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WO1996033968A1 - Highly water-soluble metalloproteinase inhibitor - Google Patents

Highly water-soluble metalloproteinase inhibitor Download PDF

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WO1996033968A1
WO1996033968A1 PCT/JP1996/001135 JP9601135W WO9633968A1 WO 1996033968 A1 WO1996033968 A1 WO 1996033968A1 JP 9601135 W JP9601135 W JP 9601135W WO 9633968 A1 WO9633968 A1 WO 9633968A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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group
meoh
compound
general formula
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1996/001135
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tetsunori Fujisawa
Shinjiro Odake
Yasuo Morita
Tomoko Hongo
Hajime Ito
Junko Yasuda
Eiko Suda
Katsuhiro Igeta
Tadanori Morikawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fuji Yakuhin Kogyo KK
Original Assignee
Fuji Yakuhin Kogyo KK
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fuji Yakuhin Kogyo KK filed Critical Fuji Yakuhin Kogyo KK
Priority to EP96912242A priority Critical patent/EP0832875B1/en
Priority to US08/945,356 priority patent/US6147114A/en
Priority to JP53236196A priority patent/JP3156794B2/ja
Priority to DE69632821T priority patent/DE69632821T2/de
Publication of WO1996033968A1 publication Critical patent/WO1996033968A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds

Definitions

  • the present invention relates to a novel vertebrate-derived matrix-metaproteins (MMPs) and / or a novel novel enzyme that inhibits tumor necrosis factor-hi (TNF-) converting enzyme.
  • MMPs vertebrate-derived matrix-metaproteins
  • TNF- tumor necrosis factor-hi
  • the present invention relates to water-soluble compounds, production intermediates, and methods for producing them.
  • MMPs belong to zinc-containing end proteinases and are involved in the degradation of extracellular matrix in connective tissue. To date, it is known that there are dozens of MMPs in MMPs, and the expression of these enzymes is strictly controlled in healthy individuals, but rheumatoid arthritis and osteoarthritis , Periodontal disease, corneal ulcer, various bullous diseases (congenital epidermolysis bullosa, acquired epidermolysis bullosa, primary cutaneous porphyrinosis, pemphigoid, pemphigus vulgaris), intractable skin Wide ulcers (pressure ulcers, skin ulcers in patients with radiotherapy, skin ulcers in diabetics, skin ulcers in patients with obstructive arteriosclerosis), wounds (trauma or burns), osteoporosis, cancer metastasis, etc.
  • bullous diseases congenital epidermolysis bullosa, acquired epidermolysis bullosa, primary cutaneous porphyrinosis, pemphigoi
  • TNF-a is produced as a membrane-bound precursor with a molecular weight of 26, and excessive release outside of cells may cause diseases such as sepsis and rheumatoid arthritis.
  • TNF-spike-converting enzyme is a metalloproteinase whose activity is controlled by MMPs inhibitors o [ AJ H. Gearing et al., Journal of Leukocvte Biologv, 57, 774 (1995), .M. Mohler et al., Nature, 370, 218 (1994), GM NcGeehan et al., Nature, 370, 558 (1994). ]
  • a compound having an inhibitory action on MMPs is a phosphoric acid derivative.
  • MMPs phosphoric acid derivatives
  • compounds having various skeletons have been proposed for hydroxyamic acid derivatives.
  • the present inventors have focused on a hydroxamic acid derivative having a high inhibitory activity on MMPs, and have conducted intensive studies in order to enhance the utility thereof.
  • the present inventors have found a novel hydroxamic acid derivative having significantly improved water solubility as compared with the group, and completed the present invention.
  • R ′ is hydrogen, hydroxyl group (C, -C 6 ) alkylene group or -A-SOn-B group (A is (C, -C ft )
  • B represents a (C, -C h ) alkyl group, a (C.-CJT silyl group, an aryl group or a heterocyclyl group).
  • n represents any number of 0, 1 or 2.;
  • R 2 represents hydrogen, a (C,-) alkyl group, or (C CJ alkyl).
  • R 6 is hydrogen, unsubstituted or substituted benzyl, trialkylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, tetrahydrobi Represents a lanyl group or a ten-butyl group. Or a stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable salt and solvate thereof, or a compound selected from the group consisting of: Inhibits matrix metastatic proteinases (MMPs) containing two or more compounds as active ingredients and / or TNF- ⁇ converting enzyme It is intended to provide a metallobutinase inhibitor, and the present invention relates to a process for producing a compound represented by the above general formula (I) It provides an intercalator and a manufacturing method.
  • MMPs matrix metastatic proteinases
  • the compounds represented by the general formula (I) according to the present invention include the compounds described below.
  • the scan le phon group indicates -S0 3 H, indicating a -OS0 3 H is a sulfate group. It indicates -P03H2 and Ho scan Ho phospho groups, and re-phospho groups - shows the OP0 3 H 2.
  • An acetamidomethylene group is -CH2NH-COCH3
  • What is a propion imidyl iminomethylene group? -CH2-NH-C ( NH) CH2CH3
  • the diphosphonomethine group refers to -CH [PO (OH) 2 ] 2
  • the dicarboxymethine group refers to -CH (C02H) 2.
  • (C, -C A ) alkyl group means a straight-chain or branched-chain alkyl group having 6 carbon atoms, and is a methyl group, an ethyl group, or an n-alkyl group.
  • - Pro Pi group, i so - flop port pin le group, n- butyl Le group, sec- butyl Le group, tert- butyl group, pen Ji group, key sheet Le group and the like can be included to.
  • the imino group represents -NH-.
  • An acyl group refers to a straight-chain or branched-chain alkyl acyl group having carbon atom 6 and includes holmyl group, acetyl group, n -Pronoyl group, n-butanol group and the like are included.
  • heterocyclyl group refers to a cyclic saturated or unsaturated skeleton having at least one heteroatom such as sulfur, oxygen, or nitrogen.
  • heterocyclyl groups are chenyl, thiazolyl, imidazolyl, and pyriyl. And a ziryl group.
  • the aryl group refers to an aromatic ring such as a phenyl group, a naphthyl group, and an anthracenyl group which may be substituted.
  • Examples of the substituent on the aryl group include a c-cj alkyl group,
  • Halogen represents a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom.
  • Salts of the compounds of the general formula (I) include alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as magnesium and calcium, and hydrochloric acid. Or inorganic salts such as hydrobromic acid or ammonia, and morpholine, biperidine, dimethylamine, getylamine, acetic acid, citric acid, and oxalic acid. Organic salts such as uric acid are included.
  • the solvate is, for example, a hydrate.
  • the present invention relates to a diastereomer of the general formula (I) and a mixture thereof, It encompasses all of the body.
  • R 1 and R 2 have the same meanings as described above, and R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same or different, respectively.
  • the general formula (XI) is a formula in which X is a halogen, and is a compound obtained by anionizing a dihydrogenogenoester ester (VIII) and a malonate ester.
  • (IX) is obtained by reacting (IX) (R 2 has the same meaning as above, but is preferably an (C 5 to C 5 ) alkyl group; Preferred is is 0-propyl group. Examples of nitrogen include fluorine, chlorine, bromine, and iodine, and bromine is preferred. ).
  • Bases used in the anionization of malonate diester include sodium perfluoro-tert-butoxide and sodium hydride used in ordinary reactions. , Lithium bis (propyl amide) (LDA), lithium bis (trimethylsilyl) amide, alcohol, etc. It is preferably hydrogenated sodium or potassium-tert-butoxide.
  • the reaction solvent is an inert organic solvent such as n-hexane, Lahydrofuran (THF), Benzene, Toluene, Dimethylformamide (DMF), Dimethylacetamide (DMAc),
  • the force 5 ' preferably DMF, which can be used for dichro-metane, clos- ing mouth and the like.
  • the reaction temperature is usually from -78 to 50, preferably from 0 to 20.
  • the reaction time varies depending on the raw materials, solvent, reaction temperature, etc. used—30 minutes to 4 hours, usually 1 hour to 2 hours.
  • reaction solvents in order to react with the ester of halogenated carboxylic acid (VIII), ⁇ -hexane, THF, and benzene, which are inert organic solvents, are used as reaction solvents.
  • Zen, toluene, DMF, DMAc, dichloromethane, mouth mouth, etc. are used, preferably DMF.
  • the reaction temperature is usually -10 to 501 G, preferably -5 to 0.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature, etc. used, but is usually 2 to 24 hours, preferably 10 hours, and 20 hours.
  • the compound represented by the general formula (XIII) is obtained by converting the general formula (XI) into an anionized compound (XII), and is obtained by reacting a norogenated aryl- (Ci-C 6 ) alkylene or It can be produced by reacting with a halogenated alkylene and then hydrogenating as desired (the aryl (Ct-C 6 ) alkylene group Te is, good or to rather than the full-et-two Lumpur (dC 5) Ri a Le key-les-down Motodea, rather than the good or to the La Ru Oh in full-et-two Le door Li main Chi-les-down group.
  • a force beam usually used for this type of reaction is used.
  • tert-butoxide, LDA, lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium hydride, alcohol, etc. are used.
  • hydrogenated sodium is used.
  • the reaction solvent is an inert organic solvent such as n-hexane, THF, benzene, toluene, DMF, DMAc, dichloromethane, chloroform, etc. Re, preferably, DMF.
  • the reaction temperature is usually from -10 to 50, preferably from 10 to 30.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature, etc. used, but is usually 30 minutes to 4 hours, preferably 1 hour to 2 hours.
  • Te Nono b gate Nkaa Li Lumpur (C de C 6) were A Le key les down or is reacted with Nono B gain down Kaa Le Quai two Le
  • the reaction solvent As an inert organic solvent, n-hexane, THF, benzene, toluene, DMF, DMAc, dichloromethane, orifice film, etc. are used. But preferably DMF.
  • the reaction temperature is usually between -10 and 50, preferably between -5 and 10.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature, etc. used, but is usually 2 to 48 hours, preferably 10 to 20 hours.
  • a catalyst such as palladium carbon or platinum can be used as the hydrogenation catalyst, but it is preferable. No, no. It is radium carbon.
  • the reaction solvent include alcohols (eg, methanol and ethanol), DMF, DM Ac, acetic acid, and water, which are inert organic solvents that do not cause catalyst poisons. Is used and is preferably methanol or ethanol.
  • the reaction temperature is usually between 0 and 50, preferably between 10 and 30
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature and the like used, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • the compound of the general formula (XIV) is produced by de-esterifying the general formula (XIII).
  • R 7 and R ⁇ R 9 have the same meanings as described above, but in order to obtain the compound of the general formula (XIV),
  • R ′ is preferably a tert-butyl group, and
  • R 8 and R v are preferably a benzyl group. No.
  • R 8 and R ′ are benzyl groups, they can be de-esterified by hydrogenation.
  • a catalyst such as palladium carbon, platinum or the like.
  • the power is 5 ', and preferably, the carbon is radium carbon.
  • the reaction solvent include alcohols (metanol, ethanol, etc.), DMF, DMAc, acetic acid, or water, which are inert organic solvents that do not cause catalyst poisons. It is used and is preferably methanol or ethanol.
  • the reaction temperature is usually from 0 to 50, preferably from 10 to 30.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature and the like used, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 7 hours.
  • the compound of the general formula (XV) can be produced by de-esterifying the general formula (XI).
  • R ', R ", R 9 is Ru as defined above der, to obtain a compound of general formula (XV)
  • R 7 is tert- heptyl group, R" and R 9 Gabe emissions di Le group preferred Yes.
  • R 8 and R 9 are benzyl groups, they can be deesterified by hydrogenation.
  • the ability to use a catalyst such as palladium carbon, platinum, etc. as the hydrogenation catalyst. It is radium carbon.
  • reaction solvent examples include alcohol (e.g., methanol, ethanol), DMF, DMAc, acetic acid, or water, which are inert organic solvents that do not cause catalyst poisons. It is used and is preferably a metal.
  • the reaction temperature is usually between 0 and 50, preferably between 10 and 30 :.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature, etc. used, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • Compounds of the general formula (XVI) include pormarins and secondary amines (preferably piperidines), such as piperidines, methylamines and morpholins. ) Can be produced by reacting the Schiff base produced by the above with the general formula (XV), followed by decarboxylation and simultaneously forming a double bond.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the progress of the reaction and dissolves the starting materials. Examples thereof include alcohols, DMF, and DMAc. It is a metaphor.
  • the reaction temperature is usually from 0 to 150, preferably from 10 to loot :.
  • the reaction time depends on the starting materials, solvent, reaction temperature, etc. However, it is usually between 5 and 24 hours, preferably between 10 and 15 hours.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the progress of the reaction and dissolves the starting materials, but getyl ether, dioxane, THF, trileen, benzene, dike It is chloromethane, black-hole holm, DMF, etc., preferably, THF, dichloromethane or benzene.
  • Reaction temperature is usually -70 to 120. C and preferably -20 to 30C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature and the like used, but is usually 30 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 15 hours.
  • a route for synthesizing the production intermediate (II) using the general formula (XVII) as a starting material is suitable when R 1 is hydrogen or a hydroxyl group.
  • the general formula (XVIII) is obtained by converting (a) succinic acid derivative (XVII) into (a) ⁇ , ⁇ '-dicyclohexylcarboximide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylamino) Bguchi building)-reacts with alcohols in the presence of a condensing agent such as carbodiimide hydrochloride (EDC ⁇ HC1) and N, N-dimethylaminopyridin, or reacts with (b) Formula (XVII ) To sodium, potassium, cesium, etc. Alternatively, it can be produced by reacting with (C) a reaction between zinc chloride and a complex of alcohols. Wear .
  • the alcohols used are not particularly limited and methanol is used. , Ethanol, n-propyl alcohol, iso-pulp alcohol, tert-butyl alcohol, phenol, benzyl alcohol Phenolic alcohol, phenolic alcohol, 2,2,2, -tricholole ethanol, etc. (preferably, methanol, Ethanol, iso-propyl alcohol, tert-butyl) real alcohol, and more preferably, iso-propyl alcohol. is there . ), Also used as a reaction solvent.
  • the reaction temperature is usually -30 to 10, and preferably -10 to 0.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature, etc. used, but is usually 5 hours to 24 hours, preferably 10 hours to 15 hours.
  • the general formula (XIX) is obtained by converting an ester of cononic acid (XVIII) into anion to form a nitrogen-containing compound (CI-C6).
  • CI-C6 It can be produced by reacting with an alkyl and then hydrogenating as desired.
  • the (CC 6 ) alkyl group is preferably an (C to C 5 ) alkyl group, and particularly preferably an iso-butyl group.
  • nitrogen include fluorine, chlorine, bromine, and iodine. However, bromine and iodine are preferred).
  • the base used for the annihilation of diester cononic acid there may be used potassium tert-butoxide, hydrogenation used in ordinary reactions. It is possible to use sodium, LDA, lithium bis (trimethylsilyl) amide, alcohol, etc., but it is preferable. Is the LDA.
  • the reaction solvent is an inert organic solvent such as ⁇ -hexane, THF, benzene, toluene, DMF, DMAc, dichloromethane, chloroform, etc. Although it can be used, it is preferably THF.
  • the reaction temperature is usually -78 to 0 "C, preferably -70 to -10.
  • the reaction time varies depending on the raw materials, solvent, reaction temperature, etc. used. ⁇ 30 minutes to 24 hours, usually 4 hours to 12 hours.
  • reaction solvent a halogenated (d-C 6 ) alkyl or a norogenated (CC 6 ) alkylene
  • organic solvents such as n-hexane, THF, benzene, toluene, DMF, DMAc, dichloromethane, orifice form are preferably used. Is THF.
  • Reaction temperature is usually -78 to 01C, preferably -70 to -10 o
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, and / or the like) used, and depends on the temperature and the like, but is usually from 2 hours to 48 hours, preferably from 10 hours to 20 hours. .
  • a catalyst such as platinum can be used, but is preferably palladium carbon.
  • the reaction solvent include alcohols (metanol, ethanol, etc.), DMF, DMAc, acetic acid, or water, which are inert organic solvents that do not cause catalyst poisons. It is used and is preferably a metal.
  • the reaction temperature is usually from 0 to 50, preferably from 10 to 30.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature and the like used, but is usually from 1 hour to 24 hours, preferably from 1 hour to 6 hours.
  • the compound of the general formula (XX) can be produced by de-esterifying the general formula (XIX).
  • R 10 is an iso-propyl group
  • it can be deesterified by alkaline hydrolysis.
  • the base used for the hydrolysis is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction, but it is not limited to sodium carbonate, potassium carbonate, and hydroxide.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the progress of the reaction and dissolves the raw materials.
  • these are mixed solvents.
  • the reaction temperature is usually from -20 to 150 ° C, preferably from -10 to 100 ° C.
  • Reaction time is usually 5 minutes to 36 hours And preferably from 10 minutes to 24 hours.
  • the synthetic intermediate ( ⁇ ) can be obtained by (a) decarboxylating the general formula (XIV) or (b) adding a butanolic acid derivative of the general formula (XVI) to a thiol derivative (HS-B, B Is the same as defined above); (c) partially hydrolyzing the ester of the general formula (XIX); or (d) acid anhydride (XXI) from dicarboxylic acid (XX). ), Or by reacting with alcohols or directly into a half-ester.
  • R ′ is hydrogen, it can be produced by decarboxylation of formula (XV) or (f) hydrogenation of formula (X).
  • reaction solvent include n-hexane, toluene, benzene and the like as inert organic solvents, and preferably toluene.
  • the reaction temperature is usually between 70 and 150, preferably between 100 and 120.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature, etc. used, but is usually 1 hour to 5 hours, preferably 2 hours to 3 hours.
  • the addition of the thiol derivative to the single branch type (XVI) is not particularly limited as long as it does not hinder the progress of the reaction as a reaction solvent and can dissolve the raw materials. , Alcohols, DMF, DMAc, dichloromethan, clos- ing home, etc., and are preferably methanol. Also, the reaction can be carried out without solvent.
  • the reaction temperature is usually from 0 to 100, preferably from 0 to 60.
  • the reaction time varies greatly depending on the starting materials, solvent, reaction temperature, etc. used, but is usually from 10 hours to 1 month, preferably from 0 hours to 2 weeks.
  • the partial hydrolysis of the ester (XIX) is carried out by using an equal amount of a base.
  • the base to be used is not particularly limited as long as it is used in a usual reaction, but sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, etc. It is an inorganic base such as lithium.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the progress of the reaction and dissolves the raw materials. However, alcohols, DMF, DMAc, dichloromethan, and black mouth e. It is a list, preferably a metal.
  • the reaction temperature is usually between -20 and 50, preferably between -5 and 5.
  • the reaction time varies depending on the raw material, solvent, reaction temperature, etc. used, but is usually from 10 minutes to 24 hours, preferably from 30 minutes to 5 hours.
  • a production intermediate (II) from a dicarboxylic acid (XX) via an acid anhydride (XXI) is described in [Org. Chew., 47, 4928]. (1982)].
  • the alcohols to be reacted with the acid anhydride (XXI) are not particularly limited, but may be methanol, ethanol, ⁇ -propyl alcohol, iso- alcohol. Pulp alcohol, tert-butyl alcohol, phenol, benzyl alcohol, phenolic alcohol, 2, 2,2, -trichloroethanol or the like, preferably methanol, ethanol, benzyl alcohol, 2,2, 2,-Tricyclotano — It is. )
  • R 7 is a 5 ′ ten-butyl group and R 9 is a benzyl group. Certain compounds of formula (X) are preferred.
  • a catalyst such as palladium carbon, platinum or the like can be used, but preferably, palladium carbon is used.
  • the reaction solvent include alcohols (eg, methanol and ethanol), DMF, DMAc, acetic acid, and water, which are inert organic solvents that do not cause catalyst poisons. It is used and is preferably methanol or acetic acid.
  • the reaction temperature is usually from 0 to 50, preferably from 10 to 30.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature, etc. used, but is usually from 1 hour to 24 hours, preferably from 1 hour to 6 hours. Next, a method for producing the production intermediate (III) will be described.
  • R 3 and R 4 have the same meanings as described above, and R 11 is an tert-butyloxycarbonyl (Boc) group, a penzyloxycarbonyl (Z) group or a substituted Z group or the like.
  • Mi amino group protecting group der Ri D is as defined bite other with R 5 hydrogen, hydroxyl, protected Li phospho groups, protected di-phospho Roh main switch down group, the protected Jikarubokishime Ji emissions group , A nitro group, an amino group, a protected guanide group, a protected guanidomethylene group, a cyano group, an aminomethylene group, or a protected amino group. Represents a midino group).
  • a compound in which D is hydrogen, a hydroxyl group, a nitro group, or a cyano group is converted into a compound having a desired functional group, that is, a sulfate group, a sulfonic group, a phosphate group, or a phosphate group.
  • the timing of conversion to an ashiinoreamidaminomethylene group, a protected or unprotected amidino group, etc. differs depending on the properties of each functional group.
  • a sulfonate group In the case of a sulfonate group, it can be produced by sulfonating the 4'-position of phenylalanine [He / v. Chim. Acta, 66, 1335 (1983)].
  • the solvent used for the sulfation reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the progress of the reaction and dissolves the starting materials, but alcohols, DMF, DMAc, and ethyl acetate , Jetiethyl, pyridin and the like, preferably DMF, DMAc and pyridin.
  • the reaction temperature is usually from -10 to 40, preferably from -5 to 20.
  • the reaction time varies depending on the solvent used, the reaction temperature, etc., but is usually 30 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 4 hours.
  • a catalyst such as palladium carbon or platinum can be used as a hydrogenation catalyst for hydrogenating the ditoro group.
  • it is radiocarbon.
  • a reaction solvent alcohol (metanol, ethanol, etc.), DMF, DMAc, acetic acid, or water, which is an inert organic solvent that does not cause catalyst poison, is used. It is used and is preferably methanol.
  • the reaction temperature is usually from 0 to 50, preferably from 10 to 30.
  • the reaction time varies depending on the raw materials, solvent, reaction temperature, etc. used, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • the reaction solvent is inert. and an organic solvent, n - to hexa down, base down Ze down, collected by Le e down, DMF, DMAc, di click b b meta down, click b port e power 5 Le beam or the like is found have use '
  • it is dichloromethan.
  • the reaction temperature is usually between -10 and 50, preferably between 0 and 30. is there .
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature and the like used, but is usually 10 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes, and 6 hours.
  • the general formula (XXIII) can be produced by introducing a protecting group such as a Boc group, a Z group or a substituted Z group into the amino group of the general formula (XXII) by a conventional method.
  • the reaction can be introduced by reacting the crocheted ventilated form in the presence of.
  • reaction solvent examples include dioxane, acetone, water, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from -20 to 30, preferably from -5 to 5.
  • the reaction time is usually from 2 hours to 24 hours, preferably from 6 hours to 15 hours.
  • Formula (XXV) is the general formula (XXIII) and ⁇ Mi down the is produced Ri by the and this to make the reaction Ri by the conventional mosquito tree Prin grayed Technology (R 3 in the general formula (XXIV) is said R 4 is as defined above, but preferably is hydrogen, and is preferably (C ⁇ C ⁇ alkyl or substituted) Even if it is a phenyl group, more preferably, it is a methyl group, a phenyl group, a p.methoxyphenyl group, a naphthyl group. It is a group.)
  • the condensing agents used are DCC, EDC and HC, and N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroxyquinoline (EEDQ), 1-Hydroxybenzotriazole (HOB derivative, N-hydroxy) C-5-norbonene-2,3-dicarboxylic acid imide (HONB) derivative, N-hydroxysuccinimide (HOSu) derivative, isochloride Monoalkylester ester derivative, diphenylphosphoric acid derivative formed by reaction with chlorocarboxylic acid and ethyl chlorocarbonyl Using Razide (DPPA), etc., it is possible to use 5 'power, preferably EDC and HC1.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the progress of the reaction and dissolves the raw materials. , DMF, DMAc, ethyl acetate, ethyl ether, dichloromethan, black mouth film, dioxan, etc., and preferably DMF It is.
  • the reaction temperature is usually from -20 to 20, preferably from -15 to 0.
  • the reaction time is generally 1 hour to 24 hours, preferably 2 hours to 15 hours.
  • Intermediate (III) is produced by removing the amino protecting group of general formula (XXV).
  • Conventional methods are applied to each method of removing the protecting group depending on the type.
  • hydrogenation is the preferred removal method.
  • the hydrogenation catalyst a catalyst such as palladium carbon or platinum can be used, and preferably, palladium carbon is used.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is an inert organic solvent that does not cause catalyst poisons, but alcohol (e.g., methanol, ethanol), etc. DMF, DMAc, acetic acid or water is used, preferably methanol.
  • the reaction temperature is usually from 0 to 50, preferably from 10 to 301.
  • the reaction time depends on the starting materials, solvent, reaction temperature, etc. It is usually between 1 and 24 hours, preferably between 1 and 6 hours.
  • R ′, R 2 , R ⁇ R 4 , R 5 , R ft , R ⁇ R ⁇ and D are as defined above).
  • the compound of the general formula (IV) is produced by reacting the intermediates (II) and (III) during the production by a conventional force-splitting technique.
  • R 7 is the same as defined above, preferably tert-butyl, benzyl, substituted benzyl, phenacyl, 2, 2, 2 -A tricycloethyl group, particularly preferably a tert-butyl group or a benzyl group.
  • the condensing agents used in this reaction include DCC, EDC HCK EEDQ, HOBt derivative, HONB derivative, HOSu derivative, isobutyloxycarbonyl carbonyl, and saltedroethyloxy.
  • Examples include a monoalkyl carbonate derivative derived from the reaction with carbonyl ester, DPPA, and the like, and preferably EDC-HC1.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the progress of the reaction and dissolves the starting materials. If, DMF, DMAc, ethyl acetate, ethyl ether, dichlorometer , Black mouth home, dioxane and the like.
  • the reaction temperature is usually from -20 to 20, preferably from -15 to 0.
  • the reaction time is usually from 1 hour to 24 hours, preferably from 2 hours to 15 hours.
  • the compound of the general formula (XXVI) is produced by de-esterifying the compound of the formula (IV). For example, in the case of tert-butyl ester, de-esterification is performed with a solution of trifluoroacetic acid (TFA) or hydrogen chloride in ethyl acetate or dioxane. This can be achieved by processing.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • the reaction temperature is usually between -10 and 20 and preferably between -5 and 5.
  • the reaction time varies depending on the starting material used, the acid, the reaction temperature, etc., but is usually 1 to 24 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the compound of the general formula (XXVII) is produced by de-esterifying the compound of the formula (XI).
  • R 'and R " are preferably a benzyl group, and R' is preferably a ten-butyl group.
  • de-esterification of the tert-butyl ester group is achieved by treating with a solution of TFA and hydrogen chloride in ethyl acetate or dioxane. it can .
  • the reaction temperature is usually -10 to 20, preferably -5 to 5.
  • the reaction time varies depending on the starting material used, the acid, the reaction temperature and the like, but is usually 1 to 24 hours, preferably 1 to 15 hours.
  • the compound of the general formula (XXVIII) can be produced by reacting the compound of the formula (XXVII) with the production intermediate (III) by a conventional force-splitting technique.
  • the condensing agents used include DCC, EDC HCK EEDQ, HOBt derivatives, HONB derivatives, HOSu derivatives, isobutyloxycarbonyl carbonate, ethyloxycarbonyl carbonate and ethyl chloride.
  • Monoalkyl ester carbonate, DPPA and the like generated by the above reaction are preferable, and EDC and HC1 are preferred.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the progress of the reaction and dissolves the substance.
  • DMF, DMAc, ethyl acetate examples include ethyl ether, dicyclo CJ meth- ane, black mouth holm, dioxane, etc., and preferably DMF.
  • the reaction temperature is usually -20 to 20, preferably -15 to 0.
  • the reaction time is usually from 2 hours to 24 hours, preferably from 2 hours to 15 hours.
  • reaction solvent examples include alcohol (metanol, ethanol, etc.), DMF, DMAc, acetic acid, or water, which are inert organic solvents that do not cause catalyst poisons. It is used and is preferably a metal.
  • the reaction temperature is usually 0 to 50, preferably 10 to 30.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature and the like used, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
  • the intermediate (V) compound is a secondary amine such as phormalin and a pyrimidine, a methylamine, morpholine, or the like.
  • a Schiff base produced by the general formula It is produced by reacting with (XXIX), followed by decarboxylation to form a double bond at the same time.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the progress of the reaction and can dissolve the raw materials.
  • Examples of the reaction solvent include alcohols, DMF, and DMAc. Or methanol or ethanol.
  • the reaction temperature is usually from 0 to 150, preferably from 10 to loot :.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature and the like to be used, but is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 15 hours.
  • the general formula (VI) is obtained by reacting a carboxylic acid and a hydroxyl-protected hydroxyamine of a production intermediate (V) by a conventional coupling technique.
  • protecting groups for hydroxyl groups include unsubstituted or substituted benzyl groups, trialkylsilyl groups, tert-butyldiphenyl
  • Examples thereof include a rusilyl group, a tetrahydrobiranyl group, and a tert-butyl group, and preferably a benzyl group.
  • the condensing agents used are DCC, EDCHCK EEDQ, HOBt derivative, HONB derivative, HOSu derivative, isobutyl oxycarbonyl, ethyl chlorocarbonyl, and ethyl chlorocarbonyl.
  • Monoalkyl ester carbonate, DPPA and the like generated by the above reaction are preferable, and EDC and HC1 are preferred.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the progress of the reaction and can dissolve the raw materials.
  • DMF dimethyl methacrylate
  • DMAc dimethyl methacrylate
  • ethyl acetate ethyl ether
  • dichloromethane etc.
  • Metal black mouth And DMF.
  • DMF is used.
  • the reaction temperature is usually -20 to 20, preferably -15 to 0.
  • the reaction time is usually from 1 hour to 72 hours, preferably from 2 hours to 48 hours.
  • the general formula (VII) is obtained by reacting (a) the intermediate (III) during the production with the formula (XXX) by a conventional coupling technique.
  • XXVI) can be produced by reacting carboxylic acid and hydroxyamine protected with hydroxyl group by conventional coupling technology.
  • the protecting group for a hydroxyl group include an unsubstituted or substituted benzyl group, a trialkylsilyl group, a tert-butyldiphenylsilyl group, Tetrahydrobiranyl group, tert-butyl group and the like are mentioned, and preferably a benzyl group.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the progress of the reaction and can dissolve the raw materials.
  • DMF dimethyl methacrylate
  • DMAc dimethyl methacrylate
  • ethyl acetate ethyl ether
  • dichlorometholene ethyl ether
  • dioxane ethyl ether
  • the reaction temperature is usually -20 to 20, preferably -15 to 0.
  • the reaction time is generally 1 hour to 72 hours, preferably 2 hours to 48 hours.
  • the general formula (XXX) can be produced by subjecting an acid anhydride (XXI) to an addition reaction with a hydroxyl-protected xylamin. The reaction solvent hinders the progress of the reaction.
  • the reaction temperature is usually -20 to 20, preferably -10 to 10.
  • the reaction time is generally 1 hour to 24 hours, preferably 2 hours to 15 hours.
  • the compound of the general formula (I) is prepared by removing (a) the protective group of the general formula (VII) or (b) adding a thiol derivative to the general formula (VI) to form a hydroxyl group.
  • the carboxylic acid of general formula (XXVI) and hydroxyamine or a salt thereof may be removed by a conventional coupling technique.
  • the ester of general formula (IV) can be produced by hydrominylation of the ester with hydroxyamine. .
  • a catalyst such as palladium carbon or platinum can be used as the hydrogenation catalyst, but preferably palladium is used. It is carbon.
  • reaction solvent use an inert organic solvent that does not cause catalyst poisons.
  • Alcohol e.g., methanol, ethanol
  • DMF e.g., ethanol
  • DMAc e.g., acetic acid
  • water preferably with methanol or acetic acid. is there .
  • the reaction temperature is usually 0 to 50, preferably 10 to 30.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature, etc. used, but is usually from 1 hour to 24 hours, preferably from 1 hour to 6 hours.
  • the scavengers used should be anisol, dimethyl sulfide, ethanediol and methanol. Add a chion.
  • the reaction temperature is usually from -40 to 30 and preferably from -5 to 5.
  • the reaction time varies depending on the starting materials used, the reaction temperature and the like, but is usually from 10 minutes to 3 hours, preferably from 30 minutes to 1 hour.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the progress of the reaction and dissolves the raw materials.
  • the reaction can also be carried out without solvent.
  • the reaction temperature is usually from 0 to 100, preferably from 0 to 60.
  • the reaction time varies greatly depending on the starting materials, solvent, reaction temperature, etc. used, but is usually from 10 hours to 1 month, preferably from 10 hours to 2 weeks. .
  • a method of treating with a hydrofluoric acid when the protecting group is a benzyl group is applied.
  • the protecting group scavengers such as anisol, dimethyl sulfido, ethanediol, etc. Methionin strength Q
  • the reaction temperature is usually -40 to 30, preferably -5 to 5.
  • the reaction time varies depending on the starting materials used, the reaction temperature and the like, but is usually from 10 minutes to 3 hours, preferably from 30 minutes to 1 hour.
  • the reaction temperature is usually from -20 to 20, preferably from -15 to 0.
  • the reaction time is usually from 1 hour to 24 hours, preferably from 2 hours to 15 hours.
  • the reaction solvent controls the progress of the reaction.
  • the solvent dissolves the raw materials without hindrance, but water, alcohols (e.g., methanol, ethanol), DMF, DMAc, ethyl acetate, and gel Chiller, dichloromethan, black mouth holm, dioxan, etc. are used, and preferably, they are dialcoles. .
  • the reaction temperature is usually from -30 to 200, preferably from -10 to 30.
  • the reaction time varies depending on the starting material used, the reaction temperature and the like, but is usually from 10 minutes to 24 hours, preferably from 30 minutes to 10 hours. If the reaction is difficult to progress, it can be advanced by increasing the pressure.
  • Diseases related to tissue degradation to which the compound obtained by the present invention is applied include rheumatoid arthritis, osteoarthritis, periodontal disease, corneal ulcer, various bullous diseases (congenital epidermolysis bullosa) Dermatitis, acquired epidermolysis bullosa, secondary cutaneous porphyria, pemphigus vulgaris, pemphigus vulgaris), intractable skin ulcers (pressure ulcers, skin ulcers in radiation-treated patients, diabetes) Skin ulcers in patients, skin ulcers in patients with atherosclerosis, wounds (trauma or burns), osteoporosis, cancer metastasis, etc., for example, can be obtained according to the present invention.
  • various bullous diseases congenital epidermolysis bullosa
  • Dermatitis Dermatitis
  • acquired epidermolysis bullosa secondary cutaneous porphyria
  • pemphigus vulgaris pemphigus vulgaris
  • intractable skin ulcers pressure ulcers, skin ulcers in
  • These compounds have excellent inhibitory activity against MMPs and / or TNF-converting enzyme, and have dramatically improved water solubility as compared with conventional compounds. Therefore, these compounds are useful compounds that can be easily applied to diseases related to tissue degradation and can be expected to have therapeutic and / or preventive effects.
  • the inhibitory activity of the compound represented by the general formula (I) according to the present invention on human fibroblast-derived collagenase was determined by the method of Y. Murawaki et al. [Joirfia / of Hepaio / ogy, 18, p328-334 (1993)], and the inhibitory activity of human fibroblast-derived stromelysin was determined by the method of SS Twining [> i "fl / .BiocAe / M , 143, p30 (1984)] The results of this test are described below as test examples.
  • the compound of general formula (I) may be in any dosage form depending on the purpose, such as oral administration, topical administration or parenteral administration. These dosage forms are provided in the form of tablets, capsules, powders, granules, fluids, or gel preparations. Tablets and capsules for oral administration are presented in the form of single doses, and the usual additives shown below are used by ordinary means. It can be included. The tablets are coated according to methods well known in normal pharmaceutical practice.
  • Binders such as liquid glucose, acacia, gelatin, methylcellulose or povidone;
  • excipients such as lactose, starch, calcium phosphate, and solvitol
  • Lubricants such as magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, etc.
  • Disintegrants such as starch, or wetting agents, such as sodium lauryl sulfate.
  • Oral liquid preparations are formed, for example, in the form of suspensions, solutions, emulsions, syrups, or elixirs containing water or oil, or It is provided as a dry product for reconstitution with the addition of water or other suitable excipients.
  • Such liquid preparations may be in the form of a suspension, for example, tragacanth, polyvinyl alcohol, methylcellulose, gelatin, and milk pills. , For example, lecithin, sorbitan ester or acacia; plasticizers, for example, glycerin, propylene glycol; antimicrobial preservation Ordinary excipients and necessities such as preservatives or bactericidal preservatives, for example, methyl paraben, provirno, 'laben or sorbic acid If desired, they may contain ordinary seasoning agents or coloring agents.
  • a single dose for oral administration is about 0.1 to 500 mg, preferably containing about I to 250 mg of the compound of the general formula (I).
  • the appropriate daily dose for mammals will vary widely depending on the condition of the patient, but will range from 0.001 to 300 mg / kg body weight, especially 0.01 to 100 mg / kg body weight. The dose of the product is appropriate.
  • Drugs for topical application to the skin can be formulated as solutions or suspensions in suitably sterilized water or non-aqueous vehicles.
  • an additive for example, citric acid, sodium citrate
  • Buffering agents such as (dihydrate or anhydrous) or edetates; phenylmercuric nitrate, benzalkonium chloride or chlorhexidine
  • Preservatives containing bactericidal and antimicrobial agents, such as benzoquinone, and viscosity-increasing agents, such as hydroxymethyl pillmethylcellulose are known in the art.
