WO1996036608A1 - α,β-UNSATURATED KETONE DERIVATIVES - Google Patents

Description

明細睿 , β一不飽和ケ ト ン誘導体 発明の背景

発明の分野

本発明は、 新規な構造を有する α , 9 -不飽和ケ ト ン誘導体、 a , ;3 -不飽和 ケ ト ン誘導体を含有する医薬及びな， β一不飽和ケ 卜 ン誘導体を製造するために 有用な中間体に関する。

関連技術の記述

ィ ン夕一ロイキ ン 1 (以下 I L— 1 と称する） は、 マク ロフ ァージ、 単球、 好 中球などから産生される生理活性蛋白質であり、 生体の恒常性の維持に関与する —方、 その産生が亢進すると免疫応答の異常や炎症反応などを誘発し、 生体に対 して悪影響を及ぼす。 I L一 1 は、 各種炎症性サイ トカイ ンゃ リ ンホカイ ンさ ら にコ ラゲナ一ゼやプロスタグラ ンジン Ε ₂ 等の産生を誘導し、 炎症及び免疫系の 中心的な因子であると考えられている。 また、 臨床においても慢性関節リ ウマチ に代表される自己免疫疾患や炎症性疾患等との関係が明確になりつつある。

最近の報告によれば、 慢性関節炎こ とに慢性関節リ ウマチ患者の滑液中に I L - 1 が検出されるこ と、 更にリ ウマチ患者血漿中の I L— 1値は健常人血漿中の それに比較して有意に高く、 I L一 1値が症状の增悪、 寬解に応じて增减するこ と、 更に、 滑膜組織からの I L _ 1産生は滑膜組織の炎症の程度や関節の骨破壊 度などと相関することなどが判明している。

そこで、 本発明者等は、 主と して I L 一 1 の産生を抑制するこ とによ り、 慢性 関節リ ウマチなどの自己免疫疾患及び炎症性疾患等の疾病を治療 · 予防しよう と 試みた。

慢性関節 リ ゥマチは原因不明の慢性炎症性疾患であり、 薬物的な治療と しては、 非ス テロイ ド性抗炎症剤ゃステロイ ド剤などが用いられている。

イ ン ドメ タ シ ンに代表される非ステ πィ ド性抗炎症剤は、 鎮痛作用は有する も のの病態進展に対してはなんら改善を示さず、 また、 1 L — 1 の産生を抑制しな い。 一方、 ステロイ ド剤はその薬理作用のひとつと して I L一 1 に代表される炎' 症性サイ ト力イ ンの産生を抑制し、 強力な抗炎症効果を示すが、 副作用の面で有 用性が十分とは言えない。 それ故、 I L一 1産生抑制作用を発揮し、 I L一 1 で 媒介される症状を予防及び治療する薬剤の開発が望まれていた。

発明の開示

発明の概要

本発明者等は、 I L - 1 の産生抑制作用を有する化合物について鋭意検討を 行った結果、 以下に示す cr, ー不飽和ケ ト ン誘導体が優れた作用を有するこ と を見いだし、 本発明を完成するに至った。

特開平 2 — 2 5 6 6 6 5号公報にキノ リ ン誘導体と してロイ コ ト リェ ン D4 に 拮抗的な作用を有する化合物群が開示されているが、 I L一 1産生抑制剤と して 報告されている例はなく、 また、 本願発明にかかる化合物は上記公報に開示され た化合物とは異なる構造を有する ものである。 更に、 0 9 3ノ 0 7 1 2 4号公 報には、 ホスホジヱステラーゼ阻害作用を有する含窒素複素環化合物が開示され ているが、 当該公報に開示された含窒素複素環化合物が I L - 1産生抑制作用有 するという記載若しく はこれを示唆する記載はなく、 また当該公報開示の化合物 群は、 本願化合物群とは構造を異にする ものである。

本発明は、 以下一般式 （ I ) に示す α, β一不飽和ケ ト ン誘導体またはその薬 理学的に許容できる塩に関する ：

(式中、 環部 Αは、 式

一 *~?—

(a) (b) (0 (d)

[式中、 環 Bは置換基を有していてもよい芳香環を表す。

R ² は、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハ oゲン原子で置換されていてもよい低級 ア ルキ ル基、 ヘテロ原子を含んでいてもよいシ ク ロ ア ルキ ル基、 置換基を有して いてもよいァ リー ル基、 置換基を有していてもよいへテロア リ ー ル基、 置換基 を有していてもよいァ リー ルア ルキ ル基、 置換基を有していてもよいへテロア リー ルア ルキル基、 式一 X— (式中、 Xは、 式一 0—で示される基または式

> S = ( 0 ) n (式中、 nは、 0 または 1一 2の整数を意味する。 ） で示される 基を意味する。 R は、 水素原子、 ハロゲン原子で置換されていてもよい低級ァ ルキ ル基、 ア ルコ キ シアルキル基、 置換基を有していてもよいァ リー ル基、 置換 基を有していてもよいへテロア リー ル基、 置換基を有していてもよいァ リー ル ァルキル基または置換基を有していてもよいへテロア リールアルキル基を意味す る。 ） で表される基、 アルコ キ シアルキ ル基、 ア ルコ 牛 シアルコ キ シア ルキル基 またはモ ノ も しく はジ置換されていてもよいァ ミ ノ ア ルキ ル基を意味する。

R ³ は、 水素原子、 ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、 へ テロ原子を含んでいてもよいシク ロア ルキル基、 ア ル コ キ シアルキル基、 置換基 を有していてもよいァ リール基、 置換基を有していてもよいへテロア リール基、 置換基を有していてもよいァ リー ルア ルキ ル基、 置換基を有していてもよいァ リ ールォキ シアルキル基、 置換基を有していてもよいへテ ロア リ ールアルキル基、 置換基を有していてもよいへテロア リー ルォ キ シア ルキ ル基、 保護されていても よいカルボキ シアルキル基またはァ シル基を意味する。

更に、 R ² 及び R ³ は一緒になつて、 R ² 及び式 R ³ 0 -で示される基が結合 している炭素原子並びに R ⁵ が結 ^している酸素原子と共に環を形成していても よい。 この環は、 R ³ が結合している酸素原子のほかに窒素原子、 酸素原子また は硫黄原子を包含していてもよいし、 置換基を有していてもよい。 ] で示される 基から選択される基を意味する。

R ¹ は、 式 _R4

\ R⁵

\ ₆

(式中 R ⁴、 R ^sは同一または互いに異なる水素原子、 ハ ロ ゲン原子で置換されて いて もよい低級ァルキル基、 ヘテ ロ原子を含んでいて もよぃ シク ロ アルキル基、 ハロ ゲン原子で置換されていてもよい低級ァルコ キ シ基、 アルコ キ シァルキル基、 アルコ牛 シアルコ キ シアルキル基、 置換基を有していてもよいァ リ ー ル基、 置換 基を有していてもよいへテロアリ ール基、 置換基を有していてもよぃァ リ ールァ ルキル基又は置換基を有していて もよいへテ ロ ア リ ー ルア ルキル基を意味する。 また、 R < 、 R ⁵ はこれらが结合している炭素原子と一緒になって、 他に窒素原 子、 酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい環を形成してもよい。 更にこ の 環は、 置換基を有していてもよい。

R ⁶ は、 水素原子、 ハロゲン原子で置換されていて もよい低級アルキル基、 へ テロ原子を含んでいてもよいシク 口アルキル基、 置換基を有していてもよいァ リー ル基、 置換基を有していてもよいへテロア リール基、 置換基を有していても よいァ リ ールアルキル基、 置換基を有していて もよいへテ ロ ア リ 一ルアルキル基、 式一 O R ^{1 1} (式中 R ^{1 1}は、 水素原子、 ハ ロ ゲン原子で置換されていてもよい低級 アルキル基、 ヘテ ロ原子を含んでいて もよいシク ロ アルキル基、 ヒ ドロ キ シアル キ ル基、 シァ ノ アルキル基、 ア ル コ キ シアルキル基、 モ ノ またはジ置換されて いて もよい力 ルバモイ ルアルキル基、 置換基を有していて もよいァ リ ール基、 置 換基を有していてもよいへテロア リール基、 置換基を有していてもよいァ リー ル アル牛ル基または置換基を有していてもよいへテロア リールアルキル基を意味す る。 ) で表される基または式一 N R ^{1 2} R ^{1 3} (式中 R ' ²、 R ' ³は同一または互いに 異なる水素原子、 ハ ロ ゲン原子で置換されていてもよい低級ア ルキ ル基、 ヘテロ 原子を含んでいて もよ い シク 口 アルキル基、 アルキルがハ ロ ゲン原子で置換さ れ ていて もよ いアルキルス ルホニル基、 置換基を有していて もよいァ リ ール基、 置 換基を有していてもよいへテロア リール基、 置換基を有していてもよいァ リール アルキル基、 置換基を有していて もよいへテ ロ ア リ ールア ルキル基、 置換基を有 していて も よいァ リ ールスルホニル基、 置換基を有していて もよ いへテ ロア リ ー ルス ルホニル基、 ァ シル基またはモノ も し く は ジ置換されていて もよいカ ルバモ ィ ル基を意味する。 また、 R ^{1 2} R ^{1 3}はこれらが結合している窒素原子と一緒に なって、 他に窒素原子、 酸素原子若し く は硫黄原子を含んでいてもよい環を形成 してもよい。 更にこの環は、 置換基を有していてもよい。 ） で表される基、 置換 基を有していてもよいァ リ ール基、 置換基を有していてもよいへテロア リ ール基、 置換基を有していてもよいァ リールアルキル基又は置換基を有していてもよいへ テロア リールアルキル基を意味する。 } 。

一般式 （ I ) の Bの定義における置換基を有してもよい芳香環において、 芳香 環とは、 酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子を含んでいてもよい 5 ~ 6員環を意味 する。 例を挙げれば、 以下のものを挙げる こ とができ る。

こ の場台、 （ e ) がも っ と も好ま しい。

上記 R ' R ^s R ⁹ 及び R ' °とは、 同一または互いに異なる水素原子、 水酸 基、 ハ ロ ゲン原子、 ハ ロ ゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ハ ロ ゲン 原子で置換されてもよい低級アルコ牛シ基、 ヘテ ロ原子を含んでいてもよいシク σ ア ルキル基、 ヘテ ロ原子を含んでいて もよい シク ロ アル牛ルアルキル基、 ア ル コ 牛 シア ル コ キ シ基、 シァ ノ基、 メ カ プ ト基、 ア ル牛ルがハ ロ ゲン原子で置換 されていて もよいアル丰ルチ オ基、 アルキルがハ ロ ゲン原子で置換されていて も よいアル牛ルスルフ ィ ニル基、 アルキルがハロゲン原子で置換されていてもよい アル牛ルス ルホニル基、 置換基を有していてもよいァ リールチオ基、 置換基を有 していてもよいァ リールスルフィ ュル基、 置換基を有していてもよいァ リールス ルホ ニル基、 置換基を有していてもよいへテロァリ一ルチ オ基、 置換基を有して いて もよいへテ ロ ア リ 一ルス ルフ ィ ニル基、 置換基を有していてもよいへテ ロ ア リールスルホニル基、 置換基を有してもよいァ リール基、 置換基を有していても よいへテロア リール基、 置換基を有してもよいァ リールォキ シ基、 置換基を有し ていてもよいへテロア リールォキ シ基、 置換基を有してもよいァ リールアルキル 基、 置換基を有していてもよいへテロア リールアルキル基、 置換基を有していて もよぃァリールアルキルォキ シ基、 置換基を有していて も よいへテロア リールァ ルキルォキ シ基、 ニ ト ロ基、 ニ ト ロソ基、 ビペリ ジニル基、 アルコ キ シアルキル 基、 アルコ キ シアルコ キ シアルキル基、 ヒ ドロキ シアルキル基、 ァ シル基、 モ ノ 若し く はジ置換されていてもよいア ミ ノアルキル基、 保護されていてもよいカ ル ボ牛 シル基、 保護されていて も よ いカ ルボキ シアルキル基、 保護されていて も よいカルボキシアルケニル基などを挙げることができ る。 さ らに、 R ⁷ 、 R ' 、 R ⁹ 及び R ^l °のうち、 隣り合う炭素原子に結台している任意の 2つが、 それらが 結台している炭素原子と一緒になつて環を形成しているものも本願発明に包含さ れる。

一般式 （ I ) の定義において、 R ² 、 R ⁷ 、 R ^S 、 R ⁹ 、 R ^{1 0}の定義における ハ π ゲン原子とは、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨ ウ素原子等を意味する。

R ² 、 R ³ 、 R < 、 R s 、 R ⁵ 、 R ⁷ 、 R ⁸ 、 R ³ 、 R ^{1 0}、 R " . R ^{1 2}、 R ^{1 3} 及び R ^{1 4}におけるハ ロ ゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基において 低級アルキル基とは、 炭素数 1 〜 8の直鎖若し く は分枝状のアルキル基、 例えば メ チ ル基、 ェチル基、 n —プロ ピル基、 i 一プロ ピル基、 n — ブチル基、 i ーブ チル基、 s — ブチ ル基、 t 一 ブチ ル基、 n — ペ ンチル基、 i —ペ ンチル基、 ネ オ ペ ンチル基、 1 ー メ チ ルブチ ル基、 2 — メ チルブチル基、 1， 1 ー ジメ チルプロ ビル基、 1， 2 — ジメ チルプロ ビル基、 n ·キ シル基、 1 — メ チ ルペ ンチル基、

2 — メ チ ペ ンチ 基、 3 — メ チ ペ ンチ ル基、 1 , 1 ー ジ メ チ ノレブチ ノレ基、 1 ， 2 —ジメ チルブチル基、 2 ， 2 — ジメ チルブチル基、 1 , 3 _ ジメ チルブチ ル基、 2 , 3 —ジメ チルブチル基、 3 , 3 —ジメ テルブチ ル基、 1 ー ェ チルブチ ル基、 2 — ェチルブチル基、 1 , 1 , · 2 — ト リ メ チルプロ ピル基、 1 ， 2 ， 2 - ト リ メ チルプロ ピル基、 1 —ェチル一 1 —メ チルプロ ピル基、 1 —ェチルー 2 — メ チルプロ ビル基、 ヘプチル基、 ォクチル基などを意味する。 また、 この場合の

「ハ ロ ゲン原子で置換されていてもよい」 とは、 上記低級アルキル基のいずれか の炭素原子に、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨ ウ素原子等のハロゲン原子 が 1 個または 2個以上結合している ものを意味し、 例を挙げれば、 ト リ フルォ ロ メ チ ル基、 1 、 1 ー ジク ロ 口 ェチ ル基、 2 、 2 —ジク ロ 口 ェチル基、 1 、 2 — ジ ク ロ 口ェチ ル基などを挙げる ことができる。

R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁶ 、 R ⁷ 、 R ⁸ 、 R 、 R ' ° 、 R ' ' 、 R ^{1 2}及び R ^{1 3}におけるヘテ ロ原子を含んでいてもよいシク ロアルキル基とは、 炭素数 3 - 8 の環状アルキル基を意味し、 例えば、 シク ロプロ ピル基、 シク ロブチ ル基、 シ ク ロ ペンチ ル基、 シク ロへキ シル基、 シク ロへプチル基、 シク ロ ォ ク チル基等を 意味する。 このう ち好ま し く は炭素数 3 ~ 6 のものを挙げることができ る。

R ⁷ , R ⁸ R ⁹ 及び R ¹。におけるヘテ ロ原子を含んでいてもよいシク ロアル キルアルキル基とは、 上記低級アルキル基のいずれかの炭素原子に上記シク 口ァ ルキル基が結合したものを意味する。 例えば、 シク ロ プロ ピルメ チル基、 シク ロ ブチ ノレメ チ ル基、 シク ロペ ンチルェチル基、 シク ロへキ シルプロ ビル基、 シク ロ ヘプチルメ チ ル基、 シ ク 口才クチルェチル基等を意味する。

R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ' 、 R ⁸ 、 R ⁹ 及び R ¹ °におけるハ ロ ゲン原子で置換されてい て も よい低級アルコ キ シ基において低級アルコ 牛 シ基とは、 炭素数 1 〜 8 の直鎮 若し く は分枝状のァルコキシ基、 例えばメ トキシ基、 ェ ト キシ基、 n —プロポキ シ基、 i 一プロボ丰シ基、 n —ブ トキシ基、 s —ブ トキシ基、 i ーブ トキシ基、 t 一ブ ト キ シ基、 n—ペ ンチ ルォ キ シ基、 i —ペ ンチ ルォ 牛 シ基、 ネ オ ペ ンチ ル ォキ シ基、 1 — メ チ ルブ ト キ シ基、 2 — メ テ ルブ ト キ シ基、 1 ， 1 一ジ メ チル フ' 口ポキ シ基、 1 ， 2 — ジ メ チ ノレプロポキ シ基、 n —へキ シルォキ シ基、 1 — メ チ ルペ ンチルォキ シ基、 2 —メ チルペ ンチ ルォキ シ基、 3 — メ チルペ ンチ ノレオキ シ 基、 1 , 1 — ジメ チ ルブ ト キ シ基、 1 ， 2 — ジ メ チルブ ト キ シ基、 2 , 2 — ジ メ チルブ ト キ シ基、 1， 3—ジ メ チ ルブ ト キ シ基、 2， 3 — ジメ チルブ ト キ シ基、 3， 3 — ジメ チルブ ト キ シ基、 1 一ェチルブ ト キ シ基、 2 —ェチルブ ト キ シ基、 1 , 1 , 2 — ト リ メ チルプロポキ シ基、 1 , 2 , 2 — ト リ メ チルプロポキ シ基、 1 —ェチルー 1 一メ チルプロポキ シ基、 1 一ェチル一 2 — メ チルプロポキ シ基、 ヘプチルォキシ基、 ォクチルォキシ基などを意味する。 また、 「ハロゲン原子で 置換されていてもよい」 とは、 上記低級アルコキシ基のいずれかの炭素原子に、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子等のハ ロゲン原子が 1個また は 2個以上結合しているものを意味し、 例を挙げれば、 ト リ フルォロメ トキシ基、 1、 1 ー ジク ロ 口 エ ト キ シ基、 2、 2 — ジク ロ 口 エ ト キ シ基、 1 、 2 — ジク ロ 口 ェ トキシ基などを挙げることができる。

R ^{1 1}の定義にみられるシァノ アルキル基とは、 上記低級アルキル基のいずれか の炭素原子にシァ ノ基が結合しているものを意味する。

R ⁷ 、 R ⁸ 、 R ⁹ 、 R ¹。及び R ¹¹の定義にみられる ヒ ド ロキ シアルキル基とは 上記低級ア ルキル基のいずれかの炭素原子に水酸基が結合しているものを意味す る o

R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁷ 、 R ' 、 R ⁹ 、 R '°、 R ''、 R "の定義にみら れるアルコキシアルキル基とは、 上記低級アルキル基のいずれかの炭素原子に先 に定義した低級アルコキシ基が結合しているものを意味する。

R ⁷ 、 R ⁸ 、 R ⁹ 及び R ¹⁰の定義にみられるアルコ 牛 シアルコ キ シ基とは、 上 記低級アル コキシ基のいずれかの炭素原子に上記低級アルコキシ基が結台したも のを意味する。

R ² 、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁷ 、 R ' 、 及び R '。の定義にみられるアルコ キ シァ ルコ キ シ了 ルキル基とは、 上記アルコ キ シアルキル基におけるア ルコ キ シのいず れかの炭素原子に上記低級アルコキシ基が結台したものを意味する。

R ³ 、 R ⁷ 、 R ⁸ 、 R ⁹ 、 R '°、 R ¹²及び R ¹³の定義の中にみられるァ シル基 とは、 例えば、 ァセチ ル、 プロ ピオニル、 ノ、'レ リ ル、 イ ソ レ リ ル、 ピバロイ ル、 ラ ウ ロイ ル、 ステアロイルなど、 脂肪族飽和モ ノ カ ルボ ン酸から誘導される基、 ァ ク ロ ィ ル、 プロ ピオ ロ イ ノレ、 メ タ ク リ ロ イ ノレ、 ク ロ ト ノ ィ ノレ、 イ ソ ク ロ ト ノ ィ ル、 ォ レオ イ ルなど、 脂肪族不飽和カ ルボ ン酸から誘導される基、 ベ ンゾィル、

一 S— ナ フ ト イル、 トノレオ イ ル、 ヒ ドロア ト ロボイ ル、 シ ンナモイ ルなど、 炭素環式力 ルボ ン酸から誘導される基、 フ ロ イ ル、 テノ ィ ル、 ニ コ チ ノ ィ ノレ、 イ ソ ニ コ チ ノ ィ ルなど、 複素環式カ ルボ ン酸から誘導される基、 グリ コ ロイ ル、 ラ ク ト イ ル、 グリ セ ロ イ ノレ、 ト ロボイノレ、 ベ ンジロ イ ル、 サ リ チロ イ ノレ、 ァ ニ ソ ィ ノレ、 パ'二 口 ィ ル、 ベラ ト ロイ ノレ、 ビぺロニロイ ル、 ガロイ ノレなど、 ヒ ドロキ シカノレボン酸や アルコキシカルボン酸から誘導される基などを挙げる こ とができるが、 好ま し く は、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 ビバロイ ル基、 ベンゾィ ル基、 トルオイ ル基、 グリ コ ロイ ル基、 サ リ チロイ ル基、 ニコチノ ィ ル基などを挙げる こ とができる。

R ³ 、 R ⁷ 、 R ⁸ 、 R ⁹ 及び R '。の定義にみられる保護されていて もよいカ ル ボキ シアルキル基において、 力ルボキシアルキルとは上記低級アルキル基のいず れかの炭素原子にカルボキシル基が結合しているものを意味する。 また、 この場 合のカ ルボキ シル基の保護とは、 低級アルキル基、 ァ リ ールアルキル基などがェ ス テル結合している場合や、 ア ミ ドが形成されている場合を意味する。 要するに、 生体内で何らかの手段で置換基がはずれてカルボキ シル基となり う る ものは、 す ベてカルボキシル基の保護に包含される。

R ⁷ 、 R ⁸ 、 R ⁹ 及び R ' °の定義にみられる保護されていてもよいカルボキ シ アルケニル基とは、 アルケニル基のいずれかの炭素原子にカ ルボキシル基が結合 している ものを意味する。 この場合のアルケニルとは、 炭素数 2 — 8で二重結合 が 1 以上有するアルケニル基を意味する。

R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁶ 、 R ⁷ 、 R ⁸ 、 R ⁹ 、 R ^{1 0}、 R " , R ^{1 2}、 R ^{1 3} 、 R ' ⁴における置換基を有してもよいァ リ ール基においてァ リ ール基とは、 フ エ二 ル基、 1 —ナフチル基、 2 _ナフチル基又はアン ト ラセニル基などを意味し、 好 ま し く はフ ユ二ル基を挙げる ことができる。

R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁶ 、 R ⁷ 、 R ⁸ 、 R ⁹ 、 R ^{1 0} 、 R ^{1 1} 、 R ^{1 2} 、

R ^{1 3} 、 R ' ⁴における置換基を有してもよいへテロア リ ール基において、 ヘテロァ リール基とは、 窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を好ま し く は 1 〜 4個含んでい る 5 〜 6員環又は縮台環を意味し、 例えばピリ ジル基、 チェニル基、 フ リ ル基、 ベンゾィ ミ ダゾリ ル基、 ベンゾチアゾリ ル基又はキノ リ ルイ ソキノ リ ル基などを 挙げる こ とができ、 好ま し く は ピ リ ジル基を挙げる こ とができる。

十 R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁶ 、 R ⁷ 、 R ⁸ 、 R 、 R ' °、 R ' '、 R ¹²、 R ¹³.、 R ' ⁴における置換基を有してもよいァ リ ールアル牛ル基においてァ リールとは、 上記ァ リール基と同様の意味を有し、 アルキルとは上記低級アルキル基と同様の 意味を有する。

R ² 、 R ³ 、 R < 、 R ⁵ 、 R ^β 、 R ⁷ 、 R ⁸ 、 R ⁹ 、 R ^l R ' \ R ^{l 2}、 R ¹³、 R ¹⁴における置換基を有してもよいへテロァ リ 一ルアルキル基において、 ヘテロ ァ リ ールとは、 上記へテロア リール基と同様の意味を有し、 アルキルとは、 上記 低級アルキル基と同様の意味を有する。

R ⁷ 、 R ⁸ 、 R ⁹ 及び R '。の定義にみられる置換基を有していていてもよいァ リールォキ シ基において、 ァ リールォキシのァ リールとは、 上記ァ リール基と同 様の意味を有する。 R ⁷ 、 R ⁸ 、 R ⁹ 及び R ^{1 D}の定義にみられる置換基を有して いてもよいへテロア リールォキシ基において、 ヘテロァ リ ールォキシのへテロア リールとは、 上記へテロア リ ールと同様の意味を有する。

R ⁷ 、 R ⁸ 、 R ³ 及び R '°の定義にみられる置換基を有していてもよいァ リ ー ルアルキルォキシ基において、 ァ リールアルキルとは上記と同様の意味を有する。

R ⁷ 、 R ^s 、 R ⁹ 及び R ^{1 (1}の定義にみられる置換基を有していてもよいへテロ ァ リ ールアルキルォ牛シ基において、 ヘテロァ リールアルキルとは、 上記と同様 の意味を有する。

R ³ の定義にみられる置換基を有していてもよいァ リールォキ シアルキル基に おいて、 ァ リ ールとは、 上記ァ リ ールと同様の意味を有する。 また、 この場合の アルキルとは、 上記低級アルキルと同様の意味を有する。 すなわちァ リ ールォキ シアルキルとは、 ァ リ ールォキシが上記低級アルキルのいずれかの炭素原子に結 合している ものを意味する。

R ³ の定義にみられる置換基を有していてもよいへテロ ア リ ールォキ シアルキ ル基において、 ヘテロァ リ ールとは、 上記へテ ロア リ ールと同様の意味を有する- また、 この場台のアルキルとは、 上記低級アルキルと同様の意味を有する。 すな わちヘテロァ リールォキ シアルキルとは、 ヘテロァ リ —ルォキシが、 上記低級ァ ルキルのいずれかの炭素原子に結合している ものを意味する。

「 、 R ⁵ はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、 他に窒素原子、 叫 C一 酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい環を形成してもよい。 更にこの環は、 置換基を有していてもよい。 」 とは、 及び R ⁵ が、 結合している炭素原子と —緒になつて窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を 1 個または 2個以上含んでい るかまたはいない 5〜 6員環を意味し、 好ま しく はシク ロへキサン環、 ピぺリ ジ ン環、 ピロ リ ジ ン環、 飽和されたピラ ン環を挙げることができる。

「 R ¹²、 R ¹³はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、 他に窒素原子、 酸素原子若しく は硫黄原子を含んでいてもよい環を形成してもよい。 更にこの環 は、 置換基を有していてもよい。 」 とは、 R ¹²と R ¹³が一緒になってこれらが結 合している窒素原子とともに、 他に窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を 1個ま たは 2個以上含んでいる 5〜 6員環を形成していることを意味し、 具体的には、 モルホ リ ン環、 チ オモルホ リ ン環、 ピぺラ ジ ン環、 ピロ リ ジン環等を挙げるこ と ができる。

更に、 「 R² 及び R ³ は一緒になって、 R ² 及び式 R ³0—で示される基が結 合している炭素原子並びに R ' が結合している酸素原子と共に環を形成していて もよい。 この環は、 R ³ が結合している酸素原子のほかに窒素原子、 酸素原子 または硫黄原子を包含していてもよいし、 置換基を有していてもよい。 」 とは、 R ² と R³ が一緒になって、 R² が結合している炭素原子、 R³ が結合している 酸素原子及びこの酸素原子が結台している炭素原子を構成原子と して包含する環 を形成してもよいという こ とである。 また更に形成された環は、 R³ が結合して いる酸素原子の他に酸素原子、 硫黄原子または窒素原子を 1個または 2個以上含 んでいてもよいし、 含んでいなくてもよい。 具体例と しては、 以下のものを挙げ る こ とがで き る。

-II―

£€lO/96JT/XDd 8099€/96 OAV R ⁷ 、 R ⁸ 、 R ⁹ 、 R i°、 R ¹²及び R ¹³の定義にみられるアルキルがハ ロ ゲ ン 原子で置換されていて もよいアルキルス ルホ二ル基において、 アルキルと は上記 低級アルキル基と同様の意味を有する。 また 「アルキルがハ ロゲン原子で置換さ れていてもよい」 とは、 アルキルのいずれかの炭素原子に、 先に定義したハロゲ ン原子が結合していてもよいことを意味する。 例えば、 ト リ フルォロメ チルス ル ホニル基、 ジブ口モェチルス ルホニル基などを挙げる こ とができる。

R ⁷ 、 R ⁸ 、 R ⁹ 及び R ¹⁰の定義にみられるアルキルがハ ロゲン原子で置換さ れていて も よいアルキルスルフ ィ ニル基において、 アルキルとは、 上記低級アル キル基と同様の意味を有する。 ま た 「アルキルがハ ロ ゲン原子で置換されていて もよい」 とは、 アルキルのいずれかの炭素原子に、 先に定義したハ πゲン原子が 結合していてもよいこ とを意味する。 例えば ト リ フ ルォロ メ チルスルフ ィ ニル基、 ジブ口モェ チルス ルフ ィ 二ル基などを挙げるこ とができる。

R ⁷ 、 R ⁸ 、 R ⁹ 及び R ¹⁰の定義にみられるアル丰ルチ オ基において、 アルキ ルと は、 上記低級アルキル基と同様の意味を有する。 ま た 「アルキルがハ ロ ゲン 原子で置換されていてもよい」 とは、 アルキルのいずれかの炭素原子に先に定義 したハロ ゲン原子が結台していてもよいことを意味する。 例えば、 ト リ フ ルォ ロ メ チルチオ基、 ジブ口モェチルチオ基などを挙げるこ とができる。

R ' 、 R ⁸ 、 R ⁹ 、 R '\ R ¹²及び R ¹³にみられる置換基を有していてもよい ァ リ ールス ルホニル基においてァ リ 一ルと は上記ァ リ ール基と同様の意味を有し、 好ま しく はフ ヱ ニルを挙げる ことができ る。 R ⁷ 、 R ⁸ 、 R ⁹ 、 R '°、 R ¹²及び R ¹³にみられる置換基を有していてもよいへテロア リ 一ルスルホ ニル基において、 ヘテロァ リ ールとは、 上記へテロア リール基と同様の意味を有する。

R ⁷ 、 R ⁸ 、 R ⁹ 及び R '。の定義にみられる置換基を有していてもよいァ リ ー ルス ルフ ィ ニル基において、 ァ リ ールとは上記ァ リ ール基と同様の意味を有する R ⁷ 、 R ^s 、 R ⁹ 及び R '。の定義にみられる置換基を有していてもよいへテロ ア リ ー ル ス ル フ ィ ニ ル基において、 ヘテロァ リールとは、 上言己へテロア リ ールと同 様の意味を有する。

更に、 R ⁷ 、 R ^s 、 R ⁹ 、 R '。の定義にみられる置換基を有していてもよいァ リ ールチオ基及び置換基を有していてもよいへテロァ リ ールチオ基において、 ァ リ一ル及びへテロア リ ールとは、 上記ァ リ一ル基及びへテロア リ ール基の定義と 同様の意味を有する。

R ' 、 R ⁸ 、 R ⁹ 、 R ^{1 0}及び R "の定義にみられるモノ若し く はジ置換されて いてもよぃァ ミ ノ アルキル基において、 ァ ミ ノ アルキルとは、 上記低級ァルキル のいずれかの炭素原子にァ ミ ノ基が結合している ものを意味する。 更に、 「モ ノ 若し く はジ置換されていてもよい」 とは、 該ァ ミ ノ アルキルのア ミ ノ基に置換基 が 1 個または 2個結合されていてもされていな く てもよいこ とを意味する。

R ^{1 2}及び R ^{1 3}の定義にみられるモノ若し く はジ置換されていてもよいカ ルバモ ィ ル基とは、 力ルバモイ ルを構成する窒素原子に、 1 個または 2個の置換基が結 合していても結合していなく てもよいこ とを意味する。

R ^{1 1}の定義にみられるモノ若し く はジ置換されていてもよい力ルバモイ ルアル キル基において、 力ルバモイ ルアルキルとは、 上記低級アルキルのいずれかの炭 素原子に力ルバモイ ルが結合しているものを意味する。

更に、 上記の定義において、 「置換基を有していてもよいァ リール基」 、 「置 換基を有していてもよいへテロ ア リ ール基」 、 「置換基を有していて もよいァ リ ー ルォ 牛 シ基」 、 「置換基を有していて も よいへテ ロ ア リ ールォ 牛 シ基」 、 「置換基を有していてもよいァ リ ールアルキル基」 、 「置換基を有していてもよ いへテロァ リールアルキル基」 、 「置換基を有していてもよいァ リールォキ シァ ルキル基」 、 「置換基を有していてもよいへテロア リールォ牛シアル牛ル基」 、

「置換基を有していてもよいァ リ ールアルキルォキシ基」 、 「置換基を有してい てもよいへテロァ リールアルキルォキシ基」、 「モノ若し く はジ置換されていて もよい力ルバモイ ル基」 、 「モノ若し く はジ置換されていてもよい力ルバモイ ル アルキル基」、 「モ ノ若し く は ジ置換されていて もよいァ ミ ノ ア ルキル基」 にお ける 「置換基」 とは、 水酸基、 ハ ロゲン原子、 ハ ロ ゲン原子で置換されていても よい低級ァルキル基、 ハ ロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコ キ シ基、 ハ ロ ゲン原子で置換されていて も よいアル牛ルチオ基、 ハ ロ ゲン原子で置換され ていてもよいアルキルス ルホ ニル基、 置換基を有していてもよいァ リ ールチオ基、 置換基を有していて もよいァ リールスルホ二ル基、 置換基を有していて もよいへ テ π ァ リ ールチオ基、 置換基を有していて もよ いへテ ロ ア リ ールス ルホ 二ル基、

一 1 一 ァシル基、 ニ ト ロ基、 モノ若し く はジ置換されていてもよいア ミ ノ基、 モノ若し く はジ置換されていてもよい力ルバモイ ル基、 保護されていてもよいカルボキ シ ル基、 保護されていてもよいカルボキシアルキル基、 保護されていてもよいカ ル ボ牛 シアルケニル基などを意味する。 この場合、 保護基とはアルキル基、 ァ リ一 ルアルキル基等を意味する。

特に、 「モノ若しく はジ置換されていてもよい力ルバモイ ル基」 、 「モノ若し く は ジ置換されていてもよい力ルバモイ ルアルキル基」 及び 「モノ若し く はジ置 換されていてもよいア ミ ノ アルキル基」 において、 ジ置換されている場合は、 こ れら置換基が結合している窒素原子と一緒になって環を形成しているものも、 本 発明に包含される。 この環は、 置換基を有していてもよいし、 他に酸素原子ゃ硫 黄原子、 窒素原子を有することももちろんさ しつかえない。

また、 本発明において薬理学的に許容できる塩とは、 慣用の無毒性塩であり、 具体的には、 ナ ト リ ウム塩、 カ リ ウム塩などのアルカ リ金属塩、 カルシウム塩、 マ グネ シウ ム塩などのアル力 リ土類金属塩、 ア ンモニ ゥ ム塩、 ト リ メ チルァ ミ ン 塩、 N， N ' — ジベン ジルヱチ レンジァ ミ ン塩などの有機塩基塩、 塩酸塩、 臭化 水素酸塩、 硫酸塩、 りん酸塩などの無機酸塩、 ギ酸塩、 酢酸塩、 ト リ フ ルォロ酢 酸塩、 マ レイ ン酸塩、 酒石酸塩、 メ タ ンスルホ ン酸塩、 ベ ンゼンスルホ ン酸塩、 ト ルエ ンス ルホ ン酸塩などの有機酸塩、 アルギニ ン塩、 オル二チ ン塩などのア ミ ノ酸との塩などを挙げることができる。

本発明化合物群における上述の環部 Aの具体的な例と して、 次の構造等を挙げ る こ とができる。

一^一

££I0/96Jf/XDd

8099€/96 OA&. このうち、 好ま しいものは、 （ j ) , (m) , ( ρ ) , ( t ) であり、 特に好 ま し く は （ j ) , ( m ) である。

更に、 一般式 （ I ) において、 R³ が水素原子である時は、 環部 Aが式 （ a ) で表される化合物と、 式 （ b ) で表される化合物は、 以下に示すように、 互いに 互変異性体の関係にある。 本発明が、 一般式 （ l a ) 及び一般式 （ I b ) で表さ れる化合物の平衡混合物と して共存しているものも包含することは、 言うまでも ない。

上記一般式 （ I ) で示される α, β一不飽和ケ ト ン誘導体またはその薬理学的 に許容できる塩を得るに際し、 一般式 （11) で示される化合物を有用な中間体と して用いることができる。

該中間体の具体例と しては、 以下のものが挙げられる:

(式中、 環 B R² 及び R ^a の定義は、 一般式 （ I ) におけるそれらの定義と 同様である。 ）

本発明化合物群は、 通常用いられる方法により、 容易に製造することができる, 以下に、 本発明化合物群の製造方法の一例を掲げる。

製造方法 A

y

—般式（1) で表される化合物のうち、 下記一般式 （ 6 ) ：

で表される化合物は、 以下の方法で製造することができる,

(6)

(—連の式中、 R ¹ 、 R ² 、 R ³ 、 R ⁷ 、 R ⁸ 、 R ⁹ 及び R ^{1 0}は、 それぞれ前 記の意味を有し、 R ' 及び R ^b は、 低級アルキル基を意味し、 Zはハロ ゲン原子 を意味する。 ）

