WO1996028453A1

WO1996028453A1 - Processes for the production of 2-isocephem derivatives

Info

Publication number: WO1996028453A1
Application number: PCT/JP1996/000538
Authority: WO
Inventors: Michio Sasaoka; Daisuke Suzuki; Delsoo Suh; Yoshihisa Tokumaru
Original assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Priority date: 1995-03-10
Filing date: 1996-03-06
Publication date: 1996-09-19
Anticipated expiration: 1997-09-10
Also published as: EP0759437A1; US5688942A; JPH08245635A; EP0759437A4; DE69628516T2; EP1201670A2; EP0759437B1; ATE242252T1; US6063918A; EP1201670A3; DE69628516D1

Description

明細書

2—イソセフユム锈導体の製造法 (技術分野）

本発明は 2—イソセフヱム誘導体および 2—ォキサイソセフユム誘導体の製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は非天然型セファロスポリン抗生物質である 2—イソセフエム誘導体および 2—ォキサイソセフム诱導体の 3位メチル基に種々の官能基を導入するための中間体として有用な 3—ハロメチルー 2—ィソセフエム誘導体および 3—ハロメチルー 2—ォキサイソセフヱム誘導体の製造法に関するものである。

(背景技術）

従来より 2—イソセフヱム誘導体および 2—ォキサイソセフヱム誘導体の抗菌作用〔特開昭 6 3— 2 1 1 2 8 3号公報、 J . Med. Cheo. 3 1 . 1 1 9 0 ( 1 9 8 8 ) 〕は広く知られている。特にその 3—ハロメチノレ誘導体は、非天然型セファロスポリン抗生物質である 3—ァルケ二ルー 2—イソセフヱム誘導体および 2—ォキサイソセフユム誘導体（特開昭 6 3— 2 5 3 0 0 8号公報、特開平 3— 3 1 2 8 5号公報）の重要中間体であるが、現在のところ、 2、 3の製造例が報告されているのみである。

しかしながら、いずれの製造方法もいくつかの問題点を持っているため、新しい製造方法の開発が望まれていた。次に、各製造方法の問題点を例示する。

( 1 ) 〔特公昭 6 1— 3 2 3 1 7号公報、 Can. J . Chen. Vol. 5 6. 1 3 3 5 ( 1 9 7 8 ) 〕記載の製造方法としては、下記反応式一 1に示す如く、 2—ァゼチジ二ルー 3. 4—ジハロゲノー 2—ブテン酸化合物を pKa 3. 5〜5. δ の力ルボン酸から誘導された塩基で処理して 3—ァシルォキシメチルー 2—ォキサイソセフヱム誘導体に閉環し、さらに加水分解を行って 3—ヒドロキンメチルー 2 ーォキサイソセフヱム誘導体を合成した後、ハロゲン化リンで処理し、 3—ハロメチルー 2—ォキサイソセフヱム誘導体を製造する方法がある。この場合、低収率であり、数多くの反応工程を必要とし、さらに厳しい排水規制等、琿埦面での問題を抱えるリン化合物を使用する。

(反応式一 1)

(2) 〔特開平 3— 31285号公報、 J. Med. Chem. 31. 1190 (1 988)〕記載の、 4位にヒドロキシメチル基を有するァゼチジノン誘導体を tert—ブチルジメチルシリル化した後、リチウムビス一トリメチルシリルァセトアミドでェノール化して、ハロゲン化ァセチルクロライドを作用させ、光延反応

(ァゾジカルボン酸エステルとトリフニルホスフィンを用いた、脱水縮合反応）により閉環する製造方法では高価な試薬を使用するうえ、極低温を必要とし、しかもステップ数が多いため工業化は困難である。 (反応式一 2 )

以上のように、経済性、収率、安全性、作業環境等の問題をすベて满足させることのできる製造方法は未だ見い出されていない。

本発明の目的は、容易に得られる一般式（1 ) で示される 2—ァゼチジニルー 3 , 4 —ジハロゲノー 2—ブテン酸化合物を原料として 4位のハロゲン原子を有効に利用し、 1工程で 3 —ハロメチルー 2 —イソセフユム誘導体もしくは 3 —ハロメチルー 2—ォキサイソセフヱム誘導体を合成する新しいセフヱム誘導体の製造法を提供することにある。

(発明の開示）

本発明は、一般式（1 ) で表される 2 —ァゼチジニルー 3. 4—ジハロゲノー 2—ブテン酸化合物に含水有機溶媒中、それ自身が塩基性を示すチォ祚酸誘導体又は、塩基とチォ酢酸誘導体の混合物を作用させることにより、一般式（2 ) で表される 3 —ハロメチルー 2—ィソセフエム誘導体を得ることを特徴とする 2— イソセフニム誘導体の製造法、及び一般式（1 ) で表される 2—ァゼチジニルー 3 , 4—ジハロゲノー 2—ブテン酸化合物に含水有機溶媒中、塩基を作用させることにより、一般式（3 ) で表される 3—ハロメチルー 2—ォキサイソセフエム誘導体を得ることを特徴とする 2—ォキサイソセフユム誘導体の製造法に係る ₍

〔式中 R ま水素原子、アミノ基または保護されたアミノ基を示す。 R ²は水素原子又は低級アルコキシ基を示す。さらに R ¹と R ²とがいつしょになって環状のァミノ保護基となっていても良い。 R ³は水素原子またはカルボン酸保謹基を示す。