  • the dose used for topical administration depends on the size of the site to be treated, but the amount of one dose (one eye) used for eyes is determined by the formula (I).
  • Compounds ranging from 0.1 to 100 mg.
  • the active ingredient can be administered parenterally in a sterile medium.
  • the drug can either be suspended or dissolved in the excipient.
  • Adjuvants such as local anaesthetics, preservatives and buffering agents can be dissolved in the excipient.
  • the compounds of the present invention may be administered by oral administration or by injection into the affected joint. You can do it.
  • Daily dose for a 70 kg mammal Is a compound of general formula (I), in the range from 0.1 mg to 10 g.
  • Example 1 The compound (a) (15.0 g, 47.1 mmol) was dissolved in AcOH (200 ml), 10% Pd-C (50% wet, 10.0 g) was added, and the mixture was flowed with hydrogen for 5 hours at room temperature. Vigorously stirred. After filtering off the catalyst, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (10.8 g, quantitative) as a colorless oil.
  • Example 2 The compound of Example b (4.60 g, 20.0 mmol), L-tyrosine-N-methylamide hydrochloride (4.90 g, 21.4 mmol), HOBT (5.40 g, 40.0 mmol) were converted to DMF ( 30 ml) and CH 2 C1 was dissolved in 2 (10 ml),
  • Example c An ice-cooled 5% aqueous trifluoroacetic acid (10 ml) was added to the compound of Example c (3.50 g, 8.60 mmol), and the mixture was stirred at 5 overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, Et, _0 was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration and dried to give the title compound as a white solid (Hydrogen B, 1.85) G , 61%).
  • Example Compound d (isomer B, 3.51 g, 10.0 mmol), O-benzylhydroxylamin hydrochloride (3.20 g, 20.0 mmol), HOBT (2.70 g, 20.0 mmol) ) was suspended in DMF (20 ml), and TEA (2.80 m, 20.0 mmol) and EDC (3.80 g, 20.0 mmol) were added while stirring at -15. After stirring at -15 for 1 hour and further at room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example Compound e (substance B, 1.50 g; 3.30 mmoH was suspended in DMF (3.3 ml), and pyridin-sulfur trioxide complex (60 g, 9.90 mmol) was added. To the reaction mixture was added 1N NaHCO, aqueous solution (80 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes, and then reversed-phase column chromatogram (Fuji Shirishi). Chromatorex ODS DM-1020T; 75 g, eluted with 0-50% MeOH in water) and lyophilized to give the title compound as a white amorphous powder ⁇ isomer ⁇ , 1,60 g , 87%).
  • Example 1-f The compound of Example 1-f (isomer B, 1.60 g, 2.87 mmol) was dissolved in MeOH (100 ml), and 10% Pd-C (50% wet, 0.50 g) was added, followed by flowing hydrogen. While stirring vigorously at room temperature for 1 hour. After removing the catalyst by filtration, MeOH was distilled off under reduced pressure, water (50 ml) was added, and the mixture was lyophilized to give the title compound as a white amorphous powder. ⁇ Isomer ⁇ , 1.22 g 90%) was obtained.
  • the title compound (animal A, 0.39 g, 92%) as a white amorphous powder was obtained from the compound f of Example f (animal A, 0.50 g, 0.90 mmol) by the same operation.
  • Example 2-b The compound of Example 2-b (8.32 g, 29.7 mmol), the compound of Example b (5.70 g, 24.8 mmol), and HOBT (3.51 g, 26.0 mmol) were dissolved in DMF (140 ml). Under stirring at, EDC (5.69 g, 29.7 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After concentrating the reaction mixture under reduced pressure, dissolve it in THF (200 ml), and separate it twice each in the order of IN hydrochloric acid, saturated NaHCO, aqueous solution, and saturated saline. Washed. The organic layer was dried over anhydrous MgS_ ⁇ 4, the solvent was removed by distillation under reduced pressure, mosquitoes ram click b Conclusions g (Shi Li mosquito gel; 500 g.CHCl,:
  • Example 5 The compound (c) (0.29 g, 0.59 mmol) was added with ice-cooled 5% aqueous trifluoroacetic acid (3 ml), stirred at 5 for 4 hours, and concentrated under reduced pressure.
  • 0-benzylhydroxylamine hydrochloride (0.11 g, 0.71 mmol
  • HOBT (0.08 g, 0.62 mmol
  • TEA 0.10 ml, 0.71 mmol
  • DMF 5 ml
  • EDC 0.13 g, 0.68 mmol
  • Benzyl tert-butyl malonate (24.9 g, 99.6 mmol) was dissolved in DMF (60 ml) and tert-butoxylium (13.4 g, 120 mmol) was added little by little while stirring at 0. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was adjusted to 0 again, and a solution of the compound of Example 3-a (28.4 g, 99.6 mmol) in DMF (60 mL) was added dropwise over 1 hour. , AcOEt (2 1) was added, saturated Japanese brine, 1 N hydrochloric acid, saturated NaHCO, solution and washed sequentially with its Re respectively One not a two separatory saturated brine.
  • Example 3-b The compound of Example 3-b (9.49 g, 20.9 mmol) was dissolved in DMF (100 ml), and 60% NaH (1.0 g, 25.1 mmol) was added little by little under stirring at room temperature. After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was cooled to 0, cinnamyl bromide (5.35 g, 27.2 mmol) was added little by little, and the mixture was stirred with 5 for 15 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, apply AcOEt (500 ml)! ], Saturated saline, 1 N hydrochloric acid, saturated NaHCO, The solution was washed twice in the order of an aqueous solution and saturated saline.
  • Example 3-c The compound of Example 3-c (4.2 g, 7.36 mmol) was dissolved in ethanol (35 ml), and ⁇ 0% Pd-C (50% wet, 1.3 g) was added, followed by flowing hydrogen. The mixture was stirred vigorously at room temperature for 7 hours. After the catalyst was removed by filtration, ethanol was distilled off under reduced pressure, and N-methylmorpholine (0.81 mK 7.36 mmol) and toluene (50 ml) were added to the residue. Refluxed for hours.
  • Example 3-d The compound of Example 3-d (4.0 g, 11.5 mmol), L-tyrosine-N-methylamide hydrochloride (4.0 g, 17.3 mmol), HOBT (60 g,
  • Example 4-a To the compound of Example 4-a (3.84 g, 6.29 mmol) was added ice-cooled 5% water-containing trifluoroacetic acid (45 ml), and the mixture was stirred at -5. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, after stirring for 1 hour at room temperature by addition of Et 2 0, the precipitated solid was collected by filtration and reduced pressure drying de Shi Ke one data within one.
  • Example 4-b Dissolve the compound of Example 4-b (3.53 g, 6.37 mmol) and HOBT (1.29 g, 9.56 mmol) in DMF (180 ml), and add EDC (1.83 g, 9.56 mmol) under ice-cooling and stirring. did. After stirring for 1 hour under ice-cooling, hydroxylamine hydrochloride (664 mg, 9.56 mmol) was added to the mixture, and triethylamine (1.33 ml, 9:56 mmol) Was dropped. After stirring for 3 hours under ice cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 2-b By the same method as in Example 2-c, the compound of Example 2-b (8.18 g, 29.2 mmol), 2 (R) -isobutyl-3,3-dibenzyloxyca
  • the title compound (12,6 g, 65%) as white crystals was obtained from ruvonyl-n-pronoic acid (11.6 g, 29.2 mmol).
  • Example 5-a The compound of Example 5-a (12.6 g, 19.1 mmol) was dissolved in MeOH (250 ml), 10% Pd-C (50% wet, 12.6 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature while flowing hydrogen. Stirred vigorously for 5 hours. After filtering off the catalyst, MeOH was distilled off under reduced pressure and the residue was lyophilized to give the title compound (8.92 g, 97%) as a white amorphous powder.
  • Example 5-b The compound of Example 5-b (8.72 g, 18.2 mmol) and piperidine (3.40 g, 39.9 mmol) were dissolved in ethanol (90 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. A% formalin solution (14.9 m, 181 mmol) was obtained. After stirring at room temperature for 1 hour and further at 80 for 1 hour, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in 1N hydrochloric acid (200 ml). Extract twice with THF (200 ml), wash the THF solution with saturated saline, wash with anhydrous sodium sulfate, and evaporate the solvent under reduced pressure to give a pale yellow color. The title compound (7.90 g, 97%) was obtained as a solid.
  • Example 5-d The compound of Example 5-d (4.10 g, 7.41 mmol) was dissolved in thiophenediol (23.7 g, 204 mmol). The mixture was stirred overnight at 60 under an atmosphere. The Et 2 0 was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound as a by Ri yellow crystals that you washed ⁇ dried Et 2 0 and (4.23 g, 86%).
  • Example 5-e To the compound of Example 5-e (4.23 g, 6.34 mmol) were added anisol (5 ml) and hydrogen fluoride (50 ml), and the mixture was stirred at 0 for 30 minutes. Hydrogen fluoride was distilled off under reduced pressure, and Et 20 was added to the residue.] The precipitated crystals were collected by filtration and washed with Et 20 . The obtained crystals were subjected to reverse-phase chromatography (200 g, 9% power, eluted with 13% aqueous MeOH solution) using a reversed-phase column chromatogram (Fujiiana Chemicals Chromatorex ODS-1020T). By purifying and freeze-drying, two kinds of the title compound (1.33 g, 36.4%) were obtained as a white amorphous powder.
  • Example 6-b The compound of Example 6-b (3.00 g, 6.38 mmol) was dissolved in MeOH (100 ml), 10% Pd-C (50% wet, 1.5 g) was added, and the mixture was added at room temperature while flowing hydrogen. Stirred vigorously for 6 hours. Filter the catalyst After the separation, the filtrate was added with pyridine (694 ml, 7.02 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. A 36% formalin solution (3.86 ml, 47.5 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and further stirred at 80 for 1 hour.
  • Example 6-c The compound of Example 6-c (700 mg, 2.71 mmol) and thioacetic acid (5 mK, 70.6 mmol) were mixed and stirred at room temperature. The reaction mixture was added to a column chromatogram (silica gel; 100 g, CH 2 Cl 2 :
  • Example 6-g the title compound (236 mg, 62%) as a white solid was obtained from the compound of Example 6-g (370 mg, 0.686 mmol).
  • Example 8-a The compound of Example 8-a (142 g, 235 mmol) was It was dissolved in AcOEt solution (4N, ⁇ 000 ml) and stirred for 45 minutes under ice-cooling. After stirring added Et 2 0 (150 ml) to the reaction solution, it is filtered off crystals that precipitated were washed 5 times with Et 2 O (100 ml), and dried. Resulting et crystals (127 g, 235 mmol), the compound of Example 3-d (73.9 g, 212 tnmol), HOBT (30.1 g, 223 mmol) and DMF (50 ml) and CH 2 C1 2 (1200 ml ) And stirred at -15 with TEA
  • Example 8-c The compound of Example 8-c (7.00 g, 7.90 mmol) was suspended in AcOH (200 ml), 5% Pd-C (50% wet, 4.0 g) was added, and the mixture was cooled to room temperature with flowing hydrogen. And stirred vigorously for 3 hours. After removing the catalyst by filtration, AcOH was distilled off under reduced pressure, and the residue was suspended in AcOEt (300 ml) and then stirred for 30 minutes. The insoluble material was collected by filtration, dried in a desiccator under reduced pressure, and then added with water (370 ml) and freeze-dried to obtain the title compound (4.30 g, 93%) as a white amorphous powder.
  • 5% Pd-C 50% wet, 4.0 g
  • Example 9-b The compound of Example 9-b (1.26 g, 2.17 mmol) was dissolved in MeOH (50 ml), and 5% Pd-C (50% wet, 1.26 g) was added. Stirred vigorously for hours. Catalyst After filtration, MeOH was distilled off under reduced pressure. The residue was suspended in water (50 ml) and stirred for 30 minutes. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was lyophilized to give the title compound (790 mg, 75%) as a white amorphous powder.
  • Example 10-b The compound of Example 10-b (1.22 g, 2.55 mmol) was dissolved in ethanol (25 ml), and concentrated hydrochloric acid (1 ml) was added. After adding 5% Pd-C (50% wet, 600 mg), the mixture was vigorously stirred at room temperature for about 0 hours with no hydrogen flowing. After filtering off the catalyst, ethanol was distilled off under reduced pressure, and the residue was suspended in water (50 ml) and stirred for 30 minutes. After drying under vacuum at The insoluble matter was collected by filtration decimating Ke in one te and stirred for 1 hour at room temperature by adding Et 2 0. The precipitated solid was collected by filtration and dried in a desiccator under reduced pressure to give the title compound (1.15 g, 94%) as a white solid.
  • Example 10-e The compound of Example 10-e (200 mg, 0.291 mmol) was dissolved in AcOH (10 ml), and 5% Pd-C (50% wet, 200 mg) was added. Thereafter, the mixture was vigorously stirred at room temperature for 30 hours while flowing hydrogen. After filtering off the catalyst, AcOH was distilled off under reduced pressure, and water (10 ml) was added to the residue, followed by lyophilization to obtain the title compound (159 mg, 91%) as a white amorphous powder.
  • Pd-C 50% wet, 200 mg
  • Example 10-c The compound of Example 10-c (3-RS form, 500 mg, 0.97 mmol) was dissolved in DMF (10 ml), and the mixture was stirred in an ice bath while acetic anhydride (109 ⁇ 1.16 mmol) and TEA (285 ⁇ 1 , 2.04 mmol) and reacted for 1 hour. DMF was evaporated under reduced pressure and 1 hour ⁇ at room temperature by addition of Et 2 0 to the residue. The precipitated solid was collected by filtration and dried in a desiccator under reduced pressure to give the title compound (500 mg, 98%) as a white solid.
  • Example 13-a According to the same method as in Example 10-e (except that the treatment with Diaion HP-20 was not performed), the compound (450 mg, 0.86 mmol) from Example 13-a was obtained. The title compound (520 mg, 96%) was obtained as a white solid.
  • Example 13-b the title compound (130 mg, 32%) as a white amorphous powder was obtained from the compound of Example 13-b (470 mg, 0.75 mmol).
  • Example 10-c The compound of Example 10-c (3-RS form, 500 mg, 0.97 mmol) was dissolved in DMF (8 ml), and the mixture was stirred in an ice bath with 1H-pyrazole-N, N'-. Bis (benzyloxycarbonyl) carboxamidin (470 mg, 1.16 mmol) and ⁇ (162 ⁇ 1, 1.16 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. DMF was distilled off under reduced pressure, and Et 20 was added to the residue, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration and dried in a desiccator under reduced pressure to give the title compound (650 mg, 86%) as a white solid.
  • Example 14-a The compound of Example 14-a (600 mg, 0.76 mmol), O-benzylhydroxylamine hydrochloride (180 mg, 1.14 mmol), and HOBT (120 mg, 0.91 mmol)
  • the resultant was suspended in DMF (8 ml), and TEA (160 ⁇ m and 1. ⁇ 4 mmol) and EDC ( ⁇ 70 mg, 0.91 mmol) were added with stirring at ⁇ under.
  • the mixture was stirred at -15 for 1 hour and at room temperature overnight.
  • the reaction solution is added dropwise to 0.5 N hydrochloric acid, and the precipitated crystals are collected by filtration, washed with a 10% aqueous solution of sodium carbonate, water and Et 20 in this order, and dried in a desiccator under reduced pressure. This gave the title compound (520 mg, 76%) as a white solid.
  • Example 14-b The compound of Example 14-b (400 mg, 0.45 mmol) was suspended in AcOH (20 ml), and 5% Pd-C (50% wet, 400 mg) was added, followed by flowing hydrogen. The mixture was stirred vigorously at room temperature for 4 hours. After filtering off the catalyst, AcOH was distilled off under reduced pressure, water (20 ml) was added to the residue, and the residue was lyophilized to obtain the title compound (240 mg, 90%) as a white amorphous powder.
  • Example 16-b To a compound of Example 16-b (0.32 g, 0.46 mmol) was added an ice-cooled MeOH solution of alkaline hydroxyamine (0.7 M, 5.0 ml). Stirred for hours. After adjusting the pH to 3-4 with 1 N hydrochloric acid, the reaction solution was distilled off under reduced pressure.
  • N was determined.
  • -tert-butyloxy carbonyl -4 '-[N- (benzyloxycarbonyl) amidino] phenylalanine -N-me The following compounds were synthesized from thiamide.
  • N was determined.
  • the following compounds were synthesized from N- ⁇ -methylamidoca.
  • Collagenase (MMP-1) inhibitory activity of the compound of Example and the control compound obtained from human fibroblasts was determined by the method of Y. Murawaki et al. [Journal of Hepatology, 18, p. 1993)]. Incubate the potential bronchocollagenase at 35 mM with 2 mM mercury ammonium phenol diphosphate for 2 hours. It was activated by this. The inhibitory activity was measured using fluorossine-labeled ⁇ type I collagen as a substrate. Activated in a solution of substrate (0.5 mg / ml) in 50 mM tris-chloric acid buffer pH 7.5 containing 0.4 M sodium chloride and 10 mM calcium chloride. Collagenase was added.
  • the resulting solution was incubated at 35 ° C for 2 hours.
  • the enzymatic digestion of the substrate was stopped by adding 80 mM 0-phenanthroline, and 25 g / ml porcine porcine elastase was dissolved in the above-mentioned Tris-HCl buffer. Incubated at 37 for 10 minutes.
  • To the resulting solution add 70 mM Tris-HCl buffer (pH 9.5) containing 70% ethanol and 0.67 M sodium chloride, and centrifuge the undigested substrate at 3000 g for 20 minutes. This caused precipitation. The supernatant was collected, and the fluorescence intensity at an excitation wavelength of 495 nm and a measurement wavelength of 520 nm was measured to determine the inhibitory activity.
  • IC 5 Is the concentration of the compound in the digestive enzyme that reduces the cleavage achieved by the enzyme alone to 50% by cleavage of the substrate. The measurement results are shown in Table 1. All showed equal or higher inhibitory activity than the control compound (Table 1).
  • the control compound was N- [4- (N-hydroxylamino) -2 (R) -isobutylsuccinyl] -0-methyl-L-chloro. Shin-N-methylamide (Contrast compound 1, US Patent No. 4599361), N- [4- (N-hydroxylamino) -2 (R) -a Sobutyl-3 (S) -phenyl trimethyl succinyl reductin N-methyl amide (Control Compound 2, European Patent Application Publication No.
  • Control compound 2 1 5 ⁇ 10- 10 8 OxlO 9
  • the inhibitory activity of the compounds of the Examples and the control compound on the stromelysin (MMP-3) obtained from human fibroblasts was determined by the method of SS Twining. Bioc / jem., 143, p30 (1984)].
  • Potential prostromelase was added to 20 ⁇ g / ml human plasma at 37 and 2.8 mg / ml diisotope after 2 h incubation. The reaction was stopped by adding a chlorofluorophosphate solution to activate the reaction. The inhibitory activity was measured using fluorescein-labeled casein as a substrate.
  • Activated stromelysin was added to a solution of the substrate (1 mg / ml) in 50 mM Tris-HCl buffer pH 7.8 containing 10 mM calcium chloride. The resulting solution was incubated for 2 hours at 37. Enzymatic digestion of the substrate was stopped by the addition of 5% trichloroacetic acid, and the undigested substrate was precipitated by centrifugation at 3000 g for 20 minutes. Collect the supernatant, add 0.5 M Tris-HCl buffer, pH 8.5, measure the fluorescence intensity at an excitation wavelength of 495 nm and a measurement wavelength of 520 nm, and observe the inhibitory activity. Seeking sex. IC 5.
  • Example 8 9.8X10- 8
  • Example 1 1 4.0xl0- 7
  • Example 1 6 7.0 x 10 16
  • Example 23
  • the compound of the example or the control compound was placed in distilled water, shaken vigorously at 20 ⁇ 5 every 5 minutes for 30 seconds, and visually checked after 30 minutes to see if it was dissolved.
  • the measurement results are shown in Table 3. All of the control compounds had a solubility of less than 1 mg / ml, whereas the compounds of the examples were more than 30 to 320 mg / ml in water (Table 3).
  • the compounds of Examples were dissolved in distilled water for injection at a concentration of 10 mg / ml. This solution was injected at 10 mg / kg through the mouse tail vein, and the state of the mouse was observed for 8 days.
  • An ointment containing the following components could be manufactured by a conventional method.
  • Eye drops containing the following ingredients could be manufactured by a conventional method.
  • Injectables containing the following ingredients could be manufactured by a conventional method.
  • Example 4 Compound 0.2 g Sodium chloride 0.9 g Distilled water for injection m
  • Example 4 Compound 0.2 g Sodium dihydrogen phosphate 28 mg Dina sodium phosphate anhydrous 167 mg Sodium sodium chloride 0.9 g Appropriate amount of distilled water for injection

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Description

明細書
高水溶性メ 夕 口 プロティ ナーゼ阻害剤 産業上の利用分野
本発明は、 脊椎動物由来のマ ト リ ッ ク ス メ タ 口 プロ テ イ ナ一ゼ類（MMPs)及び、 ま た は腫瘍壊死因子 -ひ ( TNF- ) 変換酵素を阻害する、 新規な高水溶性化合物、 製造 中間体およびそれら の製造方法に関する。
技術背景