即ち、 一般式 （ 1 ) で表されるァルデヒ ド化合物に、 それぞれ一般式 （ 2 ) 、 ( 3 ) 及び （ 4 ) で表されるホ ス ホ ラ ン、 リ ン酸エ ス テル及びホ スホニゥ ム塩の う ちのいずれかを、 常法によ り、 ゥ イ ツ ティ ヒ反応によつて反応させるカ 又は、 一般式 （ 5 ) で表されるメ チ ルケ ト ン化合物を、 常法によ り、 アル ドール反応で 反応させる こ と によ り、 目的化合物 （ 6 ) を得る。

ア ルデ ヒ ド化合物 （ 1 ) と ホ ス ホ ラ ン （ 2 ) との反応で用いる反応溶媒の例と して、 ジク ロ ロ メ タ ン、 ベ ンゼン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジメ ト キ シェ タ ンな ど が挙げられる。 反応温度は、 0 °Cから溶媒の沸点までの範囲内で適宜選択される _c ア ルデ ヒ ド化合物 （ 1 ) と、 リ ン酸エ ス テル （ 3〉 又はホ ス ホ ニ ゥ ム塩 （ 4 ) との反応は、 塩基の存在下で行う こ とが、 好ま しい結果を与える。

塩基の例と しては、 水素化ナ ト リ ウ ム、 水素化カ リ ウ ム、 ナ ト リ ウ ムア ミ ド、 一^一 ナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド、 ナ ト リ ウ ムエ ト キ シ ド、 カ リ ウ ム t — .ブ ト キ シ ド、 メ チ ル リ チ ウ ム、 n—ブチル リ チ ウ ムなどが挙げられる。

溶媒と しては、 ベンゼン等の炭化水素系有機溶媒、 テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン、 ジメ ト 牛 シェ夕 ン等のエーテル系有機溶媒、 ジメ チルホルムア ミ ド、 ジメ チ ルスルホ キ シ ドなどを好例と してあげることができる。 反応温度は、 約一 7 8 °C〜溶媒の 沸点位の範囲内であるが、 好ま しく は約一 2 0 °C〜室温位の範囲内である。

ま た、 ァルデヒ ド化合物 （ 1 ) と メ チルケ ト ン化合物 （ 5 ) とのアル ドール反 応において用いられる塩基の例と しては、 水酸化リ チ ウ ム、 水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸化力 リ ウ ム、 ナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド、 カ リ ウ ム t — ブ ト キ シ ドなどを挙げる こ とができ る。

反応溶媒の例と してはメタノール、 エ タ ノ ールなどのアルコール類、 テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン、 水及びこれらの混合溶媒などが挙げられる。 反応温度は、 約一 2 0 °C〜溶媒の沸点位の範囲内であるが、 好ま しく は、 およそ室温〜約 6 0ての範囲 內である。

製造方法 B

—般式 （ 6 ) において、 R ³ が水素原子である目的物質、 即ち、 牛ノ リ ン環の 4位が水酸基である化合物 （ 7 ) は、 次の方法によっても製造することができる。

(—連の式中、 R ' 、 R ² 、 R ' 、 R ^s 、 R 及び R ^{1 1}はそれぞれ前記の意味 を有し、 R ^{1 5}は水酸基の保護基を意味する。 ）

即ち、 一般式 （ 9〉 で表された、 水酸基が適当な保護基で保護されている化合 物を出発物質と して用い、 これを常法により脱保護して、 目的物質 （ 7 ) を得る _c 保護基と しては、 例えばメ トキ シメ チル基、 ェ トキシメ チル基、 メ トキシエ ト キ シメ チル基、 ベ ン ジルォキ シメ チル基、 フ ラ ン一 2 — ィ ル基、 ピラ ン一 2 — ィ ル基、 t -プチル ジメ チルシ リ ル基などを挙げるこ とができ、 最も好ま しい基と しては、 メ トキシメ チル基を挙げることができる。

本反応の溶媒と しては、 水あるいは水と混和しう る溶媒、 例えばテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジォキサ ンな どのエーテ ル系有機溶媒、 メ タ ノ ール、 エ タ ノ ー ルなどの アルコ ール系有機溶媒、 アセ ト ン、 ァセ トニ ト リ ルなどが挙げられる。 また、 水 と混和しない溶媒、 例えば酢酸ェチ ルな どのエ ステル類、 ベ ンゼ ン、 ト ルエ ンな どの芳香族炭化水素類も用いるこ とができる。

脱保護剤と しての酸の例と しては、 塩酸、 硫酸、 メ タ ン ス ルホ ン酸、 p— ト ル エ ン ス ルホ ン酸、 D— 1 0 — カ ン フ ァ ー スルホ ン酸、 酢酸、 ト リ フ ルォ 口酢酸な どが挙げられる。

また、 保護基が t 一プチル ジメ チルシ リ ル基の場台には、 脱保護剤と してフ ッ 化テ ト ラブチルア ンモ ニゥ ムを用いるこ とができ る。

反応温度は約一 4 0て〜溶媒の沸点位の範囲内であるが、 好ま しく はおよそ室 温〜溶媒の沸点位の範囲内である。 '

製造方法 C

—般式 （ 6 ) において、 R ³ が、 水素原子、 ァ シル基、 置換基を有していても よいへテロア リール基及び置換基を有していてもよいァ リ一ル基以外の基である 目的物質は、 次の方法によつても製造することができる。

)

(—連の式において、 R ¹ 、 R² 、 R⁷ 、 R^e 、 R ⁹ 及び R '°はそれぞれ前記の 意味を有し、 R ¹⁸は、 前記 R^s の定義から、 水素原子、 ァ シル基、 置換基を有し ていてもよいへテロア リール基及び置換基を有していてもよいァ リール基を除い た基を意味し、 Hal はハロゲン原子を意味する。 ）

即ち、 R 3 が水素原子である一般式 （ 7 ) で表される化合物に、 例えば炭酸ナ ト リ ウ ム、 炭酸力 リ ゥ ムなどのアル力 リ金属炭酸塩、 水素化ナ ト リ ウムなどの水 素化アル力 リ金属を塩基と して用いて、 R "-Halを作用させ、 式 （ 1 0 ) で表さ れる目的化合物 （ 1 0 ) を得る。

用いられる反応溶媒の例と しては、 アセ ト ン、 メチルェチルケ ト ンなどのケ ト ン類、 N , N—ジメ チルホルムア ミ ド、 ジメチルスルホキ シ ドなどが挙げられる c 反応温度は、 およそ一 4 0 °C〜溶媒の沸点位の範囲内であるが、 好ま しく はお よそ室温〜溶媒の沸点位の範囲内である。

製造方法 D

一般式 （ 6 ) において、 R ³ がァ シル基である目的物質、 即ちキノ リ ン環の 4 位がァシルォキシ基である化合物 （ 1 1 ) は、 次のような方法で製造すること も できる。

一 、一

(—連の式において、 R ¹ 、 R ² 、 R ⁷ 、 R ⁸ 、 R ⁹ 及び R ¹。は、 それぞれ前 記の意味を有し、 R ¹⁷はァ シル基を意味する。 )

即ち、 R ³ が水素原子である一般式 （ 7 ) で表される化合物を、 常法により、 例えば所望のカ ルボ ン酸、 酸ハロ ゲン化物、 酸無水物などの反応性酸誘導体など の了シル化剤と、 ピリ ジンや ト リ ヱチルア ミ ンなどの脱酸剤の存在下に、 約 0 °C 〜溶媒の沸点位の範囲内の温度で反応させ、 式 （ 1 1 ) で表される目的物質を得 る o

反応溶媒と しては、 ジク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ 口 ホルム、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ンな ど が、 好例と して挙げるこ とができ る。

製造方法 E

—般式 （ 6 ) で示される化合物のうち、 R 3 が水素原子であり、 R ² がアルキ ル ス ルフ ィ ニル基である化合物 （ 1 4 ) またはその互変異性体 （ 1 5〉 は、 例え ば次のような方法で製造すること もできる。 一 1牛一

(—連の式において、 R ¹ 、 R ⁷ 、 R ' 、 R ⁹ 、 R '。及び R ¹⁵はそれぞれ前記 の意味を有し、 R ^{1 S}はアルキル基を意味する。 )

即ち、 一般式 （ 1 2 ) で表され、 その 3位にアル牛ルチォ基を有するキノ リ ン 誘導体を、 例えば過酸化水素、 m—ク ロ π過安息香酸などの酸化剤を用いて酸化 して、 一般式 （ 1 3 ) で表される 3 —アルヰルスルフ ィ 二ルキノ リ ン誘導体を得、 次いでこれを常法により脱保護し、 目的物質 （ 1 4 ) を得る。

酸化反応の溶媒は、 水、 ジク ロロメ タ ン、 ク ロ口ホルムなどから適宜選択され る。 反応温度は— 2 0。C〜溶媒の沸点の範囲内であるが、 好ま しく は約 0 °C〜室 温位の範囲内である。

得られた 3 — アルキルスルフ ィ ニルキノ リ ン誘導体 （ 1 3 ) を、 製造方法 Bの において化合物 （ 9 ) を処理するのと同様の方法で処理することにより、 目的化 合物である、 一般式 （ 1 4 ) または一般式 （ 1 5 ) で表される化合物を得ること ができる。

製造方法 F

—般式 （ 6 ) において、 R³ が水素原子であり、 R ² がアルキルス ル フ ォ - ル 基である化合物 （ 1 7 ) またはその互変異性体 （ 1 8 ) は、 例えば次のような方 法で製造することもできる。

(—連の式において、 R ¹ 、 R ⁷ 、 R ⁸ 、 R ⁹ 、 R ' R ¹⁵及び R "はそれぞ れ前記の意味を有する。 ）

即ち、 一般式 （ 1 2 ) で表され、 その 3位にアルキルチオ基を有するキノ リ ン 誘導体を、 例えば過剰量の過酸化水素、 m -ク π π過安息香酸などの酸化剤を用 いて酸化して、 一般式 （ 1 6 ) で表される 3 — アルキ ルス ルフ ォ ニルキ ノ リ ン誘 導体を得、 次いでこれを常法により脱保護して、 目的物質 （ 1 7 ) を得る。 酸化反応の溶媒は、 水、 ジク ロロメ タ ン、 ク ロ口ホルムなどから適宜選択され る。

反応温度は、 約- 2 0 °C〜溶媒の沸点位の範囲内であり、 好ま しく は約 0 °C ~ 室温位の範囲内である。 得られた 3 — ア ルキ ル ス ル フ ォ ニ ルキ ノ'リ ン誘導体 ( 1 6 ) を、 製造方法 Bにおける化台物 （ 9 ) の処理と同様の方法で処理するこ とにより、 一般式 （ 1 7 ) 及び一般式 （ 1 8 ) で表される目的化台物を得ること ができる。 製造方法 G '

—般式 （ I ) で表される化合物のう ち、 A力 ί ( ρ ) 又は （ t ) である化合物 ( 6 ' ) は、 次のよ うな方法で製造する こ とができる。

(—連の式中、 R ¹ , R ² ， R ⁷ , R ⁸ ， R ⁹ , R ^{1 0} , R ' , R " 及び Ζは、 それぞれ前記の意味を有し、 Υは、 酸素原子又は硫黄原子を意味する。 ） 即ち、 一般式 （ 1 ' ) で表されるアルデヒ ド化合物に、 製造方法 Αと同様の方 法で、 一般式 （ 2 ) 、 ( 3 ) 及び （ 4 ) でそれぞれ表されるホ ス ホ ラ ン、 リ ン酸 エ ス テル及びホ スホニゥ ム塩のう ちのいずれかを、 常法によ り、 ウ イ ッ テ イ ツ ヒ 反応で反応させる力 又は、 一般式 （ 5 ) で表される メ チ ルケ ト ン化合物を、 常 法によ り、 アル ドール反応で反応させる こ とにより、 目的化合物 （ 6， ） を得る こ とができ る。

—12一 一般式 （ 6 ) 又は （ 6 ' ) で表される化合物を製造する際の出発物質である上 述の一般式 （ 1 ) 又は （ 1 ' ) で表される化合物は、 医薬と して優れた作用を有 する本発明の α, β一不飽和ケ ト ン誘導体を製造する際の中間体と して、 極めて 有用である。 一般式 （ 1 ) 又は （ 1 ' ) で表される化合物は、 一般に用いられる 方法によって、 容易に製造することができる。 次に、 その製造方法の一例を示す。 なお、 キノ リ ン環を有する化合物であって、 その 4位が水酸基であるものは、 4 —キノ 口ン誘導体と互変異性体の関係にあることは、 上述したとおりである。 出発物質の製造方法 1

上記の製造方法 Αにおいて、 出発物質と して用いられる一般式 （ 1 ) で表され る化合物のうち、 R ^S が水素原子、 ァシル基、 置換基を有していてもよいへテロ ァ リール基及び置換基を有していてもよいァリ一ル基以外の基である化合物は、 例えば次の方法によって製造される。

■-r

(—連の式において、 R² 、 R ^T 、 R ' 、 R ⁹ 、 R ¹⁰及び Hal は、 それぞれ前 記の意味を有し、 R ¹⁹は低級アルキル基を意味し、 R ²°は、 前記 R³ の定義から, 水素原子、 ァ シル基、 置換基を有していてもよいへテ Dァ リール基及び置換基を 有していてもよいァリール基を除いた基を意味する。 ）

初めの工程は、 4 — ヒ ドロキ シキ ノ リ ン _ 2 — 力 ル ボ ン酸エ ス テ ル誘導体 ( 1 9 ) 又は （ 2 0 ) を、 例えば炭酸ナ ト リ ウ ム、 炭酸力 リ ウ厶などのァルカ リ 金属炭酸塩や、 水素化ナ ト リ ゥ ムなどのアル力 リ金属塩を塩基と して存在させて、 ハ 口 ゲン化合物 （ R ²°-Hal) と反応させて、 4 — アルコ キ シキ ノ リ ン— 2 — カ ル ボ ン酸ヱ ス テル誘導体 （ 2 1 ) を得る工程であ る。 ハ ロ ゲ ン化合物中のハロ ゲン 原子の例と しては、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などが挙げられる。 溶媒の 例と しては、 アセ ト ン、 メ チルェ チルケ ト ンな どのケ ト ン類、 N, N— ジメ チ ル ホルムア ミ ド、 ジメ チ ルス ルホキ シ ドなどが挙げられる。 反応温度は、 約— 4 0 てから溶媒の沸点位の範囲内であり、 好ま しく はおよそ室温から溶媒の沸点位の

— -- 範囲内である。

次の工程では、 前工程で得られた 4一アルコキシキノ リ ン一 2 —カルボン酸ェ ステル誘導体 （ 2 1 ) を、 常法により、 例えば水素化ジィ ソ ブチルアル ミ ニ ウ ム を用いて還元し、 2— ヒ ドロキシメ チルキノ リ ン誘導体 （ 2 2 ) を得る。 溶媒の 例と しては、 ジク ロ ロ メ タ ン、 ジェチルェ一テル、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ト ノレエ ンなどが挙げられる。 反応温度は、 約一 7 8 °Cから 3 0 °C位の範囲内であり、 好 ま し く は約一 7 8 °Cから 0 °C位の範囲内である。

続く工程で、 前工程で得られた 2— ヒ ドロキ シメ チルキノ リ ン誘導体 （ 2 2 ) を酸化することにより、 目的とする一般式 （ 2 3 ) で表されるキノ リ ン一 2 —力 ルポキ シア ルデヒ ド誘導体を得る。 酸化剤の例としては、 二酸化マ ンガン、 ジメ チルスルホキ シ ドなどが挙げられる。 反応溶媒の例と しては、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ールなどのアルコール類、 アセ ト ン、 エーテル、 ァセ ト ニ ト リ ル、 ベ ンゼン、 ジク ロロメ タ ン、 ク ロ口ホルム、 酢酸ヱチルなどが挙げられる。 反応温度は、 約 0 °C〜溶媒の沸点位の範囲内において、 適宜選択される。

化合物 （ 2 1 ) を還元すると、 化合物 （ 2 2 ) と化合物 （ 2 3 ) の混合物、 又 は化合物 （ 2 3 ) のみが得られる場合もある。

出発物質の製造方法 2

上記の製造方法 Aにおいて、 出発物質と して用いられる一般式 （ 1 ) で表され る化合物のうち、 R³ が水素原子である化台物は、 例えば次の方法によって製造 することができる。

-3I- 一 ί-

££I0/96df/IDd 8099£/96 OAi (—連の式中、 R² 、 R' 、 R ⁸ 、 R ⁹ 、 R '°、 R ¹⁹はそれぞれ前記の意味を 有する。 ）

即ち、 4 ー ヒ ド ロキ シキノ リ ン一 2 —力 ルポ ン酸ェ ス テル誘導体 （ 1 9 ) 又は ( 2 0 ) を、 出発物質の製造方法 1 において、 化合物 （ 2 1〉 から化合物 （ 2 3 ) を得るのと同様の方法で処理することにより、 一般式 （ 2 6 ) 又は （ 2 7 ) で表 されるアルデ ヒ ド誘導体を得る。

化合物 （ 1 9 ) 及び 又は （ 2 0 ) を還元する と、 化合物 （ 2 4 ) も し く は ( 2 5 ) と化合物 （ 2 6 ) も しく は （ 2 7 ) の混合物、 又は化合物 （ 2 6 ) 又は ( 2 7 ) のみが得られる場合もある。

出発物質の製造方法 3

上記の製造方法 Aにおいて、 出発物質と して用いられる一般式 （ 1 ) で表され る化台物のうち、 R³ がァ シル基である化台物は、 例えば次の方法によって製造 する こ と もできる。

(30)

(—連の式中、 R² 、 R⁷ 、 R ⁸ 、 R ' 及び R ^{1 D}は、 それぞれ前記の意味を有 し、 R²¹は、 アルキル基、 置換基を有していてもよいァ リール基又は置換基を有 していてもよいへテロアリール基を意味する。 ）

最初の工程は、 4ー ヒ ドロ キシ— 2— メ チルキノ リ ン誘導体 （ 2 8 ) 又はその 互変異性体 （ 2 9 ) を、 常法によ り、 例えばビ リ ジンゃ ト リ エチルァ ミ ンなどの 脱酸剤の存在下で、 酸無水物、 所望のカ ルボ ン酸又は酸ハ ロゲン化物などの反応 性酸誘導体と、 0 ^eCから溶媒の沸点までの範囲内の温度で反応させて、 4ーァ シ ルォキ シ— 2 — メ チルキノ リ ン誘導体 （ 3 0 ) を得る工程である。 溶媒の例と し ては、 ジク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ 口 ホルム、 N , N— ジメ チルホルム ア ミ ド、 テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ンなどを挙げることができる。 また、 無溶媒で反応を行うこともでき る

前工程で得られた 4 — ァ シルォキ シ一 2 — メ チルキノ リ ン誘導体 （ 3 0 ) を、 常法により、 例えば二酸化セ レ ンを用いて酸化することにより、 目的とする一般 式 （ 3 1 ) で表される 4 ー ァ シルォキ シキノ リ ン一 2 — カ ルボキ シアルデ ヒ ド誘 導体を得ることができる。

こ の際用いられる溶媒の例と しては、 ジォキサ ン、 ト ルエ ン、 キ シ レ ンなどが 挙げられる。 反応温度は、 約 8 0てから溶媒の沸点位の範囲内である。

出発物質の製造方法 4

上記の製造方法 Aにおいて、 出発物質と して用いられる一般式 （ 1 ) で表され る化合物のうち、 R ³ が、 水素原子、 ァ シル基、 置換基を有していてもよいへテ 口ァ リール基及び置換基を有していてもよいァ リール基以外の基である化合物は、 例えば次の方法によつて製造できる。

一^一

(—連の式中、 R ² 、 R ⁷ 、 R ¹¹ 、 R ⁹ 、 R '。及び R²。は、 それぞれ前記の意 味を有し、 Hal はハロゲン原子を意味する。 ）

即ち、 4 ー ヒ ド ロキ シキノ リ ン一 2— カ ルボキ シア ルデ ヒ ド誘導体 （ 2 6 ) 又 はその互変異性体 （ 2 7 ) を、 出発物質の製造方法 1 における化合物 （ 2 1 ) の 製造と同様の方法で、 ハ ロ ゲン化合物 R ²°-Halと反応させて、 目的とする 4 — ァ ルコ キ シキ ノ リ ン一 2 — カ ルボキ シアルデヒ ド誘導体 （ 2 3 ) を得る。

出発物質の製造方法 5

出発物質の製造方法 4において、 出発物質と して用いられる 4 ー ヒ ドロキ シキ ノ リ ン— 2 — カ ルボキ シ了ルデ ヒ ド誘導体 （ 2 6 ) 又はその互変異性体 （ 2 7 ) は、 次の方法によ っても製造することができる。

— 一 I

2.,

1

(—連の式において、 R ² R ⁷ R R R '。及び R は、 それぞれ前 記の意味を有する。 ）

即ち、 一般式 （ 3 2 ) で表される、 その 4位が適当な保護基 R ¹⁵で保護されて いる化合物を、 製造方法 Bにおける化合物 （ 7 ) 又は （ 8 ) の製造と同様の方法 で処理して脱保護する こ と によ り、 目的とするア ルデヒ ド誘導体 （ 2 6 ) 又は ( 2 7 ) を得る。

出発物質の製造方法 6

出発物質の製造方法 1 において、 出発物質と して用いられる 4 — ヒ ドロキシキ ノ リ ンー 2 — カ ルボ ン酸エ ス テル誘導体 （ 1 9 ) 又はその互変異性体 （ 2 0 ) は. 例えば次の方法によって製造でき る。 (³⁴)

3.

(—連の式において、 R ² 、 R ⁷ 、 R ⁸ 、 R ⁹ 、 R '°及び R ^{1 S}は、 それぞれ前 記の意味を有する。 ）

最初の工程は、 一般式 （ 3 3 ) で表されるァニ リ ン誘導体と一般式 （ 3 4 ) で 表されるォキザ口酢酸ジヱ ス テル誘導体とを脱水縮合する ことによ り、 縮合体 ( 3 5 ) を得る工程である。 溶媒の例と しては、 シク ロへキサ ン、 ベンゼン、 ト ルェ ンなどの炭化水素類、 エ タ ノ ール、 プロパノ ールなどのアルコール類が挙げ られる。 また、 反応は、 無溶媒で行ってもよい。 酸の例と しては、 塩酸、 硫酸、 酢酸、 p— ト ルエ ンス ルホ ン酸などが挙げられる。 また、 反応温度は、 およそ室 温から溶媒の沸点位の範囲内であり、 好ま しく は約 8 0 °C〜溶媒の沸点位の範囲 内である。

次の工程は、 前工程で得られた縮合体 （ 3 5 ) を、 無溶媒で、 又はジフエニル エーテルなどの高沸点溶媒を用いて、 高温、 好ま しく は 2 0 0。C〜溶媒の沸点の 範囲内の温度で加熱し、 分子内環化させ、 目的とする 4 ー ヒ ドロキ シキノ リ ン一 2 — カ ルボ ン酸ヱ ス テル誘導体 （ 1 9 ) 又はその互変異性体 （ 2 0 ) を得る工程 である。

出発物質の製造方法 7

出発物質の製造方法 3において、 出発物質と して用いられる 4 ー ヒ ドロキ シー 2 — メ チルキノ リ ン誘導体 （ 2 8 ) 又はその互変異性体 （ 2 9 ) は、 例えば次の 方法によつて製造することができる。

(—連の式において、 R ² 、 R ⁷ 、 R？ 、 R ⁹ 及び R ^{i e}は、 それぞれ前記の意 味を有し、 R ²²は低級アルキル基を意味する。 ）

即ち、 一般式 （ 3 3 ) で表されるァニ リ ン誘導体と、 一般式 （ 3 6 ) で表され るァセ ト酢酸エステル誘導体とを、 出発物質の製造方法 6 と同様の方法で脱水縮 合し、 次いで得られた化合物を分子内環化させるこ とによ り、 目的とする 4 ー ヒ ドロキシー 2 — メ チルキノ リ ン誘導体 （ 2 8 ) 又はその互変異性体 （ 2 9 ) を得 る _c

出発物質の製造方法 8

出発物質の製造方法 1 において、 出発物質と して用いられる化合物 （ 1 9 ) 及 び （ 2 0 ) のうち、 R ² がハ口ゲン原子である化合物は、 例えば次のような方法 で製造する こ と もでき る。

一^—

(一連の式において、 R ⁷ 、 R ⁸ 、 R ⁹ 、 R '。及び R '⁹は、 それぞれ前記の意 味を有し、 Hal はハロゲン原子を意味する。 ）

一^ &一 即ち、 3位が水素原子である 4 ー ヒ ドロキ シキノ リ ンー 2 —カ ルボ ン酸エ ス テ ル誘導体 （ 3 8 ) 又は （ 3 9 ) を、 塩素、 塩化スルフ リル、 臭素、 一塩化ヨ ウ素 などのハ ロ ゲン化剤と反応させると、 目的とする 4ー ヒ ドロキ シ一 3 ロゲノ キノ リ ン一 2—力ルボ ン酸エ ス テル誘導体 （4 0 ) 又は （ 4 1 ) を得ることがで きる。 溶媒と しては、 酢酸が挙げられる。 反応温度はだいたい室温から溶媒の沸 点位まで適宜選択される。

出発物質の製造方法 9

出発物質の製造方法 1 において、 出発物質と して用いられる化合物 （ 1 9 ) 及 び （ 2 0 ) のうち、 R ^s がハ ロゲ ン原子である化合物は、 例えば次のような方法 で製造することもできる。

(—連の式において、 R² 、 R' 、 R⁹ 、 R ^1C及び R ¹⁸は、 それぞれ前記の意 味を有し、 Hal はハ ロ ゲン原子を意味する。 ）

即ち、 6位が水素原子である 4 ー ヒ ドロキ シキノ リ ンー 2—力ルボン酸エス テ ル誘導体 （4 2 ) 又はその互変異性体 （ 4 3 ) を、 出発物質の製造方法 8 と同様 の方法で処理し、 目的とする 6—ハロゲノ ー 4 ー ヒ ドロ キ シキノ リ ン一 2—カ ル ボ ン酸エ ス テル誘導体 （ 4 4 ) 又はその互変異性体 （ 4 5 ) を得る。

出発物質の製造方法 1 0

出発物質の製造方法 1 において、 出発物質と して用いられる化合物 （ 1 9 ) 及 び （ 2 0 ) のうち、 R ⁷ 及び R ¹。が、 それぞれ低級アルコ キ シ基又はア ルコ キ シ アルコキ シ基であり、 R⁸ が水素原子であり、 R⁹ がア ミ ノアル牛ル基である化 台物について、 その具体的製造方法の一例を述べれば、 以下の通りである。

OR²³ O

(51)

19

COOR (一連の式において、 R² 及び R ¹⁹は、 それぞれ前記の意味を有し、 R²³及び R^2<は、 互いに同一又は異なって、 それおぞれ、 低級アルキル基又はアルコ キ シ アルキル基を意味し、 R²⁵及び は、 互いに同一又は異なって、 それぞれ、 水 素原子、 低級アルキル基、 シク ロアルキル基、 置換基を有していてもよいァ リ ー ル基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基、 置換基を有していてもよい ァ リールァルキル基又は置換基を有していてもよいへテロア リールアル丰ル基を 意味するか、 あるいは、 R²⁵及び R^ieが、 それらが結合している窒素原子と一緒 になって、 他に酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子を含む環を形成していることを 意味する。 ）

最初の工程では、 一般式 （ 4 6 ) 表されるキ ノ リ ン— 2—力ルボ ン酸エ ス テル 誘導体又はその互変異性体 （ 4 7 ) を、 ク ロロメテルメチルヱ一テルを用いて、 出発物質の製造方法 1 の化合物 （ 2 1 ) の製造と同様の方法で処理する。 この よ う に して、 4 - メ ト キ シメ トキ シキノ リ ン 一 2—力 ルボ ン酸エ ス テル誘導体 ( 4 8 ) を得るこ とができる。

次の工程は、 前工程で得られたエ ステル誘導体 （4 8 ) を、 常法により、 例え ばフ ッ化テ トラー n—ブチルア ンモニゥムを用いて処理し、 シ リ ル基をはずし、 7 — ヒ ドロ 牛 シアルキルキノ リ ン一 2—力 ルボ ン酸エ ス テル誘導体 （ 4 9 ) を得 る工程である。 溶媒の例と しては、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ンを挙げることができる。 反応温度は、 約— 2 0 °Cから溶媒の沸点位の範囲内であり、 好ま しく は約 0 °Cか ら室温位の範囲内である。

続いて、 得られた 7 — ヒ ド ロキ シアルキルキ ノ リ ン一 2 —力 ルボ ン酸エ ステル 誘導体 （ 4 9 ) に、 常法により、 ト リヱテルア ミ ンなどの脱酸剤の存在下、 塩化 メ タ ンス ルホニルを作用させ、 その後、 得られた化合物にア ミ ンを反応させる。 このよ う に して、 目的とする 7 —ア ミ ノ アルキ ルキノ リ ン一 2 —力 ルボ ン酸エ ス テル誘導体 （ 5 0 ) 又は （ 5 1 ) を得ることができる。 こ の際用いられる溶媒の 例と しては、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン及び N , N— ジメ チ ルホ ルムア ミ ドを挙げるこ とができる。 反応温度は、 約 0てから溶媒の沸点位の範囲内で、 適宜選択される。 出発物質の製造方法 1 1

出発物質の製造方法 1 の化台物 （ 2 1 ) の う ち、 R ⁷ 、 R ⁸ 、 R ⁹ 及び R ¹⁰の

一 一 PC

O 96/36608 う ちのいずれか力 ヒ ドロキ シアルキル基、 アルコ キ シアルキル基又はアルコ キ シアルコキシアルキル基である化合物について、 その具体的製造方法の一例を述 ベれば、 以下の通りである。

-if 一 (—連の式において、 R ² 、 R ¹ '及び R ²°は、 それぞれ前記の意味を有し、 及び R ²⁸は、 互いに同一又は相異なって、 それぞれ、 水素原子又は低級アル キルを意味し、 R ²⁹は、 アルキル基又はアルコキシアルキル基を意味し、 Hal は ハロゲンを意味し、 nは 1〜 4の整数を意味する。 ）

最初の工程は、 一般式 （ 5 2 ) で表されるキノ リ ンー 2 —力ルボン酸ヱステル 誘導体を、 出発物質の製造方法 1 0 における化合物 （ 4 9 ) の製造と同様の方 法で処理してシ リ ル基をはずし、 ヒ ドロキシアルキル牛ノ アルキル リ ン誘導体 ( 5 3 ) を得る工程である。

次の工程は、 得られたヒ ドロキ シキノ リ ン誘導体 （ 5 3 ) を、 水素化ナ ト リ ゥ ム、 水素化カ リ ウ ムなどのアルカ リ金属水素化物を塩基と して用い、 ハロゲン化 合物 （ R "-Hal) と反応させ、 アルコ キ シアル牛ルキ ノ リ ン誘導体 （ 5 4 ) を得 る工程である。 用いられる溶媒の例と しては、 N, N—ジメ チルホルムア ミ ドが 挙げられる。 反応温度は、 約 0 °Cから溶媒の沸点位の範囲内で適宜選択される。 出発物質の製造方法 1 2

出発物質の製造方法 1 において、 一般式 （ 2 2 ) で表される化合物のう ち、 R ⁷ 、 R^a 、 R ⁹ 及び R ¹⁰のうちのいずれかがアルコキシカルボ二ル ビニル基で ある化合物について、 その具体的製造方法の一例を述べれば、 以下の通りである。

一 -

(一連の式において、 R ² 及び R ²°はそれぞれ前記の意味を有し、 Hal はハロ ゲン原子を意味し、 R ³°は低級アルキル基を意味する。 ）

最初の工程は、 一般式 （ 5 5 ) で表される 2—ヒ ドロキ シメ チ ルキノ リ ン誘導 体から、 常法によ り、 シ リ ルエーテル誘導体 （ 5 6〉 を合成する工程である。 例 えば、 ィ ミ ダゾ一ルを塩基と して用い、 化台物 （ 5 5 〉 に t一ブチルク ロ ロ ジメ チル シラ ンを反応させると、 シ リ ルェ一テル誘導体 （ 5 6 ) を得るこ とができ る _c 前工程で得られた得られたシ リ ルヱ一テル誘導体 （ 5 6 ) を、 常法によ り、 例 えばァ ク リ ル酸エ ス テル、 n — ブチルァ ミ ン、 酢酸パ ラ ジ ウ ム及び ト リ ー 0 — ト リ ルフ ォ スフ ィ ンと共に、 窒素雰囲気下、 加熱下に撹拌するこ とにより、 ハロゲ ン原子がア ル コ キ シカ ルポニル ビニ ルで置換されてなる シ リ ルェ一 テル誘導体 ( 5 7 ) を得るこ とができる。

続いて、 前工程で得られた シ リ ルヱ一テル誘導体 （ 5 7 ) を、 出発物質の製造 方法 1 0 における化合物 （ 4 9 ) の製造と同様の方法で処理する こ とによ り、 目 的とする 2—ヒ ド ロ キ シメ チ ルキ ノ リ ン誘導体 （ 5 8 ) を得るこ とができる。 出発物質の製造方法 1 3

一 I一 出発物質の製造方法 1 において、 一般式 （ 2 2 ) で表される化台物のう ち、 R ⁷ 、 R ^s 、 R ⁹ 及び R ^{1 0}の う ちのいずれかが、 アルコ キ シカ ルボニルェチル基 である化合物について、 その具体的製造方法の一例を述べれば、 以下の通りであ る ₀

(—連の式において、 R ² 、 R ²°及び R ³°は、 それぞれ前記の意味を有する。 ） 最初の工程では、 一般式 （ 5 7 ) で表されるアルコ 牛 シカ ルボ二ル ビ二ルキ ノ リ ン誘導体を、 常法により、 例えばパラ ジウ ム炭素を用いて接触水素添加に供す ると、 ア ルコ キ シカ ルボ二ルェチルキノ リ ン誘導体 （ 5 9 ) を得ることができる。 反応溶媒の例と しては、 メ タ ノ ール、 エ タ ノ ールなどのアルコ ール類、 酢酸ェチ ル及びテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ンが挙げられる。 反応温度は、 0 °Cから室温の範囲内で 一 ^ ある。

前工程で得られたア ルコ キ シカ ルボ二ルェチルキノ リ ン誘導体 （ 5 9 ) を、 出 発物質の製造方法 1 0 における化合物 （ 4 9 ) の製造と同様の方法で処理すると- 目的とする 2 — ヒ ドロ キ シキ ノ リ ン誘導体 （ 6 0 ) を得ることができる。

出発物質の製造方法 1 4

出発物質の製造方法 1 の化合物 （ 2 1 ) のうち、 R ² °が置換基を有していても よいァリール基である化合物について、 その具体的製造方法の一例を述べれば、 以下の通りである。

CI

(61)

'COOR¹⁹

(—連の式において、 R² 、 R⁷ 、 R' 、 、 R '°及び R¹⁹は、 それぞれ前 記の意味を有し、 R³'は、 置換基を有していてもよいァ リール基を意味する。 ） 最初の工程は、 一般式 （ 1 9 ) で表される 4 — ヒ ドロキ シキノ リ ン一 2—カ ル ボ ン酸エ ス テル誘導体又はその互変異性体 （ 2 0 ) を、 常法によ り、 例えば過剰 のォキ シ塩化リ ン中、 無溶媒で加熱還流するこ と によ り、 4一ク ロ口キノ リ ン一 2 一力ルボ ン酸エ ステル誘導体 （ 6 1 ) を得る工程である。

铳く工程は、 前工程で得られた 4一ク ロロ牛ノ リ ン— 2 — カ ルボ ン酸エ ス テル 誘導体 （ 6 1 ) と置換基を有していてもよいフ ニ ノ ール化合物との混合物を、 無 溶媒で、 1 5 0 ~ 2 0 0 °Cの温度で加熱するこ と によ り、 目的とするキノ リ ン一 2 —力ルポン酸エ ス テル誘導体 （ 6 2 ) を得る工程である。

出発物質の製造方法 1 5

出発物質の製造方法 3 において、 出発物質と して用いられる 4 - ヒ ドロキ シ— 2 — メ チルキノ リ ン誘導体 （ 2 8 ) 及びその互変異性体 （ 2 9 ) の う ち、 R ² が ア ルコ キ シ メ チ ル基又はア ルコ キ シアルコ キ シ メ チル基である化台物は、 例えば 次のような方法で製造すること もできる。

一^一

一 (—連の式において、 R ⁷ 、 R ' 、 R ⁹ 及び R '。はそれぞれ前記の意味を有し, R³²は、 アルキル基、 アルコ キ シアルキル基、 シク ロ アノレ牛ル基、 置換基を有し ていてもよいァ リ ールアルキル基: ^は置換基を有していてもよいへテロア リール アルキル基を意味し、 Hal はハロ ゲンを意味する。 ）

最初の工程は、 3—ヒ ドロ キ シ メ チルキノ リ ン誘導体 （ 6 3 ) を、 水素化ナ ト リ ウム、 水素化力 リ ウ ムなどのア ル力 リ金属水素化物を塩基と して用いて、 ハ ロ ゲ ン化合物 （ R ³²-Hal) を反応させ、 3 — アル コ キ シメ チルキノ リ ン誘導体 ( 6 4 ) を得る工程である。 溶媒の例と しては、. N , N— ジメチルホルムア ミ ド が挙げられる。 反応温度は、 約 0 °Cから溶媒の沸点位の範囲内で、 適宜選択され る ₀

続く工程は、 前工程で得られた 3—ア 1ルコキシメ チルキノ リ ン誘導体 （ 6 4 ) を、 酸性条件下で脱メ トキシメ チル化反応に供し、 目的とする 4 ー ヒ ドロ牛 シー 3—アルコ キ シメ チルキノ リ ン誘導体 （ 6 5 ) 又はその互変異性体 （ 6 6 ) を得 る工程である。

