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WO1996018606A1 - Novel 1,3-dialkylurea derivatives - Google Patents

Novel 1,3-dialkylurea derivatives Download PDF

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Publication number
WO1996018606A1
WO1996018606A1 PCT/JP1995/002539 JP9502539W WO9618606A1 WO 1996018606 A1 WO1996018606 A1 WO 1996018606A1 JP 9502539 W JP9502539 W JP 9502539W WO 9618606 A1 WO9618606 A1 WO 9618606A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
ester
lower alkyl
phenyl
hydrogen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1995/002539
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yoichi Kawashima
Ken-Ichi Fujimura
Hiroshi Suhara
Noriyoshi Yamamoto
Hiromi Matsumoto
Nobuaki Miyawaki
Yuko Fujita
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority to EP95939417A priority Critical patent/EP0798291B1/en
Priority to DE69528197T priority patent/DE69528197T2/de
Priority to US08/849,402 priority patent/US5968980A/en
Publication of WO1996018606A1 publication Critical patent/WO1996018606A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Definitions

  • the present invention has an inhibitory effect on endopeptidase 24.4.11, and has cardiovascular diseases such as heart failure and hypertension, kidney diseases such as renal failure, diarrhea, and gastrointestinal tract such as gastric hyperacidity. It is useful as a therapeutic agent for endocrine and metabolic diseases such as obesity and obesity, an autoimmune disease such as rheumatism, and as an analgesic for muscle pain, migraine, etc., and is useful as a bifuryl or naphthyl group.
  • Endopeptidase 24.11 is a metal-containing neutral peptidase that requires zinc in its active center.
  • Enkephalinase acute lymphoblast It is also called leukemia antigen (CD10).
  • Endopeptidase 24.11 is widely distributed in the kidney, lung, central nervous system, intestinal tract, neutrophils, fibroblasts, vascular endothelial cells, etc., and atrial sodium diuretic peptides ( It is an enzyme that degrades many bioactive peptides such as ANP), enkephalin, bradykinin, and substance P. Therefore, it is related to various biological functions, and it is known that various therapeutic effects are exhibited by inhibiting its enzyme activity.
  • endopeptidase 24.1.11 which is known as one of the substrates of endopeptidase 24.1.11, suppresses food intake.
  • Endocrinol J. Clin. Endocrinol. Metab, 76, 1495-1498 (1993)
  • Compounds that inhibit 24.11 are expected as therapeutic agents for endocrine and metabolic diseases such as obesity.
  • the activity of endopeptidase 24.11 in blood and synovial fluid of rheumatoid persons is higher than that of healthy persons and osteoarthritis patients (Rheumatol. Int., 13, 1-4 ( 1993))
  • Compounds that harm endopeptidase 24.1.11 are expected to be used as a therapeutic agent for autoimmune diseases in which the immune function of rheumatism or the like is reduced.
  • a structural feature of the present invention is that a carboxyl group or a phosphonic acid group is introduced at the terminal of both alkylene chains of 1,3-dialkyl urea, and a bifurnyl group or
  • a group in which a plurality of aromatic monocyclic hydrocarbons are bonded or condensed, such as a naphthyl group, has been introduced conventional techniques will be described below from the viewpoint of chemical structure.
  • a compound in which a carboxyl group has been introduced into one of the alkylene chains of a 1,3-dialkyl perylene derivative at one end thereof has angiotensin antagonism (JP-A-6-72985, JP-A-6-129).
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-5554 Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-5554
  • a compound in which a carboxylic acid group is introduced at both ends of an alkylene chain inhibits angiotensin converting enzyme. No. Gazette
  • an amino acid derivative containing a nitrogen atom at position 3 of a (carboxyalkylamino) ⁇ rare derivative inhibits the activity of enkephalinase (see Japanese Patent Application Publication No.
  • the derivatives are allergic disease inhibitors (JP It has been reported that it can be used as a bronchodilator (US Pat. No. 5,066,658), and that the end of the alkylene chain is hydroxam. It has been reported that a compound that is an acid group has a lipoxygenase inhibitory activity and thereby inhibits the biosynthesis of leukotriene (WO9008545). In addition, it has been reported that a similar compound of lutein-forming hormone-releasing formone regulates the level of sex hormone (Japanese Patent Application Laid-Open (JP-A) No. 3-81992).
  • the present inventors focused on the alkylene chain of the 1,3-dialkylurea derivative, introduced a carboxyl group / phosphonate group at the ends of both alkylene chains, and further added one of the alkylene chains to the alkylene chain.
  • a new urea derivative containing bifunyl and naphthyl groups was prepared, and its pharmacological effects were examined.
  • N-dansyl-D-alaninole-glycyl-p-two-port phenyla known as a substrate for endopeptidase 24.4.11
  • carboxyl groups and phosphonic acid groups were introduced at the ends of both alkylene chains, and multiple groups such as biphenyl and naphthyl groups were added to the alkylene chains. It has been found that a novel urea derivative into which a group in which an aromatic monocyclic hydrocarbon is bonded or condensed has a strong inhibitory activity against endopeptidase 24.4.11. Disclosure of the invention
  • the present invention relates to a compound represented by the following general formula [I] and a salt thereof
  • R 3 represents a lower alkyl group or a phenyl lower alkyl group, and the phenyl ring of the phenyl lower alkyl group is a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group or a lower alkylene dioxy group. It may be substituted.
  • R J is converted to an ester, amide or hydroxamic acid A carboxyl group which may be substituted or a phosphonic acid group which may be converted to an ester.
  • R 4 represents a group represented by the following general formula [XI], [XI I] or [XI II].
  • R 6 upsilon a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, hydroxycarboxylic group, a lower alkoxy group, lower alkyl Le emissions Jioki shea group, shows a two collected by filtration group, A Mi amino group or a lower alkylamine Mi cyano group.
  • R ' is substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkylenedioxy group, a nitro group, an amino group, a lower alkylamino group, or a substituent.
  • R o represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkylenedioxy group, a nitro group, an amino group or a lower alkylamino group.
  • R represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkylene dioxy group, A nitro group, an amino group, a lower alkylamino group, a phenyl group which may be substituted with a substituent or a naphthyl group which may be substituted with a substituent, wherein the substituent is a halogen atom A lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkylenedioxy group, a nitro group, an amino group or a lower alkylamino group.
  • R 10 is substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a quinoline group, a lower alkoxy group, a lower alkylenedioxy group, a nitro group, an amino group, a lower alkylamino group, or a substituent.
  • a nitro group, an amino group or a lower alkylamino group is
  • A represents a lower alkylene group.
  • n 0 or 1. same as below. ] The groups defined above will be described in more detail.
  • Halogen atoms refer to fluorine, salt, odor, and iodine.
  • Lower alkyl means 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, butyl, hexyl, isopropyl, isobutyl, isopentyl, tert.-butyl and (dimethyl) ethyl.
  • Lower alkoxy refers to straight-chain or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, hexyloxy, isopropoxy, tert.-butoxy and the like. Show.
  • Lower alkylene dioxy refers to methylenedioxy, ethylenedioxy, (dimethyl) methylenedioxy, (getyl) methylenedioxy And alkylenedioxy having a linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms between two oxygen atoms.
  • Esters of carboxylic acid include lower alkyl esters such as methyl ester, ethyl ester, butyl ester, hexyl ester, isopropyl ester, isobutyl ester, tert.-butyl ester, acetylaminomethyl ester, and acetate.
  • Lower alkyl esters such as chloroaminoethyl ester, propionylamino methyl ester, propionylamino ethyl ester, etc.
  • lower alkyl esters such as benzyl ester, phenyl lower alkyl esters such as benzyl ester, and benzyl ester etc.
  • carboxylic acid esters such as secondary lower alkyl esters, phenyl esters, methoxyphenyl esters, acetamidophenyl esters, and indanyl esters.
  • a lower alkanol is a straight chain or branched chain having 2 to 6 carbon atoms such as acetyl, propionyl, petityl, valeryl, isopyryl, isovaleryl, and pivaloyl. Alkanol.
  • Phosphonic acid esters are those commonly used as phosphonic acid esters such as lower alkyl esters such as methyl ester, ethyl ester, hexyl ester, isopropyl ester and tert-butyl ester. Is shown.
  • Amides are amides with ammonia, amides with lower alkylamines such as methylamine, dimethylaminoethylamine, and phenyl lower alkylamids such as benzylamine. It is commonly used as a carboxylic acid amide, such as amide with carboxylic acid.
  • the salts in the compound of the present invention are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable salts, and salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, and the like.
  • Organic amines such as salts with alkali metals or alkaline earth metals such as sodium, calcium and calcium, ammonium salts, getylamine, and triethanolamine salts. And the like.
  • prodrugs such as esterification of carboxylic acids are used for the purpose of promoting absorption in the living body, improving the sustainability, and stabilizing the formulation.
  • Techniques for using these derivatives as chemical synthesis or production means, that is, as synthetic intermediates, are also widely used. Therefore, also in the present invention, the carboxyl group may be converted into an ester or amide which is a general-purpose derivative of carboxylic acid.
  • Preferred examples of the compound of the present invention include the following.
  • R 1 and R are the same or different and each is a lower alkyl ester, a lower alkanoylamino lower alkyl ester, a phenyl lower alkyl ester, a phenyl ester or a danidyl ester
  • R 2 Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl lower alkyl group, a lower alkoxy group or a phenyl lower alkoxy group, and the phenyl ring of the phenyl lower alkyl group and the phenyl lower alkoxy group is a halogen atom.
  • R u is a lower alkyl group Or a phenyl lower alkyl group, wherein the phenyl ring of the phenyl lower alkyl group is substituted with a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, or a lower alkylene dioxy group.
  • R 4 is the above general formula [XI], [XI I] or [XI II] (wherein, R a and R 8 are the same or different, a hydrogen atom, halo Emissions atom, a lower al. Kill group, human Doroki shea group, a lower alkoxy group, a lower ⁇ Ruki les down Jiokishi group, two collected by filtration group, an A Mi amino group or a lower alkyl Norea Mi amino group, R 7, and R 10 is the same or different and includes a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkylenedioxy group, a nitro group, an amino group, and a lower alkylamino And a phenyl group which may be substituted with a substituent or a naphthyl group which may be substituted with a substituent, wherein the substituent is a halogen atom, a lower al
  • R 4 is a group represented by the above general formula [XI], [XII] or [XIII] (wherein R ° represents a hydrogen atom or a nitro group, and R 7 represents a hydrogen atom or a halogen atom) , A lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a nitro group, an amino group or a fuunyl group, R 8 and R "are a hydrogen atom, and R 10 is a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkoxy group.
  • R 4 is a group represented by the above general formula [XI], [XI I] or [XIII] (where R D is a hydrogen atom or a nitrogen group, and R ′ is a hydrogen atom or a halogen An atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a phenyl group, R 8 and R represent a hydrogen atom, and RQ represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkoxy group). salts.
  • R is a biphenyl group, a fluorobiphenyl group, a cyclobiphenyl group, a methylbiphenyl group, a methoxybiphenyl group, a nitrile group.
  • R is a compound represented by the above general formula [XI] or [XI II] (wherein R ⁇ is a hydrogen atom, R ′ is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group or a phenyl group, And R 10 represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group).
  • R 4 represents a biphenyl group, a fluorobiphenyl group, a methoxybiphenyl group, a terpenylyl group, a naphthyl group or a methoxynaphthyl group, and compounds and salts thereof. .
  • R 3 represents a lower alkyl group, particularly an isobutyl group or a phenyl lower alkyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl lower alkyl group, a lower alkoxy group or a phenyl lower alkoxy group, and salts thereof.
  • R represents a hydrogen atom, an isopentyl group, a benzyl group, a phenyl group, a phenylpropyl group, a phenylbutyl group or a benzyloxy group;
  • R 1 is a lower alkyl ester, a lower alkanoylamino lower alkyl ester, a phenyl lower alkyl ester, a lower alkoxyphenyl ester, a lower alkanoylamino phenyl ester, or A carboxyl group that may be converted to an indenyl ester; a carboxyl group that may be converted to an amide with ammonia; a carboxyl group that may be converted to hydroxamic acid; or a lower alkyl ester.
  • the optionally converted phosphonic acid group is
  • R 5 is lower alkyl esters, lower alkanol Irua Mi-lower-alkyl ester, phenylalanine lower alkyl esters, lower ⁇ A carboxyl group that may be converted to lucoxyphenyl ester, lower alkanoylaminophenyl ester or indanyl ester; a carboxyl group that may be converted to amide with ammonia; Or a compound or a salt thereof, which exhibits a carboxyl group that may be converted to hydroxamic acid.
  • R 1 is a lower alkyl ester, a lower alkanoylamino lower alkyl ester, a phenyl lower alkyl ester, a lower alkoxyphenyl ester, a lower azorecanoizolea minophenyl ester or R 5 represents a lower alkyl ester, a carboxyl group which may be converted to an indanyl ester; a carboxyl group which may be converted to a hydroxamic acid; or a phosphonic acid group which may be converted to a lower alkyl ester.
  • R 1 is ethyl ester, butyl ester, isopropynole ester, isobutyl ester, tert.-butyl ester, acetate amide ethyl ester, benzyl ester, methoxyphenyl ester, acetate
  • a carboxyl group which may be converted to toamide phenyl ester or indanyl ester a carboxyl group which may be converted to hydroxamic acid; or a phosphonic acid group which may be converted to ethyl ester.
  • R 1 is a lower alkyl ester, full E sulfonyl lower alkyl esters, lower Arukokishifu Weniruesute Le also rather the I Sunda sulfonyl ester conversion which may be local Bokishiru group
  • R 5 a lower Compounds and salts thereof, which show a carboxy group which may be converted to an alkyl ester or a phenyl lower alkyl ester.
  • R is converted to ethyl ester, butyl ester, isopropyl ester, isobutyl ester, tert.-butyl ester, benzyl ester, methoxyphenyl ester or dandanyl ester
  • R 3 represents a carboxyl group which may be converted to a methyl ester or a benzyl ester.
  • R 3 represents a lower alkyl group or a phenyl lower alkyl group
  • R 4 represents the above general formula [XI], [XI I] or [XI II]
  • R 6 represents R 7 represents a hydrogen atom, a nitrogen atom, a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a nitro group, an amino group or a phenyl group
  • R 8 and R 9 Represents a hydrogen atom
  • R 1 D represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkoxy group.
  • R 3 is a lower alkyl group
  • R 4 is the above-mentioned general formula [XI], [XI I] or [XI II] (where R 6 is hydrogen atom or nitrite) the filtrate group
  • R 7 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy shea group or phenylpropyl group
  • R 0 Contact And R 9 represent a hydrogen atom
  • R 10 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkoxy group).
  • R 3 is an isobutyl group
  • R 4 is a biphenylyl group, a fluorobiphenyl group, a chlorobiphenyl group, a methylbiphenyl group, a methylbiphenyl group, or a methoxybiph group.
  • Compounds and salts thereof which show a phenyl group, a bi-opening biphenyl group, a terphenyl group, a naphthylphenyl group, a naphthyl group, a promonaphthyl group or a methoxynaphthyl group.
  • R 3 is a lower alkyl group
  • R 4 is a general formula [XI] or [XIII] (where R D is a hydrogen atom, R 7
  • R 3 is an isobutyl group
  • R 4 is a biphenylyl group, a fluorobiphenyl group, a methoxybiphenyl group, a terpenyl group, a naphthyl group Or a compound or a salt thereof, which exhibits a methoxy synaphtyl group.
  • R is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl lower alkyl group, a lower alkoxy group or a phenyl lower alkoxy group
  • R is a lower alkyl group or a phenyl lower alkyl group
  • R is In the above general formula [XI], [XII] or [XIII] (wherein, R 6 represents a hydrogen atom or a nitrogen group, and R ′ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroquinone group, A lower alkoxy group, a nitro group, an amino group or a phenyl group,
  • R 0 and R 9 each represent a hydrogen atom, and R 1 Q represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkoxy group).
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl lower alkyl group or a phenyl lower alkoxy group
  • R 3 represents a lower alkyl group
  • R 4 represents the above general formula [XI], [XI I] Or [ ⁇ ⁇ ] (wherein, R 6 represents a hydrogen atom or a nitrogen group;
  • R 8 and R 5 Represents a hydrogen atom, and R 10 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkoxy group.
  • R is a hydrogen atom, Lee Sopenchiru group, a benzyl group, full Wenechiru group, full Enirupuro propyl group, a phenylalanine butyl or Benjiruokishi group, the R 3 Guy Sobuchiru radical, R force Biff Eni Li Nore, fluorobiphenyl, chlorobiphenyl, methylbiphenyl, methoxybiphenyl, nitrobiphenyl, terf Compounds and salts thereof which show an enyl group, a naphthylphenyl group, a naphthyl group, a promonaphthyl group or a methoxynaphthyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl lower alkyl group or a phenyl lower alkoxy group
  • R 3 represents a lower alkyl group
  • R 4 represents the above general formula [XI] or [XIII].
  • R is a hydrogen atom, Lee Sopenchiru group, a benzyl group, Fuwenechiru group, full Wenirupuro propyl group, a full Yuniru butyl or Benjiruokishi group
  • the R 3 is an isobutyl group
  • R 4 is Bifue two Li Le And a salt thereof, which is a compound, a fluorobiphenyl group, a methoxybiphenyl group, a terfenyl group, a naphthyl group or a methoxynaphthyl group.
  • Preferred examples of the compound of the present invention include the following.
  • R 1 is a lower alkyl ester, a lower alkylaminoalkyl lower alkyl ester, a phenyl lower alkyl ester, a lower alkoxyphenyl ester, or a lower alkanoylaminophenyl ester.
  • a carboxyl group which may be converted to an indanyl ester a carboxyl group which may be converted to an amide with an ammonia; a carboxyl group which may be converted to hydroxamic acid;
  • R 5 Chikaraku lower alkyl esters, lower alkanol Irua A lower alkyl ester, a phenyl lower alkyl ester, a lower alkoxy phenyl ester, a lower alkanoylamino phenyl ester or a danoxy ester which may be converted to a lipoxyl group; May be converted to There carboxyl group; or human Dorokisamu transformed or unprotected carboxyl group to an acid
  • R "1 is the general formula [XI], [XI I] or [XI II] (wherein, R ⁇ was or hydrogen atom Represents a nitrogen group, R 7 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a nitro group, an amino group or a phenyl group, and R D and R 9 represent a hydrogen atom.
  • An atom R 10 represents a
  • R 1 is a lower alkyl ester, a lower alkanoylamino lower alkyl ester, a phenyl lower alkyl ester, a lower alkoxyphenyl ester, or a lower alkanoylaminophenyl ester.
  • R 2 is a hydrogen atom, lower alkyl group, phenyl lower alkyl group or phenyl lower alkoxy group
  • R 13 is a lower alkyl group
  • R 4 represents a carboxyl group which may be converted to a minophenyl ester, wherein R 4 is a group represented by the above general formula [XI], [XI I] or [XI II] (where R 6 represents a hydrogen atom or a nitro group) , R 'is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a phenyl group, 1 ⁇ 0 and 1 ⁇ "is a hydrogen atom, R 1 Q is a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkoxy group A represents a lower alkylene group, and n represents 1. Compound (c) and salts thereof.
  • R 1 is ethyl ester, butyl ester, isopropyl ester, isobutyl ester, tert.-butyl ester, acetamidoethyl ester, benzyl ester, methoxyphenyl ester, acetoethyl ester.
  • R 2 is a hydrogen atom, Lee Sopenchiru group, Baie Njiru group, Fuwenechiru group, full Nirupuro propyl group, a full Wenirubu ethyl group or Benjiruokishi group, the R Guy Sobuchiru group, R force Biff Eni Li Honoré group, Furuoro Bifue two Ryl group, Chlorobiphenyl group, methylbiphenyl group , A methoxybiphenyl group, a nitrobiphenyl group, a terphenyl group, a naphthylphenyl group, a naphthyl group, a promonaphthyl group or a methoxynaphthyl group, and R 5 is a methyl ester or a benzyl ester. Or a carboxyl group which may be converted to an acetamidophenyl ester, and A represents a methylene group, and
  • R represents a propyloxyl group which may be converted to a lower alkyl ester, a phenyl lower alkyl ester, a lower alkoxyphenyl ester or an indanyl ester
  • R 2 represents a hydrogen atom.
  • R 3 is a lower alkyl group
  • R 5 is a carboxyl which may be converted to a lower alkyl ester or a phenyl lower alkyl ester.
  • R 4 is a group represented by the above general formula [XI] or [XII I] (wherein R 6 is a hydrogen atom, R 7 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group or a phenyl group, R 1 G is a hydrogen atom or a lower alkoxy group, A is a lower alkylene group, and n is 1 (D) and salts thereof.
  • R 2 represents a hydrogen atom, isopentyl group, benzyl group, phenyl group, phenylpropyl group, phenylbutyl group or benzyloxy group
  • R 2 represents an isoptyl group
  • R 4 represents a biphenyl group.
  • carboxyl group can be converted into an ester or an amide using a commonly used method as necessary.
  • esters and amides can be hydrolyzed to carboxylic acids using commonly used methods.
  • a carboxy group can be converted to an ester or an amide, and a phosphonic acid group can be converted to an ester, if necessary, using a commonly used method.
  • these esters and amides are commonly used It can be hydrolyzed to carboxylic acid and phosphonic acid using the method described below.
  • the compound obtained by the above method can be converted into a salt as described above by a conventional method.
  • the compounds represented by the general formula [I] include diastereoisomers and optical isomers, all of which are included in the present invention.
  • an optically active raw material When an optically active raw material is used, a single diastereoisomer and an optical isomer can be obtained, but when a racemic isomer is used as a raw material, a method generally used, for example, a method using an optical resolving agent or the like is used. Can separate each isomer.
  • the compound of the present invention may be in the form of a hydrate.
  • the effect of the compound of the present invention on endopeptidase 2.4.11 was examined. The details will be shown in the pharmacological test section below. As a result of examination using cin, the compound of the present invention showed a strong inhibitory activity on endopeptidase 24.1.11.
  • Endopeptidase one of the neutral endopeptidases
  • 24.1.11 is an enzyme that exists in the living body and is involved in various biological functions. Compounds that inhibit endopeptidase 24.11 have already been shown to reduce total urine output, urinary sodium excretion, urinary ANP excretion, and urinary cyclic GMP excretion in heart failure models. Increased blood pressure (J. Cardiovasc. Pharmacol., _1 9, 635-640 (1992), J. Pharmacol. Exp. Ther., 266_, 872-883 (1993)) (J. Pharmacol. Exp.
  • endopeptidase 24.11 activity is specifically high in the blood and synovial fluid of rheumatic patients. And (Rheumatol. Int., _1 k 1-4 (1993)). Therefore, compounds that inhibit endopeptidase 24.11 are used in cardiovascular diseases such as heart failure, hypertension, kidney diseases such as renal failure, diarrhea, gastrointestinal disorders such as gastric hyperacidity, and obesity. It is expected to have broad pharmaceutical uses as a therapeutic agent for endocrine and metabolic diseases, autoimmune diseases such as rheumatism, and as an analgesic for pain such as muscle pain and migraine.
  • the compound of the present invention exhibits excellent endopeptidase 24.1.11 inhibitory activity, and is useful for a wide range of diseases involving endopeptidase 24.1.1.
  • the effect of the compound of the present invention on angiotensin converting enzyme was also examined. As a result, excellent inhibitory activity was confirmed. This has revealed that the compound of the present invention is particularly useful as an agent for treating cardiovascular diseases such as heart failure and hypertension.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, and injections, which can be formulated using widely used techniques.
  • oral preparations such as tablets, capsules, granules and powders, lactose, crystalline cellulose, starch, etc.
  • Lubricants such as magnesium stearate and talc; binders such as hydroxypropylcellulose polyvinylpyrrolidone; disintegration of carboxymethylcellulose canolestim; low-substituted hydroxypropylmethylcellulose
  • a coating agent such as an agent, hydroxypropyl methylcellulose, macrogol, or silicone resin may be added as needed.
  • the dose of the compound of the present invention can be appropriately selected depending on the symptom, age, dosage form, etc., and usually 0.1 to 600 mg, preferably l to 600 mg per day for an oral preparation. It may be administered once or in several divided doses.
  • the obtained oil was purified by silica gel column chromatography, and N-tert.-butoxycarbonyl mono (4-trifluoromethansulfonyloxy) mono-L-phenylalanine benzyl ester 994 mg (73.1%).
  • Acetic acid (527 ⁇ 1) is added to the reaction solution, and the mixture is stirred at 35 to 40 ° C for 30 minutes.
  • the reaction solution is extracted with methylene chloride, and the organic layer is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and then with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the resulting oil was purified by silica gel column chromatography, and (4S) -13— [2-adido-3— [2— (1—promo) naphthyl] propionyl] -14-benziloxazolidin Obtain 90 mg (94%) of 12-on as an amorphous powder.
  • a coating agent for example, a normal coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, or silicone resin
  • Compound of the present invention 40 mg Lactose 34 mg Corn starch 10 mg Carboxymethyl cellulose cellulose 5 mg Hydroxypropizorescellulose 5 mg Magnesium stearate 2 mg Turkey 2 mg Coating agent 2 mg Formulation 5 2 In 200 mg
  • Compound of the present invention 100 mg sodium chloride 90 mg sodium hydroxide proper amount sterile purified water proper amount
  • the enzyme preparation used was one extracted from rat kidney by the following method according to the method of Malfloy et al. (J. Biol. Chem., 259, 14365-14370 (1984)).