MMPsは亜鉛を含有するェ ン ド プロティ ナーゼに属 し、 結合組織中の細胞外マ ト リ ッ クスの分解に関与 して い る。 現在までに、 MMPs には十数種類の MMP が存在する こ と が知 ら れてお り 健常人ではこれら酵素の発現は厳密に制 御されて い る が、 慢性関節 リ ウマチ、 変形性関節症、 歯 周病疾患、 角膜潰瘍、 各種水疱症 （ 先天性表皮水疱症、 後天性表皮水疱症、 晚発性皮膚ポル フ ィ リ ン症、 類天疱 瘡、 尋常性天疱瘡） 、 難治性皮廣潰瘍 （褥瘡、 放射線治 療患者におけ る皮廣潰瘍、 糖尿病患者におけ る皮膚潰瘍、 閉塞性動脈硬化症患者における皮膚潰瘍） 、 創傷 （外傷 ま たは熱傷） 、 骨粗鬆症、 癌転移な どの場合、 MMPsの異 常亢進が見ら れ、 こ れらが細胞外マ ト リ ッ ク スの破壊 に 関与 して い る と 考え られて い る [D.Brown et al.， Current Eye Research, 12， 571(1993) / Y. Okada et al. , Virchows Archiv. B, Cell Pathol., 59, 305(1990) / W.G.Stetler- Stevenson, Cancer Metastasis Reviews, 9， 289(1990) /
補正された用紙 (条約第 34条） H . Birkeda卜 Hansen et al. , Critical R eviews in Oral B iology and Medicine, 4(2)， 197(1993)]。一方、 TNF- aは分子量 26 の膜結合型前駆体 と して産生され、 細胞外への放出が過 度の場合、 敗血症、 慢性関節 リ ウマ チ等の疾病を引 き 起 こ すと考え ら れてい る。 近年、 TNF-ひ の放出を引 き起こ す酵素 （ TNF-ひ変換酵素） がメ タ 口 プロティ ナーゼであ り 、 MMPs阻害剤に よ り その活性が制御される こ と が報告 された o[ A. J. H . Gearing et al. , Journal ofLeukocvte Biologv, 57， 774(1995), . M. Mohler et al., Nature, 370， 218(1994), G. M. NcGeehan et al., Nature, 370, 558(1994)]
したがっ て、 上記の如 き疾患の場合に は、 こ れら酵素 の作用 を阻害する こ と が有効な治療手段と な るが、 従来 MMPs阻害作用 を有する化合物と しては、 リ ン酸誘導体、 ヒ ド ロ キサム酸誘導体、 メ ルカ プ ト 基を有する誘導体お よび力ルポキシル基を有する誘導体の 4 系統に分類され る化合物が知 られて い る。 特に ヒ ド ロ キサム酸誘導体に 関 し て は様 々 な骨格 を 有 する 化合物が提案 さ れて お り
(米国特許第 4599361、 欧州特許出願公開第 575844 A2、 米国特許第 5412145、 国際公開第 9213831、 米国特許第 5183900、国際公開第 9402447、欧州特許出願公開第 606046 A1 お よび英国特許出願公開第 2268933 A参照） 、 こ れら 多 く の化合物は、 各種 MMPs に対 して高い阻害活性を有 してい る 。 しか し なが ら、 いずれも 水溶性に関 しては非 常に乏 し く その投与方法が限定されて いる 。 例えばこ れ ら化合物を注射剤 （水溶液）と して適用する場合、 高濃度
2
補正された用紙 (条約 34条) の薬剤は調製不可能であ る 。 さ ら に 、 注射剤 を 関節腔 内 適用する 場合には、懸濁液あ る いは 50μηι以上の粒子が存 在す る と 滑膜炎症 を引 き 起 こ す こ と が知 ら れてお り 、 化 合物が完全に溶解 した状態であ る こ と が必要条件 と な る ， 従来化合物では こ の様な適用 は不可能であ り 、 治療剤 と し て有効 に利用 さ れて いな い現状にあ る 。
発明の開示
本発明者 ら は MMPs に対 し て高い 阻害活性 を有する ヒ ド ロ キサ ム酸誘導体に着目 し 、 その利用性 を高める ため、 鋭意研究 し た結果 、 その阻害活性を 維持 し 、 上記の化合 物群 と 比較 し て飛躍的に水溶性を向上せ し めた新規な ヒ ド ロ キサ ム酸誘導体を見出 し本発明 を完成 し た。
即ち、 本発明は下記一般式（I)
Figure imgf000005_0001
(式中、 R'は 、 水素、 水酸基 ァ リ ー ル（C,-C6)ァ ル キ レ ン 基ま たは -A-SOn-B 基 （A は (C,-Cft)ァ ル キ レ ン基を表 し 、 B は、 （C,-Ch)ァ ル キ ル基， (C.-CJT シ ル基、 ァ リ ー ル基ま た はへテ ロ サ イ ク リ ル基を表 し 、 n は 0， 1 ま た は 2 の いずれかの数を表す。 ；)を表 し 、 R2は 、 水素、 （C,- ）ァ ルキ ル基、 （C CJァ ル キ ル ォ キ シ基 ま たは（C,-C6)ァ ル キ ルチ オ基を表 し 、 及び R4は、 同一又は異な っ て、 水素、 (C,-C6)ァ ル キ ル基、 ァ リ ー ル基ま た は ァ リ ー ル（C,-C6)ァ ル キ レ ン 基を表 し 、 R5は - Y-C基ま た は C基 （Y は（Ci-C6) ア ル キ レ ン 基、 酸素、 イ ミ ノ 基、 （Ci-C6)ア ル キ レ ン イ ミ ノ 基を表 し、 C は ス ル ホ ン酸基、 ホ ス ホ ン酸基、 ア ミ ジ ノ 基、 （C 1 -C6)ァ シ ル基、 ァ シ ル イ ミ ド イ ル基、 ジホ ス ホ ノ メ チ ン 基、 ジ カ ル ボ キ シ メ チ ン 基を表す。 ） を表 し 、
R6は、 水素、 未置換又は置換のベ ン ジ ル基、 ト リ ア ル キ ル シ リ ル 基、 tert-ブ チ ル ジ フ エ ニ ル シ リ ル基、 テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ ニ ル基ま たは ten-ブチ ル基を表す。 ） で表 さ れ る 化合物、 ま たは その立体異性体、 並びに製薬学的に 許 容 さ れる その塩及 び溶媒和物あ る い は ま たそれ ら の化合 物か ら選択さ れた 一種ま た は二種以上の化合物 を有効成 分 と し て含有する マ ト リ ッ ク ス メ タ 口 プロ テ ィ ナ ーゼ類 (MMPs)及び、 ま た は TNF- α 変換酵素 を 阻害す る メ タ ロ ブ 口 テ ィ ナ 一ゼ阻害剤 を提供す る も の であ り 、 さ ら に ま た、 本発明は、 上記一般式（I)で表 さ れる 化合物 を得る た め の 製造中 間体及び製造方法 を提供する も のであ る 。
以下、 本発明 を詳細 に説明す る 。
本発明 に係る 一般式（I)で表 さ れ る 化合物には 、 以下 に 述べる 化合物が包含 さ れる 。
ス ル ホ ン酸基 と は -S03H を示 し 、 硫酸基 と は -OS03H を 示す。 ホ ス ホ ン 酸基 と は -P03H2 を 示 し 、 リ ン酸基 と は - OP03H2 を示す。 ア ミ ジ ノ 基 と は -C( = NH)NH2 を 、 グァ ニ ド基 と は -NH-C( = NH)NH2 を 示す。 ア ミ ノ メ チ レ ン 基 と は -CH2NH2 を 、 グ ア ニ ド メ チ レ ン 基 と は -CH2-NH- C( = NH)NH2 を 示 す 。 ァ セ ト ア ミ ド メ チ レ ン 基 と は - CH2NH-COCH3 を 、 ァ セ ト イ ミ ド イ ル イ ミ ノ メ チ レ ン 基 と は -CH2-NH-C( = NH)CH3 を 、 プロ ピオ ン イ ミ ド イ ル ィ ミ ノ メ チ レ ン基 と は -CH2-NH-C( = NH)CH2CH3 を 、 ベ ン ズ イ ミ ド イ ル ィ ミ ノ メ チ レ ン 基 と は -CH2-NH-C( = NH)C6H5 を 示 す。 ジホ ス ホ ノ メ チ ン基 と は -CH[PO(OH)2]2 を、 ジ カ ルボ キ シ メ チ ン基 と は -CH(C02H)2 を示す。
(C,-CA)ァ ル キ ル基 と は 卜 6 の炭素原子 を 有す る 直鎖又 は分岐鎖の ア ル キ ル基 を示 し、 メ チ ル基、 ェ チ ル基、 n- プロ ピ ル基、 iso-プ口 ピ ル基、 n-ブチ ル基、 sec-ブチ ル基、 tert-ブチ ル基、 ペ ン チ ル基、 へキ シ ル基等が含ま れる 。
(C,- ）ア ルキ レ ン基 と は - (CH2)n- (n=卜 6)を示す。 ィ ミ ノ 基 と は -NH-を示す。
(C Ch)ァ ル キ レ ン ィ ミ ノ 基 と は - (CH2)n-NH- (n=卜 6)を 示 し、 好 ま し く は（C C3)ア ル キ レ ン ィ ミ ノ 基であ り 、 さ ら 【こ好ま し く は -CH2-NH-であ る 。
(C Ch)ァ シ ル基 と は 卜 6 の 炭素原子 を有 する 直鎖又 は 分岐鎖の ア ル キ ル ァ シ ル基 を示 し 、 ホ ル ミ ル基、 ァ セ チ ル基、 n-プロ ノ ノ ィ ル基、 n-ブ タ ノ ィ ル基等が含ま れる 。 ァ シ ル イ ミ ド イ ル基 と は 、 -C( = NH)-[(Ci -C6)ア ル キ ル ] ま たは -C( = NH)- (ァ リ ー ル）を示す。
ヘテ ロ サ イ ク リ ル基 と は、 硫黄、 酸素、 又は窒素等のへ テ ロ原子を少な く と も 一 つ有する 環状の飽和 も し く は 不 飽和骨格を示す。 例 え ば好 ま し いヘ テ ロサ イ ク リ ル基 と し てチェニ ル基、 チ ア ゾ リ ル基、 イ ミ ダゾリ ル基、 ピ リ ジル基等が挙げ ら れる 。
ァ リ ール基と は、 置換 さ れて も よ い フ エ ニル基、 ナ フ チル基、 ア ン ト ラセ ニル基等の芳香環を示す。
ァ リ ール基上の置換基 と し ては、 c-cjアル キル基、
( C ^ CJァシル基、 水酸基、 ア ミ ノ 基、 カルボキシル基、 ハ ロ ゲン等が含ま れ、 ま た二つ以上の置換基を有する 場 合はこ れ ら の組み合わせ ら れた も ので も よ い。
ハ ロ ゲ ンはフ ッ 素、 塩素、 臭素、 ヨ ウ素原子を示す。 ま た、 一般式（I )の化合物の塩と してはナ ト リ ウ ム、 力 リ ウム等のアルカ リ 金属、 マ グネ シ ウ ム、 カルシ ウム 等 のアルカ リ 土類金属、 塩化水素酸、 臭化水素酸等の鉱酸 あ る いはアンモニ ア よ り な る無機塩 と、 モルホ リ ン、 ビ ペ リ ジ ン、 ジメ チルァ ミ ン、 ジェチルァ ミ ン、 酢酸、 ク ェ ン酸、 シユ ウ酸等の有機塩が含ま れる 。 ま た溶媒和物 は例えば水和物であ る 。
上記一般式（I )で表され る化合物 には三つの不斉炭素原 子が存在する ため、 本発明は、 一般式（I )の ジァス テ レ オ マ ー 、 それら の混合物であ る ラ セ ミ 体の全て を包含す る も のであ る。
次に本発明 に係る前記一般式（I )で表さ れる 化合物並び に その製造中間体の合成ルー ト 図を 示 して詳細に説明 す る。 以下の記述においては、 多 く の化学文献において 慣 用 されて い る 方法 にな ら い、 化合物名 に対 し、 順次番号 を付 し、 その化合物をその番号を持 っ て表示する もの と する。 ま ず、 製造中間体（I I )の製造法につ き説明する。
補正された用紙 (条約第 34条) 中間体（II)の合成ル ー ト
Figure imgf000009_0001
XX XIX (上記合成ル ー ト において 、 R 1 お よ び R2は 、 前記 と 同 意義であ り 、 R7、 R8、 R9お よ び R10は 、 それぞれ同 じか あ る いは異な っ て（Cに C6)ア ル キ ル基、 ベ ン ジ ル基、 置換 ベ ン ジル基、 フ エ ナ シ ル基 ま たは 2， 2， 2-ト リ ク ロ ロ ェ チ ル基を表 し 、 X はハ ロ ゲ ン ま た は ォ キ ソ基を表す。 ） 一般式（VIII)を 出発原料 と し て、製造中間体（II)を 合成す る ルー ト は、 R1 力;'、 水素、 -A-SOn-B 基 （ A は、 (C.-C,) ア ル キ レ ン基を 表 し 、 B は、 (C.-CJア ルキ ル基、 （C C6) ァ シ ル基、 ァ リ ー ル基ま た はへテ ロ サ イ ク リ ル基を表 し 、 π は 0， 1 ま た は 2 のいずれかの数を表す。 ） あ る いは ァ リ 一ル（C C^ァ ルキ レ ン基の場合に好適であ る 。
一般式（XI)は X がハ ロ ゲ ン である ひ -ノヽ ロ ゲノ カ ル ボ ン 酸エ ス テ ル（VIII) と マ ロ ン 酸ジ エ ス テ ル を ァ ニ オ ン化 し た式（IX)を反応 さ せる こ と に よ り 得 ら れる （ R2 は前記 と 同意義であ る が、 好 ま し く は（Cに C5 )ア ル キ ル基であ り 、 さ ら に に好 ま し く は is 0-プロ ピ ル基で あ る 。 ノヽ ロ ゲ ン と し ては フ ッ 素、 塩素、 臭素、 ヨ ウ 素が挙げら れる が、 臭 素が好 ま し い） 。
マ ロ ン 酸ジエ ス テ ル の ァ ニ オ ン化に 使用 する塩基 と し て は通常の反応に使用 さ れ る 力 リ ゥ ム -tert- ブ ト キ シ ド 、 水素化ナ ト リ ウ ム 、リ チ ウ ム ジ イ ソ プロ ピ ル ア ミ ド（LDA)、 リ チ ウ ム ビ ス （ ト リ メ チ ル シ リ ル ） ア ミ ド 、 ア ル コ ラ 一 ト 等 を用 い る こ と がで き る が、 好 ま し く は水素化ナ ト リ ゥ ム ま た は カ リ ウ ム -tert- ブ ト キ シ ドであ る 。
反応溶媒は不活性な有機溶媒 と し て 、 n-へキサ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （THF)、 ベ ン ゼ ン 、 ト ル エ ン 、 ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド （ DMF) 、 ジ メ チ ル ァ セ ト ア ミ ド （ DM Ac) 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム等 を 用 レ 1 る こ と 力 ίで き る 力5'、 好ま し く は DMFであ る 。
反応温度は通常 -78か ら 50で であ り 、 好 ま し く は 0か ら 20でであ る 。 反応時間は使用する 原 料、 溶媒、 反応温度 な どに よ り 異な る 力 ί 30分か ら 4時間であ り 、 通常は 1 時 間か ら 2時間であ る 。
続い て ひ -ハ ロ ゲ ノ カ ルボ ン酸エス テ ル（VIII)と 反応 さ せる に は、 反応溶媒 と し て不活性 な有機溶媒 であ る 、 η- へ キ サ ン 、 THF、 ベ ン ゼ ン 、 ト ルエ ン 、 DMF、 DMAc、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム等が使用 さ れ、 好ま し く は DMF であ る 。 反応温度は通常- 10 か ら 501Gであ り 、 好 ま し く は - 5 カゝ ら 0でであ る 。
反応時間は使用 す る 原料、 溶媒、 反応温度な どに よ り 異 な る が通常 2時間か ら 24時間であ り 、好ま し く は 10時間 力、 ら 20時間であ る 。
一般式（XIII)の 化合物 は 、 一般式（XI)を ァ ニ オ ン 化体 (XII)と し ノヽ ロ ゲ ン 化ァ リ ー ル -(Ci-C6)ア ル キ レ ン ま た は ハ ロ ゲン化ア ルケ ニ ル と 反応 さ せた後、 所望に よ り 水素 添加する こ と に よ り 製造で き る （ァ リ ー ル（Ct -C6)ァ ル キ レ ン基 と し ては、 好 ま し く は フ エ ニ ル（d-C5)ア ル キ レ ン 基であ り 、 さ ら に 好 ま し く は フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン 基 で あ る 。 ア ル ケニ ル 基 と し て は、 好 ま し く は シ ン ナ ミ ル 基 (C6H5-CH = CH-CH2-)で あ る 。 ノヽ ロ ゲ ン と し て は フ ッ 素 、 塩素、 臭素、 ヨ ウ 素が挙げら れる が、 臭素が好 ま しい） 式（XII)の合成に使用 す る塩基 と し て は通常こ の種の 反 応 に使用 さ れる 力 リ ゥ ム -tert- ブ ト キ シ ド 、 LDA、 リ チ ウ ム ビ ス （ ト リ メ チ ル シ リ ル） ア ミ ド 、 水素化ナ ト リ ウ ム 、 ア ル コ ラ 一 ト 等が用 い ら れ、 好 ま し く は水素化ナ ト リ ゥ ム が用レゝ ら れる 。
反応溶媒は不活性な有機溶媒 と し て、 n-へキサ ン 、 THF、 ベ ン ゼ ン 、 ト ル エ ン 、 DMF、 DMAc、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 ク ロ ロ ホ ルム等が用 レ、 ら れ、 好 ま し く は DMFであ る 。 反応 温度は通常- 10か ら 50でであ り 、 好ま し く は 10か ら 30で て め る 。
反応時間は使用す る 原料、 溶媒、 反応温度 な どに よ り 異 な る が通常 30分か ら 4時間であ り 、 好 ま し く は 1 時間か ら 2時間であ る 。
こ れ に続レ、 て ノヽ ロ ゲ ン化ァ リ ー ル（Cド C6)ア ル キ レ ン ま た はノヽ ロ ゲ ン 化ア ル ケ ニ ル と 反応 さ せる に は、 反応溶媒 は不活性な有機溶媒 と し て、 n-へキサ ン 、 THF、 ベ ン ゼ ン 、 ト ルエ ン 、 DMF、 DMAc、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム 等が用 い ら れる が、 好 ま し く は DMFであ る 。 反応温度は 通常- 10力、 ら 50でであ り 、 好 ま し く は - 5力 ら 10 であ る 。 反応時間 は使用す る 原料、 溶媒、 反応温度な どに よ り 異 な る が通常 2時間か ら 48時間であ り 、好 ま し く は 10時間 か ら 20時間であ る 。 さ ら に所望 に よ り 水素添加 し 、 一般 式（XIII)と す る に は、 水素化触媒 と し てパ ラ ジ ウ ム 炭素、 白金等の触媒 を使用する こ と が出来 る が、 好ま し く は ノ、。 ラ ジ ウ ム 炭素であ る 。 反応溶媒 と し て は 、 触媒毒 と な ら な い不活性な有機溶媒であ る ア ル コ ー ル （ メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル等） 、 DMF、 DM Ac、 酢酸又は水が用 い ら れ、 好ま し く は メ タ ノ ー ル ま たはエ タ ノ ー ルであ る 。 反応温 度は通常 0 か ら 50 であ り 好ま し く は 10 か ら 30でであ る
反応時間は使用する 原料、 溶媒、 反応温度な どに よ り 異 な る が通常 1 時間か ら 24時間であ り 、 好ま し く は 1 時間 か ら 6時間であ る 。
一般式（XIV)の 化合物は 一般式（XIII)を 脱エ ス テ ル化す る こ と に よ り 製造さ れる 。 R7、 R\ R9は 前記 と 同意義 で あ る が、一般式（XIV)の化合物 を得る に は R'が tert-ブチ ル 基、 R8及び Rvがベ ン ジル基が好ま し い。 例 え ば R8及び R' がべ ン ジ ル基の場合、 水素添加に よ つ て脱エ ス テ ル化 出 米る 。
水素化触媒 と し てパ ラ ジ ウ ム炭素、白金等の触媒を使用 す る こ と が出来る 力5'、 好 ま し く はノ、'ラ ジ ウ ム 炭素であ る 。 反応溶媒 と し ては 、 触媒毒 と な ら な い不活性な有機溶媒 であ る ア ル コ ー ル （ メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル等） 、 DMF、 DMAc、 酢酸又は水が用い ら れ、 好ま し く は メ タ ノ ー ル ま た はエ タ ノ ー ルであ る 。 反応温度は通常 0 か ら 50でであ り 好 ま し く は 10力、 ら 30 であ る 。
反応時間は使用する 原料、 溶媒、 反応温度な どに よ り 異 な る が通常 1 時間か ら 24時間であ り 、 好 ま し く は 1 時間 か ら 7時間であ る 。 一般式（XV)の化合物 は一般式（XI)を 脱エ ス テ ル化す る 事に よ り 製造で き る 。 R'、 R"、 R9は前記 と 同意義であ る が、 一般式（XV)の化合物 を得る には R7が tert-プチル基、 R"及び R9がベ ン ジ ル基が好ま し い。例え ば R8及び R9がベ ン ジ ル基の場合、 水素添加に よ つ て脱エ ス テ ル化出来る 。 水素化触媒 と して パ ラ ジ ウ ム 炭素、 白金等の触媒を使用 す る こ と が出来る 力 、 好 ま し く は ノ、。ラ ジ ウ ム 炭素であ る 。 反応溶媒 と し ては 、 触媒毒 と な ら な い不活性な有機溶媒 で あ る ア ル コ ー ル （ メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル等） 、 DMF、 DMAc、 酢酸又は水が用 い ら れ、 好ま し く は メ タ ノ ー ル で あ る 。 反応温度は通常、 0か ら 50でであ り 好ま し く は 10 か ら 30 :であ る 。 反応時間は使用す る 原料、 溶媒、 反応 温度な どに よ り 異な る が通常 1 時間か ら 24時間であ り 、 好 ま し く は 1 時間か ら 6時間であ る 。
一般式（XVI)の化合物は、 ホ ル マ リ ン と ピペ リ ジ ン 、 ジ ェ チ ル ァ ミ ン 、 モ ル ホ リ ン 等の二級 ア ミ ン （好 ま し く は ピペ リ ジ ン ） に よ り 生成す る シ ッ フ塩基を 一般式（XV)と 反応 さ せ続いて脱炭酸 し 同時に 2 重結合を形成 させる こ と で製造で き る 。 反応溶媒 と して は 、 反応の進行を妨 げ ず、 原料を溶解 さ せる物であれば特 に制限は な いが、 ァ ル コ ー ル類、 DMF、 DM Ac等が挙げら れ、 好ま し く は メ タ ノ ー ル であ る 。
反応温度は通常、 0か ら 150でであ り 好ま し く は 10か ら loot:であ る 。
反応時間は使用す る 原料、 溶媒、 反応温度な どに よ り 異 な るが通常 5時間か ら 24時間であ り 、好ま し く は 10時間 か ら 15時間であ る。
一般式（X)は、 X がォキゾ基であ る ひ -ォキソ カルボン酸 エス テリレ（VIII)と ホ ス ホラ ン誘導体 （R702CCH = PE3; R7 は前記と 同意義であ り 、 E はフ エニル基 ま たはアルキル 基であ る 。 ）を用いて Wittig反応を行 う こ と に よ り 製造で る o
反応溶媒 と して は、 反応の進行 を妨げず、 原料を溶解 させる も のであれば特に制限はない が、 ジェチルエ ーテ ル、 ジォ キサ ン、 THF、 ト リレエ ン、 ベ ンゼ ン、 ジ ク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ 口 ホルム、 DMF等であ り 好ま し く は THF、 ジ ク ロ ロ メ タ ン、 ベンゼ ンであ る。
反応温度は通常、 -70 か ら 120。Cであ り 好ま し く は - 20 か ら 30 Cであ る。
反応時間 は使用 する原料、 溶媒 、 反応温度な どに よ り 異なる が通常 30分か ら 24時間であ り 、好ま し く は 1時間 か ら 15時間であ る。
一般式（XVII)を出発原料と し て、 製造中間体（Π)を合成 するルー ト は、 R1が水素又は水酸基の場合に好適であ る。
—般式（XVIII)はコ ハク酸誘導体（XVII)を （a) Ν，Ν'-ジシ ク ロへキシルカ ルポジイ ミ ド（DCC)、 1-ェチル -3-(3-ジ メ チル ア ミ ノ ブ口 ビル） -カ ルボ ジィ ミ ド 塩酸塩（EDC · HC1) 等の縮合剤および N，N-ジメ チルア ミ ノ ピ リ ジ ン存在下、 アルコール類 と反応する か、 （b) 式（XVII)を ナ ト リ ウ ム、 カ リ ウム、 セ シ ウム等の塩に変換後ハロ ゲ ン化アルキル ま たはノヽ ロ ゲンィ匕ベ ン ジル と 反応す る か或レ、は、（C) 塩化 チ ォ ニ ル と ア ル コ ー ル類の複合体 と を 反応す る こ と に よ り 製造で き る 。
例え ば式（XVII)と 塩化チ ォ ニ ル -ア ル コ ー ル類複合体 と を 反応 さ せる場合 （c)、使用する ア ル コ ー ル類は特に制限 力 な く メ タ ノ ー ル、 エ タ ノ ー ル、 n-プロ ピル ア ル コ ー ル、 iso-プ 口 ピ ル ア ル コ ー ル 、 tert-ブチ ル ア ル コ ー ル 、 フ エ ノ ー ル 、ベ ン ジ ル ア ル コ ー ル 、フ エ ナ シ ル ア ル コ ー ル 、 2, 2， 2, - ト リ ク ロ 口 エ タ ノ ー ル等であ り （好 ま し く は 、 メ タ ノ 一 ル 、 エ タ ノ ー ル 、 iso -プ ロ ピ ル ア ル コ ー ル 、 tert-プチ ）レ ア ル コ ー ルであ り 、 さ ら に好ま し く は、 iso-プロ ピル ア ル コ — ルであ る 。 ） 、 反応溶媒 を兼ねて使用する 。
反応温度は通常- 30 か ら 10 であ り 、 好 ま し く は - 10 か ら 0でであ る 。 反応時間 は使用す る 原料、 溶媒、 反応温度 な どに よ り 異な る が通常 5時間か ら 24時間であ り 、 好 ま し く は 10時間カゝ ら 15時間であ る 。
一般式（XIX)は コ ノヽ ク 酸 ジ エ ス テ ル （XVIII)を ァ ニ オ ン 化 し ノヽ ロ ゲ ン ィ匕 （CI -C6)ァ ル キ ル ま た は 、 ノヽ ロ ゲ ン 化 (C I -C6)ア ル ケ ニ ル と 反応さ せた後、 所望 に よ り 水素添加 す る こ と に よ り 製造で き る 。 （ (C C6)ァ ルキ ル基 と し て は 、 好ま し く は（Cに C5)ア ル キ ル基であ り 、 特に好 ま し く は iso-ブチ ル基であ る 。 （C C6)ァ ル ケ ニ ル基 と し て は好 ま し く は 、 （Cに C5)ア ルケ ニ ル基であ り 、 特に好 ま し く は 2-メ チ ル プロ ペ ン 基 （ -CH2-C( = CH2)CH3) であ る 。 ノヽ ロ ゲ ン と し て は フ ッ 素、 塩素、 臭素、 ヨ ウ 素が挙げら れ る が、 臭素、 ヨ ウ 素が好 ま し い） 。
コ ノヽ ク 酸 ジエ ス テ ル（XVIII)の ァニ ォ ン ィ匕に使用す る 塩 基 と し て は通常の反応に使用 さ れる 力 リ ゥ ム -tert- ブ ト キ シ ド、 水素化ナ ト リ ウ ム 、 LDA、 リ チ ウ ム ビ ス （ ト リ メ チル シ リ ル） ア ミ ド、 ア ル コ ラ一 ト 等 を用レ、る こ と 力 で き る が、 好ま し く は LDAであ る 。
反応溶媒は不活性な有機溶媒 と し て、 η-へキサ ン 、 THF、 ベ ン ゼ ン 、 ト ル エ ン 、 DMF、 DMAc、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 ク ロ ロ ホ ル ム 等 を用 レ、 る こ と がで き る が、 好ま し く は THF であ る 。
反応温度は通常- 78か ら 0"Cであ り 、 好 ま し く は -70か ら - 10 であ る 。 反応時間は使用す る 原料、 溶媒、 反応温度 な どに よ り 異な る 力 ί 30 分か ら 24 時間であ り 、 通常は 4 時間か ら 12時間であ る 。
こ の反応に 続いてハ ロ ゲン化（d -C6)ア ル キ ル ま たは ノヽ ロ ゲン化（C C6)ア ル ケニ ル と 反応 さ せる に は、 反応溶媒 と し て不活性な有機溶媒であ る 、 n-へキサ ン 、 THF、 ベ ン ゼ ン 、 ト ル エ ン 、 DMF、 DMAc、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 ク ロ 口 ホ ルム等が使用 さ れ、 好ま し く は THFであ る 。 反応温度 は通常- 78 か ら 01C であ り 、 好ま し く は -70か ら - 10でであ る o
反応時間 は使用す る 原料、 溶媒、 反 )ΐ：、温度な どに よ り 異 な る が通常 2時間か ら 48時間であ り 、好 ま し く は 10時間 か ら 20時間であ る 。 さ ら に所望 に よ り 水素添加 し 、 一般 式（XIX)と する に は、 水素化触媒 と し てパ ラ ジ ウ ム 炭素、 白金等の触媒を使用す る こ と が出来 る が、 好 ま し く は パ ラ ジ ウ ム 炭素であ る 。 反応溶媒 と し て は、 触媒毒 と な ら な い不活性な有機溶媒であ る ア ル コ ー ル （ メ タ ノ 一 ル 、 エ タ ノ ー ル等） 、 DMF、 DMAc、 酢酸又は水が用 い ら れ、 好 ま し く は メ タ ノ ー ル で あ る 。 反応温度は 通常 0 か ら 50 であ り 好 ま し く は 1 0か ら 30でであ る 。
反応時間は使用する 原料、 溶媒、 反応温度な どに よ り 異 な る が通常 〗 時間か ら 24時間であ り 、 好ま し く は 1 時間 か ら 6時間であ る 。
一般式（X X )の化合物 は一般式（X IX )を 脱エ ス テ ル 化す る こ と に よ り 製造で き る 。例え ば R 1 0が i s o -プロ ピル基の 場合、 ア ル カ リ 加水分解に よ っ て脱エ ス テ ル化で き る 。 加水分解に使用す る塩基 と し ては、通常の反応において 塩基 と し て使用 さ れる も の であれば特に制限は な いが、 炭酸ナ ト リ ウ ム 、 炭酸カ リ ウ ム 、 水酸化ナ ト リ ウ ム 、 水 酸化カ リ ウ ム 、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム 、 水素化 リ チ ウ ム 、 水素化ナ ト リ ウ ム 等であ り 、 好 ま し く は水酸化ナ ト リ ウ ム 、 水酸化カ リ ウ ム であ る 。
反応溶媒 と して は 、 反応の進行 を妨げず、 原料を溶解せ し め る 溶媒であれば特に制限は な いが、 DMF、 DMAc , ァ ル コ ー ル類、 ジェ チ ル エ ー テ ル 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ ォ キ サ ン 、 水、 ア セ ト ン 等であ り 、 好ま し く は ア ル コ — ル類、 水、 ジォ キサ ン 、 ア セ ト ン 又は こ れ ら の混合溶 媒であ る 。 反応温度は通常- 20か ら 1 50度であ り 好ま し く は - 1 0か ら 1 00でであ る 。 反応時間は通常 5分か ら 36時間 であ り 好 ま し く は 、 10分か ら 24時間であ る 。
合成中間体（Π)は （a) —般式（XIV)を 脱炭酸す る か、 （b) 一般式（XVI)の ブテ ン酸誘導体に にチ ォ ー ル誘導体（HS-B, B は前記 と 同意義）を付加 させる か、 （c) 一般式 （XIX) ジ エ ス テ ル を部分加水分解する か、 （d) ジ カ ル ボ ン酸 （XX) か ら 酸無水物 （XXI) を経由 し ア ル コ ー ル類 と 反応 さ せ る か或いは直接に ハー フ エ ス テ ル化す る こ と に よ り 製造 で き る 。 又、 （e) R'が水素の場合は式（XV)を脱炭酸す る か あ る いは、 （f) 式（X)を水素添加す る こ と に よ り 製造で き
(a)、 (e) 一般式（XIV)或いは式（XV)を脱炭酸す る には、 ト リ ェチ ル ァ ミ ン 、 N -メ チ ル モ ル ホ リ ン 、 N -ェ チ ルモ ル ホ リ ン等の三級ァ ミ ン の存在下反応 さ せる 。 反応溶媒 と し て は 、 不活性な有機溶媒 と し て n-へ キ サ ン 、 ト ル エ ン 、 ベ ン ゼ ン等が挙げら れ好ま し く は ト ル エ ン であ る 。
反応温度は通常 70 か ら 150でであ り 好 ま し く は 100 力、 ら 120でであ る 。 反応時間は使用す る 原料、 溶媒、 反応温 度な どに よ り 異な る が通常 1 時間か ら 5 時間であ り 、 好 ま し く は 2時間カゝ ら 3時間であ る 。
(b) 一股式（XVI)に チ オ ー ル誘導体を 付加 させ る に は 、 反応溶媒 と し て反応の進行 を妨げず、 原料を溶解 さ せ る 物であれば特に制限は な いが、 ア ル コ ー ル類、 DMF、 DMAc、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム等力 ί挙げら れ、 好ま し く は メ タ ノ ー ルであ る 。 ま た無溶媒で反応 さ せる こ と も で き る 。 反応温度は通常 0か ら 100でであ り 、 好ま し く は 0 力、 ら 60でであ る 。 反応時間 は使用す る 原料、 溶媒、 反応温度 な どに よ り 大幅に異な る が通常 10時間か ら 1 力 月 であ り 、 好ま し く は 】 0時間カゝ ら 2週間であ る 。
(c) ジエ ス テ ル（XIX)の部分加水分解 は 、 塩基 を等量使 用 し反応 さ せる 。 使用す る 塩基 と し て は、 通常の反応 に おいて使用 さ れる も の であれば特 に 制限は な いが、 水酸 化ナ ト リ ウ ム 、 水酸化カ リ ウ ム 、 炭酸ナ ト リ ウ ム等の 無 機塩基である。 反応溶媒は反応の進行 を妨げず、 原 料 を溶解 さ せる物で あれば特に制限は な いが、 ア ル コ 一 ル 類 、 DMF、 DMAc、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム等力；、挙 げら れ、 好 ま し く は メ タ ノ ー ルであ る 。 反応温度は通 常 -20か ら 50でであ り 、 好 ま し く は - 5か ら 5でであ る 。 反応 時間は使用す る原 料、 溶媒、 反応温度 な どに よ り 異な る が通常 10 分か ら 24 時間であ り 、 好ま し く は 30 分か ら 5 時間であ る 。
(d) ジ カ ル ボ ン酸（XX)か ら例 え ば、 酸無水物（XXI) を経 由 し て製造中間体（II) を 製造す る 反応 は [ Org. Chew., 47 , 4928( 1982)]を参考に 実施で き る 。 酸無水物（XXI) と 反応 させる ア ル コ ー ル類は 、 特に制 限は ないが、 メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル 、 η-プ ロ ピ ル ア ル コ ー ル 、 iso-プ 口 ピ ル ア ル コ ー ル 、 tert-ブ チ ル ア ル コ ー ル 、 フ エ ノ ー ル 、 ベ ン ジ ル ア ル コ ー ル 、 フ エ ナ シ ル ア ル コ ー ル 、 2, 2，2, - ト リ ク ロ ロエ タ ノ ー ル等 であ り 好 ま し く は 、 メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル 、 ベ ン ジ ル ア ル コ ー ル 、 2 , 2， 2， - ト リ ク ロ ロ ェ タ ノ — ルであ る 。 ）
(f) プロ ペ ン酸誘導体（X)を水素添加 し 、 製造中間体（II) を製造す る に は、 R7力5' ten-ブチ ル基であ り R9がベ ン ジル 基であ る 式（X)の化合物が好ま し い。
水素化触媒 と し て はパラ ジ ウ ム 炭素、白金等の触媒を使 用す る こ と が出来 る が、 好 ま し く は ノ ラ ジ ウ ム 炭素で あ る 。 反応溶媒 と し て は、 触媒毒 と な ら な い不活性な有機 溶媒であ る ア ル コ ー ル （ メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル等） 、 DMF、 DMAc、 酢酸又は水が用 い ら れ、 好 ま し く は メ タ ノ ー ル ま たは酢酸であ る 。 反応温度は通常、 0 か ら 50でで あ り 好ま し く は 10か ら 30でであ る 。反応時間は使用す る 原料、 溶媒、 反応温度な どに よ り 異な る が通常 〗 時間か ら 24時間であ り 、 好 ま し く は 1 時間か ら 6時間であ る 。 次に、 製造中間体（III)の製造法につ き 説明す る 。
中 間体（III)の合成ル — ト
Figure imgf000021_0001
(上記合成ルー ト において、 R3お よび R4は、 前記と 同 意義であ り 、 R11は tert-プチルォキシ力ルボニル（Boc)基、 ペン ジルォキシ カルボニル（Z)基又は置換 Z基等のア ミ ノ 基の保護基であ り Dは R5 と 同意義かま たは水素、水酸基、 保護さ れた リ ン酸基、 保護された ジ ホスホ ノ メ チ ン基、 保護された ジカルボキシメ チ ン基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ 基、 保護された グアニ ド基、 保護された グアニ ド メ チ レ ン基、 シ ァノ 基、 ア ミ ノ メ チ レ ン基、 ま た は保護された ア ミ ジ ノ 基を表す） 。
上記の各中間体において D が、 水素、 水酸基、 ニ ト ロ 基、 シァノ基であ る化合物を所望の官能基を有する化合 物、 すなわち、 硫酸基、 スルホン酸基、 リ ン酸基、 ホ ス ホ ン酸基、 保護さ れた或いは無保護のグアニ ド基、 ア ミ ノ 基、 ア ミ ノ メ チ レ ン基、 ァシルイ ミ ド イ ルア ミ ノ メ チ レ ン基、 （C!-Ce)ァシノレア ミ ド ア ミ ノ メ チ レ ン基、 保護さ れた或いは無保護のア ミ ジ ノ 基等に 変換する タ イ ミ ン グ は、 各官能基の特性に よ り それそれ異なる。 た と えば、 (a) スルホ ン酸基の場合、 フ ヱ ニルァラ ニ ンの 4'位を ス ルホ ン酸化する こ と に よ り 製造で き る [He/v. Chim. Acta, 66, 1335 (1983) 参照 】 。 （b) 硫酸基の場合はチロ シ ンの 水酸基を ピ リ ジ ン -三酸化硫黄複合体 と反応す る こ と に よ り 製造で き る 。 さ ら に、 （c) Dが保護された グアニ ド基 であ る場合には、 ニ ト ロ基を 有する 一般式（XXV)を水素 添加 し ァ ミ ノ 基に 変換後、 1H-ビラ ゾール -Ν, Ν' -ビス -ベ ン ジルォキシカルボニル - 1 -カルポキサ ミ ジ ン と反応さ
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補正され せる こ と に よ り 製造で き る 。
( b ) 硫酸化の反応溶媒 と し ては、 反応の進行 を妨げず、 原料を溶解 させる 溶媒であれば特 に 制限は な いが、 ァ ル コ ー ル類、 DMF、 DMAc、 酢酸ェ チ ル 、 ジェチ ル ェ 一 テ ル 、 ピ リ ジ ン等が挙げら れ、 好ま し く は DMF、 DMAc、 ピ リ ジ ン である 。 反応温度は通常、 - 1 0 か ら 40でであ り 好 ま し く は - 5 か ら 20でであ る 。 反応時間は使用す る 溶媒、 反応 温度な どに よ り 異な る が通常 30 分か ら 24 時間であ り 、 好 ま し く は 1 時間か ら 4時間である 。
(c) 保護 さ れた グァ ニ ド基に変換す る 場合、 二 ト ロ基を 水素添加す る 水素化触媒 と し て パ ラ ジ ウ ム 炭素、 白金等 の触媒 を使用する こ と が出来る が、 好 ま し く はノ、'ラ ジ ゥ ム 炭素であ る 。 反応溶媒 と し ては、 触媒毒 と な ら な い 不 活性な有機溶媒で あ る ア ル コ ー ル （ メ タ ノ ー ル 、 ェ タ ノ ー ル等） 、 DMF、 DMAc、 酢酸又は水が用 い ら れ、 好 ま し く は メ タ ノ ー ルであ る 。 反応温度は通常 0 か ら 50でであ り 好ま し く は 1 0カゝ ら 30でであ る 。反応時間は使用す る 原 料、 溶媒、 反応温度な どに よ り 異な る が通常 1 時間か ら 24時間であ り 、 好ま し く は 1 時間か ら 6 時間であ る 。 続 い て 1 H -ビ ラ ゾー ル -N， N ' -ビ ス -ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボニ ル -卜カ ルボキサ ミ ジ ン と 反応 さ せる に は、 反応溶媒は不 活性な有機溶媒 と し て 、 n -へキサ ン 、 ベ ン ゼ ン 、 ト ル ェ ン 、 DMF、 DMAc , ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム等が用 い ら れる 力5'、 好ま し く は ジ ク ロ ロ メ タ ン であ る 。 反応温 度は通常- 1 0 か ら 50 であ り 、 好 ま し く は 0 か ら 30 で あ る 。 反応時間は使用する 原料、 溶媒、 反応温度な ど に よ り 異な る が通常 10 分か ら 12 時間であ り 、 好 ま し く は 30分力、 ら 6時間であ る 。
一般式（XXIII)は一般式（XX II)の ァ ミ ノ 基に Boc基、 Z基、 置換 Z 基等の保護基を従来の方法に よ り 導入 し製造す る こ と が出来る 。
例え ば Z基の場合は、 通常使用 さ れる塩基 （炭酸ナ ト リ ゥ ム 、 炭酸カ リ ウ ム 、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム 、 水酸化ナ ト リ ウ ム 、 水酸化カ リ ウ ム ） の存在下 、 ク ロ 口ベ ン ジ ル ホ ル メ ー ト を反応 さ せる こ と に よ り 導入で き る 。
反応溶媒 と し て は、 ジ ォ キサ ン 、 ァ セ ト ン 、 水、 或いは こ れ ら の混合溶媒が挙げら れる 。反応温度は通常 - 20か ら 30でであ り 好 ま し く は - 5 か ら 5でであ る 。 反応時間は 通 常 2時間か ら 24時間であ り 好ま し く は 6時間カゝ ら 15時間 であ る 。
一般式（XXV)は 一般式（XXIII)と 一般式（XXIV)の ァ ミ ン を従来の カ ツ プ リ ン グ技術 に よ り 反応 させる こ と に よ り 製造 さ れる （R3 は前記 と 同意義であ る が、 好 ま し く は水 素であ る 。 R4 は 前記 と 同意義であ る が、 好 ま し く は 、 (C^C^ア ル キ ル基 ま た は 置換さ れ て も よ ぃ ァ リ 一 ル 基 であ り さ ら に好 ま し く は 、 メ チ ル基、 フ エ ニ ル基、 p.メ ト キ シ フ エ 二 ル基、 ナ フ チ ル基であ る 。 ） 。
使用す る 縮合剤 と し て は DCC、 EDC · HCし N-ェ ト キ シ カ ル ボ二 ル -2-ェ ト キ シ -1,2-ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン （EEDQ), 1-ヒ ド ロ キ シ ベ ン ゾ ト リ ア ゾ一 ル（HOBり誘導体、 N-ヒ ド ロ キ シ—5-ノ ル ボ ネ ン -2, 3-ジ 力 ル ボキ シ イ ミ ド（HONB)誘導体， N-ヒ ド ロ キ シ ス ク シ ン ィ ミ ド（HOSu)誘導体、 塩化イ ソ ブ チ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル 、 塩化ェチ ル ォ キ シ カ ル ボニ ル と の反応で生成する 炭酸モ ノ ア ル キ ル エ ス テ ル誘導体、 ジ フ エ ニ ル ホ ス ホ リ ル ァ ジ ド（DPPA)等 を 用 レ、 る こ と 力 5 'で き る 力'、 好ま し く は EDC · HC1であ る 。 反応溶媒は反応の進 行 を妨げず、 原料 を溶解 さ せる 溶媒であれば特に制限 は な レ、力？、 DMF、 DMAc、 酢酸ェ チ ル 、 ジ ェ チ ル エ ー テ ル 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム 、 ジ ォ キ サ ン 等が挙げ ら れ、 好ま し く は DMFであ る 。
反応温度は通常 -20 か ら 20でであ り 好ま し く は - 15 か ら 0でであ る 。 反応時間は通常 1 時間か ら 24 時間であ り 好 ま し く は 2時間カゝ ら 15時間であ る 。
中 間 体（III)は一般式（XXV)の ァ ミ ノ 保護基 を除去す る こ と に よ り 製造 さ れる 。 保護基の除去方法その種類に 応 じ てそれぞれに従来の方法が適用 さ れる 。 例 え ば保護基 が Z 基であ る場合は、 水素添加法が好ま しい除去方法で あ る 。 水素化触媒 と し て はパ ラ ジ ウ ム炭素、 白金等の触 媒 を使用す る こ と が出来る が、 好 ま し く は ノ ラ ジ ウ ム 炭 素であ る 。 反応溶媒 と し て は、 触媒毒 と な ら な い不活性 な有機溶媒であ る な ら特に制限は な いがア ル コ ー ル （ メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル等） 、 DMF、 DMAc、 酢酸又は水が 用 い ら れ、 好ま し く は メ タ ノ ー ル で あ る 。 反応温度は 通 常、 0力、 ら 50でであ り 好 ま し く は 10力、 ら 301：であ る 。 反 応時間 は使用す る 原料、 溶媒、 反応温度な どに よ り 異 な る が通常 1 時間か ら 24時間であ り 、 好ま し く は 1 時間か ら 6時間であ る 。
