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WO1996033741A1 - Remedy for allergic diseases in the region of the nose - Google Patents

Remedy for allergic diseases in the region of the nose Download PDF

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WO1996033741A1
WO1996033741A1 PCT/JP1996/001083 JP9601083W WO9633741A1 WO 1996033741 A1 WO1996033741 A1 WO 1996033741A1 JP 9601083 W JP9601083 W JP 9601083W WO 9633741 A1 WO9633741 A1 WO 9633741A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
nasal
antibody production
ige antibody
therapeutic agent
compound
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP1996/001083
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Fuminori Tokumochi
Masako Kimura
Kunihiro Fukushi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Senju Pharmaceutical Co Ltd
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Senju Pharmaceutical Co Ltd
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Senju Pharmaceutical Co Ltd, Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Senju Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to EP96910218A priority patent/EP0769299A4/en
Priority to US08/750,060 priority patent/US5886045A/en
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Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for a local nasal allergic disease, and more particularly, to a therapeutic agent for a local nasal allergic disease containing an IgE antibody production inhibitor as an active ingredient.
  • type I immediate type, anaphylactic allergic reactions
  • Ig immunoglobulin E
  • the first step is the production of IgE antibodies and the binding of the produced IgE antibodies to mast cells or basophils, i.e., the sensitization process.
  • the second step is mast cells or basophils This is the process of degranulation of the sphere and the release of chemical mediators.
  • the third stage is the process of the release of the chemical mediators on the target organ (the garbage organ).
  • a type I allergic reaction leads to a symptom through the above-described reaction process for a foreign antigen.
  • allergic diseases have been treated by suppressing the above-mentioned second and / or third-stage reaction processes, i.e., by suppressing the release of chemical mediators associated with degranulation and / or Only symptomatic treatment, such as a method of suppressing the allergic reaction caused by a chemical messenger by its antagonism, has been performed.
  • symptomatic treatment such as a method of suppressing the allergic reaction caused by a chemical messenger by its antagonism
  • drugs that suppress the above-mentioned first step i.e., inhibitors of IgE antibody production
  • fundamental therapeutics for type I allergic reactions e.g.,
  • Figure 1 shows the experimental allergic rhinitis using a rat in Test Example 1.
  • -- 1 is a graph showing the anti-allergic effect of the therapeutic agent for nasal allergic disease of the present invention on the contrary.
  • the vertical axis indicates the amount of increase (gZml) from the initial value of the amount of dye at each time, and the horizontal axis indicates time (minutes). Disclosure of the invention
  • the present inventors generally point out that it is preferable to administer a drug only locally, considering the side effects and the like.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find an effective and safe therapeutic agent for allergic diseases locally at the nose. It was completed.
  • the present invention provides an effective and safe therapeutic agent for a local allergic disease comprising an IgE antibody production inhibitor as an active ingredient.
  • the present invention also provides a method for treating nasal local allergic disease, which comprises administering an effective amount of an IgE antibody production inhibitor for the treatment of nasal local allergic disease.
  • the present invention provides the use of an IgE antibody production inhibitor in the production of a therapeutic agent for nasal local allergic disease.
  • Examples of the IgE antibody production inhibitor which is the main component of the therapeutic agent for nasal local allergic disease of the present invention include the above-mentioned compounds A, CS-143, and the like. Among them, the physicochemical properties of compound A and the production method thereof are described, for example, in the above-mentioned JP-A-59-167564.
  • the therapeutic agent for local nasal allergic disease of the present invention has a systemic level of Ig in spite of having an excellent inhibitory action on Ig E antibody production by local nasal administration. Since it does not affect E antibody production, it can be used as an effective and safe drug for the treatment of local allergic diseases (eg, allergic rhinitis).
  • local allergic diseases eg, allergic rhinitis
  • the therapeutic agent for nasal local allergic disease of the present invention includes, for example, an IgE antibody production inhibitor (eg, compound A, etc.), which is usually a known pharmacologically acceptable carrier, excipient, or the like. It can be mixed with a diluent or the like and formulated as a parenteral preparation such as a nasal solution (nasal solution or nasal suspension) or nasal plaster according to a known method.
  • an IgE antibody production inhibitor eg, compound A, etc.
  • a parenteral preparation such as a nasal solution (nasal solution or nasal suspension) or nasal plaster according to a known method.