  • Kidney is removed from the Wistar-based rat and contains Tris-HCl buffer (5 mM, pH 7.4, 125 mM D-mannitol and 12 mM magnesium chloride ), And centrifuged at low speed (1, 000 Xg) to obtain a supernatant. The supernatant was centrifuged at high speed (7, OOO xg) for 120 minutes, and the resulting pellet was added to Tris-HCl buffer (2.5 mM, pH 7.4, pH 7.4). 62.5 D-mannitol and 6 mM magnesium chloride). The pellet was obtained by performing low-speed centrifugation and high-speed centrifugation again, and the enzyme was obtained by suspending the pellet in a buffer (5 mM, pH 7.4).
  • Tris-HCl buffer 5 mM, pH 7.4, 125 mM D-mannitol and 12 mM magnesium chloride
  • the above solution 1501 was incubated at 37 ° C for 30 minutes. After boiling at 100 ° C for 5 minutes, add 1.35 ml of Tris-HCl buffer (50 mM, pH 7.4), and centrifuge at medium speed for 5 minutes (5,0). 0 X g) to obtain a supernatant. The fluorescence intensity (excitation at a wavelength of 342 nm, emission at 562 nm) of the supernatant was measured.
  • the degree of the inhibitory effect of the test compound on the enzyme preparation is indicated by the inhibition rate determined by the following formula. A— B
  • Table 2 shows an example of the experimental results, Compound 5-1, Compound 5-6, Compound 5-21, Compound 7-3, Compound 7-6, Compound 8-1, Compound 9-11, Compound 10 — The concentration required to inhibit 50% of the endopeptidase at 1 (IC
  • the compound of the present invention was found to significantly inhibit endopeptidase 24.4.11 activity at a low concentration.
  • the compound of the present invention is an excellent endeptidase
  • 24.1 1 1 It has an inhibitory activity of 24.1 1 1 and is related to endopeptidase 24.1 1, such as heart failure, cardiovascular diseases such as hypertension, kidney diseases such as renal failure, diarrhea, and gastric acid. It has a wide range of pharmaceutical uses as a therapeutic agent for endocrine and metabolic diseases such as gastrointestinal disorders such as excessiveness, hypertrophy, and autoimmune diseases such as rheumatism, and as an analgesic for myalgia and migraine. Furthermore, considering that it has an inhibitory activity on angiotensin converting enzyme, it is particularly excellent as a therapeutic agent for cardiovascular diseases such as heart failure and hypertension. it is obvious. Industrial applicability
  • the present invention has an inhibitory effect on endopeptidase 24.4.11, cardiovascular diseases such as heart failure and hypertension, renal diseases such as renal failure, diarrhea, and gastrointestinal disorders such as gastric hyperacidity. It is a novel 1,3-dialkylurea derivative useful as a therapeutic agent for endocrine and metabolic diseases such as obesity, autoimmune diseases such as rheumatism, and as an analgesic for muscle pain and migraine.

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Description

明 細 書 新規 1， 3 —ジアルキルゥ レア誘導体 技術分野
本発明は、 エン ドべプチダ一ゼ 2 4 . 1 1 に対して阻 ¾作 用を有し、 心不全、 高血圧等の心血管系疾患、 腎不全等の腎 疾患、 下痢、 胃酸過多等の胃腸障害、 肥満症等の内分泌 · 代 謝性疾患、 リ ウマチ等の自己免疫疾患などの治療剤および筋 肉痛、 片頭痛等に対する鎮痛剤と して有用であって、 ビフユ 二 リル基やナ フチル基等のように複数の芳香族単環式炭化水 素が結合または縮合している基を含有し、 かつ、 両方のアル キレン鎖の末端にカルボキシル基やホスホン酸基が導入され た新規 1， 3 —ジアルキルゥレア誘導体に関するものである。 背景技術
中性ェ ン ドぺプチダーゼの一つであるェ ン ドぺプチダーゼ 2 4 . 1 1 は、 活性中心に亜鉛を必要とする金属含有中性べ プチダーゼであり、 エンケフ ァ リ ナーゼゃ急性リ ンパ芽球白 血病抗原 （ C D 1 0 ) とも呼ばれている。
エン ドべプチダーゼ 2 4 . 1 1 は、 腎臓、 肺、 中枢神経系、 腸管、 好中球、 線維芽細胞、 血管内皮細胞等広範に分布して おり、 心房性ナ ト リ ウム利尿ペプチ ド （ A N P ) 、 エンケフ ア リ ン、 ブラ ジキニ ン、 サブスタ ンス P等多く の生理活性べ プチ ドを分解する酵素である。 そのため種々の生体機能に関 与しており、 その酵素活性を阻害する こ とで種々の治療効果 を発現するこ とが知られている。
例えば、 浮腫などの症状が認められる心不全や高血圧等の 心血管系疾患に対する効果、 浮腫、 腹水の増加などの症状が 認められる腎不全等の腎疾患に対する効果、 下痢や胃酸過多 等の胃腸障害に対する効果、 鎮痛効果、 肥満症等の内分泌 · 代謝性疾患に対する効果およびリ ゥマチ等の自己免疫疾患に 対する効果である。
以下にェン ドぺプチダ一ゼ 2 4. 1 1 の阻害物質について より具体的に説明する。
エン ドべプチダーゼ 2 4. 1 1 を阻害する化合物の作用と して、 速心室べ一シング法での心不全モデルを用いての総尿 量および尿中ナ ト リ ウム排泄量の増加作用の確認 （J. Cardi ovasc. Pharmacol. , 19^. 635-640 (1992) ) ならびに尿中 A N P排泄量および尿中サイ ク リ ッ ク G M P排泄量の増加作用 の確認 （J. Pharmacol. Exp. Ther. , 266^ 872-883 (1993) ) 、 自然発症高血圧ラ ッ トまたは酢酸デォキシコルチコステロ ン誘発高血圧ラ ッ トを用いての降圧作用の確認 （J. Pharmac ol. Exp. Ther. , 265， 1339-1347 (1993) ) 、 5 6腎摘出 ラ ッ トを用いての.尿中ナ ト リ ゥ ム排泄量の增加作用の確認 (Circ. Res. , 65, 640-646 (1989)) 、 ペンタガス ト リ ンに よって促進される胃液分泌に対する中枢神経系を介しての分 泌抑制作用の確認 （Eur. J. Pharmacol. , 154^ 247-254 (19 88) ) 、 ヒマシ油によって引き起こされる急性の下痢に対す る改善作用の確認 （Gut, 33,_ 753-758 (1992) ) 、 ティル一 フ リ ッ ク試験およびホッ ト プレー ト試験での鎮痛作用の確認 (Nature, 288, 286-288 (1980) ) がされている。 また、 ェ ン ドぺプチダーゼ 2 4. 1 1 の基質の一つと して知られてい るボンべシン (Proc. Natl. Acad. Sci. , 88， 10662 - 10666 (1991)) が食餌摂取を抑制するこ と （J. Clin. Endocrinol. Metab, 76, 1495-1498 (1993) ) からェ ン ドぺプチダーゼ 2 4 . 1 1 を阻害する化合物が肥満症等の内分泌 · 代謝性疾 患の治療剤どして期待される。 健常人や骨関節炎患者に比べ てリ ゥマチ a者の血液および滑液中におけるェン ドぺプチダ ーゼ 2 4 . 1 1活性が高いこ と （Rheumato l . Int . , 13， 1 - 4 ( 1993) ) からエン ドべプチダーゼ 2 4 . 1 1 を!? S害する化 合物がリ ウマチ等の免疫機能が低下している自己免疫疾患の 治療剤と して期待される。
—方、 本発明の構造的特徽は、 1， 3 — ジアルキルゥ レア の両方のアルキレン鎖の末端にカルボキシル基やホスホン酸 基を導入し、 さ らにこのアルキレン鎖に、 ビフユ二リ ル基や ナフチル基等のように複数の芳香族単環式炭化水素が結合ま たは縮合している基を導入したと ころにあるが、 化学構造の 観点から従来の技術を以下に説明する。
1 , 3 ージアルキルゥ レア誘導体の片方のアルキレン鎖の 末端にカルボキシル基が導入された化合物が、 ア ンジォテン シン Π拮抗作用を有すること （特開平 6— 7 2 9 8 5号公報、 特開平 6 — 1 8 4 0 8 6号公報） 、 および両方のアルキレン 鎖の末端に力ルボキシル基が導入された化合物が、 アンジォ テン シ ン変換酵素を抑制するこ と （特開昭 5 8 — 5 5 4 5 1 号公報） が報告されている。 また、 1 一 （カルボキシアルキ ルァ ミ ノ） ゥ レア誘導体の 3位の窒素原子を含むア ミ ノ酸誘 導体がエンケフ ァ リ ナーゼの活性を阻害するこ と （特公平 3
- 7 9 3 3 9号報） が報告されている。 しかしながら、 いず れの報告にも 1 , 3 — ジアルキルゥ レア誘導体のアルキレン 鎖にビフヱ二リル基やナフチル基等が導入された化合物につ いての記載はない。
また、 ビフヱニリ ル基ゃナフチル基等を含むアルキルゥ レ ァ誘導体については、 同誘導体がア レルギー症抑制剤 （特開 昭 6 2 — 2 9 4 6 5 0号公報） や気管支拡張剤 （米国特許 5， 0 6 6 , 6 5 8号） になり得る こ とが報告され、 またアルキ レ ン鎖の末端がヒ ドロキサム酸基である化合物がリ ポキシゲ ナーゼ阻害活性を有する こ とでロイ コ ト リ エンの生合成を阻 止する こ と （W O 9 0 0 8 5 4 5号公報） が報告されてい る。 また、 黄体形成ホルモ ン放出ホルモ ンの類似化合物が性 ホルモンの レベルを調節する こ と （特開平 3 — 8 1 2 9 2号 公報） も報告されている。 しかしながら、 ビフ ヱ二 リ ル基ま たはナフチル基を含む 1 , 3 — ジアルキルゥ レア誘導体の両 方のアルキ レ ン鎖の末端にカルボキシル基やホスホ ン酸基を 導入した化合物についての記載はない。
上記のよ う に、 1， 3 — ジアルキルウ レァ誘導体について は種々の研究がなされているが、 両方のアルキ レ ン鎖の末端 にカルボキシル基やホスホ ン酸基を導入 し、 さ らにその片方 のアルキ レン鎖に、 ビフヱ二 リ ル基やナフチル基等のよ うに 複数の芳香族単環式炭化水素が結合または縮合している基を 導入したゥ レア誘導体については未だ研究されておらず、 こ の化合物の合成研究およびその薬理作用、 特にェン ドぺプチ ダーゼ 2 4 . 1 1 に対する作用についての研究は非常に興味 ある課題であった。 本発明者等は 1， 3 — ジアルキルウ レァ誘導体のアルキレ ン鎖に着目 し、 両アルキレ ン鎖の末端にカルボキシル基ゃホ スホ ン酸基を導入し、 さ らにその片方のアルキ レ ン鎖に ビフ ュニ リ ル基やナフチル基等を導入 した新規ウ レァ誘導体の台 成を行ない、 その薬理作用を検討 した。
ェン ドぺプチダーゼ 2 4 . 1 1 の基質と して知られている N —ダンシル一 D—ァラニノレ一グ リ シル一 p—二 ト 口 フ エニルァ ラニルーグリ シンを用いて検討した結果、 両アルキレン鎖の 末端にカルボキシル基やホスホン酸基を導入し、 さ らにその アルキ レ ン鎖に、 ビフヱ二 リ ル基やナフチル基等のよ う に複 数の芳香族単環式炭化水素が結合または縮合している基を導 入した新規ウ レァ誘導体がエン ドべプチダ一ゼ 2 4 . 1 1 に 対し強い阻害活性を有する こ とが見いだされた。 発明の開示
本発明は下記一般式 [ I ] で示される化合物およびその塩
(以下、 本発明化合物とする） に関する ものである 【门
[式中、
Figure imgf000007_0001
ドまたはヒ ドロキサム酸に 変換されていてもよいカルボキシル基、 またはエステルに変 換されていてもよいホスホ ン酸基を示す。
は水素原子、 低級アルキル基、 フ ニニル低級アルキル 基、 低級アルコキシ基またはフヱニル低級アルコキシ基を示 し、 該フヱニル低級アルキル基および該フ ヱニル低級アルコ キシ基のフヱニル環はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ド ロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキレンジォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基または低級アルキルア ミ ノ基で置換され ていてもよい。
R 3 は低級アルキル基またはフ ヱニル低級アルキル基を示 し、 該フヱニル低級アルキル基のフヱ二ル環はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基または低 級アルキ レン ジォキシ基で置換されていてもよい。
R J はエステル、 ア ミ ドまたは ヒ ドロキサム酸に変換され ていてもよいカルボキシル基、 ま たはエステルに変換されて いてもよいホスホ ン酸基を示す。
R 4 は下記一般式 [XI] 、 [XI I] または [XI I I]で表される 基を示す。
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
R 6 υ は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロ キシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキ レ ン ジォキ シ基、 二 ト ロ基、 ア ミ ノ基または低級アルキルア ミ ノ基を示す。
R ' は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロ キシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキ レ ンジォキシ基、 二 ト ロ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基、 置換基で置換さ れていてもよいフ ヱニル基または置換基で置換されていても よいナ フチル基を示し、 前記の置換基と はハロゲン原子、 低 級アルキル基、 ヒ ドロキ シ基、 低級アルコキシ基、 低級アル キ レ ン ジォキ シ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基または低級アルキル ア ミ ノ基を示す。
R o は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロ キシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキ レ ン ジォキ シ基、 二 ト ロ基、 ア ミ ノ基または低級アルキルア ミ ノ基を示す。
R は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロ キシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキ レ ン ジォキ シ基、 二 ト ロ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基、 置換基で置換さ れていてもよいフヱニル基または置換基で置換されていても よいナフチル基を示し、 前記の置換基とはハロゲン原子、 低 級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アル キレンジォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基または低級アルキル ァ ミ ノ基を示す。
R 1 0 は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ド 口キン基、 低級アルコキシ基、 低級アルキレン ジォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基、 置換基で置換 されていてもよいフ ヱニル基または置換基で置換されていて もよいナフチル基を示し、 前記の置換基とはハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキ シ基、 低級アルコキ シ基、 低級ァ ルキレ ンジォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基または低級アルキ ルァ ミ ノ基を示す。
Aは低級アルキレン基を示す。
n は 0 または 1 を示す。 以下同じ。 ] 上記で規定した基をさ らに詳し く 説明する。
ハロゲン原子とは、 フ ッ素、 塩^、 臭 ¾、 ヨ ウ ¾を示す。 低級アルキルとはメ チル、 ェチル、 プロ ピル、 プチル、 へキ シル、 イ ソプロ ピル、 イ ソ プチル、 イ ソペンチル、 tert . -ブ チル、 （ジメ チル） ェチル等の 1 〜 6個の炭素原子を有する 直鎖または分枝のアルキルを示す。 低級アルコキシと はメ ト キシ、 エ トキ ン、 プロボキシ、 ブ トキシ、 へキ シルォキシ、 イ ソプロボキシ、 tert . -ブ トキ シ等の 1 〜 6個の炭素原子を 有する直鎖ま たは分枝のアルコキ シを示す。 低級アルキ レ ン ジォキシとは、 メ チ レンジォキシ、 エチ レンジォキ シ、 （ジ メ チル） メ チ レンジォキシ、 （ジェチル） メ チ レ ン ジォキシ 等の 2個の酸素原子の間に 1 〜 6個の炭素原子を有する直鎖 または分枝のアルキ レ ンが存在するアルキレンジォキシを示 す。
カルボン酸のエステルと は、 メ チルエステル、 ェチルエス テル、 ブチルエステル、 へキシルエステル、 イ ソプロ ピルェ ステル、 イ ソブチルエステル、 tert . -ブチルエステル等の低 級アルキルエステル、 ァセチルァ ミ ノ メ チルエステル、 ァセ チルア ミ ノエチルエステル、 プロ ピオニルァ ミ ノ メ チルエス テル、 プロ ピオニルァ ミ ノ エチルエステル等の低級アルカ ノ ィルァ ミ ノ低級アルキルエステル、 ベン ジルエステル等のフ ェニル低級アルキルエステル、 ベン ジルエステル等のフ エ二 ル低級アルキルエステル、 フ エニルエステル、 メ トキシフ エ ニルエステル、 ァセ トア ミ ドフ エニルエステル、 イ ンダニル エステルなどのよ う にカルボン酸のエステルと して汎用され る ものを示す。 低級アルカ ノ ィルとはァセチル、 プロ ピオ二 ル、 プチ リ ル、 バレ リ ル、 イ ソプチ リ ル、 イ ソバレ リ ル、 ピ バロィル等の 2 〜 6個の炭素原子を有する直鎖または分枝の アルカノ ィルを示す。 ホスホ ン酸のエステルと は、 メ チルェ ステル、 ェチルエステル、 へキ シルエステル、 イ ソプロ ピル エステル、 tert . -ブチルエステル等の低級アルキルエステル のよ う にホスホ ン酸のエステルと して汎用される ものを示す。 ア ミ ドとは、 ア ンモニアとのア ミ ド、 メ チルァ ミ ン、 ジメ チ ルア ミ ンゃェチルア ミ ン等の低級アルキルア ミ ンとのア ミ ド、 ベンジルア ミ ン等のフ エニル低級アルキルア ミ ンとのア ミ ド などのよう にカルボン酸のア ミ ドと して汎用される ものを示 す。
本発明化合物における塩類とは医薬と して許容される塩で あれば特に制限はなく、 塩酸、 硝酸、 硫酸等の無機酸との塩、 また、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム、 カルシウム等のアルカ リ金属 またはアルカ リ土類金属との塩、 ア ンモニゥム塩、 ジェチル ア ミ ン、 ト リ エタ ノ ールア ミ ン塩等の有機ア ミ ンとの塩など が挙げられる。
と ころで、 医薬品と して用いられる化合物においては、 生 体内における吸収促進および持続性向上、 製剤化する上での 安定化などを目的と して、 カルボン酸のエステル化等のプロ ドラ ッ グ化や、 製造手段と して、 すなわち合成中間体と して それらの誘導体を用いる技術も汎用されている。 従って、 本 発明においてもカルボキシル基はカルボン酸の汎用誘導体で あるエステルやア ミ ドの形に変換されていてもよい。 本発明化合物のう ち、 好ま しい例と しては、 下記の ものが 挙げられる。
' 上記一般式 [ I ] において、 R 1 および R "が同一または 異なって、 低級アルキルエステル、 低級アルカノ ィルァ ミ ノ 低級アルキルエステル、 フ エニル低級アルキルエステル、 フ ェニルエステルも し く はィ ンダニルエステルに変換されてい てもよいカルボキシル基 ； ア ンモニア、 低級アルキルア ミ ン も し く はフ ヱニル低級アルキルア ミ ンとのア ミ ドに変換され ていてもよいカルボキシル基 ； ヒ ドロキサム酸に変換されて いてもよいカルボキシル基 ； または低級アルキルエステルに 変換されていてもよいホスホン酸基を示し、 該フヱニル低級 アルキルエステル、 該フ ヱ ニルエステルおよび該フ ェニル低 級アルキルァ ミ ンのフヱニル環はハロゲン原子、 低級アルキ ル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキ レ ン ジ ォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基また は低級アルカノ ィルア ミ ノ基で置換されていてもよ く 、 R 2 が水素原子、 低級アルキル基、 フ Xニル低級アルキル基、 低 級アルコキシ基またはフ エニル低級アルコキシ基を示 し、 該 フ エ二ル低級ァルキル基および該フ ヱニル低級アルコキシ基 のフヱニル環はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ 基、 低級アルコキシ基、 低級アルキ レン ジォキ シ基、 ニ ト ロ 基、 ア ミ ノ基または低級ァルキルァ ミ ノ基で置換されていて もよ く 、 R uが低級アルキル基またはフ エニル低級アルキル 基を示 し、 該フ ヱニル低級アルキル基のフ ヱニル環はハロゲ ン原子、. 低級アルキル基、 ヒ ドロキ シ基、 低級アルコキシ基 または低級アルキ レ ン ジォキシ基で置換されていてもよ く 、 R 4が上記一般式 [XI] 、 [XI I] または [XI I I] (式中、 R a および R 8 は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アル.キル基、 ヒ ドロキ シ基、 低級アルコキシ基、 低級ァ ルキ レ ン ジォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基または低級アルキ ノレア ミ ノ基を示し、 R 7、 および R 1 0 は同一ま たは異 なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロ キシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキ レ ンジォキシ基、 二 ト ロ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基、 置換基で置換さ れていてもよいフ ヱニル基または置換基で置換されていても よいナフチル基を示 し、 前記の置換基とはハロゲン原子、 低 級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アル キ レン ジォキ シ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基または低級アルキル ア ミ ノ基を示す） で表される基を示し、 Aが低級アルキ レ ン 基を示し、 nが 0 ま たは 1 を示す、 化合物（a) およびその塩 類。 化合物（a) およびその塩類に属する もののう ち、 に、 次 の化合物が例示される。 • 化合物（a) において、 R 4が上記一般式 [XI] 、 [XII] ま たは [XIII] (式中、 R °は水素原子または二 ト 口基を、 R 7 は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 ニ トロ基、 ア ミ ノ基またはフユニル基を、 R 8および R " は水素原子を、 R 1 0 は水素原子、 ハロゲン 原子または低級アルコキシ基を示す） で表される基である、 化合物およびその塩類。
• 化合物（a) において、 R 4が上記一般式 [XI] 、 [XI I] ま たは [XIII] (式中、 R Dは水素原子またはニ ト ロ基を、 R ' は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキ シ基またはフエニル基を、 R 8および R は水素原子を、 R Qは水素原子、 ハロゲン原子または低級アルコキシ基を示 す） で表される基である、 化合物およびその塩類。
• 化合物（a) において、 R ，がビフ 二 リ ル基、 フルォロ ビ フ エ二 リ ル基、 ク ロ 口 ビフ ヱ二 リ ル基、 メ チルビフヱニ リ ル 基、 メ トキシビフヱ二 リル基、 ニ ト ロ ビフエ二 リ ル基、 テル フ エ二 リ ル基、 ナフチルフ エニル基、 ナフチル基、 プロモナ フチル基またはメ トキシナフチル基を示す、 化合物およびそ の塩類。