溶媒の例と しては、 水、 及び、 水と混和しうる溶媒、 例えばテ トラ t ドロフ ラ ン、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 アセ ト ン及びァセ ト ニ ト リ ル、 が挙げられる。 ま た、 水と混和しない溶媒、 例えば酢酸ェチル、 も用いることができる。 酸の例と しては、 塩酸、 硫酸、 メ タ ンス ルホ ン酸、 p— ト ルエ ンス ルホ ン酸、 D— 1 0 — カ ン フ ァ ー スルホン酸、 酢酸、 ト リ フルォ口酢酸が挙げられる。 反応温度は、 約 - 4 0 °Cから溶媒の沸点位の範囲内であり、 好ま しく は室温から溶媒の沸点の範 囲内である。

出発物質の製造方法 1 6

出発物質の製造方法 3 において、 出発物質と して用いられる 4一ヒ ドロキ シ— 2—メ チルキノ リ ン誘導体 （ 2 8 ) 及びその互変異性体 （ 2 9 ) の う ち、 R² が ァ シルァ ミ ノ メ チ ル又はス ルホニルァ ミ ノ メ チルである化合物は、 例えば次のよ うな方法で製造すること もできる。

(—連の式において、 R ⁷ 、 R ^s 、 R ⁹ 及び R '¹ "は、 それぞれ前記の意味を有 し、 R ³³は、 水素原子、 アルキ ル基、 置換基を有していてもよいァ リ ー ル基、 置 換基を有していてもよいァ リ ールア ルキ ル基、 置換基を有していてもよいへテ c ァ リ ール基又は置換基を有していてもよいへテロア リ ールアルキ ル基を意味し、 R ^{3 <}及び R ³⁵は、 それぞれ、 ア ルキル基、 置換基を有していてもよいァ リ ール基 又は置換基を有していてもへテ cァ リー ルを意味する。 ） 最初の工程は、 3 — ヒ ドロキ シメ チルキノ リ ン誘導体 （ 6 3 ) に、 常法により、 コ リ ジンな どの塩基の存在下、 塩化リ チ ウ ム と塩化メ タ ン スルホ ニルと を作用さ せて、 その水酸基を塩素原子に変換し、 次いで、 得られた化合物をァ ミ ン と反応 させ、 3 —ア ミ ノ メ チルキノ リ ン誘導体 （ 6 7 ) を得る工程である。 こ の際用い られる溶媒の例と しては、 N, N—ジメ チルホルムア ミ ドを挙げることができる。 反応温度は、 一 4 0 °Cから溶媒の沸点の範囲内であり、 好ま しく は 0 °Cから 5 0 °Cの範囲内である。

続く工程では、 前工程で得られた 3 —ア ミ ノ メ チルキノ リ ン誘導体 （ 6 7 ) を、 酸無水物ゃ酸ハ口ゲン化物などの反応性酸誘導体又はス ルホ ン酸ハ ロゲン化物と、 ト リ ヱ チ ルァ ミ ンゃ N— メ チルモルホ リ ンな どの脱酸剤の存在下で反応させ、 3 — ァ シルア ミ ノ メ チルキノ リ ン誘導体 （ 6 8 ) 又は 3 — スルホニルア ミ ノ メ チ ルキノ リ ン誘導体 （ 6 9 ) を得る。 溶媒の例と しては、 ジク ロロメタ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン及び N， N— ジ メ チルホルムア ミ ドを挙げることができる。 あるい は、 無溶媒で反応を行っても良い。 反応温度は、 - 4 0 °Cから溶媒の沸点の範囲 内であり、 好ま し く は 0てから 5 0ての範囲内である。

次の工程は、 前工程で得られた 3 —ァ シルア ミ ノ メ チルキノ リ ン誘導体 （ 6 8 ) 又は 3 —ス ルホニルア ミ ノ メ チルキノ リ ン誘導体 （ 6 9 ) を、 出発物質の製造方 法 1 5における化合物 （ 6 5 ) 又は （ 6 6 ) の製造と同様の方法で処理すること によ り、 目的とする 4 — ヒ ドロキ シ一 3 — ァ シルア ミ ノ メ チルキノ リ ン誘導体 ( 7 0 ) も しく はその互変異性体 （ 7 2 ) 、 又は、 4 ー ヒ ドロキ シー 3 —スルホ ニルア ミ ノ メ チルキノ リ ン誘導体 （ 7 1 ) 若し く はその互変異性体 （ 7 3 ) を得 る工程である。

出発物質の製造方法 1 7

出発物質の製造方法 1 5において、 出発物質と して用いられる 3 — ヒ ドロキ シ メ チ ルキノ リ ン誘導体 （ 6 3 ) は、 例えば次のような方法で製造することができ る o

(一連の式において、 R ⁷ 、 R ^s 、 R ⁹ 及び R ^{l c}は、 それぞれ前記の意味を有 し、 R ³⁶は低級アル半ル基を意味する。 )

^ 一 最初の工程は、 一般式 （ 3 3 ) で表されるァニ リ ン誘導体と一般式 （ 7 4 ) で 表されるマロ ン酸ジヱステル誘導体とを脱水縮台することにより、 縮合体 （ 7 5 ) を得る工程である。 この際用いられる溶媒の例と しては、 シク ロへヰサ ン、 ベ ン ゼン及びト ルエ ンが挙げられる。 あるいは、 無溶媒で反応を行っても良い。 酸の 例と しては、 塩酸、 硫酸及び p— トルェ ンスルホ ン酸が挙げられる。 反応温度は、 室温から溶媒の沸点の範囲内で、 適宜選択される。

前工程で得られた縮合体 （ 7 5 ) を、 出発物質の製造方法 7 における化合物 ( 2 8 ) 又は （ 2 9 ) の製造と同様の方法で処理すると、 牛ノ リ ン一 3—カルボ ン酸ヱステル誘導体 （ 7 6 ) 又はその互変異性体 （ 7 7 ) を得ることができる。 次の工程では、 前工程で得られたキノ リ ン一 3 — 力 ルポ ン酸ヱ ス テル誘導体 ( 7 6 ) 又はその互変異性体 （ 7 7 ) を、 ク ロ ロメ チルメ チルエーテルを用いて、 出発物質の製造方法 1 における化合物 （ 2 1 ) の製造と同様の方法で処理する。 このよ う に して、 4— メ 卜 キ シメ ト キ シキノ リ ン一 3 — 力 ルボ ン酸エ ス テル誘導 体 （ 7 8 ) を得るこ とができる。

最後に、 前工程で得られたエ ス テル誘導体 （ 7 8 ) を、 常法により、 例えばテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン又はジェチルヱーテルを溶媒と して用い、 水素化リ チ ウ ムアル ミ ニゥ ムなどの還元剤と反応させると、 目的とする 3 — ヒ ドロキ シメ チ ルキノ リ ン誘導体 （ 6 3 ) を得ることができる。

出発物質の製造方法 1 8

出発物質の製造方法 6 において、 出発物質と して用いられる化合物 （ 3 3 ) の うち、 R ⁷ 及び R '。がそれぞれ低級アルコ キ シ基又はアル コ キ シアルコ キ シ基で あり、 R ⁹ が低級アル牛ル基又はアルコキシアルキル基である化合物について、 具体的にその製造方法の一例を述べれば、 以下の通りである。

一^一

Ai O一fcvIDd 0££s/96

eg oo

(—連の式において、 R ³'及び R^3aは、 互いに同一又は相異な って、 それぞれ、 低級アルキル基又はアルコ キ シアルキル基を意味し、 R ³*は、 水素原子、 低級ァ ルキル基又はアルコ キ シアルキル基.を意味し、 Hal はハ ロ ゲン原子を意味する。 ） 最初の工程は、 一般式 （ 7 9 ) で表される化合物を、 硝酸などのニ ト 口化試薬 と反応させ、 ニ ト ロベ ンゼン誘導体 （ 8 0 ) を得る工程である。 溶媒の例と して は、 水、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 へキサ ン、 ジク ロ ロ メ 夕 ン及び酢酸、 及びこれら の混合溶媒を挙げるこ とができ る。 反応温度は、 約一 5 0。C~ 5 0て位の範囲内 であり、 好ま しく は約— 2 0 °C〜室温位の範囲内である。

次の工程では、 前工程で得られた二 ト ロベ ンゼン誘導体 （ 8 0 ) を、 常法に 従って、 ト リヱチルァ ミ ンなどの塩基の存在下、 ク ロロギ酸ヱチ ルエ ス テルと反 応させ、 次いで、 得られた化合物を水素化ホゥ素ナ ト リ ウムで還元し、 ニ ト ロべ ンゼ ン誘導体のカ ルボニル基をメチ レ ン基に変換する。 こ のよ う に して、 カ ルボ ニル部分が還元されてなる二 トロべンゼン誘導体 （ 8 1 ) を得ることができる。 ク ロ ロギ酸ェチルエ ステルと反応させる際の溶媒の例と しては、 テ ト ラ ヒ ド ロ フラ ンをあげることができ、 また、 水素化ホゥ素ナ ト リ ウムで還元する際の溶媒 と しては、 水、 メ タノール、 エタノール及びテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン、 及びこれらの 混合溶媒を挙げるこ とができ る。 反応温度は、 約一 2 0 °C〜室温位の範囲内であ る

次の工程は、 前工程で得られたニ ト ロベンゼン誘導体 （ 8 1 ) に、 常法に従つ て、 炭酸力 リ ウ ム、 水素化ナ ト リ ゥ ム及び水素化力 リ ウ ムなどのアル力 リ金属化 合物を塩基と して用い、 ハ ロ ゲン化合物 （R³⁹-Hal) を作用させ、 ジアルコ キ シ ニ ト ロ ベンゼン誘導体 （ 8 2 ) を得る工程である。 この際用いられるハ ロ ゲン化 台物 （ R ³⁹-Hal) 中のハ ロ ゲン原子の例と しては、 塩素原子、 臭素原子及びヨ ウ 素原子が挙げられる。 溶媒と しては、 好例と して、 N， N—ジメ チ ルホ ルムア ミ ドが挙げられる。 反応温度は、 約 0 °Cから溶媒の沸点位の範囲内であり、 好ま し く はおよそ室温から溶媒の沸点位の範囲内である。

続く工程では、 得られたジアルコ キ シュ ト ロ ベ ンゼン誘導体 （ 8 2 ) を、 常法 によ り、 パ ラ ジウ ム炭素などの触媒を用いた接触水素添加に供するか、 又は塩化 第二スズなどを用いて処理することにより、 ニ ト ロ基を還元し、 目的とするァニ

— 一 リ ン誘導体 （ 8 3 ) を得る。 反応溶媒の例と しては、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ールな どのアルコ 一ル類、 酢酸ェチル及びテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ンが挙げられる。 反応温度 は、 0 °C〜室温の範囲内である。

出発物質の製造方法 1 9

出発物質の製造方法 6 において、 出発物質と して用いられる化合物 （ 3 3 ) の うち、 R⁹ 及び R ^{1 D}がそれぞれ低級アルキル基であり、 R ⁸ が水素原子であり、 R ⁷ が低級アルコ キ シ基又はアルコ キ シアルコ キ シ基である化合物について、 具 体的にその製造方法の一例を述べれば、 以下の通りである。

R⁴²一 Hal

(86)

(一連の式において、 及び R <iは、 互いに同一又は相異なって、 それぞれ 低級ア ルキ ル基を意味し、 R ⁴²は低級ア ルキル基又はアルコキシァルキ ル基を意 味し、 Hal はハ ロ ゲン原子を意味する。 ）

即ち、 一般式 （ 8 4 ) で表されるニ ト ロフニノ ール誘導体を、 出発物質の製造 方法 1 8 において、 化合物 （ 8 1 ) から化合物 （ 8 2 ) 及び （ 8 3 ) を製造する 際と同様の方法で処理して、 目的とするァニ リ ン誘導体 （ 8 6 ) を得る。

出発物質の製造方法 2 0

出発物質の製造方法 6 において、 出発物質と して用いられる化合物 （ 3 3 ) の うち、 R ⁹ 及び R ^{1 D}がそれぞれ低級アルキル基であり、 R ⁸ が水素原子であり、 R ⁷ がフッ素原子である化合物について、 具体的にその製造方法の一例を述べれ ば、 以下の通りである。

O

(一連の式において、 R ⁴³及び R "は、 互いに同一又は相異なって、 それぞれ、 低級アルキル基を意味する。 ）

最初の工程は、 一般式 （ 8 7 ) で表されるニ ト ロァニ リ ン誘導体を、 常法によ り、 例えば濃塩酸中亜硝酸ナ ト リ ウ ムで処理してジァゾニ ゥ ム塩と し、 次いで、 得られた化合物を、 ホウフ ッ化水素酸で処理して、 ジァゾ二ゥ ムのホウ フ ッ化水 素酸塩 （ 8 8 ) を得る工程である。

得られた ジァゾユウ ムのホ ウフ ッ化水素酸塩 （ 8 8 ) を熱分解すると、 フ ルォ ロニ ト ロべンゼン誘導体 （ 8 9 ) を得る こ とができる。 その際用いられる溶媒の 例と しては、 キ シ レ ンなどの高沸点溶媒を挙げる こ とができる。 あるいは、 無溶 媒で反応を行つても良い。

次に、 前工程で得られたフ ルォ ロ ニ ト 口ベンゼン誘導体 （ 8 9 ) を、 出発物質 の製造方法 1 8の化合物 （ 8 2 ) と同様の方法で処理する と、 目的とするフ ルォ ロア二 リ ン誘導体 （ 9 0 ) を得る こ とができる。

出発物質の製造方法 2 1

出発物質の製造方法 6 において、 出発物質と して用いられる化台物 （ 3 3〉 の うち、 R⁹ が力ルバモイ ル基である化合物の製造方法について、 R⁷ 及び R ¹⁰が、 互いに同一又は相異なって、 それぞれ、 低級アルコキ シ基又はアルコ キ シアルコ キ シ基であり、 R ⁸ が水素原子である化合物を例と して、 その具体的製造方法を 述べれば、 以下の通りである。

(—連の式において、 R ^{4 S}及び R ^{< e}は、 互いに同一又は相異なって、 それぞれ、 低級ァルキル基又はアルコキ シアルキル基を意味し、 Halはハロゲン原子を意味し. R ⁴⁷及び R ⁴⁸は、 互いに同一又は相異なって、 それぞれ、 水素原子、 低級アル牛 ル基、 置換基を有していてもよいァリール基又は置換基を有していてもよいへテ ロア リー ル基を意味し、 あるいは、 R⁴⁷及び が結合している窒素原子と一緒 になって、 酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子を含む環を形成していることを意味す る _c )

最初の工程は、 一般式 （ 9 1 ) で表されるベ ンズアルデヒ ド誘導体を、 出発物 質の製造方法 1 8における化合物 （ 8 0 ) の製造及び化合物 （ 8 2 ) の製造と同 様の方法で順次処理して、 ジアルコキ シュ トロべンズアルデヒ ド誘導体 （ 9 3 ) を得る工程である。

次に、 得られたジアルコキ シュ ト ロべ ンズアルデヒ ド誘導体 （ 9 3 ) を、 常法 により、 例えば次亜塩素酸ナ ト リ ウム、 ク ロム酸又は過マンガン酸塩を用いて酸 化すると、 二 ト口安息香酸誘導体 （9 4 ) を得ることができる。 反応溶媒と して は、 水、 ジメチルスルホキシ ドなどが用いられ、 反応温度は、 0 °C~ 5 0 °Cの範 囲内である。

続いて、 前工程で得られた二 ト 口安息香酸誘導体 （ 9 4 ) を、 常法により、 例 えば塩化チ ォ ニルを用いて酸ハ αゲン化物へと導き、 次いで、 得られた化合物を、 ァ ミ ンと反応させるか、 混合酸無水物法でァ ミ ンと反応させるか、 又は Ν, Ν ' — ジ シク ロ へキ シルカ ルポ ジイ ミ ドゃ Ν—ェチ ルー Ν ' — 3 — ジ メ チルア ミ ノ プ π ビル力ルポジィ ミ ドなどの縮台剤を用いてァ ミ ンと反応させると、 ニ ト 口安息 香酸ァ ミ ド誘導体 （ 9 5 ) を得ることができる。 この際用いられる反応溶媒の例 と しては、 ジク ロ ロ メ タ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジェチルエーテル及び Ν , Ν — ジメ チルホルムア ミ ドが挙げられる。 反応温度は、 一 2 0 °Cから溶媒の沸点の 範囲内であり、 好ま し く は 0 °Cから室温の範囲内である。

次の工程は、 前工程で得られたニ ト α安息香酸ア ミ ド誘導体 （ 9 5 ) を、 出発 物質の製造方法 1 8における化合物 （ 8 3 ) の製造と同様の方法で処理して、 二 ト ロ基を還元し、 目的とするァニ リ ン誘導体 （ 9 6 ) を得る工程である。

出発物質の製造方法 2 2

一 广 出発物質の製造方法 6において、 出発物質と して用いられる化合物 （ 3 3 ) の うち、 R ⁹ が力ルバモイ ルアルキル基である化合物について、 R ⁷ 及び R ^{1 0}が、 互いに同一又は相異なって、 それぞれ、 低級アルコキ シ基又はアルコ キ シアルコ 牛 シ基であり、 かつ、 R ⁸ が水素原子である化合物を例と して、 その具体的製造 方法の一例を述べれば、 以下の通りである。

R 47

(C,H₅0)₂PiO)CH₂CO— N (97)

R 48

(—連の式において、 R^{< 5}、 R^<e、 R ⁴⁷及び R⁴⁸は、 それぞれ前記の意味を有 する。 ）

最初の工程は、 一般式 （ 9 3 ) で表された二 ト ロベンゾアルデヒ ド誘導体を、 リ ン酸エステル誘導体 （ 9 7 ) と、 水素化ナ ト リ ウム、 水素化力 リ ウム、 ナ ト リ ゥムメ トキシ ド、 カ リ ウム t —ブ トキシ ドなどの塩基の存在下で反応させるこ と により、 ア ミ ド化合物 （ 9 8 ) を得る工程である。

反応溶媒の例と しては、 テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン、 N, N— ジメ チルホルムア ミ ド、 及びジメ トキシェタ ンが挙げられ、 反応温度は、 一 2 0 °C〜室温の範囲内である。 次の工程は、 前工程で得られたア ミ ド誘導体 （ 9 8 ) を、 出発物質の製造方法 1 3 における化合物 （ 5 9 ) の製造と同様の方法で処理して、 目的とするァニ リ ン誘導体 （ 9 9 ) を得る工程である。

出発物質の製造方法 2 3

出発物質の製造方法 1 0 において用いられている化合物 （ 4 6 ) 又は （4 7 ) を、 出発物質の製造方法 6 に従って製造する際の出発物質となるァニ リ ン誘導体 ( 1 0 7 ) は、 例えば次の方法によつて製造することができる。

CHCOOR⁴⁹ (101) (0)CH2C00R⁴⁹ (102) H₂C00R⁴⁹Har (103)

(—連の式において、 R²³及び R^2<は、 それぞれ前記の意味を有し、 R⁴⁹は低 級アルキル基を意味し、 Halはハ ロ ゲン原子を意味する。 ）

最初の工程は、 一般式 （ 1 0 0 ) で表されるニ ト ロべン ズアルデヒ ド誘導体を、 常法によ り、 ホ ス ホ ラ ン （ 1 0 1 ) 、 リ ン酸エ ス テル （ 1 0 2 ) 、 ホ ス ホニ ゥ ム 塩 （ 1 0 3 ) と ウ ィ テ ィ ッ ヒ反応にて反応させ、 不飽和ェステル誘導体 （ 1 0 4 ) を得る工程である。 溶媒の例と しては、 ジク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ 口ホルム、 N, N ー ジ メ チルホルム ア ミ ド、 ジメ ト キ シェ タ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン及びエタ ノ ー

— ー ルを挙げることができる。 反応温度は、 約— 4 0 °C〜溶媒の沸点位の範囲内であ り、 好ま し く は約 0 °C~ 5 0 °C位の範囲内である。

次の工程は、 前工程で得られた不飽和ヱ ステル誘導体 （ 1 0 4 ) を、 常法によ り、 水素化ジィ ソブチルアルミ ニゥムなどの還元剤を用いて還元することにより、 アルコ一ル誘導体 （ 1 0 5〉 を得る工程である。 溶媒の例としては、 ジクロロメ タ ン、 ジェチルェ一 テル及びテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ンが挙げられる。 反応温度は、 - 7 8てから溶媒の沸点までの範囲内で、 適宜選択される。

铳く工程は、 前工程で得られたアルコ ール誘導体 （ 1 0 5 ) を、 常法により、 ィ ミ ダゾールゃ ト リエチルア ミ ンなどを塩基と して用いて、 t —ブチルク ロロ ジ メ チルシラ ンなどと反応させて、 シリルヱ一テル誘導体 （ 1 0 6 ) を得る工程で あ■&

次に、 前工程で得られたシ リ ルヱ一テル誘導体 （ 1 0 6 ) を、 常法によ り 、 パラ ジゥ ム炭素を用いて接触還元することにより、 目的とするァニ リ ン誘導体 ( 1 0 7 ) を得ることができる。

出発物質の製造方法 2 4

出発物質の製造方法 6において、 出発物質と して用いられる化合物 （ 3 3 ) の うち、 R ⁹ がアルコキ シアルキル基又はアルコ キ シアルコ キ シアルキル基である 化合物について、 R⁷ 及び R '°が、 互いに同一又は相異なって、 それぞれ、 アル コ キ シ基又はアルコ キ シアルコ キシ基であり、 かつ、 R ⁸ が水素原子である化台 物を例と して、 その具体的製造方法を述べれば、 以下の通りである。

一^一

C£l0/96dT/XDd 8099£/96 OM. (—連の式中、 R^{< s}、 及び R ⁵°は、 互いに同一又は相異なって、 それぞれ、 低級アルキル基又はアルコ キ シアルキル基を意味し、 Hal はハ ロ ゲン原子を意味 する。 ）

最初の工程は、 一般式 （ 9 3 ) で表されるニ ト ロベ ンズアルデヒ ド誘導体を、 常法により、 水素化ホゥ素ナ ト リ ウ ム、 水素化アルミ ニゥ ム リ チ ウ ム、 水素化ジ イ ソブチルアル ミ ニウ ムなどの還元剤と反応させることにより、 ニ トロべン ジル ア ルコ ー ル誘導体 （ 1 0 8 ) を得る工程である。 反応溶媒の例と しては、 メ タ ノ ール、 エ タ ノ ール、 ジェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン及びジク ロ ロ メ タ ンが挙げられる。 反応温度は、 一 7 8でから溶媒の沸点までの範囲内で、 適宜選 択される。

次に、 前工程で得られた二 ト 口べン ジルアルコ ール誘導体 （ 1 0 8 ) を、 出発 物質の製造方法 1 5 における化合物 （ 6 4 ) の製造と同様の方法で、 ハ ロゲン化 アルキル又はアルコ キ シノ、 ロ ゲンィ匕アルキルと反応させると、 二 ト ロベ ンゼン誘 導体 （ 1 0 9 ) を得ることができる。

次に、 前工程で得られた二 ト 口ベンゼン誘導体 （ 1 0 9 ) を、 出発物質の製造 方法 1 8における化合物 （ 8 3 ) の製造と同様の方法で処理すると、 目的とする ァニ リ ン誘導体 （ 1 1 0 ) を得ることができる。

出発物質の製造方法 2 5

製造方法 Gにおいて、 出発物質と して用いられる一般式 （ 1 ' ) で表される化 合物は、 例えば次のような方法によつて製造される。

(—連の式において、 R ² ， R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R '°及び Υは、 それぞれ前記 の意味を有する。 ）

即ち、 一般式 （ 1 1 1 ) で表される化合物の 2位のメ チル基を、 出発物質の製 造方法 3 において、 化合物 （ 3 0 ) からの化合物 （ 3 1 ) の台成と同様に、 二酸 化セ レ ンを用いてホ ル ミ ル基へと酸化するか、 または、 J. Chera. Res. (S), 5. 159 (1980)や Indian J. Chem.. 25B. 384-389 (1986) 等に記載されている方法 で、 ホル ミ ル基へと変換することにより、 目的化合物 （ 1 ' ) を得ることができ る。

出発物質の製造方法 2 6

出発物質の製造方法 2 5 において、 出発物質と して用いられる、 その 2位がメ チル基である化合物 （ 1 1 1 ) は、 例えば次の方法によつて製造できる。

一ヮ0— (—連の式において、 R² , R ⁷ , R ^s ， R ⁹ , R ¹⁰及び Yは、 それぞれ前記 の意味を有する。 ）

即ち、 一般式 （ 1 1 2 ) で表される化合物を、 常法により、 例えば、 ト リ ェチ ルァ ミ ンゃ酢酸ナ ト リ ゥムの存在下、 無水酢酸中で加熱するこ と によ り、 目的と する、 その 2位がメチル基である化合物 （ 1 1 1 ) を、 容易に得ることができる _c 出発物質の製造方法 2 7

出発物質の製造方法 2 6 において、 出発物質と して用いられるケ ト ン化合物 ( 1 1 2 ) のうち、 R ² , R ⁹ 及び R ¹°が、 互いに同一又は相異なつて、 それぞ れ、 低級アルキル基であり、 R' が水素原子であり、 R ' が低級アルコ キ シ基又 はアルコキ シアルコ キ シ基であり、 Yが酸素原子である化合物について、 具体的 にその製造方法の一例を述べれば、 以下の通りである。

— i― 一 1し

(6Π)

0€£I0/96dT/XDd[ 8099€/96 O/A (—連の式において、 1¾"及び1？ ² は、 互いに同一又は相異なって、 それぞれ 低級アルキル基を意味し、 R ⁵ⁱは、 水素原子又は低級アルキル基を意味し、 R ^S3 は、 低級アルキル基又はアルコキ シアルキル基を意味し、 Hal はハ ロ ゲン原子を 意味する。 ）

即ち、 一般式 （ 1 1 6 ) で表される化合物に、 常法に従って、 炭酸カ リ ウ ムを 塩基と して用いてハロ ゲン化合物 （R^s Hal) を作用させると、 4位の水酸基が アルキル化された化合物 （ 1 1 7 ) を得るこ とができる。 この際用いられるハ ロ ゲン化合物中のハ ロゲン原子の例と しては、 塩素原子、 臭素原子及びヨ ウ素原子 が挙げられる。 溶媒の例と しては、 アセ ト ン及び N， N— ジメ チルホルムア ミ ド が挙げられる。 反応温度は、 0 °Cから溶媒の沸点の範囲内であり、 好ま し く は室 温である。

得られたモノ アルコ キ シベ ンゼン誘導体 （ 1 1 7 ) を、 常法によ り、 例えば亜 鉛一アマルガム又はヒ ドラ ジンを用いて還元するこ とによ り、 カルボニル基がメ チ レ ン基に変換されてなる、 2, 3—ジアル牛ルフ ユ ノ ール誘導体 （ 1 1 8 ) を 得る こ とができる。

得られた 2, 3 —ジアルキルフ ユノール绣導体 （ 1 1 8 ) を、 水素化ナ ト リ ゥ ム、 N， N—ジイ ソ プロ ビルェチ ルァ ミ ンな どの塩基の存在下、 ク ロ ロ メ テルメ チルエーテ ルで処理するこ とによ り、 メ ト キ シメ ト キ シベ ンゼン誘導体 （ 1 1 9 ) を得る ことができ る。 得られたメ トキシメ トキ シベンゼン誘導体 （ 1 1 9 ) を、 強塩基、 例えば n—ブチル リ チ ウ ム、 と反応させ、 次いで、 得られた化合物に、 N, N—ジ メ チルホルムア ミ ドを作用させるこ とによ り、 ベンズアルデ ヒ ド誘導 体 （ 1 2 0〉 を得るこ とができる。 この際には、 溶媒と して、 エーテル、 テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ンなどのエーテル頹を用いるのが好ま し く、 また、 反応は、 一78°Cか ら 30° (：、 好ま し く は— 30°Cから室温の範囲内の温度で行う こ とができる。

得られたベ ン ズア ルデ ヒ ド誘導体 （ 1 2 0 ) を、 有機金属化合物と反応させ、 その後、 得られたアルコ ール体を常法に従つて酸化する。 このよ うにして、 ケ ト ン誘導体 （ 1 2 1 ) を得る こ とができる。 有機金属化合物と しては、 例えば、 ァ ルキル リ チ ウ ム （ R² C H ₂L i ) 、 グ リ ニ ャ ール試薬 （ R ² C H ₂M g · H a 1 ) が挙げられる。 溶媒の例と しては、 エー テル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ンが挙げられる。 反応温度は、 一 78°Cから 50°Cの範囲内であり、 好ま しく は一 78°Cから室温の範囲 内である。

得られたアルコール誘導体を酸化する際用いられる酸化剤の例と しては、 二酸 化マンガン、 過マンガン酸塩、 ク 口ム酸塩及びジメチルス ルホキシ ドが挙げられ る。 反応溶媒の例と しては、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ールなどのアルコール類、 ァセ ト ン、 ジク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ 口 ホルム、 酢酸ェチル、 ピ リ ジ ン及び N, N—ジメ チルホルムア ミ ドが挙げられる。 反応温度は、 氷冷下から溶媒の沸点までの範囲 内で、 適宜選択される。

得られるた ト ン誘導体 （ 1 2 1 ) を、 常法に従って脱保護処理に供し、 そのメ トキシメチル基を水酸基に変換するとり、 目的とするケ ト ン化合物 （ 1 2 2 ) が 得られる。 反応溶媒の例と しては、 水、 及び、 水と混和しうる溶媒、 例えばテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン、 ジォ キサ ンなどのエーテル類、 メ タ ノ ール、 エ タ ノールな どの アルコール類及びアセ ト ン、 が挙げられる。 脱保護剤と しての酸の例しては、 塩 酸、 硫酸、 メ タ ンスルホ ン酸、 p— ト ルエ ンス ルホ ン酸、 D— 10-カ ンフ ァ ー ス ルホ ン酸、 酢酸及びト リフルォロ酢酸が挙げられる。 反応温度は、 一 40°Cから溶 媒の沸点の範囲内であり、 好ま しく は室温から溶媒の沸点の範囲内である。

次に、 本発明の効果を詳細に述べるために、 本発明化台物中の代表化合物につ いての薬理実験例を以下に示す。

薬理実験例

ヒ ト末梢血単球のィ ンターロイキ ン一 1 ( I L— 1 ) 産生に対する抑制作用 健常成人男子から、 ク ェ ン酸存在下で静脈血を採取し、 この血液から、 Ficoll /Paque比重遠心法により、 単核球細胞を得た。 これらの細胞を、 H B S S (Mg²% Ca^{2 +} free) で 3回洗浄した後、 1 0 %の非働化自己血清を含む RPM1— 1640培養液 に、 4 X 1 0 ^β 個 /m 1 にな る よ う に浮遊させた。 こ の浮遊液を、 培養用 4 8穴 プレー ト に 0. 5 m l ずつ入れて、 3 7。 (：、 5 % C 0₂ / 9 5 % 3 i r条件下に 2時間培養した。 H B S Sで 2回、 培養プレー トを洗浄し、 非付着細胞を除去し、 接着細胞を単球と して実験に用いた。

被験化合物は、 ジメ チルス ルホキ シ ドに溶解させ、 得られたジ メ チル ス ルホキ シ ド溶液を、 ジメ チルスルホ キ シ ドの最終濃度が 0. 1 %になる よ う に、 1 0 % 又は 1 %の非働化自己血清を含む R P M I — 1 6 4 0培養液 （ 0. 5 m 1 ) に加 え、 得られた培養液を、 単球の培養プレー トに添加した。 次いで、 リ ポポリサッ 力 ラ イ ドを、 その最終濃度が 1 0 n g/m 1 になるよ う に添加し、 3 7 °C、 5 % C 02 Z9 5 % a i r条件下で、 1 8時間培養した。

培養終了後、 培養上清を ミ リ ポアフ ィ ルタ一を通過させて濾過し、 得られた 濾液を、 細胞外 I L 一 1 の測定試料と した。 また、 接着細胞に新たに培養液 ( 0. 5 m 1 ) を加え、 超音波により細胞を破砕し、 得られた破碎細胞を含む培 養液をミ リボアフ ィルターに通過させ、 得られた濾液を細胞内 I L— 1 の測定試 料と した。

細胞内と細胞外の I L一 1 α及び I L一 1 /3量は、 それぞれ市販の酵素免疫測 定 （ E L I S A) キッ ト （ C a y m a n社） で定量した。 被験化台物の効力は、 5 0 % I L - 1産生抑制濃度 （ I C ₅₀, 単位 ： μ Μ) で表示した。

結果を表 1及び表 2 に示す。 表中の化合物番号は、 後述する実施例番号に対応 する。

一^一 ヒト末梢血単球からの I L - 1 及び I L- 1 3産生に対する抑制作用

(10%非働化自己血清)

化^ 4勿 No. IL-1 a IL-1 (3

1 1.08 0.92

2 0.96 0.67

3 0.53 0.30

8 0.89 0.59

10 0.49 0.41

23 1.29 1.33

59 1.04 0.94

112 4.37 3.07

128 1.49 0.87

167 1.26 0.92

169 0.99 0.56

190 1.43 1.19

191 1.02 0.52

204 0.65 0.55

205 1.10 0.93

一 424

3 ?7- ヒト末梢血単球からの I L - 1 α及び I L— 1 /3産生に対する抑制作用

( 1 %非働化自己血清)

IC₅。 （nM) 化^勿 No. IL-1 a IL-1 β

0.87 0.31

0.75 0.67

0.21 0.11

、つ Ί~ 実施例

次に、 本発明の理解をより容易にするために実施例を掲げる。 なお、 実施例に 先立つて、 本発明化合物群の製造のための中間体を合成例と して掲げる。

合成例 1

4 ー ァセチノレー 1 ー メ チノレスノレホニノレ一 4一フ エ ニノレ ビペラ ジ ン

4一ァセチルー 4一フ エ 二ル ビペラ ジ ン塩酸塩 （2.5g、 10.4mmol) の ジク ロ 口 メタ ン （50ml) 溶液に、 氷冷下で ト リェチ.ルァ ミ ン（4.3ml、 31mmol) と塩化メ 夕 ンス ルホニル（1.2ml、 15.5mmol) を加えた。 室温で 12時間撹拌した後、 反応液に 水を加え、 得られた混合物を酢酸ェチルで抽出した。 有機相を、 水、 希塩酸、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 その後無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥した。 減圧下に溶媒 を留去し、 得られた残渣にジイ ソプロ ビルエーテルを加えて結晶化させた。 こ の よ う に して、 標記化合物を淡褐色結晶と して得た。

Ή- R (400MHz. CDC") 5 ； 1.93(s, 3H).2.10-2.20 (m, 2H), 2.50-2.57 (m, 2H). 2.75(s.3H).2.96-3.04 (m, 2H).3.56-3.63 (m.2H), 7.25-7.34 (m.3H),

7.36-7. 2(m, 2H)

台成例 2

3 — ァセチルア ミ ノ ー 3—メ チルー 2 — ブ夕 ノ ン

(a) 3 — ァセチルア ミ ノ ー 3 -メ チル一 1 ー ブチ ンの合成

1 , 1 — ジ メ チノレブロノ、⁰ノレギノレア ミ ン （ 8. 3 g、 0. 1 m 01 ) の ジ ク ロ ロ メ タ ン (100 ml) 溶液に、 氷冷下で、 ト リエチルア ミ ン （15.3ml、 0.11 mol) と塩化ァ セチ ル （7.8ml、 0. llmol) を加えた。 室温で 2時間撹拌した後、 反応液に水を加 えた。 有機相を分取し、 水洗後、 それを無水硫酸マグネ シウムで乾燥した。 減圧 下で溶媒を留去し、 析出する結晶を濾取すると、 標記化合物 （10.6g、 収率 85%) が無色結晶と して得られた。

'H-NMR(400MHz, CDC1,) δ ； 1.62 (s, 6Η) .1.94 (s, 3Η) .2.32 (s.1H) , 5.62 (br. s.1H) (b) 3 — ァセチルア ミ ノ ー 3 — メ チル一 2 — ブタ ノ ンの合成

3 —ァセチ ルァ ミ ノ 一 3 — メ チ ル一 1 —ブチ ン （3.3g、 26.4mmol) を、 ス テ一 シ一らの方法 （Org, Synth, IV, 13 ( 1963)) に従って、 酸化銀と硫酸を用いて処 理し、 標記化合物 （1.4g、 収率 37%) を無色結晶と して得た。

'H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ ； 1.49(s, 6H).1.98(s, 3H).2.19(s.3H), 6.36 (br. s, 1H) 台成例 3 - 6

1 , 1 ー ジメ チ ルプロパルギルア ミ ンを、 適当な酸塩化物、 反応性酸誘導体又 は塩化ス ルホニル化合物と反応させ、 その後、 得られた化合物を、. 合成例 2 の（b) と同様の方法で、 酸化銀と硫酸を用いて処理して、 表 A記載の化合物を得た。

Π

s

、 合成例 7

N - ( 1 , 1 ー ジメ チル一 2—ォキソ プロ ピル） 一 3 —ア ミ ノ ビ リ ジ ン

(a) 3 —メ チル一 3 — （ 3 — ピ リ ジルァ ミ ノ ） 一 1 ー ブチ ンの合成

3 —ク ロ 口一 3 —メ チル一 1 ー ブチ ン （2.5g、 24mmol) と 3 —ア ミ ノ ビ リ ジ ン (2.8g、 29mmol) を、 へ二オ ン (Hennion) らの方法 ( J. Am. Chem. Soc.. 82, 4908-4912 (I 960)) に従って処理して、 標記化合物 （1.42g、 収率 37%) を淡黄 色結晶と して得た。

'H-NMR(400 Hz, CDC1₃) δ ； 1.62(s.6H).2.41 (s, IH), 3.73 (br. s. IH).7.12(m, IH). 7.34(ra, IH), 8.05(m. IH).8.23(d, J = 2.4Hz, IH)

(b) N - ( 1 , 1 一 ジメ チルー 2 —ォキ ソ プロ ピル） 一 3 —ア ミ ノ ビ リ ジンの合 成

3 — メ チ ルー 3 — （ 3 — ピ リ ジルァ ミ ノ ） 一 1 —ブチ ン （1.41g、 9mmol) を、 合成例 2の（b) と同様の方法で、 酸化銀と硫酸を用いて処理すると、 標記化台物 (1.34g、 収率 85%) が赤色結晶と して得られた。

Ή-N R (400MHz, CDCl <5 ； 1. 7 (s.6H) , 2.23 (s.3H) , 4.21 (br. s, 1H) , 6.68 (m.1H) , 7.05 (m, IH), 7.97 (m. IH)

一 9(一 合成.例 8

4 ー ァセチノレテ ト ラ ヒ ドロ ビラ ンー 4 —ォ

(a) 4一ェチニルテ ト ドロ ピラ ン一 4一オールの合成

リ チ ウ ムァセチ リ ドーエチ レン ジァ ミ ンコ ンプレ ッ ク ス （13.8g 150關 ol) の テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 50ml) 溶液に、 室温にて、 テ ト ラ ヒ ドロ ー 4 H— ピラ ン一 4一オ ン （ 5.0g 50mmol) を加え、 得られた混合物を同温度で 1 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 得られた混合物を酢酸ェチルで抽出した。 有機相を無水硫酸 マ グネ シウ ムで乾燥した。 減圧下に、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一で精製した。 このよ う に して、 標記化合物（1.05g、 収 率 17%) が無色油状物と して得られた。 '

Ή-NMR (400MHz, CDC1₃) δ 1.78-1.86 (m.2Η) .1.92-1.98 (m. 2Η) , 2. 35 (s, 1H) ',

2. S6 (s, 1H) , 3. 63-3. 71 (m.2H), 3.88-3.94 (m.2H)

(b) 4 — ァセチルテ ト ラ ヒ ド ロ ピラ ン一 4 — オールの台成

4 ー ェチ ニルテ ト ラ ヒ ドロ ピラ ン一 4 -オール （1· 05g 8.3ramol) を、 台成例 2の（b) と同様の方法で処理すると、 標記化合物 （ 493mg、 収率 41%) が、 無色 油状物と して得 られた。

'H-NMR (400MHz. CDC1₃) δ 1.34-1. 0 (m.2H).2.08-2.16(m.2H), 2.29(s.3H).