次に製造中間体（IV)、 （V)、 （VI)、 （VII)及び目 的化合物（I) の製造法につ き 説明す る 。
中間体（IV)、 （V)、 (VI), (VII)及び目 的化合物（I)の合成 ル 一 ト
Figure imgf000027_0001
(上記合成ルー ト にお いて 、 各 R'、 R2、 R\ R4、 R5、 Rft, R\ R\ 及び Dは前記 と 同意義であ る ） 。
一般式（IV)の化合物は 製造中 間体（II)と （III)を 従来の 力 ッ プリ ン グ技術に よ り 反応 さ せる こ と に よ り 製造 さ れ る
(R7は前記 と 同意義であ る 力？、 好 ま し く は tert-ブチ ル基、 ベ ン ジ ル基、 置換べ ン ジ ル基、 フ エ ナ シ ル基、 2， 2， 2-ト リ ク ロ 口 ェ チ ル基であ り 特に好 ま し く は、 tert-ブ チ ル基、 ま たはべ ン ジ ル基であ る 。 ） 。
こ の反応 に使用 す る縮合剤 と し て は DCC、 EDC HCK EEDQ、 HOBt誘導体、 HONB誘導体、 HOSu誘導体、 塩化 ィ ソ ブチ ル ォ キ シ カ ル ボニ ル 、 塩ィ匕ェ チ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル と の反応で生成する 炭酸モ ノ ァ ル キ ル エ ス テ ル誘導 体、 DPPA等が挙げら れ、 好 ま し く は EDC-HC1であ る 。 反応溶媒は反応の進行 を妨げず、原料を溶解 さ せる 溶媒 であれば特に制限は な い if 、 DMF、 DMAc、 酢酸ェチ ル 、 ジ ェ チ ル エ ー テ ル 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム 、 ジ ォ キサ ン等が挙げら る 。
反応温度は通常 -20 か ら 20でであ り 好 ま し く は - 15 か ら 0でである 。 反応時間は通常 1 時間か ら 24 時間であ り 好 ま し く は 2時間か ら 15時間であ る 。
一般式（XXVI)の化合物 は式（IV)の化合物 を脱エ ス テ ル 化する こ と に よ り 製造 さ れる 。 例え ば tert-ブチ ルエ ス テ ル の場合、 脱エ ス テ ル化は ト リ フ ル ォ ロ 酢酸（TF A)、 塩 化水素 を酢酸ェチ ル或いは ジォ キサ ン に溶解 し た溶液 で 処理する こ と に よ り 達成で き る 。 反応温度は通常 - 10か ら 20でで、 好 ま し く は - 5か ら 5で であ る 。 反応時間 は使用す る 原料、 酸、 反応温度な ど に よ り 異な る が通常 1カゝ ら 24時間で好ま し く は 1 か ら 〗 5時 間であ る 。
一般式（XXVII)の 化合物は 、 式（XI)の化合物 を脱エ ス テ ル化する こ と に よ り 製造さ れる 。 一般式（XXVII)の化合物 を得る に は R'及び R"がベ ン ジル基、 R'が ten-ブチ ル基が 好 ま し い。
例え ば tert-ブチ ルエ ス テ ル 基を脱エ ス テ ル化する に は TFA、 塩化水素 を 酢酸ェ チ ル或い は ジ ォ キサ ン に溶解 し た溶液で処理する こ と に よ り 達成で き る 。
反応温度は通常- 10か ら 20でで、 好 ま し く は - 5か ら 5で であ る 。 反応時間 は使用す る原料、 酸、 反応温度な ど に よ り 異な る が通常 1 か ら 24時間で好ま し く は 1 か ら 15時 間であ る 。
一般式（XX VIII)の化合物は、 式（XXVII)の化合物 と 製造 中間体（III)を 従来の 力 ッ プリ ン グ技術に よ り 反応 さ せ る こ と に よ り 製造で き る 。
使用す る縮合剤 と し ては、 DCC、 EDC HCK EEDQ、 HOBt 誘導体、 HONB誘導体、 HOSu誘導体、 塩化イ ソ ブチ ル ォ キ シ カ ル ボニ ル 、 塩化ェチ ル ォ キ シ カ ル ボニ ル と の反応 で生成す る 炭酸モ ノ ア ル キ ル エ ス テ ル誘導体、 DPPA等が 挙げら れ、 好ま し く は EDC · HC1であ る 。
反応溶媒は反応の進行 を妨げず、原科を溶解せ しめ る 溶 媒であれば特に制限は ないが、 DMF、 DMAc, 酢酸ェチ ル 、 ジェ チ ル ェ一テ ル 、 ジ ク ロ CJ メ タ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム 、 ジ ォ キサ ン等が挙げら れ、 好 ま し く は DMFであ る 。
反応温度は通常 - 20 か ら 20でであ り 好ま し く は - 15 か ら 0でであ る 。 反応時間は通常 〗 時間か ら 24 時間であ り 好 ま し く は 2時間カゝ ら 15時間であ る 。
一般式（XXIX)は、式（XXVIII)の二つ の エ ス テ ル を脱エス テ ル化す る こ と に よ り 製造 さ れる 。
一般式（XX IX)の 化合物 を 得る た め に は、 式（XXVIII)の R'及び R8がべ ン ジ ル基であ る 化合物が好ま し い。 こ の 及び R9がべ ン ジ ル基の場合、 水素添加法に よ っ て容易 に 脱べ ン ジ ル化出来る 。 水素化触媒 と し て パ ラ ジ ウ ム 炭素、 白金等の触媒を使用す る こ と が出来 る が、 好ま し く は パ ラ シ ゥ ム 灰素でめ る 。
反応溶媒 と し て は、触媒毒 と な ら な い不活性な有機溶媒 であ る ア ル コ ー ル （ メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル等） 、 DMF、 DMAc、 酢酸又は水が用 い ら れ、 好ま し く は メ タ ノ ー ル で あ る 。
反応温度は通常 0 か ら 50でであ り 好 ま し く は 10 カゝ ら 30でであ る 。
反応時間は使用する 原料、 溶媒、 反応温度な どに よ り 異 な る が通常 1 時間か ら 24時間であ り 、 好ま し く は 1 時間 か ら 6時間であ る 。
合成中 間体（V)の化合物は、 ホ ル マ リ ン と ピぺ リ ジ ン 、 ジ ェチ ル ァ ミ ン 、 モ ル ホ リ ン等の二級ア ミ ン （好 ま し く は ピ ペ リ ジ ン ） に よ り 生 成 す る シ ッ フ 塩基 を 一 般 式 (XXIX)と 反応 させ続いて脱炭酸 し 同時に 2重結合を形成 さ せる こ と に よ り 製造 さ れる 。
反応溶媒 と して は、 反応の進行を妨げず、 原料を溶解せ しめる 溶媒であれ ば特に制限は な い力'、 ア ル コ ー ル類 、 DMF、 DMAc等が挙げら れ、 好 ま し く は メ タ ノ ー ル ま たは エ タ ノ ー ルであ る 。
反応温度は通常、 0か ら 150でであ り 好 ま し く は 10カゝ ら loot:であ る 。 反応時間は使用す る 原料、 溶媒、 反応温度 な どに よ り 異な る が通常 1 時間か ら 24時間であ り 、 好 ま し く は 1 時間か ら 15時間であ る 。
一般式（VI)は、 製造中間体（V)の カ ル ボ ン酸 と 水酸基 を 保護 し た ヒ ド ロ キ シ ル ア ミ ン を 従来 の カ ツ プ リ ン グ技術 に よ り 反応 さ せる こ と に よ り 製造 さ れ る（水酸基の保護 基 と して は、 未置換又は置換のベ ン ジ ル基、 ト リ ア ル キ ル シ リ ル 基、 tert-ブ チ ル ジ フ エ ニ ル シ リ ル 基、 テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ ニ ル基、 tert-ブチ ル 基等が挙 げら れる が、 好 ま し く はべ ン ジ ル基であ る 。 ） 。
使用す る縮合剤 と し ては DCC、 EDC · HCK EEDQ、 HOBt 誘導体、 HONB誘導体、 HOSu誘導体、 塩化イ ソ プチ ル ォ キ シ カ ル ボニ ル 、 塩化ェ チ ル ォ キ シ カ ル ボニ ル と の反応 で生成す る 炭酸モ ノ ア ル キ ル エ ス テ ル誘導体、 DPPA等が 挙げら れ、 好ま し く は EDC · HC1であ る 。
反応溶媒は反応の進行 を妨げず、原料を溶解せ し め る 溶 媒であれば特に制限は な いが、 DMF、 DMAc, 酢酸ェチ ル、 ジェ チ ル ェ 一 テ ル 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム 、 ジ ォ キサ ン等が挙げら れ、 好ま し く は DMFが用い ら れる 。 反応温度は通常 - 20 か ら 20でであ り 好ま し く は - 15 か ら 0でであ る 。 反応時間は通常 1 時間か ら 72 時間であ り 好 ま し く は 2時間か ら 48時間であ る 。
一般式（VII)は、 (a) 製造中 間体（III)と 式（XXX)を従来 の 力 ッ プ リ ン グ技術 に よ り 反応 さ せ る か或 レゝ は 、 （b) 式 (XXVI)の カ ル ボ ン酸 と 水酸基を保護 し た ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン を従来の カ ツ プ リ ン グ技術に よ り 反応 さ せる こ と に よ り 製造す る こ と がで き る （水酸基の保護基 と し ては 、 未 置換又 は置換の ベ ン ジ ル基、 ト リ ア ル キ ル シ リ ル基、 tert- ブチ ル ジ フ エ ニ ル シ リ ル基、 テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ ニ ル基 、 tert-ブチ ル 基等が挙 げら れる が、 好 ま し く はベ ン ジル 基 で あ る 。 ） 。
(a), (b) 使用す る縮合剤 と して は DCC、EDC'HC1、EEDQ、 HOBt 誘導体、 HONB 誘導体、 HOSu 誘導体、 塩化イ ソ ブ チ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル 、 塩 ίヒェチ ル ォ キ シ カ ル ボニ ル と の反応 で生成す る 炭酸モ ノ ア ル キ ル エ ス テ ル 誘導体 、 DPPA等が挙げら れ、 好 ま し く は EDC HC1であ る 。
反応溶媒は反応の進行 を妨げず、原料を溶解せ しめ る 溶 媒であれば特に制限は な いが、 DMF、 DMAc、 酢酸ェチ ル 、 ジェ チ ル エ ー テ ル 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム 、 ジ ォ キサ ン等が挙げら れ、 好 ま し く は DMFが用 レゝ ら れる 。 反応温度は通常 - 20 か ら 20でであ り 好ま し く は - 15 か ら 0でであ る 。 反応時間 は通常 1 時間か ら 72 時間であ り 好 ま し く は 2時間か ら 48時間であ る 。 一般式（XXX)は 酸無水物（XXI)に水酸基を 保護 し た ヒ ド 口 キ シ ル ア ミ ン を付加反応さ せる こ と に よ り 製造で き る ， 反応溶媒は反応の進行を妨げず、原料を溶解せ しめ る 溶 媒であれば特に制限は な いが、 DMF、 DMAc、 酢酸ェチ ル 、 ジェ チ ルエ ー テ ル 、 ベ ン ゼ ン 、 ト ル エ ン 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム 、 ジ ォ キ サ ン等が挙げら れ、 好 ま し く は DMF が用 い ら れる 。 反応温度は通常 -20か ら 20でであ り 好ま し く は - 10か ら 10 であ る 。反応時間は通常 1 時間 か ら 24時間であ り 好 ま し く は 2時間か ら 15時間であ る 。 一般式（I)の化合物は、 （a)—般式（VII)の保護基を 除去 す る か、 （b)—般式（VI)にチ オ ー ル誘導体 を付加 さ せた後 に 水酸基の保護基を 除去する か、 （c)一般式（XXVI)の 力 ルボ ン 酸 と ヒ ド ロ キ ル ア ミ ン も し く は そ の塩 と を 従来の 力 ッ プ リ ン グ技術に よ り 反応 さ せる か、 （d) —般式 （IV) のェ ス テ ル を ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン に よ り ア ミ ノ リ シ ス す る こ と に よ り 製造で き る 。
(a) 水酸基の保護基を 除去 する方法 にお いて 、 その保 護基がベ ン ジ ル基であ る場合は、
慣用 さ れてい る 水素添加法に よ り 除去す る こ と がで き る が、 分子内 に硫黄原子が存在す る 場合は、 フ ッ 化水素 酸 を用 いて脱べ ン ジ ル化する のが好 ま しい。
水素添加法でベ ン ジル基を除去する場合、水素化触媒 と し てパ ラ ジ ウ ム炭素、 白金等の触媒 を使用す る こ と がで き る が、 好ま し く はパラ ジ ウ ム 炭素であ る 。
反応溶媒 と し て は、触媒毒 と な ら な い不活性な有機溶媒 であ る ア ル コ ー ル （ メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル等） 、 DMF、 DMAc、 酢酸又は水が用 い ら れ、 好ま し く は メ タ ノ 一 ル ま た は酢酸であ る 。
反応温度は通常 0 か ら 50でであ り 好 ま し く は 1 0 カゝ ら 30でであ る 。
反応時間は使用す る原料、 溶媒、 反応温度な どに よ り 異 な る が通常 〗 時間か ら 24時間であ り 、 好ま し く は 1 時間 か ら 6時間であ る 。
フ ッ 化水素酸で処理す る場合に は、ス キ ヤ ベ ン ジ ャ ー と し て ァ ニ ソ 一 ル 、 ジ メ チ ル ス ル フ ィ ド 、 エ タ ン ジ チ ォ ー ル、 メ チ ォニ ン等 を加え る 。
反応温度は通常 -40 カゝ ら 30でであ り 好ま し く は - 5 力、 ら 5でであ る 。 反応時間は使用す る原料、 反応温度な どに よ り 異な る が通常 1 0 分か ら 3 時間であ り 、 好ま し く は 30 分か ら 1 時間であ る 。
( b )—般式（VI )にチ オ ー ル誘導体を付加 させる 方法に お いて、 反応溶媒は 反応の進行 を妨げず、 原料を溶解 さ せ る 溶媒であれば特に制限は な いが、 ア ル コ ー ル類、 DMF、 DMAc、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム等力5'挙げら れ、 好 ま し く は メ タ ノ ー ルであ る 。 ま た無溶媒で反応 させる こ と も で き る 。
反応温度は通常 0か ら 1 00でであ り 、 好 ま し く は 0 か ら 60 であ る 。 反応時間は使用す る 原料、 溶媒、 反応温度 な どに よ り 大幅に異な る が通常 1 0時間か ら 1 力 月 であ り 、 好 ま し く は 1 0時間か ら 2週間であ る 。 つ ぎに 、 水酸基の保護基を 除去す る 方法に おいて、 保護 基がベ ン ジル基で あ る 場合 フ ッ 化水素酸で処理する 方法 が適用 さ れる 。 フ ッ 化水素酸で処理する場合に は、 保護 基の ス キ ヤ ベ ン ジ ャ ー と し て ァ ニ ソ ー ル 、 ジ メ チ ル ス ル フ ィ ド、 エ タ ン ジチ オ ー ル、 メ チ ォニ ン等力 ί力 Q え ら れる 。 反応温度は通常 -40 か ら 30でであ り 好ま し く は - 5 か ら 5でであ る 。 反応時間は使用す る 原料、 反応温度な どに よ り 異な る が通常 10 分か ら 3 時間であ り 、 好ま し く は 30 分か ら 1 時間であ る 。
(c)式（XXVI)の カ ル ボ ン 酸 と ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン も し く はその塩 と を従来の 力 ッ プリ ン グ技術 に よ っ て反応す る 方法において、使用す る縮合剤 と し て は DCC、EDC .HCし EEDQ、 HOBt誘導体、 HONB誘導体、 HOSu誘導体、 塩化 ィ ソ ブチ ル ォ キ シ カ ル ボニ ル 、 塩化ェ チ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル と の反応で生成する 炭酸モ ノ ァ ル キ ル エ ス テ ル誘導 体、 DPPA等が挙げら れ、 好ま し く は EDC HC1であ る 。 上記の反応溶媒 と し ては反応の進行 を妨げず、原料を溶 解 さ せる 溶媒であれば特に制限は な いが、 DMF、 DMAc：、 醉酸ェチ ル 、 ジェ チ ル エ ー テ ル 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム 、 ジ ォ キサ ン等が挙げら れ、 好ま し く は DMFで あ る 。 反応温度は通常- 20か ら 20 であ り 好ま し く は - 15 か ら 0でであ る 。 反応時間は通常 1 時間か ら 24 時間であ り 好ま し く は 2時間か ら 15時間であ る 。
(d) 式 （IV)の エ ス テ ル を ヒ ド ロ キ シ ル ア ミ ン に よ り ァ ミ ノ リ シ スす る 反応において、 反応溶剤は反応の進行 を 妨げず原料を溶解す る 溶媒であれば特に制限は ないが、 水、 ア ル コ ー ル類 （ メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル等） 、 DMF、 DMAc、 酢酸ェ チ ル 、 ジェ チ ル ェ 一 テ ル 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム 、 ジ ォ キ サ ン 等が用 レ、 ら れ、 好 ま し く は ァ. ル コ ー ル類であ る 。
反応温度は 、 通常 -30か ら 200でであ り 、 好 ま し く は - 10 か ら 30でであ る 。 反応時間は使用す る 原料、 反応温度等 に よ り 異な る が通常 10 分か ら 24 時間であ り 、 好ま し く は 30 分か ら 10 時間であ る 。 ま た反応が進行 し に く い場 合、 加圧す る こ と に よ り 進行 さ せる こ と がで き る 。
本発明 に よ り 得 ら れる 化合物 を適用 す る 組織分解に 関 す る疾病 と は、 慢性関節 リ ウ マチ、 変形性関節症、 歯周 病疾患、 角膜潰瘍 、 各種水疱症 （先天性表皮水疱症、 後 天性表皮水疱症、 晚発性皮膚 ポ ル フ ィ リ ン 症、 類天疱瘡、 尋常性天疱瘡） 、 難治性皮雇潰瘍 （褥瘡、 放射線治療患 者にお ける皮虜潰瘍、 糖尿病患者に お け る皮膚潰瘍、 閉 塞性動脈硬化症患者に お ける皮虜 潰瘍） 、 創傷 （外傷 ま た は熱傷）、 骨粗鬆症、 癌転移等を意味 し例え ば、 本発明 に よ り 得 ら れる 、
N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(R or S)-ィ ソ ブチ ルサ ク シ 二 ル ]-0-ス ル ホ -L-チ ロ シ ン - N- メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ゥ ム 塩
N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(RS)-イ ソ ブチ ル サ ク シ 二 ル ]—ぃ4' -ス ル ホ フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム 塩 N-[4-(N -ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ） -2(R)-ィ ソ ブチ ル - 3(R or S)- (3 -フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ] -0-ス ル ホ -L-チ 口 シ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム塩
N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ア ミ ノ ） -2(R)-イ ソ ブ チ ル -3(RS)-(3- フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ 二 ル卜 L-4' -ス ル ホ フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N -メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム塩
N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ） -2(R)-ィ ソ ブチ ル -3(R or S)- (チ ェ 二 ル チ オ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル卜 L-4' -ス ル ホ フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム塩
N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ア ミ ノ ）-2(R)-n-プ 口 ピ ル ォ キ シ メ チ レ ン -3(RS)-イ ソ プ ロ ピ ル チ オ メ チ レ ン サ ク シ 二 ル ]-ぃ 4' -ス ル ホ フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ゥ ム 塩
N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ア ミ ノ ）-2(R)-イ ソ ブ チ ル -3(RS)-(3- フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ]-0-ス ル ホ -L-チ 口 シ ン -N-P-メ ト キ シ フ エ 二 ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム 塩
N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブチ ル -3(R or S)- (3 -フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ルト L-4' -グ ァ 二 ド フ ェ ニ ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1酢酸塩
N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-イ ソ ブ チ ルサ ク シ 二 ル ]-θ-ホ ス ホ -L-チ 口 シ ン -Ν- メ チ ル ア ミ ド 2 ナ ト リ ウ ム SL
Ν-μ-(Ν-ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ） -2(R)-ィ ソ ブチ ル -3(R or S)- (3-フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ルト L-4' -ァ セ ト イ ミ ド ィ ル イ ミ ノ メ チ レ ン フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ァ ミ ド 1 酢酸塩
N-[4-(N-ヒ ド 口 キ シ Ύ ミ ノ ）-2(R) -ィ ソ ブチ ル - 3(R or S)- (3-フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ]-L-4' -プ ロ ピ オ ン イ ミ ド イ ル イ ミ ノ メ チ レ ン フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1 酢酸塩
N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ア ミ ノ ）-2(R)-イ ソ ブ チ ル -3(RS)-(3- フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ] L-4'-ベ ン ズ イ ミ ド ィ ル イ ミ ノ メ チ レ ン フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1 酢酸塩
N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ア ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブ チ ル -3(RS)-(3- フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ 二 ル ]-L-4，-ァ セ ト ア ミ ド メ チ レ ン フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド
N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ア ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブ チ ル -3(RS)-(3- フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ]-L-4' -グ ア ニ ド メ チ レ ン フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1 酢酸塩
N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブチ ル -3(R or S)- (3-フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ]-0-ス ル ホ -L-meia- チ ロ シ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム塩
N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブ チ ル - 3(S)-ヒ ド ロ キ シ サ ク シ ニ ル ]-L-4' -グ ァ 二 ド フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N- メ ル ア ミ ド 1 酢酸塩
N-[4-(N- ヒ ド ロ キ シ ア ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブ チ ル -3(R or S)-(3-フ ェ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ 二 ル ]-L-4， -ァ ミ ジ ノ フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1 酢酸塩
N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ア ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブ チ ル -3(RS)-(3- フ エ ニル ト リ メ チ レ ン）サク シ二ル ]-0-ス ルホ -L-チ 口 シ ン -N-1-ナ フ チルア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム塩
N-[4-(N-ヒ ド ロ キシア ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブチル -3(RS)-(3- フ エ ニル ト リ メ チ レ ン）サク シニル ]-L-4，-グア ニ ド フ エ 二ルァラ ニ ン - N-フ エニルア ミ ド 1酢酸塩
等の化合物は、 MMPs 及び、 または TNF-ひ変換酵素に 対 して優れた阻害活性を有 し、 且つ従来化合物と比較 し て飛躍的に水溶性が向上している。 よ って これら化合物 は、 組織分解に関する疾病に対して適用が容易であ り 、 且つ治療及び、 又は予防効果の期待で き る有用な化合物 である。
次に、 本発明に係る化合物の生物活性の測定法、 剤型、 投与量等につき説明する。
本発明に係 る一般式（I)で表される化合物の ヒ ト線維芽 細胞由来コ ラゲナーゼ （組織破壊に関する メ タ 口 プロ テ イ ナーゼ） 阻害活性は、 Y. Murawaki らの方法 [Joi rfia/ of Hepaio/ogy, 18, p328-334 (1993)】によ り 、 また、 ヒ ト線維 芽細胞由来ス ト ロメ ライ シ ン阻害活性は、 S. S. Twining の方法【>i"fl/.BiocAe/M.， 143, p30 (1984)]によ り 試験した。 こ の試験の結果は、 試験例と して後述する。
—般式（ I )の化合物は、 経口投与、 局所投与、 または非 経口投与等、 目的に応 じていずれの投与形態によって も よい。 これらの投与形態に対応する ものと して、 錠剤、 カ プセル剤、 粉末剤、 顆粒剤、 流体、 またはゲル調整品 等の形で提供される。 経口投与の ための タ ブ レ ツ ト お よ びカ プセ ルは 1 回 毎 の服用量 を表示形式 と す る も の であ り 、 通常の手段を 用 いて以下に示す慣用 の添加剤 を含有せ しめ る こ と がで き る 。 タ ブ レ ッ ト は 、 通常の製薬の実施に よ く 知 ら れた 方 法 に従っ て被覆せ ら れる
( 1 ) 液状ブ ド ウ糖、 ア カ シ ア 、 ゼ ラ チ ン 、 メ チ ル セ ル ロ ー ス ま た は ポ ビ ド ン等の結合剤、
( 2 ) ラ ク ト 一 ス 、 デ ン プ ン 、 リ ン 酸 カ ル シ ウ ム 、 ソ ル ビ ト ー ル等の賦形剤、
( 3 ) 例え ばス テ ア リ ン酸マ グネ シ ウ ム 、 タ ル ク 、 ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル等の滑沢剤、
( 4 ) デン プン の よ う な崩壊剤 ま たは ラ ウ リ ル硫酸塩ナ ト リ ウ ム の よ う な湿潤剤。
経口液状製剤は 、 例 え ば、水分又は油分を 含んだ懸濁液、 溶液、 乳濁液、 シ ロ ッ プ、 ま たはエ リ キ シ ル の形で形成 さ れ、 ま た は使用 前 に水ま た は他の適当 な賦形剤 を加 え て液体状に戻すための乾燥生成物 と し て提供 さ れる 。
こ う し た液状製剤は、 懸濁剤、 例 え ば ト ラ ガ ン ト 、 ポ リ ビ ニ ル ア ル コ ー ル 、 メ チ ル セ ル ロ ー ス 、 ゼ ラ チ ン ； 乳ィ匕 剤 、 例え ばレ シ チ ン 、 ソ ル ビ タ ン エ ス テ ル ま た は ァ カ シ ァ ； 可塑剤、 例 え ばグ リ セ リ ン 、 プロ ピ レ ン グ リ コ ー ル ； 抗菌性保存剤あ る いは殺菌性保存剤 、 例 え ばメ チ ル パ ラ ベ ン 、 プロ ビ ルノ、' ラ ベ ン ま た は ソ ル ビ ン酸の よ う な通常 の添加剤お よ び必 要な ら ば通常の調味料剤、 ま た は着色 剤 を 含有す る こ と も で き る 。 経口投薬に関する 1 回の服用量は約 0.1〜 500mg であ り 、 好 ま し く は約 〗〜 250mg の一般式 （ I )の化合物 を 含有す る も のである 。 哺乳動物の適切な 1 日 の服用量は患者の 状態 に よ っ て 大 き く 異 な る が、 体重 1kg 当 り 0.001〜 300mg、 特に体重 lkg 当 り 0.01〜 lOOmg の一般式 I のィ匕 合物の服用量が適切であ る 。
皮膚への局所塗布用の薬品は、適切 に殺菌 し た水ま た は 非水賦形剤の溶液 ま た は懸濁液に調剤する こ と がで き る 。 添加剤 と し ては、 例え ばク ェ ン酸、 ク ェ ン酸ナ ト リ ウ ム
(二水和物 ま たは 無水物） ま たはェ デ ト 酸塩類の よ う な 緩衝剤 ； 硝酸 フ ユ ニ ル水銀、 塩化ベ ンザル コ ニ ゥ ム ま た は ク ロ ルへキ シ ジ ン の よ う な殺菌お よ び抗菌剤 を 含む 防 腐剤お よ びヒ ド ロ キ シ ブ口 ピル メ チ ルセ ル ロ ー ス の よ う な粘度増加剤が挙げら れる 。 局部的投薬 と し て用 い ら れ る 薬量は 、 手当て す る 部位の大 き さ に よ る が、 目 のた め の 1 回 （片 目 ） の使用量は、 一般式（ I )の化合物、 0.1〜 lOOmg の範囲であ る 。 活性成分は殺菌 し た媒体を用い て 非経口的に投与 さ せる こ と がで き る 。
使用する賦形剤お よ び濃度に よ つ て薬品は 、賦形剤 に懸 濁 さ せる か ま た は溶解 さ せる こ と がで き る 。 局部麻酔剤、 防腐剤お よ び緩衝剤の よ う な補助薬 は、 賦形剤 に溶解可 能であ る 。 変形性関節症お よ び慢性関節 リ ゥ マチ な どの 関節炎の治療の使用 に関 し て、 本発明の化合物は、 経 口 投与に よ り 又は患部関節の関節内への注射に よ り 投与 す る こ と がで き る 。 70kgの哺乳動物に対す る 1 日 の服用量 は、 一般式 （I )の化合物、 0. lmg〜 10gの範囲であ る 。 次に、 実施例、 試験例並びに製剤例 を掲げて本発明 を さ ら に詳細 に説明す る が、 本発明は こ れ ら の例 に よ っ て何 ら 限定さ れる も の では な い。 下記略記号は次の も の を 意 味す る も の と し て 本実施例 において 用 いた も のであ る 。 ま た、 比旋光度は 25 で測定 し た。
DMF ； N， N -ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 DMSO； ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド 、 EDC； （3-ジ メ チ ル ァ ミ ノ プ ロ ピ ル） -3-ェチ ル 力 ル ボ ジ ィ ミ ド塩酸塩、 HOBT； 卜ヒ ド ロ キ シ ベ ン ゾ ト リ ァ ゾ一 ル 、 TEA； ト リ エ チ ル ァ ミ ン 、 THF ； テ ト ラ ヒ ド Π フ ラ ン
実施例 1
N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(R or S)-ィ ソ ブ チ ル サ ク シ 二 ル ]-0-ス ル ホ -L-チ ロ シ ン - N- メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ゥ ム 塩
a) ベ ン ジ ル 2-イ ソ ブチ ル -3-tert-ブ ト キ シ カ ル ボニ ル プ ロ ぺ ノ エー ト
60% NaH (3.60 g、 90.0 mmol) の無水 THF (100 ml) の 懸濁液を氷冷撹拌 し、 窒素雰囲気下、 （tert-ブ ト キ シ カ ル ボニ ル メ チ レ ン ） ト リ フ エ ニ ル ホ ス ホ ラ ン （22.8 g、 90.4 mmol) を滴下 し た。氷冷下 30 分間撹拌後、 ベ ン ジ ル 4- メ チ ル -2 -ォ キ ソ ペ ン タ ノ ェ ― ト （13.0 g、 59.0 mmol) を 添力 11 し、 室温でー晚撹拌 し た。 Et20 (300 ml) を添力 Π し、 水、 飽和食塩水の順でそれぞれ 2 回ずつ分液洗诤 し た 。 有機層 を無水 MgS04で乾燥後、 溶媒 を減圧留去 し 、 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ ム （シ リ カ ゲ ル ； 500 g、 n-へ キ サ ン ： AcOEt = 20 : 1 の 混合溶媒で溶出） で精製する事に よ り 、 無色 油状の 表記化合物 （15.3 g、 81%) を 得た 。 Rf 値 ； 0.37 (AcOEt ： n-へ キ サ ン = 1 ： 10)。
Ή-NMR (CDC1,) δ ppm; 0.88 (6H、d、J= 6.5 Hz、CH(CH， 、 1.43 (9H、 s 、 （£ϋ C)、 1.5-1.9 (1H m、 (CH3)2CH.-CH2) , 2.22 (2H、 bd、 J = 7.2 Hz, (CH3)2CH -CH_2) , 5.22 (2H、 s、 O-CH^, 7.37 (5H、 s、 芳香族- H)。
b) 2(RS)-ィ ソ ブチ ル -3-tert-ブ ト キ シ カ ル ボニ ル プロ ノ、' ン 酸
実施例 卜 a の化合物 （15.0 g、 47.1 mmol) を AcOH (200 ml) に溶解 し 、 10% Pd-C (50%湿体、 10.0 g) を添加後、 水素 を流 し ながら 室温で 5 時間激 し く 撹拌 し た。触媒を 濾別後、 溶媒を減圧留去する事に よ り 、 無色油状の表記 化合物 （ 10· 8 g、 定量的） を得た。
Ή-NMR (CDC1,) 8 ppm; 0.7-1.0 (6H、m、CH iCH〕）：）、 1.1-1.8 (12H、 m、 (CH^.CH-CH^ + C(CH3)])、 2.44 (2H、 dd、 J = 10、 8 Hz、 CH .-COOC(CH3),), 2.8 (1H、 m、 CH-COK 8.4 (1H、 brs、 COOH)。
c) N-[4-tert-ブ ト キ シ -2(R or S)-イ ソ ブチ ルサ ク シ ニ ルトぃ チ ロ シ ン - N-メ チ ル ア ミ ド
実施例 卜 b の化合物 （4.60 g、 20.0 mmol), L-チ ロ シ ン -N -メ チ ル ア ミ ド塩酸塩 （4.90 g、 21.4 mmol), HOBT (5.40 g、 40.0 mmol)を DMF (30 ml) と CH 2C12 ( 10 ml) に溶解 し 、
-15 でで撹拌下、 TEA(3.10ml、 22.1 mmol) と EDC (5.00 g、 26.1 mmol) を添加 し た。 -15 でで 1 時間、 さ ら に室温 で一晩撹拌後、溶媒 を減圧留去 し た。残渣に AcOEt (300 ml) を加え、 飽和食塩水、 1 N 塩酸、 飽和 NaHC03水溶液、 飽 和食塩水の順でそ れぞれ 2 回ずつ分液洗浄 した。 有機層 を無水 MgS04で乾燥後、溶媒を減圧留去 し た。残渣に Et:0
(150 ml) をカ卩え 、 析出 し た結晶 （2.55 g、 32%, 表記化合 物の一方の異性体 ： 異忤体 A と す る ） を濾別 し 、 濾液 を 減圧濃縮後、 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ ム （シ リ カ ゲル ； 250 g、 n-へキサ ン ： AcOEt= 1 : 2 の 混合溶媒 で溶出） で精製 、 分離す る 事に よ り 、淡黄色固体の表記化合物 （3.70 g、46%、 表記化合物の一方の異性体 ： 異件体 B と する） を得た。
A
融点 ； 211 , 比旋光度 [ c 】D= -18.2° (c= 1.0、 MeOH), Rf 値 ； 0.63 (CHC13 ： MeOH ： AcOH = 95 : 5 : 3)。
Ή-NMR (CDC1,) δ ppm ； 0.75 (6H、 d、 J = 4.6 Hz、 CHiCH，）：）、 0.8-1.7 (12H、 s + m、 ί CH，）：CH -CH + CfCH^^. 2.0-3.5 (8H、 d + m、 J = 4.6 Hz, N-CH1+ CO-CH2CH-CO + CH - CrH,)ゝ 4.7 (1H、 m、 NH-CH.-CO) 6.6、 7.4 (1H x 2、 m、 NH. x 2), 6.87 (4H、 AA'BB'、 芳香族- H)。
異件体 B
融点 ； 62 ： 、 比旋光度 [ a ]D = -4.0。 （c=l.し MeOH)、 Rf 値 ； 0.63 (CHC13 ： MeOH ： AcOH = 95 : 5 : 3)。
Ή-NMR (CDC13) δ ppm; 0.85 (6H, m、 CH(CH〕）：）、 1.0-1.8 (12H、 s + m、 fCH3):CH-CHL + C〖CH, 、 2.3-2.8 (7H、 d + m、 J = 4.6 Hz, N-CH + CH OO + CH^C.H,), 3.0 (1H、 m、 CH-COK 4.5 (1H、 m、 NH-CH.-CO), 5.9、 6.3 (1H x 2, m、 NH. x 2), 6.90 (4H、 AA' BB'、 芳香族- H)。
d) N-[4-ヒ ド ロ キ シ -2(R or S)-ィ ソ ブチ ル サ ク シ ニ ル レレ チ ロ シ ン - N-メ チ ル ア ミ ド
実施例 卜 c の化合物 ί異件体 Β 、 3.50 g、 8.60 mmol) に 氷冷 し た 5% 含水 ト リ フ ロ ロ酢酸 （10 ml) を加え 、 5 で一晩撹拌 した。 反応液 を減圧濃縮 し 、 Et,_0 を加え て室 温で 1 時間撹拌後、 析出 し た固体を 濾取 し 、 乾燥す る事 に よ り 、 白色固体の表記化合物 (異件体 B 、 1.85 G、 61 %) を得た。
実施例 1-c の化合物 ί異件体 A 、 2.44 g、 6.00 mmol) か ら も 同様の操作 で白色 固体の表記化合物 ί異件体 A 、 2.00 g、 95%) を得た。
異性体 B
融点 ； 214 ：、 比旋光度 [ a ]D = -0.2° (c=に 0、 MeOH), Rf 値 ； 0.17 (CHC1,： MeOH： AcOH = 95 : 5 : 3)。
Ή-NMR (MeOH-d4) δ ppm； 0.82 (6H、 m、 CH(CH，リ、 1.0-1.6 (3H、 m、 (CH3):CH-CH: )、 2.1-3.5 (m , N-CH3 + CO-CH2CH-CO + CHL-CfHtK 4.43 (1H、 m、 NH-CH-CO 6.85 (4H、 AA'BB'、 芳香族- H)。
^ i^ A
融点 ； 102 t 、 比旋光度 [ a ]D= -21.7° (c=l .1、 MeOH)、 Rf 値 ； 0.12 (CHC13： MeOH ： AcOH = 95： 5： 3)。
Ή-NMR (MeOH-d4 ) δ ppm ； 0.5-1.5 (9H 、 m 、 (CH,):CH-CH,K2.0-3.7 (m,N-CH,+ CO-CH,CH-CO + CH-CO + CH - CfH,)、 4.65 (1H、 dd、 J = 5.3, 9.3 Hz、 NH-CH- CO)、 6.88 (4H、 AA'BB'、 芳香族- H)。
e) N-[4-(N-ベ ン ジ ロ キ シ ア ミ ノ ）-2(R or S)-ィ ソ ブチ ル サ ク シ ニ ル ] -ぃチ 口 シ ン - N-メ チ ル ア ミ ド
実施例 卜 d の化合物 (異性体 B 、 3.51 g、 10.0 mmol), O-ベ ン ジ ル ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン 塩酸塩 （3.20 g、 20.0 mmol)、 HOBT (2.70 g、 20.0 mmol)を DMF (20 ml) に懸濁 し 、 -15 でで撹拌下、 TEA (2.80 mし 20.0 mmol) 、 EDC (3.80 g、 20.0 mmol) を添加 し た。 -15 でで 1 時間、 さ ら に室 温でー晚撹拌後、 溶媒を減圧留去 し た。 AcOEt (250 ml) を 加え、 飽和食塩水、 1 N 塩酸、 飽和 NaHC03水溶液、 飽和 食塩水の順でそれ ぞれ 2 回ずつすばや く 分液洗浄 し た 。 有機層 を無水 MgS04で乾燥後、溶媒 を減圧留去 し、Et20 を 加え て室温で 1 時間撹拌 した。 析出 し た固体を濾取 し 、 デシ ケ ー タ ー内で減圧乾燥する事に よ り 、 白色固体の 表 記化合物 ί異件体 Β 、 3.90 g、 86%) を得た。
実施例 卜 d の化合物 f異件体 A 、2.44 g、6.95 mmol) 力、 ら も 同様の操作で白色 固体の表記化合物 体 A 、 2.40 g、 84%) を得た。
異件体 B
融点 ； 198 t： 、 比旋光度 [ « ]D= -18.8° (c=l. l、 MeOH)、 Rf 値 ； 0.31 (CHC1, ： MeOH ： AcOH = 95 ： 5 ： 3)0
Ή-NMR (MeOH-d4 + CDC13) δ ppm ； 0.6-1.7 (9H、 m、 (CH，）、CH-CH：)、 2.08 (2H、 bd、 J = 4.6 Hz, CH.2CO), 2.5-3.1 (6H、 m、 N-CH. + CH.-CO + CH^C.H.K 4.45 (1H、 m、 NH-CH.-CO), 4.83 (2H、 s、 O-CH二）、 6.87 (4H、 AA'BB'、 チ ロ シ ン芳香族- H)、 7.31 (5H、 s、 芳香族- H)。
異性体 A
融点 ； 97 で、 比旋光度 [ a ]D = -20.0° (c=l .0、 MeOH), Rf 値 ； 0.31 (CHC13 ： MeOH ： AcOH = 95 : 5 : 3)。
Ή-NMR (MeOH-d4 + CDC13) δ ppm ； 0.5-1.7 (9H、 m、 iCH^CH-CH ）、 1.9-3.5 (8H、 m、 N-CH1 + CO-CH2CH-CO + CH^C.H,), 4.45-4.95 (3H、 m、 NH-CH-CO + 0-CH )、
6.9 (4H、 AA'BB'、 チ ロ シ ン芳香族- H)、 7·35 (5Η、 s、 芳 香族- H)。
f) N-[4-(N-ベ ン ジ ロ キ シ ア ミ ノ ）-2(R or S)-イ ソ ブチ ル サ ク シ ニ ル ]-θ-ス ル ホ -L-チ 口 シ ン メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム 塩
