WO1996029295A1

WO1996029295A1 - Process for preparing asymmetric compound by using metal complex

Info

Publication number: WO1996029295A1
Application number: PCT/JP1996/000739
Authority: WO
Inventors: Masakatsu Shibasaki; Hiroaki Sasai; Takayoshi Arai
Original assignee: Nagase and Co Ltd
Current assignee: Nagase and Co Ltd
Priority date: 1995-03-22
Filing date: 1996-03-21
Publication date: 1996-09-26
Anticipated expiration: 1997-09-22
Also published as: ATE338739T1; US5847186A; AU5014296A; JPH08319258A; JP3782149B2; EP0826652A1; US6090969A; EP0826652A4; EP0826652B1; DE69636516D1; CN1182412A

Description

明細金厲錯体を用いた不斉化合物の製造方法技術分野

本発明は、医薬、農薬、香料、液晶等の分野で使用される不斉化合物の製造に使用し得る金属錯体に関連し、より詳細には、不斉マイケル付加反応、不斉ヒドロホスホニル化反応等の触媒として使用した場合に、高効率で光学純度の高い光学活性反応生成物を得ることができる金属錯体及び該金厲鍺体の溶液を用いた不斉化合物の製造方法に関する；技術背景

本発明の発明者等は、先に希土類金属元素を用いた金属錯体を触媒とする不斉合成反応の研究を行い、その成果として、塩化ランタンと光学活性ジリチウム ' ビナフトキシドをテトラヒドロフラン中で混合し、水と水酸化ナトリゥムを加える方法、又はナトリゥム -tert-ブトキシドを含む L a₃ (0- t C4H9) _βのテトラヒドロフラン溶液に、光学活性ビナフトール、水、塩化リチウムを順次加える方法により調製した金属錯体が、不斉二トロアルドール反応において蝕媒として有効に作用して、光学純度の高いニトロアルドール体を得ることを見いだした（J. Am. C hem. Soc, vol.114, 4418 (1992)) ₀

また、本発明の発明者等は、 L a (0- i C3H7) ₃に光学活性ビナフトール 1モル当量を加えて調製した錯体が、不斉マイケル反応を触媒して光学純度の高いマイケル付加体を得ることを明らかにした（有機合成化学協会誌， 51巻， 972(1993)、 J. Am. Chera. Soc, Vol.116, 1571(19 94)) c 更に、ィミンのヒドロホスホニル化反応に於いて、 La-K— B i n 01 (LPB) 金羼錯体が触媒として有効に作用して、高い光学純度のヒドロホスホニル化化合物を得ることを見いだした（J. Org. Chem., V ol.60， 6656(1995)) 。

また、アルデヒドヒドロホスホニル化反応に於いて、 La-L i—B i n 01 (LnLB) 金厲錯体が触媒として作用し、不斉ヒドロホスホニル化化合物が得られることが見いだされた ( Tetrahedron： Assyraetry， Vol.4, 1783(1993)， Tetrahedron Lett., Vol.35, 227(1994)) =

しかしながら、上記の金厲鍺体に含まれる希土類金属元素であるランタンは入手し難く賁重であるため、これを用いない金属錯体触媒の開発が望まれているが、そのような金属錯体触媒は未だ知られていない：一方、有用な不斉化合物反応生成物として、不斉マイケル反応生成物、不斉ヒドロホスホニル化化合物が知られている- 特に、 _α—ヒドロキシ燐酸化化合物は、高い生物活性を持ち、例えば、レニン、 EPSPシンターゼ、 H I Vプロテアーゼなどの合成酵素の阻害剤として、有効に作用することが期待されており、これらの不斉燐酸化化合物の光学選択的合成法の開発が望まれている。しかしながら、上記の Ln— L i— B i no 1 (LnLB) 金属錯体をこれに適用しても、得られる燐酸化化合物の光学純度、率とも満足すべき結果とは言えず、また極低温での反応を余儀なくされるなど、上記化合物の工業的製法としては未だ、未解決の課題が多い- 発明の開示

本発明は、不斉マイケル反応及び不斉ヒドロホスホニル化反応の触媒として使用し得て、しかも希土類金属元素を含有せず、光学純度の高い光学活性体を高効率で得ることができる金厲錯体及び該金属錯体の溶液を提供する。また、本発明は、このような金属錯体を用いた不斉マイケル反応及び不斉ヒドロホスホニル化反応による不斉化合物の製造方法を提供する。

本発明者等は、上記の研究成果に基づき、更に光学活性ビナフトールおよびその誘導体を用いる不斉合成触媒につき研究を進め、その化学的構造の詳細は明らかではないが、希土類金属化合物を使用することなくアルミニゥム化合物を用いて調製した金厲錯体が、不斉マイケル反応及び不斉ヒドロホスホニル化反応において極めて効率よく触媒として作用し、高 1R率にて光学純度の高いマイケル付加体及び不斉ヒドロホスホニル化合物を生成することを見いだした。

即ち、本発明の金属錯体は、光学活性ビナフトール又はその誘導体と、水紫化アル力リ金属アルミニゥム又は水素化アル力リ金属アルミニゥム化合物とを反応させて得られることを特徴とする。

また、本発明の金属錯体は、光学活性ビナフトール又はその誘導体と、水素化ジアルキルアルミニゥムと、アルカリ金厲を含む塩基又はアル力リ土類金属を含む塩基とを反応させて得られることを特徴とする：本発明の金属錯体の調製に使用し得る光学活性ビナフトール又はその誘導体として、下記の一般式 1で示す化合物を使用することができる：化学式 1

ここで、上式中、 R ! , R₂， R₃及び R₄は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン、シァノ基及びニト口基からなる群から選択される基であり、 R ! ~ R₄は互いに同じであつても異なっていてもよい。

本発明の金厲錯体の調製に使用し得る水素化アル力リ金属アルミニゥムとしては、水素化リチウムアルミニウムが代表的である。また、本発明の金厲錯体の調製に使用し得る水索化アル力リ金厲アルミニゥム化合物としては、ナトリゥム一水素化ビス（メトキシェトキシ） ' アルミ二ゥム、水紫化ジイソプチルーアルミニウム等の入手容易な化合物を用いることができる。金属錯体の調製に於ける光学活性ビナフトール又はその誘導体と水索化アル力リ金厲アルミニゥムとの好ましいモル比は 1〜 4 ： 1の範囲であり、 1 . 5 ~ 2 . 5 ： 1のモル比が好ましく、 2 ： 1 のモル比が更に好ましい。

本発明の金属錯体の調製に使用し得る水素化ジアルキルアルミニウムとしては、水素化ジェチルーアルミニウム、水素化ジイソプロピル—ァルミ二ゥム、水素化ジイソプチルーアルミニウム等が挙げられ、中でも水素化ジイソプチルーアルミニウムが好ましく用いられる。また、アルカリ金属を含む塩基としては、ナトリウムメチラート、ナトリウムェチラート、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウム- tert-ブトキシド、リチウムハイドライド、カリウムハイドライド、ナトリウムーボローハイドライド、リチウム- tert-ブトキシド、ブチルリチウム等があげられ、中でもナトリゥム - tert-ブトキシドが好ましく用いられる：アル力リ土類金属を含む塩基としては、バリゥム - tert-ブトキシド等を用いることができる。光学活性ビナフトール又はその誘導体と、水素化ジアルキルアルミニウムと、アルカリ金属を含む塩基又はアルカリ土類金属を含む塩基との好ましい当量比は、 1〜4 ： 0 . 5〜2 ： 1の範囲であり、 1 . 5〜2 . 5 : 0 . 5〜1 . 5 : 1の当量比で使用するのが好ましく、 2 ： 1 ： 1の当量比で使用するのが更に好ましい。

また、上記の金厲錯体の調製には種々の有機溶媒を使用することができ、特にエーテル化合物が好ましく、中でもテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、メチル -tert-ブチルエーテル、ジォキサン及びこれらの混合物が特に好ましいが、トルエン、へキサン、ヘプタン等の溶媒も用いることが出来る。金属錯体の調製反応後の有機溶媒の溶液は、これから金属錯体を単薩することなく、そのまま不斉化合物の合成反応に使用することができる。

本発明の金属錯体又はその溶液は不斉マイケル反応に好適に使用することができ、特にシクロペンテノン又はシクロへキセノンと、マロン酸のジエステル又はアルキルマロン酸のジエステルとの反応に有用である：更に、本発明の金属錯体又はその溶液を用いた不斉マイケル反応において、脂肪族又は芳香族のアルデヒドを加えることにより、下記一般式 2で示される光学活性化合物を得ることができる。

