル フ エ ニ ル ） 一 6 — フ ノレオ ロ ー

8 メ チ ル ー 1 , _4 ー ジ ヒ _ド ロ 一 4—一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ルボ ン酸

1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 ， 7 — ジ フ ルオ ロ ー 8 — メ チ ル ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ルボ ン酸に代えて、 上記参考例 8 で得た 1 一 （ 3 —ア ミ ノ ー

4 — フ ルォ ロ 一 6 — メ チ ル フ エ ニ ル） 一 6 ， 7 — ジ フ ルオ ロ ー 8 — メ チ ノレ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボ ン酸 1 8 O m g を用いる と共に、 3 — ア ミ ノ アゼチ ジ ン ' 二塩酸塩に代 えて 3 — ァ ミ ノ — 3 — メ チ ル ァ ゼチ ジ ン ' 二塩酸塩 1 1 O m g を用 いたほかは実施例 1 と同様に して標記化合物を得た。

性状 ： 淡黄色粉末

融点 ： 2 4 2 — 2 4 7 °C

¹ H N M R ( d ₆ - D M S 0 ) δ ；

1. 3 6 ( s , 3 Η ) , 1. 5 4 ( s， 3 Η ) , 1. 7 8 ( s , 3 Η ) , 3. 7 7 - 3. 8 5 ( m, 1 Η) , 3. 9 5 - 4. 0 9 ( m , 3 Η ) ,

5. 4 4 ( b r s ， 2 Η ) , 6 . 9 3 ( d , J = 9 Η ζ , 1 Η ) , 7. 0 9 ( d , J = 1 2 Η ζ , 1 Η) ， 7. 8 8 ( d , J = 1 4 Η ζ , 1 Η ) ， 8 . 3 4 ( s , 1 Η )

[実施例 6 ]

1 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 4 — フ ノレオ ロニ 6 — メ チ ル フ エ ニ ル） 一 6 — フ ノレオ 口 8 — メ チ ル ー 7 ( 3 — _メ チ ルァ _ミ ノ ア ゼチ ジ ン 一 1 一 ィ ル） 4 ー ジ ヒ ド ロ 4 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボ ン酸

1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 8 — メ チ ル 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ルボン酸に代えて、 上記参考例 8 で得た 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 ー フ ノレオ ロ ー 6 — メ チ ノレフ エ ニル） 一 6 ， 7 — ジ フ ルォ ロ 一 8 — メ チ ノレ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ルボ ン酸 1 8 O m g を用いる と共に、 3 —ア ミ ノ アゼチ ジ ン ' 二塩酸塩に代 え て 3 — N — メ チ ルア ミ ノ ア ゼチ ジ ン - 二塩酸塩 1 1 O m g を用 い たほかは実施例 1 と同様に して標記化合物を得た。

性状 ： 淡黄色粉末

融点 ： 2 3 5 - 2 3 7 °C

¹ H N M R ( d₆— D M S O ) δ ；

1. 5 6 ( s， 3 H ) , 1. 8 0 ( s， 3 H) , 2. 2 0 ( s， 3 H ) , 3. 7 7 - 3. 9 0 (m, 1 H ) , 3. 9 0 - 4. 0 2 ( m , 1 H ) , 4 . 3 1 - 4 . 5 9 ( m , 2 H ) , 5. 4 4 ( b r s , 2 H , 6 . 9 1 ( d, J = 8 H z , 1 H) , 7. 1 0 ( d , J = 1 1 H z , 1 H) , 7 . 8 9 ( d， J = 1 4 H z ， 1 H ) ， 8 . 3 4 ( s ， 1 H )

[参考例 9 ]

ェ チ ル 1 — ( 2 — ク ロ 口 一 4 — フ ルォ p フ エ 二ル） 一 6 , 7 ―. ジ フ ルオ ロ ー 8 — メ チ ノレ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン — 3 — カ ルボキ ン レ ー ト の製造

N — t e r t — ブ ト キ シ カ ル ボ二 ル ー 4 ， 6 — ジ フ ルオ ロ ー m — フ エ 二 レ ン ジ ア ミ ン に代え て 、 2 — ク ロ 口 一 4 ー フ ノレオ ロ ア ニ リ ン 1 . 6 g を用いたほかは参考例 3 と同様に して標記化合物を得た。 性状 ： 淡黄色粉末

融点 ： 1 8 8 - 1 9 1 。C

¹ H N M R ( C D C 1₃ ) δ ；

1 . 4 0 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 1 . 7 7 ( d , J = 3 Η ζ , 3 Η ) ， 4 . 3 9 ( q , J = 7 H z , 2 Η ) ， 7 . 3 4 - 7 . 4 7 (m, 3 Η) ， 8. 2 3 ( t , J = 1 0 H z , 1 Η ) , 8. 3 1 ( m , 1 Η )