Wは K離基を示す。また X, Yは同一または異なっていてもよく、それぞれハロゲン原子を示す。〕

〔式中 R R ²、 R³および Xは前記に同じ。〕

〔式中 R R ²、 R ^aおよび Xは前記に同じ。〕

【0 0 1 3】

すなわち、本発明者らは 3—ハロメチルー 2—ィソセフユ厶誘導体および 3— ハロメチルー 2—ォキサイソセフヱム誘導体の製造方法について、前述の公知の製造方法の持つ問題点を解決するにあたり、上記の 2—ァゼチジニルー 3. 4— ジハロゲノー 2—ブテン酸化合物を出発物質とし、ビニル位およびァリル位のハロゲン原子の反応性の差と、使用する塩基の pKa の適切な組み合わせにより、上記出発物質をァリル位のハロゲン原子を残したまま、一工程で有用なセフエム系抗生物質中間体である 3—ハロメチルー 2—イソセフヱム誘導体および 3—ハ口メチルー 2—ォキサイソセフヱム誘導体へと閉環させることができ、しかも、含水有機溶媒中、単なる塩基、それ自身が塩基性を示すァシルチオレート誘導体又は、塩基とァシルチオレートの混合物とを使い分けることにより、 3—ハロメチルー 2—ォキサイソセフヱム誘導体だけでなく 3—ハロメチルー 2—イソセフエム誘導体までも、同一原料より合成することができるという全く新しい事実を見い出し、本発明を完成するに至った。

本明細書において示される各基は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。

R ¹で示される保護されたァミノ基としては、プロテクティブグルーブインォ一 7ニックシンセシス ( P rotective Groups in Organic S ynthesis, Theod ora W. Greene著、 1 9 8 1年、以下単に「文献」という）の第 7章（第 2 1 8〜2 8 7頁）に記載されている各種の基の他、フヱノキシァセトアミド、 p— メチルフエノキシァセトアミド、 p—メトキシフエノキシァセトアミド、 P -クロロフエノキシァセトアミド、 p —ブロモフエノキシァセトアミド、フエニルァセトアミド、 p—メチルフエニルァセトアミド、 p—メトキシフエ二ルァセトァミド、 p —クロ口フエ二ルァセトアミド、 p—ブロモフェニルァセトアミド、フエニルモノクロロアセトァミド、フエニルジクロロアセトアミド、フエニルヒドロキシァセトアミド、チェ二ルァセトアミド、フエ二ルァセトキシァセトアミド、 α—ォキソフエニルァセトアミド、ベンズアミド、 ρ—メチルベンズアミド、 ρ ーメトキシベンズアミド、 ρ—クロ口べンズアミド、 ρ—ブロモベンズアミド、フエニルダリシルアミドゃァミノ基の保護されたフヱニルダリシルアミド、 ρ— ヒドロキンフユ二ルグリシルアミドゃァミノ基及び水酸基の一方又は両方が保護された ρ—ヒドロキシフヱニルグリシルアミド等のアミド類、フタルイミド、二トロフタルイミド等のイミド類を例示できる。フユニルグリシルアミド及び ρ— ヒドロキンフユニルグリシルアミドのァミノ基の保護基としては、上記文献の第 7章（第 2 1 8〜 2 8 7頁）に記載されている各種基を例示できる。また、 Ρ— ヒドロキシフヱニルグリシルアミドの水酸基の保護基としては、上記文献の第 2 章（第 1 0〜7 2頁）に記載されている各種基を例示できる。

さらに式（A) で示される基も例示できる。

Ri

_Ri - (A)

〔ここで Riおよび Rjは同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、または脂肪族もしくは芳香族炭化水素基、または複素環式炭化水 *基を示し、或いは Riと Rjはそれらかお互いに結合していてもよい環状基を示す。〕

R ²で示される低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキン、 n ーブロボキシ、イソプロボキシ、 n—ブトキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシなどの直趙又は分枝状の C ,〜C ₄のアルコキシ基を例示できる。上記 R，と R ²とがいつしょになって環状のァミノ保護基となっていても良く、その具体例として例えばフタルイミド、ニトロフタルイミド等のィミド類が挙げられる。

R³で示されるカルボン酸の保護基としては、上記文献の第 5章（第 1 5 2〜 1 9 2頁）に示されている各種基の他、ァリル基、ベンジル基、 p—メトキシべンジル基、 p—二トロべンジル基、ジフヱニルメチル基、トリクロロメチル基、 tert一ブチル基等を例示できる。

Wで示される脱離基としては、例えばハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、フルォロスルホニルォキン基、じ！〜じ^の直鎖もしくは分岐鎖状アルキルスルホニルォキシ基（例えばメタンスルホニルォキシ基、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基等）、置換基を有してもよいァリ一ルスルホニルォキシ基（例えばベンゼンスルホニルォキン基、トルエンスルホニルォキン基等）が挙げられるが、ハロゲン原子、メタンスルホニルォキン基、トリフルォロメタンスルホ二ルォキシ基およびトルエンスルホニルォキシ基より選んだ基が最も好ましい。尚、これらの脱離基は、 1〜5個、好ましくは 1〜3個の置換基を有していてもよく、該置換基としては例えば直鑌もしくは分岐鎖状の炭化水素基、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子等を挙げることができる。

本発明の出発原料であるで示される、 2—ァゼチジニルー 3 , 4—ジハロゲノ一 2—ブテン酸化合物は、例えば下記に示す方法で製造することができる。

すなわち一般式（4 ) で表されるァレニル /9ーラクタム化合物のァレニル基に，適当な溶媒中ハロゲン化鋦（Π ) および金厲ハロゲン化物を作用させることにより、一般式（1 ) で表される 2—ァゼチジニルー 3. 4—ジハロゲノー 2—ブテン酸化合物に変換することができる。