  • the agent for treating an allergic disease of the present invention when used as a nasal solution, a buffer, an isotonic agent, a preservative, and a pH adjusting agent usually contained in the nasal solution unless the purpose of the present invention is impaired.
  • a buffer an isotonic agent, a preservative, and a pH adjusting agent usually contained in the nasal solution unless the purpose of the present invention is impaired.
  • Various additives such as an agent, a thickener, a chelating agent, and a suspending agent can be appropriately added.
  • the buffer examples include a phosphate buffer (eg, dihydrogen phosphate monosodium dihydrate, etc.), a carbonate buffer (eg, sodium hydrogen carbonate, etc.), a borate buffer (eg, Eg, borax, etc.), citrate buffer (eg, Sodium 'dihydrate etc.), tartrate buffer (eg, sodium tartrate, etc.), acetate buffer (eg, sodium acetate, etc.), amino acid (eg, sodium glutamate, £ -aminocaproic acid, etc.) .
  • a phosphate buffer eg, dihydrogen phosphate monosodium dihydrate, etc.
  • a carbonate buffer eg, sodium hydrogen carbonate, etc.
  • a borate buffer eg, Eg, borax, etc.
  • citrate buffer eg, Sodium 'dihydrate etc.
  • tartrate buffer eg, sodium tartrate, etc.
  • acetate buffer eg, sodium acetate, etc.
  • tonicity agent examples include sugars such as sorbitol, glucose, and mannitol; polyhydric alcohols such as glycerin, polyethylene glycol, and propylene glycol; and salts such as sodium chloride.
  • preservatives include, for example, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, methyl parahydroxybenzoate, paraoxybenzoic acid esters such as ethyl parahydroxybenzoate, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, sorbic acid or a salt thereof, thimerosal, Chlorobutanol and the like.
  • pH adjuster examples include hydrochloric acid, acetic acid, phosphoric acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and borax.
  • thickener examples include hydroxyxethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxymethylcellulose, and salts thereof.
  • Examples of the chelating agent include sodium edetate, condensed sodium phosphate and the like.
  • suspending agent examples include polysorbate 80 and the like.
  • the therapeutic agent for allergic diseases of the present invention is used as a point solution, sterilized purified water, distilled water for injection, water for injection, castor oil and the like are appropriately used as the solvent.
  • the therapeutic agent for allergic disease of the present invention is used as a nasal ointment
  • purified lanolin, white acerin, plastibase, liquid paraffin, and the like are appropriately used as the nasal ointment base.
  • one or more other allergic disease therapeutic agents may be appropriately added as long as the object of the present invention is not violated.
  • the therapeutic agent for allergic disease of the present invention appropriately contains other active ingredients in addition to the above-mentioned inhibitor of IgE antibody production, which is the active ingredient, unless it violates the purpose of the present invention. May be.
  • the therapeutic agent for local nasal allergic disease of the present invention has low toxicity, and is non-oral to mammals (eg, human, monkey, mouse, mouse, dog, cat, rabbit, mouse, etc.). It can be administered safely.
  • mammals eg, human, monkey, mouse, mouse, dog, cat, rabbit, mouse, etc.
  • the dose of the therapeutic agent for allergic diseases varies depending on the administration route, symptoms, age, weight, etc. of the patient.
  • the active ingredient when used as a nasal drop for a patient suffering from an allergic disease in an adult, the active ingredient may be used as About 0.01 to: L 0.0 wZv%, preferably about 0.1 to 7.5 wZv%, more preferably about 0.5 to 5.0 wZv%
  • the compound A which is an active ingredient, is used in an amount of about 0.01 to: L 0.0 wZw%, preferably about 0.1 to 7.0.
  • a nasal plaster containing 5 w / w%, more preferably about 0.5 to 5.0 wZw%, 1 to 5 times depending on the symptoms use a nasal ointment to elongate the nasal ointment into a narrow and nasal cavity. It is desirable to put it in and apply it while gently massaging it.
  • a nasal drop was prepared in the following manner by a conventional method.
  • a nasal drop was prepared in the following manner by a conventional method.
  • a nasal drop was prepared in the following manner by a conventional method.
  • a point calculation solution was prepared according to a conventional method according to the following formulation.
  • a nasal drop was prepared in the following manner by a conventional method.
  • a nasal plaster was prepared according to the following formulation by a conventional method.
  • a nasal drop was prepared in the following manner by a conventional method.