3.80-3.95(m, H)

合成例 9

4 一ァセチノレ一 4 ー ヒ ドロ キ シー 1 ー メ チル ビペ リ ジ ン

1 ー メ チ ルー 4 ー ピペ リ ド ンを、 合成例 2 と同様の方法で処理すると、 標記化 合物が無色油状物と して得られた。

Ή- MR (400MHz. CDC ) δ ； 1.44-1.51(m, 2H), 2.05-2.15(m, 2H).2.28(s, 3H).

2.31-2.41 (m.2H), 2.34 (s, 3H), 2.76-2.82 (s.2H).3.80(br. s.1H)

合成例 1 0

3 — （ 2 — メ ト キ シェ ト キ シ） 一 3—メ チル一 2 — ブタ ノ ン

(a) 3 - ( 2 —メ ト キ'シエ ト キ シ） 一 3 —メ チ ル一 1 —ブチ ンの合成

2 —メ チ ノレ 一 3 —ブチ ン一 2 —オール （5.0g 59.5mmo 1 ) の N, N— ジ メ チ ルホ ルムァ ミ ド （120 ml) 溶液に、 氷冷下で、 60%水素化ナ ト リ ウ ム （2.6g 65 mmol) と 2 —ブロ モェチルェ チルエーテル （ 6.7ml 71mmol) を加えた。 得られ た混合物を同温度で 2時間撹拌した。 その後、 反応液に水を加え、 得られた混台 物を酢酸ヱチルで抽出した。 有機相を洗浄後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー (20%酢酸ヱチルズへキサ ン） で精製した。 こ のよ う に して、 標記化合物 （3.2g、 収率 38%) を淡褐色油状物と して得た。

'H-NM (400MHz. CDC ) δ ； 1. 9 (s, 6Η).2.41 (s, 1H) , 3.39 (s.3Η) .3.56 (m.2Η) .

3.72(m, 2H)

(b) 3 — ( 2 —メ ト キ シエ ト 牛 シ） 一 3 —メ チ ル一 2 — ブ夕 ノ ンの合成

3 - ( 2 —メ ト キ シエ ト牛 シ） 一 3 —メ チル一 1 ーブチ ンを、 合成例 2の（b) と同様の方法そ'処理して、 標記化合物を淡褐色油状物と して得た。

'H-NMR(400MHz. CDC ) δ ； 1.32 (s， 6Η) , 2.24(s, 3H), 3.40 (s, 3H)， 3.45(m, 2H), 3.55(m.2H)

合成例 1 1

3 — （ 2 — ヒ ド ロキ シエ ト キ シ） 一 3 —メ チノレー 2 — ブ夕 ノ ン

2 — ブ口 モェチ ルェ チルェ一テルの代わりに、 テ ト ラ ヒ ドロ ー 2 — （ 2 — ョ ー ドエ トキシ） 一 2 Η— ピラ ンを用いたこと以外は、 合成例 10と同様の方法を行い. 標記化合物を無色油状物と して得た。

¹H-NMR(400₁MHz. CDC1₃) <5 ； 1.35 (s, 6H).2.23 (s, 3H) .3.45 (s, 2H).3.76 (m, 2H)

(a) 3 — （ 2 —シァノ エ ト キ シ） 一 3 ル一 プチンの合成

2 —メ チ ル一 3 —ブチ ン一 2—オール （5.0 g .59. δπιιηοΐ) 、 ア ク リ ロ ニ ト リ ル (4.3m 65mmol) 及びト ラ イ ト ン B (0. lml) の混合物を、 室温で 30分間撹拌し た。 得られた反応混合物を、 直接シ リ 力 ゲル力 ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （15%酢 酸ェチル へキサ ン） で精製した。 このよ うにして、 標記化合物 （7.7g、 収率 92 %) が無色油状物と して得られた。

'H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ ； 1. 9(s, 6H), 2.47(s, 1H), 2.61(t, J=6.4Hz, 2H), 3.79 (t. J = 6. Hz.2H)

(b) 3 — （ 2 —シァノ エ ト キ シ） 一 3 —メ チル一 2 —ブタノ ンの台成

3 — （ 2 — シァ ノ エ ト キ シ） 一 3 —メ チル一 1 —ブチ ンを、 合成例 2 の（b) と 同様の方法で処理して、 標記化台物を無色油状物と して得た。

'H-N.MR(400 Hz. CDC1₃) δ ； 1.34(s.6H), 2.25(s.3H).2.64(t, J = 6.4Hz.2H), 3.57 (t. J = 6.4Hz, 2H)

一 一 合成例 1 3

3 — （ 2 —力 ノレノ-: 'モイ ノレエ ト キ シ） 一 3 —メ チノレー 2—ブ夕 ノ ン

3 — （ 2 —シァ ノ エ ト キ シ〉 一 3 - メ チル一 2—ブタ ノ ン （1.0g、 6. mmol) を、 濃塩酸 （ 4 ml) 中、 40°Cで 24時間攬拌した。 1 N水酸化ナ ト リ ゥムを用いて 中和した後、 得られた混合物を酢酸ェテルで抽出し、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾 燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残渣をシリ 力ゲル力ラ ムク ロマ トグラ フ ィ 一 （酢酸ヱチル） で精製した。 このよ う に して、 標記化合物 （0.4g、 収率 42 %) が無色油状物として得られた。

'H-NMR(400 Hz. CDC1₃) δ ； 1.35 (s.6Η) , 2.19 (s, 3Η) , 2.50 (m.2Η) .3.59 (m.2Η) 合成例 1 4

3 — ( 4 — ヒ ド ロキ シフ ヱ ニル） 一 3 —メ チル一 2 — ブタ ノ ン

(a) 2 — ( 4 —メ ト キ シメ ト キ シフ ユ 二ル） プロ ピオ ン酸メ チルエ ス テルの合成

4 ー メ ト キ シメ ト キ シフ ユ 二ル酢酸メ チルエ ス テル （23.7g、 113mniol) の N,

N— ジ メ チ ルホルム ア ミ ド （ 200ml) 溶液に、 室温にて、 55%水素化ナ ト リ ウ ム 一^一 (5.5g 124 raraol) と ヨウ化メ チル （8.5mU 135mniol) を加えた。 同温度で 1 時 間撹拌した後、 反応液に水を加え、 得られた混合物を酢酸ェチルで抽出した。 有 機相を、 水及び飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥した。 減 圧下に溶媒を留去し、 得られた残渣をシリ 力ゲル力ラムク ロマ ト グラフ ィー （ 5 %酢酸ヱチルズへキサ ン） で精製した。 このよ うにして、 標記化合物 （17.3g 収率 68%) が無色油状物と して得られた。

(b) 2 - ( 4 ー メ ト キ シメ ト キ シフ エ 二ル） 一 2 —メ チ プロ ピオ ン酸メ チルェ ス テルの台成

ジイ ソ プロ ピルア ミ ン （8.6g 85mmol) のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （150 ml) 溶液 に、 氷冷下で n—ブチル リ チ ウ ムの 2.5Mへキサ ン溶液 （34ml 85mniol) を加え た。 同温度で 15分間撹拌した後、 こ の溶液を一 70°Cに冷却した。 次いで、 この 溶液に、 2 — ( 4 —メ ト キ シメ ト キ シフ エ 二 ル） プロ ピオ ン酸メ チ ノレエ ス テ ノレ (17.3g 77 mmol) のテ トラ ヒ ドロフラ ン溶液をゆつ く り加えた。 得られた混合 物を一 70°Cで 1 時間撹拌した後、 それにへキサ メ チルリ ン酸ト リ ア ミ ド （32ral 178 mmol) とヨ ウ化メ チル （9.5ml 154mmol) を加え、 得られた混合物を 1時間 撹拌した。 反応液に飽和塩化ア ンモニ ゥ ム水溶液を加え、 得られた混合物を酢酸 ェチ ルで抽出した。 有機相を水洗後、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥した。 減圧下 に溶媒を留去し、 得られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ 5 %酢 酸ェ チル Zへキサ ン） で精製した。 こ のよ うにして、 標記化合物 （17.0g、 収率 92%) が無色油状物と して得られた。

'H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ ； 1.56 ( s, 6Η) .3.48 (s.3Η) .3.65 ( s, 3Η) , 5.16 ( s.2Η) , 6.99(d, J=8.4Hz.1H), 7.26(d, J=8.4Hz, 1H)

(c) 1 _ ( 4 — メ ト キ シ メ ト キ シ フ ユ 二 ノレ） 一 1 — メ チ ノレエ チ メ チ ノレ ス ル フ ィ エルメ チ ル ケ ト ンの台成

3 — （4 ー メ ト キ シメ ト ヰ シフ エ ニル） 一 3—メ チルー 2 —ブタノ ン （3.74g、 17mmol) のアセ ト ン （50ml) 溶液に、 6 N塩酸 5 mlを加え、 得られた混合物を 50 で 30分間撹拌した。 反応液に水を加え、 得られた混合物を酢酸ェチ ルで抽出し た。 有機相を水洗後、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去す ると、 標記化合物 （3.0g， 収率 100%〉 が黄色油状物と して得られた。

'H-N R(400 Hz, CDC1₃) δ ； 1.45(s, 6H).1.92(s.3H), 4.99(s, 1H).

6.82(d, J = 8.4Hz.2H), 7.13(d, J = 8.4Hz, 2H)

台成例 1 5

3 — （4 ー メ ト キ シフ エ ニル） 一 3—メ チルー 2 — ブ夕 ノ ン

3 - ( 4 ー ヒ ド ロ キ シフ エ ニ ル） 一 3—メ チル一 2—ブタ ノ ン （1. 5g、 8.4 mmol) の N， N—ジメ チルホルムア ミ ド （30ral) 溶液に、 氷冷下で、 60%水素化 ナ ト リ ウム （0.4g、 9.3 mmol) と ヨウ化メ チル （0.62nil、 lOmmol) を加えた。 同 温度で 30分間撹拌した後、 反応液に水を加え、 得られた混台物を酢酸ェチルで抽 出した。 有機相を水洗後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留 去し、 得られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （ 5 %酢酸ェチル Z へ丰サ ン） で精製した。 このよう にして、 標記化合物 （1.33g、 収率 82%) が淡 黄色油状物と して得られた。

'H-NMR( 400MHz, CDC1₃) <5 ； 1.46(s, 6H), 1.91(s, 3H), 3.80(s.3H).

6.88 (d, J = 8.0Hz.2H) , 7.18 (d, J = 8.0Hz.2H)

一 合成例 1 6

4 - ( 1 , 1 — ジメ チル一 2 — ォキソ プロ ピル） フ エ ノ キ シ醉酸ェチ ルエ ス テ ル

、COOCHつ CH₃

ヨ ウ化メチルの代わり にブロモ酢酸ェチル （0.95ml、 87mmol ) を用いたこ と 以外は、 合成例 15と同様の方法で、 3— （ 4ー ヒ ドロキ シフ ヱ ニル） 一 3 — メ チ ルー 2 —ブタノ ン （1.4g、 7.9mmol) を処理すると、 標記化合物（1.52g、 収率 73 %) が淡黄色油状物と して得られた。

'H-NMR(400MHz, CDC1,) <5 ； 1.30(t. J = 7.2Hz.3H).1. 5(s, 6H), 1.91(s.3H).

4.28(q, J = 7.2Hz, 3H).4.62(s, 2H), 6.89(d, J = 8.4Hz.2H).7.18(d. J = 8.4Hz.2H) 合成例 1 7

3 — メ チ ル一 3 — ( 3— ピ リ ジル） 一 2— ブタ ノ ン

(a) 2 — メ チルー 2 — （ 3 — ビ リ ジル） プロ ピオ ン酸ェチ ルエ ス テルの合成

3 — ピ リ ジル酢酸ェチ ルエ ス テ ル （4.94g、 30minol) を、 デニーらの方法 （ J. Med. Chem. , 37. 371-380 ( 1994)) に従って処理すると、 標記化合物 （1.35g、 収 率 23%) が黄色油状物と して得られた。 'H-N R (400MHz. CDC1₃) 5 ； 1.19 (t. J = 7.0Hz.3H) .1.62 (s, 6H) , 4.1 (q, J = 7.0Hz, 2H)

7.26(m, IH), 7.66(m, IH).8.53(m, IH).8.62(br. s, IH)

(b) 3 — メ チル一 3 — （ 3 — ピ リ ジル） 一 2 —ブタノ ンの合成

2 —メ チル一 2 — （ 3 — ピ リ ジル） プロ ピオ ン酸ェ チルエ ステル （1.35g、 7 mraol) を、 合成例 14の（c)及び（d)と同様の方法で処理して、 標記化合物 （0.54g. 収率 47%) を黄色油状物と して得た。

'H-NMR(400 Hz. CDC1₃) δ ； 1.53(s, 6H).1.97(s, 3H), 7.29(m, IH), 7.58(m. IH).

8.54(dd, J = l.6Hz.4.4Hz, IH), 8.58(d, J = 2.8Hz, IH)

合成例 1 8

3 — ヒ ド ロキ シー 3 — （ 4 ー メ ト キ シフ エ 二ル） 一 2 —ブタ ノ ン

4 —ブ nモア二 ソール （6.0g、 32mmol) のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （60ml) 溶液に、 — 70°Cにて n —ブチル リ チ ウ ムの 1· 6Mへキサ ン溶液 （17ml、 27mmol) を加えた。 同温度で 1 時間撹拌した後、 得られた混合物に 3 , 3 — ジメ ト キ シー 2 — ブタ ノ ソ (3.0 mし 22mraol) を加え、 その後、 得られた混合物を 30分間撹拌した。 室温 まで昇温させた後、 その混合物に 6 N塩酸を加えて酸性と し、 その後、 その酸性 の混合物を、 同温度で 30分間撹拌した。 反応液に水を加え、 得られた混合物を酢 酸ェ チルで抽出した。 有機相を、 水及び飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグ ネ シゥ ムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （10%酢酸ェチルノへキサ ン） で精製した。 こ のよ う に して. 標記化合物（3.7 g .収率 84%) を黄色油状物 と して得た。

Ή- MR (400MHz. CDC1₃) δ ； 1.76 ( s , 3Η) , 2.07 (s , 3Η) , 3.81 ( s , 3Η) , 4.52 (s, 3Η) , 6.90 (d, J=8.8Hz, 2H).7.35(d, J=8.8Hz, ZH)

合成例 1 9

3 — ヒ ド ロキ シー 3 — （ 3 — ピ リ ジリレ） 一 2 —ブ夕ノ ン

4 一プロモア二ソ一ルの代わり に 3 —ブロモ ピリ ジ ンを用いたこ と以外は、 合 成例 18と同様の方法を行い、 標記化合物を黄色油状物と して得た。

'H-NMR(400 Hz, CDC1₃) δ ； 1.82 (s, 3Η).2.14 (s.3H), 4.65(s.1H). 7.33 (m. 1H). 7.78'(m, 1H).8.58(dd, J = l. 6Hz, 4.8Hz, 1H) , 8.76 (d. J = l. 6Hz, 1H)

合成例 2 0

3 — ヒ ド ロ キ シ一 3 — （ 2 —ピ リ ジル） 一 2 —ブタ ノ ン

4 一プロモア二ツールの代わり に 2 —ブロモ ピリ ジンを用いたこと以外は、 台 成例 18と同様の方法を行い、 標記化合物を黄色油状物と して得た。

'H-NMR(400MHz. CDC1₃) <5 ； 1. 71 (s.3H).2.21 (s, 3H) .5.88 (s. 1H) , 7.26 (m, 1H) . 7.51 (ra. 1H).7. 73(m, 1H).8.56(m, 1H)

合成例 2 1

3 ； ン ジルー 3 — ヒ ドロ キ シー 2—ブタノ ン

3 , 3 — ジメ ト キ シー 2 —ブタノ ン（ 5.0 g (38mniol) のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン (50ml) 溶液に、 氷冷下で、 塩化べン ジルマグネ シウ ムの 2 Mテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン溶液 （29nil、 57nnnol) を加えた。 同温度で 1 時間撹拌した後、 得られた混合物 に 6 N塩酸を加えて酸性と し、 その酸性の混合物を室温で 30分間撹拌した。 反応— 液に水を加え、 得られた混合物を酢酸ェチルで抽出した。 有機相を、 水及び飽和 食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥した。 減圧下に溶媒留去し、 得られた残渣をシ リ 力ゲル力 ラ ムク ロマ ト ダラ フィー （10%酢酸ェチル /へキサ ン） で精製した。 このよ うにして、 標記化合物 （5.9g、 収率 88%) を淡黄色油状 物と して得た。

'H-NMR(400MHz. CDC1₃) δ 1. 2 (s.3Η) .2.2 (s, 3Η) .3.00 (m.2Η) , 3.58 (s. IH) . 7.20-7.36(m, 5H)

合成例 2 2

( E ) - 4 - ( 1 — ヒ ドロキ シ一 1 ー メ チルー 2 —ォキ ソプロ ビル） ケィ皮酸 ェチ エ ス テル

(a) 4一 （ 1 ー ヒ ドロ キ シー 1 — メ チルー 2—ォキソ プロ ビル） ベ ンズァルデ ドの合成

4 ー ブロ モア二 ソ ールの代わりに、 4 一ブロ モベ ン ズアルデヒ ド ジ メ チルァ セタールを用いたこ と以外は、 合成例 18と同様の方法を行い、 標記化合物を黄色 油状物と して得た。

'H- M (400 Hz. CDC1₃) δ ； 1.82(s, 3H).2. ll(s.3H), .56(s. IH),

7.65(d, J = 8.4Hz.2H), 7.90(d, J = 8.4Hz. IH), 10.03(s, IH) (b) (E) - 4 - ( 1 ー ヒ ドロ キ シ メ チルー 2 _ ォキ ソ プロ ピル） ゲ イ皮酸 ェチ ルエ ス テルの合成

4 一 （ 1 ー ヒ ド ロキ シー 1 ー メ チルー 2 — ォ キ ソ プロ ピル） ベ ン ズア ルデ ヒ ド (0.5g、 2.6 mmol) の ジク ロ ロ メ タ ン （10ml) 溶液に、 力 ルボェ ト キ シメ チ レ ン ト リ フ ユ ニルホ ス ホ ラ ン （1.09g、 3. Immol) を加え、 得られた混合物を室温で 1 時間揎拌した。 反応液を、 直接シリカゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （20%酢酸 ェチルズへキサ ン） で精製した。 このよ う に して、 標記化合物 （0.65g、 収率 96 %) を無色油状物と して得た。

'H-NMR(400MHz. CDC1₃) δ ； 1.34(t, J=7.2Hz.3H), 1.79(s.3H), 2. ll(s, 3H).

4.27(q, J = 7.2Hz, 2H), 4.55(s, IH), 6.45(d, J = 16. OHz, IH), 7. 7(d, J = 8.4Hz.2H), 7.54(d, J = 8.4Hz.2H), 7.67(d, J = 16. OHz, IH)

合成例 2 3

3 — ( 4 - ジェ チルカ ルノ、 'モイ ノレフ エ ニル） 一 3 — ヒ ドロ牛 シー 2 —ブタノ ン

(a) 4一 （ 1 ー ヒ ドロ キ シ— 1 —メ チル— 2 —ォキ ソ プロ ピル） 安息香酸の合成

4 - ( 1 — ヒ ド ロ キ シ一 1 ー メ チルー 2 —ォ キ ソプロ ピル） ベ ンズア ルデ ヒ ド を、 実施例 4の（a) と同様の方法で処理して、 標記化合物の粗生成物を得た。 こ れを、 更に精製するこ となく、 次の反応に使用した。 (b) 3 - ( 4 一 ジェチルカ ノレバモイ ノレフ ユ ニル） 一 3 — ヒ ドロ キ シ一 2 —ブ夕 ノ ンの合成

,し 2门5

C2H5

粗 4 一 （ 1 ー ヒ ドロキ シ一 1 一メ チル一 2 —ォ牛ソプロ ビル） 安息香酸 （1.97 g、 9.5mmol) のテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン （30ml) 溶液に、 氷冷下で ト リエチルア ミ ン (1.3mし 9.5mmol) とク ロ口炭酸ェチル （0.9mし 9.5mraol) を加えた。 得られた 混合物を同温度で 30分間攬拌した後、 それを濾過して不溶物を瀘ました。 得られ た濾液にジェチルァ ミ ン （1.0ml、 9.5minol) を加え、 得られた混合物を室温で 2 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 得られた混合物を硫酸ェチ ルで抽出した。 有 機相を、 水及び飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥した。 減 圧下に溶媒を留去し、 得られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （50 %酢酸ヱチ ル へキサ ン） で精製した。 このよ う に して、 標記化合物 （0.3g) を 淡黄色結晶と して得た。

Ή-NMR (400MHz. CDC1₃) δ ； 1.05-1.30 (m.6Η) .1.80 (s.3Η) .2.08 (s.3Η) .

3.20-3.26 (m, 2H), 3.52-3.58 (m, 2H), 4.62(s, IH).7.40(m, 2H), 7.48(πι, 2H)

合成例 2 4

3 — （ 4 一ク ロ 口 フ ヱ ノ キ シ） 一 3 —メ チル一 2 — ブク ノ ン

2 ( 4 — ク ロ 口 フ ヱ ノ キ シ） 一 2 — メ チルプロ ピオ ン酸を、 ワ ー ド らの方法

( J. Heterocyclic chem. , 27. 1709-1712 ( 1990)) に従って処理して、 標記化台 一 一 物を褐色油状物と して得た。

'H-NMR (400MHz, CDCl,) δ ； 1.46 (s.6Η) .2.25 (s.3Η) .6.70 (m.2Η) , 7.19 (ra.2Η) 合成例 2 5

3 —メ チル一 3 —モルフ ォ リ ノ 一 2 —ブ夕ノ ン

(a) 2, 3 —エポキ シ一 3 —メ チルー 2 —フ エ ニルス.ルフ ィ エルブタノ ンの合成

1.一ク ロ ロ ェチノレ フ エ ニル スルフ ォ キ シ ド （5.5g、 29.2mmol) とアセ ト ン (4.3ml、 58.4謹 I) を、 山川らの方法 （Bull. Chera. Soc. Jpn.. 58, 1983- 1990 (1985)) に従って処理して、 標記化合物 （5.7g、 収率 93%) を淡黄色油状物 と して得た。

'H-NMR(400 Hz. CDC") δ ； 1.31 (s, 3Η) .1.43 (s.3Η) .1.82 (s, 3Η) .7.48-7.56 (m, 3Η) , 7.62-7.68 (m, 2H)

(b) 3 —メ チ ルー 3 —モルフ オ リ ノ ー 2 —ブタノ ンの台成

2 , 3 — エポキ シ一 3 —メ チ 2 —フ エ レス ルフ ィ 二ルブ夕 ノ ン （0.6g, 2.9mmol ) とモルフ 0.5g、 5.8mmol) を、 山川らの方法 (Bull. Chern. Soc. Jpn.. 59. 457-463 (1986 ) に従って処理して、 標記化台物 （0.3g、 収率 61'

%) を淡黄色油状物と して得た。

'H-NMR (400MHz. CDC") <5 ； 1.12 (s, 6Η).2.23 (s.3Η) .2.42-2.46 (m, 2Η) .

3.70-3.74(m.2H)

合成例 2 6 - 2 8

2 , 3 —エポキ シ一 3 —メ チル一 2 — フ エ ニルス ルフ ィ エルブタノ ン と適当な ァ ミ ン化合物とを、 合成例 25の（b) と同様の方法で処理して、 表 B記載の化合物 を得た。

)s丁a二- - ー卜Sir -

2。

Coi≠ OS一 4(ー一 -. J

実施例 1

1， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 7 —ェチルー 2 — （ 4 ー ヒ ドロ キ シー 4 ー メ チノレー 3 —ォ キソ ー 1 一 ^？ ンテ二ル） 一 4 一ォキソ ·一 3 , 5 , 8一 ト リ メ ト キ シキノ リ ン

(a) 2 ' — ヒ ドロキ シ一 5 ' — メ ト キ シー 3 ' —ニ ト ロ ァセ ト フ エ ノ ンの合成

2 ' ー ヒ ドロキ シ一 5 ' —メ ト キ シァセ ト フ エ ノ ン （50g、 0.3 mol) の ジク， 口 ロメ タ ン （ 500 ml) 溶液に、 氷冷下で濃硝酸 （70%、 22.8mし 0.36 mol) をゆつ く り滴下した。 同温度で 2時間撹拌した後、 得られた混合物に水を加え、 得られ た混合物をジクロロメ タ ンで抽出した。 有機相を無水硫酸マグネ シゥ ムで乾燥し- 減圧下に溶媒を留去した。 得られた結晶を、 ジイ ソプロ ピルヱ一テルで洗浄した _c このようにして、 標記化合物 （48.5g、 収率 76%) を黄褐色結晶と して得た。

融点 ； 111 〜 113°C

'H-NM (400MHz, CDC1₃) δ ； 2.71(s, 3H), 3.86(s, 3H), 7.64(d, J = 3.3Hz, 1H),

7.76(d, J = 3.3Hz.1H), 12.28(s.1H)

(b) 2 —ェ チルー 4 ー メ ト キ シー 6 —二 ト ロフ ヱ ノ ールの台成

2 ' — ヒ ドロキ シー 5 ' — メ ト キ シー 3 ' 一 二 ト ロ アセ ト フ エ ノ ン （106.2g、 0.5mol) と ト リエチルァ ミ ン （55· 7g、 0.76mol). のテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン （1.51) 溶液に、 氷冷下でク 口ルギ酸ェチルエ ス テル （52.6ml、 0.55 mol) を滴下した。 得られた混合物を同温度で 15分間撹拌した後、 その混合物を濾過し、 不溶物を濾 去し、 少量のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ンで洗浄した。 濾液を、 水素化ホゥ素ナ ト リ ウ ム

(75.7g 2. Oinol) の水 （1.21〉 溶液に、 氷冷下で 1.5時間かけて滴下した。 得ら れた混合物を、 室温まで昇温させながら 1時間揎拌し、 その後、 再び、 反応液を 氷水で冷却し、 次いで 6 N塩酸 （ 300 ml) をそれに加えた。 得られた混合物を酢 酸ェチルで抽出し、 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾 燥した。 減圧下、 溶媒を留去し、 得られた結晶をジイ ソプロ ピルエーテルとへキ サ ンの混台溶媒で洗浄した。 このよ う に して、 標記化合物 （63.3g、 収率 6 〉 が 楦色結晶と して得られた。 更に、 濾液をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー

( 5 %酢酸ヱチルズへキサ ン） で精製するこ とにより、 標記化合物 （26.7g、 収 率 27¾) が黄橙色結晶として得られた。

融点 ； 62〜63°C

Ή-N R (400MHz. CDC1_S) δ ； 1.24 (t. J = 7.5Hz.3Η) .2.73 (q. J = 7.5Hz.2Η) .3.81 (s.3Η) .

7. ll(d. J = 3.1Hz.1H).7.35(d. J = 3.1Hz.1H), 10.77(s, 1H)

(c) 2， 5—ジメ ト キ シ一 3—ェチルニ ト ロベ ンゼンの合成

2—ェチ ルー 4 ー メ ト キ シ一 6—二 ト ロ フ エ ノ ー 10g、 50.7 mmol ) の N , N— ジメ チ ルホ ルム ア ミ ド （ 100 m I ) 溶液に、 氷冷下で S 0 %水素化ナ ト リ ウ ム (2.43g、 60. δ Mol) を加えた。 得られた混合物を同温度で 5分間撹拌した後、 それに ヨ ウ化メ チ ル （6.3ral、 lOlmmol) を加え、 得られた混合物を 50°Cで 15時間 加熱した。 反応液に水を加え、 得られた混台物を酢酸ェチ ルで抽出した。 有機相 を水洗後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた

一 0O— 残渣をシ リ 力 ゲル力 ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ 5 %酢酸ェチル へキサ ン） で精 製した。 こ のよ う に して、 標記化合物 （10.7g、 収率 100%) が黄色油状物と して 得られた。

'H-N R(400MHz, CDC ) δ ； 1. Z4(t, J = 7.5Hz, 3Η) , 2.71 (q, J = 7.5Hz.2Η) , 3.81 (s, 3Η) , 3.85(s, 3Η).7.00(d. J = 3.3Hz. IH).7.16(d. J = 3.3Hz. IH)

(d) 2, 5 — ジメ ト キ シ一 3 — ェチ ルァニ リ ンの合成

2， 5 — ジメ ト キ シー 3 — ェチルニ ト ロベ ンゼン （5.5g、 26mmol) の酢酸ェチ ル （100 ml) 溶液に、 10%パラ ジウ ム炭素 （50%含水品、 0.5g) を加え、 得られ た混合物を、 水素雰囲気下、 常温常圧で 12時間撹拌した。 反応液をセライ トで濾 過し、 濾液を減圧下で濃縮した。 このよ う に して、 標記化合物 （5.2g) を無色油 状物と して得た。 この油状物は、 更に精製することなく、 次の反応に使用した。

(e) 1 , 4 — ジ ヒ ドロ ー 7 — ェチ ルー 4 一 ォキ ソ 一 3 , 5 , 8 — ト リ メ 卜 ヰ シ一 2 — キノ リ ンカ ルボ ン酸ェチ ルエ ステルの台成

2， 5 — ジメ ト キ シ一 3 — ェチ ルァニ リ ン （5.2g) と ォ 牛ザロ メ ト キ シ酢酸ジ ェチ ルエ ス テル （ 7.5g、 34.4mmol ) の シク ロ へ牛サ ン （60ml) 溶液を、 デ ィ ー ン ス 夕 一ク装置を使って 5時間加熟還流した。 反応液を、 シ リ カ ゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ー （ 15%酢酸ェチルダへ牛サ ン〜 20%酢酸ェチ ルノへキサ ン） で直接 精製する と、 （ E ) —及び （ Z ) — 2 — ( 2 , 5 — ジ メ ト キ シ 一 3 — ェチ ル一

1 — フ ユ ニ ル） ア ミ ノ ー 3 — メ ト キ シブテ ンニ酸ジェ チ ルエ ス テ ルの 2種混合物

- /ol - x: N

(g) 7 ー ェチルー 4 ー メ ト キ シメ ト キ シー 3 , 5， 8 — ト リ メ ト キ シ— 2 —キノ リ ンカ ルボ丰 シアルデ ヒ ドの合成

7 — ェチ ルー 4 ー メ ト キ シ メ ト キ シー 3 , 5 , 8 — 卜 リ メ ト キ シー 2 —キノ リ ンカ ルボン酸ェチルエ ステル （3.8g. lOmraol) の ジク ロ ロ メ タ ン （50ml) 溶液に、 窒素雰囲気下、 一 78°Cで、 水素化ジイ ソ ブチルアル ミ ニ ウ ムの 0.93Mへキサ ン溶 液 （21.5mし 20πιιηο1) を加え、 得られた混合物を同温度で 10分間撹拌した。 反応 液に、 50%含水メ タノ一ル （ 4 ml) をゆっ く り滴下し、 更に、 ジク ロロメタ ンと セライ トを加えて、 得られた混台物を室温まで昇温した。 得られた懸濁液を濾過 し、 濾液を減圧下に濃縮したところ、 黄色油状物が得られた。 こ の油状物のジク 口 π メ タ ン （50ml) 溶液に、 二酸化マ ンガン （5.0g) を加え、 得られた混合物を 室温で 30分間撹拌した。 反応液をセライ トで濾過し、 濾液を減圧下に濃縮した。 得られた残渣を シ リ 力ゲル力 ラ ムク ロマ トグラ フ ィ ー （20%酢酸ェチル へキサ ン） で精製した。 このよ う に して、 標記化合物 （2.43g、 収率 72%) が黄色結晶 と して得られた。

融点 ； 84〜86°C

'H-NMR(400 Hz. CDC1₃) δ ； 1.30 ( t , J = 7.5Hz, 3Η) .2.85 (q, J = 7.5Hz, ΖΗ) .3.6 (s, 3 Η) ,

3.98 (s.3H).3.99 (s.3H).4.08 (s, 3H).5.29(s.2H), 6.81 (s.1H).10.29(s.1H)

(h) 1， 4 ー ジ ヒ ドロ _ 7 — ェチノレー 2 — （ 4 ー ヒ ド ロキ シ一 4 — メ チ ノレ 一 3 — ォ牛 ソ 一 1 —ペ ンテニル〉 一 4 一 ォキソ 一 3 , 5， 8 — ト リ メ ト キ シキ ノ リ ンの 合成

一

(a) 3 , 4 — ジメ チルー 5 — 二 ト ロ ア二 ソ ールの台成

3 , 4— ジメ チノレ一 5—二 ト ロ フ エ ノ ーノレ （23g、 138minol〉 の N, N— ジメ チ ルホ ルムァ ミ ド （ 500 ml) 溶液に、 室温で、 炭酸力 リ ウム （24g、 184mmol) と ョ ゥ化メ チル （25g、 176mmol) を加えた。 得られた混合物を同温度で 2時間撹拌し, その後、 水 （ 500 ml) をそれに加えた。 得られた混合物を酢酸ェテルで抽出した c 有機相を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥した。 減圧下に溶媒 を留去し、 得られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ 5 %酢酸ェチ ル へ牛サ ン） で精製した。 このよ う に して、 標記化合物 （23.8g、 収率 96%) が 黄色結晶と して得られた。

融点 ； 48~50°C

'H-NMR(400MHz. CDC1₃) δ ； 2.29(s.3H), 2.33(s, 3H).3.81(s.3H),

6.94(d, J = 2.8H2.1H).7.13(d. J = 2.8Hz, 1H)

(b) 7， 8 — ジメ チルー 5 — メ ト キ シ一 3 — （ 2 — メ ト キ シェ ト キ シ） 一 4 ー メ ト キ シメ ト キ シー 2 — キノ リ ンカ ルボキ ンアルデヒ ドの合成

ォ キザロ メ ト キ シ酢酸ジェチルヱ ス テル （実施例 1 の（e) ) の代わり にォ丰ザ ロメ トキシェ トキシ酢酸ジェ チ ルエ ス テ ルを用いたこと以外は実施例 1 の （d)— (g) と同様の方法で、 3 , 4 — ジメ チルー 5 —二 ト ロア二ソ ー ルを処理し、 標記 化合物を黄色結晶と して得た。

融点 ； 66~ 67°C

Ή-NMR (400MHz. CDC1₃) δ ； 2.49 (s.3Η) .2.70 (s, 3Η) , 3.41 (s.3Η) .3.65 (s, 3Η) ,

3.78(m, 2H), 3.98(s, 3H), 4.28(m, 2H), 5.32(s.2H), 6.82(s.1H), 10.36(s, 1H)

一 H (c) 7 , 8 一 ジメ チルー 2 — （ 4 — ヒ ド ロ 丰 シー 4 ー メ チ ルー 3 —ォ丰 ソ _ 1 _ ペ ンテニル） 一 5 —メ ト キ シー 3 — （ 2 —メ ト キ シエ ト キ ン） 一 4 ー メ ト キ シメ ト キ シキノ リ ンの合成

7 , 8— ジ メ チ ルー 5 — メ ト キ シー 3 — （ 2 — メ ト キ シェ ト キ シ） 一 4 ー メ ト キ シメ ト キ シー 2—キノ リ ンカルボキ シアルデヒ ド （ 200mg、 0.57 mmol ) と 3 — ヒ ド ロ キ シー 3 — メ チ ルー 2 — ブ夕 ノ ン （70rag、 0.69mmol) の メ タ ノ ーノレ ( 5 ml) —テ トラ ヒ ドロフ ラ ン （ 5 ml) 溶液に、 水酸化リ チ ウ ム 1水和物 （48mg. 1.14mniol) を加え、 得られた混合物を 50~60°Cで 30分間加熱した。 反応液を室温 まで冷却した後、 水を加え、 得られた混合物を酢酸ェチルで抽出した。 有機相を 水と飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留 去し、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラ ムクロマ トグラフィー （20%酢酸ェチルノ へキサ ン） で精製した。 このよ う に して、 標記化合物 （190mg、 収率 77%) を黄 色結晶と して得た。

融点 ； 93〜95°C

Ή- MR (400MHz, CDCU) δ ； 1.53 ( s, 6Η) .2.47 (s.3Η) , 2.67 ( s.3Η) .3.45 (s.3Η) , 3.63 (s, 3H), 3, 72(m.2H).3.96 (s, 3H), 4.12 (s.1H), 4.28 (ra, 2H), 5.26(s, 2H).

