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WO1996031218A1 - Pharmaceutical composition containing sucralfate - Google Patents

Pharmaceutical composition containing sucralfate Download PDF

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WO1996031218A1
WO1996031218A1 PCT/JP1996/000891 JP9600891W WO9631218A1 WO 1996031218 A1 WO1996031218 A1 WO 1996031218A1 JP 9600891 W JP9600891 W JP 9600891W WO 9631218 A1 WO9631218 A1 WO 9631218A1
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WO
WIPO (PCT)
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drug
release
sucralfate
granule
tablet
Prior art date
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Application number
PCT/JP1996/000891
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English (en)
French (fr)
Inventor
Shoichi Higo
Kazuo Igusa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to US08/930,263 priority patent/US5985843A/en
Priority to KR1019970706930A priority patent/KR19980703526A/ko
Priority to EP96907749A priority patent/EP0823255A4/en
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    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
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    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Definitions

  • the present invention relates to a preparation in which a drug is formulated at the same time as sucralfate, and which maintains the original absorption characteristics without the drug being adsorbed and trapped by skuralfat.
  • Sucralfate forms a bioadhesive gel in the gastrointestinal tract due to stomach acid and adheres to the gastrointestinal mucosa, providing a local protective barrier.
  • this protective barrier protects the gastrointestinal mucosa from excessive gastric acid and the like, and exerts a healing effect by promoting the repair action of the living body's own gastric mucosa.
  • sucralfate is being co-administered with various drugs in hopes of protecting the gastric mucosa.
  • the bioadhesive gel composition formed by sucralfate absorbs the drug, traps it in the gel composition, or forms a complex. In some cases, the absorption of the drug itself is inhibited or delayed due to such effects.
  • Bruwesrs et al. Found that Tmax, Cmax, AUC, and bioavailability of ciprofloxacin were significantly reduced by combined use with sucralfate. (Drug Invest .. 2 (3): 197. 1990) o
  • Lafontaine et al. Reported the absorption delay of naproxen by sucralfate (C1in. 1990), C antral et al.
  • sucralfate and another drug it is possible to adversely affect the absorption of the drug by the action of adsorption or trapping of that drug, Almost no effective methodology or means has been proposed to avoid this.
  • An object of the present invention is to eliminate the action of a drug caused by sucralphate in a preparation containing sucralfate and another drug at the same time, and to assure the original bioavailability of the drug.
  • the present inventors have conducted intensive studies to provide a formulation for avoiding the absorption inhibition effect of sucralfate in a formulation containing sucralfate and another drug at the same time.
  • FIG. 1 is an explanatory diagram showing a two-granule mixed preparation or a two-particle mixed preparation of the present invention, which is obtained by mixing an immediate release granule and a slow release granule.
  • FIG. 2 is an explanatory view showing a two-layer or three-layer tablet of the present invention comprising a layer of a quick release portion and a layer of a slow release portion.
  • FIG. 3 is an explanatory view showing a tablet of the present invention in which the core tablet has a slow release and the outer layer tablet has a quick release. It is.
  • FIG. 4 is an explanatory view showing a tablet of the present invention comprising a quick-release matrix containing dispersed-release granules in a dispersed state.
  • FIG. 5 is an explanatory diagram showing a tablet in which the periphery of a slow-release core tablet is coated with an immediate-release film containing a drug.
  • FIG. 6 is an explanatory view showing a granule preparation coated with a drug-containing immediate-release film around delayed-release nuclear granules.
  • FIG. 7 is an explanatory view showing a granule preparation in which the periphery of a slow-release nuclear granule is coated with a quick-release drug powder.
  • FIG. 8 is an explanatory diagram showing a capsule filled with a mixture of a combination of a slow release tablet, granules or powder and an immediate release tablet, granules or powder.
  • FIG. 9 is a graph showing the elution curves of cimetidine in the granular preparations of Examples and Comparative Examples.