[参考例 1 0 ]

ェチノレ —1 一 —（ 2 — ク ロ ロ ー— 4 ——フ ルオ ロ ー _ 5 — 二 卜 フ ヱ ニノレ） 6 , 7 — ジ フ ルオ ロ ー 8 -- メ チ ル 1 4 - ジ ヒ ド 口 一 4 ー ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボキ シ レ 一 卜 の製造

ェ チ ル 1 一 （ 4 — フ ルォ ロ 一 2 — メ チ ル フ エ 二 ノレ） 一 6 ， 7 — ジ フ ルオ ロ ー 8 — メ チ ル 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボキ シ レ ー 卜 に代えて、 上記参考例 9 で得たェチル 1 ― ( 2 — ク ロ 口 一 4 — フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 6 ， 7 — ジ フ ルォ ロ 一 8 — メ チ ル ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボ キ シ レ ー ト 1 . 8 g を用いた ほかは参考例 6 と 同様に して標記化合 物を得た。

性状 ： 淡黄色粉末

融点 ： 2 5 3 — 2 5 6 °C

' H N M R ( C D C 1 a ) δ ；

1 . 4 0 ( t , J = 7 H z , 3 Η ) ， 1 . 8 3 ( d , J = 2 Η ζ , 3 Η ) , 4 . 3 9 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) ， 7 . 6 2 ( d , J - 9 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 1 3 ( d , J = 7 H z ， 1 Η ) ， 8. 2 3 ( t , J = 9 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 2 9 ( s ， 1 Η )

[参考例 1 1 ]

ェ チ ノレ 1 一 （ 6 —- ク ロ 口 一 4 一 フ ルオ ロ ー 3 — ホ ル ミ ルア ミ ノ _χ ニル） 一 6 , 7 — ジ フ ルオ ロ ー 8 — メ チ ル ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ — 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 - カ ルボ キ シ レ 一 卜 の製造

ェチノレ 1 — ( 4 — フ ルオ ロ ー 2 — メ チ ル ー 5 — ニ ト ロ フ エ ニル） — 6 ， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 8 — メ チ ノレ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — カ ルボキ シ レ ー 卜 に代えて、 上記参考例 1 0 で得 たェチ ル 1 — ( 2 — ク ロ 口 一 4 一 フ ルォ ロ 一 5 — 二 卜 口 フ エ 二ノレ ） — 6 , 7 — ジ フ ルオ ロ ー 8 — メ チ ル ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボキ シ レ ー ト 1 . 6 g を用いた ほかは参考例 7 と 同様に して標記化合物を得た。

性状 ： 淡褐色粉末

融点 ： 2 6 1 - 2 6 3 °C ¹ H N M R ( d ₆ - D M S O ) δ ；

1 . 2 6 ( t , J = 7 H z , 3 H ) ， 1 . 7 8 ( s ， 3 H ) , 4 . 2 3 C q , J = 7 H z， 2 H) ， 7. 9 4 (d , J = 1 0 H z , 1 H) ， 8. 0 8 ( d , J = 9 H z , 1 H) , 8. 3 4 - 8. 4 7 (m, 2 H) , 8 . 5 0 ( s , 1 H )

[参考例 1 2 ]

1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 6 — ク ロ 口 一 4 一 フ ルオ ロ フ ェ ニル） 一 6 ， 7 — ジ フ ルオ ロ ー 8 — メ チ ゾレ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン — 3 — カ ルボ ン酸の製造

ェ チ ル 1 — ( 3 — t e r t — ブ ト キ シ カ ル ボニ ノレア ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニル） 一 6， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 8 — メ チノレ一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 _ カ ルボ キ シ レ ー 卜 に代え て、 上記参考例 1 1 で得たェチル 1 一 （ 6 - ク ロ ロ ー 4 一 フ ルォ 口 一 3 — ホ ノレ ミ ノレア ミ ノ フ エ ニ ル ） 一 6 , 7 — ジ フ ルオ ロ ー 8 — メ チ ル一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォキ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボキ シ レ一 ト 1 . Ί g を用いたほかは参考例 4 と同様に して標記化合物を得た。 性状 ： 淡黄色粉末

融点 ： 〉 2 5 8 °C (分解）

' H N M R ( d₆ - D M S O ) δ ；

1 . 1 8 ( d , J = 3 H z , 3 H ) ， 5 . 6 0 - 5 . 9 1 ( b r . 2 H ) , 7 . 1 0 ( d , J = 7 H z , 1 H ) ， 7 . 5 9 ( d ， J = 1 0 H z , 1 H ) , 8 . 2 6 ( t , J = 9 H z , 1 H ) ， 8 - 7 1 ( s , 1 H )