• 化合物（a) において、 R ，が上記一般式 [XI] または [XI I I] (式中、 R ϋは水素原子を、 R ' は水素原子、 ハロゲン原 子、 低級アルコキシ基またはフヱニル基を、 R 1 0 は水素原 子または低級アルコキシ基を示す） で表される基である、 ィ匕 合物およびその塩類。 • 化合物（a) において、 R 4がビフ エ二 リ ル基、 フルォロ ビ フ エ二 リ ル基、 メ トキシビフヱ二リル基、 テルフヱニリル基、 ナフチル基ま たはメ トキシナフチル基を示す、 化合物および その塩類。
• 化合物（a) において、 R 3が低級アルキル基、 特にイ ソブ チル基、 またはフエニル低級アルキル基を示す、 化合物およ びその塩類。 · 化合物（a) において、 R 2が水素原子、 低級アルキル基、 フ ヱニル低級アルキル基、 低級アルコキ シ基またはフ ヱニル 低級アルコキシ基を示す、 化合物およびその塩類。
• 化合物（a) において、 R が水素原子、 イ ソペンチル基、 ベンジル基、 フ エネチル基、 フ エニルプロ ピル基、 フ ヱニル ブチル基またはベン ジルォキシ基を示す、 化合物およびその tm顏 0
• 化合物（a) において、 R 1 が低級アルキルエステル、 低級 アルカ ノ ィルァ ミ ノ低級アルキルエステル、 フ エニル低級ァ ルキルエステル、 低級アルコキシフ エニルエステル、 低級ァ ルカノ ィルァ ミ ノ フ エニルエステルも し く はィ ンダニルエス テルに変換されていてもよいカルボキシル基 ； ア ンモニア と のア ミ ドに変換されていてもよいカルボキシル基 ； ヒ ドロキ サム酸に変換されていてもよいカルボキ シル基 ； または低級 アルキルエステルに変換されていてもよいホスホ ン酸基を、
R 5が低級アルキルエステル、 低級アルカノ ィルア ミ ノ低級 アルキルエステル、 フ エニル低級アルキルエステル、 低級ァ ルコキシフエニルエステル、 低級アルカ ノ ィルァ ミ ノ フ エ二 ルエステルも し く はィ ンダニルエステルに変換されていても よいカルボキシル基 ； アンモニア とのア ミ ドに変換されてい てもよいカルボキシル基 ； または ヒ ドロキサム酸に変換され ていてもよいカルボキシル基を示す、 化合物およびその塩類。
• 化合物（a) において、 R 1 が低級アルキルエステル、 低級 アルカ ノ ィルァ ミ ノ低級アルキルエステル、 フ ヱニル低級ァ ルキルエステル、 低級アルコキシフ ヱニルエステル、 低級ァ ゾレカノ ィゾレア ミ ノ フ エ二ルエステルも し く はイ ンダニルエス テルに変換されていてもよいカルボキシル基 ； ヒ ドロキサム 酸に変換されていてもよいカルボキシル基 ； または低級アル キルエステルに変換されていてもよいホスホン酸基を、 R 5 が低級アルキルエステル、 フユニル低級アルキルエステルも し く は低級アルカノ ィルァ ミ ノ フ ヱニルエステルに変換され ていてもよいカルボキシル基を示す、 化合物およびその塩類。
• 化合物（a) において、 R 1 がェチルエステル、 ブチルエス テル、 イ ソプロ ピノレエステル、 イ ソブチルエステル、 tert. - ブチルエステル、 ァセ 卜ア ミ ドエチルエステル、 ベン ジルェ ステル、 メ トキシフ エニルエステル、 ァセ トア ミ ドフ エニル エステルも し く はィ ンダニルエステルに変換されていてもよ いカルボキシル基 ； ヒ ドロキサム酸に変換されていてもよい カルボキシル基 ； またはェチルエステルに変換されていても よいホスホ ン酸基を、 R ΰがメ チルエステル、 ベンジルエス テルも し く はァセ ト ア ミ ドフ ヱニルエステルに変換されてい てもよいカルボキシル基を示す、 化合物およびその塩類。 ' 化合物（a) において、 R 1 が低級アルキルエステル、 フ ェ ニル低級アルキルエステル、 低級アルコキシフ ヱニルエステ ルも し く はィ ンダニルエステルに変換されていてもよいカル ボキシル基を、 R 5が低級アルキルエステルも し く はフ ヱニ ル低級アルキルエステルに変換されていてもよいカルボキシ ル基を示す、 化合物およびその塩類。
• 化合物（a) において、 R よ がェチルエステル、 ブチルエス テル、 イ ソプロ ピルエステル、 イ ソ ブチルエステル、 tert. - プチルエステル、 ベンジルエステル、 メ トキシフ エ二ルエス テルも し く はィ ンダニルエステルに変換されていてもよい力 ルポキシル基を、 R 3がメ チルエステルも し く はベン ジルェ ステルに変換されていてもよいカルボキシル基を示す、 化合 物およびその塩類。
• 化合物（a) において、 R 3が低級アルキル基またはフ ヱニ ル低級アルキル基を、 R 4が上記一般式 〔XI] 、 [XI I] また は [XI I I] (式中、 R 6 は水素原子またはニ ト ロ基を、 R 7 は 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキ シ基、 低級アルコキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基またはフヱニル基を、 R 8 および R 9 は水素原子を、 R 1 D は水素原子、 ハロゲン 原子または低級アルコキシ基を示す） で表される基を示す、 化合物およびその塩類。 · 化合物（a) において、 R 3 が低級アルキル基を、 R 4が上 記一般式 [XI] 、 [XI I] ま たは [XI I I] (式中、 R 6 は水素原 子またはニ ト ロ基を、 R 7 は水素原子、 ハロゲン原子、 低級 アルキル基、 低級アルコキ シ基またはフ エニル基を、 R 0 お よび R 9 は水素原子を、 R 1 0は水素原子、 ハロゲン原子ま たは低級アルコキシ基を示す） で表される基を示す、 化合物 およびその塩類。
• 化合物（a) において、 R 3がイ ソブチル基を、 R 4がビフ ェニ リ ル基、 フルォロ ビフ エ二 リ ル基、 ク ロロ ビフエ二 リ ル 基、 メ チルビフヱニ リ ル基、 メ トキシ ビフ ヱニ リ ル基、 二 ト 口 ビフ ヱ二 リ ル基、 テルフエ二リル基、 ナフチルフヱニル基、 ナフチル基、 プロモナフチル基またはメ トキシナフチル基を 示す、 化合物およびその塩類。
• 化合物（a) において、 R 3が低級アルキル基を、 R 4が上 己一般式 [XI] または [XIII] (式中、 R D は水素原子を、 R 7
は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基またはフ ニル基を、 R 1 0は水素原子または低級アルコキシ基を示す で表される基を示す、 化合物およびその塩類。
• 化合物（a) において、 R 3がイ ソブチル基を、 R 4がビフ ェニ リ ル基、 フルォロ ビフ エ二 リ ル基、 メ トキシ ビフ エニ リ ル基、 テルフ ヱニ リ ル基、 ナフチル基またはメ トキ シナフチ ル基を示す、 化合物およびその塩類。
• 化合物（a) において、 R ム が水素原子、 低級ア ルキル基、 フェニル低級アルキル基、 低級ァルコキシ基またはフ ヱニル 低級アルコキシ基を、 R が低級アルキル基またはフ ヱニル 低級アルキル基を、 R ，が上記一般式 [XI] 、 [XII] または [XIII] (式中、 R 6 は水素原子またはニ ト ロ基を、 R ' は水 素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキン基、 低 級アルコキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基またはフ ヱニル基を、
R 0および R 9 は水素原子を、 R 1 Q は水素原子、 ハロゲン 原子または低級アルコキシ基を示す） で表される基を示す、 化合物およびその塩類。
• 化合物（a) において、 R 2が水素原子、 低級アルキル基、 フエニル低級アルキル基またはフヱニル低級アルコキシ基を、 R 3が低級アルキル基を、 R 4が上記一般式 [XI] 、 [XI I] または [ΧΙ Π] (式中、 R 6 は水素原子またはニ ト ロ基を、 R
' は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基またはフヱニル基を、 R 8 および R 。 は水素原子を、 R 1 0 は水素原子、 ハロゲン原子または低級アルコキシ基を 示す） で表される基を示す、 化合物およびその塩類。 ' 化合物（a) において、 R が水素原子、 イ ソペンチル基、 ベンジル基、 フ ヱネチル基、 フ エニルプロ ピル基、 フ エニル ブチル基またはベンジルォキシ基を、 R 3がイ ソブチル基を、 R 力 ビフ エニ リ ノレ基、 フルォロ ビフ ヱニ リ ル基、 ク ロ ロ ビ フエ二 リ ル基、 メ チルビフ エ二 リ ル基、 メ トキ シ ビフ ヱニ リ ル基、 ニ ト ロ ビフ エ二 リ ル基、 テルフ エ二 リ ル基、 ナフチル フ エニル基、 ナフチル基、 プロモナフチル基またはメ トキシ ナフチル基を示す、 化合物およびその塩類。
， 化合物（a) において、 R 2が水素原子、 低級アルキル基、 フ ヱニル低級アルキル基またはフヱニル低級アルコキシ基を、 R 3が低級アルキル基を、 R 4が上記一般式 [XI] または [X I I I] (式中、 R D は水素原子を、 R ' は水素原子、 ハロゲン 原子、 低級アルコキシ基またはフユニル基を、 R 1 0 は水素
6 原子または低級アルコキシ基を示す） で表される基を示す、 化合物およびその塩類。
• 化合物（a) において、 R が水素原子、 イ ソペンチル基、 ベンジル基、 フヱネチル基、 フ ヱニルプロ ピル基、 フ ユニル ブチル基またはベンジルォキシ基を、 R 3がイソブチル基を、 R 4がビフエ二 リ ル基、 フルォロ ビフ ヱニ リ ル基、 メ トキシ ビフヱ二 リ ル基、 テルフ ユ二 リ ル基、 ナフチル基またはメ ト キシナフチル基を示す、 化合物およびその塩類。
本発明化合物の好ま しい例と して、 さ らに下記のものが挙 げられる。
• 上記一般式 [ I ] において、 R 1が低級アルキルエステル、 低級アル力ノ ィルァ ミ ノ低級アルキルエステル、 フ エニル低 級アルキルエステル、 低級アルコキシフ エニルエステル、 低 級アルカノ ィ ルア ミ ノ フ ヱニルエステルも し く はイ ンダニル エステルに変換されていてもよいカルボキシル基 ； ア ンモニ ァとのア ミ ドに変換さていてもよいカルボキシル基 ； ヒ ドロ キサム酸に変換されていてもよいカルボキシル基 ； ま たは低 級アルキルエステルに変換されていてもよいホスホン酸基を、 R が水素原子、 低級アルキル基、 フヱニル低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはフ ヱニル低級アルコキシ基を、 R 3 が低級アルキル基またはフ ヱニル低級アルキル基を、 R 5力く 低級アルキルエステル、 低級アルカノ ィルァ ミ ノ低級アルキ ルエステル、 フ ヱニル低級アルキルエステル、 低級アルコキ シフヱニルエステル、 低級アルカノ ィルァ ミ ノ フ ヱニルエス テルも し く はィ ンダニルエステルに変換されていてもよい力 ルポキシル基 ； アンモニア とのア ミ ドに変換されていてもよ いカルボキシル基 ； または ヒ ドロキサム酸に変換されていて もよいカルボキシル基を、 R "1が上記一般式 [XI] 、 [XI I] または [XI II] (式中、 R ϋ は水素原子ま たはニ ト ロ基を、 R 7 は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ 基、 低級アルコキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基またはフ ヱニル 基を、 R D および R 9 は水素原子を、 R 1 0 は水素原子、 ハ ロゲン原子ま たは低級アルコキシ基を示す） で表される基を、 Aが低級アルキ レ ン基を、 nが 1 を示す、 化合物（b) および その塩類。
• 上記一般式 [ I ] において、 R 1が低級アルキルエステル、 低級アルカノ ィルァ ミ ノ低級アルキルエステル、 フ エニル低 級アルキルエステル、 低級アルコキシフ ヱニルエステル、 低 級アルカ ノ ィルア ミ ノ フ エニルエステルも し く はィ ンダニル エステルに変換されていてもよいカルボキシル基 ； ヒ ドロキ サム酸に変換されていてもよいカルボキシル基 ； または低級 アルキルエステルに変換されていてもよいホスホ ン酸基を、
R 2が水素原子、 低級アルキル基、 フ ユニル低級アルキル基 またはフ ヱニル低級アルコキシ基を、 R 13が低級アルキル基 を、 R "が低級アルキルエステル、 フヱニル低級アルキルェ ステルも し く は低級アルカ ノ イノレア ミ ノ フ エニルエステルに 変換されていてもよいカルボキシル基を、 R 4が上記一般式 [XI] 、 [XI I] または [XI I I] (式中、 R 6 は水素原子または ニ ト ロ基を、 R ' は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル 基、 低級アルコキシ基またはフ エニル基を、 1^ 0 ぉょび 1^ " は水素原子を、 R 1 Q は水素原子、 ハロゲン原子または低級 アルコキシ基を示す） で表される基を、 Aは低級アルキ レ ン 基を、 n は 1 を示す、 化合物（c) およびその塩類。 • 化合物（c) において、 R 1がェチルエステル、 ブチルエス テル、 イ ソプロ ピルエステル、 イ ソブチルエステル、 tert. - ブチルエステル、 ァセ トア ミ ドエチルエステル、 ベンジルェ ステル、 メ トキシフ エ二ルエステル、 ァセ トア ミ ドフ エニル エステルも し く はィ ンダニルエステルに変換されていてもよ いカルボキシル基 ； ヒ ドロキサム酸に変換されていてもよい カルボキシル基 ； またはェチルエステルに変換されていても よいホスホン酸基を、 R 2が水素原子、 イ ソペンチル基、 ベ ンジル基、 フヱネチル基、 フ ニルプロ ピル基、 フ ヱニルブ チル基またはベンジルォキシ基を、 R がイ ソブチル基を、 R 力 ビフ エニ リ ノレ基、 フルォロ ビフエ二 リ ル基、 ク ロ ロ ビ フ エ二 リ ル基、 メ チルビフ ヱニ リ ル基、 メ トキシ ビフ エニ リ ル基、 ニ ト ロ ビフヱ二 リ ル基、 テルフヱニ リ ル基、 ナフチル フエニル基、 ナフチル基、 プロモナフチル基またはメ トキシ ナフチル基を、 R 5がメ チルエステル、 ベンジルエステルも し く はァセ トァ ミ ドフ ヱニルエステルに変換されていてもよ いカルボキシル基を、 Aがメ チ レ ン基を示す、 化合物および その塩類。
' 上記一般式 [ I ] において、 R 丄が低級アルキルエステル、 フエ二ル低級アルキルエステル、 低級アルコキシフ ヱニルェ ステルまたはイ ンダニルエステルに変換されていてもよい力 ルポキシル基を、 R 2 は水素原子、 低級アルキル基、 フヱニ ル低級アルキル基またはフ ヱニル低級アルコキ シ基を、 R 3 は低級アルキル基を、 R 5 は低級アルキルエステルま たはフ ェニル低級アルキルエステルに変換されていてもよいカルボ キシル基を、 R 4 は上記一般式 [XI] または [XII I] (式中、 R 6は水素原子を、 R 7 は水素原子、 ハロゲン原子、 低級ァ ルコキシ基またはフ ヱニル基を、 R 1 G は水素原子または低 級アルコキシ基を、 Aは低級アルキレン基を、 nは 1 を示す） で表される基を示す、 化合物（d) およびその塩類。
• 化合物（d) において、 R よ がェチルエステル、 ブチルエス テル、 イ ソプロ ピルエステル、 イ ソブチルエステル、 tert. - ブチルエステル、 ベンジルエステル、 メ 卜キシフ ヱニルエス テルまたはイ ンダニルエステルに変換されていてもよいカル ボキシル基を、 R 2 が水素原子、 イ ソペンチル基、 ベンジル 基、 フ ヱネチル基、 フ エニルプロ ピル基、 フ エニルブチル基 またはベン ジルォキ シ基を、 R ύがイ ソプチル基を、 R 4が ビフ エ二 リ ル基、 フルォロ ビフ エ二リ ル基、 メ トキシ ビフ エ 二 リ ル基、 テルフ エ二 リ ル基、 ナフチル基またはメ トキシナ フチル基を、 R "がメ チルエステルも し く はベン ジルエステ ルに変換されていてもよいカルボキシル基を、 Αがメ チ レ ン 基を示す、 化合物およびその塩類。 本発明化合物の好ま しい具体例と して、 3 — （ 4 ー ビフ エ 二 リ ル） 一 2 — [ 3— （ 2 —カルボキシェチル） 一 3 —イ ソ プチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （下記式 [I I] ) 、 3 - ( 4— ビフヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3— （ 2 —カルボキシー 5 —メ チル へキシル） 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオン酸 （下記 式 [II I] ) 、 3— （ 4 — ビフ ヱ二 リ ル） 一 2— [ 3— ( 2— カルボキシ一 4 ーフ ヱニルブチル） 一 3 —イ ソブチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （下記式 [IV] ) 、 2 - [ 3— ( 2 —べン ジ ルォキシ一 2 —カルボキシェチル） 一 3 —イ ソ プチルゥ レイ ド] — 3— ( 4 —ビフニニリル） プロ ピオン酸 （下記式 [V] ) 、 2 - [ 3— （ 2—カルボキシェチル） 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3— （2—ナフチル） プロ ピオン酸 （下記式 [VI]) 、 2— [ 3— （2—カルボキシー 4—フ エニルブチル） 一 3 一イ ソブチルウ レイ ド] 一 3— （2—ナフチル） プロ ピオ ン 酸 （下記式 [VII]) 、 およびそれぞれの塩類、 な らびに単一 のジァステ レオ異性体、 光学異性体、 さ らには （2 S) - 3 一 （ 4ー ビフ エ二 リ ル） 一 2— [ 3 - ( 2—ブ トキシカルボ ニルェチル） 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （下 記式 [XIV] ) およびその塩類が挙げられる。
Figure imgf000023_0001
ISO
D
CO
Figure imgf000024_0001
本発明化合物の代表的な合成法を下記に示す
Figure imgf000025_0001
[\) この方法は、 まず一般式 [VIII] で表わされる化合物と 1， 1 ' 一カルボ二ルジィ ミ ダゾールをィ ミ ダゾ HNール等の塩基存 在下で反応させて一般式 [IX] の化合物に導き、 次いで一般 式 [X] の化合物と反応させウ レァを形成し、 本発明化合物 (一般式 [ I ] ) を得る方法である。 なお、 一般式 [VIII] で表される化合物の一部は、 Shieh らが報告した方法 （J. 0 rg. Chem. , 57, 379-381 (1992) ) によ ってチロ シンから合 成したり、 Evans らが報告した方法 （J. Am. Chem. Soc. , 1 09, 6881 - 6883 (1987)) を用いてアジ ド体を経て合成するこ とができる。
また、 カルボキシル基は、 必要に応じて汎用される方法を 用いてエステルやア ミ ドに変換するこ とができる。 逆に、 ェ ステルやア ミ ドは、 汎用される方法を用いて加水分解させ、 カルボン酸とするこ とができる。
また、 必要に応じて汎用される方法を用いて、 カルボキシ ル基はエステルやア ミ ドに、 ホスホン酸基はエステルに変換 するこ とができる。 逆に、 これらエステルやア ミ ドは、 汎用 される方法を用いて加水分解させ、 カルボン酸およびホスホ ン酸とする こ とができ る。
上記の方法によって得られた化合物は、 常法により前述の 様な塩類とする こ とができる。
一般式 [ I ] で表される化合物にはジァステ レオ異性体お よび光学異性体が存在するが、 それらはすべて本発明に含ま れる。 光学活性な原料を用いる と単一なジァステ レオ異性体 および光学異性体が得られるが、 ラセ ミ体を原料と して用い た場合には、 汎用される方法、 例えば光学分割剤等を用いる 方法により各異性体を分離する こ とができる。 また、 本発明 化合物は水和物の形態をと つていてもよい。 本発明化合物の有用性を調べるべく 、 本発明化合物のェン ドぺプチダーゼ 2 4. 1 1 に対する作用を検討した。 詳細に ついては後述の薬理試験の項で示すが、 ェン ドぺプチダーゼ 2 4. 1 1の基質と して知られている N—ダンシルー D -ァラ 二ルーグリ シルー P-二 ト ロフ ヱニルァラニル一ダリ シ ンを用 いて検討した結果、 本発明化合物はェン ドぺプチダーゼ 2 4. 1 1 に対し強い阻害活性を示した。
中性ェン ドぺプチダーゼの一つであるェン ドぺプチダーゼ
2 4. 1 1 は、 生体内に存在し、 種々の生体機能に関与して いる酵素である。 すでに、 エン ドべプチダーゼ 2 4. 1 1を 阻害する化合物が心不全モデルにおいて総尿量、 尿中ナ ト リ ゥム排泄量、 尿中 A N P排泄量および尿中サイ ク リ ッ ク G M P排泄量を増加させるこ と （J. Cardiovasc. Pharmacol. , _1 9, 635-640 (1992) 、 J. Pharmacol. Exp . Ther. , 266_, 87 2-883 (1993)) 、 高血圧モデルにおいて降圧作用を発現する こ と （J. Pharmacol. Exp. Ther. , 265,_ 1339-1347 (1993) ) 、 腎摘出モデルにおいて尿中ナ ト リ ウム排泄量を增加させる こ と （Cir Res. , 65, 640-646 (1989)) 、 急性の下痢に対 する改善作用を発現すること （Gut, 753-758 (1992) ) 、 鎮痛作用を発現するこ と （Nature, 288^ 286-288 (1980) ) が報告されている。 さ らに、 食餌摂取を抑制するボンべシ ン (J. Clin. Endocrinol. Metab. , 76, 1495-1498 (1993) ) がエン ドべペチダーゼ 2 4. 1 1 によ って分解される こ と (Proc. Natl. Acad. Sci.， 88, 10662-10666 (1991)) 、 リ ゥマチ患者の血液な らびに滑液中においてエン ドべプチダー ゼ 2 4. 1 1活性が特異的に高いこ と （Rheumatol. Int. ,_1 k 1-4 (1993) ) も報告されている。 それ故、 ェン ドぺプチ ダーゼ 2 4. 1 1を阻害する化合物は心不全、 高血圧等の心 血管系疾患、 腎不全等の腎疾患、 下痢、 胃酸過多等の胃腸障 害、 肥満症等の内分泌 · 代謝性疾患、 リ ウマチ等の自己免疫 疾患などの治療剤および筋肉痛、 片頭痛等の痛みに対する鎮 痛剤と して広い医薬用途を有する こ とが期待されている。
本発明化合物は前述のよ うに優れたェン ドぺプチダ一ゼ 2 4. 1 1阻害活性を示しており、 エン ドべプチダーゼ 2 4. 1 1が関与する幅広い疾患に有用である。
また、 本発明化合物のア ンジォテ ン シ ン変換酵素に対する 作用についても検討した結果、 優れた阻害活性が認められた。 こ のこ とは、 本発明化合物が心不全、 高血圧等の心血管系疾 患治療剤と して特に有用であるこ とが判明した。
本発明化合物は経口でも、 非経口でも投与する こ とができ る。 投与剤型と しては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 注射剤等が挙げられ、 汎用されている技術を用いて製剤化す る こ とができる。 例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤等 の経口剤であれば、 乳糖、 結晶セルロース、 デンプン等の増 量剤、 ステア リ ン酸マグネシウム、 タルク等の滑沢剤、 ヒ ド ロキシプロ ピルセルロースポリ ビニルピロ リ ドン等の結合剤、 カ ルボキ シメ チルセルロ ー ス カノレシゥ ム、 低置換ヒ ドロキ シプロ ピルメ チルセルロース等の崩壊剤、 ヒ ドロキシプロ ピ ルメ チルセルロ ース、 マ ク ロ ゴール、 シ リ コ ン樹脂等の コ ー ティ ング剤などを必要に応じて加えればよい。
本発明化合物の投与量は症状、 年令、 剤型等によって適宜 選択できるが、 経口剤であれば通常 1 日当り 0. 1 〜 6 0 0 0 m g、 好ま し く は l 〜 6 0 0 m gを 1回または数回に分け て投与すればよい。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 本発明化合物の製造例および製剤例を示すが、 こ れらの例は本発明をよりよ く 理解するためのものであり、 本 発明の範囲を限定する ものではない。
[製造例]
参考例 1
( 2 S ) 一 2 —ア ミ ノ ー 3 — （ 4 ービフエ二 リ ル） プロ ピ オ ン酸べン ジルエステル塩酸塩 （参考化合物 1 一 1 )
Figure imgf000028_0001
1 ) N— tert. -ブ ト キ シカノレポニル一 L ー チ ロ シ ンベ ン ジ ルエステル （ 1. 0 g ) の塩化メ チ レ ン （ 4. 2 m l ) 溶液 に、 ピリ ジ ン （ 1. 1 m l ) を加え撹拌する。 氷冷下、 反応 液に ト リ フルォロメ タ ンスルホン酸無水物 （ 0. 5 2 m l ) を加え、 さ らに氷冷下で 1時間拢拌する。 反応液に水を加え、 塩化メ チレンで抽出する。 有機層を 0. 1 N水酸化ナ ト リ ウ ム、 ついで 1 0 %クェン酸水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧澳縮する。 得られる油状物をシ リ カゲ ルカラムク ロマ トで精製し、 N— tert. -ブ トキシカルボニル 一 （4一 ト リ フルォロメ タ ンスルホニルォキシ） 一 L—フエ 二ルァラニンべン ジルエステル 9 9 4 m g ( 7 3. 1 %) を 得る。
m p 6 0. 0〜 6 0. 9。C
[cr] D 20 一 1 0. 8。 （ c = l . 0, メ タ ノ ール）
1 R (K B r , c m"1) 3 4 0 2, 2 9 8 4 , 1 7 4 3 , 1 6 9 0 , 1 5 2 1 , 1 4 2 4, 1 2 5 0, 1 2 0 1 , 1 1 4 3， 1 0 1 2 , 9 0 2, 6 3 9
2 ) 窒素棼囲気下、 N— tert. -ブ トキシカルボ二ルー （4 - ト リ フルォロ メ タ ンスルホニルォキシ） 一 Lーフ ヱニルァ ラニ ンべン ジルエステル （ 9 0 0 m g ) 、 フ ヱ ニノレほ う酸
( 4 3 5 m g ) 、 炭酸カ リ ウ ム ( 3 7 0 m g ) の ト ルエ ン ( 1 8 m l ) 溶液に、 テ トラキス （ト リ フエニルホスフィ ン） パラ ジウム （ 0) ( 5 0 m g) を加え、 8 5 で 2時間撹拌 する。 放冷後反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有 機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 ついで 1 0 %クェン 酸水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シウムで乾 燥後、 '减圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲルカラムク 口マ トで精製し、 （ 2 S) — 3— （4—ビフ ヱ二 リ ル） 一 2 一 tert. -ブ トキシカルボニルア ミ ノ プロ ピオン酸ベン ジルェ ステル 5 5 3 m g ( 7 1. 6 %) を得る。 m p 9 8. 3〜 ： L O O .