化学式 2

ここで、上式に於いて、 R ,は脂肪族化合物又は芳香族化合物の残基、 R₂は水素又はアルキル基、 R₃はアルキル基又はァラルキル基である：本発明の金羼鍺体又はその溶液は、不斉ヒドロホスホニル化反応に好適に使用することができる。この不斉ヒドロホスホニル化反応を行う反 6 応溶媒は特に限定されるものではないが、ベンゼン、トルエン又はキシレンが好ましい。

本発明の不斉ヒドロホスホニル化合物の製造方法は、下記一般式 3に示すアルデヒドと、下記一般式 4で示す «酸ジエステル化合物とを反応させることにより、下記一般式 5に示す不斉ヒドロホスホニル化合物を得るのに好適に使用することができる。

化学式 3 on

R CHO

化学式 4

H— P(OR_P) ₂ 化学式 5

ここで、化学式 3 ~ 5に於いて、 1^は水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又はジアルキルアミノ基であり、 R₂は炭素数 1〜 8のアルキル基、ァリールアルキル基又はシリルアルキル基であるまた、 *は不斉炭素原子を表している。

また、本発明の不斉ヒドロホスホニル化合物の製造方法は、下記一般式 6に示すアルデヒドと、下記一般式 7で示す燐酸ジエステル化合物とを反応させることにより、下記一般式 8に示す不斉ヒドロホスホニル化合物を得るのに好適に使用することができる。

化学式 6

o=

化学式 7

II— P( OR₆ ) ₂ 化学式 8

ここで、化学式 6 ~ 8に於いて、 R₃ , R₄及び R₅は互いに独立に、水素原子、フエニル基、低級アルキル置換フエニル基、低級アルコキシ置換フヱニル基、又は炭素数 1〜 8のアルキル基若しくはアルコキシ基であり、 R₃及び R₄、又は R₄及び R₅によって環が形成されていてもよいまた、 R ₆は炭素数 1 ~ 8のアルキル基、ァリールアルキル基又はシリルアルキル基であり、 *は不斉炭素原子を表している。

更に、本発明の不斉ヒドロホスホニル化合物の製造方法は、下記一般式 9に示すアルデヒドと、下記一般式 1 0で示す燐酸ジエステル化合物とを反応させることにより、下記一般式 1 1に示す不斉ヒドロホスホニル化合物を得るのに好適に使用することができる：化学式 9

— CHO

化学式 10

0

II

H— P(ORゥ〉 ₂ 化学式 1

ここで、化学式 9~ 1 1に於いて、 R,は直鎖若しくは分枝の炭素数 1 〜8のアルキル基、又は炭素数 3~ 10の環状アルキル基である：また、 R2は炭素数 1〜8のアルキル基、ァリールアルキル基又はシリルアルキル基であり、 *は不斉炭素原子を表している- 本発明に於いては、不斉ヒドロホスホニル化反応は、温度一 70'C〜 45 'Cの範囲で行うことができるが、光学純度の点では— 20°C〜一 6 O'Cが好ましく、更に一 30'C〜一 45'Cが好ましく、最も好ましい反応温度は— 4 O'Cである。

本発明の不斉ヒドロホスホニル化反応においては、種々の有機溶媒を用いることができるが、中でも特にキシレン、トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素及びこれらの混合物が特に好ましい。しかし、へキサン，ヘプタン等の脂肪族炭化水素、テトラヒドロフラン，ジェチルエーテル，メチルー tert—プチルエーテル，ジォキサン等のエーテル化合物等も用いることができる。発明を実施するための最良の形態

以下に実施例をもって、本発明の金属錯体の調製方法、これらを触媒とした不斉マイケル反応及び不斉ヒドロホスホニル化反応による不斉化合物の製造方法について説明するが、本発明はこれらの開示によって限定されるものではない。

(実施例 1 ： Al-Li-(R)-ビナフトール錯体の調製）

水酸化リチウムアルミニウム（114mg, 3.0mmol) を無水テトラヒドロフラン（15 ml) にアルゴン雰囲気下で溶解し、この溶液に対し、（R)-ビナフトールの無水テトラヒドロフラン涫液（1.72g, 6.0mmol / THF 15m 1) を O'Cにて滴下し、室温で 12時間挽抻した。上澄みを Al-Li-(R)-ビナフトール錯体のテトラヒドロフラン溶液（0.1M) として使用する： (実施例 2 ： Al-Na-(R)-ビナフトール錯体の調製）

(R)-ビナフトールの無水テトラヒドロフラン溶液（0.1M, 2.0ml) に対し、 O'Cにおいて水素化ジィソブチルアルミニゥムのテトラヒドロフラン溶液（1.0M, 0.1ml) を滴下し、 15分間撹拌した。その後、ナトリウムー第 3級ブトキサイドのテトラヒドロフラン溶液（0.8M, 0.12ml) を加え、更に室温で 30分間攬抻して、 Al-Na-(R)-ビナフトール錯体のテトラヒドロフラン溶液を得る。

(実施例 3 ： Al-Ba-(R)-ビナフトール錯体の調製）

(R)-ビナフトールの無水テトラヒドロフラン溶液（0.1M, 2.0ml) に対し、 O'Cにおいて、水素化ジイソブチルアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液（1.0M, 0.1ml) を滴下し、 15分間援抻した、その後、あらかじめバリウム一第 3級ブトキサイド（Ba(0-tC₄H₉)₂) に対し、 2当量のマロン酸ジベンジルを作用させて調製した、ジベンジルマロネート Baのテトラヒドロフラン溶液（1.0M, 0.1ml) を加え、更に室温で 30分間攬抻して、 Al-Ba-(R)-ビナフトール鍺体のテトラヒドロフラン溶液を得る：

(実施例 4 ： A U-(R)-6,6，-ジブロモビナフトールの調製）

(R)-6，6，-ジブロモビナフトール（（株)環境科学センターより入手）を実施例 1の（R)-ビナフトールに代えて用い、実施例 1と同様にして、 A1 -Li-(R)-6,6'-ジブロモビナフトールを得た。なお、参考例として、（R) -6，6'-ジブロモビナフトールの合成方法を以下に示す。

(参考例）（（10-6, 6，-ジブロモビナフトールの合成）

2 Omlの塩化メチレンに（R)—ビナフトール（750mg、 2.6inmol) を溶解し、 - 78'Cまで冷却した _c この溶液に、臭素（0.32rol、 6.3mmol) を滴下し、一 78'Cで 30分間携抻した後、室温にて 2時間攬抻した：反応終了後、チォ硫酸ナトリウムで処理し、 6，6，-ジブロモビナフトールを得た（下記構造式 12) 。

化学式 12

(実施例 5 ：八卜し卜（11)-6,6'-ジシァノビナフトールの調製）

(6,6， -シ 'シァノビナフト -Aの調製）

(1 ) 実施例 4の参考例と同様の操作で反応させ、チォ硫酸ナトリウムで処理したあとの、精製工程を省いて得た、粗 6，6，-ジブロモビナフトールを次の工程にそのまま用いた。 (2) 粗 6,6，-ジブロモビナフトールをジメチルホルムアミド（5ml、以下、 DMFと略記する）に溶解した。この溶液を、ナトリウムハイドライド（800mg) を DMF (30ml) に懸濁させた溶液に、氷冷下で加え 30 分 »押した後、メトキシメチルクロライド（以下、 MOMC 1と略記する）（1.2ml) を加えて室温で 3時間攬拌した。反応溶液を水に投入し、酢酸ェチルで抽出し、溶媒を留去して、粗 B r— MOM保護体を得た

(下記構造式 13) 。

化学式 13

(3) 前工程（2) で得た、粗 Br— MOM保護体をベンゼンに溶解し、共沸脱水を 3回行う。その後テトラヒドロフラン（以下、 THFと略記する） 30mlに溶解し、アルゴン雰囲気下で一 78°Cに冷却した後、 n— ブチルリチウム（4.3ml、 B r— MOM保護体に対して 1.05当量）を加え、 1時間携拌した。その後、乾燥 DMFを 500χ 1加え、室温で 5時間撹拌した。反応物を水に投入し、酌酸ェチルで抽出し、港媒を留去して、粗 OHC— MOM保護体を得た（下記構造式 14) 。