[実施例 7 ]

7 - ( 3 — ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ） 一 1 -- ( 3 — ア ミ ノ 一

6 — ク α ρ — 4 — フ ル才 0 フ エ 二ル） —一 6 一 フ ル才 口 一 8 — メ チ ル - 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボ ン酸

1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 6， 7 — ジ フ ノレオ 口 一 8 — メ チ ル 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ルボ ン酸に代え て 、 土記参考例 1 2 で得た 1 ― ( 3 — ァ ミ ノ 一 6 — ク ロ 口 一 4 ー フ ノレオ ロ フ ヱ 二 ノレ：） 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 8 ー メ チ ル ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン 酸 1 1 0 m g を用いたほかは実施例 1 と同様に して標記化合物を得 た。

性状 ： 淡黄色粉末

融点 ： 〉 1 7 5 °C (分解）

¹ H N M R ( d₆ - D M S 0 ) δ ；

1 . 6 5 ( s ， 3 H ) , 3. 6 9 - 3. 8 1 (m， 2 Η ) ， 3. 8 4 一 3 . 9 6 ( m , 1 H ) , 4 . 3 9 - 4 . 5 0 ( m , 2 H ) , 5 . 6 5 ( b r s ， 2 H ) ， 7 . 0 5 ( d , J = 7 H z , 1 H ) , 7 . 5 4 ( d , J = 1 0 H z , 1 H ) ， 7 . 7 7 ( d， J = 1 4 II z , 1 H ) , 8 . 5 0 ( s ， 1 H )

[実施例 8 ]

1 — ( 3 _ ア ミ ノ ー 4 ， 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニ ル） 一 6 — フ ゾレオ 口 一 7 — ( 3 — ヒ ド ロ キ シ ァ ゼチ ジ ン 一 1 — ィ ノレ） 一 8 — メ チ ノレ ー 4 — ォ キ ツ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン ー 3 _ カ ルボ ン酸

3 — ヒ ドロキ シ ァ ゼチ ジ ン ' 一塩酸塩 7 0 m g 、 1 , 8 — ジ ァ ザ ビシク ロ [ 5. 4. 0] — 7— ゥ ンデセン 2 0 0 m g, ピリ ジ ン 2 0 0 m g を 8 0 °Cで撹拌 している中に、 1 一 （ 3 — ァ ミ ノ — 4 ， 6 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル） 一 6 , 7 — ジ フ ルオ ロ ー 8 — メ チ ノレ ー 4 — ォ キ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロキ ノ リ ン 一 3 — カ ルボ ン酸 1 5 0 m gを力 []え、 9 0 で 1 0 分間撹拌 した。 反応液に ジ ェ チ ルエー テ ルを加え、 上澄み を除き、 残渣にエ タ ノ ー ル 1 m 1 を加えて、 析出 した固体を濾取、 乾燥し、 標記化合物 7 0 m _g を得た。

性状 ： 淡黄色粉末

融点 ： 2 0 6 - 2 0 8 °C

¹ H N M R ( d₆ - D M S O ) δ ；

1 . 6 3 ( s ， 3 H) ， 3. 8 8 - 3. 9 5 ( m , 1 H ) , 3. 9 5 - . 0 2 ( m , 1 H ) , -4 . 4 4 - 4 . 5 6 { m , 3 H ) , 5 . 4 8 ( b r s , 2 H ) , 5 - 7 0 ( b r s , 1 H ) , 7 . 0 2 ( t ， J = 9 H z , 1 H ) , 7 . 4 2 ( L , J = 1 1 H z , 1 H ) ， 7 .

7 8 ( d , J = 1 3 H z ， 1 H ) , 8 . 4 9 ( s , 1 H )

[実施例 9 ]

1 — ( 3 — 7 i ノ 一 4 フ ルオ ロ ー 6—— メ チ ル フ エ 二ノレ） 一 6 — フ ルォ ロ 一 7 ( 3 ヒ ド ロ キ シ ァ ゼチ ジ ン ィ ル） 一 8 — メ チ ル 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ルボ ン酸

3 — ヒ ドロキ シ ァ ゼチ ジ ン ' 一塩酸塩 7 0 m g 、 1 ， 8 — ジ ァ ザ ビシク ロ [ 5. 4. 0 ] — 7 — ゥ ンデセ ン 2 0 0 m g， ピリ ジ ン 2 0 0 m g を 8 0 °Cで撹拌 している 中に、 1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 — フ ルオ ロ ー 6 — メ チ ル フ エ 二 ノレ） 一 6 , 7 — ジ フ ルオ ロ ー 8 — メ チ ル ー 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボ ン酸 1 5 0 m g を加 え、 9 0 °Cで 2 0分間撹拌した。 反応液にジェチルェ一 テ ルを加え、 上澄みを除き、 残渣にエ タ ノ ー ル l m l を加えて、 析出 した固体を 濾取、 乾燥し、 標記化合物 7 0 m g を得た。