  • a nasal drop was prepared in the following manner by a conventional method.
  • a nasal drop was prepared in the following manner by a conventional method.
  • Rats are fed feed (Lab MR Stock, manufactured by Nippon Akira Industries Co., Ltd.) and water freely in a breeding room with a temperature of 23 ⁇ 2 ° C and a humidity of 55 ⁇ 10%. Bred.
  • the 5% compound A nasal solution of Example 9 (hereinafter abbreviated as compound A nasal solution) is used.
  • compound A nasal solution As a comparative substance, tranilast is used.
  • a solution hereinafter abbreviated as “tranilast oral solution”) dissolved in an equivalent volume of sodium hydrogen carbonate solution so as to obtain 10 OmgZkg (rat) was used as a control substance, and physiological saline was used as a control substance.
  • Compound A nasal drop administration group (hereinafter abbreviated as Compound A nasal group), Tranilast oral solution oral administration group (abbreviated as tranilast oral group) and physiological saline nasal administration group (hereinafter a control group) ) Were used for each group.
  • OA ovaluminin
  • 1 ml of physiological saline 1 mg of ovaluminin (hereinafter abbreviated as OA) dissolved in 1 ml of physiological saline is dividedly administered into the thigh muscle of the rat, and at the same time, 2 ⁇ 10 1 D pertussis killed bacteria are intraperitoneally administered as an adjuvant
  • Rats were anesthetized with pentobarbital 12-14 days after sensitization.
  • the esophagus was ligated after inserting a forcenula.
  • a polyethylene tube was inserted from the esophagus to the posterior nostril, and physiological saline was perfused with a perfusion pump at a flow rate of 0.25 ml / min.
  • Compound A nasal solution and physiological saline were instilled into nasal passages 201 times for 4 consecutive days for 20 consecutive days before sensitization 5.
  • the oral solution of tranilast was orally administered once per dose of lm1. The test was performed by Dunnett's test.
  • both the Compound A nasal group and the Tranilast oral group significantly (p ⁇ 0.05) suppressed pigment leakage and showed superior anti-allergy by topical nasal administration as compared to the control group. It was found that the compound A nasal group exerts an antiallergic effect more rapidly after administration than the oral tranilast group.
  • the effect of the therapeutic agent for nasal local allergic disease of the present invention on IgE antibody production at a systemic level was examined.
  • the compound A-containing nasal solution was the compound A-nasal solution used in Test Example 1, and the compound A-containing oral solution was prepared by dissolving Compound A in distilled water so as to obtain 1 OmgZkg (rat).
  • the dissolved substance was used as a control substance, and a physiological saline solution was used.
  • Compound A nasal solution administration group (hereinafter abbreviated as Compound A nasal administration group), Compound A oral solution oral administration group (hereinafter abbreviated compound A oral administration group), physiology
  • the nasal saline administration group was divided into three groups, and seven animals were used in each group.
  • Compound A point # solution and physiological saline solution were instilled 201 times in both nostrils 4 times for 20 consecutive days from 1 before sensitization 5.
  • Compound A oral solution lm1 was orally administered once.
  • rank Waken constant of the Wilcoxon rank (Wiicoxon rank sum test) were carried out ⁇ Koyori 0
  • the therapeutic agent for allergic disease of the present invention shows a superior inhibitory effect on IgE antibody production when administered locally to the nose, but has a systemic level.