この化合物についての分析結果を表 1に示す- 表

Ή NMRCCDCh) 3.19(s, 6H), 5.13(d, J=7.0Hz, 2H), 5.23(d, .OHz, (5) 2H), 7.27(d, J=8.9Hz, 2H)， 7.77(d, J=8.9Hz, 4H),

8.20(d, J=9.2Hz, 2H), 8.46(s, 2H)， 10.20(s, 2H)

(4) 前工程（3) で得た、粗 OHC— MOM保護体をメチルアルコール（80ml) に溶解し、炭酸水索ナトリウム（10g) 、塩酸ヒドロキシルァミン（4.1g) を加え、室温にて 1時間搅拌した。大部分のメチルアルコ一ルを留去した後、水に投入し、齚酸ェチルで抽出し、澳縮して、粗ジォキシム -MOM保護体を得た（下記構造式 1 5) 。本品を精製せずに次の工程に供した：化学式 15

この化合物についての分析結果を表 2に示す _c

表 2

Ή赚 (CDC1₃) 3.17(s, 6H), 5.00(d, J=7.2Hz, 2H), 5.10(d, J=

(5) 6.9Hz, 2H)， 7.12(d, J=8.9Hz, 2H), 7.55(dd, J=7.2,

1.6Hz, 2H)， 7.60(d， J=8.9Hz, 2H), 7.91 (d， J=1.4Hz, 2H)， 7.97(d, J=8.9Hz, 2H), 8.25(s, 2H)

(5) 前工程（4) で得た化合物を塩化メチレン 80mlに懸濁させ、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデカー 7—ェン（DBU) (3. 2ml) を加え、完全に溶解させた。この溶液に、室温で p—トルエンスルホニルクロライド（2.0g) を加え、室温にて 30分間撹拌した後、水に投入し、酢酸ェチルで抽出し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー法、 S i Oz) で精製して、ジシァノー MOM保護体（l.lg (湿重置））を得た

(下記構造式 16) , 化学式 16

この化合物についての分析結果を表 3に示す ₍

表 3

Ή NMR(CDC1₃) 3.12(s, 6H), 4.98(d, J=6.9Hz, 2H), 5.03(d, J=6.9Hz,

(5) 2H)，7.08(d， J=8.9Hz, 2H), 7.20(dd， J=1.7, 8.6Hz， 2H)

7.65(d, J=8.9Hz， 2H), 7.97(d, J=8.9Hz, 2H)， 8.21 (d， J=1.7Hz, 2H)

(6) 前工程（5) で得た、ジシァノ— MOM保護体を、 THF (20ml) と濃塩酸（15ml) の混合溶媒に溶解し、室温で 2時間摸抻した- 反応終了を薄層クロマトグラフィーで確認後、反応液を水に投入し、 ft酸ェチルで抽出し、濃縮した。濃縮残査を齚酸ェチル /へキサンの混合溶媒

(酢酸ェチル：へキサン =2 ： 3~ 1 ： 2) から室温で再結晶させ、（R) -6,6' -ジシァノビナフトール（500mg) を得た- 使用した原料ビナフトールに対する率は 51 %であった- 上記、再結 S母液から、再び再結晶を行い、更に 160mg ( 率 1 6%) を得、合計 660mgの（R)-6，6，-ジシァノビナフトール（下記構造式 1 7) を得た- (R)-ビナフトールからの合計収率は 67%であった- 化学式 17

この化合物についての分析結果を表 4に示す - 表 4

'Η賺 7.13 (d, J=8.0Hz, 2H), 7, 6(dd， J=1.7, 8.9Hz， 2H)，

(CDCh+CDsOD) 7.52(d， J=8.9Hz, 2H)， 8.07(d， J=8.9Hz, 2H)， 8.29(d, J

(δ) =1.7Hz, 2H)

99%e.e. (HPLC分：^件： CHIRALPAK AD-タ'ィヒ学: DS^

(HPLC分析）イソァロルハキサン =1/9、検出； 254nm，¾S; l.Oml/min)

(7) A卜 Li-(R)-6，6，-ジシァノビナフトールの調製。

上記の工程（ 1 ) 〜（6) で得た（R)-6，6，-ジシァノビナフトールを、実施例 1の（R)-ビナフトールに代えて用い、実施例 1と同様の操作で、 Al-Li-(R)-6，6'_ジシァノビナフトールを得た。

(実施例 6 ：不斉マイケル反応）

A卜 Li- (R)-ビナフトール錯体のテトラヒドロフラン溶液（0.1M, 1.0m 1) に、シクロへキセノン（96mg, LOramol) 、ジベンジルーマ口ネート (250mg, l.Ommol) を加え、室温で 48時間 JK押し、下記の化学式 18 に示す不斉マイケル反応を行った。反応液に対して 1N-HC1水溶液（3ml) を加えて反応を停止させ、酢酸ェチル（15ml X 3回）で抽出を行い、 N a₂S0₄で乾燥させた。溶媒を溜去し、 S i 0₂を用いたフラッシュ力うムクロマトグラフィー（アセトン Zへキサン = 1/10) によって精製することにより、目的とするマイケル反応生成物を取率 91%で得た：化学式 18

本実施例の反応生成物の分析結果を表 5に示す:

表 5

(実施例 7 ：不斉マイケル反応）

実施例 6と同様の反応条件及び操作により、シクロへキセノンとマロン酸ジェチルとを用いて不斉マイケル反応を行い、構造式 1 9の反応生成物を 1R率 8 7 %で得た。化学式 19

この反応生成物について実施例 6と同様の分析を行い、表 6に示す結果を得た。

表 6

IR (neat) 1731cm- \ 12300η-¹

，H醒 (CDC ） 1.20 (t， J=7.3 Hz, 3H), 1.21 (t, J=7.3 Hz, 3H)，

(S) 1.44 (dddd, J=3.2, 12.1， 12.1， 12.1 Hz, 1H), 1,62

(ddddd, J=3.2, 5.0， 12.1， 12.1， 12.1 Hz, 1H)， 1.83- 1.95(m,lH), 1.95-2.07 (m.lH), 2.11-2.28 (ra,2H)， 2.28 -2.54(m,3H), 3.23 (d, J=7.9Hz, 1H)， 4.13 (q, J=7.3Hz, 2H)， 4.14 (q, J=7.3Hz, 2H)，

^,3C NMRCCDCla) 14.0, 24.5, 28.7, 38.0, 40.9, 45.0, 56.8, 61.5，

(δ) 167.7, 167.8, 209.6

MS /z 256 ( ), 211ひ Γ -OMe) , 97 (base peak)

HRMS C，₃H₂₀O_sとしての計算値 [C,60.92;H,7.87〕

mm〔C，60.64;H,7.62〕

+3.33。 (c 2.09, CHCls)

95%e.e. (HPLC分析条件： CHIRALPAK AS-タ 'ィ t 匕学 S3Si

(HPLC分析）イソア πη'ノ-ル/へキサン = 1/9、検出；示繊折、 1 · Oml/min) (実施例 8 ：不斉マイケル反応）

実施例 6と同様の反応条件及び操作により、シクロへキセノンとマロン酸ジメチルとを用いて不斉マイケル反応を行い、構造式 2 0の反応生成物を收率 9 0 %で得た。

化学式 2 0

この反応生成物について実施例 6と同様の分析を行い、表 7に示す結果を得た。

表 7

(実施例 9 ：不斉マイケル反応）

実施例 6と同様の反応条件及び操作により、シクロペンテノンとマロン »ジペンジルとを用いて不斉マイケル反応を行い、構造式 2 1の反応生成物を取率 9 3 %で得た。

化学

この反応生成物について実施例 6と同様の分析を行い、表 8に示す結果を得た。

表 8

(実施例 1 0 ：不斉マイケル反応）

実施例 6と同様の反応条件及び操作により、シクロペンテノンとメチルマロン酸ジェチルを用いて不斉マイケル反応を行い、構造式 2 2の反応生成物を収率 8 4 %で得た。

化学式 2 2 CO

この反応生成物について実施例 2と同様の分析を行い表 9に示す結果を得た。

表 9

IR (neat)

'H NMR (CDC ) 1.25 (t，J=7.0 Hz, 3H) , 1.26 (t，J=7.0 Hz, 3H)， 1.44(s, ( δ) 1H)， 1.60 1.84 (m. lH) , 2.07-2.49 (in, 5H)， 2.78-2.94

(πι, ΙΗ) , 4.19 (q,J=7 Hz, 2H)， 4.21 (q,J=7 Hz, 2H)