性状 ： 淡黄色粉末

融点 ： 1 4 7 - 1 5 1 °C

¹ H N M R ( d₆ - D M S O ) δ ；

1 . 5 5 ( s , 3 Η , 1 . 8 2 ( s ， 3 H ) , 3 8 5 - 3 . 9 5 ( m , 1 Η ) , 3 . 9 5 - 4 . 0 3 ( m , 1 Η ) , 4 . 4 0 - 4 . 5 3 ( m , 3 Η ) , 5 . ά 3 ( b r s , 2 Η ) , 5 6 8 ( b r s ,

1 H ) , 6 . 9 1 ( d J = 8 Η ζ , 1 Η ) ， 7 1 0 ( d ， J = 1 0 H z , 1 H ) ， 7 8 1 ( d , J = 1 4 H z , 1 H ) ， 8 . 3 5 ( s ， 1 H )

[参考例 1 3 ]

2 , 4 , 5 — ト リ フ ルオ ロ ー 3 ， 6 — ジ メ チ ル安息香酸の製造 ジ イ ソ プ ロ ピ ルア ミ ン 1 8 m l の テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 7 5 m l 溶 液に 、 窒素気流下 — 6 5 °Cで 1 . 6 9 M n — プチ ソレ リ チ ウ ム Z n 一へキサ ン溶液 7 0 m 1 を滴下した。 同温で 〗 5分間撹拌した。 2， 4 , 5 — ト リ フ ルオ ロ ー 3 — メ チ ル安息香酸 9 . 5 g のテ 卜 ラ ヒ ド 口 フ ラ ン 7 5 m 1 溶液を— 6 0 °Cで滴下した。 同温で 1 5 分間撹拌 した。 よ うィヒメ チル 9 . 5 m l を一 7 0 °Cで滴下し、 同温で 3 0分 間、 室温で一晩撹拌 した。 ジェチ ルエーテ ル、 水を加え分液 し、 水 層を分取した。 水層に濃塩酸を加えて酸性に したのち、 ジェチルェ一 テルで抽出 した。 有機層を無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥 し、 溶媒を 減圧下留去 した。 標記化合物 6 . 6 gを得た。

性状 ： 淡黄色粉末

融点 ： 1 1 8 - 1 1 9 °C

' H N M R ( C D C 1 ₃ ) δ ；

2 · 2 3 ( s , 3 Η ) , 2 . 4 0 ( s , 3 Η )

[参考例 1 4 ]

ェチ ル 2 , 4 , 5 — ト リ フ ルォ ロ 一 3 ， 6 — ジ メ チ ルベ ン ゾィ ルァセテ 一 卜 の製造

マグネ シ ウ ム 4 0 O m g にエタ ノ ール 1 . 5 m 1 、 四塩化炭素 0 . 0 5 m 1 を加え、 室温で撹拌 し、 活性化したと こ ろへマ ロ ン酸ェチ ル 2 . 7 m l のテ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 5 m l 溶液を滴下 し、 8 0 で 4 時間撹拌 した。 放冷後、 - 4 0 °Cに冷却 した。 上記参考例 1 3 で 得た 2 , 4 ， 5 — ト リ フ ルオロ ー 3 , 6 — ジメ チル安息香酸 3 . 3 g の塩化メ チ レ ン 5 m l 溶液にォキサ リ ルク ロ ラ イ ド 1 . 5 m l 、 N , N — ジメ チルホルムア ミ ド 3 滴を加えて、 室温で 3 時間撹拌 し、 溶 媒、 試薬を減圧下留去した。 ト ルエ ンを加えて共沸 し、 残渣のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 5 m 1 溶液を、 先の反応液中に一 4 0 てで滴下した。 滴下後、 室温に戻 して一晩撹拌し、 溶媒を留去した。 残渣に 1 2規 定塩酸 3 m l を加え、 p H 2付近と し、 ク ロ 口 ホ ルム で抽出 し、 溶 媒を留去した。 残渣に水 1 O m 1 、 p — ト ルエ ンスルホ ン酸 1 0 O m g を加え、 加熱還流下 5時間撹拌 した。 放冷後、 ク ロ 口 ホルム で抽出 し、 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥後、 減圧濃 縮した。 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一 に付し、 酢酸 ェチル ： へキサ ン = 1 ： 1 0 の溶出部よ り 淡褐色油状の標記化合物