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Description

明 細 書
鼻局所ァレルギ一性疾患治療剤 技術分野
本発明は、 鼻局所アレルギー性疾患治療剤、 さらに詳しくは、 I g E抗 体産生抑制剤を有効成分とする鼻局所アレルギー性疾患治療剤に関する。 背景技術
アレルギー反応には I型、 I I型、 I I I型および I V型の 4種類があ るが、 そのなかでも I型 （即時型、 アナフィラキシー性） アレルギー反応 は、 免疫グロブリン （immunoglobulin) E (以下、 I g E抗体と略称する） が反応関与因子となって引き起こされる反応であり、 その反応過程は大別 すると、 つぎの 3段階に分けることができる。 すなわち、 第 1段階は、 I g E抗体産生とその産生された I g E抗体の肥満細胞または好塩基球へ の結合、 すなわち、 感作過程であり、 第 2段階は、 肥満細胞または好塩基 球の脱顆粒および化学伝達物質の遊離過程であり、 第 3段階は、 遊離した 化学伝達物質の標的器官 （縢器） に対する作用発現過程である。 このよう に、 I型アレルギー反応は、 外来抗原に対して上記の反応過程を介して症 状を呈するに至る。
また、 従来、 アレルギー性疾患の治療は、 上記の第 2段階およびノまた は第 3段階の反応過程を抑制する方法、 すなわち、 脱顆粒に伴う化学伝達 物質の遊離を抑制する方法および または遊離した化学伝達物質によって 惹起されるアレルギー反応をその拮抗作用により抑制する方法などの対症 療法が行われているに過ぎなかった。 これらの対症療法は、 アレルギー性 疾患治療剤の全身投与のみならず、 鼻などの局所投与でも有効であること が既に知られているが、 I型アレルギー反応の根本である第 1段階の
I g E抗体の産生を抑制するものではないので、 その効果には限界があつ た。
近年、 I型アレルギー反応の根本的治療薬として、 上記の第 1段階を抑 制する薬剤、 すなわち、 I g E抗体産生抑制剤が開発中であり 〔例えば、
( 2 - 〔4一 （3—エトキシー 2—ハイ ドロキシプロボキン） フエ二ルカ ルバモイル〕 ェチル } ジメチルスルホニゥ厶 p— トルエンスルホネー ト (トシル酸スブラタスト、 以下、 化合物 Aと略称することもある） 、 ェチ ルー 2， 6—ビス一 （N—メチルカルバモイル） ピリ ジン一 4一力ルボン 酸 （以下、 C S— 1 4 3 3と略称することもある） など〕 、 その全身投与、 すなわち、 経口投与等による抗アレルギー効果についての報告がなされて いる 〔化合物 Aについては、 特開昭 5 9— 1 6 7 5 6 4号公報、 ニュー · カレン ト （New Current) 、 第 3巻、 第 2 6号、 1 9 9 2年など、 C S— 1 4 3 3については、 アレルギー、 第 3 6巻、 第 8号、 1 9 8 7年など〕 。 また、 化合物 Aなどの眼局所投与については、 点眼投与等による抗アレル ギー効果についての報告がなされている（E P— A— 6 2 4 . 3 6 7など）。 しかし、 鼻局所による I g E抗体産生のメカニズムが明らかでないため、 鼻局所粘膜ァレルギ一反応に適応する薬剤を、 鼻局所に適用した場合の効 果発現に関する報告は未だなされていないのが現状である。
上記のように、 これまでのところ、 鼻局所で有効かつ安全なアレルギー 性疾患治療剤には未だ満足すべきものがないのが現状であり、 本発明の目 的は、 優れた鼻局所アレルギー性疾患治療剤を提供することにある。 図面の簡単な説明
図 1は、 試験例 1における、 ラッ トを用いた実験的アレルギー性鼻炎に
- - 対する本発明の鼻局所ァレルギ一性疾患治療剤の抗ァレルギ一効果を示し たグラフである。
縦軸は各時間の色素量の初期値からの増加量 （ g Zm l ) を、 横軸は 時間 （分） をそれぞれ表す。 発明の開示
そこで、 このような現状に鑑みて、 本発明者らは、 一般的に薬剤は、 副 作用等を考盧すると、 局所に限定して投与されることが好ましいこと、 ま た、 薬剤の移行性を考慮した場合、 全身投与よりも局所投与の方が好まし いとの観点に立って、 鼻の局所で有効かつ安全なアレルギー性疾患治療剤 を見出すべく、 鋭意研究を重ねた結果、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、 I g E抗体産生抑制剤を有効成分とする有効かつ 安全な算局所アレルギー性疾患治療剤を提供するものである。