^{, 3}C NMR (CDCU) 14.0， 17.8， 24.6, 38.5, 40.8, 41.4, 55.4， 61.4,

( δ) 171.2, 171.3, 217.7，

MS m/z 257 (M+l) , 2纏 +1 -Et)， 174 (base peak)

■ C_{1 3}H₂。0₅としての計算値〔C， 60.92； H， 7,87〕

mm CC, 60.66； H， 7.76〕

〔a〕 o²⁴ +54.9' (c 3.34, CHCla)

91¾e.e. (HPLC分析： CHIRALPAK AS-タ 'ィ * 匕学丁雜

(HPLC分析）イソァ αハ'ノ-ル Λキサン = 1/9、検出;示差屈折，流 ; 1. Onil/min) (実施例 1 1 ：不斉マイケル反応）

実施例 2にて得た溶液に、シクロへキセノン（96mg， l.Oniinol) 、マロン酸ジペンジル（250mg， l.Otnmol) を加え、室温で 48時間授拌した：反応液に対し、 11^ー11〇 1水溶液 (3ml) を加えて反応を停止させ、酢酸ェチル（15mlx 3回）にて抽出を行い、 Na₂S0₄で乾燥させた。反応液から溶媒を濯去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ァセトンへキサン = 1 / 10、 S i 0₂) により精製して、目的とするマイケル反応生成物を 1R率 44%にて得た。 HP LC分析による光学純度は 97%e.e. (HP L C分析条件は実施例 6に同じ）であった =

(実施例 12 ：不斉マイケル反応）

実施例 3で得た溶液に、シクロへキセノン（96mg, l.Ommol) 、マロン酸ジベンジル（250mg, l.Ommol) を加え、室温で 6時間携拌した。この反応液に 1 N— HC 1水溶液（3ml) を加えて反応を停止させ、酢酸ェチル（15mlx 3回）にて抽出を行い、 N a₂S0₄で乾燥させた：反応液から溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトンへキサン = 1ノ 10、 S i 0₂) により精製して、目的とするマイケル反応生成物を ifi率 100%にて得た。 HPLC分析による光学純度は 87 %e.e. (HPLC分析条件は実施例 6に同じ）であった。

(実施例 13 ：三成分連結型反応）

実施例 1において得た A卜 Li-(R)-ビナフトール錯体の溶液（Ο.ΙΜ,Ι.Ο ml) に対し、シクロペンテノン（84mg， l.Ommol) 、メチルマロン酸ジェチル（138mg， l.Ommol) 及びハイド口シンナムアルデヒド（158mg， 1.2 mmol) を加え、室温で 36時間攬拌して、下記に示す反応を行った- 化学式 23

次に、この反応液に対し、 IN— HC 1水溶液（3ml) を加えて反応を停止させ、酢酸ェチル（15mlx3回）にて抽出を行い、 Na₂S0₄で乾燥させた。溶媒を溜去の後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ァセトン Zへキサン = 1 Z 10、 S i 0₂) により精製して目的の三成分連結型反応の生成物を率 64%で得た。この反応生成物について実施例 6と同様の分析を行い、表 10に示す結果を得た c

表 10

IR (neat) 3518αΓ', 3085αη^_1, 1728αη— 1253 αη"

，H K (CDCla) 1.19 (t,J=7.0 Hz, 3H), 1.22 (t，J=7.0 Hz, 3H)， 1.40(s,

(δ) 3H)， 1.68-1.87 (m,2H), 2.01-2.19 (m, 2H), 2.24 (t, J=

8.4 Hz, 2H), 2.35 (dd, J=3.8， 6.3Hz, 1H), 2.57-2.70

(m,2H), 2.76-2.899 On, 1H)， 2.97 (dt J=6.3, 8.0Hz, 1H)

3.75 (dt,J=3.8, 9.6Hz, 1H)， 4.06 (q,J=7.0 Hz, 1H),

4.11(q,J=7.0 Hz, 1H), 4.13 (q,J=7.0 Hz, 2H)， 7.13-7.40 (m, 5H)

，C腿（CDC ) 13.9 14.0, 18.6, 22.9, 32.5， 36.1， 38.5, 42.4, 43.3,

(δ) 55.9， 56.9， 57.0, 61.6， 72.0, 125.9, 128.4, 128.5,

141.8, 171.6， 171.8, 218.9

MS m/z 391 (M+)， 373 (M⁺ -H2O), 175 (base peak)

HRNS CMHWO,としての計算値〔C， 67.67; H， 7.74〕

mm [C, 67.41； H, 7.70〕

24

〔α〕ト 18,34' (c 0.66, CHCla)

91¾e.e. (HPLC分析条件： CHIRALPA AD-タ'化ヒ学！!^

(HPLC分析) イソアロハ'ノ-ル/へキサン =1/9、検出； 254nm、； 0.5ml/min)

(実施例 14：三成分連結型反応）

実施例 1において得た Al-Li-(R)-ビナフトール錯体の溶液（0.1M, 1. Oml) に対し、シクロペンテノン（84mg， l.Ommol) 、メチルマロン酸ジェチル（138mg, l.Oraraol) 及びべンズアルデヒド（122mg， 1.2ramol ) を加え、室温で 72時間挽抻し、下記に示す反応を行った。化学式 24

以下、実施例 13と同様の処理を行い、目的物を収率 82%にて得た: この反応生成物について実施例 6と同様の分析を行うため、化学式 25 に示すようにクロ口クロム酸ピリジニゥム（以下、 PCCと略記する）で酸化してジケトン体を得た。このジケトン体の分析結果を表 1 1に示した。この表に示すジケトン体の HPLC分析によれば光学純度は 89 %e.e.であった。従って、本実施例の三成分連結型の反応生成物の光学純度も 89 %e.e.であると考えられる。

化学式 25

9 I

0 L

2

- 9Z - 96dT/13d S6Z6V96 OML (実施例 15：不斉ヒドロホスホニル化反応）

実施例 1で得た、 Al-Li-(R)-ビナフトール錯体（以下、 ALBと略記する）のテトラヒドロフラン溶液（0.1M, 0.36ml) を室温で 1時間滅圧濃縮し、アルゴン雰囲気下でトルエンを 0.4ml添加する。この溶液に対し, 室温でジメチルホスファイト（37j l， 0.40mmol) を加えて 30分間撹抻する。次に反応容器を一 4 O'Cに冷却し、 15分間この温度を保った後、ペンズアルデヒド（0.48imnol) を加えた。 90時間反応後、 1 N塩酸を加え反応を停止させ、齚酸ェチル（10mlx3回）で抽出し、食塩水で洗浄後、 Na₂S0₄で乾燥した。溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン Zへキサン = 1ノ 5、 S i Oz) によって精製することにより、目的とするジメチル -(S)-ヒドロキシフエニルメチルホスホネートを 1R率 95%にて得た。本実施例に於ける化学反応を化学式 2 6に示す。

化学式 26

この反応生成物についての分析結果を表 12に示す表 12

(実施例 1 6 ：不斉ヒドロホスホニル化反応）

実施例 1の ALBのテトラヒドロフラン溶液（0.1M, 0.40ml) を室温で 1時間減圧濃縮し、アルゴン雰囲気下でトルエンを 0.4ml添加するこの溶液に対し、室温でジメチルホスファイト（37wl， 0.40mraol) を室温で加えて 30分間携抻する。次に反応容器を一 4 O'Cに冷却し 1 5分間この温度を維持し、次にペンズアルデヒド（0.40raiol) を加えた： 5 1 時間反応後、 1 N塩酸を加えて反応を停止させ、酌酸ェチル（10ml X 3 回）で抽出し、食塩水で洗浄後、 Na₂S0₄で乾燥した。溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトンノへキサン = 1 Z5、 S i 0₂) によって精製することにより、目的とするジメチル -(S)-ヒド口キシ—フヱニルメチルホスホネートを収率 90%にて得た- 本実施例に於ける化学反応式を化学式 27に示す。化学式 27

この反応生成物についての分析結果を表 13に示す ₍

表 13

IR(KBr) 3261 an^-1, 1235 an―，

Ή顧 (CDCla) 3.30(dd, J=4,0, 5.3 Hz, 1H), 3.61 (d， J=9.9 Hz, 3H)， (<5) 3.63(d, J=9.9 Hz, 3H), 4.98(dd, J=5.0， 9.9 Hz, 1H)，

7.2-7.5(m, 5H)