3 . 2 g を得た。

[参考例 1 5 ]

ェチルー 1—一 _ ( 3 一 t _e r t ——ブ 卜 キ シ カ ルボニルァ ノ

6 — ジ フ ルオ ロ フ ヱ 二ノレ） 6 7 ジ フ ノレオ 口 5」 „8 — ジ メ チ ル一 4 一 _ォキ ソ 一 _] , _ 4 ——ジ ヒ _ド 口 キ ノ—リ ン ー 3 — カ ルボキ シ レ 一 卜 の製造

上記参考例 1 4 のェチル 2 , 4 , 5 — ト リ フ ルオ ロ ー 3 ， 6 — ジ メ チルベ ン ゾィ ルアセテー ト 3 . 2 g に無水酢酸 7 . 8 g、 オル 卜 ぎ酸 ト リ ェチル 2 . 8 g を力！]えて、 4 時間加熱還流 した。 反応液 を放冷後、 試薬等を減圧留去し、 更に ト ルエ ンを加えて共沸した。 残渣に ク ロ 口 ホルム 1 0 m 1 を加え、 N — t 一 ブ ト キ シ カ ルボニル — 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ レ ン ジ ァ ミ ン 2 . 7 g の ク ロ ロ ホノレム 5 m 1 溶液を滴下し、 室温で一晩撹拌 した。 溶媒を留去し、 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ 卜 グラ フ ィ 一 に付 し 、 酢酸ェチル ： へキサ ン = 1 ： 2 0 の溶出部よ り 淡黄色固体の ア ミ ノ ア ク リ レ ー ト体 4 . 0 g を得た。

上記の ァ ミ ノ ア ク リ レ ー ト体全量の N , N — ジ メ チノレホルム ア ミ ド 2 0 m 1 溶液へ、 炭酸カ リ ウ ム 1 . 0 g を加え、 7 0 °Cで 3 . 5 時間撹拌 した。 酢酸ェチル、 水を加え、 有機層を分取 し、 無水硫酸 マグネ シ ゥ ムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー に付 し、 酢酸ェチ ル ： へキサ ン = 1 ： 2 の溶出 部よ り標記化合物 3 . 0 g を得た。

性状 ： 淡黄色粉末

融点 ： 1 4 1 — 1 4 2 °C

' H N M R ( C D C 1₃ ) δ ；

1 . 3 8 ( t ， J = 7 H z , 3 H ) , 1 - 5 1 ( s ， 9 H ) ， 1 .

7 6 ( d , J = 2 H z , 3 H ) , 2. 8 6 ( d , J = 3 H z , 3 H) ， 4 . 3 8 ( q , J = 7 H z ,- 2 H ) , 6 . 8 0 ( b r s , 1 H ) ， 7 . 0 8 ( t , J : 1 0 H z , 1 H ) ， 8 . 1 7 - 8 . 3 0 ( m , 2 H )

[参考例 1 6 ]

1 — ( 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル） 一 6， 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 5 , 8 — ジ メ チ ル ー 4 一 ォ キ ソ 一 】 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ルボ ン酸の製造

上記参考例 1 5 のェチ ル 1 — ( 3 — t e r t — ブ ト キ シ カ ルボ ニルァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 , 7 — ジ フ ルォ ロ 一 5 ， 8 — ジ メ チ ル ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 一 カ ルボキ シ レ 一 卜 に 8 g に、 1 2規定塩酸 1 0 m I を加え て、 加熱還流下で 4時間撹拌した。 放冷後、 析出 した固体を濾取 し、 水、 エ タ ノ ー ルで順次洗浄し、 乾燥 し、 標記化合物 1 . 2 g を得た。 性状 ： 無色粉末

融点 ： 〉 2 8 1 °C (分解）

¹ H N M R C d - D M S 0 ) δ ；

1 . 8 0 ( s , 3 Η ) , 2 . 8 2 ( s , 3 Η ) , 7 . 0 6 ( 1 , J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 7. 4 6 ( t , J = 1 1 Η ζ , 1 Η ) , 8. 6 2 ( s ， 1 Η )

[実施例 1 0 ]

7 — （ 3 — ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ） 一 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 6 — フ ノレオ 口 一 5 ， 8 — ジ メ チ ル 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸

上記参考例 1 6 の 1 - （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニ ル） 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 5 , 8 — ジ メ チ ル ー 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 4 — ジ ヒ ドロキノ リ ン一 3— 力ルボン酸 1 0 0 m gに ピ リ ジン 3 0 0 m g , 3 _ ア ミ ノ ア ゼチ ジ ン ' 二塩酸塩 7 0 m g 、 1 , 8 — ジ ァ ザ ビ シ ク 口 [ 5 . 4 . 0 ] — 7 — ゥ ン デセ ン 1 5 0 m g を力 Πえ て 、 4 0 °Cで 2 4 時間加熱撹拌 した。 放冷後、 溶媒等を減圧下に留去した。 残渣 にエ タ ノ ー ル 1 _m 1 を加え-、 5 日間放置 し、 固体を瀘取 した。 エタ ノ ー ルで洗浄 し、 乾燥 し、 標記化合物 1 5 m g を得た。