  • FIG. 10 is a graph showing a dissolution curve of famotidine in the tablets of Examples and Comparative Examples.
  • the drug contained in the immediate release portion of the drug product containing sucralfate and another drug is rapidly disintegrated and eluted, and then the sucralphate contained in the delayed release portion is disintegrated later than this.
  • ⁇ Provides a formulation to be released. Drugs that have been previously disintegrated and eluted by this formulation are immediately dissolved or dispersed in biological secretions such as gastric juice, and are affected by adsorption or trapping by sucralfate, which later disintegrates and gels with gastric acid. Transfer to the absorption site is possible without suffering.
  • the present invention is intended to limit the components contained in the delayed-release portion to sucralfate, and to provide techniques and additives for disintegration delay used in the delayed-release portion, or to disintegrate in the immediate-release portion.
  • Formulation technology for promotion ⁇ There is no limitation on the types of additives and the amount to be distributed.
  • the formulation technology for obtaining the delayed-release portion is represented by oily bases such as hardened oils and fatty acids such as fatty acids, and cellulose derivatives such as methylcellulose, hydroxypropylcellulose, and hydroxyquinpropylmethylcellulose.
  • Water-soluble polymer Gel-forming bases such as E.g., hydrophobic bases such as ethylcellulose and acrylic acid copolymers, etc. And the like.
  • an effervescent base typified by sodium bicarbonate, citric acid, etc.
  • composition or dosage form of the immediate release portion and the slow release portion is not limited.
  • the drug used in the present invention is a drug which is adsorbed and trapped by sucralfate and is inhibited from being absorbed.
  • examples thereof include antiepileptic drugs diazebam and funinitoin; antipyretic analgesics acetaminophen, aspirin, ibuprofen and ketopp.
  • dosage forms in which the invention can be practiced include the following, but may have any other structure as long as the dosage form is capable of practicing the invention: 1 A two-granule mixed preparation or a two-particle mixed preparation, which is manufactured by mixing immediate release granules and slow release granules.
  • Two-layer or three-layer tablet consisting of a layer for immediate release and a layer for slow release
  • ⁇ ⁇ tablets consisting of immediate-release matrix containing dispersed-release granules in a dispersed state
  • Liquid or gel preparations in which delayed release particles are dispersed in an aqueous solution or gel containing a drug.
  • the use amount of sucralfate contained in the delayed-release part is not particularly limited, but a usual dose of sucralfate is 300 mg to 1200 mg, preferably 500 mg to 108 Omg, which is a single dose.
  • the amount of the drug contained in the immediate-release part is not particularly limited either, and is preferably an amount that can be expected to have normal drug efficacy.
  • Cimetidine and lactose were weighed, mixed, kneaded with water, granulated by extrusion granulation, and dried.
  • Each granule was weighed and mixed according to the prescribed amount to produce a two-granule preparation.
  • Inner core tablet A small amount of powder of sucralfate, sucrose fatty acid ester, and magnesium stearate is mixed and mixed, and a tablet of 147 mg is made by direct compression method, coated with hydroxypropyl methylcellulose to form an inner core tablet.
  • Outer core tablet The mixed base powder is granulated using 70% ethanol solution of hydroxypropylcellulose, dried, mixed with magnesium stearate, and coated with a cored tablet machine. Make dry coated tablets.
  • the inner core tablet was made into 320 mg per tablet by the direct compression method, and the components of the coating layer were dissolved and dispersed in isopropanol and coated. It was confirmed that the required amount of loxazine acetate hydrochloride was coated.
  • Cimetidine 400 g Mannitol 237.5 g Lactose 237.5 g The above powders were weighed, mixed and kneaded with 10% ethanol, and then granulated by extrusion granulation, followed by granulation and drying steps to produce granules.
  • Example 2 58.5.3 mg
  • one tablet of Comparative Example 2 (519 mg) were placed in a beaker at 37 ° C., and the first liquid 200 ml was added. The mixture was put under stirring, the supernatant was sampled with time, and the absorbance was measured with a spectrophotometer after filtration.