^,3C赚 (CDCla) 53.6(J=7.3 Hz), 53.9(J=7.3 Hz), 70.6(J=159.9 Hz),

(δ) 127.0(J=159.9 Hz), 128.2(J=3.7 Hz), 128.4(J=2.5 Hz),

136.3

MS m/z 2160Π

HRMS C₉H₁₃0 としての計算値〔C, 50.00； H, 6.06〕

US幢 [C, 49.80； H, 6.05〕

Ca] a²⁴ -44.3° (c 1.0, CHC ) 鮮纖 85¾ e.e. (HPLC分析条件： CHIRALPAK AS-ダイセル化学エ

(HPLC分析）イソァ。/、· ル / へキサン =114, 検出; 254ran，

； 0.9ral/min ) (実施例 17〜20：不斉ヒドロホスホニル化反応）

更に、化学式 27と同様の反応を反応溶媒を'変えて行い表 14に示す分析結果を得た。

表 14

(実施例 21 ：不斉ヒドロホスホニル化反応）

実施例 1の ALBのテトラヒドロフラン溶液（0.1M, 0.40ml) を室温で 1時間減圧濃縮し、アルゴン雰囲気下でトルエンを 0.4ml添加する：この溶液に対し、室温でジメチルホスファイト（37ul, 0.40ramol) を室温で加えて 30分間撹拌する。次に反応容器を - 4 O'Cに冷却し、 15分間この温度を保った後、 P-クロ口べンズアルデヒド（0.40mmol) を加えた。 38時間反応後、 1N塩酸を加えて反応を停止させ、酢酸ェチル (10mlx3回）で抽出し、食塩水で洗浄後、 Na₂S0₄で乾燥した：溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン Zへキサン = 1 5、 S i O_z) によって精製することにより、目的とするジメチル -(S)-ヒドロキシ（p—クロ口フエニル）メチルホスホネートを収率 90%にて得た。本実施例に於ける化学反応を化学式 28に示す：化学式 28

この反応生成物についての分析桔果を表 2に示す,

表 15

IR(KBr) 3257 on^-1, 1233 on—，

，H赚 (C Cla) 2.95(dd, J=4.6, 10.6 Hz, IH), 3.62(d, J=10.6 Hz, 3H), (<S) 3.64(d, J=10.6 Hz, 3H), 5.05(dd, J=5.0, 10.9 Hz, IH),

7.35(d， J=8.5 Hz, 2H), 7.43(dd, J=3.0， 8.5 Hz, 2H)

¹³C賺 (CDCla) 53.6(J=7.4 Hz), 54.1(J=7.4 Hz), 70.0(J=159.9 Hz),

(δ) 128.4(J=6.0 Hz), 128.5(J=2.4 Hz), 133.9(J=3.7 Hz),

135.1(J=2.4 Hz)

MS m/z 250 (in

HRNS C₉H，₂C1，0₄P，としての計算値 [C， 43.13； H, 4.83〕

m〔C， 42.88； H， 4.80〕

[a〕 D²⁴ -49,1。 (c 1.0， CHCh)

83% e.e. (HPLC分析条件： CHIRALPAK AS-ダイセル化学工^ ί

(HPLC分析）イリフ ·α/、リ-ル 1へキサン =1 / 4,検出; 254ran, M； 0.5ml/min) (実施例 22：不斉ヒドロホスホニル化反応）

実施例 1の ALBのテトラヒドロフラン溶液（0.1M， 0.40ml) を室温で 1時間滅圧濃縮し、アルゴン雰囲気下でトルエンを 0.4ml添加する：この溶液に対し、室温でジメチルホスファイト（3711, 0.40mmol) を室温で加えて 30分間携拌する。次に反応容器を一 40'Cに冷却し、 15分間この温度を保った後、 P-メチルベンズアルデヒド（0·40ιηπιο1) を加えた。 92時間反応後、 1 Ν塩酸を加えて反応を停止させ、酢酸ェチル (10mlx 3回）で抽出し、食塩水で洗浄後、 Na₂S0₄で乾燥した：溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトンノへキサン =1Z5、 S i 0₂) によって精製することにより、目的とするジメチル -(S)-ヒドロキシ（p—メチルフエニル）メチルホスホネートを収率 82%にて得た。本実施例に於ける化学反応を化学式 29に示す：化学式 29

2

この反応生成物についての分析結果を表 16に示す ₍ 表 16

(実施例 23 ：不斉ヒドロホスホニル化反応）

実施例 1の ALBのテトラヒドロフラン溶液（0.1M， 0.40ml) を室温で 1時間減圧濃縮し、アルゴン雰囲気下でトルエンを 0.4ml添加する：この溶液に対し、室温でジメチルホスファイト（37 I, 0.40mraol) を室温で加えて 30分間搅拌する。次に反応容器を一 4 O'Cに冷却し、 15分間この温度を保った後、 P-メトキシベンズアルデヒド（0.40mmol) を加えた。 1 15時間反応後、 1 N塩酸を加えて反応を停止させ、酢酸ェチル（10mlx 3回）で抽出し、食塩水で洗浄後、 Na₂S0₄で乾燥した：溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトンノへキサン = 1Z5、 S i 0₂) によって精製することにより、目的とするジメチル -(S)-ヒドロキシ（p—メトキシフエエル）メチルホスホネートを驭率 88%にて得た。本実施例に於ける化学反応を化学式 30に示す _£ 化学式 30

この反応生成物についての分析結果を表 17に示す。

表 17

IR(KBr) 3338 cm^-1, 1236 on—，

Ή匿 (CDCla) 3.19(bs, 1H), 3細， J=10.4 Hz, 3H)， 3駕， J= (δ) 10.4 Hz, 3H), 3.74(s， 3H)， 4.91 (d， J=9.9 Hz, 1H),

6駕, J=8.3 Hz, 2H), 7.34(dd, J=2.0, 8.3 Hz, 2H)

¹³C NMR (CDCb) 53.5(J=7.3 Hz). 53.8(J=7.3 H2), 55.2, 70.0(J=

(δ) 162.4 Hz), 113.8， 128.4, 159.5(J=2.5 Hz)

MS m/z 246 (Μ 藝 C₁₀H_1sOsP，としての計算値〔C， 48.79； H， 6.19〕

m [C. 48.81； H， 6.07〕〕 o²⁴ -38.7° (c 1.0, CHCla)

78¾ e.e. (HPLC分析： CHIRALPAK AS-ダイセル化学: Ll^

(HPLC分析）イソフ ·α/Γノ-ル 1へキサ =114,検出; 25ηηι，； l.Oml/min) (実施例 24 ：不斉ヒドロホスホニル化反応）

実施例 1で得た、 ALBのテトラヒドロフラン溶液（0.1M, 0.40ml) に、室温でジメチルホスファイト（37jul, 0.40mmol) を加えて 30分間搜拌する。次に反応容器を一 78'Cに冷却し、 1 5分間この温度を保つた後、 P-ニトロべンズアルデヒド（0.40ππηο1) を加えた。室温まで反応温度を上昇させ、 12時間反応後、 1N塩酸を加えて反応を停止させ、醉酸ェチル（10nlx 3回）で抽出し、食塩水で洗浄後、 Na₂S0₄で乾燥した。溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ァセトン Zへキサン- 1 Z5、 S i 0₂) によって精製することにより、目的とするジメチル -（S)-ヒドロキシ - （p—二トロフエニル）メチルホスホネ一トを収率 81 %にて得た。本実施例に於ける化学反応を化学式 3 1に示す。

化学式 31

この反応生成物についての分析結果を表 18に示す:

表 1 8

Ή MRCCDCb) 3.85(d, J-10.9 Hz, 3H)， 3.87(d, J=10.9 Hz, 3H)，

(δ) 5.30(d， J=11.6 Hz, 1H), 7.77(dd, J=2.0, 8.0 Hz, 2H),

8.34(d, J-8.0 Hz, 2H)

23% e.e. (HPLC分析： CHIRALPAK AS-ダイセル化学: El^! 騰分イリフ ·□ハリ-ル 1へキサン =11 g, 検出; 254rm，； l.Oml/min) (実施例 25 ：不斉ヒドロホスホニル化反応）