6.72(s, 1H), 7.86(d, J = 15.4Hz, 1H), 8.39(d. J = 15.4Hz.1H)

(d) 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 7 , 8 — ジ メ チ ノレー 2 — （ 4 ー ヒ ド ロ キ シ一 4 ー メ チ ル一 3 —ォ キ ソ一 1 ； ンテニル） 一 5 — メ ト キ シー 3 — ( 2 — メ ト キ シェ ト キ シ） 一 4 一ォキ ソ キノ リ ンの合成

一 |。 7 , 8 ー ジメ チル一 2 — （ 4 ー ヒ ドロ キ シ一 4 ー メ チノレー 3—ォキソ一 1 ° ンテニル） 一 5—メ ト キ シ一 3 — ( 2—メ ト キ シエ ト キ シ） 一 4'ー メ ト キ シメ ト キ シキノ リ ソ ( 480mg、 1. lramol) の酢酸ヱチル （15ml) 溶液に、 1 N塩酸 （ 1 ml) を加え、 得られた混合物を室温で 30分間揎拌した。 反応液に、 1 N水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液 （ 1 ml) と水を加え、 得られた混合物を酢酸ェチルで抽出した。 有機 相を分取し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に、 溶媒を留去 し、 得られた残渣をジイ ソプロ ピルエーテルとへキサンの混合溶媒で洗净した。 このよ う に して、 標記化合物 （ 380mg、 収率 88%) が黄色結晶と して得られた。 融点 ； 97~98°C

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ ； 1.53(s, 6H), 2.45(s, 3H), 2.64(s, 3H), 3.48 (s, 3H).

3. 6(m.2H).4.05(s, 3H), 4.14(s, IH), 4.27 (ra, 2H).7.85(d. J = 15. Hz. IH),

8.38(d. J = 15.4Hz. IH), 9.83(s, IH)

実施例 3

1 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 5—フ オ ロ ー 2 — （ 4 ー ヒ ド ロキ シ一 4—メ チノレー 3一 ォキ ソ ー 1 一^？ ンテュル） 一 4一ォキソ一 3 , 7 , 8— ト リ メ チルキノ リ ン

(a) 2 , 3—ジメ チル一 5—フルォ ロ ニ ト ロベ ンゼンの台成

3 , 4—ジメ チ ルー 5 _二 ト ロ ア二 リ ン （167g、 1. Omol) を、 濃塩酸 （ 1 1 ) に加え、 得られた混合物を 70〜80てで 30分間撹拌した。 この溶液を氷冷し、 それ に亜硝酸ナ ト リ ウ ム （76g、 1.1 mol) 水溶液を 7 °C以下で加えた。 得られた混台

一 ί 一 物を同温度で 30分間撹拌した後、 冷却した 42%ホ ウフ ッ化水素酸水溶液 （ 230g、 1. lmol) を、 10°C以下でそれに加えた。 得られた混合物を、 更に 20分間撹拌した。 その混合物を濾過し、 不溶物を濾別した。 不溶物を、 水、 メ タ ノ ール及びヱーテ ルで順次洗浄後、 風乾した。 この不溶物を牛 シ レ ン （ 1 1 ) に懸濁し、 窒素を通 しながら、 得られた懸濁液を 20分間加熱還流した。 反応液を冷却後、 それにジク ロ ロ メ タ ンを加え、 飽和食塩水で洗浄した。 有機相を無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾 燥した。 減圧下、 溶媒を留去して得られた残渣を、 シリ力ゲル力 ラ ムク ロマ ト グ ラ フ ィ ー （10%酢酸ヱチルノへキサ ン） で精製した。 このよ う に して、 標記化合 物 （62g、 収率 37%) が淡黄色油状物と して得られた。

Ή-NMR (400MHz. CDC1,) δ ； 2.34(s.3H).2.37(s.3H).7.12 (dd. J = 3.6Hz.8. OHz. IH), 7.34(dd. J = 3.6Hz, 8. OHz, IH)

(b) 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 —フ ノレオ ロ ー 2 — （ 4 ー ヒ ド ロ キ シ一 4 ー メ チノレー 3—ォキ ソ一 1—ペ ンテュル） .一 4一ォキ ソ一 3, 7, 8 — ト リ メ チルキノ リ ン の台成

ォキザロ メ トキシ酢酸ジェチルエ ステル （実施例 1 の（e) ) の代わりにォキザ 口 プロ ピオ ン酸ジェチルエ ス テルを用いたこ と以外は、 実施例 1 の（d)—（g)及び 実施例 2の（c)一（ と同様の方法で、 2 , 3 — ジメ チルー 5—フ ルォロニ トロべ ンゼンを順次処理すると、 標記化合物が黄色結晶と して得られた。

融点 ； > 250 °C

Ή- MR (400MHz. D S0-d₆) δ ； 1.29 (s, 6Η) .2.06 (s.3Η) , 2.34 (s, 3Η) , 2.36 (s, 3Η) , 5.56(s, IH).6.86(d. J = 13.2Hz, IH).7.49(d. J = 16. OHz. IH).7.68(d, J = 16. OHz, IH), 9.79(br. s, IH)

実施例 4

1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ 一 5 ， 8 — ジメ ト キ シー 2 — （ 4 — ヒ ド ロ キ シ一 4 — メ チ ルー 3 — 才ヰ ソ — 1 一ペ ンテ二ノレ ） 一 3 — メ チ ノレー メ チ ルカ ノレ モ イ ノレ 一 4一ォキ ソ キノ リ ン

(a) 2， 5—ジメ ト キ シ— 3—ニ ト 口安息香酸の合成

2， 5 - ジメ ト キ シ一 3—二 ト ロべン ズアルデヒ ド （2.0g、 9.5 mmol) の t - プチルアルコール （20ral) 溶液に、 室温で、 2 —メチルー 2—ブテン （ 5 ml、 7 mmol) 、 リ ン酸ニ水素ナ ト リ ゥ ムニ水和物 （4.4g、 28龍 ol) 水溶液 （30ml) 及び 亜塩素酸ナ ト リ ウ ム （2.6g、 28 O1) 水溶液 （20ml) を加えた。 得られた混合物 を同温度で 4時間撹拌した後、 反応液に酢酸ェチルを加え、 希水酸化ナ ト リ ウム 水溶液で洗净した。 水相に希塩酸を加えて酸性にし、 その水相から酢酸ェチルで 抽出した。 有機相を無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 このよ うに して、 標記化合物 （1.83g、 収率 85%) が淡黄 色結晶と して得られた。

Ή-NMR (400MHz, DMS0-d_e) δ ； 3.80 (s.3Η) .3.81 (s.3Η) .7.49 (d, J = 3.6Ηζ, 1Η) .

7.64 (d, J=3.6Hz.1H)

(b) 2 5—ジメ ト キ シ一 3—メ チノレカ ノ 'モ イ ノレニ ト ロ ベ ンゼンの台成

、 jo^- 2 , 5—ジメ ト キ シ一 3—ニ ト ロ安息香酸 （ 1.83g 8nnnol) の ジク ロ ロ メ タ ン (20ml) 溶液に、 室温にて、 N—ェチルー N ' — 3—ジメ チルァ ミ ノ プロ ビル力 ルボ ジィ ミ ド塩酸塩 （ 1.84g 9.6mmol) 1 ー ヒ ド ロ キ シベ ン ゾ ト リ ア ゾ一ル (1.42g 10.5mmol) 及びメ チルァ ミ ン （40%メ タ ノ ール溶液、 0.9ml) を加えた _c 得られた混合物を、 同温度で 3 曰間撹拌した後、 反応液を水で洗浄した。 有機相 を無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残渣を、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ 1 %メ タ ノ ール "ジク ロ ロ メ タ ン） で精 製した。 こ のよ う に して、 標記化合物 （0.6g、 収率 31%) が無色結晶と して得ら れた。

'H-NMR(400MHz, CDC1₃) 5 3.05 (d. J=8.0Hz.3H) .3.87 (s.3H) .3.90 (s.3H) .

7.25(d. J = 3.6Hz, IH), 7.50 (br. s, IH), 7.80 (d, J = 3.6Hz, IH)

(c) 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 5 , 8—ジメ ト キ シー 2 — （ 4 ー ヒ ドロ キ シ一 4 ー メ チ ルー 3—ォキ ソ一 1 一ペ ンテュル） 一 3一メ チル一 7 ー メ チ ノレカ ノ 'モイ ノレ一 4一ォ牛 ソ キノ リ ンの合成

ォ 牛ザロ メ ト キ シ酢酸ジェチルエ ステル （実施例 1 の （e)) の代わり にォキザ 口 プロ ピオ ン酸ジェチ ルェ ス テルを用いたこと以外は、 実施例 1 の（d)—（g〉及び 実施例 2の（c)— (d)と同様の方法で、 2 , 5—ジメ トキシ— 3—メ チルカ 'ルバモ ィ ルニ ト ロべンゼンを順次処理することにより、 標記化台物を黄色結晶と して得 た

融点 ； 93 94°C

Ή-N R (400MHz. CDC1₃) δ 1.52 ( s, 6 Η) .3.80 (d, J = 4.8 Hz.3 Η ) .4.03 (s, 3Η) .

4.14(s.3H), 4.22(s.3H).7.56(s. IH), 7.84(d. J = 16.0Hz. IH).8.29(d, J = 15.0Hz, IH).

8.34 (br. s. IH) , 9.88 (s, IH)

- 1 c- 実施例 5

1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — （ 4 ー ヒ ドロ キ シー 4 ー メ チノレー 3—ォキソ一 1 ° ンテニル） 一 7 — （ 2—メ ト キ シエ ト 牛 シ） メ チルー 3—メ チルー 4 一 才牛 ソ キ ノ リ ン

(a) 2 , 5—ジメ ト キ シ一 3 — ( 2—メ ト 牛 シエ ト キ シ〉 メ チルニ ト ロ ベンゼン の合成

2 , 5—ジ メ ト キ シ一 3—ニ ト ロ べ ンズアルデ ヒ ド （ 6. 0g、 28. 4ml ) の メ タ ノ ール （60ml) 溶液に、 氷冷下で水素化ホ ウ素ナ ト リ ウ ム （ 750mg、 19.8 mmol) を加えた。 得られた混合物を同温度で 5分間撹拌した後、 それに水を加え、 得ら れた混合物を酢酸ェチルで抽出した。 有機相を水洗後、 無水硫酸マグネ シウ ムで 乾燥した。 減圧下で溶媒を留去し、 得られた残渣を N, N—ジメ チルホルムア ミ ド （50ml) に溶解した。 得られた溶液に、 氷冷下で 60%水素化ナ ト リ ウ ム' （ 1. 36 g、 34 mmol) を加えた。 得られた混合物を同温度で 5分間撹拌した後、 それに、 2 _ ブロ モ ェチルメ チ ルエーテル （ 3.3m 1、 34 mmol) を加え、 得られた混合物を 室温で更に 1 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 得られた混合物を酢酸ェチ ルで 抽出した。 有機相を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥した。 減 圧下に溶媒を留去した。 得られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー

( 20% 酸ヱチルダへキサ ン） で精製した。 こ のよ う に して、 標記化台物 （4.0g. 収率 52%) が黄色油状物と して得られた ₍

Π一 Ή-NMR (400MHz. CDC1₃) δ ； 3.41 ( s, 3H) .3.61 (m, 2H) , 3.70 (m.2H) , 3.84 (s, 3H) .

3.87(s.3H).4.65(s.2H), 7.28(d, J=3.3Hz.1H).7.30(d, J=3.3Hz, 1H)

(b) 1 , 4 —ジ ヒ ドロ ー 2 — ( 4 — ヒ ド ロキ シー 4 ー メ チルー 3 —ォキ ソ一 1 — ペンテニル） 一 7 — （ 2 —メ ト キ シエ ト 牛 シ） メ チルー 3 —メ チ ルー 4 一ォ牛 ソ キノ リ ン

2 , 5— ジメ ト キ シー 3—メ ト キ シェ ト キ シメ チルニ ト ロベ ンゼンを、 実施例 3の（b) と同様の方法で処理すると、 標記化合物が黄色結晶と して得られた。 融点 ； 109〜 110°C

lH-NMR(400MHz. CDC1₃) δ ； 1.52 (s, 6Η) .2.45 (s.3Η) , 3.41 (s, 3Η) , 3.61 (m.2Η) , 3.70(m.2H).4.05(s, 1H).4.08(s, 3H), 4.13(s.3H).4.81(s.2H).6.95(s.1H).

7.86(d. J=15.2Hz.1H).8.23(d. J=15.2Hz, 1H).10.06(s.1H)

実施例 6 - 119

適当な置換ァニ リ ン誘導体と適当なォヰザ口酢酸ジヱチ ルヱ ス テル誘導体とを 用い、 実施例 1 の（e) - (h)と同様の方法で、 それらを順次処理するか、 又は、 実 施例 1 の（e〉-(g)及び実施例 2の（c)-(d)と同様の方法で順次処理するこ と によ り、 表 C記載の化台物を得た。 核磁気共鳴ス ぺク ト ルデータ において、 異性体が観測 される場台には、 その比率と異性体のデータ も記載した。

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実施例 120

1， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 — （ 4 ー ヒ ドロ キ シー 4 一 メ チル一 3 — ォキソ 一 1 ー ぺ ンテニル） 一 8 ー メ ト キ シメ チルー' 3 — メ チルー 4 一 ォキ ソ キノ リ ン

(a) 8 — （ 1 , 1 ー ジメ チルェチル） ジメ チル シ リ ルォキ シメ チルー 4 ー メ ト キ シメ ト キ シー 3 — メ チルー 2 —キ ノ リ ンカルボ ン酸ェチルエ ス テルの合成

2 — 〔 （ 1， 1 ー ジメ チノレエチ ル） ジメ チル シ リ ルォキ シメ チル〕 ァニ リ ンを、 ォキザ口プロ ピオ ン酸ジェチルエ ステルを用いて実施例 1 の（e)及び（f)と同様の 方法で処理するこ とにより、 標記化合物を無色油状物と して得た。

'H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ ； 0. 16 (s, 6Η). 1.00 (s, 9Η) , 1.46 (t, J = 7. 1Hz.3Η) ,

2.52 (s.3H).3. 67 (s.3H).4.50 (q, J=7. 1Hz.3H), 5.22 (s, 2H). 5. 2(s.2H).7.59(m. 1H) 7.87 (m.1H).7. 94 (m. 1H)

(b) 8 — ヒ ド ロキ シ メ チノレー 4 ー メ ト キ シメ ト キ シー 3 — メ チルー 2 — キ ノ リ ン カ ルボ ン酸ェチルエ ス テルの合成

^ 8 — ( 1 , 1 — ジメ チ ノレエ チ ノレ） ジメ チ ノレシ リ ノレオ キ シ メ チノレ一 4 — メ ト キ シメ ト キ シー 3 — メ チル一 2 _キ ノ リ ンカ ノレボ ン酸ェチノレエ ステ 15g、 35. 7 ramol) のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （180 ml) 溶液に、 室温にて、 フ ッ化テ ト ラ 一 n — プチルア ンモニゥ ム （ 1.0Mテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン溶液、 39ml、 39mmol) を加え、 得 られた混合物を同温度で 15分間撹拌した。 その混合物を^酸ェチルで希釈し、 水 と飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去 し、 得られた結晶を ジイ ソ プロ ピルエーテルで洗浄した。 このよ う に して、 標記 化合物 （10.3g、 収率 94%) が無色結晶と して得られた。

融点 ； 84~86°C

lH- MR(400MHz, CDC1₃) 5 ； 1. 6 ( t , J = 7.1Hz.3H) .2. 59 (s. 3H) , 3.67 (s, 3H) ,

4.48 (q, J = 7.1Hz, 2H).5.16 (s, 2H).5. 24(s.2H), 7.56-7. 51 (m.2H), 8.01 (m, 1H) (c) 4 ー メ ト キ シ メ ト キ シ一 8 — メ ト キ シメ チ ルー 3 — メ チル一 2 —キ ノ リ ン カ ルボ ン酸ェチルエ ス テルの合成

8 — ヒ ド ロキ シメ チ ル一 4 ー メ ト キ シメ ト キ シー 3 _ メ チル一 2 —キノ リ ン カ ルボ ン酸ェ チ ルエ ス テ ル （ 1.0g、 3.28ramol) O N, N — ジ メ チ ルホ ルム ア ミ ド ( lOral) 溶液に、 氷冷下で 60%水素化ナ ト リ ウ ム （0. 16g、 4mmol) を加えた。 得 られた混合物を同温度で 5分間撹拌した後、 それにヨ ウ化メチル （0.24nil、 3.86 ramol) を加え、 得られた混合物を、 室温まで昇温させながら更に 1 時間撹拌した _c 反応液に水を加え、 得られた混台物を詐酸ェチ ルで抽出した。 有機相を水と飽和 食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥した。 '减圧下に溶媒留去し、 得られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ 10%酢酸ェチル /へキサ ン） で精製した。 こ のよ う に して、 標記化合物 （0.44g、 42 % ) が無色油状物と して得られた。

- ( — 'H-N R(400MHz, CDC1₃) δ ； 1. 6 ( t , J = 7.1Hz, 3H) .2.53 ( s, 3H) .3.57 (s, 3H) .

3.67(s, 3H).4.48(q. J = 7.1Hz, 2H), 5.18(s.2H).5.22(s.2H).7.59(m, IH), 7.80(ra, IH)

7.99 (m, IH)

(d) 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 — （ 4 — ヒ ド ロキ シー 4 — メ チルー 3 —ォキ ソ一 1 — ペ ンテュル） 一 8 — メ ト キ シメ チルー 3 — メ チル一 4 一ォ キ ソ キノ リ ンの合成

4 — メ ト キ シメ ト キ シー 8 — メ ト キ シメ チノレー 3 — メ チ ルー 2 —キノ リ ンカ ル ボ ン酸ェチ ルエ ス テルを、 実施例 1 の （g)及び実施例 2の（c)-(d)と同様の方法で 処理するこ と によ り、 標記化合物を黄色結晶と して得た。

融点 ； 168— 169°C

Ή-N (400MHz, CDC ) δ ； 1.51 (s.6Η) .2.27 (s, 3Η) .3.49 (s.3Η) .3.96 (s. IH) .

4.81 (s.2H).7.07(d. J = 15.9Hz, IH).7.24(m. IH), 7.38(m, IH), 7.96(d, J = 15.9Hz. IH), 8.29(m, IH).10.00(br. s. IH)

実施例 121

1， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 3 , 8 — ジメ チノレー 2 — （ 4 — ヒ ド ロキ シー 4 ー メ チノレー 3 —ォキ ソ一 1 —ペ ンテニル） 一 7 — メ ト キ シメ チルー 4 —ォキソ キノ リ ン

3 — 1， 1 — ジメ チ ルェ チ ジメ チノレ シ リ ノレオ牛 シメ チ ルー 2 — メ チノレア 二 リ ンを、 実施例 12Q と同様の方法で処理する と、 標記化合物が黄色結晶と して 得られた。

融点 ； 179~ 180°C

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(a) 8 — 1 , 1 ー ジメ チルェチル） ジメ チルシ レオキ シメ チ ルー 4 ー メ ト キ シメ ト 牛 シ一 3 —メ チルー 2 —キノ リ ンカ ルボキ シアルデ ヒ ドの合成

2 — 〔 （ 1 , 1 ー ジメ チルェチ ル〉 ジメ チルシ リ ルォキ シメ チル〕 ァ ニ リ ンを, ォキザ口プロ ピオ ン酸ジェチルエステルを用いて、 実施例 1 の（_e)—（g)と同様の 方法で処理すると、 標記化合物が無色結晶と して得られた。

融点 ； 67〜68°C

Ή-N R (400MHz, CDC1₃) δ ； 0.19 (s.6Η) , 1.01 (s.9Η) , 2.72 (s, 3Η) , 3.68 (s.3Η) .

5.49(s.2H).7.68(m. IH), 7.92(m. IH).7.99 (in. IH).10.27(s. IH)

(b) 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 — （ 4 — ヒ ド ロキ ン一 4—メ チルー 3 —ォ牛 ソ一 1 一 ペ ンテニル） 一 8 — ヒ ドロキ シメ チルー 3 — メ チルー 4 — ォキ ソ キノ リ ンの合成

8 — ( 1 ， 1 ー ジメ チ ノレエ チ ル） ジメ チ ル シ リ ルォ 牛 シメ チ ノレー 4 ー メ ト キ シ メ ト キ シー 3 — メ チ ルー 2 —キ ノ リ ン カ ルボキ シァ デ ヒ ドを、 実施例 2 の (c)一（d)及び実施例 120 の（b)と同様の方法で順次処理するこ とによ り、 標記化台 物を黄色結晶 と して得た。

融点 ； 192~ 193°C (分解）

Ή- MR (400MHz. D.MS0-d_e) δ ； 1.29 (S, 6Η) , 2.15 (s.3Η) .4.96 (s.2Η) , 5.61 (br. s, IH) .

7.24(m, IH).7.51(d. J = 16.1Hz. IH).7.56(m, IH).7.76(d, J = 16. lHz, IH).

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斗 Ή-NMR (400MHz, CDC1₃) δ 1.52(s, 6H).1.53(d. J = 4.0Hz.3H), 2.44(s, 3H).

2.66(m, IH).4.04(s.3H).4.07(s. IH).4.14(s.3H).5.43(ra. IH).6.84(s, IH).

7.87(d. J = 14.9Hz, IH), 8.2l(d, J = 14.9Hz, IH), 10.01(s, IH)

実施例 126

1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 5 , 8 ー ジメ ト キ シー 2 — ( 4 — ヒ ド ロ キ ン一 4 メ チ ルー 3 —ォ牛ソ一 1 ；ンテュル） 一 3 —メ チルー 7 — （ 3 —モルホ リ ノ プロ ピル） 一 4 一 才キ ソキノ リ ン塩酸塩

(a) 3 — （ 2 , 5 — ジメ ト キ シー 3 —二 ト ロ フ エ 二 一 2 —プロ ペ ン酸ェチ エ ス テルの合成

C₂H_sOOC

2 , 5 — ジメ ト キ シー 3 —ニ ト ロべ ンズアルデヒ ド （ 18.7 g、 88.6 mmol ) の ジク ロ ロ メ タ ン （150 ml) 溶液に、 カ ルボエ ト キ シメ チ レ ン ト リ フ エ ニルフ ォ ス フ ォ ラ ン （33.9g、 97.3 mmol) を加え、 得られた混合物を室温で 12時間撹拌した _c 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残渣をシリ 力ゲルク 口マ ト グラ フ ィ一 （20%酢 酸ェ チル /'へキサ ン） で精製した。 こ のよ う に して、 標記化合物の E体及び Z体 の混台物 （23.6g、 収率 95%) が、 黄色結晶と して得られた。

'H-NMR(400MHz, CDC )

(E 体） δ ； 1.36(t, J = 7.2Hz, 3Η).3.86(s, 3Η), 3.89(s.3Η), 4.29(q. J = 7.2Hz.2Η),

6.51 (d. J = 16.4Hz, IH), 7.29(d, J = 3.2Hz. IH), 7.36(d, J = 3.2Hz. IH).

一 7.89(d, J = 16.4Hz, IH)

(Z 体） <5 ; 1.22(t, J = 7.2Hz.3H) , 3.83 (s.3H) , 3.84 (s.3H) , 4.16 (q. J = 7.2Hz.2H), 6.15(d. J = 12. Hz. IH), 7.09(d, J = 12.4Hz. IH).7.32(d. J = 3.2Hz. IH),

7.34(d. J = 3.2Hz. IH)

(b) 1 , 4 ー ジメ ト キ シー 2 — 〔 3 — （ 1 , 1 —ジメ チルェチル〉 ジメ チノレシ リ ルォキ シー 1 一プロぺニル） 一 6 —二 ト ロベンゼンの合成

3 — （ 2 , 5 — ジメ ト キ シー 3 —二 ト ロ フ エ ニル） 一 2 —プロ ペ ン酸ェチルェ ス テル （7.0g、 24.9mmol) のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （120 ml) 溶液に、 窒素雰囲気 下、 0。Cにて、 水素化ジイ ソ ブチルアル ミ ニウ ム （1.5Mト ルヱ ン溶液、 37.1mし 55.7mniol) を加えた。 得られた混合物を同温度で 5分間撹拌した後、 反応液に 50 %含水メタノ 一ル （ 6 ml) を加えた。 更に、 酢酸ェチ ルで希釈後、 それにセライ トを加え、 得られた混合物を室温で 2時間撹拌した。 懸濁液を濾過し、 濾液を無 水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 黄色結晶 （5.9g) を得 た。 得られた結晶 （2, 9g：) 、 イ ミ ダゾ一ル （1.0g、 14.7 01) 及び t —ブチルジ メ チ ルク ロ ロ シラ ン （2.0g、 13.3mraol) の N, N— ジ メ チ ルホルムア ミ ド （50ral) 溶液を、 室温で 3時間撹拌した。 得られた反応液に、 水を加え、 得られた混合物 を酢酸ヱチ ルで抽出した。 有機相を水洗後、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ー

(10%酢酸ヱチル. Zへキサ ン） で精製した。 こ のよ う に して、 標記化合物の E体 及び Z 体の混合物 （4.2g、 収率 97%) が、 黄色油状物と して得られた。

'H-NMR(400 Hz. CDC1₃)

(E 体） δ ； 0.12(s, 6Η).0.95(s, 9Η), 3.83(s, 3Η), 3.84(s, 3Η), 4.39 (m, 2Η),

6.36(m. IH), 6.87(m. IH), 7.19(m, IH), 7.21(ra, 2H) 1

融点 ； 80— 83で

Ή-NMR (400MHz. CDC1₃) <5 1.44 (t, J = 7.1Hz, 3H) , 1.91 (m.2H) .2.20 (m, 1H) .

2.55 (s.3H).2.91(t, J = 7.3Hz, 2H).3.58(m.2H), 3.64(s.3H), 3.94(s, 3H),

4.09(s, 3H), 4.47(q, J = 7.1Hz, 2H), 5.13(s.2H).6.71 (s.1H)

(e) 4 — ペ ン ジノレオ キ シ メ ト 牛 シ一 5 , 8 — ジ メ ト キ シ ー 3 — メ チ ル一 7 — ( 3 —モルホ リ ノ ー 1 一プロ ピル） 一 2 —キノ リ ンカ ルボ ン酸ェチルエ ス テルの 合成

5 , 8— ジメ ト キ シー 7 — 3 — ヒ ドロキ シー 1 一プロ ピル） 一 4ー メ ト キ シ メ ト キ シー 3 —メ チノレー 2 —キノ リ ンカ ボ ン酸ェチルエ ス テル （2.0g、 5.06 mmol) と ト リ エチ ルァ ミ ン （0.91mK 6.53mmol) の ジク ロ ロ メ タ ン （25ml) 溶液 に、 氷冷下で塩化メ タ ンス ルホニル （0.46mし 5.94mmol) を滴下した。 得られた 混合物を、 同温度で 1 時間撹拌した。 その後、 反応液に酢酸ェチルを加え、 水洗 した。 有機相を無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥 し、 減圧下に溶媒を留去した。 得 られた残渣をテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （25ml) に溶解し、 その溶液に、 モルホ リ ン ( 1.3mU 14.9 mmol) と触媒量のヨ ウ化テ ト ラェチルア ンモニ ゥ ムを加え、 得ら れた混台物を 5.5時間加熱還流した。 反応液を濾過し、 不溶物を濾去後、'濾液を 減圧下に濃縮した。 得られた残渣を、 N, N— ジメ チ ルホルムア ミ ド （lOral) に 溶解し、 その溶液に、 氷冷下で、 炭酸カ リ ウ ム （1.7g、 12.3mmol) とベ ン ジルク ロ ロ メ チ ル メ チルエーテル （ 1.6g、 10.2罷 ol) とを加えた。 氷冷下で 3 日間、 得 られた混台物を攬拌した後、 それに水を加え、 得られた混合物から酢酸ヱチ ルで 抽出した。 有機相を水洗後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥し、 次いで、 減圧下に 溶媒を留去した。 得られる残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （酢酸ェ チ ル〜 0.5%ア ンモニア/酢酸ェ チ ル） で精製した。 こ のよ う に して、 標記化台 I

実施例 127

1， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 5 , 8 — ジメ ト キ シー 2 ( 4 ー ヒ ド ロ キ シー 4 ー メ チ ルー 3 —ォキ ソ一 1 ； ン テュル） .ー 7 — （ 3 メ ト キ シー 1 一プロ ピル） 一

3— メ チルー 4一ォキ ソキノ リ ン

5 , 8— ジメ ト キ シー 7 — （ 3 — ヒ ドロキ シー 1 一プロ ピル） 一 4—メ ト キ シ メ ト キ シー 3 —メ チルー 2 —牛ノ リ ンカ ルボ ン酸ェ チ ルエ ス テル （実施例 126の (d)) を、 実施例 120 の（c)及び（d)と同様の方法で処理すると、 標記化合物が黄色 結晶と して得られた。

融点 ； 142~ 143°C

'H-N R(400MHz. CD3OD) δ ； 1.41 (s, 6Η) .1.95 (m, 2Η) .2.20 (s.3Η) , 2.85 (m, 2Η) , 3.36(s.3H).3.46(πι.2H).3.86(s.3H).3.88(s.3H).6.63(s, IH),

7.51(d. J = 16. IHz, IH), 7.84(d. J = 16.1Hz. IH)

実施例 128

1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 5， 8 — ジ メ ト キ シー 2 — （ 4 ー ヒ ド ロ キ シ一 4 — メ チ ルー 3 — ォキ ソ一 1 一ペンテニル） 一 7 — （ 3 — ヒ ド ロ キ シ一 1 一プロ ピル） ― 3 — メ チ ルー 4 — ォキ ソ キノ リ ン

一 5 , 8 — ジメ ト キ シ一 7 — 〔 3 — ( 1 , 1 — ジメ チ ルェ チル） ジメ チ ノレ シ リ ノレ ォキ シ一 1 — プロ ビル〕 一 4 — メ ト キ シメ ト キ シー 3 — メ チルヰ ノ リ ン一 2 — 力 ルボ ン酸ヱチルヱ ス テル （実施例 126の（c)) を、 実施例 1 の（g)及び実施例 123の (b) と同様の方法で処理すると、 標記化合物が黄色結晶と して得られた。

融点 ； 143〜 144°C

¹ H-NMR (400MHz, CD₃0D) δ ； 1. 2(s.6H).1.91 (m.2H), 2.20(s, 3H), 2.85 (m.2H), 3.64(m, 2H).3.87 (s, 3H).3.88 (s, 3H), 6. 64(s, IH). 7.52 (d, J = 16. lHz, IH),

7.84 (d, 16. 1Hz. IH)

実施例 129

1 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 — 4 — ヒ ドロ キ シー 4 ー メ チノレー 3 — ォキ ソ 一 1 — ぺ ンテュル) 一 8 — ( 4 — メ チ ゾレフ エ ニル） レホニルァ ミ ノ メ チ 4 一 ォキ ソ キノ リ ン

(a) 2 - (ァセチ ルォ キ シ） メ チ ルー 8 — （ 1 , 1 — ジメ チルェ チル） ジメ チ ル シ リ ルォキ シ メ チ ルー 4 — メ ト キ シメ ト キ シキ ノ リ ンの合成

8 — ( 1 , 1 ー ジメ チ ノレエチノレ） ジメ チノレ シ リ ノレオ キ シ メ チノレー 4 ー メ ト キ シ メ ト キ シ一 3 — メ チ ル一 2 — キノ リ ンカ ルボ ン酸ェチ ルエ ス テル （実施例 120 の

(a) ) を、 実施例 1 の（g)と同様の方法で、 水素化ジイ ソ ブチルア ル ミ ニ ウ ムで処

- I — 理した。 こ のよ う に して、 8 — ( 1 , 1 — ジメ チル） ジメ チルシ リ ルォキ シメ チ ルー 2 — ヒ ドロキ シメ チノレー 4ー メ キ シメ ト キ シ一 3 —メ チ キノ リ ン （13.8 g、 36.6 raraol) を得た。 このキノ リ ン、 無水酢酸 （6.3m 66.8 ramol) 及びピリ ジン （8.9ral、 HOmmol) のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （190 ml) 溶液に、 触媒量の 4 一 ジメ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ンを加え、 得られた混合物を室温で 3 日間撹拌した。 反応 液を減圧下で濃縮し、 次いで シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ — （10%酢酸ェ チルズへキサ ン） で精製した。 こ のよ う に して、 標記化合物 （14.7g、 収率 96%) が無色油状物と して得られた。

'H-NMR(400MHz. CDC1₃) δ ； 0.17 (s, 6Η) .1.01 (s, 9Η) .2.22 (s, 3Η) , 2.41 (s, 3Η) . 3.68(s.3H).5.21(s, 2H), 5.39(s, 2H).5.41(s, 2H), 7. S4(m, 1H).7.84(m.1H).

7.90(m, 1H)

(b) 2 — (ァセテルオキ シ） メ チ ルー 8 — ヒ ド ロキ シメ チ ルー 4 ー メ ト キ シメ ト キ シ一 3 — メ チルキノ リ ンの合成

2 —ァセチ ノレオキ シ メ チノレー 8 — ( 1 , 1 — ジメ チ ノレエチル） ジメ チルシ リ ル ォキ シメ チ ルー 4 ー メ ト キ シメ 卜 キ シキ ノ リ ンを、 実施例 120の（b〉と同様の方法 で処理すると、 標記化合物が無色結晶と して得られた。

融点 ； 72〜74。C

'H-NMR(400MHz. CDC1₃) δ ； 2.25(s, 3H).2.43(s, 3H), 3.68(s, 3H),

5.13(d, J = 6.6Hz.2H), 5.22(s, 2H), 5.26(t. J = 6.6Hz.1H), 5.40(s, 2H),

7.45-7.52 (m, 2H) , 7.96 (n.1H)

一 （ 2 (c) (2 一ァセチルォキ シメ チルー 4ー メ ト 牛 シメ ト キ シー 3— メ チノレ — 8—キ' ノ リ ルメ チル） 〔 （ 4ー メ チノレフ ユ 二ノレ） スノレホニル〕 カ ノレバ ミ ン酸 t一ブチ ル エ ス テルの合成

2 —ァセチ ノレオ キ シ メ チノレー 8 — ヒ ド ロ キ シ メ .チルー 4 ー メ ト キ シメ ト 牛 シ キ ノ リ ン （ 0.5g、 1.64mmol ) 、 ト リ フ エ 二 ノレ ホ ス フ ィ ン （ 1.3g、 5mmol ) 及び

〔 （ 4 ー メ チノレフ エ 二ノレ） ス ルホ ニル〕 カ ルノ ミ ン酸 t ー ブチノレエ ス テノレ （ 667 mg、 2.46mmol) のテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン （25ral〉 溶液に、 窒素雰囲気下、 室温にて、 ジェ チルア ブジカ ルボキ シ レー ト （0.65nil、 4.1 mmol) を加え、 得られた混合物 を 30分間撹拌した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ムク ロマ トグラ フ ィ ー （25%酢酸ェチル/へキサ ン） で精製した。 こ のよ う に して、

〔 ( 4ー メ チ ノレ フ ヱ 二 ノレ） ス ノレ ホ ニ ル〕 カ ルメ、' ミ ン酸 t ーブチノレ エ ス テ ノレを含む 標記化合物 （0.95 g) が、 無色油状物と して得られた。 これを更に精製するこ と なく、 次の工程に使用した。

Ή-NMR (400MHz, CDC1₃) δ ； 1.29(s, 9H).2.19(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.45(s, 3H), 3.69(s, 3H).5.21(s.2H).5.40(s.2H).5.77(s.2H).7.31(m.2H), 7.52(m.1H), 7.61 (m.1H).7.84(m, ZH).7.94(m, IH) (d) ( 2—ホ 4ー メ キ シメ ト キ 3—メ チ 8—キノ レメ チ 4一メ チルフ ユ ニル） ス ルホニル〕 力 ルバ.ミ ン酸 t—ブチルエ ステルの合成

( 2—ァセチルォキ シメ チルー 4ー メ ト キ シメ 卜 キ シー 3—メ チルー 8—キ ノ リ ノレ メ チ ノレ） 〔 （ 4— メ チルフ ユ 二 ノレ） ス ノレ ホ ニ ル〕 カ ノレ バ ミ ン酸 t ーブチ ノレ エ ス テルの粗生成物 （1.9g) を、 水 （20ml) 、 メ タ ノ ール （20ml) 及びテ ト ラ ヒ ド 口 フ ラ ン （20ml) の混合溶媒に溶解し、 得られた溶液に、 水酸化リ チ ウ ム 1水和 物 （210mg、 5mmol) を加えた。 得られた混合物を室温で 20時間摞拌した。 得られ た反応液に水を加え、 次いで、 その混合物から酢酸ェチルで抽出した。 有機相を 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残渣をジク ロロメタ ン （100 ml) に溶解させた。 得られた溶液に二酸化 マ ンガン （10g ) を加え、 得られた混合物を室温で 12時間撹拌した。 反応液をセ ラ イ ト で濾過した。 濾液を減圧下に濃縮し、 次いで、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （25%酢酸ェチル Zへキサ ン） で精製した。 こ のよ う に して、 標記化 台物 （0. 、 収率 54%) が無色油状物と して得られた。

'H-NMR(400.MHz, CDC ) δ ； 1.31 (s.9Η) , 2.46 (s, 3Η) .2.73 (s.3Η) .3.69 (s.3Η) .