  • the drug of the example, famotidine was rapidly released, and then sucralfate formed a paste, which caused adhesion.
  • a sucralfate base was immediately formed, and the elution of famotidine was delayed by more than 10 minutes at the 75% elution time (Fig. 10). It was quantitatively confirmed that the drug remained.
  • the table below shows the results of the Japan Collapse Test using water.
  • Example 1 5 seconds (quick release granules) 8 minutes (slow release granules)
  • Example 2 1 1 minute (fast release layer) 25 minutes (slow release layer)
  • Example 4 1 minute (outer layer tablet) 16 minutes (inner core tablet)
  • the drug is formulated simultaneously with sucralfate, and the original bioavailability of the drug is guaranteed without the drug being adsorbed and trapped in sucralfate. And various drug-containing sucralfate preparations can be produced.

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Description

O 96/31218 αα -β PCT/JP96/00891 スクラルフアート含有製剤組成物
〔技術分野]
本発明は薬物がスクラルファー トと同時に配合される製剤において、 薬物がス クラルファー 卜に吸着 · 卜ラップされることなく本来の吸収特性を維持する製剤 に関するものである。
[背景技術 }
スクラルファー卜は消化管内において、 胃酸によって生体接着性のゲルを形成 して消化管粘膜に付着し、 局所的保護バリヤ一をもたらす。 炎症あるいは濱瘍部 位においては、 この保護バリヤ一が過剰の胃酸等から消化管粘膜を保護し、 生体 自身の胃粘膜修復作用を促すことにより治癒効果を発揮する。 そして医療の現場 においては、 スクラルファー 卜の胃粘膜保護作用を期待して様々な薬と同時に投 与されている。
しかしながら、 スクラルファー卜が形成する生体接着性のゲル組成物は同時投 与される薬物によっては、 その薬物を吸着したり、 あるいはゲル組成物中に トラッ プしたり、 または、 複合体を形成するなどの影響から薬物自身の吸収が阻害され たり遅延するケースが報告されている。 その一例を列挙すると、 例えば 1990 年、 B r o uwe r s等はシプロフロキサシンの Tma x、 Cma x、 AUC、 バイオアベィラビリティーがスクラルフアートとの併用により有意に低下したと している （D r u g I nv e s t. . 2 (3) : 197. 1990) o 同年、 L a f o n t a i n e等はナプロキセンのスクラルファー 卜による吸収遅延 （C 1 i n. P h a r m. . 9 ( 10) : 773. 