実施例 1で得た、 ALBのテトラヒドロフラン溶液（0.1 M, 0.40ml) に、室温でジメチルホスファイト（37ίζ1， 0.40mmol) を室温で加えて 3 0分間擅抨する。次に反応容器を一 40でに冷却し、 1 5分間この温度を保った後、 P-ジメチルァミノペンズアルデヒド（0.40mmol) を加えた。 48時間反応後、 1 N塩酸を加えて反応を停止させ、酌酸ェチル (10mlx 3回）で抽出し、食塩水で洗浄後、 Na₂S0₄で乾燥した：溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン Zへキサン = 1 Z5、 S i 0₂) によって精製することにより、目的とするジメチル -(S)-ヒドロキシ- (p—ジメチルァミノフエニル）メチルホスホネートを収率 7 1%にて得た。本実施例に於ける化学反応を化学式 32に示す。

化学式 32

表 1 9

，H薩 (CDC1₃) 2.96(s, 6H), 3.鼠 J=10.2 Hz, 3H), 3.74(d， J=10.6 Hz, (δ) 3H), 4.92(dd, J=5.0, 9,9 Hz, 1H), 6.72(d, J=8.9 H2, 2H),

7.35(dd, J=2.0, 8.9 Hz, 2H)

15¾ e.e. (HPLC分析条件： CHIRALPAK AS-ダイセル化学: D ¾

(HPLC分析） 0Λ·ノール 1へキサン =l 12, 検出: 254rm. ¾SS¾； 1.0ml /rain) (実施例 26：不斉ヒドロホスホニル化反応）

実施例 1で得た、 ALBのテトラヒドロフラン溶液（0.1 M, 0.40ml) を室温で 1時間滅圧濃縮し、アルゴン雰囲気下でトルエンを 0.4ml 添加する。この溶液に対し、室温でジェチルホスファイト（0.40mnol) を加えて 30分間撹拌する。次に反応容器を一 4 O'Cに冷却し、 15分間この温度を保った後、ペンズアルデヒド（0.40ππηο1) を加えた。 90時間反応後、 1 N塩酸を加えて反応を停止させ、酢酸ェチル（10mlx3回）で抽出し、食塩水で洗浄後、 Na₂S0₄で乾燥した。溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン Zへキサン = 1 Z5、 S i 0₂) によって精製することにより、目的とするジェチル -（S)-ヒドロキシ-フエニルメチルホスホネートを率 39 0%にて得た- 本実施例に於ける化学反応を化学式 33に示す。

化学式 33 (OC¾CH₃)

ALB

*ヽ P(OCH₂CH₃)₂

in CH₃

表 20

73% e.e. (HPLC分析： CHIRALPAK AS-ダイセル化学: Εϋ^!

(HPLC分析) イリフ 'ο/ -ル Iへキサン =1 I 4，検出; 254rm, τ .； 0.8ml/min) (実施例 2 7 ：不斉ヒドロホスホニル化反応）

実施例 2 6で用いたジェチルホスフアイトに代えて、ジブチルホスフアイトを用いた他は、実施例 2 6と同様の操作を行い、目的とするジブチル - (S) -ヒドロキシ-フエ-ルメチルホスホネートを取率 4 2 %にて得た。

この反応生成物についての分析結果を表 2 1に示す。

表 2 1

67% e.e. (HPLC分析条件： CHIRALPAK AS-ダイセル化学: 0131!

(HPLC分析) イソフ ' Dハ'ノ-ル Iへキサン- 1 I 9, 検出; 254rm, ； l.Oral/min)

(実施例 2 8 ：不斉ヒドロホスホニル化反応）

実施例 2 6で用いた、ジェチルホスファイトに代えて、ジベンジルホスフアイトを用い、室温で 6 . 5時間反応させた他は、実施例 2 6と同様の操作を行い、目的とするジベンジル -（S) -ヒドロキシ -フエ二ルメチルホスホネ一トを 1R率 6 0 %にて得た。この反応生成物についての分析結果を表 2 2に示す。

表 2 2 mm. 8.4% e.e. (HPLC分析 ¾ff： CHIRALPAK AD-ダイセル化学 ΙϋΙϋ 分析) イソァ m'ノ-ル Iへキサン =1 I 9, 検出; 254rm, ； l.Oral/min)

(実施例 2 9 ：不斉ヒドロホスホニル化反応）

実施例 1の AL Bのテトラヒドロフラン溶液（0.1M，0.40ml) を室温で 1時間滅圧濃縮し、アルゴン雰囲気下でトルエンを 0.4ml添加する：この溶液に対し、室温でジメチルホスファイト（37 し 0.40mmol ) を室温で加えて 30分間攬拌する。次に反応容器を一 4 O'Cに冷却し、 15分間この温度を保った後、シンナムアルデヒド（0.40腿 ol) を加えた。 81 時間反応後、 1N塩酸を加えて反応を停止させ、酢酸ェチル（10nilx3 回）で抽出し、食塩水で洗浄後、 Na₂S0₄で乾燥した。溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン Zへキサン = 1/5、 S i 0₂) によって精製することにより、目的とするジメチル -(E)-(S)- 1-ヒドロキシ -3-フエエル- 2-プロぺニルホスホネートを収率 85%にて得た。本実施例に於ける化学反応を化学式 34に示す。

化学式 34

)₂

この反応生成物についての分析結果を表 23に示す <

表 23

(実施例 30：不斉ヒドロホスホニル化反応）

実施例 1の ALBのテトラヒドロフラン溶液（0.1M, 0.40ml) を室温で 1時間減圧濃縮し、アルゴン雰囲気下でトルエンを 0.4ml添加する：この溶液に対し、室温でジメチルホスファイト（37 zl， 0.40imnol) を室温で加えて 30分間搅抻する。次に反応容器を一 4 O'Cに冷却し、 15分間この温度を保った後、（E)-3-メチルシンナムアルデヒド（0.40inraol) を加えた- 81時間反応後、 1 N塩酸を加えて反応を停止させ、齚酸ェチル（10mlx3回）で抽出し、食塩水で洗浄後、 Na₂S0₄で乾燥した：溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン/へキサン =1ノ 5、 S i 0₂) によって精製することにより、目的とするジメチル -(E)- (S) - 1 -ヒドロキシ -3-メチル -3-フエニル -2 -プロべニルホスホネートを収率 93%にて得た。本実施例に於ける化学反応を化学式 35に示す。

化学式 35

この反応生成物についての分析結果を表 24に示す ₍

表 24

IR(KBr) 3245 cnf，， 1031 αιΓ，

'Η賺 (CDC ) 2.14(dd, J=1.0, 3.3 Hz, 3H), 3.10(bs, 1H). 3.82(d, (δ) J=10.6Hz, 3H), 3駕, J-10.6 Hz, 3H)， 4.89(t, J=9.2,

10.6 Hz, 1H), 5.87(dt， J=7.2, 15.5 Hz, 1H) , 7.36(m, 5H)

¹³C NMR (CDC ) 16.8， 53.6(J=7.4 Hz), 53.8(J=7.3 Hz), 66.3(J=163.5 (δ) Hz), 122.0(J=3.7 Hz), 126.0, 127.7, 128.3, 140.90

13.5 Hz), 142.4

MS m/z 256 GD 隱 C，₂H，₇0 としての計算値〔C, 56.25 ； H， 6.69〕

m CC, 54.02 ； H, 6.91〕

[α〕 D²⁴ -12.8° (c 1.0， CHCb)

89¾ e.e. (HPLC分析： CHIRALPAK AD-ダイセル化学 IDOS!