[ a ] D 20 一 8. 2 ° ( c = 0. 5 2 , メ タ ノ ール）
I R (K B r , c m-1) 3 3 6 9， 2 9 8 3 , 1 7 4 7 ,
1 6 8 4 , 1 5 1 4 , 1 4 8 8 , 1 2 5 0 , 1 1 6 8 , 1 0 0 8 , 7 6 3 , 6 9 5
3 ) ( 2 S ) — 3 — （ 4 ー ビフ エ二 リ ル） 一 2 — tert. -ブ ト キ シカルボニルァ ミ ノ プロ ピオ ン酸べン ジルエステル （ 5 0 0 m g.) の酢酸ェチル （ 2. 3 m l ) 溶液に、 4. 1 N塩 酸 Z酢酸ェチル （ 2. 8 m l ) を加え、 室温で 2時間 4 0分 撹拌する。 反応液を弒圧濃縮して標記化合物 （参考化合物 1 — 1 ) 3 7 8 m g ( 8 8. 6 %) を得る。
m p 2 3 5. 0〜 2 3 6. 2 °C (分解）
[ a ] D 20 - 2 2. 0 ° ( c = l . 0 , メ タ ノ ール） I R (K B r , c m—1) 3 1 5 2 , 2 7 9 8 , 2 6 7 3 , 1 7 4 6 , 1 6 0 6 , 1 4 9 2 , 1 3 7 2 , 1 2 3 3 , 1 ] 9 4， 7 6 1 , 6 9 6 参考例 1 と同様に操作し、 下記化合物を得る。
• ( 2 S ) — 2 —ア ミ ノ ー 3 — [ 4 — ( 4 ' — フルォロ） ビ フ エ二 リル] プロ ピオン酸べン ジルエステル塩酸塩 （参考化 合物 1 一 2 )
m p 2 4 4. 0〜 2 4 5. 5。C (分解）
[ a ] D ώ0 — 1 9. 2 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール）
I R (K B r , c m—1) 3 1 5 5 , 3 0 0 0 , 2 8 0 0 , 2 0 0 9 , 1 7 4 6 , 1 6 0 7， 1 4 9 3 , 1 2 3 3 , 1 1 9 4 , 1 1 5 8 , 8 2 3， 8 0 3 , 7 4 7 , 6 9 9， 5 6 7， 5 4 8 • ( 2 S ) 一 2—ア ミ ノ ー 3— [4一 ( 4 ' — ク ロ 口） ビフ ヱ二リ ル] プロ ピオン酸べン ジルエステル塩酸塩 （参考化合 物 1 一 3 )
m p 2 2 5. 0〜 2 2 8. 5 °C (分解）
f]
[ α ] D 一 1 5. 8 ° ( c = 0. 3 6， メ タ ノ ール） I R (K B r , c m"1) 2 8 5 0, 1 7 4 6, 1 4 8 6， 1 3 7 2 , 1 2 3 4, 1 1 4 2 , 1 0 9 5, 9 4 0 · ( 2 S ) 一 2—ア ミ ノ ー 3— [4一 ( 4 ' ー メ チル） ビフ ェニ リ ル] プロ ピオ ン酸べン ジルエステル塩酸塩 （参考化合 物 1 - 4 )
m p 2 4 0 °C (分解）
on
C α ] D — 2 2. 1 ° ( c = 0. 9 8, メ タ ノ ール） I R ( K B r , c m—1) 3 1 4 5 , 2 7 9 7, 1 7 4 7, 1 4 9 3, 1 3 7 2 , 1 2 3 4 , 1 1 9 4 , 8 0 2, 6 9 7
• (2 S) — 2—ア ミ ノ ー 3— [4— ( 3 ' ー メ 卜 キ シ） ビ フ ヱニ リ ル] プロ ピオ ン酸べン ジルエステル塩酸塩 （参考化 合物 1 一 5 )
m p 2 1 3. 0〜 2 1 4. 5 °C (分解）
C a ] D 20 - 1 7. 9 ° ( c = l . 0 , メ タ ノ ール）
I R (K B r， c m-1) 3 1 4 9 , 2 8 3 4， 1 7 4 9 , 1 6 0 8 , 1 4 9 6 , 1 4 0 6 , 1 2 1 9, 1 1 4 1 , 1 0 5 8
• ( 2 S ) 一 2—ア ミ ノ ー 3— [ 4— ( 2 ' ー メ ト キ シ） ビ フ ヱニ リ ル] プロ ピオ ン酸べン ジルエステル塩酸塩 （参者化 合物 1 一 6 )
m p 1 8 3. 0〜 1 8 9. 5 °C (分解）
[ α ] D 20 - 1 8. 3 ° ( c = 0. 4 8 , メ タ ノ ール）
I R (K B r , c m"1) 3 1 5 5 , 2 8 4 9 , 2 6 4 6, 1 7 3 7 , 1 4 9 6， 1 4 3 5 , 1 2 6 2, 1 2 3 1 , 1 2 0 5
• ( 2 S ) 一 2—ア ミ ノ ー 3— [ 4 - (2—二 ト ロ） ビフ エ 二リ ル] プロ ピオ ン酸べン ジルエステル塩酸塩 （参考化合物 1 一 7 )
m p 1 0 0 °C (分解）
[ α ] D 20 - 1 5. 5 ° ( c = 0. 9 8 , メ タ ノ ール） I R (K B r , c m—1) 3 4 0 6, 3 2 9 9 , 2 8 6 5, 1 7 4 9, 1 5 3 0 , 1 3 4 7， 1 2 3 5 , 7 5 7 , 6 9 4
• (2 R S) — 2— ァ ミ ノ 一 3— （ 3— ビフ エ 二 リ ル） プロ ピオ ン酸べン ジルエステル塩酸塩 （参考化合物 1 一 8 ) m p 1 1 7. 0〜 ； L 2 1. 5 °C
II RR ((KK BB rr ,, cc mm——11)) 22 88 6 3, 1 9 6 4 , 1 7 4 4, 5 7 5 , 1 5 0 6 , 1 2 2 7
• (2 S) — 2— ア ミ ノ ー 3— （ 1， 1 ' : 4 ' ， 1 " ー テ ルフ ヱ二ルー 4—ィ ル） プロ ピオ ン酸べン ジルエステル塩酸 塩 （参考化合物 1 一 9 )
m p 2 8 0 °C (分解）
[a] D "° - 6. 5 ° ( c = 0. 3 2 , ジメ チルスルホ キ シ ド）
I R (K B r , c m—1) 3 1 4 8 , 3 0 0 3 , 2 8 0 1 , 2 6 7 6 , 1 7 4 6 , 1 4 9 3 , 1 3 7 2 , 1 2 3 3 , 7 6 1， 6 9 7
• ( 2 S ) — 2—ア ミ ノ ー 3— （ 1， 1 ' 2 ' , 1 * ーテ ルフ ヱ二ルー 4 一ィ ル） プロ ピオ ン酸べン ジルエ テル塩酸 塩 （参考化合物 1 一 1 0 )
m 1 6 7. 0〜 1 6 8. 2 V
[ a ] D 20 + 2. 6 ° ( c = l . 1 , メ タ ノ ール） I R (K B r , c m—1) 3 3 9 7 , 2 9 1 2 , 2 0 0 0， 1 7 4 4 , 1 6 4 1 , 1 5 9 0 , 1 4 9 9 , 1 2 5 9 , 7 4 8， 7 3 9
• ( 2 S ) 一 2 —ア ミ ノ ー 3 — [ 4 — （ 2 —ナ フチル） フ ユ ニル] プロ ピオン酸べン ジルエステル塩酸塩 （参考化合物 1 - 1 1 )
m p 2 2 2. 0〜 2 2 3. 0 °C (分解）
[ a ] D "° - 2 3. 6 ° ( c = l . 0 , メ タ ノ ール） I R (K B r， c m"-1) 3 1 4 8 , 2 8 5 2 , 1 7 4 7 , 1 4 9 2 , 1 3 7 1 , 1 2 3 3 , 9 4 0 , 8 4 0 , 8 0 2 , 7 4 5 , 6 9 7
• ( 2 S ) 一 2 —ァ ミ ノ 一 3 — [ 4 - ( 1 一ナフ チル） フ エ ニル] プロ ピオ ン酸べン ジルエステル塩酸塩 （参考化合物 1 - 1 2 )
m p 1 6 9. 2〜 1 7 0. 5 oC
[ α ] D 20 一 1 5 , 3 ° ( c = l . 0. メ タ ノ ール） I R ( K B r , c m"1) 3 1 4 9 , 2 8 5 6 , 2 0 1 2 , 1 7 4 7 , 1 5 1 4， 1 4 9 0 , 1 3 7 5 , 1 2 3 9， 1 1 9 9 , 7 9 2 , 6 9 8
• ( 2 S ) 一 2—ア ミ ノ ー 3 — [ 4 一 （ 4 ' — メ チルー 2 — ニ ト ロ） ビフ ヱ二 リ ル] プロ ピオ ン酸べン ジルエステル塩酸 塩 （参考化合物 1 一 1 3 )
• ( 2 S ) — 2—ア ミ ノ ー 3 — [ 4 — ( 4 ' ー ヒ ドロ キ シ） ビフ ヱ二 リ ル] プロ ピオ ン酸べン ジルエステル塩酸塩 （参考 化合物 1 一 1 4 )
• ( 2 S ) — 2—ア ミ ノ ー 3 — [ 4 — ( 4 ' ー メ ト キ シ） ビ フ ヱニ リ ル] プロ ピオ ン酸べン ジルエステル塩酸塩 （参考化 合物 1 一 1 5 )
• ( 2 S ) 一 2—ア ミ ノ ー 3 — [ 4 — ( 4 ' 一二 ト ロ） ビフ ヱ二 リ ル〕 プロ ピオ ン酸べン ジルエステル塩酸塩 （参考化合 物 1 一 1 6 )
• ( 2 S ) — 2—ア ミ ノ ー 3 — [ 4 - ( 3 ' 一二 ト ロ） ビフ ュニ リ ル] プロ ピオン酸べン ジルエステル塩酸塩 （参考化合 物 1 一 1 7 ) 参考例 2
( 2 S ) — 2—ア ジ ドー 3 — [ 2 — ( 1 —プロ モ） ナフ チ ル] プロ ピオ ン酸 （参考化合物 2 — 1 )
Figure imgf000035_0001
1 ) 窒素雰囲気および ドライ アイ ス冷却下、 N—ェチルジ イ ソプロ ピルア ミ ン （ 5 6 0 μ I ) と、 ビバ口イルク ロ リ ド ( 3 4 0 ^ 1 ) のテ ト ラ ヒ ドロ フラ ン （ 3 m l ) 溶液に、 3 一 [ 2 - ( 1 一プロモ） ナフチル] プロ ピオン酸 （1. 0 g) のテ ト ラ ヒ ドロフラ ン （4m l ) 溶液を撹拌しながら滴下し、 さ らに氷冷下で 1時間撹拌する。 窒素雰囲気および ドライア イ ス冷却下、 4一べンジルォキサゾ リ ジン一 2 —オ ン （ 4 7 8 m g) のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 1 0 m l ) 溶液に、 1. 6 M n—ブチルリ チウム/へキサン （ 1. 6 9 m l ) を撹拌し ながら滴下し、 さ らに ドライ アイス冷却下で 2 5分間撹拌す る。 この反応液に、 窒素雰囲気および ドライアイス冷却下、 先の反応液を撹拌しながら滴下し、 さ らに氷冷下で 1時間 1 5分撹拌する。 反応液に水を加え減圧濃縮し、 得られる油状 物に水を加え、 ジェチルエーテルで抽出する。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧濃縮し て、 （ 4 S) — 4—ベンジルー 3— [ 3— [2— （ 1 一プロ モ） ナフチル] プロ ピオニル] ォキサゾリ ジン一 2—オン 9 0 7 m g ( 7 7 %) を得る。
m 1 0 1. 7〜 1 0 3. 5 °C
20
[α] + 8 0. 4 ( c = 0. 1 7, メ タノ ール）
I R (K B r , c m一1) 2 9 9 5 , 1 7 8 1 , 1 6 9 9, 3 9 0， 1 2 0 5 , 8 2 3 , 8 0 4, 7 6 6 , 7 4 1 2 ) 窒素雰囲気および ドライアイス冷却下、 （ 4 S ) — 4 —ベンジル一 3 — [ 3 — [ 2 - ( 1 一プロモ） ナフチル] プ 口 ピオニル] ォキサゾリ ジ ン一 2—オン （ 8 7 7 m g ) のテ ト ラ ヒ ドロ フラ ン （ 3 0 m l ) 溶液に、 0. 5 Mへキサメ チ ノレジシ リ ルア ジ ドカ リ ウム トルエン （ 4. 2 m l ) と、 2 , 4， 6 — ト リ イ ソプロ ピルベンゼンスルホニルア ジ ド （ 7 7 4 m g ) のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 3 m l ) 溶液を加え、 2分 間撹拌する。 反応液に酢酸 （ 5 2 7 ^ 1 ) を加え、 3 5〜 4 0 °Cで 3 0分間撹拌する。 反応液を塩化メ チ レ ンで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 ついで飽和食塩水 で洗浄、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得ら れる油状物をシ リ カゲルカラムク ロマ トで精製し、 （ 4 S ) 一 3 — [ 2—ア ジ ドー 3 — [ 2 — （ 1 —プロモ） ナフチル] プロ ピオニル] 一 4—ベン ジルォキサゾ リ ジン一 2—オ ン 9 0 2 m g ( 9 4 %) を非晶性粉末と して得る。
[ α ] D 20 + 8 0. 6 ° ( c = l . 0 , メ タ ノ ール） I R (K B r , c m—1) 3 3 0 4 , 3 0 2 8 , 2 9 6 3 , 2 1 0 8 , 1 7 8 1 , 1 7 0 4 , 1 3 9 0 , 1 2 1 2 , 1 ] 1 1， 8 1 1， 7 5 4 , 7 0 2
3 ) 氷冷下、 （ 4 S ) — 3 — [ 2 —ア ジ ド— 3 — [ 2 — ( 1 一プロモ） ナフチル] プロ ピオニル] 一 4 一ベン ジルォ キサゾリ ジン一 2—オン （ 8 2 5 m g ) のテ ト ラ ヒ ドロフラ ン （ 5 m l ) —水 （ 1. 2 m l ) 混合溶液に、 水酸化リ チウ ムー水和物 （ 1 2 4 m g) の 3 0 %過酸化水素 （ 8 3 6 1 ) を加え、 3時間撹拌する。 反応液に 1 M硫酸ナ ト リ ウムを加 え撹拌した後、 減圧濃縮する。 得られる油状物に 6 N塩酸を 加え酸性と し、 ク ロ 口ホルムで抽出する。 有機層を無水硫酸 ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ 力ゲルカ ラムク ロマ トで精製し、 標記化合物 （参考化合物 2 一 1 ) 4 1 1 m g ( 8 7 %) を得る。
m p 8 4. 2〜 9 1. 5 °C
C a ] D 20 一 8 5. 6 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール） I R (K B r , c m"1) 2 9 0 0 , 2 1 3 2 , 1 7 2 2 , 1 4 2 4, 1 2 8 7 , 1 2 2 1 , 8 9 9 , 8 0 6, 7 4 7 参考例 2 と同様に操作し、 下記化合物を得る。
· ( 2 S ) 一 2—ア ジ ドー 3— [ 2 - ( 6—メ ト キ シ） ナフ チル] プロ ピオ ン酸 （参考化合物 2— 2 )
m p 1 1 1. 8〜 ； L 1 5. 6 °C
[ α ] D 20 - 4 8. 8 ° ( c = 0. 5 3 , メ タ ノ ール） I R (K B r , c m—1) 2 9 6 9, 2 1 2 6 , 1 7 2 0, 1 6 0 5， 1 2 6 6 , 1 2 2 4 , 1 1 9 3, 1 1 5 8， 1 0 2 5, 8 5 7, 8 1 8 参考例 3
( 2 S ) 一 2—ア ミ ノ ー 3— [ 2 - ( 1 一プロ モ） ナフチ ル] プロ ピオ ン酸メ チルエステル塩酸塩 （参考化合物 3— 1 )
Figure imgf000037_0001
1 ) (2 S ) — 2—ア ジ ドー 3— [2— （ 1 — プロ モ） ナ フチル] プロ ピオン酸 （参考化合物 2— 1、 4 6 0 m g ) の メ タ ノ ール （ 3 0 m l ) 溶液に、 p— ト ルエ ンスルホ ン酸一 水和物 （ 2 7 3 m g ) を加え、 1時間加熱還流する。 反応液 を放冷後、 減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲルカラ ムク ロマ トで精製し、 （ 2 S ) — 2 —ア ジ ドー 3 — [ 2 — ( 1 ーブロモ） ナフチル] プロ ピオ ン酸メ チルエステルを得 る。
[ ] D 20 一 4 5. 1 ° ( c = l . 0 , メ タ ノ ール） I R ( F i l m， c m—1) 3 2 9 4 , 3 0 5 6, 2 9 5 7,
2 1 1 3 , 1 7 4 5， 1 5 9 9 , 1 5 5 7 , 1 5 0 2 , 1 4
4 0， 1 2 6 1 , 1 2 0 9 , 8 1 4 , 7 4 8
2 ) ( 2 S ) — 2 —アジ ドー 3 — [ 2 — ( 1 —プロモ） ナ フチル] プロ ピオン酸メ チルエステル （ 3 6 4 m g ) と ト リ フ エニルホス フ ィ ン （ 4 2 8 m g ) のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン
( 1 0 m l ) 溶液に、 水 （ 3 9 1 ) を加え、 室温で 2時間 3 0分撹拌する。 反応液を減圧濃縮し、 得られる油状物をテ ト ラ ヒ ドロフラ ン （ 1 0 m l ) に溶解する。 氷冷下、 この溶 液に ト リ ェチルァ ミ ン （ 2 5 0 ^ 1 ) と ジ一 tert. -ブチルニ 炭酸 （ 2 5 0 1 ) を加え、 室温で 2時間撹拌した後、 3時 間加熱還流する。 反応液を減圧濃縮し、 得られる油状物に 1 0 %クェン酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層 を水、 ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥後、 減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲルカラムク ロマ 卜で精製し、 （ 2 S ) — 3 — [ 2 — （ 1 一プロモ） ナフ チル] 一 2 — tert. -ブ トキ シカルボニルァ ミ ノ プロ ピオ ン酸 メ チルエステルを得、 4. 1 N塩酸 Z酢酸ェチル （ 3 m l ) に溶解する。 この溶液を室温で一晩撹拌する。 反応液を弒圧 濃縮し、 標記化合物 （参考化合物 3 - 1 ) 7 1 m g ( 1 9 %) を得る。 m p 2 0 8〜 2 1 3 （分解）
[ α ] D 20 一 3 5. 6 ° ( c = 0. 0 4 7, ジメ チルス ルホキシ ド）
I R (K B r , c m—1) 3 3 8 1 , 2 9 4 9, 2 8 2 8, 2 6 3 1 , 2 0 3 1 , 1 7 5 0 , 1 5 0 2, 1 4 4 5, 1 2 3 4 , 7 4 2 参考例 4
( 2 S ) 一 2—ア ミ ノ ー 3— [ 2 - (6—メ トキシ） ナフ チル] プロ ピオン酸べンジルエステル p— トルエンスルホ ン 酸塩 （参考化合物 4一 1 )
Figure imgf000039_0001
窒素雰囲気下、 （2 S ) — 2—アジ ドー 3— [2— (6— メ トキシ） ナフチル] プロ ピオン酸 （参考化合物 2— 2、 4 9 5 m g ) のテ 卜 ラ ヒ ドロ フ ラ ン （ 2 0 m l ) — I N塩酸 ( 3 m l ) 混合溶液に、 5 %パラ ジウムオン活性炭 （ 5 0 m g ) を加え、 水素雰囲気下で 1時間 4 0分携拌する。 セライ 卜ろ過によりパラ ジウムオン活性炭を除去し、 ろ液を減圧濃 縮する。 得られる油状物をベンゼン （ 1 8 m l ) に溶解し、 p— トルエンスルホ ン酸一水和物 （2 7 3 m g) とべンジル アルコール （ 3. 8 m I ) を加え、 4時間加熱還流する。 反 応液を放冷後、 減圧濃縮し、 標記化合物 （参考化合物 4— 1 ) 6 2 1 1 m g ( 6 7 %) を得る。
m p 1 9 3. 0〜 ； L 9 8. 4 [ « ] D 20 一 2 6. 2。 ( c = 0. 5 1 , メ タ ノ ール） I R (K B r , c m一1) 3 3 6 1， 3 0 3 3 , 2 9 5 8 , 7 3 2 , 1 6 5 1 , 1 5 0 5 , 1 2 6 5 , 1 1 7 5 , 7 5 , 6 9 8
(以下余白）
実施例 1
( 2 S ) — 3 — （ 4ー ビフエ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — （ 2 — エ トキシカルボニルェチル） 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] プ ロ ピオ ン酸べンジルエステル （化合物 1 — 1 )
Figure imgf000041_0001
窒素棼囲気下、 （ 2 S ) — 2—ア ミ ノ ー 3 — （ 4 ー ビフ ユ 二リ ル） プロ ピオン酸べンジルエステル塩酸塩 （参考化合物 1一 1、 1 g ) 、 1 , 1 ' 一カルボニルジイ ミ ダゾール （ 5 2 9 m ) およびイ ミ ダゾール （ 1 8 5 m g ) にテ ト ラ ヒ ド 口フラ ン （ 1 4 m l ) を加え、 室温で 2 0分間撹拌する。 反 応液に、 3 — （N—イ ソプチル） ァ ミ ノ プロ ピオン酸ェチル エステル塩酸塩 （ 5 9 9 m g ) を加え、 1時間加熱還流する。 放冷後、 反応液に 1 0 %クェン酸水溶液を加え、 ジェチルェ 一テルで抽出する。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネ シウムで乾燥後減圧濃縮する。 得られる油状物を シ リ カゲルカラムク ロマ トで精製し、 標記化合物 （化合物 1 一 1 ) 1. 4 2 g ( 9 8 %) を得る。
[ ] D 2 0 - 2 6. 8 ° ( c = l . 0 , メ タ ノ ー ル） I R ( F i 1 m, c m - 1 ) 3 3 5 0 , 3 0 3 0 , 2 9 5 9 , 2 8 7 1 , 1 7 3 2 , 1 6 5 1 , 1 5 1 9 , 1 4 5 5 , 1 1 8 8 実施例 1 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • ( 2 S ) — 3 — ( 4 — ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 - ( 2 - tert. -ブ トキシカルボニルェチル） ― 3 —ィ ソ ブチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸べンジルエステル （化合物 1 — 2 )
[な ] D 2 0 - 2 3. 9 ° ( c = 0. 9 8 , メ タノール） I R ( F i 1 m, c m - 1 ) 3 3 5 0 , 3 0 2 9 , 2 9 6 1， 1 7 2 6 , 1 6 4 4 , 1 5 1 9 , 1 4 8 7 , 1 4 5 5
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — （ 2 —ベン ジルォキシカルボニルェ チル） 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] — 3 — ( 4 — ビフ エニ リ ル） プロ ピオ ン酸べンジルエステル （化合物 1 一 3 )
[ ] D 2 0 - 2 9. 9 ° ( c = 0. 2 9 , メ タノール） I R ( F i 1 m, c m - 1 ) 3 4 4 7 , 3 0 3 0 , 2 9 5 8， 1 7 3 3 , 1 6 5 1 , 1 5 1 6， 1 4 8 7 , 1 3 8 6 , 1 2 5 9， 1 1 7 3 , 7 5 6 , 6 9 8 · ( 2 S ) 一 3 — ( 4 — ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) - 2 - tert. -ブ トキシカルボニル一 5 —メ チルへキシ ル] — 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸べンジルエス テル （化合物 1 一 4 )
[ α ] D 2 0 一 1 9. 4 ° ( c = l . 1 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m - 1 ) 3 4 4 8 , 3 3 5 9， 2 9 5 7 , 2 8 6 9 , 1 7 2 3 , 1 6 5 1， 1 5 1 1 , 1 1 5 2 , 1 0 0 8， 8 4 6， 7 5 7 , 6 9 8
• 2 S ) — 3 — ( 4 — ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 — tert. -ブ トキシカルボニル一 3 一 つ ヱニルプロ ピ ル] 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸べンジルエス テル （化合物 1 一 5 )
[ α ] D ^ 0 — 1 1. 6 ° ( c = 0. 5 2， ク ロ 口ホル ム）
I R ( F i 1 m, c m - 1 ) 3 4 4 8 , 3 3 6 0 , 2 9 6 1， 1 7 2 4 , 1 6 5 0， 1 5 1 4 , 1 4 5 5 , 1 3 6 8 , 1 2 5 3 , 1 1 5 2
• ( 2 S ) — 3 — （ 4一ビフヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—エ トキシカルボ二ルー 4 ーフヱニルブチル] ― 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸べン ジルエステル
(化合物 1 一 6 )
[ a ] D 2 0 - 2 3. 2。 ( c = 0. 5 3， メ タノ ール） I R ( F i 1 m, c m - 1 ) 3 4 4 7 , 2 9 5 7， 1 7 2 9， 1 6 5 0 , 1 5 1 3 , 1 4 5 4 , 1 2 5 6 , 1 1 8 5， 7 5 7 , 6 9 8 · ( 2 S ) - 3 - ( 4一ビフヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) - 2 - tert. -ブ トキシカルボ二ルー 4一フ エ二ルブチ ル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] プロ ビオ ン酸べンジルエス テル （化合物 1一 7 )
i l D 2 0 一 2 1. 2 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m - 1 ) 3 4 4 8 , 3 3 5 8 , 2 9 5 9 , 1 7 2 3 , 1 6 5 0 , 1 5 1 1 , 1 4 5 4 , 1 2 5 6 , 1 1 5 0 , 7 5 7 , 6 9 8
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 4一フ エニルブチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — （ 4一ビフ ヱ二 リ ル） プロ ピオ ン酸べン ジルエス テル （化合物 1 一 8 )
[ α ] D 2 0 - 2 0. 3。 （ c = 0. 0 4 9 , メ タ ノ ー ル）
I R ( F i 1 m, c m- 1 ) 3 4 4 5 , 3 0 2 9， 2 9 5
6 , 1 7 3 3， 1 6 5 3 , 1 5 0 9 , 1 4 5 4 , 1 3 8 5, 1 1 7 4 , 7 5 4 , 6 9 8
• ( 2 S ) 一 3— （ 4一 ビフヱ二 リ ル） 一 2— [ 3— [ (2 R S ) - 2— tert. -ブ トキ シカルボ二ルー 5—フエ二ルペン チル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸ベン ジルェ ステル （化合物 1 一 9 )
[ α ] D 2 0 - 2 9. 5 ° ( c = 0. 0 7 3， メ タ ノ ー ル）
I R ( F i 1 m, c m" 1 ) 3 3 6 6 , 3 0 2 8 , 2 9 5
8 , 1 7 2 2 , 1 6 5 1 , 1 5 0 5， 1 3 6 7 , 1 1 5 2,
7 5 8 , 6 9 8
• ( 2 S ) - 3 - ( 4ー ビフ エ二 リ ル） 一 2— [ 3— [ ( 2 R S ) 一 2— tert. -ブ トキシカルボニル— 6— フ エ二ルへキ シル] 一 3—イ ソ ブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸ベンジルェ ステル （化合物 1 一 1 0)
[ α ] D 2 0 — 2 0. l ° ( c = 0. 6 3, メ タノール） I R ( F i 1 m, c m— 3 3 6 3 , 2 9 3 3 , 1 7 2 3 , 1 6 5 2 , 1 5 1 0, 1 3 6 7 , 1 1 5 3 , 7 5 6， 6
9 8 · ( 2 S ) 一 2 — [ 3— [ ( 2 R S ) 一 2—べンジルォキシ 一 2一べンジルォキ シカルボニルェチル] ― 3 —ィ ソブチル ウ レイ ド] 一 3— ( 4— ビフ エ二 リ ル） プロ ピオ ン酸ベンジ ルエステル （化合物 1 — 1 1 ) [a ] D 2 0 - 1 5. 2 ° ( c - 1. 0, ク ロ口ホルム） I R ( F i 1 m, c m - 1 ) 3 3 4 2 , 2 9 5 7 , 1 7 4
2， 1 6 5 7 , 1 5 1 4 , 1 4 5 5 , 1 2 5 1， 1 1 7 2 ,
1 1 1 4 , 7 5 4 , 6 9 8
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — （ 2—べンジルォキシカルボニルェ チル） 一 3 -イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 - [ 4 - ( 4 ' ーフ ルォ口） ビフ エ二 リ ル] プロ ピオ ン酸べン ジルエステル （化 合物 1 — 1 2 )
[な ] D 2 0 - 2 7. 9 ° ( c = 0. 4 8 , メ タノ ール） I R ( F i 1 m, c m - 1 ) 3 3 5 9 , 3 0 3 2 , 2 9 5 8， 1 7 3 6 , 1 6 5 0， 1 4 9 8 , 1 4 5 5 , 1 3 8 6 , 1 1 7 3 , 1 0 0 8， 8 1 9 , 7 5 2 , 6 9 8
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — （ 2—べンジルォキシカルボニルェ チル） 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] — 3 — [ 4 - ( 4 ' ー ク ロ ロ） ビフ ヱ二 リ ル] プロ ピオン酸べン ジルエステル （化合 物 1 一 1 3 )
[ α ] D " 0 - 1 7. 8 ° ( c = 0. 2 9 , ク ロ 口ホル ム）
I R (F i 1 m, c mー 丄） 3 7 8 9 , 3 6 5 9 , 2 9 6 0， 1 7 3 2 , 1 6 5 1 , 1 5 0 4 , 1 4 8 6 , 1 2 1 5 , 1 1 4 2 , 1 0 0 6
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — （ 2—べンジルォキシカルボニルェ チル） 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — [ 4 一 ( 4 ' —メ チル） ビフユ二 リ ル] プロ ピオ ン酸べン ジルエステル （化合 物 1 — 1 4 ) 2 0
[α] 0 ( c = 1 4 , メ タ ノ ール）
D - 2 8. 3
I R (F 1 m , c m 1 ) 3 4 4 7 3 0 3 0， 2 9 5
8， 〕 7 3 1 , 1 6 4 5, 1 5 0 1 , 1 8 2 , 9 1 0， 8 0 9， 7 3 4 , 6 9 9