〔式中 R R ²、 R³および Wは前記と同じ。）

具体的にはハロゲン化銅（Π ) の種類としては、例えば塩化銅（Π ) 、臭化鲷 ( Π ) およびヨウ化銅（Π ) が例示できる。また、金厲ハロゲン化物としては種々の金属塩の使用が可能であるが、望ましくはアルカリ金属、及びアルカリ土類金属のハロゲン塩が好ましい。例えば塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチゥム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、ヨウ化カルシウム、塩化バリウム、臭化バリウム、ヨウ化バリウム、塩化ストロンチウム、臭化ストロンチウム、ヨウ化ストロンチウム等が例示できる。ハロゲン化飼 ( Π ) の使用量は、通常一般式 ( 1 ) で表されるァレニル 9一ラタタム化合物に対して 1〜1 0当量でよいが、必要ならば更に一般式（1 ) で表されるァレニルS—ラクタム化合物がなくなるまで追加するのがよい。また、金属ハロゲン化物の使用量としては、通常一般式 ( 1 ) で表されるァレニル; 9一ラクタム化合物に対して 1〜 1 0当量でよいが、必要ならば更に一般式（1 ) で表されるァレニル^ーラクタム化合物がなくなるまで追加するのがよい。金属ハロゲン化物の使用割合は金属ハロゲン化物の価数及び種類により変化するがハロゲン化銅（Π ) に対してモノレ比で 0. 3〜2 0倍、通常 0. 3〜3倍童用いるのが好ましい。この反応は適当な溶媒中で行なわれる。使用できる溶媒としては、例えば議酸メチル、 41酸ェチル、 «酸プロピル、議酸ブチル、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸ェチル等の低級力ルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルェチルケトン、メチルプ口ピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジェチルケトン等のケトン類、ジェチルエーテル、ェチルプロピルエーテル、ェチルブチルエーテル、ジブ口ピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセ口ソルブ、ジメトキシェタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジォキソラン等の環状エーテル類、ァセトニトリル、プロピオ二トリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロ二トリル等の二トリル類、ベンゼン、小ルェン、キシレン、クロ口ベンゼン、ァニソール等の fi換もしくは非置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロェタン、トリクロロエタン、ジブロモェタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、へキサン、へブタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロへブタン、シクロォクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。これらは 1種単独で又は 2種以上混合して使用される。これらの溶媒は、一般式（1 ) の化合物 l kg 当たり、通常 1 0〜2 0 0リツトル程度、好ましぐは 2 0〜1 0 0リツトル程度使用されるのがよい。

上記反応の反応温度は、通常一 7 8て〜 6 0で程度、好ましくは一 2 0て〜 3 0て程度であり、また必要により密封容器中、または不活性ガス例えば窒素ガス中で行なうこともできる。得られる一般式（1 ) で表される 2—ァゼチジニルー 3 , 4—ジハロゲノー 2—ブテン酸化合物は通常の精製操作により単離することもできるが、そのまま次の反応にもちいることもできる。

こうして得られる一般式（1 ) で表される 2—ァゼチジニルー 3. 4—ジハロゲノー 2—ブテン酸化合物は含水有接溶媒中、それ自身が塩基性を示すチォ酢酸誘導体又は、塩基とチォ酢酸誘導体の混合物か、または塩基を作用させることにより閉環し、一般式（2 ) で表される 3—ハロゲノメチルー 2—イソセフヱム誘導体、または一般式（3 ) で表される 3—ハロゲノメチルー 2—ォキサイソセフエム誘導体へと変換することができる。

本発明においてそれ自身が塩基性を示すチォ酔酸誘導体としては、例えばチォ酢酸カリウム、チォ酸ナトリウム、チォ酢酸アンモニゥム等の pKa が 3. 5〜 5. 5のカルボン酸から誘導された堪基性ァシルチオレート誘導体が挙げられる。また、塩基とともに用いられるアンルチオレート誘導体としては、例えばチォ酢酸、チォ ¾酸、チォ吉草酸等の pKa が 3. 5〜5. 5のメルカブトカルボン酸锈導体が挙げられる。これらそれ自身が塩基性を示すチォ酢酸誘導体および塩基とともに用いられるチォ酢酸绣導体の使用量としては通常一般式（1 ) で表される 2ーァゼチジニルー 3 , 4—ジハロゲノー 2—ブテン酸化合物に対して 1〜1 0 当量でよいが、より好ましくは 1〜2当量である。これらの塩基および塩基とともに用いられるチォ酢酸誘導体は 1種単独あるいは 2種以上の混合で用いられる。本反応に使用される塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化力リウム等のアルカリ金展水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリゥム、炭酸力リウム等のアル力リ金厲炭酸塩、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金厲重炭酸塩、炭酸水素カルシウム、炭酸水素バリゥム等のアル力リ土類金属重炭酸塩、水素化ナトリゥム、酢酸ナトリウム、酢酸力リウム、舴酸アンモニゥム等の pKa が 3. 5〜5. 5のカルボン酸から誘導された塩基、トリメチルァミン、ジメチルェチルァミン、トリェチルァミン、ジイソルロピルェチルアミン等の N, N, N-トリ低級アルキルアミン類、 N—メチルビペリジン、 N—ェチルビペリジン等の N—低扱アルキルァザシクロアルカン類、 N—ベンジルー N. N—ジメチルァミン、 N—ベンジル一 N, N—ジェチルァミン等の N—フエニル低級アルキル一 N, N—ジ低級アルキルァミン類、 N. N— ジメチルァニリン等の N， N—ジアルキル芳香族ァミンまたはピリジン等の含窒素芳香族ァミン、ジァザビシクロウンデセン、ジァザビシクロノネン等の二環式アミン及びそれらの混合物が挙げられる。これら塩基の使用量としては通常一般式（1 ) で表される 2—ァゼチジニルー 3 , 4—ジハロゲノー 2—ブテン酸化合物に対して 0. 1〜1 0当量でよいが、より好ましくは 1〜2当量である。尚、これらの塩基は 1種単独あるいは 2種以上の混合で用いられる。