5.23(s.2H).5.85(s, 2H), 7.31(m, 2H).7.67(m, 1H).7.75(m.1H).7.83(m, 2H).

8.04 (m, 1H), 10.29 (s, 1H)

一 (e) 1， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 — （4 ー ヒ ド ロキ シー 4 ー メ チルー 3 — ォキ ソ一 1 一 . ペ ン テュル） ー 8 — （ 4 ー メ チノレ フ エ 二 ノレ） ス ルホ ニ ノレア ミ ノ メ チ ノレー 4 ー ォ キ ソキ ノ リ ンの合成

( 2 —ホ ノレ ミ ル一 4 ー メ ト キ シ メ ト キ シー 3 — メ チルー 8·—キノ リ ルメ チル） 〔 （ 4 一メ チ ルフ エ ニル） ス ルホ ニル〕 カ ルノ、' ミ ン酸 t ーブチノレエ ス テル （ 0.9g、 1.75mniol) と、 3 — ヒ ドロキ シ一 3 — メ チル一 2 — ブタ ノ ン （0.27g、 2.64mmol) のメ タ ノ ー ル （10ml) 溶液に、 水酸化リ チ ウ ム 1水和物 （74mg、 1.76關 ol) を加 え、 得られた混合物を 50てで 3時間加熱撹拌した。 反応液に水を加え、 次いで、 得られた混合物から酢酸ェチ ルで抽出した。 有機相を飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸マグネ シウ ムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残渣をシ リ カゲ ルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （25%酢酸ヱチルズへキサ ン） で精製した。 このよ う に して、 無色の結晶性残渣 （0.6g) が得られた。 こ れを ジク ロ ロ メ タ ン （20ral) に溶解し、 その溶液に ト リ フ ルォロ酢酸を加え、 得られた混合物を室温で 4 日間 撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液を加え、 得られた混合物から 酢酸ェチルで抽出した。 有機相を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムで 乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残渣を酢酸ェ チルで洗浄すると、 標 記化台物 （O. g、 収率 20%) が黄色結晶と して得られた。

融点 ； 241 - 242 °C (分解）

lH -画（400MHz. DMSO-ds) δ ； 1.3 ( s, 6Η) .2.1 ( s, 3 Η) , 2.36 (s, 3Η) , 4.40 (m, 2 Η) , 5.45(s, 1Η), 7.21(m, 1Η), 7.35(m.2Η).7.52(m.1Η), 7.63(d, J = 16.1Hz.1Η),

7.69(m.2H).7.72(d, J = 16.1Hz.1H), 8.02(m.1H).8.28(ra, 1H)

- 実施例 130

1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 7 , 8 ー ジメ チノレー 2 — .（ 4 ー ヒ ド ロキ シ一 4 ー メ チノレー

3 —ォキソ一 1 ； ンテニル） 一 4 一ォ キ ソ一 3 — （ メ チ ノレス ノレ フ ィ ニ ル） キノ リ ン

(a) 7， 8 — ジメ チル一 4 ー メ ト キ シメ ト キ シー 3 — メ チルチオ一 2 —キノ リ ン カ ルボキ シァルデ ヒ ドの合成

2 , 3 — ジメ チルァニ リ ン と ォキザロ メ チルチオ酢酸ジェチルエ ステルを、 実 施例 1 の（e)— （g)と同様の方法で処理すると、 標記化合物が黄色結晶と して得ら れた。

Ή-N R (400MHz, CDC1₃) δ ； 2.46 ( s.3Η) , 2.53 (s, 3Η) .2.80 ( s, 3Η) .3.66 (s, 3Η) , 5.47(s, 2H), 7.51(d. J = 8.4Hz. IH), 7.99(d. J = 8.4Hz. IH).10.50(s. IH)

(b) 7， 8 — ジメ チルー 2 — （4 ー ヒ ドロキ シ一 4 — メ チ ルー 3 —ォキ ソ一 1 一 ペ ンテニル） 一 4 — メ ト キ シメ ト キ シ一 3 — （メ チルチオ） キノ リ ンの合成

7 , 8 — ジメ チ ル _ 4 ー メ ト キ シメ ト キ シー 3 —メ チ ノレチォ ー 2 —キ ノ リ ンカ ルボキ シァ ルデ ヒ ド （ 5.0g、 16.8mmol) と 3 — ヒ ドロ キ シー 3 — メ チルー 2 —ブ 夕 ノ ン （ 2.05g、 20.1 mmol) を、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （30ml) — メ タ ノ ール （10 ml) 混合溶媒に溶解し、 得られた溶液に、 水酸化リ チ ウ ム 1水和物 （2.1g、 50.4 mmol) を加えた。 得られた混合物を、 50°Cで 30分間加熱した。 反応液を室温まで 冷却した後、 それに水を加え、 得られた混合物から酢酸ェチルで抽出した。 有機 相を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥した。 '减圧下に溶媒を留 去し、 得られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （15%酢酸ェチル へヰサ ン） で精製した。 このよ う に して、 標記化合物 （3.8g、 収率 59%) が黄色 結晶と して得られた。

¹H-NMR(400 Hz, CDC1₃) δ 1.55 (s, 6Η) , 2.38 (s, 3Η) .2.51 (s, 3Η) .2.78 (s, 3Η) .

3.67(s, 3H), 4.09(s, IH), 5.45(s, 2H).7.40(d. J = 8.4Hz, IH), 7.87(d. J = 15. OHz, IH).

7.93(d, J=8. Hz. IH), 8.80(d. J=15.0Hz. IH)

(c) 7， 8—ジメ チル一 2 — (4—ヒ ド ロキ シー 4—メ チルー 3—ォキ ソ一 1 — ペ ンテニル） 一 4 ー メ ト キ シ メ ト キ シー 3— （メ チルス フ ィ ニル） キ ノ リ ンの 合成

7 , 8—ジメ チ ノレー 2 — （ 4ー ヒ ドロキ ン一 4—メ チルー 3—ォ牛 ソ一 1 ー ぺ ンテニル） 一 4ー メ ト キ シメ ト キ シ一 3— （メ チノレチ ォ） キ ノ リ ン （0.9g、 2, 4 mmol ) の ジク ロロメ タ ン溶液に、 氷冷下でメ タ ク ロロ過安息香酸 （純度 55%、 0.74g、 2.4mmol) を加えた。 得られた混合物を同温度で 1 時間撹拌した後、 チォ 硫酸ナ ト リ ゥ ム水溶液と炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液を、 その混台物に加えた。 得 られた混台物を、 更に 20分間撹拌した。 その混台物から酢酸ェチ ルで抽出した。 有機相を飽和食塩水で洗净後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥した。 減圧下に溶媒 を留去し、 標記化台物 （0.94g、 収率 100%) を黄色油状物と して得た。

'H- . R ( 400MHz, CDC") <5 ； 1.55 ( s.3H) .1.56 (s.3H) .2.54 ( s.3H) .2.79 ( s , 3H) , 3.09(s, 3H), 3.73(s.3H), 5.32(m, 2H).7.68(d. J = 8.8Hz, IH).7.88(d, J = 8.8Hz. IH). 7.91 (d, J=15.0Hz, IH).8.99(d, J=15.0Hz, IH) (d) 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 7 , 8 — ジ メ チ ルー 2 — （ 4 — ヒ ド ロ キ シー 4 ー メ チ ル一 3 一ォ牛ソ— 1 一ペンテュル） 一 4 一ォキ ソ一 3 — （ メ チノレスノレフ ィ ニノレ） 牛ノ リ ンの合成

7 ， 8 — ジ メ チ ノレー 2 — ' ( 4 — ヒ ドロ 牛 シー 4 ー メ チ ルー 3 — ォ キ ソ 一 1 一 ペ ン テニル） 一 4 ー メ ト キ シメ ト キ シ一 3 — （メ チノレ ス ノレフ ィ ニノレ） キ ノ リ ン ( 500mg, 12. 6 mmol) を、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （30ml) と水 （ 3 ml) の混合溶媒 に溶解し、 得られた溶液に、 メ タ ンスルホ ン酸 （30mg) を加えた。 得られた溶液 を、 室温で 20分間撹拌した。 反応液に水を加え、 得られた混合物から酢酸ェチル で抽出した。 有機相を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去したところ、 結晶が析出した。 この析出した結晶を濾取した こ のよ うにして、 標記化合物 （ 270mg、 収率 64%) が黄色结晶と して得られた。 融点 ； 189— 190°C (分解）

'H-N R(400MHz. CD₃0D) δ ； 1. 2(s.6H).2.48(s.3H).2.54(s.3H).3.21 (s.3H), 7.32 (d, J = 8.0Hz. 1H). 7.56 (d, J = 16.0Hz, 1H).8.00(d. J = 8.0Hz. 1H),

8.25 (d, J = 16.0Hz. 1H)

実施例 131

1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 7 , 8 — ジ メ チ ルー 2 — ( 4 — ヒ ド ロキ シ一 4 ー メ チル一 3 _ォキソ 一 1 —ペ ンテ二ノレ） 一 4 —ォ牛 ソ一 3 _ ( メ チ ノレス ル フ ォ ニル） キ ノ リ ン

一 (a) 7， 8 一 ジメ チルー 2 — 4 ー ヒ ド ロ牛 シ一 4 ー メ チ ノレー 3 — ォキ ソ一 1 一 ペ ンテ 一 4 ー メ ト キ シ メ ト キ シー 3 — （ メ チルス キ ノ リ ンの 合成

7 , 8— ジメ チ ルー 2— ( 4— ヒ ドロ キ シ一 4 一メ チル一 3 —才キソ 一 1 ー ぺ ンテ ニル） 一 4 —メ ト キ シメ ト キ シー 3 — （メ チルチ オ） ヰ ノ リ ン （1.0g、 2.6 mmol) のジク ロロメ タ ン （30ral) 溶液に、 氷冷下でメ タク 口口過安息香酸 （純度 50%、 2.0g、 5.8 mmol) を加えた。 得られた混合物を同温度で 4時間撹拌した。 次いで、 得られた混合物に、 チォ硫酸ナ ト リ ウ ム水溶液と炭酸水素ナ ト リ ウ ム水 溶液を加え、 得られた混合物を更に 30分間撹拌した。 反応液から酢酸ェチルで抽 出した。 有機相を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シ ウ ムで乾燥した。 減圧 下に溶媒を留去し、 得られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （70% 酢酸ヱチ ルズへキサ ン） で精製した。 こ のよ う に して、 標記化合物 （0.3g、 収率 28%) が黄色結晶と して得られた。

Ή-N'MR (400MHz, CDC") δ ； 1.54 (s.6Η) , 2.55 (s, 3Η) .2.79 (s.3Η) .3.38 (s, 3Η) , 3.78(s, 3H), 5.35(s.2H).7.50(d. J = 8.8Hz.1H).7.73(d. J = 15. OHz.1H).

8.09(d, J = 8.8Hz, 1H), 8.99(d. J = 15.0Hz.1H)

(b) 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 7 , 8 — ジ メ チ 2 — 4 — ヒ ド ロ キ シー 4 ー メ チ ルー 3一ォ キ ソ— 1 —ペ ンテ二 一 4 —ォキ ソ一 3一 （ メ チノレス フ ォ ニ キノ リ ンの台成

SOつ CH₃ 7 , 8 — ジ メ チ ルー 2 — （ 4 ー ヒ ド ロ キ シ一 4 — メ チ 一 3 — ォ キ ソ 一 1 一 ペ ン テ 二 ノレ） 一 4 — メ ト キ シ メ ト 牛 シ一 3 —■ ( メ チ ノレ ス ノレ フ ォ ニ ノレ） キ ノ リ ン (0.3g、 0.72mmol) のテ ト ラ ヒ ド ロフ ラ ン （20ml) 溶液に、 1 N塩酸 （0.3 ml) を加え、 得られた混合物を室温で 10分間撹拌した。 反応液に水を加え、 次いで、 得られた混合物から酢酸ェチルで抽出した。 有機相を飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸マ グネ シウ ムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去したと こ ろ、 結晶が析出した。 その結晶を濾取し、 標記化合物 （ 205mg、 収率 77%) を黄色結晶と して得た。 融点 ； 230 - 231°C (分解）

'H-NMR(400 Hz, CD₃0D) <5 ； 1.42 (s, 6H) , 2.49 (s.3H) , 2.54 ( s, 3H) .3.37 (s.3H) , 7.37(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.45(d, J = 16.0Hz.1H), 8.04(d, J = 8. OHz, 1H),

8.31 (d, 16.0Hz.1H)

実施例 132

3 — ク ロ 口 一 1， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 8—ェチノレー 2— ( 4 — ヒ ドロ キ シ一 4 ー メ チノレー 3 —ォキ ソ一 1 ！ンテュル） 一 4 一ォキソ キ ノ リ ン

(a) 3 _ク ロ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 8 —ェチルー 4 —ォキソ一 2 —キ ノ リ ン カ ルボ ン酸ェ チルエ ス テルの台成

1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 8 —ェチル一 4 —ォ牛ソ 一 2 —キ ノ リ ンカ ルボ ン酸ェチ ル

- [to — エ ス テル （ 2.45g、 10 mmol) の酢酸 (20nil) 溶液に、 塩化ス ノレフ リ ノレ （ 0.8ml、 lOmmol) と触媒量のヨウ素 （25mg) を加え、 得られた混合物を 80 °Cで 20分間撹拌 した。 それを更に 20分間、 加熱還流し、 次いで、 それに水を加えた。 得られた混 合物から酢酸ュチ ルで抽出した。 有機相を水洗後、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥 した。 減圧下に溶媒を留去して得られた残渣を、 シ リ カ ゲルカ ラ ムク ロマ トグラ フ ィ ー （15%酢酸ェチル /へキサ ン） で精製した。 こ のよ うにして、 標記化合物 (1.06g、 収率 38%) を無色結晶と して得た。

融点 ； 143 - 144°C

'H-NMR(400MHz, CDC1₃) <5 ； 1.42 (t, J = 7.5Hz.3H) .1.52 (t. J = 7.1Hz.3H) ,

2.92(q. J = 7.5Hz, 2H).4.59(q. J = 7.1Hz.2H).7.35(t, J = 8. OHz. IH),

7.55(d, J = 8. OHz. IH), 8.27(d. J = 8. OHz. IH), 9.31 (br. s, IH)

(b) 3 _ク ロ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 8 —ェチ ノレ一 2 — ( 4 — ヒ ド ロヰ シ _ 4 一 メ チ ルー 3 — ォキ ソ一 1 一ペ ンテニル） 一 4 一ォ牛 ソ キノ リ ンの合成

3 —ク ロ ロ ー 1 , 4 —ジ ヒ ドロ ー 8—ェチルー 4 —ォキ ソ一 2 —キノ リ ンカ ル ボ ン酸ヱチ ルエ ス テルを、 実施例 1 の（f)— (g)及び実施例 2の（c)一 (d)と同様の 方法で順次処理するこ と によ り、 標記化合物を黄色結晶と して得た。

融点 ； U9— Π0て

¹ H- MR( 400MHz, CDC1₃〉 δ ； 1. 3 ( t , J = 7.6Hz.3Η) , 1.52 ( s, 6Η) .2.8 (q. J = 7.6Hz.2Η) , 3.57(br. s. IH), 7.33(m. IH).7.34(d, J = 16.4Hz. IH).7.51(d. J = 7.2Hz, IH),

8.01 (d. J = 16.4Hz. IH).8.19(br. s. IH), 8.23 (d, J = 8.0Hz. IH) 実施例 133

3 —ク ロ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 7, 8—ジメ チノレー 2 — （ 4 — ヒ ド ロキ ン一 4 ー メ チノレ 一 3—ォキ ソ一 1 一ペ ン 'テュル） 一 4 —ォキ ソ キノ リ ン

1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 7, 8 — ジメ チル一 4一ォ牛ソ一 2 —キノ リ ンカ ノレボ ン酸 ェチルエ ス テルを、 実施例 132 と同様の方法で処理すると、 標記化合物が黄色結 晶と して得られた。

融点 ； 207 - 208°C

¹H-NMR(400MHz. CD₃0D) δ ； 1.43(s, 6H).2. 9(s, 3H).2.56(s, 3H).

7.31 (d, J = 8.4Hz, IH) , 7.79 (d. J = 16. OHz. IH) .7.96 (d. J = 16. OHz. IH),

8.04(d. J = 8.4Hz. IH)

実施例 134

6 —ク ロ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 3, 7 —ジメ チル一 2 — ( 4 — ヒ ド ロキ シー 4 — メ チルー 3 —ォキ ソ一 1 一ペ ンテニル） 一 8—メ ト キ シー 4 —ォキ ソ キノ リ ン

Ib2 (a) 6 —ク ロ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 3 , . 7 — ジメ チノレー 8 ー メ ト キ シー 4 ォ キ ソ 一 2 — キノ リ ンカ ルボン酸ェ チルエ ス テルの台 +成

2 ー メ ト キ シ一 3 ― メ チルァニ リ ンと ォキザロ プロ ピオ ン酸ジェチルエ ステル を、 実施例 1 の （e)と同様の方法で処理し、 1 , 4 ー ジ ヒ ドロー 3 , 7 — ジメ チ ルー 8 — メ ト 牛 シ一 4 — ォキ ソ 一 2 —キノ リ ンカ ルボ ン酸ェチルエ ス テルを得た _c 得られたヱ ステルを、 実施例 132の（a)と同様の方法で処理するこ と によ り、 標記 化合物を黄色結晶と して得た。

融点 ； 148 - 149°C

'H-NMR(400MHz, CDC1,) <5 ； 1.49 (t. J = 7.1Hz, 3Η) , 2.45 (s. 3Η) .2.47 (s, 3Η) ,

3.91 (s. 3H), 4.53(q. J = 7. 1Hz, 3H), 8. 10(s, 1H), 9.28(br. s, 1H)

(b) 6 — ク ロ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 3 , 7 — ジ メ チ ルー 2 — （ 4 ー ヒ ド ロ キ シー 4 ー メ チノレー 3 —ォキソ 一 1 ； ンテュル） 一 8 —メ ト キ シー 4 —ォキソ キ ノ リ ンの合成

6 — ク ロ π— 1， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 3， 7 — ジ メ チノレー 8 — メ ト キ シー 4 —ォ キ ソ — 2 — キ ノ リ ンカ ルボ ン酸ェチ ルエ ス テルを実施例 1 の （f)— (g) 及び実施例 2の（c)— ( と同様に順次処理するこ とにより、 標記化台物が黄色結晶と して得 られた。

融点 ； 200 - 20 TC

'H- MR(400 Hz, D S0-d₆) <5 ； 1. 29 (s. 6H) .2. 12 (s. 3H) , 2. 38 (s. 3H) .3.83 (s.3H) , 5.53(s. IH), 7.5l(d. J = 16. OHz, IH), 7.69(d. J = 16. OHz, IH), 7.82(s. IH).

10.86(br. s. IH)

実施例 135

6—ク ロ ロ ー i， ₄ ー ジ ヒ ドロ— 3， 8—ジメ チノレー 2 — （ 4 ー ヒ ド ロキ シー 4—メ チル _ 3—ォキ ソ一 1一ペ ンテニル） 一 7—メ ト キ シー 4 一 才牛 ソキノ リ ン

3 — メ ト 牛 シ一 2—メ チルァニ リ ンと ォキザ口 プロ ピオ ン酸ジェチルエ ス テル を、 実施例 1 の （e)と同様の方法で処理した。 このようにして得られた 1 , 4一 ジ ヒ ドロ 一 3 , 8—ジメ チルー 7 — メ ト ヰ シ一 4 一 才キソ 一 2—キノ リ ンカ ルボ ン酸ェチルエ ステルを、 実施例 134 と同様の方法で処理すると、 標記化合物が黄 色結晶と して得られた。

融点 ； 2Q 5— 206°C

Ή-NMR (400MHz, DMSO-d.) δ ； 1.30 (s, 6Η) .2.11 (s.3Η) .2.48 (s.3Η) .3.80 (s.3Η) . 5.56(s. IH).7.51(d. J = 16.1Hz. IH).7.70(d. J = 16.1Hz. IH), 7.96(s. IH).

10.21(br. s. IH)

実施例 136

6 — ク ロ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 — （ 4 — ヒ ド ロ キ シー 4 ー メ チノレ一 3 — 才 キソ ー 1 ； ンテ ニル） 一 5 — メ ト キ シー 4 — ォキソ _ 3， 7 , 8 — ト リ メ チ ル キノ リ ン

( 午一 2， 3 — ジメ チ ルー 5 —メ ト キ シァニ リ ン と ォキザ口 プロ ピオ ン酸ジェテルエ ス テルを、 実施例 1 の （e) と同様の方法で処理した。 こ のよ うにして得られた 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 5 —メ ト キ シー 4.一ォキ ソ 一 3 , 7 , 8 — ト リ メ チル牛ノ リ ンー 2 —カ ルボン酸ェチルエ ス テルを、 実施例 134 と同様の方法で処理すると、 標記化合物が黄色結晶と して得られた。

融点 ； 153 - 154°C

'H-NMR(400MHz. CDC ) δ ； 1. 53 (s.6Η) .2.46 (s, 3Η) .2. 54 (s, 3Η) , 2.77 (s.3Η) .

4.06 (s. 3H), 7.84(d. J = 15.0Hz, 1H) .8.22 (d, J =15.0Hz, 1H) , 10. 16 (s.1H)

実施例 137

6 —ク ロ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 — （ 4 ー ヒ ドロ キ シー 4 一 メ チル一 3 —ォ 牛 ソ ー 1 ？ ンテニル） 一 8 —メ ト キ シー 3 , 5 , 7 — ト リ メ チノレキノ リ ン

3 , 5 — ジメ チ ル一 2 —メ ト キ シァニ リ ンと ォ牛ザ口 プロ ピオ ン酸ジェチルェ ス テルを、 実施例 1 の （e) と同様の方法で処理した。 このようにして得られた 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 8 — メ ト キ シ一 4 一ォ牛ソ一 3 , 5 , 7 — ト リ メ チ ノレキノ リ ン カ ルボ ン酸ェチルヱ ステルを、 実施例 134 と同様の方法で処理すると、 標記化 台物が黄色結晶と して得られた。

融点 ； 180— 18TC

'H -匪（400MHz, D SO-de) δ ； 1. 29 (s. 6Η) , 2.08 (s, 3Η) . 2. 39 (s, 3Η) .2. 90 (s, 3Η) . 3.78 (s, 3H), 5. 53 (s, 1H), 7.49 (d. J = 16.0Hz. 1H). 7. 69(d. J = 16.0Hz. 1H). 10.41 (s. 1H)

( 一 実施例 138

6 —ク ロ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 2 — （ 4 ー ヒ ドロ キ シー 4 ー メ チノレー 3 —ォ キ ソ ー 1 ； ンテ ニル） 一 4 一ォキソ一 3 , 7 , 8— ト リ メ チルキノ リ ン

2 , 3 — ジメ チ ルァニ リ ン とォ牛ザ口 プロ ピオ ン酸ジェチルエ ス テルを、 実施 例 1 の （e) と同様の方法で処理した。 このようにして得られた 1 4 一 ジ ヒ ド 4 一ォキソ一 3 , 7 8 一 ト リ メ チ ルキノ リ ンカ ルボ ン酸ェ チルエ ステ を、 実施例 134 と同様の方法で処理すると、 標記化合物が黄色結晶と して得られた。 融点 ； 181 - 182°C

'H-NMR (400MHz. CDC1₃) δ 1.53 (s.6Η) .2.14 (s.3Η) , 2.31 (s.3Η) .2.43 (s.3Η) , 7.23(d. J = 16. OHz. IH).7.82(d. J = 16. OHz.1H).8. ll(s. IH)

実施例 139

1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 5 , 8 — ジメ ト キ シー 2 — （ 4 ー ヒ ド ロ キ シー 4 ー メ チ ル一 3 —ォキソ一 1 一ペンテニル） 一 3 — メ チルー 4 一ォキソ一 7 — （ 3 — ォキ ソ一 3 — ピベ リ ジ ノ ー 1 一プロ ピル） ヰ ノ リ ン

(a) 2, 5—ジメ ト キ シ一 3—二 ト ロゲイ皮酸ピペ リ ジ ンア ミ ドの合成

水素化ナ ト リ ウ ム （60%、 1.04g、 26.1 mmol) の N, N—ジメ チルホ ルムア ミ ド懸濁液 （50ml) に、 氷冷下で N— （ ジエ ト キ シホ ス ホ リ ル） ァセチル ビベ リ ジ ソ (6.9g、 26. lmmol) を加えた。 得られた混合物を室温で 20分間撹拌し、 次いで、 それを再び氷冷した。 氷冷下、 2 , 5—ジメ トキシー 3—二 ト ロべンズアルデ ヒ ド （5.0g、 23.7mniol) をその混台物に加えた。 得られた混合物を室温で 30分間撹 拌した後、 それに水を加え、 得られた混合物から酢酸ェチ ルで抽出した。 有機相 を水洗後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた 残渣をシ リ 力 ゲル力 ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （50%酢酸ェチル へキサ ン） で精 製した。 このようにして、 標記化合物 （6. lg、 収率 80%) が黄色結晶と して得ら れた。

融点 ； 129 - 130°C

Ή- MR (400MHz. CDC1₃) δ ； 1.58-1.74 (m, 6Η) .3.58 (m, 2Η) .3.68 (m.2Η) , 3.86 (s, 3Η) , 3.88(s.3H).7.03(d, J = 15.6Hz.1H), 7.26(d, J = 3.1Hz.1H).7.30(d, J = 3.1Hz, 1H). 7.76(J = 15.6Hz.1H)

(b) 3 — ( 3—ア ミ ノ ー 2, 5—ジメ ト キ シー 1 ー フ ヱ ニル） プロ ピオ ン酸 ピぺ リ ジ ンア ミ ドの台成

2 , 5—ジメ ト キ シ一 3—二 ト ロ ケ ィ皮酸ピぺ リ ジ ンア ミ ド （6. lg、 18.9mmol) の酢酸ヱ 千 ル （70ml〉 一メ タ ノ ー ル （70ml) 溶液に、 10%パラ ジ ゥ ム炭素 （50%

一 7— 含水品、 0.6g) を加え、 得られた混合物を、 水素雰囲気下、 常温常圧で 12時間撹 拌した。 反応液をセライ 卜で濾過し、 澳液を減圧下で濃縮した。 このよ うにして、 標記化合物 （5.52g、 収率 100%) が黄色油状物と して得られた。

'H-NMR (400MHz. CDCH) δ ； 1.52 (m, 4Η) .1.63 (m.2Η) .2.60 (m, 2H).2.90 (in.2H),

3.38(m, 2H), 3.57(m, 2H), 3.72(s, 6H).3.80(br. s.2H).6.14(d, J = 2.9Hz. IH),

6.19(d. J = 2.9Hz. IH)

(c) 1， 4 ー ジ ヒ ドロ ー 5 , 8— ジメ ト 牛 シ一 2 , 3 — ジメ チルー 4 — ォ牛 ソ 一 7 — ( 3— ォキソ 一 3 — ビペ リ ジノ ー 1 —プロ ピル） キノ リ ンの合成

1 - ( 3 — ァ ミ ノ 一 2, 5 — ジメ ト キ シー 1 —フ エ ニル） プロ ビオ ン酸ピペ リ ジンア ミ ド （5.5g、 18.8minol) を、 2— メ チルァセ ト酢酸ェチルエ ステル （3.4g. 23.8mniol) と触媒量の p— ト ルエ ンスルホ ン酸を用い、 実施例 1 の （e)と同様の 方法で処理すると、 標記化台物 （2.6g、 収率 37%) が無色結晶と して得られた。 融点 ； 202— 204°C

'H-NMR (400MHz, DMSO-d,) δ ； 1.50(m. H), 1.55(m, 2H), 1.85(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.62(m, 2H).2.87(m.2H), 3.40(ra, 4H).3.70(s, 3H).3.72(s.3H), 6.53(s. IH).

10.24(s. IH)

(d) 4 — ァセチルォキ シー 5 , 8 — ジメ ト キ シ一 2, 3 — ジメ チ ルー 7 _ ( 3 — ォキ ソ 一 3 — ビベ リ ジノ ー 1 —プロ ビル） キノ リ ンの台成

I 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 5 , 8 — ジメ ト 牛 シー 2 , 3 — ジ メ チ ルー 4 一 ォ 牛 ソ 一 7 — ( 3—ォキソ 一 3 — ビペ リ ジノ 一 1 —プロ ビル） キノ リ ン （2.6g、 7. Ommol) の ジク ロロメタ ン （30ml) 溶液に、 氷冷下、 ト リェチルァ ミ ン （1.93mし Htnmol) と無水酢酸 （1.3ml、 14 mmol) を加えた。 得られた混合物を、 室温で 12時間撹拌 し、 その後、 それに水を加えた。 得られた混合物からジク ロロメ タ ンで抽出した。 有機相を水洗後、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得 られた残渣を、 シリ カゲルカ ラムク ロマ トグラフ ィ一 （50%酢酸ェチル へキサ ン） で精製した。 このよ う に して、 標記化合物 （2.4g、 収率 84%〉 が無色結晶と して得られた。

融点 ； 122 - 123°C

lH-NMR(400MHz, CDC1₃) δ ； 1.42-1.64 (m, 6H), 2.24(s, 3H), 2. 1 (s, 3H).2.66(m, 2H). 2.71 (s, 3H).3.06 (m, 2H), 3.40(m, 2H), 3.57(πι.2H), 3.88 (s.3H), 4.03(s.3H), 6.68 (s, 1H)

(e) 4 ー ァセチ ノレオ牛 シー 5 , 8 — ジメ ト キ シー 3 - メ チ ルー 7 — （ 3 — ォ キ ソ ー 3 — ビペ リ ジノ ー 1 一プロ ピル） 一 2 —キ ノ リ ンカ ルボキ シアルデ ヒ ドの台 成

4 ー ァセチルォ牛 シー 5, 8— ジメ ト キ シー 2 , 3 — ジ メ チノレー 7 — （ 3 —才 キ ソ 一 3 — ビペ リ ジノ 一 1 — プロ ビル） キノ リ ン （ 2.4g、 5.8 mmol) のキ シ レ ン

(40ml) 溶液に、 二酸化セ レ ン （910rag、 8.2πιπιο1) を加え、 得られた混合物を 3 時間加熱還流した。 室温まで冷却した後、 反応液を濾過し、 不溶物をセライ トで 濾去した。 濾液を減圧下に濃縮し、 その残渣を、 シ リ カ ゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ー （50%^酸ヱチルズへキサ ン） で精製した。 こ のよ うにして、 標記化合物

(1.25g、 収率 50%) が黄色結晶と して得られた。

融点 ； 135 - 136 °C - 0££s/96fcvl〕d

実施例 140

1 , 4ー ジ ヒ ドロ ー 7 , 8—ジメ チルー 2 — （ 4 ー ヒ ド ロキ シー 4ー メ チノレー 3—ォキ ソ一 1 —ペ ンテニル） 一 3'—メ ト キ シメ チル一 4一ォキ ソ キノ リ ン

(a) 4ー メ ト キ シメ ト 牛 シー 2 , 8 — ト リ メ チルー 3 —キノ リ ンカ ルボ ン酸 ェチ エ ス テルの合成

2 , 3—ジメ チルァニ リ ン （20g 165ramol) と ァセチルマ ロ ン酸ジェ チルエ ス テル （33.3g 165mraol) の混合物を、 室温で 12日間撹拌した。 反応液をシ リ カゲ ルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （ 2 %酢酸ェチルノへキサ ン） で精製した。 得られ た生成物を、 実施例 1 の （e)と同様の方法での、 ジフ ユ ニルエーテル中での加熱 処理、 次いで実施例 1 の （f)と同様の方法での処理に供した。 このようにして、 標記化合物 （31g、 収率 62%) が無色油状物と して得られた。

'H-NMR(400MHz. CDC") 5 ； 1.43 (t, J = 7.0Hz.3H) , 2.49 (s.3H) .2.73 (s.6H) .