• ( 2 S ) 一 2— [ 3— （ 2—べンジルォキシカルボニルェ チル） 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — [ 4 - ( 3 ' ーメ トキシ） ビフエ二 リ ル] プロ ピオ ン酸べン ジルエステル （化 合物 1一 1 5 )
• ( 2 S ) 一 2— [ 3— （ 2—べン ジルォキシカルボニルェ チル） 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — [4 — ( 2 ' ーメ トキシ） ビフ エ二 リ ル] プロ ピオ ン酸べン ジルエステル （化 合物 1一 6 )
2 0
[α] 0. 7 4 , ク ロ 口ホル
D - 1 5. 4 ( c =
ム）
I R ( F i 1 m, c m - 1 ) 3 3 6 0 , 3 0 6 5, 2 9 5 9, 1 7 3 1 , 1 6 4 9, 1 5 1 6, 1 4 5 5 , 1 1 7 9 · ( 2 S ) 一 2— [ 3— （ 2—べン ジルォキシカルボニルェ チル） 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] ー 3 — [4 一 （2—二 ト 口） ビフヱ二 リ ル] プロ ピオ ン酸ベンジルエステル （化合物 1 - 1 7 )
[α ] 2 0 ° ° 6° ( c = 0. 0 9 3， メ タ ノ ー
D 3 8
ル）
I R ( F i 1 m , c m 1 ) 2 9 5 9 , 1 7 3 2, 1 6 4 4 , 1 5 3 1 , 1 3 5 9 , 1 1 7 5， 7 5 6 , 6 9 9 • ( 2 R S ) 一 2— [ 3— （2—べンジルォキシカルボニル ェチル） 一 3—イ ソ ブチルウ レイ ド] 一 3— （ 3— ビフエ二 リ ル） プロ ピオン酸べン ジルエステル （化合物 1 一 1 8 )
I R ( F i 1 m, c m- 1 ) 3 3 6 4 , 2 9 5 7 , 1 7 3 4 , 1 6 4 8, 1 5 1 2, 1 1 7 3 , 7 5 5, 6 9 8
• ( 2 S ) - 2 - [ 3— （ 2—べンジルォキシカルボニルェ チル） 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3— （ 1 , 1 ' ： 4 ' , 1 " 一テルフ エ二ルー 4一ィル） プロ ピオン酸べンジルエス テル （化合物 1 一 1 9 )
m p 9 6. 0〜 9 9. 0 °C
2 0
[ ] D — 2 0. ( c = 0. 5 ク ロ ロホノレ ム）
I R (K B r , c m 1 ) 3 3 8 5, 2954, 7 34, 6 2 6 , 1 5 1 9 , 3 6 6, 1 2 9 1
• ( 2 S ) - 2 - [ 3— （ 2—べンジルォキシカルボニルェ チル） 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3— （1， 1 ' : 2' ，
1〃 一テルフ ヱニルー 4—ィル） プロ ピオ ン酸べン ジルエス テル （化合物 1 一 2 0 )
[ a ] 2 0
D - 1 7 8° ( c = 0. 6 7, メ タノ ール） I R ( F i 1 m, c m 1 ) 3 3 6 8 , 3 0 3 2 , 2 9 5 8, 2 3 6 2 , 1 7 3 3 , 1 6 5 1， 1 5 1 4， 1 4 7 5 , 1 3 8 6 , 7 4 6, 6 9 9
• ( 2 S ) — 2— [ 3— （ 2—べンジルォキシカルボニルェ チル） 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3— [4一 （2—ナフ チル） フ ヱニル〕 プロ ピオン酸べンジルエステル （化合物 1 - 2 1 )
[ ] D 2 0 - 2 2. 5 ° ( c = 0. 4 8， ク ロ 口ホル ム）
I R ( F i 1 m , c m - 1 ) 3 3 5 0 , 3 0 3 2 , 2 9 5 8 , 1 7 3 5， 1 6 5 1 , 1 5 0 2 , 1 1 7 3， 7 5 1 , 6 9 8
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — ( 2 —べンジルォキシカルボニルェ チル） 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — [ 4 — （ 1 一ナフ チル） フ ヱニル] プロ ピオ ン酸べンジルエステル （化合物 1 - 2 2 )
[ α ] D 2 0 - 2 8. 3 ° ( c = 0. 1 7 , メ タノ ール） I R ( F i l m， c m— つ 3 4 4 6 , 2 9 5 7 , 1 7 3
2， 1 6 4 4， 1 5 1 4 , 1 4 5 5 , 1 3 8 6 , 1 1 7 3 ,
7 7 9 , 6 9 7
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — （ 2 —エ トキシカルボニルェチル） 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] ー 3 — （ 2 —ナフチル） プロ ピ オ ン酸べンジルエステル （化合物 1 — 2 3 )
[ α ] D 2 0 - 2 8. 7 ° ( c = 0. 9 8， ク ロ 口ホル ム）
I R ( F i 1 m, c m - 1 ) 3 3 4 9 , 2 9 5 9， 1 7 3 2 , 1 6 5 1 , 1 5 1 0， 1 4 5 5 , 1 3 7 7 , 1 3 4 2 , 1 1 8 6， 7 4 7 , 6 9 8
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - ( 2 —べンジルォキシカルボニルェ チル） 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] — 3 — （ 2 —ナフチル） プロ ピオ ン酸べンジルエステル （化合物 1 — 2 4 ) 2 0
[ α ] - 2 4. ° ( c = 1 . 1， メ タ ノ ール）
D
I R ( F 1 m , c m ) 3 3 5 5 , 2 9 5 7 , 1 7 3
5， 6 4 9 , 1 5 0 9， 1 7 2
• ( 2 S ) 一 3 — （ 4 一 ビフヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 —エ トキシカルボ二ルー 4 ーフ ヱニルブチル] 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸べン ジルエステル (化合物 1 — 2 5 )
- ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ ( 2 R S ) - 2 一 tert. -ブ トキシ カルボ二ルー 4 一フ エニルブチル] 一 3 —イ ソ ブチルゥ レイ ド] 一 3 — （ 2 —ナフチル） プロ ピオン酸べン ジルエステル (化合物 1 一 2 6 )
2 0
[ α ] - 2 0. 5 ° ( c = 0 . 5 0 , ク ロ 口ホル
D
ム）
I R ( r i 1 m , c m ) 3 4 4 5 , 3 3 6 1 , 2 9 5 8 , 1 7 1 8， 1 6 5 3， 5 0 7 , 1 4 5 4 , 1 3 6 7 , 1 1 5 0 , 7 4 7， 6 9 8 · ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ ( 2 R S ) - 2 —ベンジルォキシ 一 2 一べンジルォキ シカノレボニルェチル〕 一 3 —ィ ソブチル ゥ レイ ド] 一 3 — （ 2 —ナフチル） プロ ピオ ン酸ベン ジルェ ステル （化合物 2 7 )
2 0
[ a ] 一 2 . 8 0 ( c = 0 . 9 8 , ク ロ 口ホル
D
ム）
I R ( F i 1 m , c m ) 3 3 4 3 , 3 0 6 2 , 2 9 5 8 , 1 7 4 2 , 1 6 5 1 5 1 1 , 1 4 5 5 , 1 1 7 5 , • ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — ( 2 —べンジルォキシカルボニルェ チル） 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] — 3 — [ 2 — （ 1 一プロ モ） ナフチル] プロ ピオ ン酸メ チルエステル （化合物 1 — 2 8 )
I R ( F i 1 m, c m一 1 ) 3 3 6 6 , 2 9 5 5 , 1 7 3 2 , 1 6 4 4 , 1 5 1 9 , 1 1 7 6 , 1 0 7 4 , 1 0 2 9 , 1 0 0 2 , 8 1 6 , 7 5 0 , 6 9 8
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — （ 2—ベンジルォキシカルボニルェ チル） 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] — 3 - [ 2 — ( 6—メ ト キシ） ナフチル] プロ ピオ ン酸べンジルエステル （化合物 1 - 2 9 )
[ a ] D 2 0 一 2 6. 2。 ( c = 0. 5 1 , メ タノール） I R ( F i 1 m, c m - 1 ) 3 3 6 1 , 3 0 3 3， 2 9 5
8， 1 7 3 2 , 1 6 5 1 , 1 6 0 7 , 1 5 0 5， 1 2 6 5，
1 1 7 5 , 8 5 3 , 7 5 3 , 6 9 8
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — （ 2—ベンジルォキシカルボニルェ チル） 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] — 3 — （ 1 —ナフチル） プロ ピオン酸べンジルエステル （化合物 1 — 3 0 )
[ α ] D 2 0 一 3 2 . 5 ° ( c = l . 0， メ タノ ール） I R ( F i l m， c m - 1 ) 3 3 6 8 , 2 9 5 8 , 1 7 3 6， 1 6 5 0 , 1 5 1 1 , 1 4 5 5， 1 3 8 6 , 1 1 7 4 , 7 5 3， 6 9 8
• C 2 S ) 一 3 — ( 4—ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 - ( 2 — ジエ トキンホスホニルェチル） 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオン酸べンジルエステル （化合物 1 — 3 1 ) [ ] D 2 0 一 1 8. 5 ° ( c = l . 0, ク ロ口ホルム） I R ( F i 1 m, c m - 1 ) 3 3 4 9 , 3 0 3 0 , 2 9 5 9 , 2 3 5 8 , 1 7 4 1 , 1 6 4 4， 1 5 2 0 , 1 4 8 7 , 1 4 0 8 , 1 3 8 8 , 1 3 6 8 , 1 1 8 6 , 1 0 2 8 , 9 7 0 , 7 5 9 , 6 9 8
• ( 2 S ) 一 3 — （ 4 — ビフヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — ( 2 - tert. -ブ トキシカルボニルェチル） 一 3 —ィ ソブチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸ェチルエステル （化合物 1 — 3 2 )
• ( 2 S ) 一 3 — ( 4 — ビフ ヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — ( 2 - エ トキシカルボニルェチル） 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プ 口 ピオ ン酸 tert. - ブルエステル （化合物 1 — 3 3 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 —べンジルォキシ カルボニルプロ ピル] — 3 —イ ソ プチルゥ レイ ド] 一 3 —
( 4 ー ビフユ二 リ ル） プロ ピオ ン酸べンジルエステル （化合 物 1 一 3 4 )
• ( 2 S ) - 3 — ( 4 — ビフ ユ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 S ) 一 2 —エ トキシカルボ二ルー 5 —メ チルへキシル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオン酸 tert. - ブチルエス テル （化合物 1 一 3 5 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 - [ ( 2 R S ) — 2 —ベン ジルォキシ カルボニル一 2 —メ トキシェチル] 一 3 —イ ソブチルゥ レイ ド] 一 3 — ( 4 — ビフエ二 リ ル） プロ ピオ ン酸べンジルエス テル （化合物 1 — 3 6 ) • ( 2 S ) - 2 - [ 3— [ C 2 R S ) 一 2—べン ジルォキシ カルボ二ルー 2—イ ソブ トキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3— （4ー ビフ エ二 リ ル） プロ ピオ ン酸べンジル エステル （化合物 1 — 3 7 )
• ( 2 S ) 一 3— （4ー ビフエ二 リ ル） 一 2— [3— [ ( 2 R S) — 2—エ トキシカルボ二ルー 3— フ ヱニルプロ ピル] — 3—イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 tert. - プチルェ ステル （化合物 1 — 3 8 )
• ( 2 S ) — 3— ( 4— ビフ エ二 リ ル） 一 2— [3— [ (2 R S ) - 2一 tert. -ブ トキシカルボニル一 4一 フ エ二ルブチ ル] — 3—イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸ェチルエステ ル （化合物 1 — 3 9 )
• ( 2 S ) 一 2— [ 3 - [ ( 2 R S ) 一 2—ベンジルォキシ カルボ二ルー 4ーフ ヱニルブチル] — 3 —イ ソ プチルゥ レイ ド] 一 3— ( 4— ビフ ヱ二 リ ル） プロ ピオ ン酸ェチルエステ ル （化合物 1 一 4 0 )
• ( 2 S ) — 3— （4ー ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 - [ ( 2 R S ) — 2—エ トキンカルボ二ルー 4ー フ ヱニルブチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 tert.― ブチルエス テル （化合物 1 — 4 1 )
• ( 2 S ) 一 2— [ 3— [ ( 2 R S ) 一 2—ベンジルォキシ カルボニル— 4—フ エニルブチル] — 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — （ 4 一ビフ ヱ二 リ ル） プロ ピオン酸 tert. - プチ ルエステル （化合物 1 一 4 2 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — ( 2 —べンジルォキシカルボニルェ チル） 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — [ 4一 ( 4 ' ーメ チルー 2 —二 ト ロ） ビフヱ二 リ ル] プロ ピオン酸ベンジルェ ステル （化合物 1 — 4 3 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — （ 2 —ベンジルォキシカルボニルェ チル） 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — [ 4 - ( 4 ' ー ヒ ドロキシ） ビフ ヱニ リ ノレ] プロ ピオ ン酸べン ジルエステル (化合物 1 一 4 4 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — （ 2 —べンジルォキシカルボニルェ チル） 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — [ 4一 （ 4 ' ーメ トキシ） ビフ ヱ二リ ル] プロ ピオ ン酸べンジルエステル （化 合物 1 — 4 5 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — （ 2 —べン ジルォキシカルボニルェ チル） 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — [ 4 一 ( 4 ' 一二 ト ロ） ビフ ヱ二 リ ル] プロ ピオ ン酸べン ジルエステル （化合 物 1 一 4 6 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — （ 2 —べンジルォキシカルボニルェ チル） 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — [ 4 - ( 3 ' 一二 ト ロ） ビフ ヱ二 リ ル] プロ ピオ ン酸べンジルエステル （化合 物 1 — 4 7 ) • ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 —ベンジルォキシ カルボ二ルー 4 ーフ ェニルプチル] 一 3 —ィ ソブチルゥ レイ ド] _ 3 — [ 4 一 ( 4 ' —フルォロ） ビフ エ二 リ ル] プロ ピ オ ン酸べンジルエステル （化合物 1 一 4 8 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 - [ ( 2 R S ) — 2 —ベンジルォキシ カルボ二ルー 4 — フ ヱニルブチル] — 3 —イ ソブチノレウ レィ ド] 一 3 — [ 4 - ( 4 ' — ク ロ 口） ビフ ヱ二 リ ル] プロ ピオ ン酸べンジルエステル （化合物 1 一 4 9 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 -ベンジルォキ シ カルボ二ルー 4 —フ ェニルプチル] 一 3 —ィ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — [ 4 一 （ 4 ' —メ チル） ビフ エ二 リ ル] プロ ピオ ン酸べンジルエステル （化合物 1 一 5 0 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 —べンジルォキシ カルボ二ルー 4―フ ヱニルブチル] ― 3 —ィ ソブチルゥ レイ ド] — 3 — [ 4 — ( 4 ' —メ チル一 2 —ニ ト ロ） ビフ エニ リ ル] プロ ピオン酸べンジルエステル （化合物 1 一 5 1 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 —ベンジルォキシ カルボ二ルー 4 一フ ヱニルブチル] 一 3 —ィ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — [ 4 一 ( 4 ' ー ヒ ドロキシ） ビフ エ二 リ ル] プロ ピオ ン酸べン ジルエステル （化合物 1 — 5 2 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 —べン ジルォキシ カルボ二ルー 4 一 フ ェニルプチル] 一 3 —ィ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — [ 4 — ( 4 ' — メ トキ シ） ビフ エ二 リ ル] プロ ピ オ ン酸べンジルエステル （化合物 1 — 5 3)
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ ( 2 R S ) 一 2 -ベンジルォキシ カルボ二ルー 4ーフ ヱニルプチル] 一 3—イ ソブチルゥ レイ ド] 一 3— [4— ( 3 ' ーメ トキシ） ビフ エ二 リ ル] プロ ピ オ ン酸べンジルエステル （化合物 1 一 5 4)
• ( 2 S ) 一 2— [ 3— [ ( 2 R S ) 一 2—べン ジルォキシ カルボ二ルー 4ーフ ヱニルブチル] 一 3 —イ ソブチルゥ レイ ド] 一 3— [ 4 - ( 2 ' ーメ トキシ） ビフ ヱ二 リ ル] プロ ピ オ ン酸べンジルエステル （化合物 1 — 5 5)
• ( 2 S ) - 2 - [ 3— [ ( 2 R S ) 一 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 4ーフ ヱニノレブチル] 一 3—イ ソブチルゥ レイ ド] 一 3— [4— ( 4 ' 一二 ト ロ） ビフ ヱ二 リ ル] プロ ピオ ン酸べンジルエステル （化合物 1 — 5 6 )
• ( 2 S ) 一 2— [ 3— [ ( 2 R S ) 一 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 4一フ エニルブチル] 一 3—イ ソブチルゥ レイ ド] 一 3— [ 4 - ( 3 ' 一二 ト ロ） ビフ ヱ二 リ ル] プロ ピオ ン酸べンジルエステル （化合物 1 一 5 7 )
• ( 2 S ) 一 2— [ 3— [ (2 R S) — 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 4—フエニルブチル] 一 3—イ ソブチルゥ レイ ド] 一 3— [ 4— ( 2—二 ト ロ） ビフ エ二 リ ル] プロ ピオ ン 酸べンジルエステル （化合物 1 一 5 8 )
• ( 2 R S ) 一 2— [ 3— [ ( 2 R S ) 一 2—べンジルォキ シカルボ二ルー 4 ー フ ヱニルブチル] 一 3 —ィ ソブチルウ レ イ ド] 一 3 — ( 3 — ビフ ヱ二 リ ル） プロ ピオ ン酸ベン ジルェ ステル （化合物 1 — 5 9 ) · ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 4一フ エニルブチル] _ 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — （ 1， 1 ' ： 4 ' , 1 * —テルフ エ二ルー 4 ーィ ル） プロ ピオ ン酸べンジルエステル （化合物 1 — 6 0 ) · ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—べン ジルォキシ カルボ二ルー 4 ーフ ヱニルブチル] ― 3 —ィ ソブチルゥ レイ ド] 一 3 — （ 1 , 1 ' : 2 ' , 1 " —テルフ エ二ルー 4 ーィ ル） プロ ピオ ン酸べンジルエステル （化合物 1 一 6 1 ) · ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—ベン ジルォキシ カルボ二ルー 4 —フ エニルプチル] — 3 —イ ソブチノレウ レィ ド] 一 3 — [ 4 — （ 2—ナフチル） フ ヱニル] プロ ピオ ン酸 ベンジルエステル （化合物 1一 6 2 ) · ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—べン ジルォキシ カルボ二ルー 4 —フ ェニルプチル] ― 3 —ィ ソ プチルゥ レイ ド] 一 3 — [ 4 - ( 1一ナフチル） フ ヱニル] プロ ピオ ン酸 ベン ジルエステル （化合物 1 一 6 3 ) · ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—エ トキンカルボ 二ルー 4一フ エニルブチル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 - ( 2—ナフチル） プロ ピオ ン酸 tert. - ブチルエステル (化合物 1 _ 6 4 ) • ( 2 S ) 一 2— [ 3— [ ( 2 R S ) 一 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 4ーフ ヱニルブチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] — 3— [2— （ 1 一プロモ） ナフチル] プロ ピオ ン酸メ チルエステル （化合物 1 — 6 5)
• ( 2 S ) - 2 - [ 3— [ ( 2 R S ) 一 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 4—フ ヱニルブチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3— [2— （6—メ トキシ） ナフチル] プロ ピオン酸 ベン ジルエステル （化合物 1 一 6 6 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3— [ ( 2 R S ) 一 2—ベンジルォキシ カルボ二ルー 4一フ エニルブチル] 一 3—イ ソブチルゥ レイ ド] 一 3— （ 1 一ナフチル） プロ ピオン酸ベン ジルエステル (化合物 1 一 6 7)
• ( 2 S ) - 2 - [ 3— [ ( 2 R S ) 一 2—べン ジルォキシ カルボ二ルー 4—フ ヱニルブチル] 一 3—メ チルゥ レイ ド] 一 3— ( 4— ビフヱ二 リ ル） プロ ピオ ン酸べン ジルエステル
(化合物 1 — 6 8)
• ( 2 S ) 一 2— [ 3— [ ( 2 R S ) 一 2—べンジルォキシ カルボ二ルー 4一フ エニルブチル] 一 3—メ チルゥ レイ ド] 一 3— （2—ナフチル） プロ ピオ ン酸べンジルエステル （化 合物 1 一 6 9 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3—ベンジルー 3— [ ( 2 R S ) 一 2— ベン ジルォキシカルボ二ルー 4ーフヱニルブチル] ゥ レイ ド] — 3— （ 4一ビフヱ二 リ ル） プロ ピオ ン酸べン ジルエステル (化合物 1 — 7 0 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3—ベン ジルー 3 — [ ( 2 R S ) - 2 - ベンジルォキシカルボニル一 4ーフヱニルブチル] ゥ レイ ド] 一 3 — （ 2—ナフチル） プロ ピオ ン酸べン ジルエステル （化 合物 1 一 7 1 )
• ( 2 S ) 一 3 — ( 4—ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — ( 2 — 力ルバ イルェチル） 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸べンジルエステル （化合物 1 一 7 2 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - ( 2 —べンジルォキシカルボニルェ チル） 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — （ 4 ー ビフ エニ リ ル） プロ ピオ ンア ミ ド （化合物 1 — 7 3 )
• ( 2 S ) 一 3 — （ 4一ビフ ヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — ( 2 — 力ルバモイルェチル） 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオ ンア ミ ド （化合物 1 — 7 4 )
• ( 2 S ) 一 3 — ( 4—ビフ ヱ二 リ ル） 一 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—力ルバモイル一 5—メ チルへキシル] 一 3—ィ ソブチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸べン ジルエステル （化合物 1 - 7 5 )
• ( 2 S ) 一 3 — ( 4—ビフ ヱ二 リ ル） 一 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—力ルバモイル一 3—フ エニルプロ ピル] 一 3 — イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸べン ジルエステル （化合 物 1 一 7 6 ) • ( 2 S ) — 3 — ( 4 — ビフヱ二 リル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 —力ルバモイルー 4 一フエニルブチル] — 3 —ィ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸べンジルエステル （化合物 1 - 7 7 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 —べン ジルォキシ カルボ二ルー 4 一フエニノレブチル] 一 3 —イ ソブチソレゥ レイ ド] 一 3 — （ 4一 ビフ ヱ二 リ ル） プロ ピオ ンア ミ ド （化合物 1 — 7 8 )
• ( 2 S ) 一 3 — ( 4 — ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 - 「 （ 2 R S ) — 2 —力ルバモイルー 4 一フエニルプチル] — 3 —ィ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ンア ミ ド （化合物 1 — 7 9 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 —べンジルォキシ 一 2 —力ルバモイルェチル] 一 3 —イ ソブチルゥ レイ ド] 一 3 — （ 4 ー ビフ エ二 リ ル） プロ ピオ ン酸べ ン ジルエステル
(化合物 1 一 8 0 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 —力ルバモイルー 4 一フ エニルブチル] 一 3 —イ ソ プチノレウ レイ ド] 一 3 — ( 2 —ナフチル） プロ ピオ ン酸ベンジルエステル （化合物 1
- 8 1 )
• ( 2 S ) 一 3 — ( 4 — ビフ エ二 リ ル） ー 2 — [ 3 — （ 2 — ジエ トキシホスホニルェチル） — 3 —イ ソブチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸べン ジルエステル （化合物 1 一 8 2 ) • ( 2 S ) 一 3 — ( 4 — ビフエ二 リ ル） 一 2 — [ 3 —イ ソブ チルー 3 — （ 2 —イ ソプロ ピルォキシカルボニルェチル） ゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸べン ジルエステル （化合物 1 — 8 3 ) [ α ] D 2 0 — 2 1. 4 ° ( c = 0. 9 9 , ク ロ 口ホル ム）
I R ( F i 1 m, c m— 丄） 3 3 9 1 , 3 0 3 0 , 2 9 5 9 , 2 8 7 1 , 1 7 3 2 , 1 6 5 1 , 1 5 1 9 , 1 1 8 6 , 1 1 0 8 , 7 6 0 , 6 9 7 · ( 2 S ) - 3 - ( 4 — ビフエ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 S or 2 R ) — 2 _ tert. -ブ トキシカルボ二ルー 4 一フエ二 ルブチル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸ベンジ ルエステル （化合物 1 — 8 4 )
