WO1996030026A1 - Compositions pharmaceutiques pour le prevention et le traitement du paludisme, a base d'un membre de la famille des chondroïtine-glycosaminoglycanes - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to malaria, in particular means for the therapy or prevention of malaria, and more particularly when the etiological agent responsible for the disease is Plasmodium falciparum.
- the sequestration of erythrocytes infected with Plasmodium falciparum in the microvascular network of the various organs plays an essential role in the pathogenicity of severe Plasmodium falciparum infections. (1, 2, 3).
- a histopathological study has indeed revealed that sequestrations of Plasmodium falciparum were sometimes observed in the cerebral micro-vascularization in Saimiri sciureus.
- the invention is based on the identification of a new adhesion receptor which is expressed on the surface of endothelial cells originating from micro-vessels of Saimiri brains and constituted in particular by chondroitin-4 sulfate.
- two monoclonal antibodies directed against this new receptor were developed. They have been shown to be able to effectively block the adhesion of erythrocytes infected by several strains of the parasite to endothelial cells, whether these are of Saimiri brain origin or human pulmonary.
- the ability of these monoclonal antibodies to attach to endothelial cells has also been specifically inhibited by chondrotin-4-sulfate (CSA).
- CSA chondrotin-4-sulfate
- an endothelial receptor for the adhesion of erythrocytes infected with Plasmodium falciparum contained a member of the chondroitin-glycosaminoglycans family, more specifically chondroitin-4-sulfate (CSA)
- the object of the invention is therefore to provide pharmaceutical compositions capable of inhibiting the adhesion of erythrocytes infected by malarial parasites, more particularly of the Plasmodium falciparum type to endothelial cells.
- Such a composition is characterized in that it contains a physiologically active agent which competes with a receptor carried by the endothelial cells of the host infectable by P.
- the pharmaceutical composition is characterized in that it contains a physiologically active agent which comprises a structure based on chondroitin-4-sulfate (CSA).
- CSA chondroitin-4-sulfate
- chondroitin-4 sulfate as used in the present text, relates both to chondroitin-4 sulfuric acid in its acid forms and to its therapeutically acceptable salts, in particular alkaline salts or alkaline earth, of this acid form.
- the active agent of the composition according to the invention is an oligomer containing the structure the number of monomer units contained in this oligomer being sufficient to prevent the attachment of P. falciparum to the cell receptor.
- the composition contains at least 90% of CSA of the chondroitin sulfates present, or even in a practically pure state. But this is not an essential condition. It is indeed also possible to have recourse, for the above-mentioned therapeutic applications, to mixtures, for example natural, of chondroitin sulphates, since at least part of these chondroitin sulphates consist of chondroitin-4 sulphate.
- compositions described above for the treatment or prevention of malaria more particularly complications of malaria involving the sequestration of malaria parasites, in particular Plasmodium falciparum. even more targeted for the treatment or prevention of pernicious accidents caused by Plasmodium falciparum. and involving the adhesion of erythrocytes infected by this parasite to endothelial cells.
- chondroitin-4-sulfate which can be administered in particular parenterally, are from 1 to 100 mg / kg of body, in particular from 5 to 10 mg / kg intramuscularly for curative purposes, these doses may be 5 to 10 times lower when administered for preventive purposes.
- the appropriate doses are of the order of 5 times higher than the corresponding doses proposed above for parenteral administration.
- the evaluation of the adhesion of the monoclonal antibodies (ac.m) 1G1 1 / 1C7 (lgGl) and 4B2 / 1B4 (IgM) to the CECS was carried out by incubating the confluent CECS on slides (12 dots IFA slides) during 1 hour with 1-10 ⁇ g ml of each of the monoclonal antibodies.
- inhibition of the adhesion of infected erythrocytes in the presence of one of the two monoclonal antibodies was very effective, the dissociation of infected erythrocytes attached to CECS was, in general, only partial ( ⁇ 20%), when they were used at doses of 10 ⁇ g of monoclonal antibodies (ac.m.) / ml.
- the responsiveness of ac.m. IG1 1 / 1C7 and 4B2 / 1B4 with the CECS was determined by the "FACScan" device sold under the brand BECKMAN.
- the relative fluorescence intensities of each of the clones incubated with the 2 mAbs. have been measured.