1990) を、 C a n t r a l等 はテオフィ リ ンのスクラルフアートによる AU Cの低下 （C l i n. P h a r m. , 7 (1) : 58, 1988) を、 An a y a等のイブプロフェンのスクラルファ — 卜による吸収遅延 （B i o p h a rm. D r u g D i s p o s. , 7 (5) : 443, 1986) を、 Ma c o n o c h i e等はラニチジンのスクラルファ -ト同時投与による AUC、 Cm a xの低下 （C l i n, Ph a rma c o l . Th e r. . 41 (2) : 205， 1987) を、 吉田等はシメチジンのスクラ ルフアート同時投与による A U Cの低下 （日本消化器病学会雑誌. 8 4 ( 5 ) ： 1 0 2 5， 1 9 8 7 ) を報告している。
また、 ビーチャム · グループ ·パブリック ' リ ミテッ ド '力ンパニーの特願平 4 - 5 0 0 4 4 5はスクラルファー卜の吸着作用を逆に利用して H 2アンタゴニ ス卜の局所的徐放性の作用を期待している。
このように、 スクラルファー卜と他の薬物を同時に配合あるいは投与すること によって、 その薬物の吸着あるいはトラップ等の作用により薬物の吸収に悪影響 を与えうることが知られているにもかかわらず、 それを回避するための有効な方 法論、 手段はほとんど提案されていない。 実際の医療の現場においてはスクラル フアートと他の薬物の併用を避ける、 もしくは時間差をもうけて順次投与するな どの工夫が必要であり、 これまで、 スクラルファー卜と他の薬物の同時服用時に おいては薬物の高いバイオアバイラビリティーの保証は困難であった。
[発明の開示]
本発明はスクラルファートと他の薬物が同時に配合される製剤においてスクラ ルファー卜による薬物の作用を解消し、 薬物の本来のバイオアバイラビリティー を保証することを目的とする。
かかる実状において、 本発明者等はスクラルファートと他の薬物が同時に配合 される製剤において、 スクラルファー卜による当該薬物の吸収阻害作用を回避す るための製剤を提供すベく鋭意研究した結果、 製剤が速放部と遅放部から構成さ れ、 遅放部にスクラルフアートを、 速放部に同時に配合される薬物を含有する製 剤により、 配合薬物がスクラルファー卜に吸着あるいはトラップ等の影響を受け ることなく従来の吸収特性を維持することを見いだした。
[図面の簡単な説明]
図 1は速放性顆粒と遅放性顆粒とを混合して成る本発明の二顆粒混合製剤また は二粒子混台製剤を示す説明図である。
図 2は速放部の層と遅放部の層とからなる本発明の二層または三層錠剤を示す 説明図である。
図 3は内核錠が遅放性であり外層錠が速放性である本発明の錠剤を示す説明図 である。
図 4は遅放性顆粒を分散状態で含有する速放性マ卜リックスからなる本発明の 錠剤を示す説明図である。
図 5は遅放性の核錠剤の周囲を薬物を含有する速放性フィル厶でコーティング した錠剤を示す説明図である。
図 6は遅放性の核顆粒の周囲に薬物を含有する速放性フィルムでコーティング した顆粒製剤を示す説明図である。
図 7は遅放性の核顆粒の周囲を速放性薬物粉末でコーティングした顆粒製剤を 示す説明図である。
図 8は遅放性の錠剤、 顆粒または粉末と速放性の錠剤、 顆粒または粉末とを組 み合わせた混合物を充填したカプセル剤を示す説明図である。
図 9は実施例及び比較例の顆粒製剤におけるシメチジンの溶出曲線を示すグラ フである。
図 1 0は実施例及び比較例の錠剤におけるファモチジンの溶出曲線を示すグラ フである。
本発明はスクラルファー卜と他の薬物が配合された製剤中の速放部に含有され る薬物が速やかに崩壊 ·溶出した後、 これより遅れて遅放部に含有されるスクラ ルファー卜が崩壊 ·放出される製剤を提供するものである。 この製剤によって先 に崩壊 ·溶出した薬物は胃液等の生体分泌液中に即時に溶解もしくは分散される ため、 後から崩壊し胃酸によってゲル化するスクラルフアートによる吸着あるい は卜ラップ等の影響を受けることなく吸収部位への移行が可能である。