性状 ： 淡黄色粉末

融点 ： 〉 2 3 5 °C (分解）

1 H N M R ( d₆— D M S O ) δ ；

1 . 6 0 ( s , 3 Η ) ， 2. 7 3 ( s , 3 Η ) , 3. 9 9 - 4 . 0 8 ( m , 1 Η ) ， 4 . 0 8 - 4 . 1 8 ( m , 1 Η ) , 4 . 2 3 - . 3 2 (m, 1 Η) , 4. 4 2 - 4. 5 6 (m, 2 Η) , 5. 4 9 (b r s , 2 Η ) , 7 . 0 2 ( t , J = 8 Η ζ , 1 Η ) , 7 . 3 9 ( t , J = 1 1 Η ζ , 1 Η ) , 8 . 3 3 ( s , 1 Η ) , 8 . 4 6 ( s , 1 Η ) [参考例 1 7 ]

2 , 4 ， 5 — ト リ フ ルォ ロ 一 3 — メ チ ル一 6 —ニ ト ロ安息香酸の 製造

2 , 4 ， 5 — ト リ フ ルオ ロ ー 3 — メ チ ル安息香酸 3 1 g の濃硫酸 1 0 0 m l 中に加えて溶解させ、 氷冷下で硝酸カ リ ウ ム 1 9 . 5 g を少 しずつ加えた。 室温で 3 日間撹拌 した。 硝酸カ リ ウ ム 1 . 4 g を氷冷下で追加 し、 さ らに 6 時間撹拌 した。 氷水中に注入 し析出 し た固体を濾取 した。 固体を ジェチルエー テルに溶解し、 水で洗浄し た。 有機層を無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥 し、 溶媒を留去した。 析 出 した固体を濾取 し、 標記化合物 2 1 g を得た。

性状 ： 淡黄色粉末

' H N M R ( C D C 13 ) δ ；

2. 3 8 ( s , 3 Η )

[参考例 1 8 ]

ェチ ル 2 ， 4 , 5 — ト リ フ ルオ ロ ー 3 _ メ チル— Θ — ニ ト ロ—ベ ン ゾィ ルアセテー ト の製造

マ グネ シ ウ ム 2. 2 g にエタ ノ ール 8 m l 、 四塩化炭素 0. 4 m l を加え、 室温で撹拌し、 活性化したと こ ろへマロ ン酸ェチル 1 4 m 1 のテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 4 0 m 1 溶液を滴下し、 8 0 °Cで 4 時間撹拌 した。 反応液を放冷後、 — 4- 0 °Cに冷却 した。 上記参考例 1 7 の 2 , 4 , 5 - ト リ フ ルオ ロ ー 3 — メ チル一 6 — ニ ト ロ安息香酸 2 0 g の 塩化メ チ レ ン 4 O m l 溶液にォキサ リ ルク ロ ラ イ ド 8. 4 m l 、 N， N - ジ メ チルホルムア ミ ド 3 滴を加えて、 室温で 3. 5時間撹拌し、 溶媒、 試薬を減圧下留去した。 ト ルエ ンを加えて共沸 し、 残渣の テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 1 5 m l 溶液を、 先の反応液中 に 一 4 0 °Cで滴下 した。 滴下後、 室温に戻して一晩撹拌し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣に 1 2規定塩酸 2 0 m 1 を加え、 p H 2付近と し、 ク ロ 口 ホル ムで抽出 し、 溶媒を留去した。 残渣に水 5 0 m l 、 p — ト ルエ ン ス ルホ ン酸 4 0 0 m g を加え、 加熱還流下 5 時間撹拌 した。 放冷後、 ク ロ 口 ホ ルムで抽出 し、 有機層を水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シ ゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮 した。 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一に付 し、 酢酸ェチル ： へキサ ン = 1 ： 1 0 の溶出部よ り赤色 油状の標記化合物 8 . 0 g を得た。

[参考例 1 9 ]

ェチ ル 1 一 （ 3 — t e r t 一 ブ ト キ シ カ ルボニルァ ミ ノ _ 4 ， 6 - ジ フ ルオ ロ フ ェ ニル） 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ 口 一 8 — メ チ ル - 5 — ニ ト ロ 一 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ レ - 3 — カ ルボキ シ レ 一 ト の製造