- chondroitin-4 sulfate CSA
- CSA chondroitin-4 sulfate
- the inventors carried out inhibition studies. By incubating 10 ⁇ g of 1G1 1 / 1C7 or 4B2 / 1B4 with an excess of 2 mg / ml of CSA, the adhesion of these antibodies to Se 1707 (a clone of endothelial cells of the microvascular network of Saimiri brain which did not express none of the parasite's known adhesion receptors) was significantly decreased. The question then arose as to whether these results with CECS could be extended to human endothelial cells.
- the invention thus makes it possible to obtain particularly active drugs for preventing or treating the neurological complications of a P. falciparum infection.
- it is intended for the prevention or treatment of pathological biochemical phenomena which seem to intervene in cascade and probably following vascular obstructions due to sequestrated parasitized red blood cells.
- the invention also relates to drug combinations or combinations involving the CSA on the one hand, and an antimalarial drug, such as quinine or drugs known under the brands (by way of example) "CHLOROQUINE”, “MEFLOQUINE”, “AMODIAQUINE”, etc.
- the two constituents can be coupled together, for example via one of the reactive functions (hydroxyl or carboxyl groups) carried by the saccharide groups included in chondroitin-4 sulfate and amino functions carried by antiparasitic drugs, at least when they are behave. It will be appreciated that under these conditions, the part of the antiparasitic drug will contribute to killing the parasites released into the blood circulation, in particular during the intervention of the chondroitin-4 sulphate part in the competition between the infected erythrocytes and the endothelial cells. .
- the invention is in no way limited to the use of compositions based on chondroitin-4 sulfate, for in vivo treatments.
- the invention therefore also relates to a method consisting in bringing the blood or a blood flow capable of containing parasitized erythrocytes into contact with chondroitin-4 sulfate, the latter preferably being fixed on a solid support, such as a resin suitable, for example, of a type sold under the brand SEPHADEX.
- This fixing can be carried out in any case per se as, for example, via covalent bonds between the resin and chondroitin-4 sulfate, it being understood of course that this bond must be such that it does not interfere with the ability of chondroitin-4 sulfate groups to fix erythrocytes parasitized by P.falciparum or similar parasites Table 1
- OKM5 antigen CD36 mediates cytoadherence of parasitized erythrocytes to a myelomonocytes cell line. J. Infect. Say. 157.554-
- Intercellular adhesion molecule- 1 is an endothelial cell adhesion receptor for Plasmodium falciparum. Nature. 341, 57.
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Abstract
Composition pharmaceutique pour le traitement ou la prévention des complications dues au paludisme, caractérisée en ce qu'elle contient un agent physiologiquement actif constitué par du chondroïtine-4 sulfate.
Description
COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES POUR LA PREVENTION ET LE TRAITEMENT DU PALUDISME. A BASE D'UN MEMBRE DE LA FAMILLE DES CHONDROÏTINE-GLYCOSAMINOGLYCANES
La présente invention concerne le paludisme, notamment des moyens pour la thérapie ou la prévention du paludisme, et plus particulièrement lorsque l'agent étiologique responsable de la maladie est Plasmodium falciparum. La séquestration des érythrocytes infectés par Plasmodium falciparum dans le réseau microvasculaire des différents organes joue un rôle essentiel dans la pathogénicité des infections sévères par Plasmodium falciparum. (1, 2, 3). Une étude histopathologique a, en effet, révélé que des séquestrations de Plasmodium falciparum étaient parfois observées dans la micro-vascularisation cérébrale chez Saimiri sciureus. l'un des primates utilisés de façon fréquente à titre de modèles animaux pour l'étude de l'évolution chez l'homme du paludisme, plus particulièrement des formes de cette maladie induites par des parasites du type Plasmodium falciparum.
Il a en effet été constaté que des complications neurologiques avec issue fatale peuvent se produire chez le primate Saimiri sciureus ariotype 14-7, parasité par différents isolats de P.falciparum et qu'elles peuvent survenir à différents moments de l'évolution parasitaire, sans apparente corrélation avec la durée ou le degré de parasitémie, ce qui est comparable aux observations faites chez l'homme, en particulier lorsque celui-ci est atteint de neuropaludisme ou sujet à des accès pernicieux.