本発明は、 遅放部に含有される成分をスクラルファー卜に限定するものであつ て、 遅放部に使用される崩壊遅延のための技術 ·添加物、 あるいは速放部に使用 される崩壊促進のための製剤技術 ·添加物の種類と配台量を限定するものではな い。
例えば、 遅放部を得るための製剤技術として、 硬化油、 脂肪酸に代表されるヮッ クス等の油性基剤、 メチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロ キンプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体に代表される水溶性高分子 等のゲル形成性基剤、 ェチルセルロース、 アクリル酸共重台体等の疎水性基剤等 に代表されるマ卜リックス基剤の添加による方法や先の水溶性高分子等のフィル ムコーティングによる方法等がある。 速放部を得るには重曹、 クェン酸等に代表 される発泡性基剤の添加、 部分アルファ一化デンプン、 カルボキンメチルスター チナトリウム、 ヒ ドロキンプロピルスターチ等の澱粉誘導体あるいはカルメロ一 ス、 カルメロースカルシウム、 クロスカルメロースナ トリウム、 低置換度ヒ ドロ キンプロピルセルロース等のセルロース誘導体をはじめとする崩壊剤の添加、 製 剤技術としては凍結乾燥製剤、 流動層造粒法等が考えられる。 また、 これらの速 放部と遅放部の構成あるいは剤形を限定するものではない。
本発明で使用される薬物はスクラルフアートによって吸着， トラップされ吸収 阻害を受ける薬物であり、 例えば抗てんかん薬であるジァゼバム、 フニニトイン ；解熱鎮痛薬であるァセ卜ァミノフェン、 アスピリ ン、 イブプロフェン、 ケトプ ロフヱン、 ナプロキセン、 インドメタシン ；精神神絰用薬である塩酸クロルプロ マジン、 塩酸イミブラミン、 スルピリ ド；鎮痙薬である臭化メチルペナクチジゥ ム ：強心薬であるジゴキシン ：抗不整脈用薬である塩酸プロ力インアミ ド、 塩酸 ィンデノロール、 塩酸べラバミル；利尿薬であるフロセミ ド：血圧降下薬である 塩酸二カルジピン；冠血管拡張薬である塩酸ジルチアゼ厶、 ジピリダモール、 二 フエジピン ：気管支拡張薬であるテオフィ リ ン ； H 2レセプターアンタゴニスト であるシメチジン、 ラニチジン、 ファモチジン、 ニザチジン、 酢酸口キサチジン アセテート ： ホルモン薬剤であるプレドニゾロン、 ェチニルエストラジオール、 ヮルフアリ ンカリウム；糖尿病用薬であるクロルプロパミ ド ；抗菌薬であるアル ミ ノパラァミ ノサリチル酸カルシウム、 エリス口マイシン、 塩酸シプロフロキサ ン、 ノルフロキサシン等であり、 好ましくは、 H 2 レセプターアンタゴニス 卜で あるシメチジン、 ラニチジン、 ファモチジン、 ニザチジン、 酢酸口キサチジンァ セテート等である。 また、 これら薬物の 2種以上を適宜組み合わせて使用するこ ともできる。
本発明を実施することができる剤形の例としては、 次のようなものが挙げられ るが、 本発明を実施できる剤形であればその他のどのような構造のものでも良い: ① 速放性顆粒と遅放性顆粒とを混合して製造される、 二顆粒混合製剤または 二粒子混合製剤、
② 速放部の層と遅放部の層とからなる二層または三層錠剤、
③ 内核錠が遅放性であり、 外屠錠が速放性である錠剤、
④ 遅放性顆粒を分散状態で含有する速放性マ卜リックスからなる錠剤、
⑤ 遅放性の核錠剤の周囲を薬物を含有する速放性フィルムでコーティングし た錠剤、
⑥ 遅放性の核顆粒の周囲を薬物を含有する速放性フイルムでコーティングし た顆粒製剤、