上記参考例 1 8 のェチル 2 ， 4 , 5 — ト リ フ ルォ ロ — 3 — メ チ ルー 6 — ニ ト ロベ ン ゾィ ルアセテ ー ト 4 g に無水酢酸 8 . 5 g 、 ォ ル 卜 ぎ酸 ト リ ェチル 3 . 2 g を加えて、 2 時間加熱還流 した。 反応 液を放冷後、 試薬等を減圧留去し、 更に ト ルエ ンを加えて共沸した。 残渣に ク ロ 口 ホルム 1 0 m 1 を加え、 N — t 一 ブ ト キ シ カ ノレボニル 一 4 ， 6 — ジ フ ルオ ロ フ ェ ニ レ ン ジァ ミ ン 3 . 7 g の ク ロ ロ ホ ノレ厶 2 0 m 1 溶液を滴下し、 室温で 3 日間撹拌 した。 溶媒を留去し、 淡 黄色油状のア ミ ノ ア ク リ レ ー 卜体 4 . 8 g を得た。

上言己のァ ミ ノ ァ ク リ レ 一 ト 4本全量の？^， N - ジ メ チ ルホ ルム ァ ミ ド 1 5 m 1 溶液へ、 炭酸カ リ ウ ム 1 . 4 g を加え、 7 0 °Cで 3 0分 間撹拌 した。 放冷後、 酢酸ェチル、 水を加え、 有機層を分取 し、 無 水硫酸マ グネ シ ゥ ムで乾燥後、 溶媒を留去 した。 残渣を シ リ カゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に付 し、 酢酸ェ チ ル ： へ キ サ ン = 1 ： 2 の溶出部よ り標記化合物 4 . 0 gを得た。

性状 ： 淡黄色粉末

融点 ： 1 8 8 — 1 8 9 °C

¹ H N M R ( C D C 13 ) δ ；

1 . 3 6 ( t , J = 7 Η ζ , 3 Η ) , 1 . 5 2 ( s ， 9 Η ) ， 1 . 8 8 ( d , J = 3 Η ζ , 3 Η ) , 4. 3 8 ( q , J = 7 Η ζ , 2 Η ) , 6. 9 4 ( b r s， 1 Η ) , 7. 1 5 ( t , J - 1 0 Η ζ , 1 Η ) , 8. 2 9 — 8 . 4 4 ( m , 2 Η )

[参考例 2 0 ]

ェ チ ノレ 5 _ ア ミ ノ ー 1 一 （ 3 — ァ ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ル ） 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 8 _ メ チ ル 一 4 一 ォ キ ソ 一 ] ， 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボキ シ レ ー 卜 の製造

上記参考例 1 9 の ェ チ ル 1 — ( 3 — t e r t — ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ノレ ア ミ ノ 一 4 ， 6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 6 ， 7 — ジ フ ノレオ 口 一 8 — メ チ ル 一 5 — ニ ト ロ 一 4 — ォ キ ソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン — 3 — カ ルボキシ レ ー 卜 1 · 0 gの酢酸 5 m l 溶液に鉄粉 9 0 0 m g を加え 9 0 °Cで 4 時間 4 0分間加熱撹拌 した。 反応液中の触媒を セ ラ イ トで濾去し残渣の溶媒を留去した。 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク 口マ ト グラ フ ィ 一に付 し、 酢酸ェチル ： へキサ ン == 1 ： 1 の溶出部 よ り得た油状物にエタ ノ 一ルを加え、 析出 した粉末を濾取 し、 標記 化合物 2 0 0 m g を得た。

性状 ： 淡黄色粉末

融点 ： 1 3 4 — 1 3 5 °C

¹ H N M R ( d _fi - D M S 0 ) δ ；

1 . 2 4 ( t , J = 7 H z , 3 H ) , 1 . 5 7 ( d ， J = 2 H z , 3 H ) , 4 . 1 9 ( q , J = 7 H z ， 2 H ) , 5 . 4 5 ( b r s , 2 H ) , 6 . 9 5 ( t , J = 8 H z , 1 H ) 7 . 3 9 ( t , J l l H z , 1 H ) , 8 . 2 0 ( s , 1 H )

[参考例 2 1 ]