実施例 卜 e の化合物 (異件体 B 、 1.50 g.3.30 mmoH を DMF (3.3 ml) に懸 濁 し 、 ピ リ ジ ン -三酸 化硫黄複 合 体 (に 60 g、 9.90 mmol) を添加 し、 室温で 1.5 時間撹拌 し た。 こ の反応液に 1 N NaHCO, 水溶液 （80 ml) を加え 、 室温 で 40 分撹拌後、 逆相 カ ラ ム ク ロ マ ト グラ ム （富士シ リ シ ァ化学 Chromatorex ODS DM-1020T； 75 g、 0-50% MeOH 水溶液で溶出） を用 いて精製 し、 凍結乾燥する 事に よ り 、 白色無定形粉末の表記化合物 ί異性体 Β 、 1,60 g、 87%) を得た。
実施例 卜 e の化合物 ί異件体 A 、 I .80 > 3.95 mmon か ら も 同様の操作で白色無定形粉末 の表記化合物 (異件体 Δ_、 1.85 g、 84%) を得た。 異件体 B
比旋光度 [ a ]D = -14.7° (c = 0.4、 MeOH), Rf 値 ； 0.87 (CHC13 ： MeOH ： AcOH = 5 ： 2 ： 1 )、 0.81 (n-BuOH ： AcOH ： 水 = 4 ： に 1 )。
Ή-NMR ( eOH-d4) «5 ppm ； 0.5-1.5 (9H、 m、 (CH^ H- CH:)、 1.9-3.0 (8H、 m、 N-CH3 + CO-CH2CH-CO + Cli^C^H,), 4.50 (m、 NH-CH.-CO), 7.20 (4H、 s、 チ ロ シ ン芳香族- H)、 7.35 (5H、 m、 芳香族- H)。
異性体 A
比旋光度 [ a ]D = -15.3° (c= 1.0、 MeOH), Rf 値 ； 0.87 (CHCl, ： MeOH ： AcOH = 5 : 2 : 1)、 0.81 (n-BuOH ： AcOH ： 水 = 4 ： に l)o
Ή-NMR (MeOH-d4) δ ppm ； 0.82 (6H m、 £OL,l，CH-CH2)、 0.9-1.6 (3H、 m、 (CH ： CH-CH 、 2.0-3.0 (8H、 m、 CO- CH2CH-CO + N-CH1 + CH:-CfH, 4.50 (1H、 m、 NH- CH-COK 7.20 (4H、 brs、 チ ロ シ ン芳香族- H)、 7.37 (5H、 m、 芳香族- H)。
g) N-[4-(N -ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(R or S)-ィ ソ ブチ ル -サ ク シ ニ ル ]-0-ス ル ホ -L-チ ロ シ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム塩
実施例 1-f の化合物 (異性体 B 、 1.60 g、 2.87 mmol) を MeOH (100 ml) に溶解 し 、 10% Pd-C (50 %湿体、 0.50 g) を 添加後、水素 を流 し ながら室温で 1 時間激 し く 撹拌 し た。 触媒 を 濾別後、 MeOH を減圧留去 し 、 水 （50 ml) を加 え て凍結乾燥する事 に よ り 、 白色無定形粉末の表記化合物 ί異性体 Β 、 1.22 g 90%) を得た。
実施例 卜 f の化合物 f異件体 A 、 0.50 g、 0.90 mmol) か ら も 同様の操作で白色無定形粉末 の表記化合物 (異件体 A 、 0.39 g、 92%) を得た。
異性体 B
比旋光度 [ a ]D = -7.5° (c = 0.51 、 MeOH)、 Rf 値 ； 0.58 (CHC1, ： MeOH ： AcOH = 5 : 2 : 1)、 0.61 (n-BuOH ： AcOH ： 水 = 4： 1 ： 1)。 Cl 8H26N308SNa に関 して算出 さ れた分析値、 理論値 ： C、 46.25； H、 5.61 ； N、 8.99。 実測値 ： C、 46.0 ；
H、 5.83 ； N、 8.77。
Ή-NMR (MeOH-d4) d ppm ; 0.83 (6H、 m、 £CJL312CH-CH2) ,
I.0-2.0 (3H, m、 f CH ^ H-CH^ 2.08 (2H、 m、 CH.CO), 2.5-3.1 (6H、 m、 CH.-CO + N-C 3 + CH -CrHj)、 4.50 (1H、 m、 NH-CH-COK 7.70 (4H、 s、 芳香族- H)。
異件体 A
比旋光度 [ a ]D = -8· 1° (c=1.0、 MeOH)、 Rf 値 ； 0.55 (CHC13 ： MeOH ： AcOH = 5 ： 2 ： リ、 0.60 (n-BuOH ： AcOH ： 水 = 4 ： 1 ： 1)。 C,8H26N308SNa H20に関 して算出 さ れた分 析値、 理論値 ： C、 44.53 ； H、 5.81 ； N、 8.66。 実測値 ： C、 44.41 ； H、 5.88 ； N、 8.65。
Ή-NMR (MeOH-d4 + CDC13) δ ppm ； 0.6-1.7 (9H、 m、 (CH^.CH-CH.K 1.9-3.5 (8H, m、 N-CH3 + CO-CH,CH-CO + CIL^C.H,), 7.70 (4H、 s、 芳香族- H)。
実施例 2
N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(RS)-ィ ソ ブ チ ル サ ク シ ニ ル 〗-L-4' -ス ル ホ フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン -N-メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム塩
a) N-ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボニ ル - L -4' -ス ル ホ フ エ ニ ル ァ ラ ニ ン 1 ナ ト リ ウ ム塩
L-4'-ス ル ホ フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン [HELVETICA CHIMICA ACTA, 66 卷， 1355 頁 （ 1983 年）、 18.0g、 73.4 mmol] と NaHCO, (24.7 g、 294 mmol) を 、 水 （180 ml) に溶解 し、 氷冷撹拌下、ベ ン ジ ロ キ シ カ ル ボニ ル ク ロ ラ イ ド （14.0ml、 88.1 mmol) 及び Et20 (20 mり を加え 、 室温で 5 時間撹拌 し た。 反応液を 、 AcOEt (200 ml) で 2 回分液洗浄後、 6 N 塩酸で pH 卜 2 と し 、 食塩飽和下、 THF (200 ml) で 3 回 抽出 し た。 有機層 を飽和食塩水 （200 ml) で分液洗浄 し、 無水 MgSO,で乾燥後、 溶媒を減圧留ます る 事に よ り 、 白 色結晶の表記化合物 （29.5 g、 定量的） を得た。
融点 ； 260 で （分解点）。 比旋光度 [ α ]。= -0.81° (c=1.0、 MeOH)。 Rf 値 ； 0.48 (CHC1, ： MeOH ： AcOH = 5 : 2 : 1)、
0.50 (n-BuOH ： AcOH ： 水 = 4 ： 1 ： 1)。
Ή-NMR (MeOH-d4) δ ppm ； 2.8-3.3 (2H、 m、 CrH,-CH：)、
4.3-4.55 (1H、 m、 NH-CH.-CO)
5.03 (2H、 s、 PhCH 7.15-7.9 ( 1 OH、 NH + 芳香族- H)。 b) L -4' -ス ル ホ フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N -メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム塩
実施例 2-a の化合物 （29.5 g、 73.5 mmol) , ΗΟΒΤ ( 10.4 g、 77.2 mmol)を DMF (240 ml) に溶解 し 、 -15 で撹拌 下 、 メ チ ル ァ ミ ン塩酸塩 （5.96g、 88.3 mmol) の水溶液 (60 ml) を滴下後、 EDC (16.2 g、 84.5 mmol) 及び TEA ( 12.2 mK 88.4 mmol) を加え 、 5 "Cで一晚撹拌 し た。 反 応液を減圧濃縮 し た後、 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ ム （シ リ カ ゲル ； 1.5 kg、 CHC13 ： MeOH = 9 : 1 力 ら 4 ： 1 の混合溶 媒で溶出） で精製 し た。
得 ら れた淡黄色油状物 （36.5 g) を MeOH (300 ml) に溶 解 し、 〗0% Pd-C (50%湿体、 2.3 g) の存在下、 室温で 7 時 間接触水素化 し た。 触媒 を濾別後、 MeOH を減圧留去 し、 MeOH-AcOEt 力ゝ ら再結晶する事に よ り 、 白色結晶の表記 ィ匕合物 （16.2 g、 81%) を得た。
融点 ； 300 以上。 比旋光度 [ a ]D = +43.3° (c = に 0、 H20)。 Rf 値 ； 0.19 (n-BuOH ： AcOH ： 水 = 4 ： 1 ： 1)。
Ή-NMR (DMSO-dJ δ ppm ； 2.60 (NHCH^, 2.7-3.0 (2H、 m、 CrH，CH 、、 3.4-3.7 (1H、 m、 H:N-CH-CO 3.9 (2H、 brm、 ^N), 7.35 (4H、 AA' BB '，芳香族- H )、 7.9-8.2 (1H、 m、 CO-NH)
c) N-[4-tert-ブ ト キ シ -2(RS)-イ ソ ブ チ ル サ ク シ ニ ル ] -い 4' -ス ル ホ フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N -メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ゥ ム 塩
実施例 2-b の化合物 （8.32 g29.7 mmol)、 実施例 卜 b の 化合物 （5.70 g、24.8 mmol) 及び HOBT ( 3.51 g、26.0 mmol) を DMF (140 ml) に溶解 し、 - 15 でで撹拌下、 EDC (5.69 g、 29.7 mmol) を添加 し 、 室温で一晩撹拌 し た 。 反応液 を減圧濃縮後、 THF (200 ml) に溶解 し、 I N 塩酸、 飽和 NaHCO, 水溶液、飽和食塩水の順でそれぞれ 2 回ずつ分液 洗浄 した。 有機層 を無水 MgS〇4 で乾燥後、 溶媒を減圧留 去 し、カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ ム （シ リ カ ゲ ル ； 500 g.CHCl, ：
MeOH = 9 : 1 か ら 4 ： 1 の混合溶媒で溶出） で精製す る 事に よ り 無色油状の表記化合物 （6.10 g、 50%) を得た。 融点； 300 で以上。比旋光度 [ a ]D= -11.1。（c = 1.0、MeOH)。
Rf 値 ； 0.56 (CHC1, ： MeOH ： AcOH = 5 : 2 : 1)。
'H-NMR(MeOH-d4) δ ppm; 0.6-0.95 (6H、 m、 CHfCH^^, 0.9-1.8 (12H, m、 C(CH1)1 + CH H(CH3):), 2.1-3.2 (7H, m、 CfH,CH1+ (CH3),C02C-CH.i+ NHCH^, 3.4-3.7 (1H、 m、 CO-£HCH2)、 4.3 (2H、 brm、 2 x NHK 4.4-4.7 (1H、 m、 NH-CH.-CO), 7.54 (4H、 AA'BB'、 芳香族- H)。
d) N-[4-(N-ベ ン ジ ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(RS)-ィ ソ ブ チ ル サ ク シ 二 ル L-4'-ス ル ホ フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン -N-メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム塩
実施例 卜 c の化合物 （0.29 g、 0.59 mmol) に 氷冷 し た 5% 含水 ト リ フ ロ ロ酢酸 （3 ml) を力 Πえ 、 5 で で 4 時間 撹拌後 、 反応液 を 減圧濃縮 し た 。 得 ら れた 無色油状物 (0.25 g、 100%)、 0-ベ ン ジ ル ヒ ド ロ キ シ ル ア ミ ン塩酸塩 (0.11 g、 0.71 mmol), HOBT (0.08 g、 0.62 mmol)、 TEA (0.10 ml、 0.71 mmol) を DMF (5 ml) に溶解 し、 -15 でで撹拌 下、 EDC (0.13 g、 0.68 mmol) を添加後、 室温でー晚撹拌 し た。 溶媒 を減圧留去 し、 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ ム （シ リ 力 ゲ ル ； 15 g、 CHC13 ： MeOH = 9 : 1 力 ら 4 ： 1 の混合溶 媒で溶 出 ） で精製す る 事 に よ り 白 色 固体の 表記化合物 (0.14 g、 43%) を得た。 融点 ； 1 Π で。 比旋光度 [な ] D= -16.4° (c=1.0、 Me0H)o Rf 値 ； 0.62 (CHC1, ： MeOH： AcOH = 5 : 2 : 1)、 0.59 (n-
BuOH ： AcOH ： 水 = 4 : に り。
'H-NMR(MeOH-d4) δ ppm;0.5 - 1.6 (9H、 m、 CH:CH(CHコ）：）、 1.8-3.7 (8H、 m、 CfH,CH + CO-CH H-CO + NHCHL)、 4.58 (1H、 m、 NH-CH-CO 7.卜 7.9 (9H、 AA'BB'、 芳香族- H)。 e) N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ア ミ ノ ）-2(RS)-ィ ソ ブ チ ルサ ク シ 二 ルレ L-4' -ス ル ホ フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン -N-メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム塩
実施例 1-d の化合物 （0.12 g、0.22 mmol)を MeOH (5 ml) に溶解 し 、 10% Pd-C (50%湿体、 0.12 g) を添加後、 水素 を流 し ながら室温で 5 時間激 し く 撹拌 し た。触媒を 濾別 後、 MeOH を減圧留去 し、 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ ム （シ リ カ ゲ ル ； 10 g、 CHC13 ： MeOH = 4 : 1 力、 ら 2 : 1 の混合溶 媒で溶出） で精製する 事に よ り 淡黄色結晶の表記化合物 (0.06 g、 60%) を得た。
融点； 200-202 で、比旋光度 [ a ]D= -12.2° (c= 1.0、MeOH )、 Rf 値 ； 0.33 (CHC13 ： MeOH： AcOH = 5 : 2 : 1)、 0.39 (n- BuOH： AcOH ： 水 = 4 : 1 : 1)0 C, 8H2 N307SNa に関 して算 出 さ れた分析値、 理論値 ： C、 47.89 ； H、 5.8 ； N、 9.31。 実測値 ： C、 47.66 ； H、 5.97 ； N、 9.15。
'H-NMR(MeOH-d4) δ ppm; 0.6-1.0 (6H m、 CHfCHコ）：）、 1.0-1.7 (3H, m、 CHLCH(CH3): 1.9-3.6 (8H, m、 CrH,CH: + CO-CH.2Cli-CO + NHCIi,), 4.4-5.0 (1H, m、 NH-CH-COK 4.85 (3H、 brm、 3 x NH)、 7.53 (4H、 AA'BB'、 芳香族- H)。 実施例 3
N-[4-(N -ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブチ ル - 3(R or S)- (3-フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ルレ 0-ス ル ホ -L-チ 口 シ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム塩
a) ベ ン ジ ル 2(R)-ブ ロ モ -4-メ チ ル ペ ン タ ノ エ ー ト
2(R)-ブ ロ モ -4-メ チ ルペ ン タ ン 酸 （28,5 g、 146 mmol) ベ ン ジ ル ア ル コ ー ル （18.1 ml、 175 mmol), 及 び、 4-ジ メ チ ル ァ ミ ノ ピ リ ジ ン （1.90 g、 14.6 mmol) を CH2C12 (140 ml) に溶解 し、 氷冷撹拌下、 EDC (35.6 g、 175 mmol) を 添加 し た。 氷冷下で 1 時間、 さ ら に室温でー晚撹拌後、 水、 飽和 NaHC03水溶液、 飽和食塩水の順でそれぞれ 2 回 ずつ分液洗浄 した。 有機層 を無水 MgS〇4で乾燥後、 溶媒 を減圧留去 し 、 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ ム （シ リ カ ゲ ル ； 700 g、 π-へ キサ ン ： AcOEt= 40 ： 1 の混合 溶媒で溶 出） で 精 製する事に よ り 、無色油状の表記化合物 （32.0 g、 77%) を 得た。
比旋光度 [ a ]D = +3に 8° (c=1.0、 MeOH)、 Rf 値 ； 0.48
(AcOEt ： n-へ キ サ ン = 1 ： 5)。
Ή-NMR (CDC1,) δ ppm ； 0.9 (6H、 2 x d、 J = 6.5 Hz、 CHiCH， 、 1.67 (1H、 m、 （CH,)2£li)、 1.90 (2H、 m、 (CH,)2CH-£H 、 4.30 (1H、 t、 J= 7 Hz、 -CH-Br), 5·2 (2Η、 s、 CH:-PhK 7.32 (5H、 s、 芳香族- H)。
b) ジ ベ ン ジ ル 3(RS)-tert-ブ ト キ シ カ ル ボニ ル -2(R)-ィ ソ ブチ ル ス ク シ ネ ー ト
ベ ン ジ ル tert-ブチ ル マ ロ ネ ー ト （24.9 g、 99.6 mmol) を DMF (60 ml) に溶解 し、 0 で撹拌下、 tert-ブ ト キ シ カ リ ウ ム （13.4 g、 120 mmol) を少 しづつ添加 し た。 室温 で 1 時間撹拌後、 再び 0 で と し 、 実施例 3-a の化合 物 （28.4 g、 99.6 mmol) の DMF (60 mり 溶液を 1 時間で 滴下 し た。 5 で で一晩撹拌後 、 AcOEt (2 1) を加え 、 飽 和食塩水、 1 N 塩酸、 飽和 NaHCO,水溶液、 飽和食塩水の 順 で そ れ ぞれ 2 回 ず つ 分 液 洗浄 し た 。 有機 層 を 無 水 MgS 04で乾燥後 、 溶媒を 減圧留去 し 、 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ ム （シ リ カ ゲ ル ； 750 g、 n-へ キサ ン ： AcOEt = 20 ： 1 の 混合溶媒で溶出） で精製する事に よ り 、 無色油状の表記 化合物 （40.0 g、 89%) を得た。
比旋光度 [ a ]D = +16.7° (c=1.0、 MeOH)、 Rf 値 ； 0.56
(AcOEt ： n-へ キ サ ン = 1 ： 5)。
Ή-NMR (CDCI,) δ ppm;0.82 (6H、2xd、J = 10 H z , C H LCH.^) , 1.15-1.8 (12H, 2 x s + m、 (CH3):CH-CH, + C H-) 、 3.2 (1H、 m、 CH2-CH.-CO), 3.7 (1H、 m、 CO-CH-CO), 5.1 (4H、 m、 CHL-Ph x 2), 7.32 (10H、 s、 芳香族- H)。
c) ジベ ン ジ ル 3(RS)-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ二 ル -3-シ ン ナ ミ ル -2(R)-イ ソ ブチ ル ス ク シ ネ ー ト
実施例 3-b の化合物 （9.49 g、 20.9 mmol) を DMF (100 ml) に溶解 し 、 室温で撹拌下、 60% NaH (1.0 g、 25.1 mmol) を少 し づつ添加 し た。 室温で 2 時間撹拌後、 0 に冷却 し シ ン ナ ミ ル ブロ ミ ド （5.35 g、 27.2 mmol) を少量づ つ加え 5 でで 15 時間 撹拌 し た。 溶媒 を減圧留 去後 、 AcOEt (500 ml)を力！] え、飽和食塩水、 1 N 塩酸、飽和 NaHCO, 水溶液、 飽和食塩水の順でそれぞれ 2 回ずつ分液洗浄 し た。 有機層 を無水 MgS04 で乾燥後、 溶媒 を減圧留去 し 力 ラ ム ク ロ マ ト グ ラ ム （シ リ カ ゲ ル ； 700 g、 n-へ キサ ン ： AcOEt = 20 ： 1 の混合溶媒で溶出） で精製す る 事に よ り 、 無色油状の表記化合物 （ 10.9 g、 91%) を得た。
Rf 値 ； 0.34 (AcOEt ： n-へキ サ ン = 1 ： 9)。
Ή-NMR (CDCl,) § ppm;0.7-l .0 (6H ,m ,CH£CH,12) , 1.1-2.1 (12H、 m、 rCH3KCH-CH: + C(CH1)3 2.8 (2H、 bd、 J = 5.4 Hz、 CH.L-CH = CH), 3.0-3.3 (1H、 m、 CH2-CH-CO), 5.0-5.2 (4H、 m、 CH - O x 2)、 6.卜 6.4 (2H、 m、 CH:-CH = CH)、 7.1 -7.5 (15H、 m、 芳香族- H)。
d) 3(RS)-tert-ブ ト キ シ カ ル ボニ ル -6-フ ェ ニ ル -2(R)-ィ ソ プチ ルへ キサ ン酸
実施例 3-c の化合物 （4.2 g、 7.36 mmol)を エ タ ノ ー ル (35 ml) に溶解 し 〗0% Pd-C (50%湿体、 1.3 g) を添加後、 水素 を流 し なが ら 室温で 7 時間激 し く 撹拌 し た。触媒を 濾別後、 エ タ ノ ー ル を減圧留去 し 、 残渣に 、 N-メ チ ル モ ルホ リ ン （0.81 mK 7.36 mmol) と ト ルエ ン （50 ml) を力!] え 、 2 時間環流 し た。 反応液を 、 1 N 塩酸、 飽和食塩水 の順でそれぞれ 2 回ずつ分液洗浄 し、 無水 MgS04 で乾 燥後、 溶媒を減圧留去 し 、 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ ム （シ リ カ ゲル ； 150 g、 CHC1,： MeOH = 200： 1 の混合溶媒で溶出） で 精製す る 事に よ り 、 無色油状の表記化合物 （1.1 g、 43%) を得た。
Rf 値 ； 0.60 (CHC13 ： MeOH ： AcOH = 95 ： 5 ： 3)。 Ή-NMR (CDC1J $ ppm;0.88 (6H、bd、J = 5.7 H z H ( Cli^) ^
I.0-2.0 (16H、 m、 fCH3 CH-CHL + CfCH^^ + CH - CH - CH2-Ph)、 2.4-2.8 (4H、 m、 CH-CO x 2 + CHL-PhK 7.0-7.4 (5H、 m、 芳香族- H)。
e) N-[4-terぃブ ト キ シ -2(R)-ィ ソ ブチ ル -3(R or S)-(3-フ ェ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ]-L- チ ロ シ ン - N-メ チ ル ァ ミ K
実施例 3-d の化合物 （4.0 g、 11.5 mmol), L-チ ロ シ ン - N-メ チ ル ア ミ ド塩酸塩 （4.0 g、 17.3 mmol)、 HOBT (に 60 g、
I I.8 mmol)を DMF (25 ml) と 塩化メ チ レ ン （25 ml) に溶 解 し、 -15 X： で撹拌下、 TEA(2.50 mし 17.9 mmol) EDC (2.65 g、 13.8 mmol) を添加 し た。 - 15 で で 1 時間、 さ ら に室温で一晩撹拌後、 溶媒 を減圧留去 し た。 AcOEt ( 100 ml) を力!]え 、 飽和食塩水、 1 N 塩酸、 飽和 NaHCO, 水溶 液、 飽和食塩水の順でそれぞれ 2 回 ずつ分液洗浄 し た 。 有機層 を無水 MgS04で乾燥後、 溶媒 を減圧留去 し 、 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ ム （シ リ カ ゲ ル ； 150 g、 n -へ キ サ ン ： AcOEt = 10 ： 9 の混合溶媒で溶出） で精製する 事に よ り 、 淡黄色油状の表記化合物の異性体 2 種を得た。
異忤体 A
淡黄色油状物 （30%)、 比旋光度 [ひ 〗 D = -8.2° (c = 0.5、
MeOH)、 Rf 値 ； 0.30 (AcOEt ： n-へキサ ン = I ： 1)。
Ή-NMR (CDC1J δ ppm ； 0.80 (6H、 m、 CHfCH，リ、 0.9- 1.9 (16H、s + m、fCH，）：CH-CH + C(CHJ)1+ CH.-CH^-CH.-PhK 2.2-3.1 (9H、 m、 N-CH， 十 -CH-CO x 2 + CH:-Ph + C.H CH 4.54 (1H、 m、 NH-CH-CO), 6.0 (1H、 m、 NH 6.4-7.4 (9H , m、 芳香族- H)。
B
淡黄色油状物 （38%)、 比旋光度 [ α ]D = +9.0° (c = 0.5、
MeOH), Rf 値 ； 0.29 (AcOEt ： n-へキ サ ン = 1 ： 1)。
Ή-NMR (CDC1,) δ ppm ； 0.75 (6H、 d、 J = 4.6 Hz、 CH(CH^:K 0.8-1.7 (16H、 s + m、 (CH3) H-CH: + CfCH + CH、- CH:-CH:-Ph)、 2.1-3.1 (9H、 d + m、 J = 4.6 Hz、 N- CH.i + -CH-CO x 2 + CH^Ph- CfH ,CHL )、 4.65 (1H、 m、 NH-CH-COK 6.3-7.4 (11H、 m、 NH. x 2 + 芳香族- H)。
以下、 実施例 1 の d-g と 同様の方法で合成 し た。
f) N-[4-ヒ ド 口 キ シ -2(R)-ィ ソ ブチ ル - 3(R or S)-(3 -フ ェ 二 ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ 二 ル ] -L- チ ロ シ ン - N -メ チ ル ァ ミ K
B
白色固体 （89%)、 融点 ； 222 、 比旋光度 [ a ]D= -7.2° (c = 0.5、 MeOH)、 Rf 値 ； 0.38 (CHC13： MeOH ： AcOH = 95 ：
5 ： 3)o
Ή-NMR (MeOH-d4) δ ppm ; 0.78 (6H、 m、 CH(CH3 K 0.9-1.6 (7H、 m、 (CH3):CH-CH,+ CH^CH^CH.-Ph) , 2.1- 3.0 (9H、 m、 N-CH.1 + -CH-CO x 2 + CHL-Ph + CrH,CH 4.60 (1H、 m、 NH- H-CO), 6.3-7.4 (9H、 m、 芳香族- H)。 異忡休 A
白色固体 （85%)、 融点 ； 173-177 t： 、 比旋光度 [ a ]D = + 8.ド（c=1.0、 MeOH), Rf 値 ； 0.39 (CHCI3 ： MeOH ： AcOH = 95 ： 5 ： 3)o
'H-NMR (MeOH-d4) δ ppm; 0.85 (6H , m , CH££H311) , 0.9- 1.8 (7H、 m、 (CH3):CH-CH1+ CH^-CH - CH:-Ph)、 2.2-3.2 (9H、 m、 N-CH1 + -CH-CO x 2 + CH^Ph + CfH,CH )、 4.50 (1H、 m、 NH-CH-COK 6.4-7.5 (9H、 m、 芳香族- H)。
g) N-【4-(N-ベ ン ジ ロ キ シ ア ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブチ ル -3(R or S )-(3-フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ] -L- チ ロ シ ン - N -メ チ ル ア ミ ド
異件体 B f収率 60%)
融点 ； 220 で、 比旋光度 [ a ]D = +5.6° (c=1.0、 DMF)、 Rf 値 ； 0.51 (CHC1, ： MeOH ： AcOH = 95 ： 5 ： 3)。
Ή-NMR (MeOH-d4) δ ppm] 0.8 (6H m H£CH.3l2) ,0.9- 1.6 (7H、 m、 (CH3KCH-CH:+ CH:-CH:-CH:-Ph)、 2.0-3.0 (9H、 m、 N-CH.i+ -CH.-CO x 2 + CH^Ph + C.H.CH . 4.60 (1H、 m、 NH-CH-COK 6.3-7.5 (14H, m、 芳香族- H)。
異性体 A (収率 50%)
融点 ； 185-190 で、比旋光度 [ a ]D= +8.2° (c = 0.5、 MeOH)、 Rf 値 ； 0.51 (CHC13 ： MeOH ： AcOH = 95 ： 5 ： 3)。
'H-NMR (MeOH-d4) δ ppm ； 0.8-1.8 (13H 、 m 、 (CH3):CH-CH,+ CH - CH - CH:-Ph)、 2.2-3.2 (9H、 m、 N-CH.i + -CH-CO x 2 + CH^Ph + C.H.CH^ ,4.55 ( 1 H、m、NH-CH-CO)、 6.5-7.5 (14H、 m、 芳香族 -H)。
h) N-[4-(N-ベ ン ジ ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブチ ル -3(R or S)-(3-フ ェ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ 二 ル ]-0-ス ル ホ -L-チ 口 シ ン - N -メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム 塩 異性体 B
白色無定形粉末 （92%)、 比旋光度 〖 a ]D = +10.0。（c = 0.9、 MeOH), Rf 値 ； 0.86 (CHC13 ： MeOH ： AcOH = 5 : 2 : 1)、
0.82 (n-BuOH ： AcOH ： 水 = 4 : 1 : 1)。
Ή-NMR (MeOH-d4) δ ppm； 0.5-1.7 (13H、 m、 J= 4.6 Hz、 (CH1)1CH-CH1+ CH -CH -CH:-Ph)、 1.9-3.0 (9H、 m、 N-CH1 + -CH-CO x 2 + CHL-Ph + CfiH4CJi 、 4.50 ( 1 H m .NH-CH.-CO) ,
7.1-7.5 (14H m、 芳香族 -H)。
異性体 A
白色無定形粉末 （95%)、 比旋光度 [ a ]D = +13.5° (c=1.0、 MeOH), Rf 値 ； 0.86 (CHC13： MeOH ： AcOH = 5 : 2 : 1)、
0.82 (n-BuOH ： AcOH ： 水 = 4： に 1)。
'H-NMR (MeOH-d4) δ ppm ； 0.6-1.8 ( 13H 、 m 、 (CH1 CH-CH1+ CH -CH -CH:-Ph)、 2.0-3.0 (9H、 m、 N-CH1 + -CH-CO x 2 + CH - Ph + £11 、4.47 ( 1 H , m ,ΝΗ -CH.-CO) , 7.0-7.5 (14H、 m、 芳香族- H)。
i) N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブ チ ル -3(R or S)-(3-フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ]-0-ス ル ホ -L-チ 口 シ ン - N -メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム塩
B
白色無定形粉末 （98%)、 比旋光度 [ a ]D = -41.0° (c=1.0、 MeOH), Rf 値 ； 0.69 (CHC13 ： MeOH ： AcOH = 5 : 2 : 1)、 0.76 (n-BuOH ： AcOH ： 水 = 4 : 1 : 1)。 C27H36N3OsSNa に 関 して算出 された分析値、 理論値 ： C、 55.37 ； H、 6.20； N、 7.17ο 実測値 ： C、 55.37 ; H、 6.39 ; N、 7.24。 Ή-NMR (MeOH-d4) δ ppm； 0.6-1.7 ( 13 H > m , fCH^ H-CH^ + CH:-CH -CH:-Ph)、 1.8-3.1 (9H、 m、 N-CH, + -CH-CO x 2 + CH.2-Ph + CfH ,CHLK 4.50 (1H, m、 NH-CH-CO), 7.22 (9H、 m、 芳香族- H)。
異性体 A
白色無定形粉末 （100%)、 比旋光度 [ α ]D= -11.9° (c=に 0、 MeOH)、 Rf 値 ； 0.69 (CHC13 ： Me OH ： AcOH = 5 ： 2 ： 1 )、 0.77 (n-BuOH ： AcOH ： 水 = 4 ： に り。 C27H36N3OsSNa に 関 し て算出 さ れた分析値、 理論値 ： C、 55.37 ； H、 6.20 ； N、 7.17ο 実測値 ： C、 55.45 ； H、 6.29 ； N、 7.36。
Ή-NMR (MeOH-d4) δ ppm ； 0.6-1.8 ( 13H 、 m 、 (CH1) CH-CH1+ CH^-CH^CH.-PhK 2.0-3.4 (9H、 m、 N-CH.1 + -CH.-CO x 2 + CHL-Ph + CSH4CH.2),4.60 ( 1 H , m ,NH -CH.-CO) , 7.2 (9H、 m、 芳香族 -H)。
実施例 4
N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ア ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブ チ ル -3(RS)-(3- フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル L-4' -ス ル ホ フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム塩
a) N-[4-tert-ブ ト キ シ -2(R)-ィ ソ ブチ ル - 3(RS)-(3 -フ ェ 二 ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ 二 ル卜 L-4' - ス ル ホ フ エ 二 ル ァ ラ 二 ン -N-メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム塩
実施例 2-c と 同様の方法に よ り 、 実施例 3-d の化合物 (3.49 g、 10.0 mmol), 実施例 2-b の化合物 （3.64 g、 13.0 mmol)か ら 白色固体の表記化合物 （3.69 g、 60%) を得た。 融点 ； 235-240 で、比旋光度 [ a ]D= -6.97° (c=1.0、MeOH)、 Rf 値 ； 0.66 (CHC1, ： MeOH ： AcOH = 5 : 2 : 1)、 0.71 (n-
BuOH ： AcOH ： 水 = 4 ： に 1 )0
Ή-NMR (MeOH-d4 ) δ ppm； 0.55 -に 06 ( 6H、 m、 CH-fCH3):)、
1.1- 1.8 ( 16H, m、 C(C ,) + CH H(CH3): + PhCH:(CH:)：、、
2.2- 2.8 (7H, m、 PhCH +NHCH CO-CH x 2)、 2.81 -3.2 (2H、 m、 CrH,-CH:), 4.58 (1H、 m、 NH-CH.-CO), 6.8-7.9 (9H、 m、 芳香族- H)。
b) N-[4- ヒ ド ロ キ シ -2(R)-イ ソ ブチ ル -3(RS)-(3-フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ 二 ル L-4' - ス ル ホ フ エ 二 ル ァ ラ 二 ン -N -メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム 塩
実施例 4-a の化合物 （3.84 g、 6.29 mmol) に 氷冷 し た 5% 含水 ト リ フ ロ ロ酢酸 （45 ml) を力!]え 、 5 でー晚撹 拌 し た。 反応液を減圧濃縮 し 、 Et20を加え て室温で 1 時 間撹拌後、 析出 し た固体を 濾取 し 、 デ シ ケ 一 タ 一内で減 圧乾燥 し た。
融点 ； 243-256 で、比旋光度 [ a ]D= -4.95° (c=l .0、 MeOH)、 Rf 値 ； 0.53 (CHClj ： MeOH ： AcOH = 5 : 2 : 1 )、 0.67 (n-
BuOH ： AcOH ： 水 = 4 : 1 : 】）。
Ή-NMR (MeOH-d4) δ ppm ; 0.5-に 0 (6H、 m、 CH-(CH3):)、 1.2-1.8 (7H, m、 CH.LCH.( C H , ) 2 + PhCH 2£CJH212 ) , 2.2-2.7 (7H、 m、 PhCH +NHCH， + CO-CH x 2K 2.8-3.2 (2H、 m、 C,H4- CHLK 4.56 (1 H、 bm、 NH-CH.-CO), 6.8-7.9 (9H、 m、 芳香 族- H)。
c) N-[4-(N-ヒ ド 口 キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブチ ル - 3(RS)-(3- フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ 二 ル レ L-4' -ス ル ホ フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム塩
実施例 4-b の化合物 （3.53 g、 6.37 mmol), HOBT (1.29 g、 9.56 mmol)を DMF (180 ml) に溶解 し、 氷冷撹拌下、 EDC (1.83 g, 9.56 mmol) を添カ卩 し た。 氷冷下で 1 時 間 撹拌後、 ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン塩酸塩 （664 mg、 9.56 mmol) をカ卩え、 ト リ ェチ ル ァ ミ ン （1.33 ml、 9:56 mmol) を滴下 し た。 氷冷下で 3 時間撹拌後、 溶媒を 減圧留去 し た。 残 渣 を 逆相 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ ム （富 士 シ リ シ ァ 化 学 Chromatorex ODS DM-1020T； 250 g、 5-20% MeOH 水溶 液で溶出） を用 いて精製 し 、 凍結乾燥する 事 に よ り 白 色 無定形粉末の表記化合物 （1.57 g、 43%) を得た。
比旋光度 [ a ]D= -3.73° (c=1.0、 MeOH) , Rf 値 ； 0.42 (CHC13 ： MeOH ： AcOH = 5 ： 2 ： 、 0.66 (n-BuOH ： AcOH ： 水 = 4： に 1)。 C27H3(,N307SNa に関 し て算出 さ れた分析値、 理論値 ： C、 56.93； H、 6.37； N、 7.38。 実測値 ： C、 56.69 ； H、 6.58 ； N、 7.1。
Ή-NMR (MeOH-d4) δ ppm； 0· 8-0.95 (6Η、 m、 CH-(CH3). 0.96-1.82 (7H、 m、 CH CH(CH + PhCH:(CH二、：）、 1.82- 2.74 (7H、 m、 ΡΗ£Η, + ΝΗ£Η.,+ 2x CO-CHK 2.75-3.5 (2H、 m、 ΛΗ4-£11 、 4.56 (1H、 brm、 NH-CH-CO). 6.95-7.40 (9H、 m、 芳香族- H)。
実施例 5
N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブチ ル -3(R or S)- (チ ェ 二 ル チ オ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ]-L-4' -ス ル ホ フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム塩 a) N-[4-ベ ン ジ ル ォ キ シ -3-ベ ン ジ ル ォ キ シ 力 ル ボ ニ ル - 2(R)-ィ ソ ブチ ル サ ク シ ニ ルレ L-4' -ス ル ホ フ ェ ニ ル ァ ラ ニ ン -メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム塩
実施例 2-c と 同様の方法に よ り 、 実施例 2-b の化合物 (8.18 g、 29.2 mmol)、 2(R)-イ ソ ブチ ル -3， 3-ジベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボニ ル -n-プ ロ ノく ン 酸 （11.6 g、 29.2 mmol)力 ら 白 色結晶の表記化合物 （12,6 g、 65%)を得た。
融点； 237-245 で 、比旋光度 [ a ]D= -14.0° (c=1.0、 MeOH)、 Rf 値 ； 0.79 (CHC1, ： MeOH ： AcOH = 5 : 2 : 1)、 0.60 (n-
BuOH ： AcOH ： 水 = 4 : 1 : 1 )。
Ή-NMR (MeOH-d4) δ ppm ; 0.6-0.9 (6H、 m、 CH£CH.,X2), 0.95-1.7 (3H、 m、 Ct^CH (CH〕）：）、 2.5-3.8 (m、 CrH,CH + NHCH1 + CO-CHCH-COK 4.3-4.8 (1H、 m、 NH-CH.-CO), 5.0-5.2 (4H、 m、 PhCH, x 2), 7.2-7,9 (14H、 m、 芳香族 -
b) N-[4-ヒ ド ロ キ シ -3-ヒ ド ロ キ シ カ ル ボ二 ル -2(R)-ィ ソ ブチ ル サ ク シ ニ ル ]-L-4' -ス ル ホ フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム塩
実施例 5-a の化合物 （12.6 g、 19.1 mmol)を MeOH (250 ml)に溶解 し 、 10% Pd-C (50%湿体、 12.6 g) を添加後、 水 素 を流 し ながら室温で 5 時間激 し く 撹拌 し た。触媒 を濾 別後、 MeOH を減圧留去 し 、 凍結乾燥す る事に よ り 白色無 定形粉末の表記化合物 （8.92 g、 97%)を得た。
比旋光度 [ a ]D= +21.0。 （c=1.0、 MeOH)、 Rf 値 ； 0.16 (CHC ： MeOH ： AcOH = 5 : 2 : 1)、 0.29 (n-BuOH ： AcOH ： 水 = 4 ： 1 ： l )o
Ή-NMR (MeOH-d, ) δ ppm； 0.75-0.95 (6H、 m、 CH(CH,)：)、
0.95-1.7 (3H . m、 CH Hf CH3);), 2.8-3.2 (6H , m、 CrH ,CH
+ NHCH, + (H02C)3CH-CH), 3.55 (1H、 d、 (H02C)2CH),
4.53 (1 H、 m、 NH-CH-CO), 4.97 (2H、 brm、 2 x皿）、 7.2-8.9
(4H、 AA' BB'、 芳香族- H)。
c) N-[4-ヒ ド ロ キ シ -2(R)-ィ ソ ブチ ル -3-ェ チ ニ ルサ ク シ ニ ル卜 L-4' -ス ル ホ フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン -N-メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム塩
実施例 5-b の化合物 （8.72 g、 18.2 mmol), ピぺ リ ジ ン (3.40 g、 39.9 mmol)をエ タ ノ ー ル （90 ml) に溶解 し 、 室 温で 30 分間撹拌後、 36%ホ ル マ リ ン 液 （14.9 mし 181 mmol) をカ卩え た。 室温で 1 時 間、 さ ら に 80 で 1 時 間撹拌後、反応液を減圧濃縮 し 、残渣を 1 N 塩酸 （200 ml) に溶解 し た。 THF (200 ml)で 2 回抽出 し、 その THF 溶 液を飽和食塩水で分液洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウ ム で乾 燥 し 、 溶媒 を減圧留去す る 事に よ り 淡黄色固体の表記化 合物 （7.90 g、 97%)を得た。
Ή-NMR (MeOH-d4 + CDC13) S ppm ； 0.75-1.0 (6H、 m、 CH(CHj)：、、 1.1-2.0 (3H m、 CH.2CH (CH 3)2) 2.70 (3H、 s、 NHCH1 K 2.9-3.2 (2H、 m、 CrH,CH ） 、 3.4-3.8 (1H、 m、 HO:C-C-CH) 、 4.45-4.7 (1H、 m、 NH-CH.-CO), 5.12 (2H、 brm、 2 x NH)、 5.63、 6.25 (2 x l H、 2 x s、 C = CH:K 、 7.15-7.85 (4H、 AA' BB'、 芳香族- H)。
d) N-【4-(N-ベ ン ジ 口 キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブチ ル -3-ェ チ ニ ル サ ク シ ニ ル ]-L-4'-ス ル ホ フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム塩