⑦ 遅放性の核顆粒の周囲を速放性薬物粉末でコーティングした顆粒製剤、
⑧ 遅放性の錠剤、 顆粒または粉末と速放性の錠剤、 顆粒または粉末とを組み 合わせた混合物を充填したカプセル剤、
⑨ 薬物を含有する水溶液またはゼリ一に遅放性粒子を分散させた液剤または ゼリ一剤。
本発明において遅放部に含有されるスクラルファー卜の使用量を特に限定する ものではないが、 スクラルファー卜の常用量である 1回量 300mg〜1200 mg、 好ましくは 500mg〜108 Omgが望ましい。 速放部に含有される薬 物の使用量についても特に限定するものではなく、 通常の薬効を期待できる量が 望ましい。
以下に実施例を挙げて更に詳細に説明するが、 本発明はこれらの製剤に限定さ れるものではない。
[実施例 1 ]
(二顆粒混合製剤）
遅放性顆粒 スクラルフアート 1500 g
D—マンニトール 130 g
ヒ ドロキンプロピルメチルセルロース 60 g
スクラルフアート、 D—マンニトールを秤量、 混台し、 10%エタノールを用 いて練合した後、 押し出し造粒法にて造粒、 乾燥後ヒ ドロキシプロピルメチルセ ルロースにてコーティ ングした。
速放性顆粒 シメチジン 400 g
乳糖 800 g
シメチジン、 乳糖を秤量、 混合し、 水を用いて練合した後、 押し出し造粒法に て造粒、 乾燥した。
各々の顆粒毎に秤量し、 処方量に従って混合、 二顆粒製剤を製した。
[実施例 2]
(二層錠）
遅放部粉末 スクラルファー卜 1000 g
ポリエレングリ コール 6000 1000 g
ステアリ ン酸マグネシウム 2 g
含水二酸化珪素 4 g
速放部粉末 ファモチジン 10 g
結晶セルロース 300 g
ポリエレングリ コール 6000 25 g
遅放部、 速放部各々の粉末を秤量、 混合し、 直接打錠法によって二層錠を製する,
[実施例 3〕
(二層錠）
遅放部 スクラルフアー ト 1500 g
D—マンニトール 187 g
硬化油 300 g
ゲイ酸カルシウム 8 g
ステアリ ン酸カルシウム 5 g
速放部 塩酸ラニチジン 84 g
カルボキシメチルスターチ
ナ トリウム 240 g
無水リン酸カルシウム 669 g 硬化油 3 g
ステアリ ン酸カルシウム 4g
遅放部、 速放部各々の粉末を秤量、 混合し直接打錠法にて二層錠を製した c [実施例 4]
(有核錠）
内核錠 スクラルフアート 000 g
ショ糖脂肪酸エステル
(HLP 15) 460 g
ステアリ ン酸マグネシウム 10 g
ヒ ドロキンプロピルメチル
セノレロース 30 g
外核錠 二ザチジン 150 g
乳糖 4675 g
カルメロ一スカルシウム 100 g
ヒ ドロキンプロピルセルロース 50 g
ステアリ ン酸マグネシウム 25 g
内核錠 ： スクラルフアート、 ショ糖脂肪酸エステル、 ステアリ ン酸マグネシウム の粉末を抨量、 混合し直打法にて 1錠 147mgの錠剤を製し、 ヒ ド ロキシプロピルメチルセルロースをコーティ ングし内核錠を製する。 外核錠：混台粉末をヒ ドロキシプロピルセルロースの 70%ェタノール溶液を用 いて造粒、 乾燥後ステアリン酸マグネシウムを混合し有核錠剤機を用い て、 内核錠を含有する 1錠 65 Omgの有核錠剤を製する。
[実施例 5 ]
(コーティ ング錠）
内核錠 スクラルフアー ト l OOOg
ポリェチレングリコール
6000 583 g
軽質無水ゲイ酸 10g ステアリ ン酸マグネシゥム 7 g
コーティ ング層
塩酸ロキサジンァセテ一ト 7 5 g
ヒ ドロキンプロピルメチル
セノレロース 8 0 g
プロピレングリコール 2 0 g
酸化チタン 5 g
内核錠を直打法で 1錠 3 2 0 m gに製し、 コーティング層成分をイソプロパ ノールに溶解、 分散させコーティングを行い所要量の塩酸ロキサジンァセテ一ト がコーティングできていることを確認した。