Les études histopathologiques réalisées chez les Saimiri ayant succombé à un accès pernicieux ont montré une grande similitude avec celles qui ont été décrites chez l'homme. Nos résultats montrent que les obstructions vasculaires au niveau des microvaisseaux du cerveau sont discontinues et que leur topographie est très variable chez cet hôte, ce qui est similaire aux observations plus récemment faites chez l'homme ayant succombé à un neuropaludisme et celles faites dans le modèle expérimental de paludisme cérébral Macaca mulatta / P.coatnevi. Chez le Saimiri
comme chez l'homme, les obstructions vasculaires sont souvent plus importantes et parfois presque exclusivement localisées au niveau du cervelet, entraînant des gênes circulatoires du flux sanguin importantes, qui peuvent expliquer à elles seules l'état comateux et la mort du patient ou de l'animal.
La réactivité de divers types cellulaires avec des érythrocytes infectés par Plasmodium falciparum. et la capacité d'un certain nombre d'anticorps monoclonaux décrits dans la littérature (2,1 1) d'interférer avec cette réactivité, est à l'origine de l'hypothèse déjà formulée que ce processus serait médié, d'une part, par des ligands d'adhérence spécifiques présents à la surface de érytrocytes infectés et, d'autre part, par des récepteurs qui seraient exprimés à la surface des cellules endothéliales (2, 4, 5, 6, 7).
L'invention est basée sur l'identification d'un nouveau récepteur d'adhérence qui est exprimé à la surface des cellules endothéliales provenant de micro-vaisseaux de cerveaux de Saimiri et constitué notamment par de la chondroitine-4 sulfate. Dans le cours des expériences qui ont conduit à la présente invention, deux anticorps monoclonaux dirigés contre ce nouveau récepteur ont été développés. Ils se sont révélés capables de bloquer efficacement l'adhérence d'érythrocytes infectés par plusieurs souches du parasite à des cellules endothéliales, que celles-ci soient d'origine cérébrale de Saimiri ou pulmonaire humaine. La capacité de ces anticorps monoclonaux à s'attacher aux cellules endothéliales a également été inhibée de façon spécifique par la chondroιtine-4-sulfate (CSA). De même, le prétraitement des cellules endothéliales avec la chondroitinase ABC et AC abolit la capacité des érythrocytes infectés à s'attacher à ces cellules endothéliales, d'où la conclusion à laquelle les inventeurs ont abouti, à savoir qu'un récepteur endothélial pour l'adhésion des érythrocytes infectés par Plasmodium falciparum. contenait un membre de la famille des chondroitine-glycosaminoglycanes, plus particulièrement la chondroιtine-4-sulfate (CSA)
De fait, les inventeurs ont montré que l'administration intramusculaire et orale de la CSA au singe Saimiri inhibait complètement la cytoadhérence des érythrocytes infectés par Plasmodium falciparum aux cellules endothéliales du cerveau
L'invention a donc pour objet de disposer de compositions pharmaceutiques capables d'inhiber l'adhésion d'érythrocytes infectés par des parasites malariques, plus particulièrement du type Plasmodium falciparum aux cellules endothéliales. Une telle composition est caractérisée en ce qu'elle contient un agent physiologiquement actif qui entre en compétition avec un récepteur porté par les cellules endothéliales de l'hôte infectable par P.falciparum et contenant un membre de la famille des chondroïtine-glycosaminoglycanes, notamment de la chondroitine- 4-sulfate, ce récepteur permettant l'adhésion d'érythrocytes, lorsque ceux-ci sont infectés par Plasmodium falciparum. à ces cellules endothéliales. Selon un autre aspect de l'invention, la composition pharmaceutique est caractérisée en ce qu'elle contient un agent physiologiquement actif qui comprend une structure à base de chondroïtine-4-sulfate (CSA).
Il est entendu que l'expression "chondroïtine-4 sulfate", telle qu'elle est utilisée dans le présent texte, concerne à la fois l'acide chondroïtine-4 sulfurique sous ses formes acides que ses sels thérapeutiquement acceptables, notamment des sels alcalins ou alcalino-terreux, de cette forme acide.