化合物 1 一 7 の単一の ジァステレオ異性体
化合物 1 一 8 5 のジァステレオ異性体
[ a ] Q 2 0 — 2 0. 8 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m - 1 ) 3 4 4 8 , 3 0 2 8 , 2 9 5 9， 1 7 2 3， 1 6 5 1 , 1 3 6 7 , 7 5 6 , 6 9 8 · ( 2 S ) - 3 - ( 4 — ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R or 2 S ) 一 2 — tert.—ブ トキシカルボニノレー 4 一 フエ二 ルブチル] — 3 —イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸ベンジ ルエステル （化合物 1 一 8 5 )
化合物 1 一 7の単一の ジァステレオ異性体
化合物 1 — 8 4 のジァステレオ異性体
[ α ] D 2 0 一 1 7. 6 ° ( c = l . 0 , メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m - 1 ) 3 4 5 0 , 3 0 2 8 , 2 9 5 9 , 1 7 2 3 , 1 6 5 1 , 1 5 1 2 , 1 3 6 7 , 7 5 7 , 6 9 8
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 - ( 2 — tert. -ブ トキシカルボニルェ チル） 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] — 3 — （ 2 —ナフチル） プロ ビオン酸べンジルエステル （化合物 1 一 8 6 )
C a ] D 2 0 - 2 7. 9 ° ( c = l . 0 , ク ロ口ホルム） I R ( F i 1 m, c m " 1 ) 3 4 4 1 , 3 2 9 3 , 3 0 5 3， 3 0 0 7 , 1 7 3 1， 1 6 2 3 , 1 5 2 8 , 1 4 9 5 , 1 3 8 7 , 8 2 7 , 7 5 3
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 S or 2 R) - 2 - tert. -ブ トキシカルボ二ルー 4 一フ エニルブチル] 一 3 —イ ソブチル ゥ レイ ド] 一 3 — （ 2 —ナフチル） プロ ピオン酸ベンジルェ ステル （化合物 1 一 8 7 )
化合物 1 一 2 6 の単一の ジァステ レオ異性体
化合物 1 一 8 8 のジァステ レオ異性体
[ a ] D ム 0 - 1 5. 2。 （ c = l . 1 , ク ロ口ホルム） I R ( F i 1 m, c m - 1 ) 3 4 4 9 , 3 3 6 4 , 2 9 6 0， 1 7 2 3 , 1 6 5 0 , 1 5 1 1 , 1 4 5 5 , 1 3 6 7 , 1 1 5 1 , 7 5 1 , 6 9 9
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R or 2 S ) - 2 - tert. -ブ トキシカルボ二ルー 4 一フエニルブチル] 一 3 —イ ソブチル ゥ レイ ド] 一 3 — （ 2 —ナフチル） プロ ピオン酸ベンジルェ ステル （化合物 1 — 8 8 )
化合物 1 一 2 6 の単一の ジァステ レオ異性体
化合物 1 一 8 7 のジァステレオ異性体
[ α ] D 2 0 - 2 6. 7 ° ( c = 0. 9 9 , ク ロ 口ホル ム）
I R ( F i 1 m , c m " ) 3 3 5 0 , 2 9 5 8 , 1 7 2
2 , 1 6 5 4 , 1 5 0 8 , 4 5 4， 1 3 6 7， 1 1 5 2 ,
7 4 8 , 6 9 9 実施例 2
( 2 S ) - 3 - ( 4 ー ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキシカルバモイルェチル） 一 3—イソプチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン 物 2 — 1 )
塩化ヒ ド
Figure imgf000062_0001
) のメ タ ノ ール ( 3 3 m l ) 溶液に 2 8 %ナ ト リ ウムメ トキシ ド メ タ ノ ー ル （ 7. 4 m l ) を加 、 室温で 5分間撹拌する。 氷冷下、 ( 2 S ) 一 3 — ( 4 — ビフ ヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — ( 2 —ェ トキシカルボニルェチル） 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオン酸 tert. - ブチルエステル （化合物 1 — 3 3、 7. 7 g ) のメ タ ノ ール （ 6 6 m l ) 溶液に反応液を加え、 氷冷下 で 1 5分間、 さ らに室温で一晚撹拌する。 反応液に 1 0 %ク ェン酸水溶液を加えて P Hを 5 に調整した後、 減圧濃縮して メ タ ノ ールを留去する。 得られる溶液を酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮 する。 得られる油状物をシリ カゲルカラムク ロマ トで精製し、 標記化合物 （化合物 2 — 1 ) を得る。
実施例 2 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • ( 2 S ) 一 3 — （ 4 ー ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — ( 2 - tert. -ブ トキシカルボニルェチル） 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオノ ヒ ドロキサム酸 （化合物 2 — 2 ) · ( 2 S ) - 3 - ( 4 - ビフ エ二 リ ル） ー 2 — [ 3 - ( 2 — ヒ ドロキシカルバモイルェチル） 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオノ ヒ ドロキサム酸 （化合物 2 — 3 )
• ( 2 S ) 一 3 — （ 4 — ビフエ二 リ ル） 一 2 — [ 3 - [ ( 2 R S ) 一 2 — ヒ ドロキシカルバモイルー 5—メ チルへキシル] 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオン酸 tert. - プチルェ ステル （化合物 2 — 4 )
• ( 2 S ) - 3 - ( 4 - ビフ ヱ二 リ ル） 一 2 —· [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 —ヒ ドロキシカルバモイルー 3 —フ エニルプロ ピ ル] 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 tert. - プチ ルエステル （化合物 2 — 5 )
• ( 2 S ) — 3 — （ 4 — ビフエ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 — ヒ ドロキシカルバモイル一 4一フエニルブチル]
- 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] プロ ピオン酸 tert. - プチルェ ステル （化合物 2 — 6 )
• ( 2 S ) — 3 — ( 4 — ビフ エ二 リ ル） — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 — tert. -ブ トキシカルボ二ルー 4 一フ エ二ルブチ ル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオノ ヒ ドロキサム酸 (化合物 2 — 7 ) • ( 2 S ) - 3 - ( 4 - ビフ ヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 - [ ( 2 R S ) — 2 — ヒ ドロキシカルバモイル一 4一フエニルブチル] — 3 —イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオノ ヒ ドロキサム酸 （化 合物 2 — 8 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 -ベン ジルォキシ — 2 — ヒ ドロキシカルバモイルェチル] 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — （ 4 一ビフ ヱ二 リ ル） プロ ピオ ン酸 tert. - ブチルエステル （化合物 2 — 9 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 — ヒ ドロキシカル バモイル一 4 —フヱニルブチル] 一 3—イソプチルゥ レイ ド] — 3 — （ 2 —ナフチル） プロ ピオ ン酸 tert. - ブチルエステ ル （化合物 2 — 1 0 ) 実施例 3
( 2 S ) 一 3 — ( 4 —ビフ ヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — （ 2 — カルボキシェチル） 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオン 酸べン ジルエステル （化合物 3 — 1 )
Figure imgf000064_0001
( 2 S ) — 3 — （ 4 —ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — ( 2 — tert. -ブ 卜キ シカルボニルェチル） ― 3 —ィ ソ ブチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸べン ジルエステル （化合物 1 一 2、 7. 8 4 g ) に 4. O N塩酸 Zジォキサ ン （ 3 5 m l ) を加え、 室 温で 3時間 3 0分撹拌する。 反応液を減圧濃縮し、 得られる 油状物をシ リ カゲルカラム ク ロマ トで精製 し、 標記化合物 (化合物 3— 1 ) 6. 1 2 g (8 7 %) を非晶性粉末と して 得る。
2 0
[α] D - 28 0。 ( c = 0. 98, メ タノール） I R ( F i 1 m, c m一 1 ) 3 0 2 9, 2 9 5 9 , 1 7 3 , 1 6 1 5 , 1 5 2 3, 1 4 8 7, 1 4 5 1 , 1 1 9 0 実施例 3 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • ( 2 S ) — 3— （ 4一ビフ ヱ二 リ ル） 一 2— [ 3— [ ( 2 R S) — 2—カルボキシー 4ーフ ヱニルブチル] 一 3—イ ソ ブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸べンジルエステル （化合物 3 一 2)
2 0
[ な] D υ - 2 4. 6 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m , c m— ) 3 4 4 5 , 2 9 5 8 , 1 7 3 2, 1 6 1 4 , 1 5 1 9， 4 5 5 , 1 1 9 0 , 7 5 8 , 6 9 8
• ( 2 S ) — 2— [ 3— [ ( 2 R S ) 一 2—カルボキシー 4 ーフ ヱニルブチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — ( 2 一ナフチル） プロ ピオン酸べン ジルエステル （化合物 3— 3)
[ ひ] D 2 0 " 2 7 0 ( c = 0. 4 9 , ク ロ 口ホル ム）
I R ( F i 1 m, c m一 1
) 3 4 4 1 , 2 9 5 8 , 1 7 3 4 , 1 6 1 7 , 1 5 2 2 1 4 5 4 , 1 1 9 0， 7 5 1， 6 9 9 • ( 2 S ) 一 3 — （ 4 — ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — （ 2 — ホスホニルェチル） 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオン 酸 （化合物 3 — 4 )
[ α ] D 2 0 - 2 3. 6 ° ( c = 0. 3 8 , ジメ チルス ノレホキシ ド）
I R ( K B r , c m— 1 ) 3 3 8 4 , 2 9 5 9, 1 7 3 6， 1 6 9 5 , 1 6 0 2 , 1 5 3 8 , 1 4 8 8 , 1 2 4 8 , 1 1 5 2， 1 0 0 8 , 9 4 0， 7 6 1 , 6 8 9 · ( 2 S ) 一 3 — （ 4 ー ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 —カルボキシー 5 —メ チルへキシル] — 3 —イ ソ プチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸べン ジルエステル （化合物 3 一 5 ) ' ( 2 S ) — 3 — ( 4 - ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 —カルボキシー 3 —フ ヱニルプロ ピル] 一 3 —ィ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸べンジルエステル （化合物
3 - 6 ) · ( 2 S ) — 3 — ( 4 — ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) - 2 —ベンジルォキ シカルボ二ルー 4 一 フヱニルブチ ル] 一 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] プロ ピオン酸 （化合物 3 — 7 ) · ( 2 S ) — 3 — ( 4 — ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 —カルボキン一 5 —フ ヱニルペンチル] 一 3 —ィ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸べン ジルエステル （化合物 3 - 8 ) • ( 2 S ) 一 3 — （ 4 一 ビフ ヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 —カルボキシー 6 —フ ヱニルへキシル] 一 3 —ィ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオン酸べンジルエステル （化合物 3 - 9 )
• ( 2 S ) 一 3 — ( 4 -ビフヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — ( 2 - ヒ ドロキシカルバモイルェチル） 一 3—イソプチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 3 — 1 0 )
• ( 2 S ) - 3 - ( 4 一 ビフ ヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 - ( 2 カルボキシェチル） 一 3 —イ ソブチルゥ レイ ド] プロ ピオノ ヒ ドロキサム酸 （化合物 3 - 1 1 )
• ( 2 S ) 一 3 — （ 4 — ビフヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 — ヒ ドロキシカルバモイルー 5—メチルへキシル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオン酸 （化合物 3— 1 2 )
• ( 2 S ) - 3 - ( 4 - ビフ ヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 — ヒ ドロキシカルバモイルー 3 —フ エニルプロ ピ ル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 3 — 1 3 )
• ( 2 S ) — 3 — （ 4 ー ビフエ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 — ヒ ドロキシカルバモイルー 4一フエニルブチル] — 3 —イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオン酸 （化合物 3— 1 4 )
• ( 2 S ) — 3 — （ 4 — ビフ ヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 —カルボキシー 4 ーフ ヱニルブチル] — 3 —イ ソ プチルゥ レイ ド] プロ ピオノ ヒ ドロキサム酸 （化合物 3 — 1 5 ) · ( 2 S ) - 2 - [ 3 — C ( 2 R S ) — 2 —べンジルォキシ 一 2 — ヒ ドロキシカルバモイルェチル] — 3 —イ ソブチルゥ レイ ド] 一 3 — （ 4 ー ビフ エ二 リ ル） プロ ピオ ン酸 （化合物 3 - 1 6 ) · ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 — ヒ ドロキ シカル ノくモイルー 4 —フエニルブチル] 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] — 3 — （ 2 —ナフチル） プロ ピオ ン酸 （化合物 3 — 1 7 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — （ 2 —ホスホニルェチル） 一 3 —ィ ソブチルウ レイ ド] — 3 — （ 2 —ナフチル） プロ ピオ ン酸
(化合物 3 — 1 8 )
• ( 2 S ) — 3 — （ 4 一 ビフ ヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 S or 2 R ) 一 2 —カルボキシ一 4 一フ エニルブチル] 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸べンジルエステル （化 合物 3 — 1 9 )
化合物 3 — 2の単一の ジァステ レオ異性体
化合物 3 — 2 0 のジァステ レオ異性体
[ a ] D Z 0 - 2 1. 1 ° ( c = 0. 3 6 , メ タノ ール） I R ( F i 1 m, c m— 3 4 4 5， 2 9 5 8 , 1 7 3 2， 1 6 1 7 , 1 5 1 9 , 1 3 8 7， 1 3 4 5 , 1 1 9 0， 7 5 8 , 6 9 8 • ( 2 S ) 一 3 — （ 4一ビフヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 - [ ( 2
R or 2 S ) 一 2—カルボキシー 4一フ エニルブチル] 一 3 一イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸べンジルエステル （化 合物 3 — 2 0 )
化合物 3 — 2の単一のジァステ レオ異性体
化合物 3 — 1 9 のジァステ レオ異性体
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — （ 2—カルボキシェチル） 一 3 —ィ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — （ 2—ナフ チル） プロ ピオ ン酸 (化合物 3 - 2 1 )
[ a ] D 2 0 一 3 3. 7 ° ( c = l . 0， ク ロ口ホルム） m ρ 1 0 2. 5〜 1 0 4. 5。C
I R ( K B r , c m一 1 ) 3 3 7 9 , 2 9 6 0 , 1 7 4 1 , 1 6 0 9 , 1 5 3 3 , 1 3 6 5， 1 2 7 2 , 1 0 7 7 , 9 5 3 , 8 1 7 , 7 8 2 , 7 4 6 , 6 9 5
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 S or 2 R) 一 2—カルボキ シ一 4一フ エニルブチル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 一 （ 2 —ナフチル） プロ ピオン酸べン ジルエステル （化合物 3 - 2 2 )
化合物 3 — 3の単一のジァステ レオ異性体
化合物 3 — 2 3の単一のジァステ レオ異性体
[ ] D 2 0 - 2 2. 8 ° ( c = l . 0, ク ロ口ホルム） I R ( F i 1 m, c m - 1 ) 3 4 4 5 , 3 0 2 7 , 2 9 5 8， 1 7 3 2 , 1 6 1 5 , 1 5 2 4 , 1 4 5 5 , 1 1 9 0 , 7 5 1 , 6 9 9
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R or 2 S ) 一 2—カルボキ シー 4ーフ ヱニルブチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] — 3 一 （2—ナフチル） プロ ピオ ン酸べン ジルエステル （化合物 3 - 2 3 )
化合物 3— 3の単一のジァステ レオ異性体
化合物 3— 2 2の単一のジァステ レオ異性体
• ( 2 S ) - 2 - [ 3— [ ( 2 S or 2 R) — 2—ブ トキシ カルボ二ルー 4一フ エニルブチル] — 3—イ ソブチルゥ レイ ド] 一 3— （ 2—ナフチル） プロ ピオ ン酸べン ジルエステル
(化合物 3— 2 4 )
2 0
[ a ] D - 22 3° ( c = 1. 0, ク ロ口ホルム） I R ( F i 1 m, c m つ 3 4 4 7 , 3 0 6 1， 3 0 2 7， 2 9 5 8 , 2 8 7 1 , 1 7 3 2 , 1 6 1 5, 1 5 0 9, 1 3 7 2, 1 1 8 0 , 7 4 6 , 6 9 9 実施例 4
( 2 S ) — 2— [ 3— [ 2— ( 2—ァセ ト ア ミ ドエ トキシ カルボニル） ェチル] 一 3 — イ ソ ブチルウ レイ ド] 一 3 — ( 4— ビフ ヱ二 リ ル） プロ ピオ ン酸べン ジルエステル （化合 物 4 一 1
Figure imgf000070_0001
氷冷下、 （2 S ) — 3— ( 4— ビフ ヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 一 （ 2 —カルボキシェチル） 一 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] プ ロ ピオ ン酸べンジルエステル （化合物 3— 1、 1. 3 5 g) 、 2—ァセ トア ミ ドエタノ ール （2 9 1 m g) 、 4ー ジメ チル ア ミ ノ ビリ ジン （ 1 6 4 m g) のジク ロ ロメ タ ン （7 m l ) 溶液に、 ジシク ロへキシルカルポジイ ミ ド （ 6 6 5 m g ) の ジク ロロメ タ ン （ 6 m l ) 溶液を加え、 3 0分間撹拌する。 さ らに反応液を室温で 2 4時間撹拌した後、 析出する不溶物 をろ過で除去し、 ろ液を減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲルカラムク ロマ トで精製し、 標記化合物 （化合物 4一 1 ) 1. 2 9 g ( 8 2 %) を得る。
[a] D " 0 - 2 1. 1 ° ( c = l . 2 , メ タノ ール） I R ( F i 1 m, c m一 1 ) 3 3 0 8 , 2 9 5 9 , 1 7 3 5， 1 6 3 6 , 1 5 2 1 , 1 2 7 9, 1 1 7 7， 7 5 6 , 6 9 8 実施例 4 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
· ( 2 S ) 一 3— ( 4—ビフ エ二リ ル） 一 2— [ 3 -イ ソブ チルー 3— [ 2 - (2—メ トキシフヱ ノ キシカルボニル） ェ チル] ゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸べンジルエステル （化合物 4 一 2)
[ α ] D 2 0 - 2 8. 1 ° ( c = l . 0, メ タノ ール） I R ( F i 1 m, c m " 1 ) 3 3 6 7 , 3 0 2 9, 2 9 5 8， 2 8 7 1 , 2 8 3 9, 1 7 4 6 , 1 6 5 1 , 1 6 0 7, 1 5 0 1 , 1 4 6 4
• ( 2 S ) — 3— ( 4—ビフ ヱ二リ ル） 一 2— [ 3— [2— ( 5—イ ンダニルォキシカルボニル） ェチル] 一 3—イ ソブ チルゥ レイ ド] プロ ピオン酸べンジルエステル （化合物 4一 3 )
[な] D ム 0 - 2 7. 6 ° ( c = l . 0， メ タ ノ ール） I R ( F i 1 m, c m - 1 ) 3 3 6 8 , 2 9 5 7， 1 7 4 8 , 1 6 4 8 , 1 5 1 3， 1 1 4 5 , 7 5 8 , 6 9 8
• ( 2 S ) 一 2 - [ 3 - [ ( 2 R S ) 一 2 - （ 2 -ァセ トァ ミ ドエ トキシカルボニル） 一 4 一フ エニルブチル] 一 3 —ィ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — （ 4 — ビフ エ二 リ ル） プロ ピオン 酸べンジルエステル （化合物 4 一 4 )
2 0
2 0 ° ( c = 1 . 0 , メ タノ ール）
D
I R ( F i 1 m , c m ) 3 3 0 5 , 2 9 5 7 , 1 7 3 2， 1 6 3 4 , 1 5 1 9 , 4 5 5 , 1 2 6 0 , 1 1 7 1， 7 5 6 , 6 9 8
• ( 2 S ) - 3 - ( 4 一 ビフ ヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 —イ ソブ チル一 3 — [ ( 2 R S ) - 2 - ( 2 —メ トキシフ ヱ ノ キシ力 ルポニル） 一 4 ー フ ヱニルブチル] ウ レイ ド] プロ ピオン酸 ベンジルエステル （化合物 4 一 5 )
[ a 1 Ό 2 0 - 2 5. 6 ° ( c = 0. 5 3， メ タノ ール） I R ( F i 1 m, c m " 1 ) 3 4 4 9 , 3 0 6 2 , 3 0 2 8 , 2 9 5 7 , 1 7 4 9 , 1 6 5 1 , 1 5 0 0， 1 4 5 5 , 1 2 5 8
• ( 2 S ) - 3 - ( 4 — ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2
R S ) — 2 — （ 5 —イ ンダニルォキシカルボニル） — 4 —フ ェニルプチル] — 3 —イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸べ ン ジルエステル （化合物 4 一 6 )
2 0
[ a ] - 2 4 , 0 ' ( c = 0. 9 7 , メ タノ ール）
D
一 1
I R ( F i 1 m , c m ) 3 4 4 8 , 3 0 6 1 , 2 9 5 6， 1 7 4 6 , 1 6 5 0 , 5 1 3， 1 1 4 2 , 7 5 6 , 6 9 8
• (2 S) - 2 - [ 3— （2—べンジルォキシカルボニルェ チル） 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] — 3— （4ー ビフ エニ リ ル） プロ ピオン酸 2—ァセ トア ミ ドエチルエステル （化合 物 4一 7 )
• ( 2 S ) 一 2— [ 3— （ 2—べンジルォキシカルボニルェ チル） 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3— （4ー ビフ エニ リ ル） プロ ピオ ン酸 2—メ トキシフ ヱニルエステル （化合物 4 - 8 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3— （ 2—べンジルォキシカルボニルェ チル） 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3— （ 4ー ビフヱニ リ ル） プロ ピオ ン酸 5—イ ンダニルエステル （化合物 4一 9 )
• ( 2 S ) 一 2 - [ 3 - [ ( 2 R S ) 一 2 - （2 -ァセ トァ ミ ドエ 卜キシカルボニル） 一 5—メ チルへキシル] — 3—ィ ソブチルウ レイ ド] 一 3— （ 4一ビフ ヱ二 リル） プロ ピオン 酸べン ジルエステル （化合物 4一 1 0)
• ( 2 S ) 一 3— （ 4ー ビフ エ二 リ ル） 一 2— [ 3—イ ソブ チルー 3— [ ( 2 R S ) - 2 - (2—メ トキシフ エ ノ キシカ ルボニル） 一 5—メ チルへキシル] ゥ レイ ド] プロ ピオン酸 ベ ンジルエステル （化合物 4一 1 1 )
• ( 2 S ) 一 3— （ 4ー ビフ エ二 リ ル） 一 2— [ 3— [ ( 2 R S ) - 2 - ( 5—イ ンダニルォキシカルボニル） 一 5—メ チルへキシル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸べ ンジルエステル （化合物 4一 1 2 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ ( 2 R S ) - 2 - (2 -ァセ トァ ミ ドエ トキシカルボニル） 一 3—フ ヱニルプロ ピル] — 3— イ ソブチルウ レイ ド] — 3— （ 4 — ビフ エ二 リ ル） プロ ピオ ン酸べン ジルエステル （化合物 4一 1 3 )
• ( 2 S ) — 3— ( 4—ビフ エ二 リ ル） 一 2— [ 3 - イ ソ ブ チルー 3— [ ( 2 R S ) 一 2— （ 2—メ 卜キシフヱ ノ キシ力 ルポニル） 一 3— フ ヱニルプロ ピル] ウ レイ ド] プロ ピオ ン 酸べン ジルエステル （化合物 4一 1 4 )
• ( 2 S ) 一 3— （ 4ー ビフ エ二 リ ル） 一 2— [ 3— [ ( 2 R S) — 2— （ 5—イ ンダニルォキシカルボニル） 一 3—フ ェニルプロ ピル] — 3—イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 ベン ジルエステル （化合物 4一 1 5 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3— [ (2 R S) — 2 -ベンジルォキ シ カルボニル— 4—フ ヱニルブチル] 一 3 —イ ソ プチルゥ レイ ド] 一 3— （ 4一ビフ ヱ二 リ ル） プロ ピオ ン酸 2—ァセ ト ア ミ ドエチルエステル （化合物 4— 1 6 )
• ( 2 S ) 一 2— [ 3 - [ ( 2 R S ) 一 2—ベンジルォキシ カルボ二ルー 4—フ エニルブチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] — 3— （ 4ー ビフ エ二 リ ル） プロ ピオ ン酸 2—メ トキ シフユ二ルエステル （化合物 4— 1 7 ) • ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ ( 2 R S ) 一 2 -ベンジルォキシ カルボ二ルー 4ーフ ヱニルブチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3— ( 4— ビフエ二 リ ル） プロ ピオン酸 5—イ ング ニルエステル （化合物 4一 1 8)