実施例 5-c の化合物 （7.90 g、 17.6 mmol) O-ベ ン ジ ル ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン塩酸塩 （11.3 g、 70.5 mmol), HOBT
(5.24 g、 38.8 mmol)を DMF (320 ml)に懸濁 し 、 -15 でで 撹拌下、 TEA (7.13 g、 70.5 mmol)、 EDC (10.1 g、 52.8 mmol) を添加後、 室温で一晩撹拌 し た。 反応液 を減圧濃縮 し 、 逆 相 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ ム （ 富 士 シ リ シ ァ 化 学
Chromatorex ODS-1020T ； 200 g, 30% 力、 ら 36% MeOH 水 溶液で溶出）を用 いて精製後、 凍結乾燥する 事に よ り 、 白 色無定形粉末の表記化合物 （4.10 g、 42%) を得た。
融点 ； 102-106 で、比旋光度 [ひ ] D= -13.8° (c=1.0、 MeOH)、
Rf 値 ； 0.71 (CHC13 ： MeOH ： AcOH = 5 : 2 : 1)、 0.60 (n-
BuOH ： AcOH ： 水 = 4 ： に り。
Ή-NMR (MeOH-d4) δ ppm； 0.75-0.95 (6H、 m、 CHfCH^.K 1·0-2·0 (3Η、 m、 CHLCH(CH3):K 2.6-3.2 (6H , m、 NHCH1 + CfH ,CHL + CO-C- H) 、 4.5-4.75 (1H、 m、 NH-CH-CO), 4.85 (3H、 brm、 3 x NHK 4.90 (2H、 s、 PhCHrK 5.23、 5.48 (2 x 1H、 2 x s、 C = CH )、 7.1-7.8 (4H、 AA'BB'、 芳 香族- H)。
e) N-[4-(N-ベ ン ジ 口 キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブチ ル -3(RS)- (チ ェ 二 ル チ オ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル L-4' -ス ル ホ フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム塩
実施例 5-d の化合物 （4.10 g、 7.41 mmol) を チ ォ フ エ ン チ オ ー ル （23.7 g、 204 mmol) に溶解 し 、 遮光及び窒素 雰囲気下、 60 でで一晩撹拌 し た。 反応液に Et20 を加え 、 析出 し た結晶 を濾取 し、 Et20 で洗净後乾燥す る事に よ り 黄色結晶の表記化合物 （4.23 g、 86%)を得た。
融点 ； 22卜 226 C (分解点）、 比旋光度 [ α ]。= -35.0° (c=1.0、 MeOH), Rf 値 ； 0.71 (CHCl, ： MeOH ： AcOH = 5 ：
2 ： 1 )、 0.69 (n-BuOH ： AcOH ： 水 = 4 ： 1 ： 。
Ή-NMR (MeOH-d4 + CDC13) δ ppm ； 0.5-1.7 (9H、 m、 (CH ： CH-CH：)、 1.8-3.6 (9H、 m、 N-CH, + S-CH.CHCH- CO + CrH,CH )、4.4-4.7 (3H, m hCH.^ + N-CH.-CO) , 6.85-7.9 (12H、 m、 芳香族- H)。
f) N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ア ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブ チ ル -3(R or S)- (チ ェ 二 ル チ オ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル卜 L-4' -ス ル ホ フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム 塩
実施例 5-e の化合物 （4.23 g、 6.34 mmol) に ァ ニ ソ 一 ル （5 ml) 及びフ ッ 化水素 （50 ml) を力 Πえ 、 0 でで 30分 間撹拌 し た。 フ ッ 化水素 を 減圧留去 し、 残渣 に Et20 を 力!] え、 析出 し た結晶 を 濾取 し 、 Et20 で洗浄 した。 得 ら れ た結晶 を 、 逆相 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ ム （富士シ リ シ ァ 化 学 Chromatorex ODS-1020T ； 200 g、 9% 力、 ら 13% MeOH 水溶液で溶出）を用 いて精製 し 、 凍結乾燥する 事に よ り 、 白色無定形粉末の表記化合物 （1.33 g、 36.4%) を 2 種得 た。
異忡体 A (1.33 g、 36%)
融点 ； 142-148 で、比旋光度 [ α ]。= -44.9° (c=l .0、 MeOH)、 Rf 値 ； 0.44 (CHCl, ： MeOH ： AcOH = 5 : 2 : 1)、 0.51 (n- BuOH ： AcOH ： 水 = 4 : 1 ： 1 )。 C2，H 3 (,N 307S 3N a に関 し て算 出 さ れた分析値、 理論値 ： C、 47.66 ； H、 5.22 ； N、 7.25。 実測値 ： C、 47.4 ； H、 5.44 ； N、 7.03。
Ή-NMR (MeOH-d4) δ ppm;0.7-0.95 (6H、m、（CH3):CH-CH：)、 1.0-1.7 (3H、 m、 CH^CH f CHコ）：）、 1.8-3.6 (9H, m、 N-CH1 + S-CH.2CH_QH.-CO+C(iH4CH.1), 4.4-4.7 (1H、 m、 NH-CH.-CO), 4.85 (3H、 brm、 3 x NHK 6.9-7.9 (7H、 m、 芳香族- H)。 異件体 B (0.40 11 )
融点 ； 132- 137 で、 比旋光度 〖 a ]D= +43.2° (c=に 0、 MeOH)、 Rf 値 ； 0.57 (CHC1, ： MeOH ： AcOH = 5 ： 2 ： 】）、 0.56 (n-BuOH ： AcOH ： 水 = 4 ： に 1)。 C 2 ,H , nN 307 S ,N a に 関 し て算出 さ れた分析値、 理論値 ： C、 47.66 ； H、 5.22 ； Ν、 7.25ο 実測値 ： C、 47.39 ； H、 5.5 ； N、 7.11。
Ή-NMR (MeOH-d4 ) δ ppm ； 0.7-0.95 (6H 、 m 、 iCH.3l,CH-CH2), 1.0-1.7 (3H、 m、 CH - CHf CH〕 、 1.8-3.6 (9H、 m、 N-CH1 + S -CH ^ H CH - CO+ C ( H , CH ）、 4.4-4.7 (1H、 m、 NH-CH.-CO), 4.85 (3H、 brm、 3 x NHK 6.9-7.9 (7H、 m、 芳香族- H)。
実施例 6
N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ア ミ ノ ）-2(R)-n-プ ロ ピ ル ォ キ シ メ チ レ ン -3(RS)-イ ソ プ ロ ピ ル チ オ メ チ レ ン サ ク シ ニ ル ]-L-4' - ス ル ホ フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム
a) ベ ン ジ ル 2(R)-ブ 口 モ -3-n-プ ロ ピ ル ォ キ シ プ ロ ピ オ ン 酸 実施例 3-a と 同様の方法に よ り 、 2(R)-ブ口 モ -3-n-プ口 ピ ル ォ キ シ プ ロ ピ オ ン 酸 （1.16 g、 5.52 mmol)力 ら 無色油 状の表記化合物 （l. l lg、 67%) を得た。
比旋光度 [ a ]D= +0.89° (c = に 2、 MeOH)、 Rf 値 ； 0.61 (n- へ キ サ ン ： AcOEt= 5 ： 1 )。
Ή-NMR (CDC13) δ ppm ; 0.88 (3H、 t、 J = 7.7 Hz、 H3.) 、 1.3-1.8 (2H、 m、 CH3CHI) 、 3.42 (2H、 t、 J = 6.2 Hz、 0-CH )、 3.82 (2H、 m、 CH - 0)、 4.35 (1H、 m、 CH 5.22 (2H、 s、 CH^Ph 7.38 (5H、 s、 芳香族- H)。
b) ジ ベ ン ジ ル 3(RS)-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ二 ル -2(R)-n- プ ロ ピ ル ォ キ シ メ チ レ ン ス ク シ ネ ー ト
実施例 3-b と 同様の方法 に よ り 、 実施例 6-a の化合 物 （20.4 g 、 67.9 mmol)か ら 無色結晶の表記化合物 （22.9 g、 71%)を得た。
融点 ； 3卜 33 t:、 比旋光度 [ α ]。 = + 3.22° (c=にし MeOH)、
Rf 値 ； 0.45 (n-へ キ サ ン ： AcOEt= 5 : 1)。
Ή-NMR (CDC13) δ ppm ； 0.82 (3H、 2 x t、 J = 7.7 Hz、 CH 、 1.1-1.7 (11H, 2 x s + m、 CH，CH CH^.CK 3.1-3.8 (5H、 m、 CH:-0-CH 、 CH2-CH-CO), 3.91 (lH、 d、CO-CH-CO)、 5.05-5.22 (4H、 m、 2 x CH^Ph), 7.35 (10H、 s、 芳香族- H)0 c) 3-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ二 ル -2(R)-n-プ 口 ピ ル ォ キ シ メ チ レ ン—3-ブテ ン 酸
実施例 6-b の化合物 （3.00 g、 6.38 mmol) を MeOH (100 ml) に溶解 し 、 10% Pd-C (50%湿体、 1.5 g) を添加後、 水 素 を流 し ながら室温で 6 時間激 し く 撹拌 し た。 触媒 を濾 別後、 濾液に ピぺ リ ジ ン （694 ml, 7.02 mmol) を力 Πえ 室 温で 15 分間撹拌 し た 。 反応溶液に 36% ホ ル マ リ ン 液 (3.86 ml、47.5 mmol) を力!]え室温でー晚撹拌、さ ら に 80 で で 1 時 間撹拌 し た 。 溶媒 を 減圧留 去 し た 後 、 残渣 を AcOEt に溶解 し 、 5% ク ェ ン酸水溶液 、 飽和食塩水の順 でそれぞれ 2 回ずつ分液洗浄 し た。有機層 を無水 MgS04 で乾燥後、 溶媒 を減圧留去 し 、 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ ム （シ リ カ ゲル ； 50g、 CH2C12 ： AcOEt = 7 ： 1 の混合溶媒で溶出） で精製する 事 に よ り 、 無色油状の表記化合物 （1.09 g、 66%) を得た。
Ή-NMR (CDC1,) δ ppm;0.89 (3H、 t、 J = 7.7H z、 CH 2£ϋ )、 1.1-1.75 (11H, s + m、 CH3CH: + (CH，），C)、 3.41 (2H、 t、 J = 6.3 Hz、 O-Cii^CH^^ 3.57-3.98 (3H、 m、 CO-CHCH.- 0)、 5.77、 6.34 (2 x 1H、 2 x s、 C = CH )、 9.2 (1H、 brs、
d) 4-ァ セ チ ル チ オ -3(RS)-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ 二 ル -2(R)- n-プ ロ ピ ル ォ キ シ メ チ レ ン ブ タ ン酸
実施例 6-c の化合物 （700 mg、2.71 mmol)と チ ォ酢酸 （5 mK 70.6 mmol)を混合 し室温でー晚撹拌 し た。 反応混合 物 を カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ ム （シ リ カ ゲル ； 100g、 CH2Cl2 ：
MeOH = 50 ： 1 の混合溶媒で溶出） で精製する 事に よ り 、 無色油状の表記化合物 （823 mg、 91%) を得た。
比旋光度 [ a ]D = -1.74° (c = 0.60、 MeOH), Rf 値 ； 0·56 (CHC1, ： MeOH = 10 ： 1)。
Ή-NMR (CDC1,) δ ppm;0.90 (3H、 t, J = 7.8H z , CH2CH.,.) , 1.1-1.75 (11H, s + m、 CH H + (CH^^K 2.22 (3H、 s、 CH^O 2.80-3.55 (6H、 m、 SCH, + CH^O-CH:)、 3.55-3.90 (2 H、 m、 2 x CO-CH)。
e) 3(RS)-tert-ブ ト キ シ カ ル ボ 二 ル -4-イ ソ プ ロ ピ ル チ オ - 2(R)-n-プ 口 ピ ル ォ キ シ メ チ レ ン ブ タ ン酸
実施例 6-d の化合物 （823 mg、 2.46 mmol)を窒素雰囲気 下で MeOH (14 ml) に溶解 し 1 N NaOH水溶液 （12.3 ml) を滴下 し ながら室温で撹拌 し た。 25 分後、 ヨ ウ 化イ ソ プ 口 ピ ル （982 mし 9.84 mmol) を 加え室温で激 し く 撹拌 し た。 反応混合物 を 1 N 塩酸で中和 し MeOH を減圧留 去 後、 1 N 塩酸を用 いて溶液を酸性に し た （pH = 2)。 有機物 を AcOEt で抽出 し 、 飽和食塩水で 2 回洗浄 し た。 有機 層 を無水 MgS 0< で乾燥後、 溶媒を減圧留去 し 、 カ ラ ム ク 口 マ ト グ ラ ム （シ リ カ ゲル ； 50g、 CHC13 ： MeOH = 60 ： 1 の混合溶媒 で溶出） で精製する事 に よ り 、 無色油状の 表 記化合物 （653 mg、 80%) を得た。
比旋光度 [ a ]D = +0.94° (c = 1.1、 MeOH), Rf 値 ； 0.46 (CHCI, ： MeOH = 10 ： 1)。
Ή-NMR (CDC13) δ ppm; 0.89 (3H、 t、 J =7.7 Hz、CH:CH, )、 1.24 (6H、 2 x d、 J = 7.7 Hz, CH-fCH3):)、 1.1 - 1.80 ( 11 H , s + m、 CH H iCH 3C)、 2.60-3.27 (5H、 m、 0-CH_1-CH + CH-S-CH .3.40 (2H、t、 J = 6.3 Hz , 0-CH_L -CH 2 ) , 3.55- 3.80 (2 H、 m、 2 x C0-CH)o
f) N-[4-tert-ブ ト キ シ - 3(RS)-ィ ソ プ ロ ピ ル チ オ メ チ レ ン - 2(R)-n-プ 口 ピ ル ォ キ シ メ チ レ ン サ ク シ ニ ル ]-L-4' -ス ル ホ フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム塩 実施例 2-c と 同様の方法に よ り 、 実施例 6-e の化合物 か ら無色透明結晶の表記化合物 （653 mg、 80% )を得た。 融点 ； 254 で（分解点）、 比旋光度 [ o ]D= +3.26° (c = 0.70,
MeOH)、 Rf 値 ； 0.64 (CHC1, ： MeOH ： AcOH = 5 ： 2 ： 1)、
0.65 (n-BuOH ： AcOH ： 水 = 4 : 1 : 1)。
Ή-NMR (MeOH-d4) δ ppm； 0.70- 1.02 (3H、 m、 CH:CH3 )、 1.24 (6H、 2 x d、 J = 7.7Hz、 CH-( H3)：)、 1.1-1.8 ( 11 H, s + m、 CH,CH_2 + LCH,1,C), 2.5-3.8 (14H、 m、 NHCH, + C(H,-CH + CH1-Q-CH1 + CH-S-CH 2 x CO-CH)、 4.5 (l H、 m、 NH-CH-CO 7.53 (4H、 AA' BB'、 芳香族- H)。
g) N-[4-ヒ ド ロ キ シ -3(RS)-イ ソ プ ロ ピ ル チ オ メ チ レ ン - 2(R)-n-プ 口 ピ ル ォ キ シ メ チ レ ン サ ク シ ニ ル ]-レ4' -ス ル ホ フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム塩 実施例 6-f の化合物 （1.32 g、 2.22 mmol)、 に氷冷 し た 5% 含水 ト リ フ ロ ロ酢酸 （40 ml)、 を力！]え 、 5 でで 2 時 間撹拌 し た。 反応液 を減圧濃縮 し、 Et20 を加え て室温で
1 時間撹拌後、 析 出 し た固体を濾取 し た。 得 ら れた固体 を 逆 相 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ ム （富 士 シ リ シ ァ 化 学 Chromatorex ODS DM-1020T； 90 g、 5- 15% MeOH 水溶液 で溶出）を用 いて精製す る事に よ り 、 無色粉末の表記化合 物 （389 mg、 32%)を得た。
融点 ； 127-137 で、 比旋光度 [ " ]D = -8.49° (c = 0.99、 MeOH)、 Rf 値 ； 0.48 (CHC13 ： MeOH ： AcOH = 5 : 2 : 1)、 0.59 (n-BuOH ： AcOH ： 水 = 4 : 1 : 1)。 Ή-NMR (MeOH-d4) δ ppm ; 0.9 (3H、 m、 CH:CH 、 1.22 (6H、 2 x d、 J = 7.8Hz, CH-££H ）、 1.4-1.75 (2H、 m、 CH，CH二）、 2.6-3.8 ( 14H、 m、 NHCH.i+ CrH,-CH CH - O-CH + CH-S-CH^ + 2 x CO-CH)、 4.55 (1H、 m、 NH-CH.-CO) , 7.53 (4H、 AA' BB'、 芳香族- H)。
h) N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ア ミ ノ ）-3(RS)-イ ソ プ ロ ピ ル チ オ メ チ レ ン -2(R)-n-プ 口 ピ ル ォ キ シ メ チ レ ン サ ク シ 二 ルト L- 4' -ス ル ホ フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ゥ ム 塩
実施例 4-c と 同様の方法に よ り 、 実施例 6-g の化合物 (370 mg、0.686 mmol)か ら 、白色固体の表記化合物 （236 mg、 62%) を得た。
融点 ； 10卜 107 で、 比旋光度 [ a ]D = -2.18° (c = 0.53、 MeOH), Rf 値 ； 0.41 (CHCl, ： MeOH ： AcOH = 5 ： 2 ： 1 )、 0.56 (n-BuOH ： AcOH ： 水 = 4 ： 1 ： 。 C22H， 4N ,07S 2N a に 関 し て算出 さ れた分析値、 理論値 ： C、 48.97 ； H、 6.35 ； Ν、 7.79ο 実測値 ： C、 48.79 ； H、 6.51 ； N、 7.62。
Ή-NMR (MeOH-d4) S ppm ; 0.9 (3H、 m、 CH2CH,J, 1.22 (6H、 2 x d、 J = 7.7Hz, CH-fCH^^ 1.4-1.75 (2H、 m、 CH，CH )、 2.6-3.8 (14H、 m、 NHCH1+ CfH,-CHL+ CH -Q-CH + CH-S-CHL + 2 x CO-CH)、 4.55 (1H、 m、 NH-CH.-CO) , 7.53 (4H、 AA'BB'、 芳香族- H)。
実施例 7
N-【4-(N-ヒ ド 口 キ シ ァ ミ ノ ）-2(R) -ィ ソ ブチ ル - 3(RS)-(3 -フ ェ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ] -0-ス ル ホ -L-チ ロ シ ン - N-p-メ ト キ シ フ エ 二 ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム塩
実施例 1 の c-g と 同様の方法に よ り 、 実施例 3-d の化 合物、 L-チ 口 シ ン -N-p-メ ト キ シ フ エ ニ ル ア ミ ド 塩酸塩か ら 以下の化合物 を合成 し た。
a) N-[4-ter ブ ト キ シ -2(R)-ィ ソ ブチ ル - 3(RS)-(3 -フ ヱ 二 ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ] -L- チ ロ シ ン - N-p-メ ト キ シ フ ェ ニ ル ア ミ ド
白色固形物 （86%)、 融点 ； 87-89 , 比旋光度 [ a ]D = -27.0° (c=1.02、 CHC13) Rf 値 ； 0.56 (AcOEt ： n-へキサ ン = 1 ： l)o
'H-NMR (CDClj) δ ppm ； 0.77 (6H、 m、 CH( H， 、 0.9- 1.8 (16H、s + m、（CH3):CH-CH + CfCH^, + CH^-CH - C H : -Ph )、 2.1-2.7 (4H, m、 -CH.-CO x 2 + CH^-Ph ), 2.8-3.2 (2H、 m、 CrH,CH )、 3.74 (3H、 s、 OCH^、 4.78 (1H、 m、 NH- CH-COK 6.3-7.6 (13H、 m、 芳香族- H)。
b) N-[4-(N-ベ ン ジ 口 キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブチ ル - 3(RS)- (3-フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ルトい チ ロ シ ン -N-P- メ ト キ シ フ エ ニ ル ア ミ ド
白色粉末 （41%)、 融点 ； 24卜 244 で、 比旋光度 [ a ]D = + 9.39° (c=1.0、 DMF)、 Rf 値 ； 0.24 (CHCI, ： MeOH = 20 ：
1)。
'H-NMR (DMSO-d6) ^ ppm ； 0·4-1·6(13Η、 m、 (CH.^CH- CHL+ CH -CH:-CH:-Ph)、 1.8-2.6 (4H、 m、 -CH-CO x 2 + CH:-Ph ), 2.92 (2H、 m、 CfH,CH )、 3.72 (3H、 s、 OCH . 4.4-4.8 (3H、 s + m、 0-CH Ph + NH-CH-CO)、 6.5-7.6 (18H、 m、 芳香族- H)、 8.32 (1H、 m、 NH)。
c) N-[4-(N-ベ ン ジ 口 キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブチ ル -3(RS)- (3-フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ]-0-ス ル ホ -L- チ 口 シ ン - N-P-メ ト キ シ フ エ ニ ル ア ミ ド
白色無定形粉末 （71%)、 比旋光度 【ひ ] D= -16.8 ° (c=l .0、 MeOH)、 Rf 値 ； 0.66 (CHC1, ： MeOH ： AcOH = 5 : 2 : 1)。
Ή-NMR (DMSO-d6) d ppm； 0.5-1.0 (6H、 m、 (CH3):CH- CH2) 、 1.0-1.7 (7H、 m、 f CH 3):CH -CHL+ CH^CH^-CH.-Ph 1,8-2.7 (4H、 m、 -CH-CO x 2 + CH^Ph )、 2.8-3.2 (2H、 m、 CfiH4£H,), 3.74 (3H、 s、 OCH , 4.5-5.1 (3H、 s + m、 O-CH^-Ph + NH-CH-CO 6.2-7.6 (18H, m、 芳香族- H)。
d) N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブ チ ル -3(RS)- (3-フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ 二 ル ]-0-ス ル ホ -L-チ ロ シ ン -N-P-メ ト キ シ フ エ ニ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム 塩
白色無定形粉末 （73%)、 比旋光度 [ α ]。= -7.4° (c=l.し DMF)、 Rf 値 ； 0.45 (CHC1, ： MeOH ： AcOH = 5 : 2 : 1)。
C33H<(>N309SNa に関 し て算出 さ れた分析値、 理論値 ： C、 58.48 ； H、 5.95 ； N、 6.2。 実測値 ： C、 58.27 ； H、 6.2 ； Ν、 6.01ο
Ή-NMR (MeOH-d4) δ ppm ； 0.5-1.8 (13H 、 m 、 (CH3):CH-CH:+ CH:-CH:-CH:-Ph 1.9-2.7 (4H、 m、 -CH- CO x 2 + CHL-Ph )、 2.8-3.2 (2H、 m、 C(H,CH 3.73 and 3.75 (3H、 s each, PC H , 4.5-5.0 (lH、 m、 NH-CH.-CO), 6.6-7.6 (18H、 m、 芳香族- H)。
実施例 8 N-f4-(N -ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ プチ ル - 3(R or S)- (3-フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ]-L-4' -グ ァ 二 ド フ ェ ニ ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 】 酢酸塩
a) N 0 -tert -ブチ ル ォ キ シ カ ル ボ二 ル -L-4' -[Ν,Ν' -ビ ス （ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボニ ル）グ ア ニ ド ]フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - Ν- メ チ ル ア ミ ド
Ν 0 -tert -ブチ ル ォ キ シ カ ル ボ二 ル -L-4'-ァ ミ ノ フ エ ニ ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド （2.00 g、 6.82 mmol) を CH2C12
(30 ml) に溶解 し 、 1 H-ピ ラ ゾー ル -Ν,Ν' -ビ ス （ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボニ ル ）カ ル ボ キ サ ミ ジ ン （2.84 g、 7.51 mmol) を加え 、 室温で 3 時間撹拌 し た。 反応液を減圧濃縮後、 AcOEt (30 ml) に溶解 し 30 分間撹拌後析出 し た結晶 を乾 燥す る事に よ り 白色固体の表記化合物 （3.95 g、 96%) を 得た。
融点 ； 168 t： 、 比旋光度 [ a ]D = +14.1° (c=l .0、 CHCI3)、 Rf 値 ； 0.20 (CHC1, ： MeOH = 50 ： 1)
Ή-NMR (CDC13) § ppm ; 1.40 (9H、 s、 C(CH， 、 2.69 (3H、 d、 J = 4.8Hz、 N-CH. ), 3.00 (2H、 d、 J = 6.8Hz、 C(H,CH二）、 4,9-5.4 (5H、 m + s、 OdJ^Ph x 2 + NH )、 6.00 (1H、 m、 NH)、
7.0-7.7 (16H、 m、 芳香族- H + NH x 2)。
b) N- [4- tert-ブ ト キ シ -2(R) -ィ ソ ブチ ル - 3(R or S)-(3 -フ ェ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ルト L-4' -[Ν,Ν' -ビ ス （ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボニ ル）グ ァ ニ ド ]フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - Ν -メ チ ル ア ミ ド
実施例 8-a の 化合物 （142 g、 235 mmol)を塩化水素 の AcOEt 溶液 （4N、 〗000 ml) に溶解 し 、 氷冷下 45 分撹拌 し た。 反応液に Et20 (150 ml) を加え撹拌後、 析出 し た結 晶 を濾取 し Et2O (100 ml) で 5 回洗浄 し 、 乾燥 し た。 得 ら れた結晶 （127 g、 235 mmol)、 実施例 3-d の化合物 (73.9 g、 212 tnmol)、 HOBT (30.1 g, 223 mmol)を DMF (50 ml) と CH2C12 ( 1200 ml) に溶解 し、 -15 でで撹拌下、 TEA
(32.8 mK 235 mmol)、 EDC (44.7 g、 233 mmol) を添力!] し た。 - 15 でで 1 時間、 さ ら に室温で一晩撹拌後、 溶媒 を 減圧留去 し た。 残渣を カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ ム （シ リ カ ゲ ル ； 12 kg、 CH2C12 ： AcOEt = 6 ： 1 力、 ら 2 ： I の混合溶媒で 溶出） で精製す る 事に よ り 、 白色 固体の 表記化合物 （異 性体 A； 65.0 g、 37%及び異性体 B ； 58.0 g、 33%)を得た。 異忡体 A
融点 ； 191 ：、 比旋光度 [ a ]D = -10. Γ (c=1.0、 CHCI3)、 Rf 値 ； 0.28 (n-へ キ サ ン ： AcOEt= 1 ： 1)。
'H-NMR (CDC13) S ppm; 0.82 (6H、 m、 CH(CH3):K 0.92-2.1 (16H、 s + m、 (CH^.CH-CH^ + CijCH,l3.+ CH^CH.-CH.-PhK 2.1-2.6 (4H, m、 -CH-CO x 2 + CH.2-Ph ), 2.67 (3H、 d、 J = 4.6Hz、 N-CH K 2.93 (2H、 d、 J = 5.9Hz, C(H,CH 、
4.56 (1H、 m、 NH-CH.-CO), 5.13 and 5.18 (4H、 s each、 OCH.2Ph x 2)、 5.98 (1H、 m、 NH)、 6.50 (1H、 m、 NH)、
6.8-7.65 (21H、 m、 芳香族- H + NH x 2)。
異袢.体 B
融点 ； 160 t：、 比旋光度 [ a ]D= +10.7° (c=l .0、 CHC13)、 Rf 値 ； 0.37 (n-へキサ ン ： AcOEt= 1 : 1)。 Ή-NMR (CDCI3) δ ppm ； 0.80 (6H、 m、 CHfCH^^ 0.9- 1.95 (16H、 s + m、
Figure imgf000078_0001
CH2-Ph)、 2.0-2.6 (4H、 m、 -CH-CO x 2 + CH:-Ph )、 2.68 (3H、 d、 J = 4.6Hz、 N-CH.i )、 3.01 (2H、 d、 J = 5.9Hz、 C6H4CH2), 4.61 (1H、 m、 NH-CH.-CO), 5.15 and 5.23 (4H, s each、 OCH^h x 2)、 5. 8 -6.3 (2H、 m、 NH x 2)、 6.95-
7.75 (21H、 m、 芳香族- H + NH x 2)。
c) N-[4-(N-ベ ン ジ ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブチ ル -3(R or S)-(3 -フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ]-L-4， -【Ν，Ν' -ビ ス （ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボニ ル）グ ア ニ ド ]フ エ 二 ル ァ ラ 二 ン メ チ ル ア ミ ド
実施例 8-b の化合物 （異性体 A、 56.0 g 67.1 mmol) に 氷冷 し た 5% 含水 ト リ フ ロ ロ酢酸 （420 ml) を力!] え、 5 で で一晚撹拌 し た。 反応液を減圧濃縮 し、 Et20 を加え て室 温で 1 時間撹拌後、 析出 し た固形物を 濾取 し 、 乾燥する 事に よ り 、 白色固体 （54.7 g) を得た。
得 ら れた 白色固体、 0-ベ ン ジ ル ヒ ド ロ キ シ ル ア ミ ン塩酸 塩 （16.8 g、 105 mmol), HOBT (10.5 g、 77.3 mmol)を DMF (1400 ml) に懸濁 し 、 -15 でで撹拌下、 TEA (15.2 mし 109 mmol) 、 EDC (20.1 g、 105 mmol) を添力!] し た。 -15 で 1 時間、 さ ら に室温でー晚撹拌後、 氷水 （ 3000 ml)に滴下 し た。 析出 し た固形物 を濾取 し 、 MeOH (3000 ml) に懸 蜀後、 室温で 1 時間撹拌 し た。 不溶物 を濾取 し デシ ケ 一 タ ー 内 で減圧乾燥す る事に よ り 、白色固体の表記化合物 （47.0 g、 76 % )を得た。 融点 ； 220 で （分解点） 、 Rf 値 ； 0.58 (CHC1,： MeOH= 10 ：
d) N-[4-(N- ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブ チ ル -3(R or S)-(3-フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ 二 ル ]-し-4' -グ ァ 二 ド フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1 酢酸塩
実施例 8-c の化合物 （7.00 g、 7.90 mmol) を AcOH (200 ml) に懸濁 し 、 5% Pd-C (50%湿体、 4.0 g) を添加後、 水 素を流 し ながら 室温で 3 時間激 し く 撹拌 し た。触媒を濾 別後、 AcOH を減圧留去 し、 残渣を AcOEt (300 ml) に懸 濁後 30 分撹拌 し た。 不溶物 を濾取 し デシ ケ ー タ ー内 で 減圧乾燥後、水 （370 ml) を加え て凍結乾燥す る事に よ り 、 白色無定形粉末の表記化合物 （4.30 g、 93%) を得た。
比旋光度 [ σ ]D = -10.2° (c=1.0、 MeOH)、 Rf 値 ； 0.48 (CHC1, ： MeOH ： AcOH = 95 ： 5 ： 3)。 C^H^N.O, に関 し て 算出 さ れた分析値、 理論値 ： C、 61.62； H、 7.58； N、 14.37。 実測値 ： C、 61.72 ； H、 7.5 ； N、 14.12。
Ή-NMR (MeOH-d ) S ppm;0.5- l · 8 ( 13H、m、（CH ,):CH-CH. + CH.1^CH1-CH2-Ph) 1.89(3H、 s、 £ϋ^ΟΟΗ)、 2.0-2.8 (7H、 m、 、 N-CH + -CH-CO x 2 + CH,-Ph ), 2.96 (2H , m, CrH,CH：)、 4.4-5.0 (1H、 m、 NH-CH-CO), 6.8-7.5 (9H、 m、 芳香族 - H)。
実施例 9
N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(R or S)-ィ ソ ブ チ ルサ ク シ 二 ル ]-θ-ホ ス ホ -L-チ 口 シ ン - N- メ チ ル ア ミ ド 2 ナ ト リ ゥ ム 塩 a) N-[4-(N-ベ ン ジ ロ キ シ ア ミ ノ ）-2(R or Sトイ ソ ブチ ル サ ク シ ニ ル ]-θ-ジ -tert-ブチ ル ホ ス ホ チ ロ シ ン - N -メ チ ル ア ミ ド
実施例 1-e の異性体 B (2.56 g、 5.62 mmol)、 1H-テ ト ラ ゾー ル （1.18 g、 16.8 mmol) を室温で DMF (25 ml) に 溶解 し、 ジ -tert-ブチ ル Ν,Ν -ジ ェチ ル ホ ス ホ ラ ミ デー ト (93%純度、 1.88 g、 7.01 mmol)を力 []え室温で 2 時間撹拌 し た。 反応溶液を -78 で に冷却 し 、 m-ク ロ 口 過安息香酸 (1.80 g、 7.34 mmol) の CH2C12 (25 ml) 溶液を滴下 し た。 室温ま で昇温 し 1 時間撹拌後、 ク ロ 口 ホ ル ム （200 ml) で希釈 し、 0.05 N HC1、 飽禾 Π NaHC03 水溶液の順でそ れ ぞれ 2 回ずつ分液洗浄 し た。 有機層 を無水 MgS04 で乾 燥後、 溶媒 を減圧留去 し 、 Et20を加え て室温で 1 時間撹 拌 し た。 析出 し た 固形物 を 濾取 し 、 デシ ケ 一 タ ー内で減 圧乾燥す る 事 に よ り 、 白 色固体の表記化合物 （2.84 g、 80%) を得た。
融点； 175- 177 、比旋光度 [ a ]D= -17.7° (c=1.0、MeOH)、 Rf 値 ； 0.76 (CHC13 : MeOH : AcOH = 5 : 2 : 1 ), 0.52 (CHC13 ：
MeOH = 10 ： 1 )。
Ή-NMR (CDC1,) δ ppm； 0.82 (6H、 m、 CH£CH.il1)> 1.49 (9H、 s 、 CfCH^^K 1.0-2.0(3H、 m、 fCH，、： CH-CH ) , 2.2 (2Η、πι、£ϋ 0)、2.5-3·5 (6H、 m,N-CH.i+ CO-CH2CH_-CO + CHL-CfH,K 4.5-5.1 (3H、 m、 NH-CH-CQ + QCH^hK 6.7-7.6
(14H 、 m、 芳香族-^！ + ！^^！ ^ ）。
b) N-[4-(N-ベ ン ジ ロ キ シ ア ミ ノ ）-2(R or S)-イ ソ ブチ ルサ ク シ ニ ル ]-0-ホ ス ホ -L-チ 口 シ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 2 ナ ト リ ウ ム 塩
実施例 9-a の化合物 （2.72 g、 4.20 mmol) に 氷冷 し た 10% 含水 ト リ フ ロ ロ酢酸 （42 ml) を力 Qえ、 5 V で 1 時 間撹拌 し た。反応液を減圧濃縮 し、 Et20を加え て室温で 1 時間撹拌後、 析出 し た固形物を濾取 し 、 乾燥す る事に よ り 、 白色固体 （1.74 g) を得た。 得 ら れた 白色固体を 1 N NaHC03水溶液 （13 ml) に溶解 し逆相 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ ム （富士シ リ シ ァ化学 Chromatorex ODS DM-1020T; 100 g、 0-20% MeOH 水溶液で溶出） を 用 いて精製 し、 凍結 乾燥す る 事に よ り 白色無定形粉末の表記化合物 （に 39 g、 57%) を得た。
比旋光度 [ひ ] D = -11.2° (c= 1.0、 MeOH), Rf 値 ； 0.08 (CHC13 ： MeOH ： AcOH = 5 : 2 : 1 )、 0.47 (n-BuOH ： AcOH ： 水 = 4 ： 1 ： l )o
H-NMR (MeOH-d4) «5 ppm ； 0.5-1.8 (9H、 m、 (CH^.CH- CHL ), 2.1 (2H、 m、 CH O 2.5-3.2 (6H、 m、 N-CH.i + CO-CH2CH.-CO + CH^C.H. 4.3-5.2 (3H、 m、 NH-CH.-CO + OCH^h 6.9-7.6 (9H 、 m、 芳香族- H)。
c) N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(R or S)-ィ ソ ブチ ルサ ク シ 二 ル ]-θ-ホ ス ホ チ ロ シ ン - Ν- メ チ ル ア ミ ド 2 ナ ト リ ウ ム 塩
実施例 9-b の化合物 （1.26 g、 2.17 mmol) を MeOH (50 ml) に溶解 し 、 5% Pd-C (50% 湿体、 1.26 g) を添加後 、 水素 を流 し ながら 室温で 4 時間激 し く 撹拌 し た。 触媒を 濾別後、 MeOH を減圧留去 し 、 残渣 を水 （50 ml) に懸濁 後 30 分撹拌 し た 。 不溶物 を濾別 し 、 濾液を凍結乾燥す る 事に よ り 、 白色無定形粉末の表記化合物 （790 mg、 75%) を得た。
比旋光度 [ a ]D = +10.6° (c= 1.0、 水）、 Rf 値 ； 0.31 (n- BuOH ： AcOH ： 水 = 4 ： 1 ： 1)。 C, 8H2 N308Na2P に関 し て算 出 さ れた分析値、 理論値 ： C、 44.18 ； H、 5.36； N、 8.59。 実測値 ： C、 43.91 ； H、 5.48 ； N、 8.55。
Ή-NMR (MeOH-d4 + D20) δ ppm ； 0.5-1.8 (9H 、 m 、 (CH^.CH-CH. )、 2.1 (2H、 m、 CH.COK 2.4-3.2 (6H、 m、 N-CH1 + CO-CH2CJH-CO + CH -CrH,)、 4.3-4.8 (1H , m、 NH-CH.-CO), 7.15 (4H 、 s、 芳香族- H)。
実施例 1 0
N-[4-(N -ヒ ド ロ キ シ Ύ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブチ ル - 3(R or S)- (3-フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ]-L-4' -ァ セ ト イ ミ ド イ ル ィ ミ ノ メ チ レ ン フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1 酢酸塩
a) N-[4-tert-ブ ト キ シ -2(R)-ィ ソ ブチ ル -3(R or S)-(3-フ ェ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ]-L-4' -シ ァ ノ フ エ ニ ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド
実施例 3-d の化合物 （3.62 g、 10.4 mmol), L-4' -シ ァ ノ フ エ二ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ルア ミ ド 塩酸塩 （3.62 g、 10.4 mmoり、 HOBT (1.55 g、 11.5 mmol)を DMF (70 ml) に溶解 し 、 -15 で で撹拌下、 TEA (1.40 ml、 12.5 mmol)、 EDC (2.40 g、12.5 mmol) を添加 し た。-15 X, で 1 時間、さ ら に 5 で でー晚撹拌後、 溶媒を 減圧留去 し た。 AcOEt (200 ml) を 加 え、 飽和食塩水、 1 N 塩酸、 飽和 NaHCO, 水溶液、 飽 和食塩水の順でそれぞれ 2 回ずつ分液洗浄 し た。 有機層 を無水 MgS04 で乾燥後、 溶媒 を減圧留去 し、 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ ム （シ リ カ ゲル ； 1 kg、 CHC1, ： MeOH = 50 ： 1 の 混合溶媒で溶出） 及び AcOEt-n-へキサ ン か ら再結晶する 事に よ り 精製 し、白色固体の表記化合物 （1.71 g、 31<¾) を 得た。
融点； 196-198 で、比旋光度 [ a ]D= -13.3° (c=l.1、MeOH)、 Rf 値 ； 0.65 (CHC13 : MeOH = 10： 1), 0.52 (CHC13： MeOH ：
AcOH = 95 : 5 : 3)。
Ή-NMR (CDC13) δ ppm ； 0.81 (6H、 m、 CH(CH3リ、 0.9- 1.8 (16H、s + m、（CH3):CH-CH: + C CH.3L + CHL-CHL-CH:-PhK 2.1-2.85 (7H,d + m J = 4.6Hz,N-CH.i+ -CH-CO x 2 + CH - Ph )、 3.02 (2H、 m、 C.H.CH^. 4.62 (1H、 m、 NH-CH.-CO), 6.10 (1H、 m、 NH )、 6·50 (1Η、 m、 NH )、 6.9-7.7 (9H、 m、 芳 香族- H)。
b) N-[4-ヒ ド 口 キ シ -2(R)-ィ ソ ブチ ル - 3(R or S)-(3 -フ ェ 二 ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ]-ぃ4' -シ ァ ノ フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド
実施例 10-a の化合物 （1.73 g、 3.24 mmol) に氷冷 し た 5% 含水 ト リ フ ロ ロ酢酸 （16 ml) を カ卩え、 5 で 4 時 間撹拌 し た。反応液を減圧濃縮 し、 Et20を加え て室温で 1 時間撹拌後、 析出 し た固形物 を濾取 し 、 乾燥す る事に よ り 、 白色固体の表記化合物 （1.22 g、 79%) を得た。 融点 ； 234-235 で 、 比旋光度 [ a ]D= -8.7° (c=l · 1、 MeOH) Rf 値 ； 0.35 (CHC1,： MeOH = 10： 1)、 0.46(CHC13： MeOH ：
AcOH = 95 ： 5 ： 3)。
Ή-NMR (MeOH-d4) δ ppm ； 0.83 (6H、 m、 CHiCH ：)、 0.95-1.85 (7H、 m、 ( C H 3 ) 2 CH^CH ^ + CHL-CHL-CH:-PhK 2.2-3.2 (9H、 m、 N-CH + -CH-CO x 2 + CHL-Ph + CrH,CH:).