また、 本発明は、 I g E抗体産生抑制剤の有効量を鼻局所アレルギー性 疾患の治療のために投与することを特徴とする鼻局所ァレルギ一性疾患の 治療方法を提供するものである。
更に、 本発明は、 鼻局所アレルギー性疾患治療剤の製造における I g E 抗体産生抑制剤の使用を提供するものである。
特に、 本発明は、 式 （ I ) ：
( I )
Figure imgf000005_0001
で表される { 2— 〔4一 （3—エトキン一 2—ハイ ドロキシプロボキシ） フエ二ルカルバモイル〕 ェチル } ジメチルスルホニゥム p—トルエンス ルホネート （すなわち、 化合物 A ) を有効成分として含有する、 有効かつ 安全な鼻局所アレルギー性疾患治療剤を提供するものである。
本発明の鼻局所アレルギー性疾患治療剤の主成分である I g E抗体産生 抑制剤としては、 例えば、 上記の化合物 A、 C S— 1 4 3 3等が挙げられ る。 それらのうち、 化合物 Aの理化学的性状およびその製造法は、 例えば、 上記の特開昭 5 9— 1 6 7 5 6 4号公報に記載されている。
本発明の鼻局所アレルギー性疾患治療剤は、 後に記載する試験例より明 らかなように、 鼻局所投与により優れた I g E抗体産生抑制作用を有する にもかかわらず、 全身レベルでの I g E抗体産生には影響を及ぼさないの で、 鼻局所のアレルギー性疾患 （例えば、 アレルギー性鼻炎など） の治療 に有効かつ安全な薬剤として用いることができる。
本発明の鼻局所アレルギー性疾患治療剤は、 例えば、 I g E抗体産生抑 制剤 （例、 化合物 Aなど） を、 通常、 それ自体公知の薬理学的に許容され 得る担体、 賦形剤、 希釈剤などと混合し、 公知の方法に従って、 例えば、 点 *液 （点鼻用溶液または点鼻用懸濁液） 、 鼻钦膏剤などの非経口剤とし て製剤化することができる。
例えば、 本発明のアレルギー性疾患治療剤を点鼻液として用いる場合は、 本発明の目的を損なわないかぎり、 点鼻液に通常配合される緩衝剤、 等張 化剤、 防腐剤、 p H調整剤、 增粘剤、 キレート剤、 懸濁化剤などの各種添 加剤を適宜に添加することができる。
緩衝剤としては、 例えば、 リン酸塩緩衝剤 （例、 リン酸ニ水素一ナトリ ゥム ·二水和物など） 、 炭酸塩緩衝剤 （例、 炭酸水素ナトリウムなど） 、 ホウ酸塩緩衝剤 （例、 ホウ砂など） 、 クェン酸塩緩衝剤 （例、 クェン酸三 ナトリウム '二水和物など） 、 酒石酸緩衝剤（例、 酒石酸ナトリウ厶など）、 酢酸塩緩衝剤 （例、 酢酸ナトリウムなど） 、 アミノ酸 （例、 グルタミン酸 ナトリウム、 £一アミノカプロン酸など） などが挙げられる。
等張化剤としては、 例えば、 ソルビトール、 グルコース、 マンニトール などの糖類、 グリセリン、 ポリエチレングリコール、 プロピレングリコー ルなどの多価アルコール類、 塩化ナトリウムなどの塩類などが挙げられる。 防腐剤としては、 例えば、 塩化ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥ厶、 パラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸ェチルなどのパラォキシ 安息香酸エステル類、 ベンジルアルコール、 フヱネチルアルコール、 ソル ビン酸またはその塩、 チメロサール、 クロロブタノールなどが挙げられる。 p H調整剤としては、 例えば、 塩酸、 酢酸、 リン酸、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 ホウ砂などが挙げられる。
增粘剤としては、 例えば、 ヒ ドロキシェチルセルロース、 ヒ ドロキシブ 口ピルセルロース、 メチルセルロース、 ヒ ドロキシブ口ピルメチルセル口 ース、 カルボキシメチルセルロースおよびその塩などが挙げられる。
キレート剤としては、 例えば、 ェデト酸ナトリウム、 縮合リン酸ナトリ ゥムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、 例えば、 ポリソルベート 8 0などが挙げられる。 また、 本発明のアレルギー性疾患治療剤を点 *液として用いる場合、 そ の溶剤としては、 滅菌精製水、 注射用蒸留水、 注射用水、 ヒマシ油などが 適宜に用いられる。
