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WO1996038154A1 - Mittel zur behandlung von strahlenschäden - Google Patents

Mittel zur behandlung von strahlenschäden Download PDF

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WO1996038154A1 PCT/AT1996/000099 AT9600099W WO9638154A1 WO 1996038154 A1 WO1996038154 A1 WO 1996038154A1 AT 9600099 W AT9600099 W AT 9600099W WO 9638154 A1 WO9638154 A1 WO 9638154A1
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to the use of phosphorus derivatives of alkaloids for the production of a medicament for the treatment of radiation damage.
  • AT-PS-377 988 and AT-PS-354 644 describe processes for the preparation of new phosphorus derivatives of alkaloids or of new salts of alkaloid derivatives of thiophosphoric acid. Such compounds have a pharmacological activity and can be used as cytostatics.
  • R 1 , R 2 and R 3 each independently represent H or methoxy, where R 1 and R * or R 2 and R 3 together can also represent a methylenedioxy group;
  • SPARE BLADE (RULE 26) Is ring system, R 6 -CH 3 and double bonds in position 1, 2 and / or 7, 8 may be present; or
  • R 6 and R 7 together with the C and N atoms to which they adhere form an optionally hydrogenated benzo or naphthoring system, which in turn can be substituted by methoxy, oxo, methyl or dioxymethyl groups, the CN -Binding in position 1, 2 may be absent and R 4 and R 5 are H;
  • R 1 represents 2H, -CH 2 -CH 2 -, H or -CH 2 -CH 2 C1;
  • X is 0 or N
  • REPLACEMENT BLA ⁇ (RULE 26) wherein n is 1, 2 or 3; m represents 1, 2 or 3; R 1 , R 2 and R 3 each independently mean hydrogen or methoxy, where R 1 and R 2 or R 2 and R 3 together can also represent a methylene dioxy group; R 4 represents hydrogen, hydroxy or methyl; and, if R 6 is hydrogen, R 5 and R 7 together form the group
  • A represents a monovalent or the equivalent part of a multivalent anion is disclosed in AT-PS 354 644.
  • reaction product of the alkaloids of Chelidonium aijus L. with thiophosphoric triaziridide is used for
  • REPLACEMENT BLADE (RULE 26) Provision of a drug used for the treatment or prophylaxis of radiation damage.
  • the medicaments produced according to the invention preferably consist of an aqueous solution of the alkaloid phosphorus derivatives used or their salts, optionally together with other auxiliaries known per se.
  • the drug according to the invention is preferably administered by injection, for example intraperitoneally, intramuscularly or intravenously, the dosage depending on the case and being related to the severity of the disease to be treated and the condition of the patient.

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Abstract

Beschrieben wird die Verwendung von Phosphorderivaten von Alkaloiden der allgemeinen Formel (I), wie sie in der AT-PS 377 988 bzw. in der AT-PS 354 644 geoffenbart werden, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Strahlenschäden.