本反応に使用可能な溶媒としては、例えば讒酸メチル、嫌酸ェチル、議酸プロピル、縿酸ブチル、酢酸メチル、胙酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸プチル、プロピオン酸メチル、ブロピオン酸ェチル等の低极カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルェチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジェチルケトン等のケトン類、ジェチルエーテル、ェチルプロピルエーテル、ェチルブチルエーテル、ジブ口ビルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセ口ソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジォキソラン等の環状ェ一テル類、ァセトニトリル、プロピオ二トリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロ二トリル等の二トリノレ類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ口ベンゼン、ァニソール等の置換もしくは非置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロェタン、トリクロロェタン、ジブロモェタン、プロビレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ぺンタン、へキサン、へブタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン, シクロへキサン、シクロへブタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができるが、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒が好ましい。これらの溶媒は必ず水との混合溶媒または水との 2層系で使用され、この際水の使用量としては一般式（1 ) で表される 2—ァゼチジニルー 3. 4ージハロゲノー 2 -ブテン酸化合物に対して 1 ~ 1 0 0当量でよいが、より好ましくは 1〜2当量である。これらの溶媒は、一般式（1 ) の化合物 1 kg当たり、通常 1 0〜2 0 0リツトル程度、好ましくは 2 0〜1 0 0リツトル程度使用されるのがよい。反応温度は重要でなく室温が便利である。

本反応は、必要により密封容器中、または不活性ガス例えば窒素ガス中で行なうこともできる。得られる一般式（2 ) で表される 3—ハロメチル一 2—イソセフエム綉導体および一般式（3) で表される 3—ハロメチルー 2—ォキサイソセフェム誘導体は通常の単離操作により容易に単離することができる。

(発明を実施するための最良の形態）

次に参考例および実施例を挙げて、本発明の 2—ァゼチジニルー 3, 4—ジハロゲノー 2—ブテン酸化合物を原料として 4位のハロゲン原子を有効に利用し、一段階で 3—ハロメチルー 2—ィソセフエム ¾導体もしくは 3—ハロメチルー 2 ーォキサイソセフヱム誘導体を合成する新しいセフヱム誘導体の製造法について、より具体的に説明するが、本発明はそれらの参考例や実施例のみに限定されるものではない。尚、 Phは C_eH₅—を示す。

参考例 1

式（4a) (R' =フタルイミド， R² = H. W=CH₂OS0₂CH₃. R³=C HPh₂) の化合物 559mg (MW 558.6. 1.0 Onaol) を N, N—ジメチルホルムアミド 6nlに溶解し、塩化編（Π) 500mg (MW 99.0, 5.0 nmol)及び塩化カルシウム 50 Ong (MW 110.99. 4.5mnol)を加え室温下 1時間撹拌する。反応液を 1規定塩酸中にそそぎ、酢酸ェチルにより抽出を行ない、水洗 2回、飽和食塩水洗 1回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は滅圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製分離すると化合物（1 a) (X-Y=C 1) (558mg. Y. 87%)が得られた。

lH NMR (CDCls) 5 : 2.79 (s. 3H) , 4.31〜4.65 (m, 3 H) . 4.55 (d. J = 12 Hz. 1 H) , 4.88 (d, J = 12Hz, 1 H) , 5.60 (d， J = 6Hz, 1H) , 7.02 (s. 1H) , 7.21-7.53 (m , 1 OH) . 7.78〜7.95 (m, 4H)

参考例 2

式（4a) (R! =フタルイミド. R² = H， W=CH₂OS0₂CH₃. R³=C HPh₂) の化合物 559mg (MW 558.6, 1.0 Ommol) を N. N—ジメチルホルムアミド 6mlに溶解し、臭化鋦（Π) 50 Ong (MW 1 3.15. 3. 5mnjol)及び塩化カルシウム 50 Omg (MW 110.99, 4.5mnol) を加え室温下 1時間撹拌する。反応液を 1規定塩酸中にそそぎ、酔酸ェチルにより抽出を行ない、水洗 2回、飽和食塩水洗 1回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は滅圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトにより精製分離すると化合物（lb) (X = C1, Y = Br) (536mg. Y.78%) が得られた。

Ή NMR (CDCla) <5： 2.78 (s. 1.5H) , 2.80 (s, 1.5H), 4.13〜4.72 (m. 3.5H)， 4.58 (d, J =l 2Hz. 0.5H) . 4. 88 (d, J = 12 Hz. 0.5H) , 5.09 (d, J = 12 Hz. 0.5H) , 5.60 (d. J =6Hz, 1H) , 7.05 (s, 0.5H) . 7.06 (s. 0. 5H) , 7.23〜7.49 (m. 1 OH) , 7.85〜7.98 (m, 4H) 参考例 3

式（4 a) (R¹-フタルイミド， R₂ = H, W=CH₂OS0₂CH₃ R³=C HPh₂) の化合物 559ng (MW 558.6. 1.0 Onmol)を N, N—ジメチルホルムァミド 6mlに溶解し、塩化銅（Π) 50 Omg (MW 99.0, 5. Οηπ ol)及び臭化カルシウム 50 Ong CMW 199.9. 2.5mniol) を加え室温下 1時間撹拌する。反応液を 1規定塩酸中にそそぎ、詐酸ェチルにより抽出を行ない、水洗 2回、飽和食塩水洗 1回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製分離すると化合物（1 c) (X = Br, Y = CI) (55 Omg. Y. 81%) が得られた。

'Η NMR (CDCla) <5： 2.79 (s. 1.5H) . 2.81 (s, 1.5H) . 4.15〜4.73 (m, 3.5H) , 4.59 (d, J = 12 Hz. 0.5H) .