5 — ア ミ ノ _— 1 一 （ 3 — ア ミ ノ ー 4 , 6 - ジ フ ノレオ ロ フ 二 ル ー

2 — ィ ノレ ） 6 , 7 — ジ フ ノレオ 口 一 8 — メ チ ノレ 一— 4—一 _ォ キ ソ ー 1—，

4 ー ジ ヒ ドロキ ノ リ ン 一 3 — 力 ルボ ン酸

上記参考例 2 0 のェ チ ル 5 — ァ ミ ノ — 1 — ( 3 — ァ ミ ノ — 4 ,

6 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニル） 一 6 , 7 — ジ フ ノレオ ロ ー 8 — メ チ ル ー 4 一ォキソ 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ドロキノ リ ンー 3 — カルボキシ レー ト 2 0 0 m g に 1 2 規定塩酸 5 m 1 を加え、 1 0 時間加熱還流 した。 放冷後、 固 体を濾取 し た。 固体を エ タ ノ ー ル、 続いて ジ ェ チ ルエ ー テ ルで洗い 標記化合物 1 4 0 m g を得た。

性状 ： 黄色粉末

融点 ： > 2 9 0 °C

1 H N M R ( d₆ - D M S 0 ) <5 ；

1 . 6 1 ( d , J = 2 H z , 3 H ) 7 . 0 2 ( t , J = 8 H z ,

1 H ) , 7 . 4 2 ( t , J = 1 1 H z 1 H ) , 8 . 4 7 ( s , 1 Η ) 〔試験例 1 〕

抗菌作用 ：

日本化学療法学会標準法 （ C H E M O T H E R A P Y , 2 9 ( 1 ) , 7 6 . 1 9 8 1 ) に準じ、 最小発育阻止濃度 （M I C ： μ g / m } ) を測定 した。 結果を表 1 に示す。 なお、 比較と して ト ス フ ロ キサシ ン に ついて も同様に最小発育阻止濃度を測定 した。 結果を表 1 に併 記する。 表一 1

〔試験例 2 〕

光毒性試験 ：

雌 I C Rマウス （ 5〜 6週齢） に被験化合物を静脈内投与 （ 4 0 m g / k g / 1 0 m l ) した後、 紫外線 （ 3 2 0〜 4 0 0 n m， 1. 8 m W Z c m² Z s e c ) を 4 時間照射した。 照射直後を 0 時間と し、 2 4 時間後の耳の異常を観察 した。 耳の異常については、 異常な し （ 0 点） 、 軽度の紅斑 （ 1 点） 、 中等度の紅斑 （ 2 点） 、 重度の紅斑又 は浮腫 （ 3 点） と して評価 した。 結果を表 2 に示す。 なお、 比較と して ト ス フ ロキサシ ンについて も同様に光毒性試験を行った。 結果 を表 2 に併記する。 表一 2

〔試験例 3 〕

吸収 · 排泄 ：

本発明化合物のラ ッ 卜 におけ る経口投与での尿中回収率及び胆汁 中回収率を測定し、 そ の吸収性と排泄性を検討 した。

( 1 ) 尿中回収率

一夜絶食させた 6週齢の雄性 S D系ラ ッ 卜 に、 被験化合物の 0 . 5 % メ チルセルロ ー ス懸濁液 （ 2 0 m g / 1 0 m l / k g ) を経口 ゾ ン デを用いて強制経口投与した。 尿は投与 2 4 時間後まで採取 し た。 尿中の被験化合物濃度は B a c i 1 1 u s s u b t i 1 i s A T C C 6 6 3 3 を検定菌とするぺ一パーデ ィ ス ク法によ り測定 し、 尿中回収率を求めた。

( 2 ) 胆汁中回収率 エーテル麻酔下で、 一夜絶食させた 6 週齢の雄性 S D系ラ ッ 卜 の 総胆管にポ リ エ チ レ ンチ ュ ーブを挿入 した。 覚醒後、 上記 （ 1 ) と 同様に被験化合物を強制経口投与し、 投与 2 4 時間後ま での胆汁を 採取した。 胆汁は未処理あるいはアルカ リ加水分解 （ 0 . I N N a 0 H , 3 7 °C , 1 時間） した後、 被験化合物濃度を上記 （ 1 ) と同様の方 法で測定 し、 胆汁中回収率を求めた。

得られた結果を表 3 に示す。

表一 3

* ：アルカリ加水分解後の胆汁中回収率

Claims

-請求の範囲

1 . 下記一般式 （ 1 )

(式中、 R ¹は水素原子、 ハ ロ ゲ ン原子又は低級アルキル基を示し、 R ²は水素原子又は低級アルキル基を示し、 R ³は置換も し く は無置換 のァ ミ ノ 基又は ヒ ド ロ キ シ ル基を示 し、 R ¹ は水素原子、 低級ア ルキ ル基、 ア ミ ノ 基又はニ ト ロ基を示す。 ）

で表わ さ れる ピ リ ド ン カ ルボ ン酸誘導体又はそ の塩。

2 . 請求の範囲第 1 項記載の ピ リ ド ン カ ルボ ン酸誘導体又はそ の製 薬上許容 し得る塩を有効成分とする抗菌剤。