Bien que la présence de CSA soit préférée, les inventeurs ont établi que l'inhibition de l'adhérence des érythrocytes infectés au récepteur endothélial est sans doute fonction de la charge de la molécule inhibitrice. Par conséquent, d'autres molécules fonctionnellement analogues à la CSA ayant une distribution de charge similaire au CSA peuvent également être utilisées. Il va de soi que les groupes réactifs libres, notamment hydroxyle carboxyle libres portés par les motifs saccharidiques contenus dans le groupe chondroïtine de ces chondroïtine-4 sulfates peuvent être substitués par des groupes chimiques particuliers, dès lors que ces groupes de substitution n'altèrent pas la capacité des chondroïtine-4 sulfates alors substituées à entrer en compétition avec le récepteur concerné des cellules endothéliales. De manière préférée, l'agent actif de la composition selon l'invention est un oligomère contenant la structure
le nombre de motifs monomères contenus dans cet oligomère étant suffisant pour empêcher la fixation de P.falciparum sur le récepteur cellulaire. Selon un autre mode particulier de réalisation de l'invention, la composition contient au moins 90 % de CSA des chondroïtines sulfates présentes, voire même à l'état pratiquement pur. Mais cela ne constitue pas une condition essentielle. On peut en effet également avoir recours, pour les applications thérapeutiques sus- indiquées, à des mélanges, par exemple naturels, de chondroïtine sulfates, dès lors qu'une partie au moins de ces chondroïtine sulfates seraient constitués de chondroïtine-4 sulfate. On mentionnera, à titre d'exemples, la composition à base d'acide chondroïtine sulfurique (sel de sodium) commercialisée sous la marque STRUCTUM (Dictionnaire VTDAL 1993, page 1333, Editions du VIDAL) et utilisée à ce jour en traitement d'appoint des douleurs arthrosiques L'invention vise également les compositions décrites ci-dessus pour le traitement ou la prévention du paludisme, plus particulièrement de complications du paludisme faisant intervenir la séquestration des parasites du paludisme, notamment de Plasmodium falciparum. de manière encore plus ciblée pour le traitement ou la prévention des accidents pernicieux induits par Plasmodium falciparum. et mettant en jeu l'adhésion des érythrocytes infectés par ce parasite à des cellules endothéliales. On sait, en effet, que ce type d'accident résulte entre autres, de phénomènes qui se rapprochent de ceux caractéristiques des tromboses et cela, plus particulièrement, au niveau de la micro-vascularisation cérébrale ou pulmonaire. Ce même type d'accident est susceptible d'être observé en d'autres localisations, par exemple, au niveau de la micro-vascularisation cardiaque
Il appartient naturellement au clinicien d'adapter en fonction du patient les doses efficaces du principe actif, en particulier de chondroïtine-4-sulfate, qui doivent lui être administrées soit à des fins de prévention, soit à des fins curatives. A titre d'illustration seulement, on mentionnera que des intervalles appropriés de doses actives calculées sur la base de la chondroitine-4-sulfate, administrables notamment par voie parentérale, sont de 1 à 100 mg/kg de corps, notamment de 5 à 10 mg/kg, par voie intramusculaire et ce à des fins curatives, ces doses pouvant être de 5 à 10 fois plus faibles lorsqu'elles sont administrées à des fins de prévention. Dans le cas de l'administration orale, les doses appropriées sont de l'ordre de 5 fois plus élevées que les doses correspondantes proposées ci-dessus pour les administrations par voie parentérale.
D'autres caractéristiques de l'invention apparaîtront encore, à l'occasion de la description des essais biologiques qui suivent.
Afin d'étudier l'effet des paramètres intervenant dans le phénomène de séquestration de Plasmodium falciparum dans le réseau microvasculaire du cerveau du singe Saimiri sciureus kariotype 14-7, on a produit deux clones d'anticorps monoclonaux interférant avec la capacité d'érythrocytes infectés par P.falciparum à adhérer à cinq clones de cellules endothéliales de microvaisseaux du cerveau de Saimiri (CECS), en mettant en oeuvre les techniques décrites dans l'état antérieur de la technique (12) (13). La capacité de ces anticorps monoclonaux, dénommés 1 G1 1/1 C7 et 4B2/1B4, et qui se sont révélés réagir de manière spécifique avec la surface des CECS, a été abolie lorsqu'ils étaient mis en contact avec des cellules endothéliales, en présence de chondroïtine-4-sulfate. Ces anticorps ont la capacité d'inhiber l'adhérence des souches parasitaires de Plasmodium falciparum. Palo-AJto (FUP)l et IPL/BRE 1 au clone de CECS Se 1707 (93 à 97 % d'inhibition) et, certes de façon plus variable, (4 à 77 %) avec d'autres isolats du parasite.