4.90 (d. J = 12 Hz. 0.5H) , 5.08 (d. J =l 2Hz, 0.5H) ,

5.62 (d, J=6Hz, 1H) , 7.07 ", 0.5H) . 7.09 (s. 0. 5H) . 7.25〜7.50 (m, 1 OH) . 7.88〜7.99 (m. 4 H) 参考例 4

式（4a) (R, =フタルイミド， R₂ = H. W=CH₂OS0₂CH₃, R³=C HPh₂) の化合物 559mg (MW 558.6. 1.0 Omnol)を N. N—ジメチルホルムアミド 6nlに溶解し、塩化銅（Π) 50 Omg (MW 99.0, 5.0mm ol) 及び塩化カルシウム 50 Omg (MW 110.99, 4.5MIO1) を加え室温下 1時間拌する。反応液を 1規定埴酸中にそそぎ、酢酸ェチルにより抽出を行ない、水洗 2回、飽和食塩水洗 1回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は滅圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製分離すると化合物（Id) (X = Y = Br) (634iDg, Y.859 が得られた。

lH NMR (CDC ) δ 2.19 Cs. 3H) , 4.31〜4.65 (m, 3 Η) . 4.55 (d. J = 12 Hz, 1 H) . 4.88 (d, J = 12 Hz, 1 H) , 5.60 (d. J = 6 Hz. 1H) , 7.02 (s, 1 H) . 7.21〜7.53 (m . 1 OH) . 7.78〜7.95 (m. 4H)

参考例 5

式（4b) (1^ = 4—二トロフタルイミド， R² = H. W=CH₂OS0₂CH 3. R³ = CHPh₂) の化合物 603mg (MW 603.6, I. O OMOI) を N, N—ジメチルホルムアミド 6mlに溶解し、塩化鋦（Π) 500og (MW 99. 0, 5. Onnol) 及び塩化カルシウム 50 Omg (MW 110.99. 4.5mmol) を加え室温下 1時間撹拌する。反応液を 1規定塩酸中にそそぎ、酢酸ェチルにより抽出を行ない、水洗 2回、飽和食塩水洗 1回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は滅圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製分離すると化合物 (1 e) (X = Y = C1) (377mg, Y. 55%) が得られた。

'Η NMR (CDCls) 5 : 2.78 (s₍ 1.5H) . 2.80 (s, 1.5H) , 4.22〜4.74 (m. 4H) . 4.84 (d. J = 12 Hz, 0.5H) , 5. 05 (d, J =12Hz, 0.5H) ， 5.61 (d, J = 6 Hz, 1H) , 7.0 3 (s, 0.5H) , 7.06 (s. 0.5H) , 7.21-7.55 (m. 1 OH) , 8.10 (d, J = 3 Hz. 1H) . 8.63 (d. J = 3 Hz, 1 H) . 8.7 0 (b s. 1H)

参考例 6 式（4 b) (R¹:フタルイミド. R² = H， W=C1. R³=CHPh₂) の化合物 513a>g (MW 512.5, 1.0 Ownol) を N, N—ジメチルホルムアミド 6a>lに溶解し、塩化銅（Π) 50 OBE (MW 99.0, 5. Onmol) 及び塩化力ルシゥム 50 Omg (MW 110.99, 4.5mmol) を加え室温下 1時間撹拌する。反応液を 1規定塩酸中にそそぎ、酢酸ェチルにより抽出を行ない、水洗 2回、飽和食塩水洗 1回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリ力ゲル力ラムクロマトにより糖製分離すると化合物（1 f) (X = C1, Y = Br) (478mg. Y. 82 %) が得られた。

lH NMR (CDCls) δ： 3.52〜4.50 (m, 3.4H) . 4.623 (d , J = 12Hz, 0.6Η) , 4.809 (d. J = 12 Hz, 0.6H) , 5.07 5 (d. J = 12Hz. 0.4H) , 5.524 (d. J = 6 Hz, 0.4H) , 5. 553 (d. J = 6 Hz. 0.6H) , 7.03 (s， 0.5H) , 7.05 (s. 0.5H) , 7.21〜7.49 (m. 1 OH) . 7.75〜9.97 (m, 4H) 実施例 1

式（l a) (R¹:フタルイミド. R²=H, W=CH₂OS0₂CH₃, R³=C HPh_z. X = Y = C1) の化合物 2g (MW 643. 3.0 Omaol) を N, N—ジメチルホルムアミド 20mlと水 0.4mlの混合溶媒に溶解し、氷冷する。ここへ ^ナトリウム 45 Omg (MW 68.01. 2.2eq. ) を投入し氷冷下 1時間撹拌の後、さらに氷浴をはずしさらに 3時間撹拌する。液体クロマトグラフィー (LC) で原料の消失を確認した後、反応液を 50mlの酢酸ェチル中にあけ、飽和食塩水 50mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、これをイソブロピルアルコールで結晶化させて、目的とする化合物（3 a) (X = C1) (1.6g、純度 76.3%、収率 91%) 力く得られた。

Ή NMR (CDCls) δ ： 3.92-4.01 (m. 1 H) . 4.21-4.5 8 (m. 2H) . 4.658 (d d. 2H. J = 36 Hz, 4.5Hz) , 7.20 〜7.49 (m. 1 OH) ， 7.76〜7.94 (m. 4H) 実施例 2

式（l a) (R^l =フタルイミド. R² = H, W=CH₂OS0₂CH₃, R³ = C HPh₂， X = Y=C1) の化合物 2g (MW 643, 3.0 Ommol) を N, N—ジメチルホルムアミド 2 Omlと水 0.4 mlの混合溶媒に溶解し、氷冷する。ここへチォ酢酸カリウム 754ng (MW 114.22, 2.2 eq. ) を投入し氷冷下 1 時間撹拌の後、さらに氷浴をはずしさらに 3時間 «拌する。 LCで原料の消失を確認した後、反応液を 5 Onlの胙酸ェチル中にあけ、飽和食塩水 50 Blで洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥して、シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーを行、、これをジェチルエーテルで結晶化させて、目的とする化合物（2 a) (X = C1) (1.5 lg、純度 86.3%、収率 96%) が得られた。