Description

Mittel zur Behandlung von Strahlenschäden
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Phosphor¬ derivaten von'Alkaloiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Strahlenschäden.
Die AT-PS-377 988 und die AT-PS-354 644 beschreiben Verfahren zur Herstellung von neuen Phosphorderivaten von Alkaloiden bzw. von neuen Salzen von Alkaloidderivaten von Thiophosphorsäure. Derartige Verbindungen besitzen eine pharmakologische Wirksam¬ keit und können als Cytostatika Verwendung finden.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß die in der AT-PS 377 988 bzw. der AT-PS 354 644 geoffenbarten Phosphorderivate von Alka¬ loiden zur Herstellung von Arzneimittel zur Behandlung von Strahlenschäden sowie auch zur Prophylaxe von zu erwartender Strahlenbelastung verwendet werden können.
Verfahren zur Herstellung von Phosphorderiväten von Alkaloiden der allgemeinen Formel (I )
Figure imgf000003_0001
worin m und n = 1, 2 oder 3 ist; R1, R 2 und R3 unabhängig von¬ einander jeweils H oder Methoxy bedeuten, wobei R1 und R* oder R2 und R3 zusammen auch eine Methylendioxygruppe darstellen können;
R4 und R5' zusammen mit den C-Atomen, an denen sie haften, eine gegebenenfalls ganz oder teilweise aushydrierte Phenyl- oder Naphthylgruppe bilden, die ihrerseits durch Methoxy, Hydroxy oder Dioxymethyl substituiert sein kann, wobei R7 H oder =0 oder ein über eine -CH2-CO-CH?-Kette gebundenes gleiches
ERSATZBLÄTT(REGEL26) Ringsystem ist, R6 -CH3 bedeutet und Doppelbindungen in Stellung 1, 2 und/oder 7, 8 vorhanden sein können; oder
R6 und R7 zusammen mit dem C- und N-Atom, an denen sie haf¬ ten, ein gegebenenfalls hydriertes Benzo- oder Naphthoringsystem bilden, das seinerseits durch Methoxy, Oxo, Methyl oder Dioxy- methylgruppen substituiert sein kann, wobei die C-N-Bindung in Stellung 1, 2 fehlen kann und R4 und R5 H bedeuten;
R 1 o 2H, -CH2-CH2-, H oder -CH2-CH2C1 bedeutet;
X = 0 oder N ist;
R8 + R9 und R 1 1 12 -CH -CH.- bedeuten und, wenn Y = S, X
= N und n = 2, R2 und R3 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH. oder -CH2-CH2-N-CH2-CH2- bedeutet; wenn
CH.
Figure imgf000004_0001
darstellt; Y
Figure imgf000004_0002
Y = 0, X = N, n bedeutet;
Y = 0, X = N, n ist; und, wenn
Figure imgf000004_0003
Y = 0, X = 0, n = 1,
R8 und R9 je -CH2-CH2-C1, R Ü H2 und R11 + R12 -CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2- bedeuten, wenn Y = S, X = N, R3 -CH2-CH2- ist, sowie deren Salzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, sind aus der AT-PS 377 988 bekannt; die Herstellung von Alka- loidderivaten von Thiophosphorsäure der allgemeinen Formel
ERSATZBLAπ(REGEL26)
Figure imgf000005_0001
worin n 1, 2 oder 3 ist; m 1, 2 oder 3 bedeutet; R1, R2 und R3 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Methoxy bedeu¬ ten, wobei R1 und R2 oder R2 und R3 zusammen auch eine Methylen- dioxygruppe darstellen können; R4 Wasserstoff, Hydroxy oder Methyl bedeutet; und, wenn R6 Wasserstoff ist, R5 und R7 zusam¬ men die Gruppe
Figure imgf000005_0002
bilden; oder, wenn R7 eine Methylgruppe bedeutet, die Gruppen Rs und R6 die Gruppe
Figure imgf000005_0003
darstellen; und in Stellung 1, 8 und/oder 2, 3 eine Doppelbin¬ dung vorhanden sein kann; und A ein einwertiges oder den äqui¬ valenten Teil eines mehrwertigen Anions bedeutet, wird in der AT-PS 354 644 geoffenbart.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorlie¬ genden Erfindung wird das Umsetzungsprodukt der Alkaloide von Chelidonium aijus L. mit Thiophosphorsäuretriaziridid zur Her-
ERSATZBLÄIT(REGEL26) Stellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe bei Strahlenschäden eingesetzt.
Dieses Umsetzungsprodukt wird der Einfachheit halber nachfolgend mit "Ukrain" bezeichnet.
Die überraschende Wirkung von Ukrain bei der Behandlung oder Prophylaxe von Strahlenschäden wird nachfolgend anhand von Fall- beschreibungen belegt.
Das Tschernobyl-Syndrom ist vielfach in der Literatur beschrie¬ ben. Neben einer erhöhten Krebs- und Malformationsrate bei Er¬ wachsenen, Kindern und zum damaligen Zeitpunkt noch nicht Gebo¬ renen, wurde von Krankheitsbildern berichtet, welche auf Deregu¬ lierung des Immunsystems hinweisen. Es ist bekannt, daß starke Strahlenbelastung des Organismus zu einer Vielfalt ähnlicher Symptome führt.
Fallbeschreibungen:
1. N.N., weiblich, 8 Jahre alt, geboren in Kiew, 6 Monate nach dem Reaktorunfall. Normaler Geburtsverlauf; verzögerte Allge¬ meinentwicklung; langsame Gewichtszunahme trotz optimaler Nah¬ rungsversorgung. Blutbild noch im Rahmen der Norm, erhöhte Sen¬ kung (16/38), kränklich. 1994 wird eine Ukrainkur, jeden 3. Tag 5 ml Ukrain oral zu der Hauptmahlzeit, 10 mal verschrieben. Merkliche Verbesserung des Allgemeinzustandes, Senkung innerhalb der Norm.