[実施例 6 ]
(球形コーティ ング顆粒）
内核顆粒 スクラルフアート 0 0 0 g
球形顆粒 （ノ ンバレル） 9 0 0 g
ヒ ドロキシプロピルセルロース 1 0 0 g
コーティ ング層
ファモチジン 1 0 g
D—マンニトール 2 0 0 g
ヒ ドロキンプロピルメチル
セノレロース 1 5 g
プロピレングリコール 5 g
遠心流動コ一ティング造粒装置を用いて球形顆粒にヒ ドロキンプロピルセル口 ース水溶液を定量スプレーしながらスクラルファー卜を自動粉末散布装置より定 量散布、 乾燥を繰返しスクラルファー卜の散布終了後、 コーティング層のヒ ドロ キンプロピルメチルセルロース、 プロピレングリ コールの 5 0 %アルコール溶液 を定量スプレーし、 ファモチジン、 D—マンニトール混合粉末を定量散布、 乾燥 を繰返し球形コーティ ング顆粒を製する。
[実施例 7 ] (二層錠）
遅放部 スクラルファー 卜 2000 g
ヒ ドロキシメチルセルロース 180 g
ステアリ ン酸マグネシウム 20 g
速放部 臭化メチルペナクチジゥム 40 g
ヒ ドロキンプロピルスターチ 100 g
クェン酸カルシウム 2040 g
ステアリ ン酸マグネシウム 20 g
遅放部、 速放部各々の粉末を秤量、 混合し、 直打法にて二層錠を製する,
[比較例 1 ]
(顆粒剤）
配合顆粒 スクラルフアート 1500 g
シメチジン 400 g マンニトール 237. 5 g 乳糖 237. 5 g 上記粉末を秤量、 混合し 10%エタノールにて練合した後、 押し出し造粒法に より造粒、 乾燥工程を経て顆粒剤を製した。
[比較例 2]
(錠剤）
配合錠剤 スクラルフアート 1000 g
ファモチジン 10 g 結晶セルロース 600 g ポリエレングリコール 6000 460 g ステアリ ン酸マグネシウム 2 g 含水二酸化珪素 4 g 上記粉末を秤量、 混合し直接打錠法によって錠剤を製する。
[試験例]
実施例 1の顆粒 1927 m g (速放部 800 m g、 遅放部 1127 m gのニ顆 粒混合製剤） 及び比較例 1の顆粒 1 5 8 3 m gをそれぞれ日局第 1液 9 0 0 m l を用いて曰局溶出試験、 回転バスケッ 卜法にて試験を実施したところ、 実施例の 薬物、 シメチジンは速やかに放出し、 その後 5〜 1 0分後スクラルファー卜がぺ ーストを形成し付着性が発生した。 それに対して比較例はすぐにスクラルファー 卜のペース卜が形成され、 シメチジンの溶出は 5 0 %溶出時間に於いて 5 0分以 上の遅延が認められ （図 9 ) 、 ペースト中に薬物が残留していることを定量的に 確認した。 なお、 水による崩壌試験の結果を表に示す。
実施例 2の錠剤 1錠 （5 8 5. 3 m g ) 及び比較例 2の錠剤 1錠 （ 5 1 9 m g ) をそれぞれビーカー中に 3 7 °Cの曰局第 1液 2 0 0 m 1を撹拌下投入し、 経時的 に上澄み液をサンプリング、 濂過後、 分光光度計にて吸光度を測定した。 実施例 の薬物、 ファモチジンは速やかに放出し、 その後スクラルファー卜がペーストを 形成し付着性が発生した。 それに対して比較例はすぐにスクラルファー卜のベー ス卜が形成され、 ファモチジンの溶出は 7 5 %溶出時間に於いて 1 0分以上の遅 延が認められ （図 1 0 ) 、 ペースト中に薬物が残留していることを定量的に確認 した。 水による日局崩壌試験の結果を表に示す。
また、 実施例 3〜実施例 7の製剤についても同様な試験を行った。 これら製剤 の水による日局崩壊試験の結果も下記の表に示す。
表：水による崩壊試験結果 製剤 崩壊 （溶解） 時間
実施例 1 5秒 (速放顆粒） 8分 (遅放顆粒）
比較例 1 1 2秒
実施例 2 1 1分 (速放層） 2 5分 (遅放層）
比較例 2 9分