1H NMR (CDCla) «5 ： 2.853 (dd, 1 H, J = 12 Hz, 3 Hz) . 3.542 (d d, 1H, J =12Hz, 10 Hz) , 4.01〜4.09 (m, 1 H) , 4.365 (dd, 2H. J = 36 Hz, 12 Hz) ， 5.795 (d, 1 H, J = 5. 0Hz) , 6.908 (S. 1H) . 7· 20〜7.60 (m， 1 OH) . 7.75〜7.95 (m， 4H)

実施例 3

式（l a) (R! =フタルイミド， R₂ = H, W=CH₂OS0₂CH₃, R³=C HPh₂, X = Y = C1) の化合物 2g (MW 643, 3.0 Ommol) を N, N—ジメチルホルムアミド 20mlと水 0.4 mlの混合溶媒に溶解し、氷冷する。ここへ胙酸ナトリウム 540mg (MW 82.03, 2.2 eq. ) を投入し氷冷下 1時間攬拌の後、さらに氷浴をはずしさらに 3時間 ¾拌する。 LCで原料の消失を確認した後、反応液を 50mlの酢酸ェチル中にあけ、飽和食塩水 50mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、これをイソプロピルアルコールで桔晶化させて、目的とする化合物（3 a) (X = C1) (1.44g、純度 80.6%、収率 87%) が得られた。

lU NMR (CDCI3) δ ： 3.92-4.01 (m, 1H) , 4.21-4.5 8 (m, 2H) . 4.658 (d d, 2H. J = 36Hz. 4.5 Hz) . 7.20 〜7.49 (m, 1 OH) . 7. 76〜7.94 (m, 4H) 実施例 4

式（Id) フタルイミド. R² = H, W=CH₂OS0₂CH₃, R³=C

HPh₂, X-Y = Br) の化合物 2.2g (MW 734. 3.0 Ommol)を N, N ージメチルホルムアミド 20 mlと水 0.4 nlの混台溶媒に溶解し、氷冷する。ここへ重炭酸ナトリウム 540ng (MW 84.01, 2.2 eq. ) を投入し氷冷下 1時間擅拌の後、さらに氷浴をはずしさらに 3時間撹拌する。 LCで原料の消失を確認した後、反応液を 50mlの酢酸ェチル中にあけ、飽和食塩水 50mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、これをイソプロピルアルコールで結晶化させて、目的とする化合物（3 b) (X = Br) (1.44g、純度 80.6%、収率 87%) が得られた。

»H NMR (CDCls) δ： 3.90〜4.08 (m, 1 H) , 4.20〜4.5 5 (m. 2H) . 4.395 (dd. 2H. J = 45 Hz, 4.8 Hz) . 5.94 2 (d, 1H. J =4.4 Hz) , 6.951 (S, 1 H) . 7· 20〜7.62 (m . 1 OH) , 7.76-7.95 (m, 4H)

実施例 5

式（l a) (1^ = 4—ニトロフタルイミド， R² = H. W=CH₂OS0₂CH a. R³=CHPh₂, X = Y = C1) の化合物 2. lg (MW 688, 3.0 OMOI) を N. N—ジメチルホルムアミド 2 Omlと水 0.4 mlの混合溶媒に溶解し、氷冷する。ここへギ酸ナトリウム 450mg (MW 68.01， 2.2 eq. ) を投入し氷冷下 1時間 «拌の後、さらに氷浴をはずしさらに 3時間撹拌する。 LCで原料の消失を確認した後、反応液を 5 Omlの酢酸ェチル中にあけ、飽和食塩水 50B1で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一を行い、これをイソプロピルアルコールで結晶化させて、目的とする化合物（3 c) (1^ = 4-ニトロフタルイミド. X=C1) (1.72g、純度 77.8%、収率 95%) が得られた。

lH NMR (CDC1₃) 5 : 3.97-4.05 (m. 1 H) . 4.19-4.9 0 (m, 2H) . 4.625 (d d. J = 35.4 Hz, 5.5 Hz) , 5.975 (d , 1H， J =4.8 Hz) , 6.970 (S, 1 H) , 7.21-7.62 (m. 1 OH) . 8. 108 (d. 1H, 3.0Hz) , 8.668 (d, 1 H, 3.0Hz) , 8.718 (S. 1H)

実施例 6

式（l b) (R¹:フタルイミド. R²=H. W=CH₂OS0₂CH₃, R³=C HPh₂, X = C1, Y = Br) の化合物 2. lg ( W 689, 3.00nmol) を Ν,Ν—ジメチルホルムアミド 2 Omlと水 0.4mlの混合溶媒に溶解し、氷冷する。ここへ重炭酸ナトリウム 540mg (MW 84.01. 2.2eq. ) を投入し氷冷下 1時間携拌の後、さらに氷浴をはずしさらに 3時間攒拌する。 LCで原料の消失を確認した後、反応液を 5 Onlの酔酸ェチル中にあけ、飽和食塩水 50mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾蟝して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、これをイソプロピルアルコールで桔晶化させて、目的とする化合物（3 a) (X = C1) (1.478、純度79.1%、収率87%) が得られた。

!H NMR (CDCla) δ ： 3.92-4.01 (m, 1 H) . 4.21〜4· 5 8 (m. 2H) , 4.658 (dd. 2H. J = 36Hz. 4.5 Hz) , 7.20 〜7.49 (m, 10H) . 7.76〜7.94 (m, 4H)