4.60 (1H、 m、 NH-CH.-CO), 6.9-7.25 (9H、 m、 芳香族- H)( c) N-[4-ヒ ド 口 キ シ -2(R) -ィ ソ ブチ ル - 3(R or S)-(3 -フ ェ 二 ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ]-L-4' -ア ミ ノ メ チ レ ン フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド塩酸塩
実施例 10-b の化合物 （1.22 g、 2.55 mmol) をエ タ ノ ー ル (25 ml) に溶解 し 、 濃塩酸 （1 ml)を力！]え 、 5% Pd-C (50% 湿体、 600 mg) を添加後、 水素 を流 し な力 f ら室温で 〗 0 時 間激 し く 撹拌 し た 。 触媒 を 濾別後、 エ タ ノ ー ル を減圧留 去 し 、 残渣を水 （50 ml) に懸濁後 30 分撹拌 し た。 不溶 物 を濾取 し デシ ケ 一 タ ー 内で減圧乾燥後、 Et20 を加え て 室温で 1 時間撹拌 し た。 析出 し た固形物 を 濾取 し、 デシ ケ 一 タ ー内で減圧乾燥す る 事に よ り 、 白色固体め表記化 合物 （1.15 g、 94%) を得た。
融点 ； 194-202 で、比旋光度 [ a ]D= -15. Γ (c=1.0、MeOH)、 Rf 値 ； 0.32 (CHC13 ： MeOH ： AcOH = 5 : 2 : 1)。
Ή-NMR (MeOH-d4) δ ppm ; 0.6-0.95 (6H、 m、 CH(CH] 、 1.0-1.8 (7H、 m CH ： CH-CH + CH L~C H , -CH :-Ph K 2.2 - 2.7 (7H、 m、 N-CH∑ + -CH-CO x 2 + CH^Ph )、 2.95 (2H、 m、 CfH,CH:K 4.0 (2H、 brs、 CHL-NH: 4.63 (1H、 m、 NH- CH.-CO), 6.9-7.6 (9H、 m、 芳香族- H)。
d) N-[4-ヒ ド 口 キ シ - 2(R)-ィ ソ ブチ ル - 3(R or S)-(3 -フ ェ 二 ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ]-L-4'-ァ セ ト イ ミ ド イ ル ィ ミ ノ メ チ レ ン フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N -メ チ ル ァ ミ ド塩酸塩 実施例 I0-c の化合物 （530 mg、 1.02 mmol)を DMF ( 10 ml)に溶解 し 、 氷浴中で撹拌 し な力 f ら ェチ ル ァセ ト イ ミ デ一 ト 塩酸塩 (252 mg 2.04 mmol), TEA (416 μ U3.00 mmol ) を加え 1 時間撹拌 し た。 DMF を減圧留去 し 、 残渣に 1 N 塩酸 を カ卩 え て pH を 2 に調整 し た 後 、 ダ イ ヤ イ オ ン HP-20 (三菱化学 ； 100 m】、 10-80% MeOH 水溶液で溶出） を用いて精製 し、 水 （20 ml) を加え て凍結乾燥す る事 に よ り 、 白色無定形粉末の表記化合物 （511 mg、 65%) を得 た。
比旋光度 [ a ]D = -16.5° (c= 1.0、 MeOH), Rf 値 ； 0.23 (CHC13 ： MeOH ： AcOH = 5 : 2 : 1)。
Ή-NMR (MeOH-d4) δ ppm； 0.5-1.0 (6H, m、 CHfCH， 、 1.0-1.8 (7H、 m、 (CH^ H-CH^ + CH - CH -CH:-Ph)、 2.17
( 3 H 、 s、 C-CH 2.26-2.77 (7H、 m、 N-CH1+ -CH-CO x 2 + CHL-Ph ), 2.8-3.2 (2H, m、 CfH,CH:K 4.38 (2H、 brs、 CHL-NH 4.58(1H、 m、 NH-CJH-CO), 6.8-7.55 (9H、 m、 芳香族- H)。
e) N-[4-(N-ベ ン ジ 口 キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブチ ル - 3(R or S)-(3 -フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル】 -L-4' -ァ セ ト ィ ミ ド イ ル ィ ミ ノ メ チ レ ン フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ァ ミ ド塩酸塩 実施例 10-d の化合物 （465 mg、 0.832 mmol), O-ベ ン ジ ル ヒ ド ロ キ シ ル ア ミ ン塩酸塩 （200 mg、 1.25 mmol), HOBT (169 mg、 1.25 mmol)を DMF (lO ml) に懸濁 し 、 -15 で 撹拌下、 TEA (288 μΚ 2.08 mmol) 、 EDC (240 mg, 1.25 mmol) を添加 し た。 - 15 で 】 時間、 さ ら に室温で一晩撹拌後、 DMF を留去 し た。 残渣に 1 N 塩酸を加え て pH を 2 に 調整 し た 後、 ダ イ ヤ イ オ ン HP-20 (三菱化学 ； 100 mし 20-80% MeOH 水溶液で溶出） 及びカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ ム (シ リ カ ゲ ル ； 50 g、 CHC1, ： MeOH = 9 ： 1 力、 ら 1 ： 1 の混 合溶媒、 MeOH及び AcOH で溶出） で精製 し 、 水 （20 m】） を加え て凍結乾燥す る事に よ り 、 白 色無定形粉末の表記 化合物 （420 mg、 76%)を得た。
比旋光度 [ a ]D = -1.3° (c=1.0、 MeOH)、 Rf 値 ； 0.25 (CHC13 ： MeOH ： AcOH = 5 : 2 : 1)。
Ή-NMR (MeOH-d4) δ ppm ; 0.5- 1.7( 13H、 m、 (CH，）：CH- CH^ + CH -CH - CH:-Ph)、 1.90(3H、 s、 CR^OOH) , 2.0- 3.1 (12 H . s+m、 C - CH., + N - CH.i + -CH-CO x 2 + CH:-Ph + CfH,CHLK 4.36 (2H、 brs、 CH -NH)、 4.4-5.2 (3H、 s + m、 NH-CH-CO + OCHLPhK 6.8-7.6 (14H、 m、 芳香族- H)。
f) N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ア ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブ チ ル -3(R or S)-(3-フ ェ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ 二 ル ]-L-4' -ァ セ ト イ ミ ド イ ル ィ ミ ノ メ チ レ ン フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ァ ミ ド 1 酢酸塩
実施例 10-e の化合物 （200 mg、 0.291 mmol) を AcOH (10 ml) に溶解 し 、 5% Pd-C (50%湿体、 200 mg) を添カロ 後、 水素 を流 し な がら室温で 30 時 間激 し く 撹拌 し た 。 触媒を濾別後、 AcOH を減圧留去 し 、 残渣に水 （10 ml) を 加えて凍結乾燥す る 事に よ り 、 白色無定形粉末の表記化 合物 （159 mg、 91%) を得た。
比旋光度 [ ひ ] D = -8.9。 （c=1.0、 MeOH)、 Rf 値 ； 0.13 (CHC13 ： MeOH ： AcOH = 5 ： 2 ： 、 0.50(n-BuOH ： AcOH ： 水 = 4 ： 1 ： 1)。 C32H47N506に関 し て算出 さ れた分析値、 理 論値 ： C、 64.3 ； H、 7.93 ； N、 11.72。 実測値 ： C、 64.35 ； H、 8.01 ； Ν、 11.68ο
'H-NMR (MeOH-dJ δ ppm;0.5-1.7 H、m、（CH ： CH-CH: + CH - CH -CH:-Ph)、 1.90(3H、 s、 CH.,COOH), 2.0-3.1 (12 H 、 s+m、 C-CH, + N-CH.i+ -CH-CO x 2 + CH^Ph + CfH .CH , 4.36 (2H、 brs、 CH:-NHK 4.6 (1H、 m、 NH-CH.-CO), 6.8-7.6 (9H、 m、 芳香族- H)。
実施例 1 1
N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブチ ル -3(R or S)- (3-フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ]-ぃ4' -プ ロ ピ オ ン イ ミ ド イ ル イ ミ ノ メ チ レ ン フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1 酢酸塩
実施例 10 の d-f と 同様の方法に よ り 、実施例 10-c の 化合物、 ェ チ ル プロ ピ オ ン イ ミ デー ト 塩酸塩か ら以下の 化合物を 合成 し た。
a) N-[4-ヒ ド ロ キ シ -2(R)-ィ ソ ブチ ル -3(R or S)-(3-フ エ 二 ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ 二 ル ]-L-4，-プ ロ ピ オ ン イ ミ ド ィ ル イ ミ ノ メ チ レ ン フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 塩 酸塩
白色無定形粉末 （79%)、 比旋光度 [ α = -14.1° (c = 0.2、 MeOH)、 Rf 値 ； 0.32 (CHCl, ： MeOH ： AcOH = 5 : 2 : 1)。
Ή-NMR ( eOH-d4) δ ppm ； 0.5-1.0 (6H , m、 CHfCHコ）：）、 1.0-1.8 (10H、 m、 (CH3):CH-CH: + CH:-CH:-CH:-Ph + CH.-CH^, 2.2-2.75 (9H、 m、 N-CH^ + -CH-CO x 2 + CH^- Ph + £il CH3 )、 2.95 (2H、 m、 CfH ,CH )、 4.38 (2H、 brs、 - NH)、 4.59 (1H、 m、 NH-CH.-CO)^ 6.9-7.5 (9H、 m、 芳香族- H)。
b) N-[4-(N-ベ ン ジ ロ キ シ ア ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブチ ル -3(R or S)-(3 -フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ] -L-4' -プ ロ ピ オ ン ィ ミ ド イ ル イ ミ ノ メ チ レ ン フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド塩酸塩
白色無定形粉末 （76%)、 比旋光度 [ α ]。= -4.4° (c= l .0、 MeOH). Rf 値 ； 0.53 (CHC13 ： MeOH ： AcOH = 5 : 2 : 1 )0
Ή-NMR (MeOH-d4) S ppm ； 0.55-1.0 (6H、 m、 CH(CH， 、 1.0-1.75 (10H 、 m 、 iCH〕）：CH-CH + CH -CH - CH：-Ph +
Figure imgf000088_0001
2.2-2.8 (9 H 、 m 、 N-CH3+ -CH-CO x 2 + CHL-Ph + CHL-CH3 ), 2.95(2H、 m、 CCH,CH )、 4.4-4.75 (3H、 m、 CH.-NH + NH-CH.-CO), 4.84 (2H、 s、 OCH.1Ph) 6.9-7.6 ( 14H, m、 芳香族- H)。
c) N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブ チ ル -3(R or S)-(3-フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ 二 ル ]-L-4' -プ ロ ピ オ ン ィ ミ ド イ ル イ ミ ノ メ チ レ ン フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1 酢酸塩 白色無定形粉末 （91%)、 比旋光度 [ a ]D= -9.7° (c = 0.2、 MeOH)、 Rf 値 ； 0.35 (CHC13 : MeOH ： AcOH = 5 ： 2 ： 1)。
C33H49N50 に関 し て算出 さ れた分析値、理論値 ： C、 64.79 ； H、 8.07 ; N、 11.45。 実測値 ： C、 64.95 ; H、 8.12 ; N、
'H-NMR (MeOH-d4) δ ppm; 0.5 - 1.75 ( 16H ,m ,(CH3 ):CH -CH: + CH--CH - CH:-Ph + CH:-CH1), 1.88 (3H、 s、 £ϋ ΟΟΗ)、 2.2-3.2 (11 H , m、 N-CH3+ -CH-CO x 2 + CHL-Ph+ CfH,CH: + £H,-CH3)、 4.38 (2H、 brs、 CH^NH), 4.45-4.8 (1H、 m、 NH-£H-CO), 6.9-7.5 (9H、 m、 芳香族- H)。
実施例 1 2
N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブチ ル -3(RS)-(3-フ ェ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル 卜 L-4' -ベ ン ズ ィ ミ ド ィ ル イ ミ ノ メ チ レ ン フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1 酢酸塩
実施例 10 の d-f と 同様の方法に よ り 、実施例 10-c の 化合物 （3-RS 体）、 ェ チ ル ベ ン ズ イ ミ デー ト 塩酸塩か ら 以下の化合物 を合成 し た。
a) N-[4-ヒ ド ロ キ シ -2(R)-ィ ソ ブ チ ル -3(RS)-(3-フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル 卜レ 4'-ベ ン ズ ィ ミ ド イ ル ィ ミ ノ メ チ レ ン フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド塩酸塩 白色無定形粉末 （フ1%)、 比旋光度 [ a ]。= -9.0° (c=1.0、 MeOH), Rf 値 ； 0.34 (CHCl ： MeOH ： AcOH = 5 ： 2 ： 1 )。
Ή-NMR (MeOH-d4) δ ppm ； 0.4-0.95 (6Η、 m、 CH(CH,)：)、 0.95-1.8 (7H, m CH3):CH-CH: + CH:-CH -CH:-Ph、、2.1-2.8 (7H、 m、 N-CH1 + -CH-CO x 2 + CHL-Ph K 2.95 (2H、 m、 C(H,CH二）、 3.6-4.6 (4H、 m、 CH - NH + NH-CH-CO), 6.9- 8.0 (14H、 m、 芳香族 -H)。
b) N-【4-(N-ベ ン ジ 口 キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブチ ル - 3(RS)- (3-フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ]-L-4' -ベ ン ズ ィ ミ ド イ ル ィ ミ ノ メ チ レ ン フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ァ ミ ド塩酸塩
白色無定形粉末 （92%)、 比旋光度 [ α ]。= -4.6° (c=l .1、 MeOH)、 Rf 値 ； 0.41 (CHC1, ： MeOH ： AcOH = 5 : 2 : 1)。
Ή-NMR (MeOH-d4) δ ppm ； 0.5- 1.0 (6H、 m、 CH(CH3): 1.0-1.8 (7H、 m、 iCH ： CH-CH + CH:-CHL-CH:-Ph), 1.8-3.3 (9 H 、 m、 N-CH1+ -CH-CO x 2 + CH - Ph + CrH,CH 4.4-5.1 (5H、 m、 CHL-NH + NH-CH-CO + OCH^h), 6.9-8.1 (19H、 m、 芳香族- H)。
c) N-[4-(N -ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ） -2(R) -ィ ソ ブチ ル - 3(RS)-(3- フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ]-L-4' -ベ ン ズ イ ミ ド ィ ル イ ミ ノ メ チ レ ン フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ァ ミ ド 1 酢酸塩
白色無定形粉末 （79%)、 比旋光度 [ α ]。= -4.3° (c=l.1、 MeOH)、 Rf 値 ； 0.54 (CHC】3 : MeOH ： AcOH = 5 ： 2 ： 1 )。
C37H49N506に関 し て算出 さ れた分析値、理論値： C、 67.35 ；
H、 7.49； Ν、 10.61 ο 実測値 ： C、 67.6； H、 7.34； N、 10.44。
Ή-NMR (MeOH-d4) δ ppm ； 0.55- 1.85 ( 13H 、 m 、 (CH ： CH-CH + CH:-CH.-CH:-Ph), 1.93 (3H、 s、 CH^OOH), 2.0-3.4 (9 H 、 m、 N-CH1+ -CH-CO x 2 + CHL-Ph + C.H^H^, 4.4-4.8 (3H, m、 CH^-NH + NH-CH-CO 7.0-7.9 (14H, m. 芳香族- H)。
実施例 1 3
N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ） -2(R)-ィ ソ ブチ ル -3 (RS )-(3 -フ ェ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル トレ 4'-ァ セ ト ア ミ ド メ チ レ ン フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド
a) N-[4-ヒ ド ロ キ シ -2(R)-ィ ソ ブ チ ル -3(RS)-(3-フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル トぃ4'-ァ セ ト ア ミ ド メ チ レ ン フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド
実施例 10-c の化合物 （3-RS体、 500 mg、 0.97 mmol)を DMF (10 ml)に 溶解 し 、 氷浴中 で撹拌 し な がら 無水酢酸 (109 μΚ 1.16 mmol)、 TEA (285 μ1、 2.04 mmol)を加え 1 時 間反応 し た。 DMF を減圧留去 し、 残渣に Et20 を加え て 室温で 1 時間攬拌 し た。 析出 し た固形物 を濾取 し、 デ シ ケ 一 タ 内で減圧乾燥する事に よ り 、 白色固体の表記化合 物 （500 mg、 98%)を得た。
融点 ； 155-161 で、比旋光度 [ a 〗D= -14.3° (c=1.04、 DMF)、 Rf 値 ； 0.24 (CHC13 ： MeOH = 10 ： 1)。
Ή-NMR (DMSO-dJ δ ppm ； 0.3-1.65 (13H 、 m 、 (CH〕）：CH-CH + CH -CH - CH:-Ph)、 1.80+1.82 (3H, s each, CH^COK 1.9-3.7 (9H、 m、 N-CH., + -£H.-CO x 2 + CH^Ph + CfH,CH )、 4.0-4.7 (3H、 m、 CHL-NH + NH-CH.-CO) , 6.9-8.5 (12H、 m、 芳香族-H + NH x 3)。
b) N-[4-(N-ベ ン ジ ロ キ シ ア ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブチ ル -3(RS)- (3-フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ルト L-4' -ァ セ ト ア ミ ド メ チ レ ン フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド
実施例 10-e と 同様 の 方法 （た だ し 、 ダ イ ヤ イ オ ン HP-20 処理は行わ なかっ た） に よ り 、 実施例 13-aの化合 物（ 450 mg、 0.86 mmol)か ら 白色固体の表記化合物 （520 mg、 96%) を得た。
融点 ； 233-239 、 Rf 値 ； 0.36 (CHC13 ： MeOH = 10 : 1)。
Ή-NMR (DMSO-d5) S ppm ； 0.4-1.0 (6H. m、 CH(CH， 、 1.0-1.6 (7H, m、 (CH] .CH-CH + CH^-CH - CH:-Ph)、 1.80 + 1·82 (3Η、 s each, CH^COK 1.9-3.2 (9 H 、 m、 N-CH1 + -CH-CO x 2 + CH.1-Ph+ C6H4£li 、 4.0-4.7 (3H、 m、 CH^-NH + NH-CH-CO), 4.76 (2H、 s、 OCH^Ph), 6.8-8.5 (18H、 m、 芳香族- H + NH x 4)。
c) N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ） -2(R)-ィ ソ ブチ ル - 3(RS)-( - フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル卜い 4' -ァ セ ト ア ミ ド ア ミ ノ メ チ レ ン フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド
実施例 10-f と 同様の方法に よ り 、 実施例 13-b の化合 物 （470 mg、 0.75 mmol) か ら 白色無定形粉末の表記化合 物 （130 mg、 32%) を得た。
比旋光度 [ a ]D = -15.0° (c = 0.32、 DMF)、 Rf 値 ； 0.26 (CHC13 ： MeOH = 10 : 1)、 0.34 (CHCl, ： MeOH ： AcOH = 5 ： 2 : 1)。 C3。H42N405に関 し て算出 さ れた分析値、 理論値 ： C、 66.89 ； H、 7.86 ； N、 10.4。 実測値 ： C、 66.85 ； H、 7.87 ； Ν、 10.44ο
Ή-NMR (DMSO-d6) S ppm ； 0.3-1.65 (13H 、 m 、 (CH.、： CH-CH- + CH:-CH:-CH:-Ph)、 1 · 80 + 1.82 (3H、 s each、 CH.,-CO), 1.9-3.7 (9 H 、 m、 N-CHX + -CH-CO x 2 + CHL- Ph + C.H.CH^, 4.0-4.7 (3H、 m、 CH - NH + NH-CH-CO 6.9-8.5 (13H、 m、 芳香族-11 + 1^11 乂 4)。
実施例 1 4
N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブチ ル -3(RS)-(3-フ ェ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ]-ぃ4'-グ ア ニ ド メ チ レ ン フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1 酢酸塩
a) N-[4-ヒ ド 口 キ シ -2(R)-ィ ソ ブ チ ル -3(RS)-(3-フ ェ 二 ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル】-ぃ4' -[Ν,Ν' -ビス （ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボニ ル）グ ア ニ ド メ チ レ ン ]フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - Ν - メ チ ル ア ミ ド 1 酢酸塩
実施例 10-c の化合物 （3-RS体、 500 mg、 0.97 mmol)を DMF (8 ml) に溶解 し、 氷浴中で撹拌 し ながら 1 H-ピ ラ ゾ ー ル -N， N' -ビ ス （ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル ）カ ル ボキ サ ミ ジ ン （470 mg、 1.16 mmol) 及び ΤΕΑ(162 μ1、 1.16 mmol) を加え室温で一晩撹拌 し た。 DMF を減圧留去 し、 残渣に Et20 を加え て室温で 1 時間撹拌 し た 。 析出 し た固形物 を濾取 し、 デシ ケ ー タ 内で減圧乾燥す る事に よ り 、 白 色 固体の表記化合物 （650 mg、 86%) を得た。
融点； 14卜 145 、比旋光度 [な ] D= -14.0° (c = 0.7し DMF)、 Rf 値 ； 0.41 (CHC13 ： MeOH = 10 ： 1)。
Ή-NMR (DMSO-d6) 5 ppm ； 0.3-0.9 (6H, m、 CHiCH〕）：、、 0.9-1.8 (7H m、（CH ： CH-CH: +
Figure imgf000093_0001
, 2.0-3.1 (9H、 m、 -CH-CO x 2 + CHL-Ph + N-CP^ +CrH ,CH二）、 4.3-4.7 (3H、 m、 CH.-NH + NH-CH.-CO)^ 5.03 (2H、 s 、 0£¾Ph)、 5.19 (2H、 s 、 OCH.2.Ph). 6.8-7.6 (20H, m、 芳香族- H + NH)、 7.8-8.7 (1H、 m、 NH x 3)0
b) N-[4-(N-ベ ン ジ 口 キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブチ ル -3(RS)- (3-フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ]-L-4' -[Ν,Ν' -ビ ス (ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボニ ル）グ ア ニ ド メ チ レ ン ]フ エ ニ ル ァ ラ ニ ン - Ν-メ チ ル ア ミ ド
実施例 14-a の化合物（ 600mg、 0.76 mmol), O-ベ ン ジ ル ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン 塩酸塩 （180 mg、l .14 mmol)、HOBT (120 mg、 0.91 mmol)を DMF (8 ml) に懸濁 し、 - で で 撹拌下、 TEA (160 μし 1.】4 mmol) 、 EDC (】70 mg、 0.91 mmol) を添加 し た。 -15 でで 1 時間、 さ ら に室温で一晩撹拌 し た。 反応液を 0.5 N 塩酸中 に滴下 し 、 析出 し た結晶 を濾 取 し、 10% 炭酸ナ ト リ ウ ム 水溶液、 水及び Et20 の順 で 洗浄 し デシ ケ ー タ 内で減圧乾燥す る 事に よ り 、 白色固体 の表記化合物 （ 520mg、 76%)を得た。
融点 ； 233-237 で、 Rf 値 ； 0.57 (CHC13 : MeOH = 10 ： 1)。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ppm ； 0.35-0.9 (6H、 m、 CHfCH3)-)、 0.9-1.8 (7H、 m、fCH ： CH-CH + CH^CH.-CH.-PhK 1.8-3.0 (9H、 m、 -CH.-CO x 2 + CH^-Ph + N-CP^ +CrH ,CH 、、 4.25-4.6 (3H、 m、 CH -NH + NH-CH-CO)、 4.76 (2H、 s 、 OCH^Ph), 5.02 (2H、 s 、 O H^h), 5.19 (2H、 s 、 Odi^Ph 6.8-7.5
(26H、 m、 芳香族- H + NH x 2)、 7.8-8.7 (1Η、 m、 NH x 3)。 c) N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブチ ル -3(RS)-(3- フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ 二 ル卜 L-4' -グ ァ 二 ド メ チ レ ン フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1 酢酸塩 8
実施例 14-b のィ匕合物（400 mg、 0.45 mmol) を AcOH (20 ml) に懸濁 し、 5% Pd-C (50%湿体、 400 mg) を添加後、 水素を流 し ながら室温で 4 時間激 し く 撹拌 した。触媒 を 據別後、 AcOH を減圧留去 し、 残渣に水 （20 ml) を加え て 凍結乾燥す る事 に よ り 、 白色無定形粉末の表記化合物 (240 mg、 90%) を得た。 比旋光度 【 a 】D = -9.34。（c = 0.97、 DMF)、 Rf 値 ； 0.19 (CHC13 ： MeOH ： AcOH = 5 ： 2 ： 。 C3,H46N606に関 し て算出 さ れた分析値、理論値： C、 62.19 ；
H、 7.74； Ν、 14.04ο 実測値 ： C、 62.2； H、 7.67； N、 14.04。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ppm ； 0.4-0.9 (6H、 m、 CHfCH])：)、
I.05-1.55 (7H、 m、 (CH^.CH-CH^ + CH^-CH - CH:-Ph、、 1.70 (3H、 s、 CIL^OOH)^ 2.卜 3.0 (9H、 m、 -CH.-CO x 2 +
Figure imgf000095_0001
+ C6H4£H 、 4.0-4.6 (3H、 m、 CH - NH + NH-CH-CO), 6.9-7.5 (9H、 m、 芳香族-11 + 1^11 2)、 7.7- 8.4 (4H、 m、 NH x 4)。
実施例 1 5
N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブチ ル -3(R or S)- (3-フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ]-0-ス ル ホ -L-meta- チ ロ シ ン - N -メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム塩
実施例 3 の e-i と 同様の方法に よ り 、 L-meta-チ 口 シ ン -N-メ チ ル ア ミ ド 塩酸塩か ら以下の化合物を合成 した。 a) N-[4-tert-ブ ト キ シ -2(R)-ィ ソ ブチ ル -3(R or S)-(3 -フ ェ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ]-L-meta-チ 口 シ ン - N-メ 千 ル ア ミ ド
白色固体 （26%)、 融点 ； 72 で、 比旋光度 [ « ]。= - .7° (c=1.0、 CHC13)、 Rf 値 ； 0.57 (CHCl,： MeOH = 10： 1)。
'H-NMR (CDC13) δ ppm； 0.82 (6H、 m、 CH(CH3).K 0.9- 2.0 (16H、s + m (CH,)2CH_iCH.1+ CICH.,1, + CH -CH - CH:-Ph)、 2.2-3.2 (9H^m^N-CH.i + -CH-CO x 2 + CH^-Ph + C^.CH.^, 4.72 (1H、 m、 NH-CH.-CO) 6.3-7.4 (11H, m、 芳香族- H + NH x2 )、 8.00 (1H、 brs、 OH)。
b) N -[4-ベ ン ジ ロ キ シ ァ ミ ノ -2(R)-ィ ソ ブチ ル -3 (R or S)- (3-フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ルトレ meta -チ ロ シ ン - N -メ チ ル ア ミ ド
白色固体 （62%)、 融点 ； 229 ：、 比旋光度 [ a ]D= -8.8° (c=1.0、 MeOH), Rf 値 ； 0.48 (CHCl,： MeOH = 10： 1)。
'H-NMR (MeOH-d4) δ ppm; 0.8 (6H、 m、 CHLQH.3l2) , 0.9- 1.7 (7H、 m、 fCH ： CH-CH + CH--CH - CH:-Ph)、 1.8-3.2 (9H、 m、 N-CH1+ -CH-CO x 2 + CH - Ph + CrH,CH )、 4.4-4.8 (1H、 m、 NH-CH.-CO), 4.82 (2H、 s、 OCH^h), 6.5-7.6 (14H、 m、 芳香族- H)。
c) N-[4-(N-ベ ン ジ ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブチ ル -3(R or S)-(3-フ ェ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ]-0-ス ル ホ meta-チ 口 シ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム 塩
白色無定形粉末 （71%) 、 比旋光度 [ o 】D = +2.6° (c=1.0、 MeOH), Rf 値 ； 0.66 (CHC13 ： MeOH ： AcOH = 5 : 2 : 1)。
Ή-NMR (MeOH-dJ 8 ppm； 0.6-1.0 (6H、 m、 CHfCH^,). 1.0-1.7 (7H、 m、 (CH^.CH-CH^ + CH^CH^-CH.-Ph 1.8- 3.2 (9H、 m、 N-CH1 + -CH-CO x 2 + CH:-Ph + CrH,CH 4.4-4.7 (1H、 m、 NH-CH.-CO) 4.82 (s、 OCIi^Ph), 6.9-7.6 (14H、 m、 芳香族- H)。
d) N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブ チ ル -3(R or S)-(3-フ ェ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ]-0-ス ル ホ -ぃ meta-チ 口 シ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム塩
白色無定形粉末 （定量的） 、比旋光度 〖 a ]D= -3.7° (c=1.0, MeOH)、 Rf 値 ； 0.49 (CHC13 ： MeOH ： AcOH = 5 : 2 : 1)。
C:7H36N30,NaS に関 し て算出 さ れた分析値、 理論値 ： C、 55.37 ； H、 6.2 ； N、 7.17。 実測値 ： C、 55.22 ； H、 6.04 ； N、 7.03。
'H-NMR (MeOH-d4) δ ppm; 0.5 -1.75 (13Η .m^CH^ H-CH, + CH -CH - CH:-Ph)、 1.9-2.85 (7H、 m、 N-CH3 + -CJH-CO x 2 + CH^Ph ),2.9 (2H,m C6H4CH.1),4.65 ( 1 H ,m , NH-CH.-CO) , 6.8-7.4 (9H、 m、 芳香族 -H)。
実施例 1 6
N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブ チ ル -3(S)-ヒ ド ロ キ シ サ ク シ ニ ル ト L-4' -グ ァ 二 ド フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N- メ チ ル ア ミ ド 1 酢酸塩
a) メ チ ル 3(R)-カ ル ボ キ シ -2(S)-ヒ ド ロ キ シ -5-メ チ ル へ キ サ ノ エ 一 ト
3(R)-力 ル ボキ シ -2(S)-ヒ ド ロ キ シ -5-メ チ ルへキ サ ノ エ ― ト （440 mg、2.31 mmol) に無水 ト リ フ ル ォ ロ酢酸 （4 ml) を加え、 0 でで 4 時間撹拌 した。 溶媒を留去 し、 残渣に MeOH (4 ml)を加え 0 でで 2 時間撹拌 し 、 MeOH を留去 後、 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ ム （シ リ カ ゲ ル ； 35 g、 CHClj ：
MeOH = 20 ： 1 の混合溶媒で溶出） で精製す る事に よ り 、 無色油状の表記化合物 （344 mg、 73%)を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ppm; 0.94 (6H、 d、 J = 5.0 Hz, CH CH.3l2) 1.3-2.0 (3H、 m、 H ： CH-CH ), 2.8-3.2 (1H、 m、 £ϋ- C02H)、 3.82 (3H、 s、 OCH3)、 4.29 (1H、 d、 J = 3.5 Hz, HO-CH.), 6.6 (2H、 brm、 OH + CO7.H )。
b) N-[3(S)-ヒ ド ロ キ シ -2(R)-ィ ソ ブ チ ル -4-メ ト キ シ サ ク シ 二 ル ]-L-4' -[Ν,Ν' -ビ ス （ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル ）グ ア ニ ド ]フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - Ν-メ チ ル ア ミ ド
実施例 16-a の化合物 （270 mg、 1.80 mmol)、 L-4' -[Ν,Ν' - ビ ス （ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボニ ル）グ ァ ニ ド ]フ エ ニ ル ァ ラ ニ ン - Ν-メ チ ル ア ミ ド塩酸塩 （1.19 g、 2.20 mmol)、 HOBT (540 g、 4.00mmol)を DMF (6 ml) に溶解 し、 -15 " で撹 拌下、 ΤΕΑ(620 μ1、 4.40 mmol)、 EDC (420 mg、 2.20 mmol) を添加 し た。 -15 で 1 時間、 さ ら に 5 でで一晩撹拌 後、 溶媒を減圧留去 した。 AcOEt (30ml) を力!] え、 飽和食 塩水、 1 N 塩酸、 飽和 NaHCO，水溶液、 飽和食塩水の順で それぞれ 2 回 ずつ分液洗浄 し た。 有機層 を 無水 MgSO, で乾燥後、 溶媒を減圧留去 し 、 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ ム （シ リ カ ゲ ル ； 50 g、 CHC13 ： MeOH = 50 ： 1 の混合溶媒で溶 出） で精製 し、 ク ロ 口 ホ ル ム - n-へ キ サ ン よ り 再固化する 事に よ り 、 白色固体の表記化合物 （0.40 g、 45%)を得た。 融点 ； 175 、 比旋光度 [ a ]D= -17.4° (c=1.03、 CHC13)、
Rf 値 ； 0.20 (CHC13 ： MeOH = 50 ： 1)。
'H-NMR (CDCI3) δ ppm ； 0.7-1.1 (6H、 m、 CH^CH ^- 1.0-1.6 (3H、 m、 (CH 3 )2 HCH2 ) 2.4-3.5 (6H、d + m、J
Figure imgf000099_0001
3.65 (3H s、 C02£H3_)、 3.90 (1H、 m、 NH)、 4.23 (1H、 m、
NH-CH-CO), 4.4-4.7 (1H、 m、 HO-Cii-CO) 5.08 (2H、 s、 Ph-CH.2-0), 5.25 (2H、 s、 Ph-CH^OK 6.34 (1H、 m、 NH)、