実施例 3 2分 (速放層） 1 4分 (遅放層）
実施例 4 1分 (外層錠） 1 6分 (内核錠）
実施例 5 3分 (コーティング層溶解）
1 4分 (内核錠） 実施例 6 4分 （コーティング層溶解）
1 5分 （内核顆粒）
実施例 7 2分 （速放層） 1 5分 （遅放層）
[産業上の利用可能性]
以上のように、 本発明によれば薬物とスクラルファートを同時に配合する製剤 であり、 し力、も、 薬物をスクラルファー卜に吸着 · トラップされることなく薬物 本来のバイオアベィラビリティーが保証される、 種々の薬物含有スクラルファー ト製剤を製造できる。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . スクラルフアートと他の薬物が同一製剤中に配合され、 薬物がスクラル ファー卜に吸着 · トラップされることなく速やかに溶出される製剤。
2. スクラルフアートが他の薬物と同一製剤中に分離して配合され、 他の薬 物が含まれる速放部とスクラルフアートを含有する遅放部より構成される請求項 1記載の製剤。
3 . 速放性顆粒と遅放性顆粒とから構成される二顆粒混合である請求項 2記 載の製剤。
4. 速放部の層と遅放性の層とから構 ^ - 1成される二層または三層からなる請求 項 2記載の錠剤。
5 . 内核錠が遅放性であり、 外層錠が速放性である請求項 2記載の錠剤。
6. 遅放性顆粒を分散状態で含有する速放性マトリ ックスからなる請求項 2 の製剤。
7 . 遅放性の核錠剤の周囲を薬物を含有する速放性フィルムでコーティング した請求項 2記載の製剤。
8 . 遅放性の核顆粒の周囲を薬物を含有する速放性フィルムでコーティング した顆粒である請求項 2記載の製剤。
9. 遅放性の核顆粒の周囲を速放性薬物粉末でコーティ ングした顆粒である 請求項 2の製剤。
1 0 . 遅放性の錠剤、 顆粒または粉末と、 速放性の錠剤、 顆粒または粉末とを 組み合わせ混合物を充填した力プセルである請求項 2記載の製剤。
1 1 . 薬物を含有する水溶液またはゼリーに遅放性粒子を分散させた液剤また はゼリ一剤である請求項 2記載の製剤。
1 2 . 当該薬物がスクラルファー卜によって吸着 ' トラップされ吸収阻害を受 ける薬物である請求項 1または 2記載の製剤。
1 3 . 当該薬物が抗てんかん薬であるジァゼパム、 フエ二卜イン ；解熱鎮痛薬 であるァセ トァミ ノフェン、 アスピリ ン、 イブプロフェン、 ケ 卜プロフェン、 ナ プロキセン、 インドメタシン ：精神神経用薬である塩酸クロルプロマジン、 塩酸 イ ミブラミ ン、 スルピリ ド；鎮瘙薬である臭化メチルペナクチジゥム ； 強心薬で あるジゴキシン ；抗不整脈用薬で る塩酸プロカインァミ ド、 塩酸ィンデノロ一 ル、 塩酸べラバミル：利尿薬であるフロセミ ド：血圧降下薬である塩酸二カルジ ピン ；冠血管拡張薬である塩酸ジルチアゼム、 ジピリダモール、 二フヱジピン ： 気管支拡張薬であるテオフィ リ ン ； H 2レセプターアンタゴニストであるシメチ ジン、 ラニチジン、 ファモチジン、 ニザチジン、 酢酸口キサチジンアセテート ； ホルモン薬剤であるプレドニゾロン、 ェチニルエストラジオール、 ヮルフアリ ン カリウム ；糖尿病用薬であるクロルプロパミ ド；抗菌薬であるアルミノパラアミ ノサリチル酸カルシウム、 エリスロマイシン、 塩酸シプロフロキサン、 ノルフロ キサシン ； または前記薬物のいずれかの組み合わせである請求項 1または 2記載 の製剤。
1 4 . 当該薬物がシメチジン、 ラニチジン、 ファモチジン、 ニザチジンまたは 酢酸口キサチジンァセテ一卜から選択される H 2レセプターアンタゴニス 卜であ る請求項 1 3記載の製剤。
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