3.59(s.3H).4.46(q, J = 7. OHz, 2H), 5.24(s.2H).7.33(d, J = 8.4Hz.1H),

7.89 (d. J = 8.4Hz, 1H)

(b) 3— ヒ ドロ キ シメ チ ル一 4 ー メ ト キ シメ ト 牛 シ _ 2 , 7 , 8— ト リ メ チ ヰ ノ リ ンの合成

一 卜 4 ー メ ト 牛 シメ ト キ シ— 2， 7, 8ー ト リ メ チノレー 3 — キノ リ ンカ ルボ ン酸ェ チルエステル （1· 0g、 3.3 mmol) の無水テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （20ml) 溶液に、 氷 冷下で水素化アル ミ ニ ウ ム リ チ ウ ム （310nig、 8.2mraol) を加えた。 得られた混合 物を同温度で 50分間撹拌し、 次いで、 得られた反応液を氷水に注ぎ入れた。 得ら れた混合物を濾過し、 不溶物を濾去後、 濾液から酢酸ュチ ルで抽出した。 有機相 を飽和食塩水で洗净後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去 したところ、 標記化合物 （0.8g、 収率 93%) が無色結晶と して得られた。

'H-NMR(400MHz, CDC ) δ ； 2.49 (s, 3Η) .2.75 (s, 3Η) , 2.87 (s, 3Η) , 3.70 (s, 3Η) , 4.81 (d, J = 6.8Hz. IH).5.17(s.2H), 7.31(d. J = 8.4Hz, IH).7.66(d. J = 8.4Hz, IH) (c) 4ー メ ト キ シメ ト キ シ一 3 ー メ ト キ シメ チル一 2 , 7， 8— ト リ メ チルキノ リ ンの合成

3 — ヒ ド ロキ シメ チ ルー 4 ー メ ト キ シメ ト キ シー 2 , 7， 8— ト リ メ チルキノ リ ン （0, 8g、 3.1 mmol) ON, N— ジメ チルホルムア ミ ド （20ml) 溶液に、 氷冷 下で水素化ナ ト リ ウ ム （60%、 0.14g 3.4mmol) を加えた。 得られた混合物を室 温で 20分間撹拌した後、 再び氷冷した。 次いで、 その混合物に、 ヨ ウ化メ チ ル (0.19 mし 3.1 mmol) を加えた。 得られた混合物を室温で 3時間撹拌した後、 得 られた反応液に水を加えた。 得られた混合物から酢酸ェチ ルで抽出した。 有機相 を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去 すると、 標記化合物 （0.8g.収率 94%) が黄色結晶と して得られた。

Ή-NMR (400MHz. CDC1₃) <5 ； 2.48 ( s , 3 H) , 2.73 (s.3H ) , 2.80 ( s, 3 H) .3.44 ( s, 3H) , 3.65(s, 3H), 4.65(s, 2H).5.23(s.2H), 7.30(d. J = 8.4Hz. IH).7.81(d, J = 8.4Hz, IH)

— (d) 1,4 — ジ ヒ ド ロ 一 3—メ ト キ シメ チル一 4一ォキ ソ一 2.7, 8 — ト リ メ チルキ ノ リ ンの合成

4 ー メ ト キ シメ ト キ シー 3 —メ トヰ シメ チルー 2, 7 , 8— ト リ メ チノレキノ リ ン （0.6g、 2.18mmol) のエタ ノ ー ル （lOrol) 溶液に、 1 N塩酸 （ 1 ml) を加え、 得られた混合物を室温で 30分間携拌した。 反応液に水を加え、 得られた混合物か ら酢酸 チ ルで抽出した。 有機相を水洗後、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去すると標記化合物 （0.5g.収率 100%) が無色結晶と して得られ た。

Ή-ΝΜΗ(400ΜΗζ. CDC ) δ ； 2.38 (s.3Η).2.44 (s, 3Η) .2.55 (s, 3Η) , 3.39 (s, 3Η) , 4.58(s, 2H).7.14(d. J = 8. OHz, IH).8.14(d. J = 8.0Hz, 1H)

(e) 4 一 べ ン ゾイ ノレオキ シー 3 — メ ト 牛 シメ チ ノレー 2, 7, 8 — ト リ メ チ キ ノ リ ンの合成

1， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 3 — メ ト キ シメ チ ル _ 4 一ォキ ソ 一 2 , 7 , 8 — ト リ メ チ ルキ ノ リ ン （0.2g、 0.87mmol) を、 塩化ベ ンゾィ ルを用い、 実施例 139の（d)と同 様の方法で処理すると、 標記化合物 （0.3g、 収率 100%) が無色結晶と して得ら れた。

'H-NMR(400MHz. CDC1₃) δ ； 2.48 (s.3Η) , 2.77 (s.3Η) .2.86 (s, 3Η) , 3.31 (s, 3Η) , 4.59 (s, 2H) .7.47 -7.76 (m.5H) , 8.14-8.19 (in, IH) , 8.30-8.35 (m, IH) (f) 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 7， 8 — ジ メ チ ルー 2 — ( 4 — ヒ ド ロ 丰 シー 4 ー メ チ ルー 3 —ォキ ソ一 1 一ペンテニル） 一 3 — メ ト キ シメ チノレー 4—ォキ ソ キノ リ ン の合成

4 =：ン ゾイ ノレオキ シー 3 ー メ ト キ シメ チノレー 2, 7, 8— ト リ メ チ ノレキノ リ ンを、 実施例 139 の（e)及び（f)と同様の方法でに処理する と、 標記化合物が黄色 結晶と して得られた。

融点 ； 147 - 148°C

'H-NMR(400MHz, DMSO-d.) <5 ； 1.30 (s, 6H) .2.38 (s.3H) , 2.44 (s.3H) , 3.27 (s, 3H) , 4.38(s, 2H).5.55(s, IH), 7.17(d, J=8. OHz, IH), 7.67(d, J=16. OHz. IH),

7.74(d, J = 16. OHz. IH), 7.87(d. J = 8. OHz. IH).10.21 (br. s, IH)

実施例 141

1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 7, 8 — ジメ チルー 2 — ( 4 — ヒ ド ロキ シー 4— メ チノレー 3 —ォキ ソ一 1 一ペンテュル） 一 3 — メ ト キ シェ ト キ シメ チル一 4一ォキ ソキ ノ リ ン

ョ ゥ化メ チルの代わりに 2 —プロモェチ ルメ チルエーテルを用いた以外は、 実 施例 140の（c)と同様の方法を行った。 次いで、 得られた化合物を、 実施例 14Q の (d) - (f)と同様の方法で処理する と、 標記化合物が黄色結晶と して得られた。 融点 ； 140 - 14TC

Ή-NMR (400MHz. DMSO-d ₆) δ ； 1.30 (s, 6Η) .2.38 (s, 3Η) , 2.44 (s, 3Η) , 3.21 (s, 3Η) , 3.46(m.2H), 3.56(m, 2H), 4.46(s.2H).5.49(s.1H).7.17(d. J = 8.0Hz.1H),

7.69 (d, 16· 0Hz, 1H) , 7.76 (d, J =l 6. OHz.1H) .7.87 (d. J = 8. OHz.1H) .10.21 (s.1H) 実施例 142

1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 7 , 8 — ジメ チノレー 2 — （ 4 ー ヒ ド ロキ シー 4 ー メ チルー 3 _ォキソ一 1 一ペ ンテニル） 一 3 — （ N—メ チルー t 一ブチルカ ルボニルア ミ ノ メ チル） 一 4 — ォ牛 ソキノ リ ン

(a) 4 — メ 卜 キ シメ ト キ シー 3 — ( N— メ チルー t —ブチ ルカ ボニルア ミ ノ メ チル） ー 2 , 7 , 8 — ト リ メ チルキノ リ ンの合成

3 — ヒ ド ロキ シメ チ ルー 4 ー メ ト キ シメ ト キ シ一 2， 7 , 8 — ト リ メ チルキ ノ リ ン （1.56g、 6mraol) 、 2 , 4 , 6 —コ リ ジン （ 1.6m 1、 12 mmol) 及び塩化リ チ ゥ 厶 （0.28g、 6.6mmol) の N, N— ジメ チルホ ルムア ミ ド （50ml) 溶液に、 氷冷 下で塩化メ タ ン ス ルホニル （0.51ml、 6.6 ramol) を加え、 得られた混合物を同温 度で 40分間撹拌した。 得られた反応液に、 メ チ ルァ ミ ン （40%メ タ ノ ール溶液、

30ml) を加え、 得られた混合物を室温で 30分間撹拌した。 得られた反応液を水に 注ぎ入れ、 得られた混合物から酢酸ェチ ルで抽出した。 有機相を飽和食塩水で洗 净後、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去すると、 粗 4 — メ ト キ シメ ト キ シ一 3 _ (N— メ チ ルア ミ ノ メ チ ） 一 2， 7 , 8 — ト リ メ チ ノレキ ノ リ ンが、 褐色油状物と して得られた。 この油状物、 ト リ ヱチルァ ミ ン （2.5ml、

18mmol) 及び触媒量の 4 ー ジ メ チ ルア ミ ノ ビ リ ジ ン （ 5 mg〉 の ジ ク ロ ロ メ 夕 ン

一 (30ml) 溶液に、 塩化ビバロイル （l, lg、 9 mmol) を加え、 得られた混合物を室 温で 12時間撹拌した。 得られた反応液を水に注ぎ入れ、 得られた混合物から酢酸 ェチルで抽出した。 有機相を飽和食塩水で洗净後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥 した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 （30%酢酸ェチル /へキサ ン） で精製した。 こ のよ う に して、 標記化合物

(0.7g、 収率 33%) が無色結晶と して得られた。

'H-NMR(400MHz, CDC ) <5 ； 1.33 (s.9H) .2.49 (s, 3H) , 2.63 (s.3H) , 2.7 (s, 3H) . 2.85(s.3H), 3.65(s, 3H), 5.01(s.2H).5.19(s.2H).7.33(d. J=8.4Hz.1H),

7.74(d, J=8.4Hz, 1H)

(b) 1 , 4 — ジ ヒ ドロ 一 7 , 8— ジ メ チ ノレー 2 — 4 ー ヒ ド ロ キ シー 4 — メ チ ルー 3 —ォキ ソ一 1 ーぺ ン'テニル） 一 3 — ( N— メ チル一 t ー ブチルカ ボニル ア ミ ノ メ チ ル） 一 4 一ォキソ キノ リ ンの合成

4 ー メ ト キ シメ ト キ シ一 3 — (N—メ チル一 t —ブチノレ力 ノレボニルア ミ ノ メ チ ル） — 2, 7, 8 — ト リ メ チルキ ノ リ ンを、 実施例 140 の（d)—け）と同様の方法 で処理すると、 標記化合物が淡黄色結晶と して得られた。

融点 ； 16Q - 16TC

Ή- MR (400MHz, DMS0-d₆) δ ； 1.14 (s.9Η) .1.28 (s.6Η) , 2.39 (s.3Η) .2.46 (s.3Η) .

2.88(s.3H).4.60(s.2H).5.48(br. s, 1H), 7.19(d. J = 8.0Hz.1H),

7.51(d, J = 16.0Hz, 1H), 7.67(d, J = 16.0Hz, 1H), 7.89(d, J = 8.0Hz, 1H), 9.97(s.1H)

6- 実施例 143

1 , 4—ジ ヒ ド ロ ー 7 , 8—ジメ チノレー 2 — .（ 4 ー ヒ ド ロキ シ一 4 ー メ チ

3—ォ牛ソ _ 1 一ペ ンテニル） 一' 3 一 ' （ N—メ チルベ ンゾィ ルア ミ ノ メ チル） 一 4一ォキ ソ キノ リ ン

塩化ビバロイル （段階 _a) の代わりに塩化ベ ンゾィ ルを用いたこと以外は、 実 施例 142 と同様の方法を行い、 標記化合物を黄色結晶 して得た。

融点 ： 172— 173°C

'H-NMR(400MHz. DMSO-d.) 6 1.30(s, 6H).2.41(s.3H).2.50(s.3H), 2.71 (br. s, 1H), 4.77 (br. s.2H).5.56 (br. s, 1H), 7.22 (d. J=8.4Hz.1H), 7.25-7.65 (m.6H).

7.85-7.95 (m, 2H).10. ll(s, 1H)

実施例 144

1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 7 , 8—ジメ チノレー 2 — （ 4— ヒ ド ロキ シー 4 ー メ チノレー

3—ォキ ソ一 1 ； ンテュル） 一 3 一 （ N—メ チルベ ンゼンスノレホニノレア ミ ノ メ チ ル） 一 4一ォキ ソ キ ノ リ ン

塩化ピバロ ィ ル （段階 _a) の代わりに塩化ベ ンゼン スルホニルを用いたこ と以 外は、 実施例 U2 と同様の方法を行い、 標記化台物を黄色结晶と して得た。

融点 ； 169— 170°C

'H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ 1.55 ( s.6 Η) , 2.42 ( s.3Η ) , 2.47 ( s.3Η) , 2.61 (s, 3Η) ,

_ 1 π 3.69(s.1H).4.36(s.2H).7.20(d, J=8.4Hz.1H).7.31(d. J = 16.0Hz, 1H).

7.54-7.67 (m.3H), 7.84-7.88 (m.2H).8.05(d. J = 8. Hz.1H).8.09(br. s.1H).

8.27 (d, J=16.0Hz, 1H)

実施例 145— 220

適当な置換ァニ リ ン誘導体と適当なォキザ口酢酸ジェチルェ ス テル誘導体とを 実施例 1 の（e)— (g)と同様の方法で処理して得られる、 キノ リ ン— 2 — カ ルボキ シアルデ ヒ ド誘導体と、 適当なメチルケ ト ン体とを、 実施例 1 の（h) と同様の方 法で処理するか、 又は実施例 2の（c)一（ と同様の方法で処理するこ と によ り、 表 D記載の化合物を得た。

核磁気共鳴スぺク ト ルデータ において、 異性体が観測される場合には、 その比 率と異性体のデータ も記載した。

— 一

一 Γ ー

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一 一

1 Η·

一

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- Π' o -

— 一

€£I0/96df/X3d 8099€/96 O/A

£s9r/6d〕/dAi O

60Z

^CII30- 80Z

^CII30- LOZ

^CII30- 902

^CII30- S02

実施例 221

1 , 4ー ジ ヒ ドロ 一 7—ェチル一 4—ォキソ一 2 _ ( 3 —ォキ ソ一 1 _ブテニ ル） 一 3， 5， 8— ト リ メ ト キ シキノ .リ ン

(a) 7 —ェチル一 4 —メ ト キ シメ ト キ シー 2 — ( 3 —ォキ ソ一 1 ー ブテュル） 3， 5, 8 — ト リ メ ト キ シキノ リ ンの合成

実施例 1 の（g〉 で得られた 7 — ェチルー 4ー メ ト キ シメ ト キ シー 3, 5, 8 — ト リ メ ト キ シー 2 —キノ リ ンカ ルボキ シアルデ ヒ ド （ 600mg、 1.8mmol) の ジク ロ ロ メ タ ン （20πιΙ) 溶液に、 1 一 ト リ フ ユ ニルフ ォ ス フ オ ラ ニ リ デン一 2 —プロノ、' ノ ン （1. 36g、 4. 3ηιπιο1 ) を加え、 得られた混台物を 1 時間加熱還流した。 減圧 下に溶媒を留去後、 残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ一 （15%酢酸ェチ ル/へキサ ン） で精製した。 このよ うにして、 標記化合物 （ 670mg、 収率 100%) が黄色結晶と して得られた。

融点 ； 72~73°C

'H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ ； 1.28(t. J=7.6Hz, 3H).2.46(s, 3H),

2.82(q, J = 7.6Hz.2H).3.66(s, 3H).3.96(s.3H), 3.97(s, 3H).4.07(s, 3H),

5.25(s, 2H).6.69(s.1H), 7.52(d, J = 16.0Hz, 1H), 7.96(d, J = 16.0Hz.1H) (b) 1， 4 —ジ ヒ ドロ ー 7 —ェチルー 4 一ォキ ソ一 2 — ( 3—ォキソ一 1 ー ブテ ニル） 一 3 , 5 , 8 — ト リ メ ト キ シキノ リ ンの合成

7 —ェチル一 4 ー メ ト キ シメ ト キ シー 2 — ( 3 —ォキソ一 1 — ブテュル） 一 3 , 5， 8— ト リ メ ト キ シキノ リ ン （ S70mg、 1.8mmol) の酢酸ェチル （30ml) 溶液に, 1 N塩酸 （0. 5 ml) を加え、 得られた混合物を室温で 15分間撹拌した。 得られた 反応液に、 1 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液 （0.5 ml) と水を加え、 得られた混合物 から酢酸ヱチルで抽出した。 有機相を水洗後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥した _c 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残渣をジィソプロ ビルヱ一テルで結晶化させた _c このよ う に して、 標記化合物 （450mg、 収率 76%) が黄色結晶と して得られた。 融点 ； 113 〜114 。C

'H-NMR(400 Hz. CD₃0D) δ 1. 31 (t. J=7.6Hz.3H). 2. 5(s. 3H).

2.81 (q. J = 7.6Hz.2H), 3.85(s. 3H).3.90(s.6H), 6.64(s. IH).7. 19(d, J = 16. Hz. IH).

7.78 (d, J = 16.4Hz. IH)

実施例 222 - 236

適当な置換ァニ リ ン誘導体と適当なォキザ口酢酸ジェチルヱ ス テル誘導体とを 実施例 1 の（e)— (g)と同様の方法で処理して得られた、 キ ノ リ ン— 2 —カ ルボ牛 シア ルデ ヒ ド誘導体を、 実施例 221と同様の方法で処理する こ と によ り、 表 E記 載の化合物を得 た。

一一 一一

o \一

3— 実施例 237

4 ー ァセチルォキ シ一 7—ェチルー 2 — （ 4 ー ヒ ド ロキ シー 4 — メ チノレー 3 ォキ ソ一 1 一ペンテニル） 一 3, 5, 8 — ト リ メ ト キ シキノ リ ン

実施例 1 で得られた 1 , 4 ー ジ ヒ ドロー 7 —ェチルー 2 — （ 4 ー ヒ ドロキ シー 4 ー メ チ 3—ォキ ソ一 1 —ペ ンテュル） 一 4一ォキ ソ一 3, 5, 8— ト リ メ ト キ シキノ リ ン （6.0g 16mmol) の ジク ロ ロ メ タ ン （80ml) 溶液に、 氷冷下で ト リエチルァ ミ ン （1.94g 19.2 mmol) と無水酢酸 （1.66ml 17.6mmol) を加えた _c 得られた混合物を同温度で 10分間撹拌した後、 室温で 7 日間攬拌した。 減圧下に 溶媒を留去し、 残渣をシ リ 力 ゲル力 ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （15%酢酸ェチル Z へキサ ン） で精製し、 次いで、 得られた精製物をへキサ ン とジイ ソプロ ピル テルの混合溶媒 （ 1対 1 〉 で結晶化させた。 こ のよ うにして、 標記化合物 （5.68 g、 収率 85%) が黄色結晶と して得られた。

融点 ； 103 104 °C

'H-N.MR(400MHz. CDC ) δ ； 1.28 (t. J = 7.6Hz, 3Η) .1.52 (s.6Η) .2.45 (s, 3Η) .

2.82(q, J = 7.6Hz.2H).3.92(s, 3H).3.94(s, 3H).4.03(s, IH). .10(s. IH).

6.70(s, IH), 7.90(d, J = 1S.2Hz. IH).8.24(d. J = 15.2Hz, IH)

実施例 238— 242

実施例 23 59 3 2及び 166 の化台物を、 実施例 237 と同様に処理し、 表 F 記載の化合物を得た。

一： lc午一

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実施例 243

4一ベン ジルォキ シー 2 一 （ 4 ー ヒ ド ロキ シ一 4 ー メ チノレー 3—ォキ ソ一 1 一 ペ ンテュル） 一 3 — メ チルキノ リ ン

(a) 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ 一 3—メ チルー 4一ォキ ソ一 2—キノ リ ンカルボキ シアル デヒ ドの合成

ァニ リ ン とォキザロ プロ ピオ ン酸ジェチルエ ステルを実施例 1 の（e)—（g)と同 様に処理する こ と によ り得られた、 4 ー メ ト キ シメ ト キ シー 3—メ チルー 2 —キ ノ リ ンカ ルボキ シアルデヒ ド （ 10.7g、 46mmol) の酢酸ェチル （150ml) 溶液に、 1 N塩酸 （10ml) を加え、 得られた混合物を室温で 1 時間撹拌した。 析出する結 晶を濾取し、 水洗し、 乾燥した。 このよ う に して、 標記化合物 （7. 7g、 収率 89%) が淡黄色結晶と して得られた。

融点 ； 183 〜185 。C (分解）

'H-NMR(400MHz, DMSO-d.) δ ； 2. 38 (s, 3H).7. 29(ra. IH), 7.65 (m, IH),

7.88 (d, J = 8. OHz, IH).8.07(d. J = 8. OHz, IH). 10. 36(s, IH), 11.52 (br. s. IH) (b) 4 一べ ン ジルォキ シ一 3 —メ チルー 2 ノ リ ンカ ルボキ シアルデ ヒ ドの合 成

1 , 4— ジ ヒ ドロ _ 3—メ チルー 4一ォキソ一 2 —キノ リ ンカ ルボ牛 シアルデ ヒ ド （1.0g、 5.3 mmol) の N， N—ジメ チルホルムア ミ ド （20ml) 溶液に、 炭酸 力 リ ゥ ム （1. lg、 8. Ommol) と臭化べン ジル （0.95m 8. Ommol) を加え、 得られ た混合物を室温で 12時間撹拌した。 反応液に水を加え、 得られた混合物から酢酸 ェチルで抽出した。 有機相を水洗後、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥した。 減圧下 に溶媒を留去し、 得られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ 5 %酢 酸ェチル /へ丰サ ン） で精製した。 このよ う に して、 標記化台物 （ 900mg、 収率 61%) が無色結晶と して得られた。

融点 ； 110 -111 。c

'H-N R(400MHz, CDC1 ,) δ ； 2.71 (s, 3Η) , 5.09 (s, 2Η) . .38-7.47 (m, 3Η) .

7.48-7.54 (m.2H).7.64(m. IH).7.76(m. IH).8.10(m. IH), 8.22(d. J = 8.8Hz. IH).

10.32(s. IH)

(c) 4 一ペ ン ジノレオ キ ン一 2 — （ 4 ー ヒ ド ロ キ シ一 4 ー メ チ ノレー 3 —ォ キ ソ 一 1 —ペ ンテ ニル） 一 3 —メ チ ルキノ リ ンの台成

4 ίン ジルォキ シ一 3 —メ チルー 2 —キノ リ ンカ ボキ シアルデ ヒ ド （300 mg 1.08mmol) と 3 — ヒ ドロ キ シ一 3 —メ チルー 2 —ブ夕 ノ ン （133mg 1.3mmol) とを、 メ タ ノール （20ml) とテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン （10ml) に溶解し、 得られた溶 液に、 水酸化リ チ ウ ム 1水和物 （136mg 3.24 mmol) を加え、 得られた混合物を 室温で 12時間撹拌した。 反応液に水を加え、 得られた混合物から酢酸ェチルで抽 出した。 有機相を水洗後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥した。 '減圧下に溶媒を留 去し、 得られた残'渣をシ リ 力 ゲル力 ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （20%酢酸ヱチルノ へキサ ン） で精製した。 このよ う に して、 標記化合物 （110mg、 収率 28%) が淡 黄色結晶と して得られた。

融点 ； 92~93°C

'H-N R(400MHz. CDCh) δ ； 1.55 (s.6H), 2.51 (s.3H).4.03 (s. IH).5.08 (s.2H), 7.38-7.56 (m.6H).7.69(m, IH), 7.84(d, J = 14.8Hz, IH), 8.04(d, J = 8. Hz. IH), 8.10(d. J=8.4Hz. IH).8.22(d, J=1 .8Hz, IH)

実施例 244

4 一ベ ン ジルォキ シー 6 — ク ロ ロ ー 2 — （ 4 ー ヒ ドロキ シ一 4 —メ チノレー 3 — ォキ ソ一 1 ；ンテュル） 一 3 — メ チルキノ リ ン

(a) 4 —ベ ン ジルォキ シ _ 6 —ク ロ 3 —メ チルー 2 —キノ リ ンカ ノレポキ シァ ルデ ヒ ドの合成

-Ίοδ-一 4 ー ク 口 ロ ア二 リ ン とォキザロ ブ口 ピオ ン酸ジェチルエ ス テルを、 実施例 1 の (e)—（g)及び実施例 243 の（a)及び（b)と同様の方法で順次処理するこ と によ り、 標記化合物が無色結晶と して得られた。

融点 ； 123 ~124 °C .

'H-NMR(400MHz, CDCU) δ 2.70 (s, 3Η) , 5.08 (s.2Η) , 7.38-7.50 (m.5Η) .

7.67 (dd. J = 2.4Hz.9. OHz, IH), 8.02(d, J = 2.4Hz, IH), 8.13(d. J = 9. OHz. IH),

10.28(s, IH)

(b) 4一ベ ン ジルォキ シー 6—ク ロ ロ ー 2 — （ 4 ー ヒ ド ロ キ シ一 4 ー メ チノレー 3—ォキソ一 1 -ペ ンテニル） 一 3—メ チルキノ リ ンの合成

4 ；ン ジルォキ シー 6一ク ロ 3—メ チノレー 2—キ ノ リ ンカ ボ牛 シアル デ ヒ ドを、 実施例 243の（c)と同様の方法で処理すると、 標記化合物が淡黄色結晶 と して得られた。

lH-NMR(400MHz, CDC ) <5 1.55 (s, 6H) .2.50 (s, 3H) .3.98 (s, 1H) .5.07 (s.2H) , 7.38-7.50 (ra, 5H).7.61 (dd, J = 2.4.9.2Hz, IH), 7.83(d, J = 14.8Hz.1H).

7.97 (d. J = 2. Hz. IH), 8.03(d. J = 9.2Hz. IH), 8.18 (d, J = 14.8Hz. IH)

融点 ； 106 107 °C

実施例 245 - 249

4 ίン ジルォキ シ一 6—ク ロ 3 — メ チ ノレー 2—キ ノ リ ン カ ルボキ シア ル デ ヒ ドと適当なメ チ ルケ ト ン誘導体とを、 実施例 243の（c)と同様の方法で処理す ると、 表 G記載の化合物が得られた。

21 o - 0εεβ«_τ/ϊυ OA99ε/96V _

'ίΚ ヽ

6 — ク ロ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 3 — メ チノレ 一 4 一 ォ ヰ ソ 一 2 — ( 3 — ォ 丰 ソ ー 1 —ブテュル〉 キ ノ リ ン （実施例 222 ) を、 臭化べン ジルの代わり に ヨ ウ化 メチルを用いること以外は実施例 243の（b)と同様の方法で処理し、 標記化合物を 無色結晶と して得た。

融点 ； 147 ~148 °C

'H-NMR(400MHz, CDCU) δ ； 2.46(s.3H).2.53 (s.3H), 3. 97 (s.3H).

7.47 (d, J = 15.4Hz. IH), 7.60(dd. J = 2.4Hz, 9. 1Hz, IH), 7.90(d, J = 15.4H2. IH), 7.98(d. J=9.1Hz. IH).8.00(d. J=2.4Hz, IH)

実施例 252

4 =： ン ジルォキ シ一 6 — ク ロ 口 一 3 —メ チ ルー 2 — （ 3 —ォ キソ一 1 ー ブテ ニ ル） キノ リ ン

実施例 222 で得られた 6 — ク ロ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 3 —メ チルー 4 ー ォ キ ソ — 2 — （ 3 —ォ牛ソ一 1 一ブテ ュル） キノ リ ンを、 実施例 243の（b)と同様の方 法で処理すると、 標記化合物が無色結晶と して得られた。

融点 ； 126 ~127 。C

'H-NMR(400MHz. CDC1₃) <5 ； 2.46 (s.3H) .2.47 (s. 3H) , 5.07 (s, 2H) .7.39

7. 7 (m, 6H), 7. 60(dd, J = 2.4Hz, 9. OHz, IH), 7.88 (d, J = 15. Hz, IH),

7.96 (d. J=2.4Hz. IH).8.00 (d, J=9. OHz, IH)

—

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一 S — ^ — ーべ' 卡 α ,·ί — ） 一 S— エ ー 8 — 卡 ^ t ^ー

ss2 mrnrn oeeio/96dr/iDd 8099£/96 ΟΛλ (a) 6 —ク ロ 3 — メ チノレー 4 一 （ 4 一メ チルフ ユ ノ キ シ） 一 2 —キ ノ リ ンカ ルボ ン酸ェチルエ ステルの合成

4 , 6 — ジ ク ロ 3 — メ チ ル一 2 —キ ノ リ ン カ ボ ン酸ェ チルエ ス テ ル ( 600mg 2. linmol) と 4 一メ チルフ ユ ノ ール （ 1. 14g 10. 5mmol) とを、 180°Cで

2時間加熱撹拌した。 冷却後、 反応液を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー ( 10%酢酸ェチルズへキサ ン） で精製した。 こ のよ う に して、 標記化合物と 4 — メ チルフ ユ ノ ールの混合物 （ 520 rag) が得られた。 これは、 更に精製することな く次の反応に使用した。

(b) 6 —ク ロ ロ ー 3 — メ チル一 4 一 （ 4 ー メ チ ノレフ エ ノ キ シ） 一 2 —キノ リ ンカ ルポキシアルデヒ ドの合成

粗 6 — ク ロ 口 一 3 — メ チル一 4 一 （ 4 ー メ チ ノレフ エ ノ キ シ） 一 2 —キ ノ リ ンカ ルボ ン酸ェ チルエ ス テ ル （ 520 rag) を、 実施例 1 の（g) と同様の方法で処理する と、 標記化台物 （ 270 mg) が無色結晶と して得られた。

融点 ； 129 130 °C

'H-NMR(400MHz, CDC1₃) <5 2. 31 (s, 3H) .2. 55 ( s. 3H) , 6. 67 (d, J = 8.4Hz, 2H),

14· - 1て

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実施例 256

4 一 （ 4 一 カ ルボキ シベ ン ジルォキ シ） ー 2 — （ 4 — ヒ ド ロ キ シー 4 ー メ チ ルー 3 —ォ キソ一 1 一プロぺニル） 一 3 — メ チルキノ リ ン

(a) 4 一 （ 4 —メ ト キ シカ ルボニルベン ジルォキ シ） 一 3 —メ チ ルー 2 —キノ リ ンカ ルボキ ンアルデヒ ドの合成

1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 3 — メ チルー 4 — ォキソ 一 2 —キノ リ ンカ ボ牛 シアルデ ヒ ド （実施例 243の（a)) を、 臭化 4 ー メ ト キ シカ ルポニルべ ン ジルを用いて、 実 施例 243の（b)と同様の方法で処理すると、 標記化合物が無色結晶と して得られた c 融点 ； 115 〜 116 て

Ή-NiMR (400MHz, CDC1₃) δ 2.71(s, 3H), 3.96(s.3H), 5.14(s, 2H),

7.60(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.65(m, IH).7.77(m, IH), 8.06(m, IH).8.12(d, J = 8.4Hz, 2H),

8.22(m, IH) (b) 4 — ( 4—力 ボキ シベ ン ジルォキ シ） 一 2 — （ 4— ヒ ドロ キ シー 4 ー メ チ ルー 3 —ォキソ一 1 一プロぺニル"） 一 3 —メ チルキノ リ ンの合成

4 一 （ 4 ー メ ト キ シカ ボニルベンジルォ牛 シ） 一 3 ー メ チルー 2 —キノ リ ン カ ルボキ ンアルデヒ ドを、 実施例 243の（c)と同様の方法で処理すると、 標記化合 物が淡黄色結晶と して得られた。

融点 ； 154 155 。C (分解）

'Η-匪（400MHz, DMS0-d_e) δ ； 1.29 (s.6Η) .2.48 (s, 3Η) , 5. 18 (s, 2Η) , 5.62 (s, 2Η) . 7.59(m, IH).7.68 (d, J=8.4Hz, 2H) .7.74(m. IH).7.93 (d, J=15.2Hz, IH),

7.97-8.07 (m.4H).8.07(d. 15.2Hz, IH). 13.03(br. s. IH)

実施例 257 - 261

1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 3—メ チル一 4 一 才キソ 一 2—キノ リ ンカ ルボキ シアルデ ヒ ド、 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 8 —メ ト キ シー 3 —メ チ 4 一ォキ ソ一 2 —キノ リ ン カ ノレボキ シアルデ ヒ ドまたは 6 —ク ロ 口 一 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 3 — メ チ ノレ一 4 —ォキソ一 2—キノ リ ンカ ボキ シアルデヒ ドを、 カ ルボン酸エ ス テル部分を を有する適当なハ ロ ゲン化合物を用いて、 実施例 243 の（b)、 （c)と同様の方法で 処理すると、 表 H記載の化合物が得られた。

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一 ？ 実施例 262

4 一 （ 5 —カ ルボキ シー 1 一ペ ンチ 才キ 'ン） 一 7 ェチルー 2 — （ 4 ー ヒ ド 口ヰ シー 4 ー メ チルー 3 —ォキソ一.1 一ペンテュル） 3 , 5 , 8 — ト リ メ ト ヰ シ牛ノ リ ン

7 —ェチル一 4 ー メ ト キ シメ ト キ シー 3, 5 , 8 — ト リ メ ト キ シー 2 —牛ノ リ ンカ ルボ牛 シアルデヒ ド （実施例 1 0(g)) を、 実施例 243の（a) と同様の方法で 処理し、 得られた化合物を、 6 —プロモへキサ ン酸ェチルエ ス テ ルを用いて、 実 施例 243 の（b)及び（c)と同様の方法で処理すると、 標記化合物が黄かつ色油状物 と して得られた。

lH-N R(400MHz, CDC1₃) δ ； 1.29(t, J = 7.6Hz.3H).1.53 (s.6H) , 1.60-1.67 (m, 2H). 1.73-1.83 (m, 2H) .1.87-1.96 (ra.2H).2.43(t, J = 7.4Hz.2H).2.83(q. J = 7.6Hz.2H) . 3.96(s, 3H).3.97(s.3H), 4.10(s, 3H).4.12(t, J = 6.9Hz.2H), 6.68(s.1H).

7.90(d. J=15.4Hz, 1H).8.28(d. J=15.4Hz, 1H)

実施例 263

4 - ( 5 —力 ボキ シ一 1 一ペ ンチノレオ キ シ） 一 6 — ク ロ 3 —メ チ ノレー 2 — 3 —ォキソ一 1 ー ブテュル） キノ リ ン

(a) 4 5 —カ ルボキ シー 1 ペ ンチルォヰ シ） 6 — ク ロ 3 — メ チル 2 — （ 3 —ォキソ一 1 ーブテニル） キノ リ ンメ ト 牛 シメ チルエス テルの合成

実施例 222 で得られた 6 —クロ 1 , 4 ー ジ ヒ ドロー 3 —メチルー 4 ーォキ ソ ー 2 — ( 3 —ォキソ一 1 ー ブテュル） キノ リ ンを、 6 —ブロモへキサ ン酸メ ト キ シメ チルエ ステルを用いて、 実施例 243の（b)と同様の方法で処理すると、 標記 化合物が淡黄色結晶と して得られた。

'H-NMR(400 Hz. CDC1₃) <5 1.61-1.71(m.2H).1.76-1.86 (m.2H),

1.93-2.02(m.2H).2.45(s.3H).2.46(t. J=7.2Hz.2H).2.52(s.3H).3.48(s.3H).

4.00(m.2H).5.24(s, 2H).7.47(d. J = 15.6Hz. IH).7.60(dd. J = 2.4Hz.8.8Hz. IH), 7.89(d, J = 15.6Hz. IH), 7.95(d, J = 2.4Hz. IH).7.98(d. J = 8.8Hz, IH)

(b) 4 5 —力 ボキ シ一 1 チ ルォキ シ） 一 6 — ク ロ 3 ー メ チ

2 — （ 3 —ォ キソ一 1 ーブテュル） キノ リ ンの合成

4 一 （ 5 — 力 ボキ シ一 1 ？ ンチノレオ キ シ） 一 6 — ク ロ ロ ー 3 ー メ チ ノレー

2 — ( 3 — ォ牛 ソ 一 1 一ブテニル） キノ リ ン （ 650mg 1.55nimol) を、 酢酸 （12 ml) 一水 （8 ml) の混台溶媒に溶解し、 得られた溶液を、 60°Cで 30分間加熱した _c 室温まで冷却した後、 反応液に水を加え、 得られた溶液から酢酸ヱテルで抽出し た。 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥し、 次いで、 減 圧下に溶媒を留去した。 得られた残渣をシ リ 力ゲル力 ラ ム ダロマ ト グラ フ ィ ー (20%酢酸ェチル /へキサ ン〜 3 %メ タ ノ ール ジク ロ ロ メ タ ン） で精製し、 得 られた ものをヱタノ ールから再結晶したと こ ろ、 標記化合物 （156mg、 収率 27%) が黄色結晶と して得られた。

融点 ； 128 〜129 °C

'H-N R(400MHz. DMSO-d.) δ ； 1. 8-1.64 (m.4Η) .1.80-1.91 (m.2Η) ,

2.26(t, J = 7.0Hz, 2H), 2.43(s.3H), 2.48(s.3H), 3.99(t, J = 6.2Hz, 2H),

7.23(d. J = 15.6Hz.1H).7.71(d. J = 9.0Hz.1H), 7.86(d. J = 15.6Hz.1H).7.95(s, 1H).

7.99(d. J = 9.0Hz, 1H).12.02(br. s, 1H)

実施例 264

4 一 〔 3 — ( 4—カ ノレボメ ト キ シフ ユ 二ル） 一 1 一プロ ボキ シ〕 一 6—ク ロ 口 一 2 — （ 4 ー ヒ ドロ キ シ一 4 ー メ チルー 3—ォキ ソ一 1 一ペ ンテニル） 一 3 — メ チノレキノ リ ン

COOCH,

実施例 22で得られた 6—ク ロ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 2 — （ 4 ー ヒ ド ロキ ン一 4 ー メ チ ノレ 一 3 —ォキ ソ— 1 一ペ ン テ 二 ノレ ） 一 3 —メ チ ルキ ノ リ ンを、 3 — ( 4一カ ルボメ ト キ シフ ヱ ニル） 一 1 一ブロモプロパンを用い、 実施例 243の（b) と同様の方法で処理するこ と によ り、 標記化合物が淡黄色結晶と して得られた。 融点 ； 95〜96°C

Ή-NMR (400MHz, CDC1₃) 5 ； 1.54 (s.6H) .2.25-2.34 (m.2H) , 2.52 (s, 3H) ,

3.02(t, J = 7.8Hz, 2H).3.92(s.3H).3.96(s.1H). .02(t. J = 6.3Hz.2H).

7.36(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.61(dd, J = 2.4Hz.9.0Hz, 1H), 7.81(d, J = 14.8Hz, 1H),

7.95 (d, J = 2. Hz, 1H) .8.00-8.04 (m.1H) , 8.02 (d, J = 8.1Hz, 2H) .

一 8.18(d, J = 15. OHz. IH)

実施例 265

4 - 〔 3 一 （ 4 —カ ルボキ シフ ニル） 一 1 —プロ ボ牛 シ〕 一 6

2 - ( 4 ー ヒ ドロ キ シー 4一メ チル一 3 —ォキ ソ一 1 一ペ ンテュル） 3 ー メ ルキ ノ リ ン

実施例 264 で得られた 4 一 〔 3 — ( 4 —カ ルボメ ト キ シフ ヱ ニル） 一 1 一プロ ポキ シ〕 一 6 —ク ロ ロ ー 2 — （ 4 ー ヒ ド ロ牛 シ一 4 —メ チルー 3 —ォキ ソ _ 1 一 ペ ンテュル） 一 3 —メ チルキノ リ ン （726mg、 1. 51mmol) を、 水 （5ml) —メ タ ノ ール （6nil) —テ ト ラ ヒ ド πフ ラ ン （6ml) 混合溶媒に溶解し、 次いで、 得られ た溶液に、 水酸化リ チ ウ ム 1水和物 （190mg、 4.53mmol) を加えた。 得られた混 合物を、 60°Cで 30分間加熱した。 反応液を室温まで冷却した後、 それに水及び 1 N塩酸 （4.5 ml) を加え、 次いで、 得られた溶液から、 酢酸ェチルで抽出した。 有機相を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥し、 次いで、 減圧下 に溶媒を留去した。 得られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ 5 % メ タ ノ ール/ジク ロロメ タ ン） で精製すると、 標記化合物 （ 200nig、 収率 28¾) が 淡黄色結晶と して得られた。

融点 ； 156 - 158 °C (分解）

'Η -腿（400MHz. DMS0-d_s) δ ； 1.27 ( s.6Η) .2.15-2.26 (m.2Η) .2.48 (s.3Η) , 2.93(t. J = 7.7Hz.2H), 4.03(t. J = 6.2Hz.2H), 5.60(s, IH), 7.42(d, J = 7.9Hz.2H). 7.71 (dd. J = 2.3Hz.9. OHz. IH).7.81-7.97(m.4H).8.03(d. J = 9. OHz. IH).

8.04 (d. 14.8Hz, IH) .

、 一 実施例 266

( E ) - 3 - 〔 2— （.4ー ヒ ド ロキ シー 4—メ チルー 3 —ォキ ソ 1 一 ^ ^ ンテ 二ノレ） 一 3 —メ チルー 4一 （ 3—フ Λ 二ノレ一 1 一プロ ビルォキシ） 8 —キノ リ ル〕 一 2—プロペ ン酸

(a) 8 —ブロ モ ー 3 —メ チルー 4 一 （ 3 —フ エ 二ルー 1 一プロ ビルォ キ シ） 2—キノ リ ンカ ルボ ン酸ェチルエ ス テルの合成

2 ー ブロ モア二 リ ン とォキザロ プロ ピオ ン酸ジェチ ルエ ステルを、 実施例 1 の (e) と同様の方法で処理し、 その後、 得られた化合物を、 1 一プロモー 3 —フ ユ ニルプロパンを用いて実施例 1 の（Π と同様の方法で処理することにより、 標記 化合物が無色結晶と して得られた。

lH-NMR(400MHz, CDC ) δ ； 1. 8 (t. J = 7.1Hz, 3Η) .2.26 (m, 2Η) , 2.52 (s, 3Η) .