さらに、 本発明のァレルギ一性疾患治療剤を鼻軟膏剤として用いる場合、 その鼻钦膏基剤としては、 精製ラノリン、 白色ヮセリン、 プラスチベース、 流動パラフィ ンなどが適宜に用いられる。
一 D ' 本発明のアレルギー性疾患治療剤には、 本発明の目的に反しないかぎり、 さらに他のアレルギー性疾患治療剤の 1種または 2種以上を適宜加えても よい。
また、 本発明のアレルギー性疾患治療剤には、 本発明の目的に反しない かぎり、 その有効成分である上記の I g E抗体産生抑制剤の他に、 他の薬 効を有する成分を適宜含有させてもよい。
本発明の鼻局所アレルギー性疾患治療剤は、 毒性も低く、 哺乳動物 (例、 ヒ ト、 サル、 ゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 ネコ、 ゥサギ、 ネズミ等） に対し、 非経 口的に安全に投与することができる。
該アレルギー性疾患治療剤の投与量は、 投与ルート、 症状、 患者の 年齢、 体重などによっても異なるが、 例えば、 成人のアレルギー性疾患 に罹患した患者に点鼻液として用いる場合は、 有効成分である化合物 Aを 約 0. 0 1〜： L 0. 0 wZ v %、 好ましくは約 0. 1〜7. 5 wZ v %、 さらに好ましくは 0. 5〜5. 0 wZ v %程度含有する点鼻液として、 症 状に応じて 1回量 1〜数滴を 1曰 1〜 5回投与することが望ましい。 また、 成人のアレルギー性疾患に罹患した患者に鼻軟膏剤として用いる場合は、 有効成分である化合物 Aを約 0. 0 1〜： L 0. 0 wZw%、 好ましくは 約 0. 1〜7. 5 w/w%、 さらに好ましくは 0. 5〜5 . 0 wZw%程 度含有する鼻钦膏剤として、 症状に応じて 1曰 1〜5回、 点鼻棒を用いて 鼻軟膏を細長く鼻腔内に入れ、 軽くマッサージしながら、 塗布投与するこ とが望ましい。 実施例
以下に、 実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明し、 試験例により本 発明の効果を明らかにするが、 これらは単なる例示であって、 これらによ り本発明の範囲が限定されるものではない。
実施例 1
点鼻液
つぎの処方で常法により点鼻液を調製した。
化合物 A 0. 5 g 塩化ナトリウム 0. 9 S リン酸ニ水素一ナ卜リウムニ水和物 0. 1 S 塩化ベンザルコニゥム 0. 005 g 水酸化ナ ト リウム 適量
(pH6. 0) 滅菌精製水を加えて全量で 100mlにする,
実施例 2
点鼻液
つぎの処方で常法により点鼻液を調製した。
化合物 A 5. 0 g 濃グリセリ ン 2. 6 g 酢酸ナトリウム 0. 1 g 塩化ベンザルコニゥム 0. 005 g 希塩酸
(pH5. 0) 滅菌精製水を加えて全量で 100mlにする,
実施例 3
点鼻液
つぎの処方で常法により点鼻液を調製した。
化合物 A 3. 0 g マンニトール δ. 0 g 詐酸ナトリウム 0. 1 g クロロブタノール 0. 2 g 塩化べンゼトニゥム 0. 005 g 希塩酸 適量
(pH4. 0) 滅菌精製水を加えて全量で 100mlにする £
実施例 4
点鼻液
つぎの処方で常法により点算液を調製した。
化合物 A 2. 0 g 濃グリセリ ン 2. 6 g 酢酸ナトリゥム 0. 05 g ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 0. 1 パラォキシ安息香酸メチル 0. 02 g パラォキシ安息香酸プロピル 0. 01 g 希塩酸 適量
(pH5. 5) 滅菌精製水を加えて全量で 100 m 1にする,
実施例 5
点鼻液
つぎの処方で常法により点鼻液を調製した。
化合物 A 1. 0 g 塩化ナトリウム 0. 9 g クェン酸三ナ トリゥムニ水和物 0. 02 g パラォキシ安息香酸メチル 0. 02 g クロロブタノ一ノレ 0. 1 g 酢酸 適量
(pH4. 5) 滅菌精製水を加えて全量で 100mlにする (
実施例 6
鼻軟膏剤
つぎの処方で常法により鼻钦膏剤を調製した。