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ ( 2 R S ) - 2 - (2 -ァセ トァ ミ ドエ トキシカルボニル） 一 2—ベンジルォキシェチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3— (4— ビフヱ二 リ ル） プロ ピオン酸べンジルエステル （化合物 4一 1 9)
• ( 2 S ) 一 2— [ 3 - C (2 R S) — 2 -ベンジルォキシ 一 2— (2—メ トキシフ ヱ ノ キシカルボニル） ェチル] — 3 一イ ソブチルウ レイ ド] 一 3— （ 4一ビフヱ二 リ ル） プロ ピ オン酸べンジルエステル （化合物 4 _ 2 0)
• ( 2 S ) 一 2— [ 3 - [ (2 R S) — 2—べン ジルォキシ - 2 - ( 5—イ ンダニルォキシカルボニル） ェチル] 一 3— イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — （ 4一ビフ ヱ二 リ ル） プロ ピオ ン酸べンジルエステル （化合物 4一 2 1 )
• ( 2 S ) 一 2 - [ 3 - [ (2 R S) - 2 - （ 2 -ァセ トァ ミ ドエ トキシカルボニル） 一 4ーフヱニルブチル] 一 3—ィ ソブチルウ レイ ド] 一 3— （2—ナフチル） プロ ピオ ン酸べ ンジルエステル （化合物 4一 2 2 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3—イ ソブチル一 3— [ ( 2 R S ) — 2 一 （2—メ トキシフ ヱ ノ キ シカルボニル） 一 4 ーフ ヱニルブ チル] ウ レイ ド] 一 3— （ 2—ナフチル） プロ ピオン酸ベン ジルエステル （化合物 4 — 2 3 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 — （ 5—イ ンダニ ルォキシカルボニル） 一 4一フ エニルブチル] 一 3 —イ ソブ チルウ レイ ド] — 3 — （ 2—ナフチル） プロ ピオ ン酸ベンジ ルエステル （化合物 4 — 2 4 )
• ( 2 S ) 一 3 - ( 4—ビフ エ二 リ ル） — 2 - [ 3 — （ 2 — メ トキ シカルボニルェチル） 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プ ロ ピオ ン酸べンジルエステル （化合物 4 — 2 5 )
[ な] D 2 0 — 2 4. 7 ° ( c = 0. 8 3 , ク ロ 口ホル ム）
I R ( F i 1 m, c m一 1 ) 3 3 5 0 , 2 9 5 6 , 1 7 3 7， 1 6 4 5 , 1 5 1 9 , 1 4 3 8 , 1 2 5 7 , 1 1 7 5
• ( 2 S ) 一 3 — （ 4—ビフエ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — （ 2 — ブ トキシカルボニルェチル） 一 3 —イ ソ プチルゥ レイ ド] プ ロ ピオ ン酸べン ジルエステル （化合物 4一 2 6 )
m p 4 3. 5〜 4 6. 9 V (分解）
[ α ] D 2 0 - 2 1. 6 ° ( c = 1. 0， ク ロ口ホルム） I R ( F i 1 m, c m - 1 ) 3 3 5 0 , 3 0 3 0， 2 9 5 8， 1 7 3 2 , 1 6 4 4 , 1 5 1 9 , 1 4 8 7， 1 1 7 8 , 1 0 0 8 , 7 5 8， 6 9 7 · ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — （ 2—イ ソブ トキシカルボ二ルェチ ル） 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] 一 3— （ 4ービフエ二リ ル） プロ ピオ ン酸べン ジルエステル （化合物 4一 2 7 )
[ a ] D 2 0 - 2 0. 6 ° ( c = 0. 9 8 , ク ロ 口ホル ム）
I R ( F i 1 m, c m - 1 ) 3 3 4 9 , 2 9 5 9 , 1 7 3
3， 1 6 5 2 , 1 5 1 7， 1 4 6 7 , 1 3 8 2， 1 1 8 6 · ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ 2 — （ 4一ァセ トア ミ ド） フエノ キシカルボニルェチル] 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — ( 4一ビフ ヱ二 リ ル） プロ ピオ ン酸べンジルエステル （化合 物 4一 2 8 )
[ ] D 2 0 一 1 9. 20 ( c = 0. 1 8， ク ロ 口ホル ム）
I R ( F i 1 m, c m一 つ 3 3 0 8 , 2 9 6 0 , 1 7 4 5， 1 6 7 2 , 1 6 3 3 , 1 5 3 7 , 1 5 0 7 , 1 4 0 8 , 1 1 9 4 , 7 5 7 · ( 2 S ) - 2 - [ 3 — （ 2 —ブ トキシカルボニルェチル） 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — （ 2—ナフチル） プロ ピ オン酸べンジルエステル （化合物 4 — 2 9 )
[ a ] D 2 0 - 2 9. 9 ° ( c = l . 0 , ク ロ口ホルム） I R ( F i 1 m, c m一 1 ) 3 3 5 5， 3 0 5 6 , 2 9 5 9， 1 7 3 3 , 1 6 4 7 , 1 5 1 4 , 1 1 8 4， 8 1 8 , 7 4 7， 6 9 9
• ( 2 S ) 一 2 - [ 3 - [ ( 2 S or 2 R) - 2 —エ トキシ カルボ二ルー 4一フエニルブチル] 一 3 —イ ソブチルゥ レイ ド] — 3 — （ 2—ナフチル） プロ ピオン酸べン ジルエステル (化合物 4 - 3 0 )
化合物 1 一 2 5 の単一のジァステ レオ異性体
化合物 4一 3 1 のジァステ レオ異性体 [ α ] D 2 0 - 2 3. 9 ° ( c = 0. 9 7 , ク ロ 口 ホル ム）
I R (F i l m, c m- 1 ) 3 4 4 5 , 3 3 7 3 , 2 9 5 7 , 1 8 6 7 , 1 7 2 9, 1 6 5 3 , 1 5 0 7 , 1 2 5 3 , 1 1 8 5, 7 4 6 , 6 9 8
• ( 2 S ) 一 2— [ 3 - [ ( 2 R or 2 S ) — 2—エ ト キ シ カルボ二ルー 4一フ エニゾレブチル] 一 3 — イ ソ ブチソレゥ レイ ド] 一 3— (2—ナフチル） プロ ピオ ン酸べ ン ジルエステル (化合物 4 - 3 1 )
化合物 1 一 2 5の単一の ジァステ レオ異性体
化合物 4 - 3 0の ジァステ レオ異性体
• ( 2 S ) 一 2— [ 3— [ ( 2 S or 2 R) — 2—エ ト キ シ カルボニノレー 4— フ エニノレブチル] 一 3—イ ソ ブチノレウ レィ ド] - 3— ( 2—ナフ チル） プロ ピオ ン酸 4—ァセ ト ア ミ ド フ エニルエステル （化合物 4— 3 2)
m p 1 3 0。C
2 2 ϋ 0 - 3 7. 3° ( c = 0. 4 6, メ タ ノ ール）
D
I R (K B r , c m— 1) 3 3 6 3， 3 3 02, 2 9 6 0, 1 7 6 1 , 1 7 3 0， 1 6 7 4， 1 6 2 6 , 1 5 3 9 , 1 5 0 6， 1 4 5 4 , 1 2 6 8， 1 1 9 5
(以下余白） 実施例 5
( 2 S ) 一 3 - (4— ビフ エ二 リ ル） 一 2— [ 3— （2— カルボキシェチル） 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン 酸 （化合物 5
Figure imgf000079_0001
窒素雰囲気下、 （ 2 S ) - 2 - [ 3— （2—べンジルォキ シカルボニルェチル） 一 3 —イ ソ プチルゥ レイ ド] 一 3 — ( 4— ビフ ヱ二 リ ル） プロ ピオン酸べンジルエステル （化合 物 1 一 3、 2 7 0 m g ) のメ タ ノ ール （ 5 m l ) 溶液に、 5 %パラ ジウムオンカーボン （5 0 m g) を加え、 水素雰囲気 下で 1時間 3 0分撹拌する。 セライ ト ろ過によ りパラ ジウム オ ンカーボンを除去し、 ろ液を減圧濃縮する。 得られる油状 物をシ リ カゲルカラムク ロマ トで精製し、 標記化合物 （化合 物 5— 1 )
9 0 m g ( 4 8 4 %) を得る。
m p 1 3 1 1 3 3 °C (分解）
[ ひ] D 2 0 一 1 1 , 9 ° ( c = 1. 0， メ タノ ール） I R (K B r c m— 1) 34 3 5， 2 9 5 8, 1 72 0, 1 5 9 2 , 1 5 2 6 , 1 4 8 8, 1 2 7 8, 1 2 4 0 , 7 6 4 実施例 5 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • ( 2 S ) — 3— (4 -ビフ エ二 リ ル） 一 2— [ 3 — （2— エ トキシカルボニルェチル） 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] プ 口 ピオ ン酸 （化合物 5 — 2 )
m p 7 6. 5〜 8 1. 8 °C (ジェチルエーテル一へキサ ン）
[ α ] Ό Ζ 0 一 1 1. 9 ° ( c = 0. 9 9 , メ タノ ール） I R (K B r , c m— 1 ) 3 3 9 1， 2 9 6 5 , 1 7 2 0, 1 6 3 4 , 1 5 2 3， 1 4 8 9 , 1 4 4 7. 1 1 9 0
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 - [ 2 — （ 2—ァセ トア ミ ドエ トキシ カルボニル） ェチル] 一 3 —イ ソ ブチノレウ レィ ド] 一 3 — ( 4 ー ビフエ二 リ ル） プロ ピオ ン酸 （化合物 5 — 3 )
m p 6 0. 5〜 7 1. 5 °C (へキサン—酢酸ェチル） [な ] D 2 0 — 9. 50 ( c = 1 . 0， ク ロ 口ホルム） I R (K B r， c m— 1 ) 3 3 9 2 , 2 9 5 8 , 1 7 3 5 , 1 7 0 9 , 1 6 5 8 , 1 6 3 1 , 1 5 3 7 , 1 4 8 9 , 1 1 7 9 , 7 6 2 , 6 9 8
• ( 2 S ) 一 3 — （ 4 ー ビフエ二 リ ル） 一 2 — [ 3—イ ソブ チル一 3 — [ 2 — （ 2—メ トキシフヱノ キシカルボニル） ェ チル] ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 5— 4 )
[ α ] Ό Ζ 0 一 3 3. 3 ° ( c = 0. 9 9 , ク ロ 口ホル ム）
I R ( K B r , c m ~ 1 ) 3 4 3 5 , 2 9 5 8 , 1 7 6 1 , 1 6 0 7 , 1 5 0 1， 1 4 6 5 , 1 3 1 0 , 1 2 5 8 · ( 2 S ) — 3 — （ 4 ー ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ 2 - ( 5 —イ ンダニルォキシカルボニル） ェチル] 一 3 —イ ソブ チルゥ レイ ド] プロ ピオン酸 （化合物 5 — 5 )
[ a ] D ώ 0 - 2 4. 5 ° ( c = l . 0 , ク ロ口ホルム） I R (K B r , c m— 1 ) 34 35, 29 5 8, 1 754, 1 6 1 0， 1 5 2 4 , 1 1 4 5 , 7 5 7, 6 9 7
• ( 2 S ) 一 3— （4一ビフヱ二 リ ル） 一 2— [ 3— [ (2 R S) — 2—カルボキシー 4一フエニルブチル] 一 3—イ ソ ブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 5— 6)
[a] D 2 0 一 4 3. 5 ° ( c = 0. 2 6, ク ロ 口ホル ム）
I R (K B r , c m— 1) 29 5 7, 1 734, 1 6 02, 1 5 2 2, 1 4 5 2 , 1 2 0 3, 7 5 6 , 6 9 7
• ( 2 S ) 一 3— （ 4—ビフヱ二 リ ル） 一 2— [ 3— [ ( 2 R S) — 2—エ トキシカルボ二ルー 4ーフ ヱニルブチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオン酸 （化合物 5— 7)
[ α ] D D " 0 4. 0° ( c = l . 0, メ タノ ール） I R ( F i 1 m, c m一 1 ) 3 4 3 5， 2 9 5 7 , 2 8 7 0， 1 7 2 7 , 1 6 1 2, 1 5 2 0， 1 4 5 4 , 1 1 9 9 , 7 5 6 , 6 9 9
• ( 2 S ) 一 2 - [ 3 - [ ( 2 R S ) 一 2 - （2 -ァセ トァ ミ ドエ トキシカルボニル） 一 4ーフヱニルブチル] — 3—ィ ソブチルウ レイ ド] 一 3— （ 4— ビフ エ二 リ ル） プロ ピオン 酸 （化合物 5— 8 )
[ α ] D 2 0 - 7. 5 ° ( c = l . 0， ク ロ 口ホルム） I R (K B r, c m— 1) 33 05, 29 5 8, 1 73 3， 1 6 2 8, 1 5 1 9 , 1 4 5 4, 1 1 9 7, 7 5 7 , 6 9 8
• ( 2 S ) 一 3— (4—ビフ エ二 リ ル） 一 2— [ 3—イ ソブ チルー 3 - [ ( 2 R S ) 一 2 — （ 2 —メ 卜キシフエ ノ キシカ ルボニル） 一 4 ーフ ヱニルブチル] ゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 (化合物 5 - 9 )
[ a ] D 2 0 — 3 4. 3。 ( c = 1. 0， クロ口ホルム） I R (K B r , c m— 1 ) 3 4 3 5 , 3 0 2 7, 2 9 5 8, 1 7 5 4 , 1 6 0 9 , 1 5 0 0 , 1 2 5 8 , 1 1 9 5， 1 1 7 2， 1 1 3 5 , 1 1 1 0
• ( 2 S ) 一 3 — ( 4 — ビフエ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 — （ 5 —イ ンダニルォキシカルボニル） 一 4 ーフ ェニルプチル] 一 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 (化合物 5 - 1 0 )
[ a ] D 2 0 - 2 0. 8。 （ c = l . 0 , ク ロ口ホルム） I R (K B r , c m— 1 ) 3 4 3 6 , 3 0 2 7 , 2 9 5 6 , 1 7 4 8 , 1 6 0 8 , 1 5 2 0 , 1 1 4 2 , 7 5 5 , 6 9 8
• ( 2 S ) - 3 - ( 4 一 ビフヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 —カルボキシー 5 —フ エ二ルペンチル] 一 3 —ィ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 5 — 1 1 )
[ α ] D 2 0 一 3 9. 7 ° ( c = 1. 0， ク ロ口ホルム） I R K B r , c m " 1 ) 3 4 3 5 , 2 9 5 9 , 1 7 2 6 , 1 6 0 3 , 1 5 2 3 , 1 4 8 7 , 1 2 0 3 , 7 5 6 , 6 9 8
• ( 2 S ) 一 3 — （ 4 ー ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 - [ ( 2 R S ) 一 2 —カルボキシー 6 —フ ヱニルへキシル] 一 3 —ィ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 5 — 1 2 )
a ] D 2 0 一 3 9. 8 ° ( c = 0. 9 7 , ク ロ 口ホル ム） I R (K B r , c m一 1 ) 3 4 3 5 , 2 9 3 3, 1 7 2 8 , 1 6 0 3 , 1 5 2 6 , 1 4 8 7 , 1 2 0 1， 7 5 7 , 6 9 8
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — （ 2—カルボキシェチル） 一 3 —ィ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — [ 4 一 ( 4 ' -フルォロ） ビフ エ 二リル] プロ ピオン酸 （化合物 5 — 1 3 )
[ α ] D 2 0 一 1 1. 5 ° ( c = 0. 5 2 , メ タノール） I R ( F i 1 m, c m一 1 ) 2 9 6 0 , 1 7 2 2， 1 6 0 4 , 1 5 2 6 , 1 4 9 8 , 1 2 2 4 , 1 1 5 9 , 1 0 7 6 , 8 2 0 , 7 5 7， 6 6 7
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — （ 2—カルボキシェチル） — 3 —ィ ソプチルゥ レイ ド] — 3 — [ 4 一 （ 4 ' ーメ チル） ビフ エ二 リ ル] プロ ピオ ン酸 （化合物 5 — 1 4 )
m p 1 3 9. 5〜 1 4 2. 0 （分解）
[ ] D 2 0 一 3 0. 3 ° ( c = 0. 9 8， ク ロ 口ホル 厶）
I R (K B r , c m一 1
) 3 4 4 2 , 2 9 5 9 , 1 7 2 6, 7 0 4 , 1 5 9 1 , 5 2 9， 1 5 0 0 , 1 2 7 4， 8 0
4
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — （ 2—カルボキシェチル） 一 3 —ィ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — [ 4 一 ( 3 ' ーメ トキシ） ビフ エ 二 リ ル] プロ ピオン酸 （化合物 5 — 1 5 )
[ ] D 2 0 - 2 2. 8 ° ( c = 1. 0 , クロ口ホルム） I R (K B r , c m一 1 ) , 2 9 6 0 , 1 7 3 3 , 1 6 0 7 , 1 5 2 7 , 1 4 8 2 , 1 4 0 5 , 1 2 9 6， 1 2 1 3 • ( 2 S ) - 2 - [ 3— ( 2—カルボキシェチル） 一 3—ィ ソブチルウ レイ ド] 一 3— [4— ( 2 ' ーメ トキシ） ビフヱ 二 リ ル] プロ ピオ ン酸 （化合物 5— 1 6 )
2 0
[ ] D - 1 5 4 ( c = 0. 4 9， ジメ チルス ルホキシ ド）
I R (K B r c m一— 11 ) 2 9 6 L , 1 7 2 8 5 9 9, 1 5 3 0, 1 4 8 8 , 2 3 7, 0 2 9
• ( 2 R S) — 3— ( 3— ビフ エ二 リ ル） 一 2— [ 3— ( 2 一カルボキシェチル） 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 5— 1 7 )
I R (K B r， c m— 1) 2 9 6 0, 1 7 1 7, 1 6 0 6, 1 5 2 5, 1 2 0 2 , 8 1 0, 7 0 0
• ( 2 S ) 一 2— [ 3— ( 2—カルボキシェチル） — 3—ィ ソブチルウ レイ ド] 一 3— ( 1 , 1 ' : 2 ' ， 1〃 一テルフ ヱ二ルー 4一ィル） プロ ピオ ン酸 （化合物 5— 1 8 )
[ α ] D 2 " 0 " 一 3. 1 ° ( c = 0. 5 1 , メ タ ノ ール）
D
I R (F l m， c m一 1 ) 3 0 2 1 , 2 9 6 0 , 1 7 2 6 1 5， 1 5 2 7 , 1 4 4 9 , 1 2 1 7 , 7 5 9， 7
0
• ( 2 S ) 一 2— [ 3— ( 2—カルボキシェチル） — 3—ィ ソ ブチルウ レイ ド] 一 3— [ 4 - ( 2—ナフチル） フエニル] プロ ピオ ン酸 （化合物 5— 1 9 )
[ ひ ] D 2 0 - 3 4 5 ( c = 0 , ジメ チルスル ホキシ ド）
I R ( K B r , c m— ) 2 9 5 9, 1 72 1 6 0 2, 1 5 2 6 , 1 4 1 0 , 1 1 9 7 , 8 1 3 , 7 5 0
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — （ 2—カルボキシェチル） 一 3—ィ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — [ 4 — （ 1一ナフチル） フエニル] プロ ピオン酸 （化合物 5 — 2 0 )
m p 1 8 2. 0 °C (分解）
[ ] D 2 0 - 4 7. 3 ° ( c = l . 0 , ジメ チルスル ホキシ ド）
I R (K B r , c m一 つ 3 3 6 9 , 2 9 5 7, 1 7 2 2 , 1 6 1 0 , 1 5 3 7 , 1 2 3 1 , 1 1 6 1， 8 9 8， 8 0 2 , 7 7 6 , 6 7 0
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — （ 2—カルボキシェチル） 一 3 —ィ ソプチルウ レイ ド] 一 3 — （ 2 —ナフ チル） プロ ピオ ン酸 (化合物 5 — 2 1 )
m p 1 3 2. 8 〜 1 3 4. 0 °C
[な ] D 0 - 2 . 5 ° ( c = 0. 5 0 , メ タノール） I R (K B r , c m一 1 ) 3 4 2 8 , 2 9 6 0 , 1 7 5 0， 1 7 3 2 , 1 7 1 7 , 1 6 1 4， 1 5 4 4 , 1 2 5 3， 1 1 7 7
• ( 2 S ) - 2 - C 3 - ( 2—カルボキシェチル） 一 3—ィ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — （ 1 一ナフチル） プロ ピオ ン酸
(化合物 5 - 2 2 )
m p 1 5 0. 0〜 1 5 0. 6 °C (分解）
[ ] D 2 0 - 7 1. 9 ° ( c = 0. 3 2 , メ タノール）
I R ( K B r , c m - 1 ) 3 4 3 0, 1 7 5 1 , 1 7 1 5 , 1 6 1 4 , 1 5 4 3 , 1 3 8 5 , 1 2 5 3 , 1 1 7 5
• ( 2 S ) — 3 — （ 4 ー ビフエ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — ( 2 — カルボキシェチル） 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン 酸 2 —ァセ ア ミ ドエチルエステル （化合物 5 — 2 3 )
• ( 2 S ) — 3 — （ 4 一 ビフヱ二 リ ル） ー 2 — [ 3 — （ 2 — カルボキシェチル） 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオン 酸 2 —メ トキシフ エ二ルエステル （化合物 5 — 2 4 )
• ( 2 S ) - 3 - ( 4 一 ビフヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — ( 2 - カルボキシェチル） 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオン 酸 5 —イ ンダニルエステル （化合物 5 — 2 5 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ ( 2 R S ) - 2 - ( 2 -ァセ トァ ミ ドエ トキシカルボニル） 一 5 —メ チルへキンル] — 3 —ィ ソブチルウ レイ ド] — 3 — ( 4 — ビフ ヱ二 リ ル） プロ ピオ ン 酸 （化合物 5 - 2 6 )
• ( 2 S ) 一 3 — ( 4 — ビフ エ二 リ ル） _ 2 — [ 3 —イ ソブ チル一 3 — [ ( 2 R S ) — 2 — （ 2 — メ トキシフ エ ノ キシカ ルポニル） _ 5 —メ チルへキシル] ゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸
(化合物 5 — 2 7 )
• ( 2 S ) - 3 - ( 4 一 ビフ ヱ二 リ ル） ー 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 — （ 5 —イ ンダニルォキ シカルボニル） 一 5 —メ チルへキシル] — 3 —イ ソ プチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸
(化合物 5 - 2 8 ) • ( 2 S ) 一 3 — （ 4 ー ビフエ二 リ ル） 一 2 — [ 3 —イ ソブ チルー 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 —メ トキシカルボ二ルー 4 —フ ェニルプチル] ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 5 — 2 9 )
• ( 2 S ) 一 3 — （ 4 一 ビフ ヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 ーィ ソブ トキシカルボ二ルー 4—フエニルブチル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオン酸 （化合物 5— 3 0 )
• ( 2 S ) 一 2 - [ 3 - [ ( 2 R S ) 一 2 - （ 2 -ァセ トァ ミ ドエ トキシカルボニル） 一 3 —フ ヱニルプロ ピル] 一 3 — イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — ( 4 — ビフ ヱ二 リ ル） プロ ピオ ン酸 （化合物 5 — 3 1 )
• ( 2 S ) 一 3 — （ 4 —ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 —イ ソブ チル一 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 — （ 2 —メ トキシフヱノ キシ力 ルボニル） 一 3 —フ エニルプロ ピル] ウ レイ ド] プロ ピオ ン 酸 （化合物 5 - 3 2 )
• ( 2 S ) - 3 - ( 4 - ビフ ヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 — （ 5 —イ ンダニルォキシカルボニル） 一 3 —フ ェニルプロ ピル] — 3 —イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオン酸
(化合物 5 — 3 3 )
• ( 2 S ) 一 3 — （ 4 ー ビフエ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 —カルボキシー 4 一フ エニルブチル] 一 3 —イ ソ プチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸ェチルエステル （化合物 5 — 3 4 )
• ( 2 S ) - 3 - ( 4 一 ビフ ヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 —カルボキシ一 4 一フ エニルブチル] 一 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] プロ ビオ ン酸 2 —ァセ ト ア ミ ドエチルェ ステル （化合物 5 — 3 5 )
• ( 2 S ) 一 3 — ( 4 — ビフ エ二 リ ル） 一 2 _ [ 3 — [ C 2 R S ) — 2 —カルボキシ一 4 _フ エニルブチル] — 3 —イ ソ プチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 2 —メ トキシフ ヱニルエス テル （化合物 5 — 3 6 )
• ( 2 S ) — 3 — （ 4 一 ビフ ヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 - [ ( 2 R S ) — 2 —カルボキシ一 4 ー フ ヱニルブチル] 一 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 5 — イ ンダニルエステル
(化合物 5 - 3 7 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — （ 2 —カルボキシェチル） 一 3 —ィ ソブチルウ レイ ド] — 3 — [ 4 — （ 4 ' ー ヒ ドロキシ） ビフ ェニ リ ル] プロ ピオ ン酸 （化合物 5 — 3 8 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — （ 2 —カルボキシェチル） 一 3 —ィ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — [ 4 — ( 4 ' ーメ トキ シ） ビフ エ 二 リ ル] プロ ピオ ン酸 （化合物 5 — 3 9 )
• ( 2 S ) — 3 — [ 4 一 ( 4 ' —ァ ミ ノ） ビフ ヱ二 リ ル] 一 2 — [ 3 — （ 2 —カルボキ シェチル） 一 3 —イ ソブチルウ レ イ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 5 — 4 0 ) • ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 —カルボキシ— 4 —フエニルブチル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — [ 4 一 ( 4 ' 一フルォロ） ビフヱ二 リ ル] プロ ピオ ン酸 （化合物 5 - 4 1 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) - 2 —カルボキシー 4 —フ エニルブチル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] — 3 — [ 4 一 ( 4 ' ーメ チル） ビフ ヱ二 リ ル] プロ ピオ ン酸 （化合物 5 - 4 2 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 —カルボキシ一 4 ーフヱニルブチル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — [ 4 一 ( 4 ' ー ヒ ドロキシ） ビフヱ二 リ ル] プロ ピオン酸 （化合 物 5 - 4 3 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 -カルボキシー 4 一フエニルプチル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — [ 4 - ( 4 ' ーメ トキシ） ビフ ヱ二 リ ル] プロ ピオ ン酸 （化合物 5 - 4 4 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 —カルボキン一 4 —フ エニルブチル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — [ 4 一 （ 3 ' —メ トキシ） ビフ ヱ二 リ ル] プロ ピオ ン酸 （化合物 5 - 4 5 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 —カルボキシ一 4 一フエニルブチル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — [ 4 一 ( 2 ' ーメ トキシ） ビフ エ二 リ ル] プロ ピオ ン酸 （化合物 5 - 4 6 )