2.93(m, 2H).4.07(m, 2H).4.52(q, J = 7.1Hz.2H), 7.21-7.28(m.3H).7.31-7.35(m, 2H),

7.40(m, 1H), 8.01-8.03 (m, 2H) (b) 8 ー ブロ モ 一 （ 1 , 1 ー ジメ チ ノレエ チ ル ジ メ チ ル ン リ ノレオ キ シメ チ ル） 3 — メ チル一 4一 （ 3 —フ エ ニル一 1 一プロ ビルォ牛 シ） キノ リ ンの合成

8 _ブロ モ一 3 —メ チルー 4 一 （ 3 —フ エ 二ルー 1 一プロ ピルォ牛 シ） 一 2 — キノ リ ンカ ルボ ン酸ェチルエ ステルを、 実施例 126の（b)と同様の方法で処理する ことにより、 標記化合物が無色油状物と して得られた。

Ή-NMR (400MHz. CDCU) <5 ； 0.10 (s.6H) .0.89 (s.9H) .2.25 (in.2H) .2.49 (s.3H) . 2.93(m.2H), 4.03(m.2H), 5.02(s.2H).7.20-7.35 (m.6H),

7.95 (dd. J = l.3Hz.7.5Hz, 1H).7.98(dd, J = l.3Hz.8.2Hz.1H)

(c) ( E ) — 3 — 〔 2 — ( 1 , 1 一 ジメ チ ルェ チル ジメ チ ノレ シ リ ノレオ キ シメ チ ル） 一 3 — メ チ ルー 4 一 （ 3 — フ エ ニル一 1 —プロ ピルォ キ ン） 一 8 —キ ノ リ ル〕 一 2 — プロペ ン酸ェチルエ ス テルの合成

8 — ブロモ ー （ 1 , 1 ー ジ メ チ ノレエ チ ル ジ メ チ ノレ シ リ ノレオ キ シ メ チ ノレ ） 一 3 — メ チ ルー 4 一 （ 3 — フ エ 二ルー 1 一プロ ピルォキ シ） キノ リ ン （11.6g、 23 mmol) 、 ア ク リ ル酸ェ チ ルエ ス テル （3ml、 27.7mtnol ) 及び n —プチ ルァ ミ ン (6. 6mK 27.7mmol ) の混合物に、 酸パラ ジゥ ム （103mg、 0.46mmol) と ト リ ー 0 _ ト リノレ フ ォ ス フ ィ ン （280mg、 0.92mmol ) を力 []え、 得られた混合物を、 窒素雰囲気下、 100°Cで 7時間加熱撹拌した。 それに酢酸ェチ ルを加えて希釈し、 次いで、 水と飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥後、 減圧下に 溶媒を留去し、 結晶を得た。 その結晶を、 5 %酢酸ヱチルズへキサ ンで洗浄する ことにより、 標記化合物 （11.8g、 収率 98%) が無色結晶と して得られた。

融点 ； 97〜98°C

'Η-丽" 00MHz, CDC1₃) δ ； 0. 10(s, 6Η).0.90(s, 9Η). 1. 37(t, J = 7.1Hz, 3Η), 2.26(m, 2H).2.48 (s, 3H).2.94(m, 2H), 4.04(m, 2H), 4.31 (q, J = 7. 1Hz, 2H),

5.01 (s.2H), 6.83 (d. J = 16.3Hz.1H).7.21-7.35(m, 5H), 7.49(m, 1H).7. 91 (m.1H). 8.06 (m, 1H), 8. 94(d, J = 16.3Hz.1H)

(d) ( E ) 一 3 — 〔 2 —ホル ミ ル一 3 —メ チルー 4 一 （'3 —フ ヱ ニルー 1 一プロ ビルォキ シ） 一 8 —キ ノ リ 一 2—プロペン酸ェチルエ ス テルの台成

( E ) — 3 — [ 2 - ( 1 , 1 — ジ メ チ ルェ チ ノレ ジ メ チ ノレ シ リ ノレオ キ シ メ チ ル） 一 3 —メ チ ノレ一 4 一 （ 3 —フ エ ニル一 1 一プロ ピルォ キ シ） 一 8 —キ ノ リ ル〕 一 2 —プ α ペ ン酸ヱチルエ ス テルを、 実施例 120の（b)と同様の方法で処理し. その後、 得られた化合物を、 実施例 1 の（8) と同様に、 二酸化マ ンガンで処理し た。 このよ うに して、 標記化合物が無色結晶と して得られた。

融点 ； 117 〜118 。C

Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ ； 1. 38 (t. J = 7.1Hz, 3Η) . 2. 38 (in, 2Η) .2. 70 (s, 3Η) .

2.94 (m, 2H).4.06(ra.2H).4.33 (q. J=7. 1Hz.2H). 6.88 (d, J=16.3Hz. 1H).

7. 21-7. 35 (m. 5H), 7. 65(m. 1H), 8.01(m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8. 95(d, J = 16. 3Hz, 1H). 10. 35(s.1H) (e) ( E ) — 3 — 〔 2 — （ 4 ー ヒ ドロキ シー 4 ー メ チ ルー 3 —ォキ ソ一 1 ？ ン ' テュル） 一 3 —メ チノレー 4 — ( 3 —フ エ 二ルー 1 —プロ ピノレオキ シ） 一 8 —キノ リ ル〕 一 2 — プロ ペ ン酸の合成

( E ) - 3 - 〔 2 —ホル ミ ノレ一 3 —メ チルー 4 一 （ 3 — フ エ 二ルー 1 —プロ ピ ルォキ シ） — 8 —キノ リ ル〕 一 2 —プロペ ン酸ェチルエ ス テルを、 実施例 243 の (c) と同様の方法で処理することにより、 標記化合物が淡黄色結晶と して得られ た。

融点 ； 179 -180 °C

'H-NMR(400MHz, DMSO-d₈) δ ； 1.30 (s.6Η) .2.18 (m.2Η) , 2.48 (s.3H), 2.85(m.2H). 4.04(m.2H).5.58(s. IH).6.89(d, J = 16.1Hz. IH).7.16-7.32(m.5H).7.62(m. IH).

7.95(d, J = 15.4Hz, IH).8. OKd, J = 15.4Hz. IH), 8.08(m. IH).8.20(m. IH).

8.78(d. J = 16. IHz. IH).12.43(br. s, IH)

実施例 267

8 — ( 2 —カ ルボキ シー 1 ー ェ チル） 一 2 — ( 4 — ヒ ド ロキ シ一 4 ー メ チノレー

3 —ォキソ 一 1 ； ンテニル） 一 3 —メ チルー 4 一 （ 3 — フ エ 二ルー 1 一プロ ビ ルォキ シ） キ ノ リ ン

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'H-NMR(400MHz. D SO-d.) δ ； 1.29 (s.6Η) .2.49 (s.3Η) , 5. 1 (s.2Η) , 5.64 (s. IH) , 7.36-7.46 (m, 3H).7.49-7. 54 (m, 2H). 7.92(d. J = 15.2Hz, IH).8.09(d. J = 8.8Hz, IH), 8.10 (d. 15. 2Hz. IH).8. 15(dd, J = l. 6Hz.8.8Hz, IH).8. 61 (d. J = l. 6Hz, IH).

13.25(br. s, IH)

実施例 269

( E ) 一 3 一 〔 4 一 ベ ン ジルォキ シー 2 — （ 4 ー ヒ ド ロ キ シー 4 ー メ チ ルー

3 — ォ キソ 一 1 1 ンテュル） 一 3 — メ チルー 6 —キ ノ リ ル〕 一 2 — メ チルプロ ペン酸

(a) 4 — ペ ン ジノレオ キ シー 2 — （ 4 — ヒ ド ロ キ シー 4 ー メ チ ノレー 3 — ォ キ ソ 1 ； ンテ ニル） 一 3 — メ チ ルー 6 — ヒ ドロキ シメ チ ノレキ ノ リ ンの合成

4 一 べ ン ジノレオ キ シー 6 ー ヒ ド ロキ シ メ チノレー 3 — メ チ ノレ一 2 —キノ リ ンカ ル ボ牛 シアルデ ヒ ド （1.24g、 mmol) を、 実施例 243の（c〉と同様の方法で処理する こ と によ り、 標 I己化合物 （7S0mg、 収率 48¾〉 が黄色結晶と して得られた。 -επ9¾ο/6ν1υΛ一 OM.

。リ

3=

(c) ( E ) 一 3 — [ 4 ： ン ジルォキ シー 2 — （ 4 — ヒ ド ロ キ シ ー 4 ー メ チ ルー

3—ォキソ一 1 一ペンテュル） 一 3 ー メ チノレー 6 —キ ノ リ ル〕 一 2 —メ チノレプロ ペ ン酸の台成

4 ；ン ジルォ牛 シー 2 — （4 ー ヒ ド ロキ シー 4 ー メ チ ルー 3 —ォ牛 ソ— 1 一 ペ ンテュル） 一 3 —メ チルー 6 — キノ リ ンカ ルボキ シアルデヒ ド （ 500mg、 1.28 ramol) の ジク ロ ロ メ タ ン （10ml) 溶液に、 カ ルボェ ト キ シェチ リ デン ト リ フ エ 二 ルホ ス ホ ラ ン （ 560mg、 1.55 mmol) を加え、 得られた混合物を室温で 3時間撹拌 した。 減圧下に溶媒を留去し、 その残渣を シルカ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー

(20% ^酸ェチルズへキサ ン） で精製した。 このよ う に して、 標記化合物のェチ ルエ ス テル体 （ 590 mg) が得られた。 これをテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 50ml) と水

(25ml) に溶解し、 得られた溶液に、 氷冷下で水酸化リ チ ウ ム 1 水和物 （156mg、 3.7 mmol) を加えた。 得られた混合物を室温で 24時間撹拌した後、 氷冷下で水と

1 N塩酸 （3.7 ml) をその混台物に加えた。 得られた混合物から、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機相を水洗後、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥した。 減圧下に溶媒を 留去し、 得られた残渣を シルカ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ 3 %メ タ ノ 一 ル / ジク π 口 メ タ ン） で精製した。 このよ う に して、 標記化合物 （420rag、 収率 74%) が黄色結晶と して得られた。

融点 ； 157 〜168 °C (分解）

'H-NMR(400MHz. DMSO-d.) <5 ； 1.29 ( s.6H) .2.03 (d. J = 1.2 Hz, 3 H) , 2.48 ( s , 3H) , 5.14(s, 2H).5.62(s.1H).7.36-7.46 (πι.3H).7.50-7.55 (m.2H).7.73(s, 1H).

7.80(dd. J = 2.0Hz.8.8Hz.1H), 7.92(d. J = 15.2Hz.1H).8.02-8.12(m, 3H).

12.65(br. s, 1H) 丄）ク一 実施例 270

2 - ( 4 ー ヒ ド ロキ シー 4 ー メ チノレー 3—ォ牛ソ一 1 ；ンテュル） 一 5—メ トキ シー 4 — ォヰ ソ一 3 , 7 , 8 — ト リ メ チルー 4 H— 1 一べン ゾピラ ン

(a) 2 , 4 —ジ ヒ ドロキ シー 6—メ チルベン ス アルデ ヒ ドの合成

3 , 5 — ジ ヒ ド ロ キ シ ト ルエ ン （ 45g、 363mmol) 及びオ ル ト ギ酸 ト リ エチ ル ( 430mし 2.9mol) のベンゼン （400ml) 溶液に、 氷冷下で塩化アル ミ ニ ゥ ム （71 g、 544mmol) をゆつ く り加えた。 得られた混合物を室温で 30分間撹拌した後、 そ れに希塩酸 （100 ml) を注意しながらゆっ く り加えた。 得られた混合物を、 更に 20分間撹拌した。 反応液に水を加え、 得られた混台物から酢酸ェチルで抽出した _c 有機相を水及び飽和食塩水で洗净後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥した。 減圧下 に溶媒を留去したとこ ろ、 結晶が析出した。 その結晶を濾取し、 ジク ロ ロメ タ ン で洗浄する と、 標記化合物 （28g, 収率 51%) が淡黄色結晶と して得られた。 濾 液を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 （10%酢酸ェチ ル Zへキサ ン） で精製 する こ と によ り、 更に標記化合物 （6.7g、 収率 12%) が得られた。

Ή-N R (400MHz, DMS0-d_e) δ ； 2.45 (s, 3Η) , 6.12 (s. IH) , 6.20 (s, IH) , 10.05 (s. IH) , 10.69(s, IH).12.05(s, IH)

-ュ 3十. (b) 2 — ヒ ドロキ シ一 ⁴ ー メ ト キ シー 6 —メ チ ルベ ン スア ルデヒ ドの合成

2 , 4 ー ジ ヒ ド ロ丰 シー 6 —メ チルベ ンズアルデ ヒ ド （34.7g、 228mmol) の N, N— ジメ チ ルホルムア ミ ド （ 200 ml) 溶液に、 氷冷卞で炭酸力 リ ウム lg、 300 mraol) とヨ ウ化メ チル （15.6mし 251mniol) を加えた。 室温で 12時間揎拌した後、 反応液を水に注ぎ入れ、 得られた混合物を希塩酸で酸性と した。 その後、 その混 合物から酢酸ェチ ルで抽出した。 有機相を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネ シゥ ムで乾燥した。 '减圧下に溶媒を留去し、 得られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （ 5 %酢酸ェチル Zへキサ ン） で精製した。 このようにし て、 標記化合物（19.2 g .収率 51%) が無色結晶と して得られた。

'Η-賺（綱 MHz. CDC1₃) δ ； 2.54(s.3Η).3.82(s.3Η).6.25(s.2Η).10.10(s, 1H), 12.48(s.1H)

(c) 2 , 3 — ジメ チル一 5 — メ ト キ シフ ヱ ノ ールの合成

亜鉛 （47g、 0.72mol) と塩化第二水銀 （3.7g、 13.8mmol) を、 水 （56ml) -濃 塩酸 （2.3 ml) 中で 5分間撹拌した。 水相を除去した後、 新たに水 （110 ml) と 濃塩酸 （142 ml) を加え、 得られた混合物に、 2 — ヒ ド ロ キ シ— 4 — メ ト キ シ—

6 — メ チ ルベ ンズアルデ ヒ ド （19. lg、 115mmol) のエ タ ノ ール （100 ml) 溶液を 加えた。 混合物を 40分間還流し、 次いで、 それに水を加えた。 得られた混合物か

- ら酢酸：!：チルで抽出した。 有機相を水、 飽和食塩水で洗'净後、 無水硫酸マグネ シ ゥ ムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留ますると、 標記化合物 （17.2g、 収率 98%) が 淡黄色結晶と して得られた。

'H-NMR(400MHz. CDC1₃) δ ； 2.09(s.3H).2.25 (s, 3H), 3.75(s, 3H), 4. 5(br. s.1H).

6.25(d. J = 2.4Hz.1H).6.35(d, J = 2.4Hz, 1H)

(d) 3 , 4 — ジメ チル一 5 — メ ト キ シメ ト キ シァニツ ール

2 , 3— ジメ チル一 5 — メ ト キ シフ エ ノ ール（18 g , 118mmol)の N, N— ジメ チ ルホルムァ ミ ド （ 300 ml) 溶液に、 氷冷下で 60%水素化ナ ト リ ウ ム （5.2g 130m raol) と ヨ ウ化メ チル （8.8ml 142 ramol) を加えた。 室温で 1時間攬拌した後、 反応液を水に注ぎ入れ、 得られた混合物から酢酸ェチ ルで抽出した。 有機相を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一 （ 5 %酢酸ェチルノへキサ ン） で精製した。 こ のよ う に して、 標記化合物 （20.8g、 収率 90%) が淡黄色油状 物と して得られた。

'H-N R(400MHz,CDCl3) δ ； 2.10 (s, 3H).2.25(s.3H).3.49 (s, 3H).3.77 (s.3H), 5.17(s.2H), 6.42(br. s.1H).6.55(br. s.1H)

(e) 3, 4 — ジメ チルー 6 — メ ト キ シ一 2 — メ ト キ シメ ト キ シベ ン ズ'ァ デ ヒ ド の合成

3 , 4—ジメ チル一 5—メ ト キ シメ ト キ シァニソ一ル （ 20.8g、 106mmol) の無 水エーテル （ 200 ml) 溶液に、 氷冷下、 窒素雰囲気下で、 n—ブチ ル リ チ ウ ム

(2.5Mへ牛サン溶液、 63.6m 159 mniol) をゆっ く り と加えた。 室温で 2時間撹 拌した後、 反応液を一 50°Cに冷却し、 その反応液に、 N, N—ジメ チルホルムァ ミ ド （23ml、 318 mmol) を加えた。 室温まで昇温させた後、 反応液を水に注ぎ入 れ、 得られた混合物から酢酸ェチルで抽出した。 有機相を水洗後、 無水硫酸マグ ネ シ ゥ ムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去すると、 標記化合物の粗生成物 （25.4 g ) が黄色油状物と して得られた。 これを更に精製することなく、 次の反応に使 用した。

'H-NMR(400 Hz. CDC1₃) δ ； 2.17 (s.3Η) , 2.32 (s, 3Η) , 3.59 (s, 3Η) , 3.88 (s.3Η) , 5.04(s.2Η), 6.60(s.1H).10.41(s, 1H)

(f) 3 ' ， 4 ' 一ジメ チルー 6 ' —メ ト キ シ一 2 ' — メ ト キ シメ ト キ シプロ ピオ フ ユ ノ ンの合成

3， 4—ジ メ チ ルー 6—メ ト 牛 シ一 2—メ ト キ シメ ト キ シベ ン ツ ァ ノレデ ヒ ド (25.4g、 113mmol) のテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 200 ml) 溶液に、 窒素雰囲気下で、 - 50°Cにて、 塩化マ グネ シゥ ム （ 2 Mテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン溶液、 73ral、 147mmol) をゆっ く りを加えた。 得られた混台物を同温度で 2時間撹拌した後、 室温まで昇 温した。 得られた反応液を水に注ぎ入れ、 得られた混合物から酢酸ェチ ルで抽出 した。 有機相を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネ シウ ムで乾燥した。 減 圧下に溶媒を留去し、 得られた残渣を N, N— ジメ チ ルホ ルムア ミ ド （ 200 ral) に溶解させた。 その溶液に、 ジク πム酸 ビ リ ジニ ゥ ム （51g、 136mmol) を加え、 得られた混台物を室温で 1 時間拌した。 得られた反応液に水を加え、 得られた混

(h) 5—メ ト 牛 シ一 4 一ォ牛 ソ一 2 , 3 , 7 , 8 —テ ト ラ メ チルー 4 H— 1 — べ ンゾビラ ンの合成

3 ' , 4 ' — ジメ チルー 2 ' —ヒ ドロ牛 シー 6 ' —メ ト キ シプロ ビオ フ ヱ ノ ン (16.6g、 80mmol) 、 酢酸ナ ト リ ウ ム （5.9g、 72mniol) 及び無水酢酸 （15ral、 144mmol) の混合物を、 180°Cで 5時間加熱撹拌した。 室温まで冷却した後、 その 反応液に水を加え、 得られた混合物から酢酸ェチルで抽出した。 有機相を水、 飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一 （30%酢酸ヱチルノへキサ ン） で精製した。 このよ う に して、 標記化合物 （13.8g、 収率 74%) が淡褐色結 晶と して得られた。

lH-NMR(400MHz. CDC1,) δ ； 1.99 ( s.3Η) .2.25 (s.3Η) .2.37 ( s.6Η) .3.93 (s.3Η) . 6.58(s, 1H)

(i) 5 —メ ト キ シー 4 一ォキ ソ一 3 , 7 , 8— ト リ メ チル一 4 H— 1 一 べン ゾ ピ ラ ン 一 2 — カ ルボキ シアルデ ヒ ドの合成

5 —メ ト キ シー 4 —ォキ ソ一 2, 3， 7 , 8 —テ ト ラ メ チルー 4 H— 1 —ベ ン ゾ ピラ ン （ 13.8g、 59.5mniol) を、 ジォキサ ン （92ml) —水 （ 5ml) を溶媒と して 用い、 実施例 139の（e)と同様に、 二酸化セ レ ンで処理した。 こ のよ う に して、 摞 一 一 記化合物 （9.0g、 収率 S2%) が黄褐色結晶と して得られた。

'H-NMR (400MHz. CDCI3) <5 ； 2.34 (s.3H), 2.39 (s, 3H) .2.41 (s.3H).3.96 (s.3H) .

6.65(s, IH), 10.20(s. IH)

(j) 2 - ( 4 ー ヒ ドロ キ シー 4 ー メ チルー 3 —ォキソ一 1 一ペ ンテュル） 一 5 — メ ト キ シー 4 —ォ牛ソ一 3 , 7 , 8— ト リ メ チル一 4 H— 1 —べ ンゾビラ ンの台 成

5 —メ ト キ シー 4一ォキソ一 3 , 7， 8— ト リ メ チル一 4 H— 1 ίンゾビラ ンー 2—カ ルボキ シアルデヒ ドを、 実施例 243の（c)と同様の方法で処理して、 標 記化合物を黄色結晶と して得た。

融点 ； > 220 °C

'H-NMR(400MHz, D S0-d») δ ； 1.29 (s, 6Η) , 2.06 (s, 3Η) , 2.31 (s.3Η) , 2.38 (s, 3Η) , 3. 81(s.3H), 5.70(br. s, IH) .6.83 (s. IH) , 7.57 (d. J =l 5.6Hz. IH) .7.7 (d, J =l 5.6Hz, IH) 実施例 271 - 279

適当な 2 ' - ヒ ドロ キ シプロ ピオ フ ユ ノ ン誘導体を、 実施例 270の（h)及び（i) と同様の方法で処理して得られる、 4一ォキソ一 4 H— 1 —べンゾビラ ン _ 2 — カ ルボキ シアルデ ヒ ド誘導体と、 3 — ヒ ドロキ シー 3 —メ チルー 2 —ブタノ ン又 は合成例記載のメ チルケ ト ン誘導体とを、 実施例 270の（j)と同様の方法で処理し て、 表 I記載の化合物を得た。

H卜

Claims

請求の範囲

1 . —般式 （ I ) で表される a、 yS—不飽和ケ ト ン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩 ：

{式中、 環部 Aは、 式

(a) (b) (0 (d)

[式中環 Bは置換基を有していてもよい芳香環を表す。

R ² は、 水素原子、 ハ ロ ゲン原子、 ハ ロ ゲン原子で置換されていてもよい低級 アルキル基、 ヘテロ原子を含んでいてもよいシク ロアルキル基、 置換基を有して いてもよいァ リール基、 置換基を有していてもよいへテロア リール基、 置換基を 有していてもよいァ リ ールアルキル基、 置換基を有していてもよいへテロァ リ 一 ル ア ルキ ル基、 式— X — R ^{1 4} (式中 X は、 式一 0 —で示される基ま たは式 > S = ( 0 ) n (式中、 nは、 0 または 1 一 2 の整数を意味する。 ） で示される 基を意味する。 R "は、 水素原子、 ハロゲン原子で置換されていてもよい低級ァ ルキル基、 アルコ キ シアルキル基、 置換基を有していてもよいァ リール基、 置換 基を有していてもよいへテロア リ ール基、 置換基を有していてもよいァ リールァ ルキル基または置換基を有していてもよいへテロ ア リ ールアルキル基を意味す る。 ） で表される基、 .アルコ キ シアルキル基、 アルコ キ シアルコ キ シアルキル基

- またはモノ もしく はジ置換されていてもよいァ ミ ノ アルキル基を意味する。

R ³ は、 水素原子、 ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、 へ テロ原子を含んでいてもよいシク ロアルキル基、 アルコキ シアルキル基、 置換基 を有していてもよいァ リール基、 置換基を有していてもよいへテロァ リール基、 置換基を有していてもよいァ リールアルキル基、 置換基を有していてもよいァ リールォキ シアルキル基、 置換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基、 置換基を有していて もよいへテ ロ ア リ ールォキ シアルキル基、 保護されていて も よいカ ルボ牛 シアルキル基またはァ シル基を意味する。

更に、 R ² 及び R ³ は一緒になって、 R ² 及び式 R ³ 0—で示される基が結合 している炭素原子並びに R ³ が結合している酸素原子と共に環を形成していても よい。 この環は、 R ³ が結合している酸素原子のほかに窒素原子、 酸素原子また は硫黄原子を包含していてもよいし、 置換基を有していてもよい。 ] で示される 基から選択される基を意味する。

R ¹ は、 式

ハ _Rs

(式中 R < 、 R ⁶ は同一または互いに異なる水素原子、 ハ ロ ゲン原子で置換され ていてもよい低級アルキル基、 ヘテロ原子を含んでいてもよいシク 口アルキル基、 ハ ロ ゲン原子で置換されていて もよい低級アルコ キ シ基、 アルコ キ シアルキル基、 アルコ キ シアルコ キ シアルキル基、 置換基を有していて も よいァ リ ー ル基、 置換 基を有していてもよいへテロア リ ール基、 置換基を有していてもよいァ リ ールァ ルキ ル基又は置換基を有していてもよいへテロア リ ー ルア ルキル基を意味する。 また、 R < 、 R ⁵ はこれらが結台している炭素原子と一緒になって、 他に窒素原 子、 酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい環を形成してもよい。 更にこ の 環は、 置換基を有していてもよい。

R ⁶ は、 水素原子、 ハ ロ ゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、 へ テロ原子を含んでいてもよいシク 口ア ルキル基、 置換基を有していてもよいァ リー ル基、 置換基を有していてもよいへテロア リール基、 置換基を有していても

D一 よいァ リ ールァルヰル基、 置換基を有していて もよいへテ ロ ア リ 一ルァルキル基、 式一 O R ' ¹ (式中 R ^{1 1}は、 水素原子、 ハ ロ ゲン原子で置換されていて もよい低級 アルキル基、 ヘテ ロ原子を含んでいて もよい シク ロ アルキル基、 ヒ ドロ 牛 シアル キル基、 シァ ノ アルキル基、 ア ルコ キ シアル丰ル基、 モ ノ またはジ置換されて いてもよい力ルバモイルアルキル基、 置換基を有していてもよいァ リール基、 置 換基を有していてもよいへテロア リール基、 置換基を有していてもよいァ リール アルキル基または置換基を有していてもよいへテロア リー ルアルキル基を意味す る。 ） で表される基または式一 N R ^{1 2} R ^{1 3} (式中 R ^{1 2}、 R ^{1 3}は同一または互いに 異なる水素原子、 ハ ロ ゲン原子で置換されていて もよい低級アルキル基、 ヘテ ロ 原子を含んでいて もよぃシク ロ アルキル基、 ァルキルがハ 口ゲン原子で置換され ていてもよいアルキルスルホニル基、 置換基を有していてもよいァ リール基、 置 換基を有していてもよいへテロア リール基、 置換基を有していてもよいァ リール アルキル基、 置換基を有していて もよいへテロ ア リ ールアルキル基、 置換基を有 していてもよいァ リー ルス ルホニル基、 置換基を有していてもよいへテロァ リ一 ルス ルホ二ル基、 ァ シル基ま たはモノ も し く は ジ置換されていて もよいカ ルバモ ィル基を意味する。 また、 R ^{1 2}、 R ^{1 3}はこれらが結合している窒素原子と一緒に な って、 他に窒素原子、 酸素原子若しく は硫黄原子を含んでいてもよい環を形成 してもよい。 更にこの環は、 置換基を有していてもよい。 ） で表される基、 置換 基を有していてもよいァリー ル基、 置換基を有していてもよいへテロア リー ル基、 置換基を有していて もよいァ リー ルアルキル基又は置換基を有していてもよいへ テ ロ ア リ ー ルア ルキ ルを意味する。 }

2 . —般式 （ I ) で表される α， ；9一不飽和ケ ト ン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩 ：

式中、 環部 Αは、 式

(a) (b) (0 (d)

[式中、 環 Bは、 置換基を有していてもよい芳香環を表す。

R ² は、 水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されていてもよい低級 アルキル基、 ヘテロ原子を含んでいてもよいシク ロアルキル基、 置換基を有して いてもよいァ リール基、 置換基を有していてもよいへテロア リール基、 置換基を 有していてもよいァ リ ールァルキル基、 置換基を有していてもよいへテロア リ ー ルア ルキ ル基、 式一 X — (式中 Xは、 式一 0 —で示される基または式

> S = ( 0 ) n (式中 nは、 0 または 1 一 2の整数を意味する。 ） で示される基 を意味する。 R ' ⁴は、 水素原子、 ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アル キル基、 アルコキシアルキル基、 置換基を有していてもよいァ リール基、 置換基 を有していてもよいへテロア リール基、 置換基を有していてもよいァ リールアル キル基または置換基を有していてもよいへテロア リールアルキル基を意味する。 ） で表される基、 アルコ牛シアル牛ル基、 アルコキシアルコキシアルキル基または モノ も し く はジ置換されていてもよいァ ミ ノアルキル基を意味する。

R ³ は、 水素原子、 ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、 へ テロ原子を含んでいてもよいシク ロアルキル基、 アルコキ シアルキル基、 置換基 を有していてもよいァ リール基、 置換基を有していてもよいへテロァ リ一ル基、 置換基を有していてもよいァ リ ー ルア ルキル基、 置換基を有していてもよいァ リールォ牛シアルキル基、 置換基を有していてもよいへテロア リールアルキル基, 置換基を有していてもよいへテロア リールォキ シアルキル基、 保護されていても よいカ ルボキ シアルキル基またはァ シル基を意味する。

更に、 R ²及び R ³は、 一緒になって、 R ²及び式 R ³ 0—で示される基が結合し ている炭素原子並びに R ³ が結台している酸素原子と共に、 環を形成していても よい。 こ の環は、 R ³ が結合している酸素原子のほかに、 窒素原子、 酸素原子ま

— ー たは硫黄原子を包含していてもよいし、 置換基を有していてもよい。 ] で示され る基から選択される基を意味する。

R ¹ は、 式

(式中、 R ⁴ 、 R ⁵ は同一または互いに異なる水素原子、 ハロ ゲン原子で置換さ れていて もよい低級アルキル基、 ヘテロ原子を含んでいて もよい シク 口 アルキル 基、 ハロ ゲン原子で置換されていて もよい低級アルコ キ シ基、 ア ルコ キ シアルキ ル基、 アルコキ シアルコキ シアルキル基、 置換基を有 していて もよいァ リ ー ル基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基、 置換基を有していてもよいァ リ ー ルアルキル基又は置換基を有していて もよいへテロア リ ールアルキル基を意味す る。 また、 R < 、 R ⁵ は、 これらが結合している炭素原子と一緒になって、 他に 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい環を形成してもよい。 更 にこの環は、 置換基を有していてもよい。

R ⁶ は、 水素原子、 ハ ロ ゲン原子で置換されていて もよい低級アルキル基、 へ テロ原子を含んでいてもよいシク 口アルキル基、 置換基を有していてもよいァ リ —ル基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基、 置換基を有していてもよ ぃァ リールアルキル基、 置換基を有していて もよいへテロアリールアルキル基、 式— O R ' ¹ (式中、 R ' ¹は、 水素原子、 ハ ロゲン原子で置換されていて もよい低 級アルキル基、 ヘテ ロ原子を含んでいて もよい シク ロ アルキル基、 ヒ ド ロキ シァ ルキル基、 シァノ アルキル基、 アルコ牛 シアルキル基、 モ ノ ま たは ジ置換されて いて もよい力 ルバモイ ルアルキル基、 置換基を有していて もよいァ リ ール基、 置 換基を有していてもよいへテロア リール基、 置換基を有していてもよいァ リール アルキル基または置換基を有していてもよいへテコア リールアルキル基を意味す る。 ） で表される基または式一 N R ^{1 2} R ^{1 3} (式中 R ' ²、 R ^{1 3}は同一または互いに 異なる水素原子、 ハ ロ ゲン原子で置換されていて もよ い低級アルキル基.、 ヘテ ロ 原子を含んでいてもよいシク ロアルキル基、 ァルキルがハ口ゲン原子で置換され ていて もよいアルキルスルホ ニル基、 置換基を有していてもよいァ リール基、 置 έ一 換基を有していてもよいへテロア リール基、 置換基を有していてもよいァ リール アルキル基、 置換基を有していてもよいへテロア リールア ルキル基、 置換基を有 していてもよいァ リ ールスルホ二ル基、 置換基を有していてもよいへテ ロ ア リ ー ルスルホ二ル基、 ァシル基またはモノ も し く はジ置換されていてもよいカルバモ ィル基を意味する。 また、 R ^{l z}、 R ¹³は、 これらが結合している窒素原子と一緒 にな って、 他に窒素原子、 酸素原子若し く は硫黄原子を含んでいてもよい環を形 成してもよい。 更にこの環は、 置換基を有していてもよい。 ） で表される基を意 味する。 }

3. —般式 （11) で表される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩

{式中、 環部 Aは、 式

(a) (b) (0 (d)

[式中、 環 Bは、 置換基を有していてもよい芳香環を表す。

R ² は、 水素原子、 ハ ロ ゲン原子、 ハ ロ ゲン原子で置換されていて もよい低級 アルキル基、 ヘテロ原子を含んでいてもよいシク ロアル牛ル基、 置換基を有して いてもよいァ リー ル基、 置換基を有していてもよいへテロア リール基、 置換基を 有していてもよいァ リールアルキル基、 置換基を有していてもよいへテロア リー ル ア ルキ ル基、 式— X — R ¹ * (式中 X は、 式— 0 —で示される基ま たは式 > S = ( 0 ) n (式中、 nは、 0 または 1 — 2 の整数を意味する。 ） で示される 基を意味する。 R ¹⁴は、 水素原子、 ハ ロ ゲン原子で置換されていてもよい低級ァ ルキル基、 アルコ キ シアルキル基、 置換基を有していて も よいァ リ ール基、 置換 基を有していてもよいへテロア リール基、 置換基を有していてもよいァ リール ァルキル基または置換基を有 していて もよいへテ ロ ア リ ールアルキル基を意味す る。 ） で表される基、 アルコ キ シアルキル基、 アルコ キ シアルコ キ シアルキル基 またはモノ も し く は ジ置換されていて もよいァ ミ ノ アルキル基を意味する。

R ³ は、 水素原子、 ハロゲン原子で置換されていて もよ い低級アルキル基、 へ テ ロ原子を含んでいて もよい シク ロ アルキル基、 アルコ キ シアルキル基、 置換基 を有していてもよいァ リール基、 置換基を有していてもよいへテロァリ一ル基、 置換基を有していてもよいァ リー ルア ルキ ル基、 置換基を有していてもよいァ リ ールォキ シアルキル基、 置換基を有していて もよいへテ ロ ァ リ ールアルキル基、 置換基を有していてもよいへテロアリールォキ シアルキル基、 保護されていても よいカ ルボ牛 シアルキル基ま たはァ シル基を意味する。

更に、 R ²及び R ³は、 一緒になって、 R '及び式 R ^a O—で示される基が結合し ている炭素原子並びに R ³ が結合している酸素原子と共に環を形成していてもよ い。 この環は、 R ³ が結合している酸素原子のほかに窒素原子、 酸素原子または 硫黄原子を包含していてもよいし、 置換基を有していてもよい。 ] で示される基 から選択される基を意味する。 }

4 . 環 Bが、 下記式で表される基からなる群から選択される、 請求項 1 また は 2記載の α， β一不飽和ケ ト ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩 ：

(上記式中、 R ⁷ 、 R ⁸ 、 R ⁹ 及び R ^{1 (1}は、 互いに同一または異なる水素原子、 水酸基、 ハ ロ ゲン原子、 ハ ロ ゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ハ口 ゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、 ヘテロ原子を含んでいてもよい シク 口 アルキル基、 ヘテ ロ原子を含んでいてもよい シク 口 アルキルアルキル基、 アルコキ シアルコ キ シ基、 シァノ基、 メ ルカプ ト基、 アルキルがハ ロ ゲ ン原子で 置換されていて もよいアルキルチ オ基、 アルキルがハ ロ ゲン原子で置換されてい て も よいアルキルスルフ ィ ニル基、 ァルキルがハ 口 ゲン原子で置換されていて も よいアルキルスルホニル基、 置換基を有していてもよいァリ一ルチオ基、 置換基 を有していてもよいァ リ ールスルフ ィ 二ル基、 置換基を有していてもよいァ リ 一 ルス ルホニル基、 置換基を有していてもよいへテロア リールチオ基、 置換基を有 していてもよいへテロア リ一ルス ルフ ィ ニル基、 置換基を有していてもよいへテ ロ ア リ ールス ルホニル基、 置換基を有してもよいァ リ ール基、 置換基を有してい てもよいへテロァ リール基、 置換基を有してもよいァ リールォキシ基、 置換基を 有していて もよいへテ ロア リ ールォキ シ基、 置換基を有してもよいァ リ ールアル キル基、 置換基を有していてもよいへテロア リールアルキル基、 置換基を有して いて もよいァ リ ールアルキルォキ シ基、 置換基を有していて もよいへテ ロ ァ リ 一 ルァ ノレキルォ牛 シ基、 ニ ト ロ基、 ニ ト ロソ基、 ピペ リ ジニル基、 アルコ 牛 シアル キル基、 アルコ 牛 シアルコ キ シアルキル基、 ヒ ドロ牛 シアルキル基、 ァ シル基、 モノ若しく はジ置換されていてもよいァ ミ ノ ア ルキル基、 保護されていてもよい カ ルボキ シル基、 保護されていてもよいカ ルボ牛 シアルキル基、 または保護され ていて もよ いカ ルボ牛 シァルケ二ル基を表す。 更に、 R ⁷ 、 R ⁸ 、 R ⁹ 及び R ^{1 0} のうち、 隣り合う炭素原子に結台している任意の 2つが、 それらが結合している 炭素原子と一緒になつて環を形成していてもよい。 )

5 . 請求項 1 記載の α , 3 —不飽和ケ ト ン誘導体又はその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分とする医薬。

6 . 請求項 1記載の a , -不飽和ケ ト ン誘導体又はその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分とするイ ンタ 一 ロ イ キ ン 1産生抑制剤。

7 . 請求項 1 記載の Ω， —不飽和ケ ト ン誘導体又はその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分とするィ ンターロイキ ン 1産生抑制作用が有効な疾患の予防 - 治療剤。