実施例 7

式（I f ) (R】 =フタルイミド， R² = H, W=C1, R³=CHPh_2l = Y = C1) の化合物 1.8g (MW 583.8, 3.0 Omniol) を N, N—ジメチルホルムアミド 20mlと水 0.4mlの混合溶媒に溶解し、氷冷する。ここへギ酸ナトリウム 450mg (MW 68.01. 2.2 eq. ) を投入し氷冷下 1時間撹拌の後、さらに氷浴をはずしさらに 3時間撹拌する。 LCで原料の消失を確認した後、反応液を 50mlの酢酸ェチル中にあけ、飽和食塩水 50 mlで洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、これをイソプロピルアルコールで結晶化させて、目的とする化合物（3 a) (X = C1) (1 .4 lg、純度 79.9%、収率 84%) が得られた。

lU NMR (CDCls) <5 : 3.92〜 4.01 (m. 1 H) . 4.21〜 4.5 8 (m, 2H) , 4.658 (d d. 2H, J = 36 Hz, 4.5 Hz) . 7.20 〜7· 49 (m, 1 OH) . 7. 76〜7.94 (m, 4H) 実施例 8

式（I f ) フタルイミド， R₂ = H, W=C1, R_s=CHPh₂, X = Y

= C1) の化合物 1. 8g (MW 583. 8, 3. 0 Onmol) を N, N—ジメチルホルムアミド 2 Omlと水 0. 4mlとの混合溶媒に溶解し、氷冷する。ここへチォ胙酸カリウム 754mg (MW 1 14.22. 2.2 eq. ) を投入し氷冷下 1時間 ¾ 拌の後、さらに氷浴をはずしさらに 3時間撹拌する。 LCで原料の消失を確認した後、反応液を 5 Onlの酢酸ェチル中にあけ、飽和食塩水 50mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、これをジェチルエーテルで結晶化させて、目的とする化合物（2 a) (X=C1) (1. 38g、純度 90. 0%, 収率 92%) が得られた。

!H NMR (CDCls) ά ： 2. 853 (d d. 1 H. J = 12 Hz, 3 Hz) . 3.542 (d d. 1 H， J =12Hz, 10 Hz) , 4.01〜 4. 09 (m, 1 H) , 4. 365 (d d, 2H. J = 36 Hz. 12 Hz) . 5. 795 (d, 1 H. J = 5. 0Hz) . 6. 908 (S. 1 H) . 7.20〜7. 60 (m. 1 OH) . 7. 75〜マ.95 (m. 4H)

実施例 9

式（l g) (R! =フタルイミド， R²-H, W=CH₂OS0₂CH_s. R³=C H₂C_eH₄-N0₂, X = Y = C1) の化合物 2g (MW 643, 3. 0 Ommol) を N, N—ジメチルホルムアミド 20mlと水 0. 4 alの混合溶媒に溶解し、氷冷する。ここへギ酸ナトリウム 45 Ong (MW 68. 01. 2. 2eq.) を投入し氷冷下 1時間 ¾拌の後、さらに氷浴をはずしさらに 3時間撹拌する。 LCで原料の消失を確認した後、反応液を 50mlの詐酸ェチル中にあけ、飽和食塩水 50αι1で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、これをエチルアルコールで結晶化させて、目的とする化合物（3 d) (X = C1) (1.29g、純度 88. 8%、収率 94%) が得られた。

XU NMR (CDCls) <5 ： 3. 948 (d d. 1 H, J = 1 1. 0 Hz, 5. 0 Hz) , 4. 19-4. 58 (m. 4H) . 5. 373 (d d. 2H, J = 27Hz, 5.5Hz) , 5. 891 (d, 1 H， J =4. 8Hz) , 7. 689 (d. 2H, J -3.0Hz) , 7.78〜7.90 (m, 4H) , 8.21 (d, 2H, J-3.0 Hz)

参考例 7

ベンゾヒドリノレ（6 S, 7 S) — 7—フタルイミドー 3—クロロメチルー 8— ォキソ一 4一ォキサ一 1ーァザビシクロ [4.2.0] ォクトー 2—ェンーカルボキシレート〔化合物（3a)〕 720«¾を採り、 ^^,1^ージメチルホルムァミド 4 mlを入れて完全に溶解させた後、氷浴を用いて 0て〜 5 に冷却、 100%泡水ヒドラジンの N, N—ジメチルホルムアミド溶液 [0.5M Soln.] 3道1を 0 て〜 5 で滴下する。そのまま室温まで昇温させ、液体クロマトグラフィーで原料の消失を確認した後、エタノール 7 nl、 lN-HClaq. 3.3 mlを入れ室温で «拌する（粉末が析出）。

2時間後、溶媒をある程度留去した後、水 20B1、エーテル 10mlを加えて分液ロートで振り分け、水層を取る。これを氷浴で冷却し粉末重曹を少しづつ加えながら pH=8~9に調整する。この水層を酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を留去してシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにより目的とするベンゾヒドリノレ（6 S.7 S) -7-アミノー 3—クロロメチル一 8—ォキソ一 4一ォキサ一 1ーァザビシクロ [4.2.0] ォクトー 2—ェン一力ルポキシレート 360 g (Y. 70%)を得た。

'Η 匪 R (CDC1₃ + D₂0) S： 3.62〜3.76 (m, 1H) . 3.97 0 (d d, 1 H, J = 11.0Hz, 12.0Hz) , 4.582 (d d. 2H, J =36Hz. 12 Hz) . 4.680 (dd. 1 H, J =12.0Hz, 4.0 Hz) , 4.813 (d, 1H, J = 5.0Hz) . 6.804 (s, 1 H) , 7.224〜 7.601 (m， 1 OH)