2. K.K., männlich, 11 Jahre alt, wohnt in der Nähe von Kiew. Im Alter von 3 Jahren merkliche Verschlechterung des Allgemeinzu¬ standes. Jod 131-Schädigung der Schilddrüse wird diagnostiziert
- "Grad 2". Toxoplasmoseantikörper im Serum. Eine Therapie ver¬ bessert den Allgemeinzustand etwas und der Toxoplasmoseantigen- titer sinkt. Ukrain, 5 ml, jeden 2. Tag oral verabreicht, ver¬ bessert sichtlich den Allgemeinzustand des Patienten, nach 2 mal 10 Ampullen mit 20 Tagen Pause dazwischen. Ein Szintillogramm der Schilddrüse zeigt nur noch wenig Abweichungen von der Norm. 3. L.L., männlich, 7 Jahre alt, "Posttschernobyl-Kind" ; Grad 2- Veränderungen der Thyroidea, unkontrollierbare Giardia lamblia- Infektion bei Anzeichen einer allgemeinen Immundefizienz mit re- kurrierenden Banalinfektionen. Nach einer Kur mit 10 ml 5 ml Ukrain i.m. rapide Verbesserung des Allgemeinbefindens. Die Lambliasis ist nach Behandlung nicht mehr nachweisbar. Schild- drüsenwerte am Rande der Norm.
Die erfindungsgemäß hergestellten Arzneimittel bestehen vor¬ zugsweise aus einer wässerigen Lösung der verwendeten Alkaloid- phosphorderivate bzw. deren Salze, gegebenenfalls zusammen mit weiteren, an sich bekannten Hilfsmitteln. Die Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittels erfolgt dabei bevorzugt durch Injektion, beispielsweise intraperitoneal, intramuskulär oder intravenös, wobei die Dosierung fallabhängig ist und mit der Schwere der zu behandelnden Erkrankung sowie dem Zustand des Patienten zusammenhängt.
Es liegt jedenfalls im Fachwissen des behandelnden Arztes, eine geeignete Dosierung von Fall zu Fall zu bestimmen.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e :
1 . Verwendung von Phosphorderivaten von Alkaloiden der allge¬ meinen Formel ( I )
Figure imgf000008_0001
worin m und n = 1, 2 oder 3 ist; R1, R2 und R3 unabhängig von¬ einander jeweils H oder Methoxy bedeuten, wobei R1 und R2 oder R2 und R3 zusammen auch eine Methylendioxygruppe darstellen können;
R4 und R5 zusammen mit den C-Atomen, an denen sie haften, eine gegebenenfalls ganz oder teilweise aushydrierte Phenyl- oder Naphthylgruppe bilden, die ihrerseits durch Methoxy, Hydroxy oder Dioxymethyl substituiert sein kann, wobei R7 H oder =0 oder ein über eine -CH2-CO-CH2-Kette gebundenes gleiches Ringsystem ist, R6 -CH3 bedeutet und Doppelbindungen in Stellung 1, 2 und/oder 7, 8 vorhanden sein können; oder
R6 und R7 zusammen mit dem C- und N-Atom, an denen sie haf¬ ten, ein gegebenenfalls hydriertes Benzo- oder Naphthoringsystem bilden, das seinerseits durch Methoxy, Oxo, Methyl oder Dioxy- methylgruppen substituiert sein kann, wobei die C-N-Bindung in Stellung 1, 2 fehlen kann und R4 und R5 H bedeuten;
R10 = 2H, -CH2-CH2-, H oder -CH2-CH2C1 bedeutet;
R8 + R9 und R11 + R 2 -CH2-CH2- bedeuten und, wenn Y = S, X = N und n = 2, R2 und R3 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, oder -CH2-CH2-N-CH2-CH2- bedeutet; wenn
I CH 3
Figure imgf000008_0002
oder (-C2H5)2,
d
Figure imgf000009_0001
= 0, X = N, n = 2, R2 und ist; und, wenn
Figure imgf000009_0002
Y = O, X = 0, n = 1,
R8 und R9 je -CH2-CH2-C1, R10 H2 und R11 + R12 -CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2- bedeuten, wenn Y = S, X = N, R3 -CH2-CH2- ist, sowie deren Salzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophy¬ laxe von Strahlenschäden.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Phosphorderivate von Alkaloiden die Alkaloidderivate von Thio- phosphorsäure der allgemeinen Formel
Figure imgf000009_0003
worin n 1, 2 oder 3 ist; m 1, 2 oder 3 bedeutet; R1, R2 und R3 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Methoxy bedeu-
ERSATZBLAπ(REGEL26) — o — ten, wobei R1 und R2 oder R2 und R3 zusammen auch eine Methylen- dioxygruppe darstellen können; R4 Wasserstoff, Hydroxy oder Me¬ thyl bedeutet; und, wenn R6 Wasserstoff ist, R5 und R7 zusammen die Gruppe
Figure imgf000010_0001
bilden; oder, wenn R7 eine Methylgruppe bedeutet, die Gruppen R5 und R6 die Gruppe
Figure imgf000010_0002
darstellen; und in Stellung 1, 8 und/oder 2, 3 eine Doppelbin¬ dung vorhanden sein kann; und A ein einwertiges oder den äquiva¬ lenten Teil eines mehrwertigen Anions bedeutet, eingesetzt werden.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Umsetzungsprodukt der Alkaloide von Chelidonium maijus L. mit Thiophosphorsäuretriaziridid eingesetzt wird.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß ein Arzneimittel zur Behandlung oder Prophylaxe von Strahlenschäden hergestellt wird.
ERSÄΓZBLÄTT(REGEL26)
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