L'évaluation de l'adhérence des anticorps monoclonaux (ac.m) 1G1 1/1C7 (lgGl ) et 4B2/1B4 (IgM) aux CECS a été mise en oeuvre par incubation des CECS confluantes sur lames (12 dots IFA slides) pendant 1 heure avec 1-10 μg ml de chacun des anticorps monoclonaux. Bien que l'inhibition de l'adhérence des érythrocytes infectés en présence d'un des deux anticorps monoclonaux ait été très
efficace, la dissociation des érythrocytes infectés attachés aux CECS n'était, en général, que partielle (< 20 %), lorsqu'on les utilisait à des doses de 10 μg d'anticorps monoclonaux (ac.m.)/ml.
La réactivité des ac.m. IGl 1/1C7 et 4B2/1B4 avec les CECS a été déterminée par l'appareil "FACScan" commercialisé sous la marque BECKMAN Les intensités relatives de fluorescence de chacun des clones incubés avec les 2 ac.m. ont été mesurées. L'immunomarquage de CECS par les 2 ac.m., révélés en microscopie électronique à transmission par de l'or colloïdal, a permis de mettre en évidence la présence de leurs antigènes à la surface des membranes des cellules endothéliales, parmi les micro-villi et pseudopodes. Lorsque l'immunomarquage est pratiqué sur des CECS avec des érythrocytes infectés cytoadhérents, on observe des particules d'or exclusivement aux points de contact entre les membranes des cellules endothéliales et les protubérances (en anglais "knobs") portées par les érythrocytes.
Afin d'analyser la nature du nouveau récepteur d'adhésion, cinq clones de CECS ont été traités avec la trypsine, mais ce traitement n'a pas aboli leur reconnaissance par 1G1 1/1C7 et 4B2/1B4 aux CECS. Cependant, le traitement de ces clones avec la chondroïtinase ABC (lU/ml pendant 60 n) ou la chondroïtinase AC, mais pas avec la chondroïtinase B, ont aboli l'adhérence des érythrocytes infectés par Palo- Alto (FUP)l et IPL BRE1 presque complètement (86-99 %). Ce résultat montre qu'un membre de la famille des chondroitine-glycosaminoglycanes, en l'occurrence la chondroïtine-4 sulfate (CSA), est impliquée dans l'adhésion des érythrocytes infectés aux cellules endothéliales. Il correspond au nouveau récepteur d'adhérence des érythrocytes infectés. La coincubation de 5xl06 érythrocytes infectés/ml avec 1 mg/ml de CSA (et pas avec d'autres chondroïtine sulfates : CSB ou CSC) sur des CECS confluantes entraînait environ 50 % d'inhibition d'adhérence des érythrocytes infectés soit par Palo-Alto (FUP)l soit par IPL BRE1 , mais n'altérait pas significativement l'adhérence des érythrocytes infectés par le clone TM 284/62 (Tableau 1). Des résultats semblables ont été obtenus avec des isolats dérivés des patients ayant un paludisme grave. Deux des six isolats montraient une cytoadhérence prononcée dépendante du CSA, de sorte qu'est établie la présence de
la molécule adhérant aux CSA à la surface des érythrocytes infectés. La présence de CSA sur les CECS a été confirmée par analyse dans l'appareil "FACScan" en utilisant l'anticorps monoclonal de souris anti-chondroïtine-4-sulfate (MAB 2030, commercialisé par Chemicon International Inc, Temecula, CA 92590) et un sérum polyclonal anti-chondroitine-sulfate de lapin (AB 1918, commercialisé par Chemicon International Inc, Temecula, CA 92590).