参考例 8

a) ベンゾヒドリノレ（6 S.7 S) —7—アミノー 3—クロロメチルー 8—ォキソ一 4一ォキサ一 1ーァザビンクロ [4.2.0] ォクトー 2—ェンーカルボキシレート 1.0g、トリェチルァミン 0.45πι1および塩化メチレン 100mlの混合溶液に、 2— （2—トリチルァミノチアゾールー 4一ィル）一 2—シァノメトキシィミノ酔酸（シン異性体） 1. lgを加え氷冷下 !tt拌し、これにジシクロへキシルカルポジイミド（DCC) 0.5gを加えて一晚反応させる。析出物を慮遇し、慮液を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾 #後、溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ベンゾヒドリル（6S, 7S) -7— {2- (2—トリチルァミノチアゾールー 4一ィル）一 2—シァノメトキシィミノァセトアミド} —3—クロロメチルー 8—ォキソ一4一ォキサ一 1ーァザビシクロ [4 .2.0] ォクトー 2—ェンーカルボキシレート 0.9 lgを得る。

b)上記で得られた、 2—ァミノチアゾール体をそのまま塩化メチレン 5 OBI に溶解し、 1, 3, 4—チアジアゾールー 2—チオール 0.7gとトリェチルアミン 0.7 mlを加えて室温で 1時間 30分 «拌する。反応液を 5%重曹水で洗浄後、水で 2回洗浄する。溶媒を留去した後、ァニソール 1. Onlを加え、氷冷下でトリフルォロ酢酸 5 mlを滴下し 10分間反応させる。次いでジェチルエーテルを加えると結晶が析出するので、これを «過してジェチルエーテルで洗浄し、乾燥させると、目的とする活性な —ラクタム抗生物質である（6S.7S) -7- (2 ーァミノチアゾール一4ーィルー 2—シァノメトキシイミノアセトアミド）一 3 一 { (1, 3.4-チアジアゾールー 2-ィル）ーチオメチル } 一 8-ォキソ一4 一ォキサ一 1ーァザビシクロ [4.2.0] ォクトー 2—ェンーカルボキシレート

0.2gが結晶として得られる。

Ή-NMR (DM SO) 5 : 3.58〜 4.21 (m. 2H) , 4.33-4.8 5 (m, 1H) , 4.56 (s, 2H) , 5.06 (s. 2H) . 5.75 (dd. 1H) , 7.00 (s, 1H) , 9.50 (s, 1H) , 9.58 (s. 1H)

(産業上の利用可能性）

本発明によれば、一般式（1)で示される 2—ァゼチジニルー 3.4—ジハロゲノー 2—ブテン酸化合物を原料として 4位のハロゲン原子を有効に利用し、 1 工程で 3—ハロメチルー 2—イソセフヱム誘導体もしくは 3 ロメチルー 2— ォキサイソセフヱム誘導体を容易に製造することができる。

Claims

講求の範囲

1. 一般式（1 ) で表される 2—ァゼチジニルー 3 , 4—ジハロゲノー 2—ブテン酸化合物に含水有機溶媒中、それ自身が塩基性を示すチォ酢酸锈導体又は、塩基とチォ胙酸誘導体の混合物を作用させることにより、一般式（2 ) で表される

3 —ハロメチルー 2—イソセフ：厶誘導体を得ることを特微とする 2—イソセフエム ¾導体の製造法。

〔式中 R¹は水素原子、アミノ基または保護されたアミノ基を示す。 R ²は水素原子又は低級アルコキシ基を示す。さらに R¹と R ²とがいつしょになって環状のァミノ保護基となっていても良い。 R³は水素原子またはカルボン酸保護基を示す。

Wは脱離基を示す。また X, Yは同一または異なっていてもよく、それぞれハロゲン原子を示す。〕

〔式中 R R ²、 R ³および Xは前記に同じ。〕

2. —般式（1 ) で表される 2—ァゼチジニル一3. 4—ジハロゲノー 2—ブテン酸化合物に含水有機溶媒中、塩基を作用させることにより、一般式（3 ) で表される 3 —ハロメチルー 2—ォキサイソセフエム誘導体を得ることを特徽とする- 2ーォキサイソセフユム誘導体の製造法。

〔式中 R R ²、 R ³、 W、 X, Yは前記に同じ。〕

〔式中 R R R ^sおよび Xは前記に同じ。〕

3 . それ自身が塩基性を示すチォ胙酸誘導体が pKaが 3. 5〜5 . 5のカルボン酸から導された塩基性ァシルチオレート誘導体である請求の範囲第 1項妃載の製造法。

4 . それ自身が塩基性を示すチォ酢酸誘導体がチォ酢酸カリウム、チォ酢酸ナトリゥム又はチォ酢酸ァンモニゥムである請求の範囲第 3項記載の製造法。

5 . 塩基と共に用いられるチォ酢酸誘導体が pKaが 3 . 5〜5 . 5のメルカプト力ルポン酸誘導体である請求の範囲第 1項記載の製造法。

6 . メルカブトカルボン酸がチォ酔酸、チォ酪酸又はチォ吉草酸である铕求の範囲第 5項記載の製造法。

7 . 塩基がアルカリ金 ¾水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属戊酸塩、アルカリ金厲重炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、水素化ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酔酸アンモニゥム、トリ低級アルキルアミン類、低級アルキルァザシクロアルカン類、フヱニル低級アルキルジ低級アルキルァミン類、ジアルキル芳香族ァミン、含窒素芳香族ァミン、又は二環式アミンである請求の範囲第 1項記載の製造法。

8. 塩基がアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金厲重炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、水素化ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酔酸アンモニゥム、トリ低級アルキルアミン類、低級アルキルァザシクロアルカン類、フエニル低級アルキルジ低級アルキルアミン類、ジアルキル芳香族ァミン、含窒素芳香族アミン、又は二環式ァミンである請求の範囲第 2項記載の製造法。