6.75 (1H、 m、 HO)、 7.0-7.7 (16H m、 芳香族 H + NH x 2)。 c) N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-イ ソ ブ チ ル -3(S)-ヒ ド ロ キ シ サ ク シ ニ ル トレ 4' -グ ア ニ ド フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1 酢酸塩
実施例 16-b の化合物 （0.32 g、 0.46 mmol)に 、 氷冷 し た ア ル カ リ 性 ヒ ド ロ キ シ ル ア ミ ン の MeOH 溶液（0.7 M, 5.0 ml) を加え、 室温で 3 時間撹拌 し た。 1 N 塩酸で pH 3-4 と し た後、 反応液を減圧留去 し た 。
残渣を AcOH (20 ml) に懸濁 し、 5% Pd-C (50%湿体、 0.5 g) を添加後、 水素 を流 し ながら室温で 5 時 間激 し く 撹 拌 し た。 触媒を濾別後、 AcOH を減圧留去 し、 残渣を逆相 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ ム （富士 シ リ シ ァ化学 Chromatorex ODS DM-1020T； 50 g、 0-20% MeOH水溶液で溶出） を用 いて精製 し、 凍結乾燥する 事に よ り 白色無定形粉末の 表 記化合物 （0.12 g、 54%) を得た。
比旋光度 [ α ]。 = +8.27° (c=l .04、 MeOH)、 Rf 値 ； 0.22 (CHC13 ： MeOH ： AcOH = 5 ： 2 ： 1)。 C21H34N607に関 し て算 出 さ れた分析値、 理論値 ： C、 52.27 ; H、 7.1 ; N、 17.42。 実測値 ： C、 52.32 ; H、 7.21 ; N、 17.35。
Ή-NMR (MeOH-d4) 8 ppm ； 0.86 (6H、 m、 CH(CH^7 1.0-1.85 (3H、 m、 (CH CHCH^. 1.90 (3H、 s、 £¾^02Η)、 2.5-2.85 (4H、 m、 N-CH^ + CH.-CO) ^ 2.9-3.2 (2H、 m、 CH.2-C6H4), 4.5-5.0 (2H、 m、 NH-CH. CO + HO-CH.-CO), 7.0-7.55 (4H、 m、 芳香族- H)0
実施例 1 7
N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブチ ル -3(R or Sト (3-フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ルト L-4'-ァ ミ ジ ノ フ ェ ニ ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1 酢酸塩
実施例 8 の b-d と 同様の方法に よ り 、 N 。 -tert -ブチ ル ォ キ シ 力 ル ボニ ル -4' -[N- (ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボ二 ル ） ア ミ ジ ノ ]フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド か ら 以下 の 化合物 を合成 した。
a) N-[4-tert-ブ ト キ シ -2(R)-ィ ソ ブチ ル -3(R or S)-(3-フ ェ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ 二 ルレい 4' -[N- (ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボニ ル）ァ ミ ジ ノ ]フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N -メ チ ル ァ ミ ド 白色固体 （18%)、融点； 233 V (分解点）、比旋光度 [ a ]D = +0.99° (c=l.l、 MeOH), Rf 値 ； 0.48 (CHC1, ： MeOH =
10 ： 1)。
Ή-NMR (CDC13) δ ppm； 0.6-1.0 (6H, m、 ££Ji3i2CH-CH2 )、 1.0-1.6 (16H、 s + m、 (CH3KCH-CH: + CHつ- CH?-CH,-Ph + C£CH.3l, ), 2.2-2.8 (7H、 d + m、 J = 4.7 Hz、 -CH-CO x 2 + CH^Ph + N-CH3K 3.10 (2H、 m、 C6H4CH? ), 4.56 (1H、 m、 NH-CH.-CO), 5.20 (2H、 s、 Ph-CH^OK 6.2-6.6 (2H、 m、 NH x 2)、 7.1-7.5 (14H、 m、 芳香族- H)、 7.7-7.9 (2H, m、 NH x 2)。
b) N-【4-(N-ベ ン ジ ロ キ シ ア ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブチ ル -3(R or S)-(3-フ ェ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ]-L-4'-[N- (ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボニ ル）ァ ミ ジ ノ ]フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N -メ チ ル ア ミ ド
白色固体 （38%)、 融点 ； 259-261 で 、 Rf 値 ； 0.40 (CHC13： MeOH = 10 ： り。
Ή-NMR (CDC13) δ ppm ; 0.85 (6H、 m、 (CH3):CH-CH: )、 1.2-2.】 （9H、 m、 f CH 3 ):CH -CH CH^CH^CH^-Ph + -CH-CO x 2 )、 2.5-3.2 (7H、 m、 Cf H ,CH: + CH^-Ph + N-CH3 K 4.5-5.1 (5H、 m、 NH-CH.-CO + Ph-CH^O x 2), 6.9-7.7 (19H、 m、 芳香族- H)。
c) N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブ チ ル -3(R or S)-(3-フ ェ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ルト L-4' -ア ミ ジ ノ フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド 1 酢酸塩
白色無定形粉末 （96%)、 比旋光度 [ a ]D = -7.04" (c=1.0、 MeOH)、 Rf 値 ； 0.45 (CHC1, ： MeOH ： AcOH = 5 : 2 : 1)。 C30H43N5O(iに関 して算出 さ れた分析値、理論値： C、 63.25 ;
H、 7.61 ; Ν、 12.29ο 実測値 ： C、 63.33 ; H、 7.62 ; N、
Ή-NMR ( eOH-d4) δ ppm ; 0.85 (6H、 m、
Figure imgf000101_0001
)、
I.1-1.75 (7H, m、 (CH3)1CH-CH,+ CH1-CH1-CH?-Ph K 1.91 (3H、 s、 CH.3_C02H), 2.0-2.55 (4H、 m、 -CH-CO x 2 + CHL-Ph )、 2.67 (3H、 m、 N-CH3)、 2.8-3.2 (2H、 m、 C.H.CH^, 4.5- 5.0 (1H、 m、 NH-CH.-CO), 6.9-7.85 (9H、 m、 芳香族- H)。 実施例 1 8
N-【4-(N-ヒ ド 口 キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブチ ル - 3(RS)-(3 -フ ェ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ 二 ル ]-0-ス ル ホ -L-チ ロ シ ン - N-1-ナ フ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム塩
実施例 3 の e-i と 同様の方法に よ り 、 L-チ ロ シ ン - N-1- ナ フ チル ア ミ ド 塩酸塩か ら以下の化合物 を合成 した。 a) N-[4-tert-ブ ト キ シ -2(R)-ィ ソ ブチ ル -3(RS)-(3-フ ェ 二 ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ]-L- チ ロ シ ン - N-1-ナ フ チ ル ァ ミ ト'
融点； 89-93 で、比旋光度 [ a ]D= -18.8° (c = 0.97、CHCl3)、
Rf 値 ； 0.72 (n-へ キ サ ン ： AcOEt= 1 ： 1)。
Ή-NMR (CDClj) S ppm； 0.6-0.9 (6H m、 £CH.312CH -CH 2 ) , 0.9-1.85 (16H、 m、 (CH3):CH-CH: + CH.2 iCH.2 - C H 2 - P h + C££Ji3 3 )、 2.2-2.6 (4H、 m、 CH-CQ x 2 + Ph-CH 、 3.1 (2H、 m、 CH -CfH,)ゝ 4.97 (1H、 m、 NH-CH.-CO) 6.6-8.1 (16H、 m、 芳香族- H)。
b) N-[4-(N-ベ ン ジ 口 キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブチ ル - 3(RS)- (3-フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ルト L- チ ロ シ ン -N-卜 ナ フ チ ル ア ミ ド
融点 ； 210-235 、 比旋光度 [ a ]D= -14.2° (c=1.0、 DMF)、
Rf 値 ； 0.58 (CHC13 ： MeOH = 10 ： 1)。
'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm;0.4-0.95 (6H、m、££ϋ CH-CH 2 )
1.0-1.6 (7H、 m、 iCH ： CH-CH +CH CH CH Ph )、 1.8-
2.6 (4H、 m、 CH-CO x 2 + Ph-CH.2.)> 2.95 (2H、 m、 CHL-
C6H4)、 4.6-5.0 (3H、 m、 NH-CH-CO + Ph-CH^-OK 6.4-8.1
(21H、 m、 芳香族- H)。
c) N-[4-(N-ベ ン ジ ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブチ ル -3(RS)- (3-フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ]-0-ス ル ホ -L- チ ロ シ ン - N-卜ナ フ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム塩
白色無定形粉末 （87%)、 比旋光度 [ a ]D = -15.7° (c=1.0、 MeOH)、 Rf 値 ； 0.62 (CHC13 ： MeOH ： AcOH = 5 ： 2 ： 1)。
Ή-NMR (MeOH-d4) S ppm ； 0.6-1.0 (6H> m、 (CH〕、：CH- CH2)、 1.0-1.8 (7H、 m、 (CH3):CH-CH + CH2.-CH2.-CH -Ph K 1.9-2.8 (4H、 m、 CH-CO x 2 + Ph-CH 、 2.9-3.2 (2H、 m、 CH -CCH,)、 4.5-5.1 (3H、 s + m、 NH-CH.-CO + Ph-CH^OK 6.75 (1H、 m、 NH)、 6.9-8.0 (21H、 m、 芳香族- H)。
d) N-[4-(N- ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブ チ ル -3(RS)- (3-フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ 二 ル ]-0-ス ル ホ -L-チ 口 シ ン - N-卜ナ フ チ ル ア ミ ド 1 ナ ト リ ウ ム塩
白色無定形粉末 （94%)、 Rf 値 ； 0.24 (CHC13 ： MeOH ： AcOH = 5 : 2 : 1)。 C36H4。N30,NaS に関 し て算出 さ れた分析 値、 理論値 ： C、 61.97 ； H、 5.78 ； N、 6.02。 実測値 ： C、 61.74 ； H、 5.66 ； N、 5.97。
Ή-NMR (MeOH-d4) δ ppm ； 0.5-1.0 (6H、 m、 (CH^.CH- CH2)、 1.0-1.8 (7H、 m、 (CH3) CU-CU. + £JH? -CH.2 -CH 2 -Ph ) , 1.8-2.8 (4H、m、 CH-CO x 2 + ΡΗ-£Η.2) 3.1 (2H m ^Cli^-C.H , 4.6-5.2 (1H、 m、 NH-£H.-CO), 6.6-8.0 (16H、 m、 芳香族 実施例 1 9
N-【4-(N-ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブチ ル -3(RS)-(3-フ ェ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ 二 ル ]_い 4'-グ ア ニ ド フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-フ ヱ ニ ル ア ミ ド 1 酢酸塩 実施例 8 の b-d と 同様の方法に よ り 、 N 。 -tert -ブチル 才 キ シ カ ル ボ二 ル -4' -[Ν,Ν' -ビ ス （ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル）グ ァ ニ ド ]フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - Ν-メ チ ル ア ミ ドカ、 ら以 下の化合物を合成 した。
a) N-[4-tert-ブ ト キ シ -2(R)-ィ ソ ブチ ル - 3(RS)-(3 -フ ェ 二 ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ]-L-4' -[Ν,Ν' -ビ ス （ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボニ ル）グ ア ニ ド ]フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - Ν-フ エ ニ ル ア ミ ド
白色固体 （18%)、 融点 ； 166-169 、 比旋光度 [ a ]D = -10.5° (c= 1.0、 CHC13)、 Rf 値 ； 0.21 (CHC13 : MeOH = 50：
1)。
Ή-NMR (CDC13) 8 ppm； 0.6-0.9 (6H、 m、 LCH.312CH-CH2) 0.9-1.9 (16H、 s + m、 (CH^.CH-CH. + CH2.-CH2.-CH ?-Ph + C(CH 、 2.2-2.6 (4H、 m、 CH-CO x 2 + Ph-CH.2 3.09 (2H、 m、 dL C6H4)、 4.6-5.0 (2H、 m、 NH-CH-CO + NH)、 5.0- 5.3 (4H、 m、 Ph-CH.2,-0 x 2 ), 6.6-7.7 (27H、 m、 芳香族- H + NH x 3)。
b) N-[4-(N-ベ ン ジ 口 キ シ ァ ミ ノ ）-2(R)-ィ ソ ブチ ル -3(RS)- (3-フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ ニ ル ]-ぃ4' -[Ν,Ν' -ビ ス (ベ ン ジ ル ォ キ シ カ ル ボニ ル）グ ァ ニ ド ]フ エ 二 ル ァ ラ 二 ン -Ν -フ エ ニ ル ア ミ ド
白色固体 （38%)、融点； 240 （分解点）、比旋光度 ]。
= +3.42。（c=l .1、 DMF)、 Rf 値 ； 0.32 (CHC13 : MeOH = 20：
1)。
Ή-NMR (DMSO-dJ δ ppm ； 0.3-0.95 (6H 、 m 、 (CH〕、 CH-CH：、 、 1.0-1.65 (7H、 m、 (CH^:CH-CHL + CH CH.2_-CH2-Ph )、 1.7-2.4 (4H、 m、 CH-CO x 2 + Ph-CH2.)> 2.6-3.2 (2H、 m、 CH,-C6H4)> 4.5-4.95 (3H、 s + m、 NH-£H-CO + Ph-CH.2-0), 5.0-5.4 (4H、 m、 Ph-CH^Q x 2 )、 6.8-7.8 (29H、 m、 芳香族- H)。
c) N-【4-(N -ヒ ド ロ キ シ ァ ミ ノ ） -2(R)-ィ ソ ブチ ル - 3(RS)-(3- フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン ）サ ク シ 二 ル ]-L-4'-グ ァ ニ ド フ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-フ ヱ ニ ル ア ミ ド 1 酢酸塩
白色無定形粉末（96%)、 比旋光度 [ Ω ]D= -11.1° (c=1.0、
MeOH)、 Rf 値 ； 0.32 及 び 0.36 (CHC13 ： MeOH ： AcOH = 5 : 2 : 1)。 C35H46N606に関 し て算出 さ れた分析値、 理論 値 ： C、 65 ； H、 7.17 ； N、 12.99。 実測値 ： C、 65.19 ； H、 7.18 ； Ν、 12.95ο
Ή-NMR (MeOH-d4) δ ppm; 0.5-1.8 ( 13 H、 m、 f CH ： CH -CH: + CH,-CH二- CH:-Ph)、 1.92 (3H、 s、 CH1CO?HK 2.0-2.8 (4H、 m、 CH-CO x 2 + Ph-CH^. 2.8-3.3 (2H、 m、 CHrC6H4), 4.5-5.2 (1H、 m、 NH-CH-CO), 6.8-7.8 (14H、 m, 芳香族 実施例 20
コ ラ ゲナ一ゼ阻害活性測定
実施例 の化合物及 び対照化合物の ヒ ト 線維芽細胞よ り 得 ら れた コ ラ ゲナ一ゼ（MMP-1)阻害活性を Y. Murawakiら の方法 [Journal of Hepatology, 18， p328-334 (1993)] に よ り 測定 し た。 潜在的ブロ コ ラ ゲナ一ゼ を 35でで 2 mM ァ ミ ノ フ エ 二 ル鲊酸水銀 と 2 時間 ィ ン キ ュ ベ ー シ ョ ン す る こ と に よ り 活性化 し た。 フ ルォ レ ツ セ イ ン標識化 ゥ シ タ イ プ I コ ラ ー ゲ ン を 基質 と し て 用 い 阻害活性 を 測 定 し た。 0.4M 塩化ナ ト リ ウ ム 、 10 mM 塩化カ ル シ ウ ム を 含 む 50 mM ト リ ス 塩 酸 緩 衝 液 pH7.5 中 の 基 質 (0.5mg/ml) の溶液に 、 活性化 し た コ ラ ゲナ ーゼ を添加 し た。得 ら れた溶液を 35 で において 2 時間 イ ン キ ュ べ 一 シ ヨ ン し た。 基質の酵素消化を 80 mM 0-フ エ ナ ン ト ロ リ ン の添加に よ り 停止、 25 g/ml ブタ 睇臓エ ラ ス タ ー ゼ を 上述の ト リ ス塩酸緩衝液に溶解 した も の を加 え、 37 に お いて 10分間 ィ ン キ ュ ベ ー シ ョ ン し た。 得 ら れた溶液に 70%エ タ ノ ー ル、 0.67 M 塩化ナ ト リ ウ ム を含む ，70 mM ト リ ス塩酸緩衝液 pH 9.5 を加え、 未消化の基質 を 3000g で 20分間遠心す る こ と に よ り 沈殿さ せた。上清を採取 し 、 励起波長 495nm、 測定波長 520nm にお ける蛍光強度 を測 定 し、 阻害活性を求めた。 IC5。は基質の切断を酵素単独に よ り 達成 さ れる切断を 50% に減少する 、 消化酵素にお け る ア ツ セ ィ し た化合物の濃度である 。測定結果は表 1 に 示 し た。 いずれ も 対照化合物 と 比較 し て同等ある いは そ れ以上の阻害活性を示 した （表 1 ) 。 尚、 対照化合物 は N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ル ア ミ ノ ）-2(R)-イ ソ ブ チ ルサ ク シ 二 ル ]-0-メ チ ル -L-チ ロ シ ン -N-メ チ ル ァ ミ ド （対照ィ匕合物 1 、 米国特許第 4599361)、 N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ノ ）-2(R)-イ ソ ブチ ル -3(S)-フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン サ ク シ 二 ルレぃチ 口 シ ン - N-メ チ ル ア ミ ド （対照化合物 2 、 欧州 特許出願公開 第 575844 A2)、 N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ル ア ミ ノ ）-2(R)-イ ソ ブチ ル -3(S)-チ ェ 二 ル チ オ メ チ レ ン サ ク シ 二 ルトレフ エ 二 ル ァ ラ ニ ン - N-メ チ ル ア ミ ド （対照化合物 3 、 米国特許第 5412145)、 N-[4-(N-ヒ ド ロ キ シ ル ア ミ ノ ）-2(R)-n-プ ロ ピ ル ォ キ シ メ チ レ ン -3(S)-ィ ソ プロ ピ ル チ オ メ チ レ ン サ ク シ ニ ル ]-0-メ チ ル -レチ ロ シ ン -N-メ チ ル ア ミ ド （対照化合物 4 、 米国特許第 5442110) であ り 各々 の特許を参考に合成 し た。
表 1
マ ト リ ッ ク ス メ タ ロ ブ 口 テ ィ ナ 一 ゼ類 （MMPs)に 対 す る 阻害活性 （IC50値， M)
化合物 MMP-1 ΜΜΡ-3 実施例 1 (異性体 B) 5. 1 X 10-9 5.0χ10·7 実施例 2 4.2X 10 9 2.0χ 10-7 実施例 9 7xlO-8 4.0χ10 7 対照化合物 1 4.0X 10-9 1.ΙχΙΟ-7 実施例 3 (異性体 B) 4.0X 10-1 0 5.4χ10-9 実施例 7 δ.ΟχΙΟ"9 1.ΟχΙΟ 8 実施例 8 6.0χ10-9 6.0χ10-9 実施例 1 0 7.0χ10-9 1.5χ10-8 実施例 1 1 5.8χ10"9 9.0χ10"9 実施例 1 2 1.ΟχΙΟ·8 1.ΟχΙΟ-8 実施例 1 3 4.0χ10-9 1.ΟχΙΟ-8 実施例 1 4 4.0χ10-9 1.ΟχΙΟ-8 実施例 1 5 8.0x10-9 5.8χ10"9 実施例 1 7 5.0χ10-9 5.0x 10-9 実施例 1 8 5 ΟχΙΟ·7 6 OxlO"9
実施例 1 9 8 OxlO 9 1 OxlO"8
対照化合物 2 1 5χ10-10 8 OxlO 9
実施例 5 (異性体 A) 8 OxlO 9 8 OxlO"9
対照化合物 3 4 2χ10-10 3 OxlO 9
実施例 6 2 OxlO'8 2 8xl0-7
対照化合物 4 1 l xlO-8 1. Ox lO -7
実施例 21
ス ト ロ メ ラ イ シ ン 阻害活性測定
実施例 の化合物及 び対照化合物の ヒ ト 線維芽細胞 よ り 得 ら れ た ス ト ロ メ ラ イ シ ン （MMP-3)阻害活 性 を S. S. Twining の方法
Figure imgf000108_0001
Bioc/jem.， 143 , p30 (1984)] に よ り 測定 し た。 潜在的 プ ロ ス ト ロ メ ラ イ シ ン を 37 で で 20 μ g/ml ヒ ト プ ラ ス ミ ン と 2 時間 イ ン キ ュ ベ ー シ ョ ン 後、 2.8 mg/ml ジ イ ソ プ ロ ピ ル フ ル ォ ロ ホ ス フ エ一 ト 溶液 を 加え反応 を停止さ せ活性化 し た。 フ ル ォ レ ツ セ イ ン標識 化カ ゼィ ン を基質 と して用 い阻害活性を測定 し た。 10 mM 塩化カ ル シ ウ ム を含む 50 mM ト リ ス塩酸緩衝液 pH 7.8 中の基質 （1 mg/ml) の溶液に、 活性化 し たス ト ロ メ ラ イ シ ン を添加 し た。得 ら れた溶液を 37 において 2 時間 イ ン キ ュ ベ ー シ ョ ン し た 。 基質の酵素消化を 5% ト リ ク ロ ロ酢酸の添加に よ り 停止 し、 未消化の基質 を 3000 gで 20 分間遠心す る こ と に よ り 沈殿 させた。 上清を採取 し、 0.5 M ト リ ス塩酸緩衝液 pH 8.5 を加え、 励起波長 495 nm、 測定波長 520 nm にお ける蛍光強度 を測定 し、 阻害活 性を 求めた。 IC5。 は基質の切断を酵素単独 に よ り 達成 さ れる切断を 50% に減少す る 、 消化酵素におけ る ア ツ セ ィ した化合物の濃度である 。 測定結果は表 1 に示 し た 。 いずれ も 対照化合物 と 同 じ立体配置 を有する異性体は 、 それぞれ対照化合物 と 比較 し て同等あ る いはそれ以上の 阻害活性を示 した （表 1)。
実施例 22
TNF-α 産生抑制作用測定
ヒ ト 単球系白血病細胞株 U937 [ 5%ゥ シ胎仔血清 （免疫 生物研） を力!]え た RPMI1640 (日 水製薬）を用 いて、 37 、 5% C02 培養器内で培養後、 マ ルチ ウ ヱ ル プ レ ー ト の各ゥ エ ル に lxlO-6個 / 1 ml ずつ分注後、 Phorbol 12-myristate 13-acetate (和光純薬） 10·7 M 存在下で一夜培養 し、 マ ク 口 フ ァ ー ジ様細胞 に分化 させた ] に大腸菌 0127: B8 株 由来の Lipopolysaccaride (Sigma) 0.1 μg/ ] を単独あ る い は実施例の化合物 と 同時に添加 し、 37 X： 5% C02 培養 器内で 6 時間培養 し た。培養終了後、培地を採取 し 3000 rpm, 10 分間遠心分離 し て上清を 精製水で希釈 し TNF- a 測定用 キ ッ ト （Genzyme) を用いて測定 した （表 2)。
表 2
TNF- « 変換酵素に対する 阻害活性
化合物 IC^値
実施例 4 5.1χ10·7
実施例 5 5.0x10-7
実施例 8 9.8X10-8 実施例 1 1 4.0xl0-7
実施例 1 6 7.0x10一6 実施例 23
水への溶解性の測定
実施例の化合物 ま たは対照化合物 を蒸留水中 に入れ 20 ± 5 でで 5 分毎 に強 く 30 秒間振 り 混ぜ、 30 分後に 溶 解 し たか どう かを 目視に よ り 確認 し た。 測定結果は表 3 に示 し た。 対照化合物はいずれ も 1 mg/ ml未満の溶解性 であ っ たの に対 し、 実施例の化合物は 30〜 320 mg/ml 以 上の水溶性があ っ た （表 3)。
表 3
水に対する 溶解性
化合物 mg/ml
実施例 1 (異性体 A) >240
実施例 1 (異性体 B) >240
実施例 2 >250
実施例 9 >200
対照化合物 1 1>
実施例 3 (異性体 A) >100
実施例 3 (異性体 B) 150
実施例 4 150
実施例 7 100
実施例 8 30
実施例 1 5 120 対照化合物 2 1>
実施例 5 (異性体 A) >320
実施例 5 (異性体 B) >300
対照化合物 3 1>
実施例 6 >120
対照化合物 4 1>
実施例 24
急性毒性試験
実施例の化合物 を注射用蒸留水に 10 mg/ mlの濃度で溶 解 し た。 こ の溶液をマ ウ ス尾静脈か ら 10 mg/ kg で注入 しマ ウ ス の状態を 8 日 間観察 し た。
全ての実施例化合物において死亡例、及び体重減少は認 め ら れなかっ た。
次の状態 は、 本発明 に よ っ て提供さ れ る 一般式（I)の化 合物 を含有する 製薬学的調製物を示す。
実施例 25
次の成分を含有す る 軟膏剤は常法に よ り 製造す る こ と がで き た。
A: 成分 aj;
白色 ヮ セ リ ン 97.8 g
流動ノ、' ラ フ ィ ン 2 g
実施例 1 (異性体 B)化合物 0.2 g
全量 100 g B;. 成分 用量
白色ヮ セ リ ン ".8 g
精製ラ ノ リ ン 2 g
実施例 1 (異性体 B)ィヒ合物 0.2 g
全量 100 g
C; 成分
白色ヮ セ リ ン 99.8 g
実施例 1 (異性体 Β)化合物 0.2 g
全量 100 g 実施例 26
次の成分を含有す る 点眼剤は 常法に よ り 製造す る こ と がで き た。
A: 成分 a_
実施例 4 化合物 0.1 g
塩化ナ ト リ ウ ム 0.33 g
滅菌精製水 量
全量 100 g
B; 用量
実施例 4 化合物 0.1 g
塩化ナ ト リ ウ ム 0.26 g
無水 リ ン酸二水素ナ ト リ ウ ム 0.56 g 無水 リ ン酸一水素ナ ト リ ウ ム 0.28 g
0.002%塩化ベ ンザル コ ニ ゥ ム液 適量
全量 100 g
C; 成分
実施例 4 化合物 0.1 g
塩化ナ ト リ ウ ム 0.33 g
無水亜硫酸ナ ト リ ゥ ム 0.10 g
滅菌精製水 適直
全量 100 g
D; 成分
実施例 4 化合物 0.1 g
塩化ナ ト リ ウ ム 0.33 g
滅菌精製水 適直
全量 100 g 実施例 27
次の成分を含有す る 注射剤は 常法に よ り 製造す る こ と がで き た。
A: 成分 用畺
実施例 4 化合物 0.2 g
注射用蒸留水 適： t
全量 100 g B;. 成分
実施例 4 化合物 0.2 g 塩化ナ ト リ ウ ム 0.9 g 注射用蒸留水 m直
全量 100 g
C;
実施例 4 化合物 0.2 g 無水リ ン 酸二水素ナ ト リ ウ ム 28 mg 無水リ ン 酸水素ニ ナ ト リ ウ ム 167 mg 塩化ナ ト リ ウ ム 0.9 g 注射用蒸留水 適量
全量 100 g

Claims

請求の範囲
1 . 下記一般式（I)
Figure imgf000115_0001
(式中、 R1は 、 水素、 水酸基、 ァ リ ー ル（C,-C6)ァ ル キ レ ン基ま たは -A-SOn-B 基 （A は、 （C^CJァ ルキ レ ン基を表 し、 B は、 （C C6)ァ ルキ ル基、 （C^CJァ シ ル基、 ァ リ ー ル基ま た はへテ ロ サ イ ク リ ル基を表 し、 n は 0， 1 ま たは 2 のいずれかの数を表す。 ） を表 し、 R2は、 水素、 （C,-C6) ア ルキ ル基、 （C CJア ルキ ルォ キ シ 基ま た は（C C6)ァ ル キ ルチ オ基を表 し 、 R3及び R4は、 同一又は異な っ て、 水 素、 （C,-Cft)ア ル キ ル基、 ァ リ ー ル基 ま た は ァ リ ー ル （C,- C6)ア ルキ レ ン基を 表 し、 R5は -Y-C 基 ま た は C 基 （Y は (Ci-C6)ア ル キ レ ン基、 酸素、 ィ ミ ノ 基、 （Ci-C6)ア ル キ レ ン ィ ミ ノ 基を表 し 、 C は ス ル ホ ン酸基、 ホ ス ホ ン酸基、 ア ミ ジ ノ 基、 （Ci -C6)ァ シ ル基、 ァ シ ルイ ミ ド イ ル基、 ジ ホ ス ホ ノ メ チ ン基、 ジ カ ルボキ シ メ チ ン基を 表す。 ） を 表 し、 R6は、 水素、 未置換又は置換のベ ン ジル基、 ト リ ア ルキ ル シ リ ル基、 tert-ブチ ル ジ フ エ ニ ル シ リ ル基、 テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ ニ ル基ま たは tert-ブチル基を表す。 ） で 表 さ れる 化合物、 ま た はその立体異性体、 並びに製薬学 的 に許容さ れる その塩及び溶媒和物。
2 . 前記一般式（I)において、 R'が、 水素、 水酸基、 フ エ ニ ル ト リ メ チ レ ン 基、 チェ二 ルチ オ メ チ レ ン 基ま たは ィ ソ プロ ピルチ オ メ チ レ ン基であ り 、 R2力 、 イ ソ プロ ピ ル 基ま たは n-プロ ピル ォ キ シ基であ り 、 R3が、 水素であ り - R4力？、 メ チル基、 フ エ ニ ル基、 P-メ ト キ シ フ エ 二 ル基 ま た は ナ フ チ ル基であ り 、 R5が、 硫酸基、 ス ルホ ン酸基、 リ ン酸基、 グアニ ド基、 グアニ ド メ チ レ ン基、 ア ミ ジ ノ 基、 ァセ ト イ ミ ド イ ル イ ミ ノ メ チ レ ン基、 プロ ピオ ン ィ ミ ド イ ル イ ミ ノ メ チ レ ン基、 ベ ン ズ イ ミ ド イ ル イ ミ ノ メ チ レ ン基、 ァセ ト ア ミ ド メ チ レ ン基であ り 、 R6が水素 で あ る請求項 1 記載の化合物。
3 . 下記一般式（I)
Figure imgf000116_0001
(式中、 R'は、 水素、 水酸基、 ァ リ ー ル（C,-C6)ァ ル キ レ ン基ま たは -A-SOn-B 基 （A は、 （C'-CJT ルキ レ ン基を表 し、 B は、 （C,-C6)ァ ルキ ル基、 （C C6)ァ シ ル基、 ァ リ 一 ル基ま た はへテ ロ サ イ ク リ ル基を表 し、 n は 0， 1 ま たは 2 のいずれかの数を表す。 ） を表 し、 R2は、 水素、 （C ア ルキ ル基、 （C C6)ア ルキ ル ォ キ シ 基ま たは（C^CJT ル キ ルチ オ基を表 し、 R3及び R4は、 同一又は異な っ て 、 水 素、 （C,-C6)ア ル キ ル基、 ァ リ ー ル基 ま た は ァ リ ー ル （C,- C6)ア ルキ レ ン基を 表 し、 R5は -Y-C 基 ま たは C 基 （Y は (Ci -C6)ア ル キ レ ン 基、 酸素、 ィ ミ ノ 基、 （Ci-C6)ア ル キ レ ン ィ ミ ノ 基を表 し 、 C は ス ル ホ ン酸基、 ホ ス ホ ン酸基、 ア ミ ジ ノ 基、 （Ci -C6)ァ シ ル基、 ァ シ ル イ ミ ド イ ル基、 ジ ホ ス ホ ノ メ チ ン 基、 ジ カ ル ボキ シ メ チ ン 基 を 表す。 ） を 表 し、 R6は、 水素、 未置換又は置換のベ ン ジ ル基、 ト リ ア ル キ ル シ リ ル基 、 tert-ブチ ル ジ フ エ ニ ル シ リ ル基、 テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ ニ ル基ま たは tert-ブチル基を表す。 ） で 表さ れる 化合物、 ま たはその立体異性体、 並びに製薬 学 的 に許容 さ れる そ の塩ある いは溶媒和物か ら選択さ れ た 一種ま た は二種以上の化合物 を有効成分 と し て含有 し マ ト リ ッ ク ス メ タ ロ プロ テ ィ ナ ーゼ類 （MMPs) 及び、 ま た は腫瘍壊死因子- a (TNF- a ) 変換酵素の活性を阻害する こ と を特徴 と する メ 夕 口 プロ テ ィ ナ一 ゼ阻害剤。
4 . 組織分解に関す る病気の予防及び、 ま た は治療に請 求項（1 )記載の化合物を 含 むマ ト リ ッ ク ス メ タ 口 プ ロ テ イ ナーゼ類 （MMPs) 及び、ま たは腫瘍壊死因子- a (TNF- ο ) 変換酵素の活性を阻害する こ と を特徴 と する メ タ 口 プロ テ ィ ナ一ゼ阻害剤 を使用する こ と 。
5 . 下記一般式（I)の化合物の製造法であっ て、 一般式 (II)の コ ハ ク 酸誘導体 と 一般式（III)の ァ ミ ン誘導体 と を 反応 さ せ、 一般式（IV)で表さ れる エ ス テ ル化合物 と し た 後、 所望に よ り 、 Dを 目 的の官能基であ る R5に変換 し、 エ ス テ ル部位を ア ミ ド化合物に変換す る こ と を特徴 と す る 一般式（I)で表さ れる 化合物 ま たはその立体異性体、 並 びに製薬学的に許容さ れる その塩あ る いは溶媒和物の 製 ia法。
Figure imgf000118_0001
m rv
Figure imgf000118_0002
(式中、 Ri〜 R6は前記 と 同意義であ り 、 R7は、 （C C6) ア ル キ ル基、 ベ ン ジ ル基、 置換べ ン ジ ル基、 フ エ ナ シ ル 基ま たは 2,2,2-ト リ ク ロ 口 ェ チ ル基を表す。 Dは R5 と 同 意義かま た は水素 、 水酸基、 保護 さ れた リ ン酸基、 保護 さ れた ジホ ス ホ ノ メ チ ン基、 保護 さ れた ジカ ルボキ シ メ チ ン基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ 基、 保護 さ れた グア ニ ド基、 保護さ れた グ ア ニ ド メ チ レ ン基、 シ ァ ノ 基、 ア ミ ノ メ チ レ ン基、 ま たは保護 さ れた ア ミ ジ ノ 基を表す） 。
6 . 下記一般式（I)の化合物の 製造法で あ っ て、 一般式 (V)の化合物 と 所望 に よ り 水酸基を 保護 し た ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン ま たは その塩 と を反応 さ せ、 一般式（VI)の化合 物 と し た後、 付加反応を行い、 所望 に よ り 保護基を除 く 工程か ら な る こ と を特徴 と する前記一般式（I)で表 さ れ る 化合物ま たはその 立体異性体、 並びに製薬学的 に許容 さ れる その塩あ る いは溶媒和物の製造法。
Figure imgf000119_0001
(式中、 R! 〜 R6お よ び Dは前記 と 同意義であ る ）
下記一般式（III)
Figure imgf000119_0002
III
(式中、 R3、 R4お よ び Dは前記と 同意義であ る ） で表 さ れる 化合物。
8 . 下記一般式（IV)
Figure imgf000119_0003
IV
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R7お よ び Dは前記 と 同意義で あ る ） で表 さ れる 化合物。
9 . 下記一般式（V)
Figure imgf000120_0001
V
(式中、 R2、 R3、 R4お よ び Dは前記 と 同意義であ る ） で 表 さ れる 化合物。
1 0 . 下記一般式（VI)
Figure imgf000120_0002
(式中、 R2、 R3、 R4、 R6お よ び Dは前記 と 同意義であ る ） で表さ れる 化合物。
1 1 . 下記一般式（VII)
Figure imgf000120_0003
νπ
(式中、 Rl、 R2、 R3、 R4、 R6お よ び Dは前記 と 同意義で あ る ） で表さ れる 化合物。 要約書
一般式（I)
Figure imgf000121_0001
(式中、 R'は、 水素、 水酸基、 ァ リ ー ル（ -CJァ ル キ レ ン基ま た は -A-SOn-B 基 （A は、 （C,-Cft)ァ ルキ レ ン基を表 し、 B は、 （C C6)ァ ルキ ル基、 （C C T シ ル基、 ァ リ ー ル基ま た はへテ ロ サ イ ク リ ル基を表 し、 n は 0, 1 ま たは 2 のいずれかの数を表す。 ）を表 し、 R2は、 水素、 （C,-C6)ァ ル キ ル基、 （C^CJァ ルキ ルォ キ シ基 ま たは（C^CJT ル キ ルチ オ基を表 し、 R3及び R ま、 同一又は異な っ て、 水素、 (C,-C6)ァ ル キ ル基、 ァ リ ー ル基ま た は ァ リ ー ル（C^CJァ ルキ レ ン基を表 し、 R5は - Y-C基ま たは C基 （Y は（Ci-C6) ア ル キ レ ン 基、 酸素、 イ ミ ノ 基、 （Ci-C6)ア ル キ レ ン イ ミ ノ 基を表 し、 C は ス ル ホ ン酸基、 ホ ス ホ ン酸基、 ア ミ ジ ノ 基、 （Ci -C6)ァ シ ル基、 ァ シ ル イ ミ ド イ ル基、 ジホ ス ホ ノ メ チ ン基、 ジカ ルボ キ シ メ チ ン 基を表す。 ） を表 し 、 R6は、 水素、 未置換又は置換のベ ン ジ ル基、 ト リ ア ル キ ル シ リ ル 基、 tert-ブ チ ル ジ フ エ ニ ル シ リ ル基、 テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ ニ ル基ま た は tert-ブチ ル基を表す。 ） で表 さ れ る新規な化合物、 ま たはその立体異性体、 並びに製薬学 的 に許容 さ れる そ の塩及び溶媒和物及び製造方法あ る い は ま たそれ ら の化合物か ら 選択 さ れ た一種ま た は二種以 上の化合物 を有効成分 と し て含有す る マ ト リ ッ ク ス メ タ ロ ブ口 テ ィ ナ ーゼ類 （MMPs)及び、 ま たは TNF- α 変換酵 素 を 阻害する メ タ 口 プロ テ ィ ナ一ゼ阻害剤。 さ ら に一般 式（I)で表さ れる 化合物 を得る ための製造中間体及び製造 方法。
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