(HPLC分析）イソフ 'ロハ'ノ-ル 1へキサン =5195，検出: 254nm, JJSSS； l.Oml/min) (実施例 31 ：不斉ヒドロホスホニル化反応）

実施例 1の ALBのテトラヒドロフラン溶液（0.1M, 0.40ml) を室温で 1時間滅圧濃縮し、アルゴン雰囲気下でトルエンを 0.4ml添加する。この溶液に対し、室温でジメチルホスファイト（37 1， 0.40 mmol) を加えて 30分間 !»拌する。次に反応容器を一 4 O'Cに冷却し、 15分間この温度を保った後、 3-メチル -2-ブテナール（0.40 mmol) を加えた： 81時間反応後、 1N塩酸を加えて反応を停止させ、酢酸ェチル（10ml x3回）で抽出し、食塩水で洗浄後、 Na₂S0₄で乾燥した- 溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトンノへキサン =1 /5、 S i 0₂) によって精製することにより、目的とするジメチル -(S) -1-ヒドロキシ -3-メチル -2-ブテニルホスホネートを収率 72%にて得た。本実施例に於ける化学反応を化学式 36に示す。

化学式 36

CHO 0

)=/ + H - P(OCH₃)₂ ₂

この反応生成物についての分析結果を表 25に示す _t

表 25

(実施例 32 ：不斉ヒドロホスホニル化反応）

実施例 1の ALBのテトラヒドロフラン溶液（0.1M, 0.40ml) を室温で 1時間減圧濃縮し、アルゴン棼囲気下でトルエンを 0.4ml添加する：この溶液に対し、室温でジメチルホスファイト（37μし 0.40mmol) を加えて 30分間攪抻する- 次に反応容器を— 4 O'Cに冷却し、 15分間この温度を保った後、 2-へキシニルアルデヒド（0.40MIO1) を加えた： 39時間反応後、 1N塩酸を加えて反応を停止させ、酢酸ェチル（10ml X 3回）で抽出し、食塩水で洗浄後、 Na₂S0₄で乾燥した。溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトンノへキサン = 1 5、 S i 0₂) によって精製することにより、目的とするジメチル -（E)-(S)- 1 -ヒドロキシ -2-へキセニルホスホネートを率 53%にて得た：本実施例に於ける化学反応を化学式 37に示す。

化学式 37

この反応生成物についての分析結果を表 26に示す <

表 26

IR(neat) 3299 on^-1, 1237 on^-1

Ή NMR(CDCh) 0.91 (d， J=7.3Hz, 3H), 1.43(dt, J=7.3，7.6Hz， 2H)，

(δ) 2.07 (in, 2H) 3.79(d, J=10.2Hz, 3H)， 3.81 (d， J=10.2Hz,

3H), 4.46(dd, J=7.3,10.6Hz, 1H)， 5.60(m, 1H)，

5.90 (m, 1H)

，³C麵 (CDC1₃) 13.6， 22.0, 34.4, 53.5(J=7.3Hz), 53.7(J=7.3Hz) ,

(δ) 69.2(J=162.3Hz), 124.2(J=3.6Hz) , 135.4 (J= 12.2Hz)

MS m/z 208 (in

〔α〕 ο²⁵ - 9.7(c 0.95, CHCls)

55¾ e.e. (HPLC分析： CHIRALPAK AS-ダイセル化学: El^J!

(HPLC分析）イソフ ·α/、リール 1へキサン =114， >^； 1.0 ml /min 検出;示 MS折） (実施例 33：不斉ヒドロホスホニル化反応）

実施例 1の ALBのテトラヒドロフラン溶液（0.1M, 0.40ml) を室温で 1時間減圧濃縮し、アルゴン雰囲気下でトルエンを 0.4ml添加する：この溶液に対し、室温でジメチルホスファイト（37μ1， 0.40mmol) を室温で加えて 30分攬抻する。次に反応容器を— 4 O'Cに冷却し、 15分間この温度を保った後、（Ε)-α-メチルシンナムアルデヒド（0.40ΜΙΟ1) を加えた。 61時間反応後、 1 Ν塩酸を加えて反応を停止させ、酢酸ェチル（10ml x3回）で抽出し、食塩水で洗浄後、 Na₂S0₄で乾燥した溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトンノへキサン =1Z5、 S i 0₂) によって精製することにより、目的とするジメチル -(E)- (S) - 1 -ヒドロキシ -2-メチル -3-フエニル -2-プロぺニルホスホネートを率 47%にて得た。本実施例に於ける化学反応を化学式 38に示す。

化学式 38

この反応生成物についての分析結果を表 27に示す _t 表 2 7

，H薩 (CDC") 1.96(dd, J=1.3, 3.3 Hz, 3H), 3,76(d, J-10.8 Hz, 3H)， (δ) 3.78(d, J=10.6 Hz, 3H), 4.47(dd, J=4.3, 12.5 Hz, 1H),

6.63(d, J=4.6 Hz, 1H), 7.21 (m， 5H)

56% e.e. (HPLC分 «f¾^： CHIRALPAK AS-ダイセル化学: E Si! 観分析）イリフ ·αハ'ノ-ル 1へキサ >=114，検出; 254im， TJS ； 0.5ml/min)

(実施例 34 ：不斉ヒドロホスホニル化反応）

実施例 33に用いた（E)-cr-メチルシンナムアルデヒド（0.40MIO1) に代えて 2—メチルプロペナールを用い、 35時間反応する他は、実施例 33と同様の操作で目的とするジメチル -(E)- (S) - 1 -ヒドロキシ -2-メチル -2-プロぺニルホスホネートを ΐβ率 65%にて得た。本実施例に於ける化学反応を化学式 39に示す。

化学式 39

CHO ο

II

+ Η— P(OCH。〉₂

この反応生成物についての分析結果を表 28に示す _t 表 28

on

(実施例 35：不斉ヒドロホスホニル化反応）

実施例 33に用いた（E)-ct-メチルシンナムアルデヒド（0.40mniol) に代えて、シクロへキシリデンー Δ¹ α—ァセトアルデヒドを用い、 47時間反応する他は、実施例 33と同様の操作で目的とするジメチル - (S) -シクロへキシリデン一Δ¹^— 1—ヒドロキシェチルホスホネートを収率 6

5%にて得た。本実施例に於ける化学反応を化学式 40に示す。化学式 40

H— P(OCH₃)₂

CHO

この反応生成物についての分析結果を表 29に示す _c 表 29

(実施例 36：不斉ヒドロホスホニル化反応）

実施例 1の ALBのテトラヒドロフラン溶液（0.1M, 0.40ml ) を室温で 1時間减圧濃縮し、アルゴン雰囲気下でトルエンを 0.4ml添加する：この涫液に対し、室温でジメチルホスフアイト（37Ltl, 0.40mmol ) を加えて 30分攬拌する。次に反応容器を- 4 O'Cに冷却し、 15分間この温度を保った後、 2-メチルプロビオンアルデヒド（0.40imnol) を加えた： 38時間反応後、 1 N塩酸を加えて反応を停止させ、酸ェチル (10ml x 3回）で抽出し、食塩水で洗浄後、 Na₂S0₄で乾燥した：溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン/へキサン = 1 Z5、 S i 0₂) によって精製することにより、目的とするジメチルー (S)— 1—ヒドロキシー 2—メチルプロピルホスホネートを率 95 %にて得た- 本実施例に於ける化学反応を化学式 41に示す- 化学式 41

この反応生成物についての分析結果を表 30に示す ₍

表 30

(実施例 37 ：不斉ヒドロホスホニル化反応）

実施例 36に用いた 2-メチルプロビオンアルデヒドに代えてへキサナールを用い、 20時間反応する他は、実施例 36と同様の操作で目的とするジメチル - (S) - 1 -ヒドロキシへキシルホスホネートを率 90 %にて得た- 本実施例に於ける化学反応を化学式 42に示す _c

化学式 42

CHO

+ H— P(OCH₃)₂

ALB OH

PCOCH₃)₂

in Q~CH。

0 この反応生成物についての分析桔果を表 31に示す ₍

表 31

，H NMRCCDCh) 0.97(t, J=6.3, 3H)， 1.40(m, 4H), 1.80(m, 4H),

(δ) 3.87(d, J=10.2 Hz, 3H), 3細, J=10.2 Hz, 3H)，

3.92(m， 1H)

3¾ e.e. (HPLC分析条件： CHIRALPAK AS-ダイセルィ匕学エ UK! 観分析）イリフ ·π/、· ル 1へキサン =114, 検出; 254rai，； 0.5ml/min) (実施例 38 ：不斉ヒドロホスホニル化反応）

実施例 36に用いた 2-メチルプロピオンアルデヒドに代えてシクロへキサナールを用い、 43時間反応する他は、実施例 36と同様の操作で目的とするジメチル _(S) - 1 -ヒドロキシへキシルホスホネートを収率 9 1%にて得た。本実施例に於ける化学反応を化学式 43に示す。

化学式 43

ク

この反応生成物についての分析結果を表 32に示す <

表 32

(実施例 39 ： A卜 Li-(R)-6,6'-ジブロモビナフトール（以下、 ALB— B rと略記する）を用いた不斉ヒドロホスホニル化反応）

実施例 4で得た、 ALB— B rのテトラヒドロフラン溶液（Ο,ΙΜ, 0. 40ml) を室温で 1時間減圧濃縮し、アルゴン雰囲気下でトルエンを 0.4m 1添加する。この溶液に対し、ジメチルホスファイト（37jul， 0.40 闘 0 1) を室温で加えて 30分撹拌する。次に反応容器を一 4 O'Cに冷却し、 15分間この温度を保った後、ベンズアルデヒド（0.40mmol) を加えた。 59時間反応後、 1 N塩酸を加えて反応を停止させ、酢酸ェチル（10ml x 3回）で抽出し、食塩水で洗浄後、 Na₂S0₄で乾燥した。溶媒を溜去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトンノへキサン = 1 /5、 S i 0₂) によって精製することにより、目的とするジメチル -(S) -ヒドロキシ—フエニルメチルホスホネートを取率 91%にて得た：本実施例に於ける化学反応を化学式 44に示す。