化合物 A 0 g 流動パラフィ ン 0 g 白色ヮセリンを加えて全量で 100 gにする c
実施例 7
点鼻液
つぎの処方で常法により点鼻液を調製した。
化合物 A 2. 0 g 澳グリセリ ン 2. 6 g リン酸ニ水素ーナトリウムニ水和物 0. 1 g 塩化ベンザルコニゥム 0. 005 g 水酸化ナトリウム 適量
(pH6. 0) 滅菌精製水を加えて全量で 100mlにする (
実施例 8
点鼻液
つぎの処方で常法により点鼻液を調製した。
化合物 A 0. 2 g 塩化ナトリウム 0. 9 g 酢酸ナトリゥム 0. 1 g 塩化ベンザルコニゥム 0. 005 g 酢酸 適量
(pH4. 5) 滅菌精製水を加えて全量で 10 Om 1にする,
実施例 9
点鼻液
つぎの処方で常法により点鼻液を調製した。
化合物 A 5. 0 g 塩化ナトリウム 0. 9 g ^酸ナトリウム 0. 05 g パラォキシ安息香酸メチル 0. 026 g パラォキシ安息香酸プロピル 0. 014 g クロロブタノール 0. 3 g 希塩酸 適量
(pH4. 5) 試験例 1
能動感作ラッ トを用いて、 実験的アレルギー性鼻炎に対する本発明の鼻 局所アレルギー性疾患治療剤の抗アレルギー効果を、 鼻粘膜における色素 漏出 Jtを指標として検討した。
試験動物
体重約 250 gのスプラーグ ' ドーレイ （Sprague-Dawley) 系雄性ラッ 卜を使用した。 ラッ トは温度 23±2°C、 湿度 55± 10%の飼育室にて 飼料 （ラボ MRストック、 日本晨産工業株式会社製） と水を自由に与えて 飼育した。
試験物質
本発明の鼻局所アレルギー性疾患治療剤の代表例としては、 実施例 9の 5%化合物 A点鼻液 （以下、 化合物 A点鼻液と略称する） を、 比較物質と しては、 トラニラストを 10 OmgZk g (ラッ ト） になるように、 当モ ル量の炭酸水素ナトリウム溶液に溶解した液剤 （以下、 トラニラスト経口 液剤と略称する） を、 対照物質としては、 生理食塩液を使用した。
試験動物の群分け
化合物 A点鼻液投与群 （以下、 化合物 A点鼻群と略称する） 、 トラニラ スト経口液剤経口投与群 （以下、 トラニラスト経口群と略称する） および 生理食塩液点鼻投与群 （以下、 対照群と略称する） の各群につき、 8匹ず つのラッ トを用いた。
試験方法および試験結果
生理食塩液 lmlに溶解した lmgのォブアルミ ン （以下、 OAと略称 する） をラッ 卜の大腿筋内に分割投与し、 同時にアジュバントとして百日 咳死菌 2 X 101 D個を腹腔内に投与して能動感作動物を作製した。 感作 12〜14日後に、 ラッ トをペントバルビタールにより麻酔した。 気道確 保のため、 力ニューレを挿入後、 食道を結紮した。 食道から後鼻孔までポ リエチレンチューブを挿入し、 灌流ポンプで生理食塩液を 0. 25ml/ 分の流速で灌流した。
つぎに、 4%ブリリアントブルー（brilliant blue)を 0. 5/i lZkg 静脈内投与し、 10分間、 鼻吻より流出する灌流液を採取した。 それぞれ の液の色素量を測定し、 その液の色素量を、 初期値とした。 さらに、 OA 生理食塩液溶液 （Smg/m 1 ) を灌流し、 同様に灌流液を 10分毎に 5 回採取した。 その灌流液の色素量を測定し、 初期値からの色素増加量を求 めた。 その結果を図 1に示した。
なお、 化合物 A点鼻液と生理食塩液は感作 5曰前より連続 20日間、 1 日 4回両鼻孔に 20 1ずつ点鼻した。 また、 トラニラス ト経口液剤は 1 曰 1回 lm 1を経口投与した。 検定は、 ダネッ ト検定 （Dunnett's test) により行った。
図 1に示したように、 対照群に比べて、 化合物 A点鼻群とトラニラスト 経口群は共に有意に （p<0. 05) 色素漏出を抑制し、 鼻局所投与によ り優れた抗アレルギー作用を示し、 特に化合物 A点鼻群は、 トラニラス ト 経口群よりも投与後速やかに抗ァレルギ一作用を発揮することが判った。
試験例 2
ラッ トを用いて、 本発明の鼻局所アレルギー性疾患治療剤の全身レベル での I gE抗体産生に対する影響を検討した。
試験動物
体重約 250 gのスプラーグ · ドーレイ （Sprague-Dawley) 系雄性ラッ トを使用した。 ラッ トは温度 23±2。C、 湿度 55±10%の飼育室にて 飼料 （ラボ MRストック、 日本農産工業株式会社製） と水を自由に与えて 飼育した。