Afin de déterminer que la CSA est la molécule cible des anticorps monoclonaux 1G11/1C7 et 4B2/1B4, les inventeurs ont effectué des études d'inhibition. En incubant 10 μg de 1G1 1/1C7 ou 4B2/1B4 avec un excès de 2 mg/ml de CSA, l'adhérence de ces anticorps à Se 1707 (un clone de cellules endothéliales du réseau microvasculaire de cerveau de Saimiri qui n'exprimait aucun des récepteurs d'adhérence connus du parasite) était diminuée de manière significative. Il se posait ensuite la question de savoir si ces résultats avec CECS pouvaient être étendus aux cellules endothéliales humaines A cette fin, des cellules endothéliales primo explant ont été obtenues à partir des poumons humains (CEPH). Ces cellules réagissaient avec les ac.m. IGl 1/1C7 et 4B2/1B4 et avec des anticorps anti-chondroitine-sulfate (AB 1918). Enfin, il a été possible d'inhiber de la même façon l'adhérence d'érythrocytes infectés avec Plasmodium falciparum (souches Palo- Alto/FUP 1 , IPL/BRE1) à ces cellules par la CSA, et par traitement avec le médicament à base de chondroïtine-4-sulfate connu sous la marque STRUCTUM (environ 80 % d'inhibition en présence pour 1 mg/ml du médicament STRUCTUM). L'inoculation des singes avec 50 mg de CSA entraînait une biodisponibilité de CSA, pendant au moins 8 heures, permettant l'inhibition (> 92 %) de l'adhérence des érythrocytes infectés aux CECS (tableaux 2 et 3)
L'invention permet ainsi l'obtention de médicaments particulièrement actifs pour prévenir ou traiter les complications neurologiques d'une infection à P.falciparum. En particulier, elle s'adresse à la prévention ou au traitement des phénomènes biochimiques pathologiques qui semblent intervenir en cascade et probablement à la suite des obstructions vasculaires dues à des hématies parasitées séquestrées. L'invention concerne encore des associations ou combinaisons médicamenteuses faisant intervenir le CSA d'une part, et un médicament antipaludique, telle que la
quinine ou des médicaments connus sous les marques (à titre d'exemples) "CHLOROQUINE", "MEFLOQUINE", "AMODIAQUINE", etc.. Dans le cas des combinaisons, il apparaîtra immédiatement aux personnes du métier, que les deux constituants peuvent être couplés entre eux, par exemple par l'intermédiaire d'une des fonctions réactives (groupes hydroxyle ou carboxyle) portées par les groupes saccharidiques inclus dans la chondroïtine-4 sulfate et des fonctions aminés portées par les médicaments antiparasitaires, du moins lorsqu'ils en comportent. On appréciera que dans ces conditions, la partie du médicament antiparasitaire contribuera à tuer les parasites libérés dans la circulation sanguine, notamment à l'occasion de l'intervention de la partie chondroïtine-4 sulfate dans la compétition entre les érythrocytes infectés et les cellules endothéliales. L'invention n'est nullement limitée à la mise en oeuvre des compositions à base de chondroïtine-4 sulfate, à des traitements in vivo. On peut également le mettre en oeuvre à l'extérieur du corps humain, notamment pour une purification extra¬ corporelle du sang, pour le débarrasser des érythrocytes parasités. L'invention concerne donc également un procédé consistant à mettre en contact le sang ou un flux sanguin susceptible de contenir des érythrocytes parasités avec de la chondroitine-4 sulfate, celle-ci étant de préférence fixée sur un support solide, telle qu'une résine appropriée, par exemple, d'une type commercialisé sous la marque SEPHADEX. Cette fixation peut être réalisée de toute façon en soi comme, par exemple, par l'intermédiaire de liaisons covalentes entre la résine et la chondroïtine-4 sulfate, étant naturellement entendu que cette liaison doit être telle qu'elle n'interfère pas avec la capacité des groupes chondroïtine-4 sulfate à fixer des érythrocytes parasités par P.falciparum ou des parasites semblables
Tableau 1
Inhibition par le CSA de l'adhérence d'érythrocytes infectés par P.falciparum (IRBC) à des cellules endothéliales de cerveau de Saimiri (SBEC) et de cellules endothéliales de poumon humain (HLEC) prétraitées ou non avec une chondroïtinase ABC
Inhibition de l'adhérence des IRBC à des SBEC et HLEC, quand ils sont co-incubés avec la CSA (1 μg/ml) ou après pré-traitement des SBEC avec la chondroïtinase ABC (lU/ l pendant 60 minutes). Les résultats sont exprimés en % d'inhibition (essais en triple). L'adhérence des IRBC e l'absence de CSA ou de prétraitement avec la chrondroïtinase est exprimée en IRBC fixés mm2 sur des SBEC confluentes.