化学式 44

この反応生成物についての分析結果を表 33に示す:

表 33

(実施例 40 ： ALB— B rを用いた不斉ヒドロホスホニル化反応）実施例 39で用いた、ペンズアルデヒドに代えて、 P-メトキシベンズアルデヒドを用いた他は、実施例 39と同様の操作を行い、目的とするジメチル - (S) -ヒドロキシ（ p—メトキシフエ二ル）メチルホスホネートを収率 72%にて得た。本実施例に於ける化学反応を化学式 45に示す: 化学式 45

0

CH₃° CHO + H— P<0CHg>₂

この反応生成物についての分析結果を表 34に示す <

表 34

(実施例 41 ： A1-い- (R)-6,6，-シ 'シァノビナフト-ル（以下、 ALB— CNと略記する）を用いた不斉ヒドロホスホニル化反応- 1)

実施例 5で得た、 ALB— CNのテトラヒドロフラン溶液（0.1 0. 40ml) を室温で 1時間減圧濃縮し、アルゴン雰囲気下でトルエンを 0.4m 1添加する。この溶液に対し、ジメチルホスファイト（37 1， 0.40mmol) を室温で加えて 30分間搅拌する。次に反応容器を一 40°Cに冷却し、 15分間この温度を保った後、 P-メトキシベンズアルデヒド（0.40mnio 1) を加えた。 59時間反応後、 1 N塩酸を加えて反応を停止させ、酌酸ェチル（10mlx 3回）で抽出し、食塩水で洗浄後、 Na₂S0₄で乾燥した。溶媒を捆去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトンノへキサン = 1 Z5、 S i O_z) によって精製することにより、目的とするジメチル - (R) -ヒドロキシ（ p—メトキシフエ二ル）メチルホスホネートを取率 25%にて得た。本実施例に於ける化学反応を化学式 46に示す：化学式 46

この反応生成物についての分析結果を表 35に示す c

表 35

(実施例 42 ： ALB— CNを用いた不斉ヒドロホスホニル化反応）実施例 4 1で用いた、 p-メトキシペンズアルデヒドに代えて、 2—メチルプロピオンアルデヒドを用いた他は、実施例 4 1と同様の操作を行い、目的とするジメチル -(S)- ヒドロキシ -2-メチルプロピルホスホネ一トを率 66%にて得た- 本実施例に於ける化学反応を化学式 47に示す。化学式 47

^-CHO + H - P(OCH₃)₂

この反応生成物についての分析結果を表 36に示す ₍

表 36

(実施例 43： ALB— CNを用いた不斉ヒドロホスホニル化反応）実施例 41で用いた、 P-メトキシベンズアルデヒドに代えて、 3-メチル -2-ブテナールを用いた他は、実施例 41と同様の操作を行い、目的とするジメチル -(B) - 1 -ヒドロキシ -3-メチル -2-ブテニルホスホネ一トを率 34%にて得た。本実施例に於ける化学反応を化学式 48に示す。化学式 48

2

この反応生成物についての分析結果を表 37に示す _t

表 37

(参考例：不飽和結合の還元）

実施例 31で得たジメチル（S)- 1 -ヒドロキシ- 3-メチル -2-ブテニルホスホネート（68% e.e., 5½g) をメタノール 1 Omlに溶解し、 10% Pd/C (16mg) を加える。室温、水素雰囲気下で 3時間撹拌後、反応液をセライトを用いてろ過し、酢酸ェチルで洗った = 有機層を減圧下で溶媒留去し、残査をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン Zへキサン = 1 /4、 S i 0₂) によって精製することにより、目的とするジメチル -(S) - 1 -ヒドロキシ -3-メチルブチルホスホネートを率 98%で得た。この化合物は、医薬品などの原料として有用であることが知られている。本実施例に於ける化学反応を化学式 49に示す。化学式 4 9

この反応生成物についての分析結果を表 3 8に示す:

表 3 8

産業上の利用可能性

本発明の不斉化合物の製造方法は、不斉マイケル反応、不ヒドロ斉ホスホニル化反応に於いて、希土類金属元素を含有していない金厲錯体を触媒として使用しているにもかかわらず、医薬品の中間体等として有用な光学活性体を高い光学純度でしかも高取率で得るのに適している

Claims

請求の範囲

1 . 光学活性ビナフトール又はその誘導体と、水素化アルカリ金厲アルミニゥム又は水素化アル力リ金属アルミニゥム化合物とを反応させて得られる金厲錯体を用いて不斉マイケル反応を行う、不斉マイケル付加化合物の製造方法。

2 . 光学活性ビナフトール又はその誘導体と、水素化アルカリ金厲アルミニゥム又は水素化アル力リ金属アルミニゥム化合物とを反応させて得られる金属錯体を用いて、不斉ヒドロホスホニル化反応を行う、不斉ヒドロホスホニル化化合物の製造方法。

3 . 光学活性ビナフトール又はその誘導体と、水素化ジアルキルアルミニゥムと、アル力リ金属を含む塩基又はアル力リ土類金属を含む塩基とを反応させて得られる金属錯体を用いて不斉マイケル反応を行う、不斉マイケル付加化合物の製造方法。

4 . 光学活性ビナフトール又はその誘導体と、水素化ジアルキルアルミニゥムと、アル力リ金厲を含む塩基又はアルカリ土類金属を含む塩基とを反応させて得られる金属錯体を用いて不斉ヒドロホスホニル化反応を行う、不斉ヒドロホスホニル化化合物の製造方法-

5 . 前記光学活性ビナフトール又はその誘導体と、前記水素化アルカリ金属アルミニウムとの当量比が 1〜4 ： 1である、請求項 1又は 2に記載の製造方法。

6 . 前記光学活性ビナフトール又はその誘導体と、前記水素化ジアルキルアルミニゥムと、前記アル力リ金厲を含む塩基又は前記アル力リ土類金属を含む塩基との当量比が、 1 〜4 ： 0 . 5〜 2 ： 1である、請求項 3又は 4に記載の製造方法。

7 . 前記光学活性ビナフトール誘導体が、一般式 1に示される化合物の光学活性体である請求項 1 〜 6に記載の製造方法。

化学式 1

(式中、 R₂ , R₃及び R₄は、それぞれ独立に、水素原子、低級ァルキル基、低級アルコキシル基、ハロゲン、シァノ基及びニトロ基からなる群から選択される基であり、 1^〜1 ₄は互いに同じ又は異なっていても良い。）

8 . 前記金厲錯体は、有機溶媒を用いて前記反応を行うことにより得られる前記金厲錯体又はその溶液として用いられる請求項 1 〜 7に記載の製造方法。

9 . 前記有機溶媒がエーテル化合物である請求項 8に記載の製造方法： 1 0 · 前記エーテル化合物が、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル, メチルー tert—ブチルエーテル、ジォキサンからなる群から選択されるものである謂求項 9に記載の製造方法。

1 1 . 請求項 1又は 3に於ける前記不斉マイケル反応が、シクロペンテノン又はシクロへキセノンと、マロン酸ジエステル又はアルキルマロン酸のジエステルとの反応である不斉化合物の製造方法。 1 2 . 更に、脂肪酸又は芳香族のアルデヒドを加えて不斉マイケル反応を行うことにより、下記一般式 2で示される三成分連結型の光学活性化合物を得る請求項 1 1に記載の不斉化合物の製造方法。

化学式 2

( R ,は脂肪族化合物又は芳香族化合物の残基、 R₂は水素又はアルキル基、 R₃はアルキル基又はァラルキル基である。） 1 3 . 請求項 2又は 4に於いて、前記不斉ヒドロホスホニル化反応をべンゼン、トルェン及びキシレンからなる群から選択される有機溶媒を用いて行う不斉ヒドロホスホニル化化合物の製造方法。

1 4 . 請求項 2、 4又は 1 3に於いて、前記不斉ヒドロホスホニル化反応が下記一般式 3で示されるアルデヒドと、

化学式 3