試験物質
化合物 A含有点鼻液としては、 試験例 1で用いた化合物 A点鼻液を、 化 合物 A含有経口液剤としては、 化合物 Aを 1 OmgZkg (ラッ 卜） にな るように、 蒸留水に溶解したものを、 対照物質としては、 生理食塩液をそ れぞれ使用した。
試験動物の群分け
化合物 A点鼻液投与群 （以下、 化合物 A点鼻投与群と略称する） 、 化合 物 A経口液剤経口投与群 （以下、 化合物 A経口投与群と略称する） 、 生理 食塩液点鼻投与群の 3群に分け、 各群 7匹ずつ使用した。
試験方法および試験結果
生理食塩液 lm 1に溶解した lmgの OAをラッ 卜の大腿筋内に分割投 与し、 同時にアジュバントとして百日咳死菌 2 X 101D個を腹腔内に投与 して能動感作動物を作製した。 感作 12〜14曰後に採血を行い、 ラッ ト の抗 OA · I g E抗体価をォヴァリ （Ovary Z) 〔プログレス ォブ ァ レルギ一 （Progress of Allergy) 第 5巻、 第 459頁、 1958年〕 の 方法に準じて血清中 I gE抗体を測定し、 各試験物質の血清中 I gE抗体 レベルへ及ぼす影饗を調べた。 その結果を表 1に示した。
なお、 化合物 A点 #液と生理食塩液は感作 5曰前より連铳 20日間、 1 曰 4回両鼻孔に 20 1ずつ点鼻した。 また、 化合物 A経口液剤は、 1曰 1回 lm 1を経口投与した。 検定は、 ウィルコクソン · ランクの順位和検 定 (Wiicoxon rank sum test) {こより行った 0
各試験物質の血清中 I gE抗体レベルへ及ぼす影饗
Figure imgf000015_0001
(注） 上記表中、 各値は平均 ±標準誤差を意味する。 また、 *は 有意差があることを意味する。 * ： P< 0. 05 試験結果 ·
表 1に示したように、 化合物 A経口投与群では PC A titerとして 1 : 27·5β= ϋ 34 (約 i 88. 7倍） と有意 （ρ < 0. 05) な差を示し、 全身レベルでの I g E抗体産生抑制作用を示した。 しかし、 化合物 A点鼻 投与群では 1 ： 29 71i 0 24 (837. 5倍） と対照群と同程度の高値を 示し、 全身レベルでの I gE抗体産生には影響を及ぼさないことが判った。 以上の試験例 1および 2の結果から、 化合物 Aは鼻局所投与において優 れた I gE抗体産生抑制効果を示すにもかかわらず、 全身レベルでの
I gE抗体産生には影響を及ぼさないことが判った。
このように、 本発明のアレルギー性疾患治療剤は鼻局所投与において優 れた I gE抗体産生抑制効果を示すにもかかわらず、 全身レベルでの
I gE抗体産生には全く影響を及ぼさないので、 鼻局所のアレルギー性疾 患の治療のために安全に使用することができる。

Claims

請求の範囲
1. I gE抗体産生抑制剤を有効成分とする鼻局所アレルギー性疾患治 療剤。
2. I gE抗体産生抑制剤が式 （ I ) ：
Figure imgf000017_0001
で表される化合物またはその薬理学的に許容できる塩である請求項 1記載 の治療剤。
3. 剤形が点鼻液である請求項 2記載の治療剤。
4. I gE抗体産生抑制剤の濃度が 0. 01〜10. 0wZv%である 請求項 3記載の治療剤。
5. 剤形が鼻钦膏剤である請求項 2記載の治療剤。
6. I gE抗体産生抑制剤の濃度が 0. 01〜10. 0wZw%である 請求項 5記載の治療剤。
7. I gE抗体産生抑制剤の有効量を鼻局所アレルギー性疾患の治療の ために投与することを特徴とする鼻局所アレルギー性疾患の治療方法。
8. I gE抗体産生抑制剤が式 （ I )
( I )
Figure imgf000018_0001
で表される化合物またはその薬理学的に許容できる塩である請求項 7記載 の治療方法。
9. #局所アレルギー性疾患治療剤の製造における I gE抗体産生抑制 剤の使用。
10. I gE抗体産生抑制剤が式 （ I ) ：
( I )
Figure imgf000018_0002
で表される化合物またはその薬理学的に許容できる塩である請求項 9記載 の使用。
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