Tableau 2
Inhibition de la cytoadherence d'érythrocytes parasités par P.falciparum (IRBC), par le médicament commercialisé sous la marque "STRUCTUM"
IRBC/mm2 - Inhibition par "Structum" en % par rapport à des témoins
Palo-Alto(FUP)l
Sc3A4 5581 92 + 2
SclD 3771 78 + 6
Sc93006/C2 3510 77 + 7
Tableau 3
Inhibition de la cytoadherence d'érythrocytes parasités par P.falciparum (IRBC), par la CSA biodisponible dans des sérums de singes Saimiri
IRBC/mm2 % Inhibition par le CSA Sc34A Sc93006/C2 Se 34A Sc93006/C2
TO 4861 + 925 2671 + 423
TO + 30' 373 + 256 121 + 54 92 95
TO + lh 342 + 235 129 + 8 93 95
TO + 2h 317 + 208 94 + 27 93 96
TO + 4h 291 + 31 48 + 26 94 98
TO + 8h 267 + 144 40 ± 10 95 99
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(soumis)
Claims
1. Composition pharmaceutique contenant au moins un véhicule pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un agent physiologiquement actif qui entre en compétition avec un récepteur porté par les cellules endothéliales et contenant un membre de la famille des chondroïtine-glycosaminoglycanes, notamment la chondroitine-4-sulfate, ce récepteur autorisant l'adhésion à ces cellules endothéliales d'érythrocytes lorsque ceux-ci sont infectés par Plasmodium falciparum.
2. Composition pharmaceutique contenant au moins un véhicule pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un agent physiologiquement actif qui comprend une structure à base de chondroitine-4-sulfate.
3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'agent actif contient un oligomère de la structure :
Le nombre de motifs monomères contenus dans cet oligomère étant suffisant pour autoriser la fixation sur le susdit récepteur.
4. Composition selon la revendication 2 ou 3, caractérisée en ce qu'elle contient au moins 90% de chondroitine-4-sulfate par rapport aux chondroïtines sulfates présentes
5. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisée en ce qu'elle contient le chondroitine-4-sulfate à l'état pratiquement pur.
6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'agent physiologiquement actif est constitué d'un mélange de chondroïtine-sulfates naturels contenant du chondroïtine -4 sulfate.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en qu'elle contient également un médicament antiparasitaire distinct, en association ou en combinaison avec les constituants chondroïtine-4 sulfate.
8. Composition selon les revendications 1 à 7 pour le traitement ou la prévention du paludisme, en particulier des complications de cette maladie qui ressortissent au neuropaludisme.
9. Composition selon la revendication 8, pour empêcher la séquestration des parasites du paludisme, notamment du Plasmodium falciparum.
10. Composition selon les revendications 1 à 9, pour le traitement ou la prévention des accidents pernicieux induits par des parasites du paludisme, notamment par P.falciparum. et mettant en jeu l'adhésion des érythrocytes infectés par ce parasite à des cellules endothéliales.
11. Utilisation d'un agent physiologiquement actif tel que défini dans les revendications 1 à 9, pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation thérapeutique ou préventive du paludisme.
12. Utilisation selon la revendication 1 1, caractérisée en ce que le médicament est destiné à empêcher la séquestration des parasites du paludisme, notamment du P.falciparum.
13. Utilisation selon la revendication 11 ou la revendication 12, caractérisée en ce que le médicament est destiné à traiter ou prévenir des accidents pernicieux ou complications diverses induits par des parasites du paludisme, notamment par P.falciparum. et mettant en jeu l'adhésion des érythrocytes infectés par ce parasite à des cellules endothéliales
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Cited By (3)
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1996
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- 1996-03-27 AU AU53375/96A patent/AU5337596A/en not_active Abandoned
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2732219A1 (fr) | 1996-10-04 |
| AU5337596A (en) | 1996-10-16 |
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