• ( 2 S ) 一 3 - [ 4 — ( 4 ' ーァ ミ ノ） ビフ エ二 リ ル] 一 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—カルボキシ一 4 —フ エニルブ チル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 5 - 4 7 )
• ( 2 R S ) 一 3 — ( 3 — ビフ エ ニ リ ノレ） _ 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—カルボキシ一 4—フ エニルブチル] 一 3 一イ ソ ブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 5 — 4 8 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 -カルボキシ一 4 —フエニルブチル] — 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3— （ 1， 1 ' : 2 ' , 1 " —テルフ ヱニル— 4 —ィル） プロ ピオン酸 (化合物 5 - 4 9 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ ( 2 R S ) — 2—カルボキシ一 4 ーフ ヱニルブチル] — 3 —イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — [ 4 - ( 2 —ナフチル） フ ヱニル] プロ ピオ ン酸 （化合物 5 — 5 0 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2—カルボキ シー 4 —フ エニルブチル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — [ 4 - ( 1 一ナフチル） フ ヱニル] プロ ピオ ン酸 （化合物 5 — 5 1 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 — （ 2—ァセ ト ァ ミ ドエ トキシカルボニル） 一 4 ーフ ヱニルプチル] 一 3 —ィ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — （ 2 —ナフチル） プロ ピオ ン酸 (化合物 5 — 5 2 ) · ( 2 S ) - 2 - [ 3 —イ ソ プチルー 3 — [ ( 2 R S ) - 2 一 （2 —メ トキシフ ヱ ノ キシカルボニル） 一 4一フ エニルブ チル] ウ レイ ド] 一 3 — （ 2 —ナフチル） プロ ピオン酸 （化 合物 5 - 5 3 ) · ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) - 2 - ( 5 —イ ンダニ ルォキシカルボニル） 一 4 —フヱニルブチル] 一 3 —イ ソブ チルウ レイ ド] 一 3 — （ 2 —ナフチル） プロ ピオン酸 （化合 物 5 - 5 4 ) · ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 —カルボキシ一 4 一フエニルブチル〕 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — （ 1 一ナフチル） プロ ピオ ン酸 （化合物 5 — 5 5 )
• ( 2 S ) — 3 — （ 4 一 ビフ ヱ二 リ ル） 一 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 —カルボキシー 4 —フ エニルブチル] 一 3 —メ チ ルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 5 — 5 6 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 —カルボキシ一 4 一フ エニルプチル] 一 3 —メ チルウ レイ ド] — 3 — （ 2 —ナ フチル） プロ ピオン酸 （化合物 5 — 5 7 )
• ( 2 S ) 一 3 — （ 4 — ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 - ( 2 — 力ルバモイルェチル） 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 5 — 5 8 )
• ( 2 S ) 一 3 — （ 4—ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — （ 2 — カルボキシェチル） 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオン ア ミ ド （化合物 5 — 5 9 )
• ( 2 S ) - 3 - ( 4一ビフ ヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—力ルバモイルー 5—メ チルへキシル] 一 3—ィ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 5 — 6 0 )
• ( 2 S ) - 3 - ( 4 ー ビフ 二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—カル モイルー 3—フ エニルプロ ピル] 一 3 — イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 5 — 6 1 )
• ( 2 S ) — 3 — ( 4—ビフ ヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—力ルバモイリレー 4 ーフ ヱニルブチル] — 3—ィ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 5 — 6 2 )
• ( 2 S ) — 3 — ( 4—ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2—カルボキシ一 4 ーフ ヱニルブチル] — 3—イ ソ プチルゥ レイ ド] プロ ピオ ンア ミ ド （化合物 5 — 6 3 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 力ルバモイルー 4 —フ ヱニルブチル] 一 3 _イ ソ プチルゥ レイ ド] 一 3 — ( 2—ナフチル） プロ ピオ ン酸 （化合物 5 — 6 4 )
• ( 2 S ) — 3 — （ 4—ビフ エ二 リ ル） ー 2 — [ 3 - ( 2 — ジェ トキシホスホニルェチル） 一 3 —ィ ソブチルゥ レイ ド] プロ ピオン酸 （化合物 5 — 6 5 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3— （2—ジエ トキシホスホニルェチル） 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — ( 2 —ナフチル） プロ ピ オ ン酸 （化合物 5 — 6 6 ) 実施例 6
( 2 S ) 一 2 — [ 3 — （ 2 —エ トキシカルボニルェチル） 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — （ 2 -ナフチル） プロ ピ オ ン酸 （化合物 6 — 1 )
Figure imgf000093_0001
窒素雰囲気下、 （ 2 S ) — 2 — [ 3 — （ 2 —エ トキシカル ボニルェチル） 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — （ 2 —ナ フチル） プロ ピオ ン酸べン ジルエステル （化合物 1 一 2 3、 6 8 7 m g ) のエタ ノ ール （ 1 4 m l ) 溶液に、 2 0 %水酸 化パラ ジウムオ ンカーボン （ 7 0 m g ) を加え、 水素雰囲気 下で 4時間 3 0分撹拌する。 セライ 卜 ろ過によ り水酸化パラ ジゥムオ ンカーボンを除去し、 ろ液を減圧濃縮する。 得られ る油状物をシ リ カゲルカラムク ロマ トで精製し、 標記化合物 (化合物 6 — 1 ) 4 0 1 m g ( 7 1. 1 %) を得る。
m p 9 2. 0〜 9 5. 2 （へキサン一酢酸ェチル） [ α ] D 2 0 — 3 4. 6。 ( c = 0. 9 9 , ク ロ 口ホル ム）
I R (K B r， c m - 1 ) 3 4 1 3 , 2 9 6 2, 1 7 3 7, 1 7 1 5， 1 6 0 3 , 1 5 3 2 , 1 4 5 4， 1 3 1 8， 1 1 8 7 , 7 4 8 実施例 6 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 · ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — ( 2 —カルボキシェチル） _ 3 —ィ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — [ 2 — （ 6 —メ トキシ） ナフチル] プロ ビオン酸 （化合物 6 - 2 )
m p 1 0 0〜 1 2 7
[ ] D 2 0 - 7. 9 ° ( c = 0. 9 9 , ジメ チルスル ホキシ ド）
I R ( K B r , c m— 1 ) 3 3 5 1 , 2 9 6 0 , 2 6 0 0 , 1 7 2 7 , 1 6 3 6 , 1 6 0 8， 1 2 6 5 , 1 2 3 0 , 1 0 3 1， 8 5 2， 8 0 9 · ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R S ) 一 2 —カルボキシー 4 —フ エニルブチル] — 3 —イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — [ 2 一 （ 6 —メ トキシ） ナフチル] プロ ピオン酸 （化合物 6 — 3 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2 —メ トキシカルボニルェチル） 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — （ 4 — ビフ ヱ二 リ ル） プ ロ ピオ ン酸 （化合物 6 — 4 )
m p 8 2. 5〜 8 5. 0 °C
[ a ] D 0 - 3 6. 5 ° ( c = l . 0 , ク ロ口ホルム） I R (K B r , c m— 1 ) 3 3 5 3， 2 9 5 6 , 1 7 3 3 , 1 6 1 1 , 1 5 2 2 , 1 4 7 0 , 1 3 7 8 , 1 2 7 8， 1 2 0 6
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — ( 2 —ブ トキシカルボニルェチル） 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — （ 4一ビフ ヱ二 リ ル） プ 口 ピオ ン酸 （化合物 6 — 5 )
m p 7 6. 7〜 7 8. 3 °C (ジイ ソプロ ピルエーテル） [ a ] D 2 0 一 4 1. 5。 ( c = 0. 9 7 , ク ロ 口ホル ム）
I R (K B r , c m一 1 ) 3 3 7 2 , 2 9 5 6 , 1 7 3 9 , 1 7 1 9 , 1 6 0 6 , 1 5 2 4 , 1 1 9 0 , 7 6 2 , 6 9 4
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — ( 2—イ ソプロポキシカルボニルェ チル） 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — （ 4 ー ビフ エニ リ ル） プロ ピオ ン酸 （化合物 6 — 6 )
m p 1 1 4. 5〜 1 1 5. 5 °C (ジェチルエーテノレーへ キサン）
[ α ] D 2 0 - 1 1. 9 ° ( c = 1 . 0 , メ タノ ール） I R (K B r , c m- 1 ) 3 4 0 1 , 2 9 6 6 , 1 7 3 1 , 1 7 1 4， 1 6 3 4 , 1 5 2 1 , 1 1 9 5 , 7 6 3
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — （ 2—イ ソブ トキシカルボ二ルェチ ル） 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] — 3 — （ 4 — ビフエ二リル） プロ ピオ ン酸 （化合物 6 — 7 )
m p 6 4. 1 - 6 6. 7 °C
[ a ] D 2 0 - 3 9. 5 ° ( c = l . 0 , ク ロ口ホルム） I R (K B r , c m— 1 ) 3 3 7 9 , 2 9 6 1， 1 7 6 5 , 1 7 3 8 , 1 7 2 0 , 1 6 1 1， 1 5 3 0， 1 4 9 0 , 1 4 6 7 , 1 3 8 2 , 1 2 8 0 , 1 1 9 5
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ 2 — ( 4—ァセ ト ア ミ ド） フ エ ノ キシカルボニルェチル] — 3 —イ ソブチルウ レイ ド] — 3 — ( 4 ー ビフ ユ二 リ ル） プロ ピオ ン酸 （化合物 6 — 8 ) m p 1 0 0〜 1 0 7。C (分解）
[ a ] D 2 0 一 4. 9 ° ( c = 0. 9 9， ク ロ 口ホルム） I R (K B r , c m— 1 ) 3 3 0 7 , 2 9 6 0， 1 7 5 3 , 1 6 7 1 , 1 6 2 9 , 1 5 3 8 , 1 5 0 7 , 1 4 8 8 , 1 1 9 3 , 6 9 7
( 2 S ) 一 2 — [ 3 — （ 2—ブ トキシカルボニルェチル）
— 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] 3 ( 2 —ナフチル） プロ ピ ォン酸 （化合物 6 — 9 )
m p 1 0 6. 2〜 1 0 8 5 °C (ジイ ソプロ ピルエーテ ル）
2 0
3 4
D ， 8 ( c = 1. 0 , ク ロ口ホルム） I R (K B r , c m 3 4 9 4， 3 0 5 2 , 2 9 5 8 , 1 7 3 0 , 1 7 0 5 , 1 6 0 5 , 1 5 3 6 , 1 4 5 1 , 1 4 1 4， 1 1 9 3 , 8 1 6 , 7 4 9 , 6 6 5
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 S or 2 R) 一 2—エ トキン カルボニル一 4 — フ ヱニルブチル] 一 3 —イ ソ プチルゥ レイ ド] — 3 — ( 2—ナフチル） プロ ピオン
酸 （化合物 6 - 1 0 )
化合物 6 - 1 1 のジァステ レオ異性体
[ ひ ] D 2 0 - 2 7 ( c = 0. 9 5， ジメ チルス ルホキ シ ド）
一 1
I R ( F i 1 m, c m - 1 ) 3 4 3 7 , 2 9 6 0， 1 7 2 8， 1 6 0 3 , 1 5 2 4 , 1 4 5 4 , 1 3 8 2 , 1 1 9 8 , 7 5 2 • ( 2 S ) 一 2— [ 3— [ ( 2 R or 2 S ) 一 2—エ トキシ カルボ二ルー 4ーフ ヱニルブチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3— （2—ナフチル） プロ ピオン酸 （化合物 6 - 1 1) 化合物 6— 1 0のジァステレオ異性体
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ ( 2 S or 2 R) 一 2—ブ トキシ カルボ二ルー 4ーフ ヱニルブチル] 一 3—ィ ソブチルゥ レイ ド] 一 3— （2—ナフチル） プロ ピオン酸 （化合物 6— 1 2)
「 - - Ί 2 0
[ a ] D U + 2. 7 ( c = 1. 0， ク ロ ロ ホノレム）
II RR (( FF 1 m , c m ) 3 4 3 5 , 2 9 5 9 , 1 7 2 8 , 1 6 0 3 , 1 5 2 4, 4 5 4 , 1 3 6 9 , 1 1 9 8 , 7 5 3 実施例 7
( 2 S ) - 2 - [ 3— （2—カルボキシェチル） — 3 ィ ソブチルウ レイ ド] 一 3— [4— (2—二 ト ロ） ビフ エ ル] プロ ピオ ン酸 （化合物 7— 1 )
Figure imgf000097_0001
( 2 S ) - 2 - [ 3— (2—べンジルォキシカルボニルェ チル） 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] ー 3— [4 — (2—ニ ト 口） ビフヱ二 リ ル] プロ ピオ ン酸べンジルエステル （化合物 1 — 1 7、 4 5 7 m g) のエタ ノ ール （ 1 4. 4 m l ) 溶液 に、 1 N水酸化リ チウム （ 1. 4 4 m l ) を加え、 2時間撹 拌する。 反応液に 1 N塩酸を加えて中性に した後、 減圧濃縮 してエタノ ールを留去する。 得られる溶液に 1 0 %クェン酸 水溶液を加え、 ク ロ 口ホルムで抽出する。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲルカラムク ロマ トで精製し、 標記 化合物 （化合物 7— l ) 2 3 0 m g ( 6 9. 9 %) を非晶性 粉末と して得る。
[ α ] D 2 0 - 2 0. 1 ° ( c = l . 0 , メ タ ノ ール） I R (K B r , c m— 1 ) 2 9 6 1, 1 7 2 3, 1 6 06， 1 5 3 0, 1 3 6 2 , 1 2 0 1 , 7 5 8 , 7 0 1 実施例 7 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
• ( 2 S ) - 2 - [ 3— ( 2—カルボキ シェチル） — 3—ィ ソブチルウ レイ ド ] 一 3— ( 1， 1 ' ： 4 ' , 1 * 一テルフ ュニルー 4一ィル） プロ ピオン酸 （化合物 7— 2 )
m p 1 4 7. 8〜： L 5 0. 2 °C (分解）
[ α ] D 2 0 一 6. 6 ° ( c = 0. 3 2 , メ タ ノ ール） I R (K B r， c m— 1) 2 9 6 3, 1 7 24, 1 6 1 4, 1 5 2 3 , 1 4 6 7 , 1 2 1 7
• ( 2 S ) 一 3— （ 4一 ビフ ヱ二 リ ル） 一 2— [ 3 - [ ( 2 R S ) 一 2—カルボキシー 5—メ チルへキシル] 一 3—イ ソ ブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 7— 3 )
[ α ] D 2 0 - 4 6. 0 ° ( c = 0. 9 7， ク ロ 口ホル ム）
I R ( K B r , c m— 1 ) 34 38, 2 9 5 8， 1 73 1, 1 6 1 0, 1 5 2 7 , 1 4 8 7, 1 1 9 8 , 7 5 7, 6 9 7
• ( 2 S ) 一 3— （ 4 -ビフヱ二 リ ル） 一 2— [ 3— [ ( 2 R S ) — 2 —カルボキシー 3 —フエニルプロ ピル] 一 3 —ィ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオン酸 （化合物 7 — 4 )
[ a ] D 2 0 - 3 2. 3 ° ( c = 1. 0, クロ口ホルム） I R (K B r , c m一 1 ) 3 5 0 0〜 3 0 0 0 ( b r o a d ) , 2 9 6 0, 1 7 2 7, 1 6 0 2 , 1 5 2 4, .1 4 8 7, 1 4 4 7 , 1 2 0 1
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — （ 2 —カルボキシェチル） 一 3 —ィ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — [ 4 一 ( 4 ' —ク ロ 口） ビフ エ二 リ ル] プロ ピオン酸 （化合物 7 — 5 )
[ α ] D ^ 0 一 3 6. 1 ° ( c = 0. 3 4 , ジメ チルス ルホキシ ド）
I R (K B r , c m— 1 ) 2 9 6 1 , 1 7 1 7, 1 6 0 9, 1 5 3 2 , 1 4 8 6 , 1 2 1 3 , 1 1 4 1 , 1 0 9 4
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 —カルボキシー 4 一フ ユニルブチル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — （ 2 一ナフチル） プロ ピオン酸 （化合物 7 — 6 )
[ な ] D 2 0 — 4 1. 4 ° ( c = 1. 0, ク ロ口ホルム） I R (K B r , c m— 1 ) 3 4 3 8， 2 9 5 9, 1 7 3 3, 1 6 0 2 , 1 5 2 5 , 1 4 5 4 , 1 2 0 0 , 7 4 5 , 7 0 0
• ( 2 S ) - 3 — [ 2 — （ 1 一プロモ） ナフチル] 一 2 — [ 3 — （ 2 —カルボキシェチル） 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 7— 7 )
I R (K B r , c m - 1 ) 3 6 4 1 , 2 9 5 8 , 1 7 2 4 , 1 6 0 9 , 1 5 2 6 , 1 4 3 1 , 1 1 5 2, 8 6 2 , 8 1 4, 7 6 8 • ( 2 S ) 一 2 — [ 3 - [ ( 2 R S ) 一 2 — ( 2 -ァセ ト ァ ミ ドエ トキシカルボニル） 一 2 —ベンジルォキ シェチル] ― 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — （ 4 ー ビフ エ二 リ ル） プロ ピオ ン酸 （化合物 7 — 8 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 —ベン ジルォキシ — 2 — （ 2 —メ トキシフ エ ノ キシカルボニル） ェチル] — 3 一イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — ( 4 — ビフ エ二 リ ル） プロ ピ オ ン酸 （化合物 7 — 9 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 R S ) — 2 —ベンジルォキシ - 2 - ( 5 —イ ンダニルォキシカルボニル） ェチル] — 3 — イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — （ 4 — ビフ ヱ二 リ ル） プロ ピオ ン酸 （化合物 7 — 1 0 )
• ( 2 S ) — 2 — [ 3 — （ 2 —カルボキシェチル） 一 3 —ィ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — [ 4 - ( 4 ' —メ チルー 2 —二 卜 口） ビフ ニニ リ ル] プロ ピオ ン酸 （化合物 7 — 1 1 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — ( 2 —カルボキシェチル） 一 3 —ィ ソ ブチルウ レイ ド] 一 3 — [ 4 - ( 3 ' —二 ト ロ） ビフ エ二 リ ル] プロ ピオ ン酸 （化合物 7 — 1 2 )
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 - [ ( 2 R S ) 一 2 —カルボキシー 4 —フ ヱニルブチル] 一 3 —イ ソ ブチルウ レイ ド] 一 3 — [ 4 一 ( 4 ' 一 ク ロ 口） ビフ ヱ二 リ ル] プロ ピオ ン酸 （化合物 7 - 1 3 ) • ( 2 S ) 一 2— [ 3— [ ( 2 R S ) 一 2—カルボキシー 4 一フエニルブチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3— [ 4 一 ( 4 ' ーメ チルー 2—二 ト ロ） ビフ エ二 リ ル] プロ ピオン 酸 （化合物 7— 1 4 )
• ( 2 S ) 一 2— [ 3— [ ( 2 R S ) - 2—カルボキシー 4 一フ エニルブチル] — 3—イ ソブチルウ レイ ド] — 3— [4 一 ( 3 ' 一二 ト ロ） ビフ ユ二 リ ル] プロ ピオ ン酸 （化合物 7 - 1 5 ) -
• ( 2 S ) 一 2— [ 3— [ ( 2 R S ) — 2—カルボキシ一 4 — フ エニルブチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] — 3— [ 4 - (2—ニ ト ロ） ビフ ヱ二 リ ル] プロ ピオ ン酸 （化合物 7— 1 6 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3— [ (2 R S) — 2—カルボキシー 4 一フ エニルブチル] — 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3— （1,
1 ' ： 4 ' , 1〃 一テルフ エ二ルー 4一ィル） プロ ピオ ン酸 (化合物 7 - 1 7 )
• ( 2 S ) 一 3 — [ 2 - ( 1 — プロ モ） ナ フ チル] 一 2 — [ 3— [ ( 2 R S ) — 2—カルボキシー 4—フエニルブチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオン酸 （化合物 7— 1 8)
• ( 2 S ) - 2 - [ 3—ベンジル一 3— [ ( 2 R S ) - 2 カルボキシー 4一フ エニルブチル] ウ レイ ド] 一 3— ( 4 ビフ 二 リ ル） プロ ピオン酸 （化合物 7 — 1 9 )
• ( 2 S ) 一 2— [ 3—ベ ンジル一 3— [ ( 2 R S ) - 2 カルボキシ一 4ーフ ヱニルブチル] ウ レイ ド] 一 3— （2 ナフチル） プロ ピオ ン酸 （化合物 7— 2 0 )
• ( 2 S ) - 2 - [ 3— [ ( 2 R S ) 一 2—べン ジルォキシ — 2—力ルバモイルェチル] 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3— （ 4一 ビフ ヱ二 リ ル） プロ ピオ ン酸 （化合物 7— 2 1 ) 実施例 8
( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ ( 2 S or 2 R) — 2—ベ ン ジル ォキシ一 2—カルボキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] — 3— （ 4— ビフ ヱ二 リ ル） プロ ピオ ン酸 （化合物 8— 1 ) および （ 2 S) — 2 — [ 3 - [ ( 2 R or 2 S ) — 2 —ベン ジルォキシ一 2—カルボキシェチル] ― 3—ィ ソブチルゥ レ イ ド] — 3— （ 4— ビフヱ二 リ ル） プロ ピオン酸 （化合物 8 一 2 )
( 2 S ) -
Figure imgf000102_0001
—ベ ン ジルォキシ - 2 —ベン ジルォキシカルボニルェチル] 一 3 —ィ ソブチル ゥ レイ ド] — 3— （ 4— ビフ ヱ二 リ ル） プロ ピオ ン酸ベン ジ ルエステル （化合物 1 一 1 1、 2 5 2 m g ) の メ タ ノ ール ( 1. 6 m l ) — ク ロ 口ホルム （ 1 m l ) 混合溶液に、 1 N 水酸化リチウム （ 0. 8 m l ) を加え、 3時間搅拌する。 反 応液に 1 0 %クェン酸水溶液を加えて中性に した後、 減圧濃 縮してメ タノ ールおよびク ロ口ホルムを留去する。 得られる 溶液に 1 0 %クェン酸水溶液を加え、 舴酸ェチルで抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲルカラムク ロマ ト で精製し、 標記化合物 （化合物 8 — 1 ) 6 9 m g ( 3 7 %) および （化合物 8 — 2 ) 6 4 m g ( 3 4 %) をそれぞれ非晶 性粉末と して得る。
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 S or 2 R ) — 2 —ベンジル ォキシ一 2 —カルボキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — ( 4 — ビフヱ二リル） プロ ピオン酸 （化合物 8 — 1 ) 化合物 8 — 2のジァステ レオ異性体
[ ] Ό Δ 0 - 4 4. 6 ° ( c = 0. 3 6， ク ロ口ホル ム）
I R (K B r， c m一 1 ) 2 9 6 0 , 1 7 4 0 , 1 6 0 7 , 1 5 3 0 , 1 2 1 0 , 1 1 1 4 , 7 5 9 , 6 9 8
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R or 2 S ) — 2 —ベンジル ォキシ一 2 —カルボキシェチル] 一 3—イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — （ 4 一 ビフヱ二リル） プロ ピオン酸 （化合物 8 — 2 ) 化合物 8 — 1 のジァステ レオ異性体
[ α ] D 2 0 - 6 9. 8 ° ( c = 0. 3 6 , ク ロ 口ホル ム）
I R (K B r , c m一 1 ) 3 3 2 1 , 2 9 6 0 , 1 7 3 2 , 1 6 1 1， 1 5 3 0 , 1 2 0 9 , 1 1 1 2 , 7 5 8 , 6 9 8 実施例 8 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
0 • ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 S or 2 R ) 一 2 —べンジル ォキシ一 2 —カルボキシェチル] 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — （ 2 —ナフチル） プロ ピオ ン酸 （化合物 8 — 3 )
化合物 8 — 4のジァステ レオ異性体
[ α ] D 2 0 - 3 9. 0 ° ( c = l . 0 , ク ロ口ホルム） I R (K B r , c m一 1 ) 3 5 0 0〜 3 0 0 0 ( b r o a d ) , 2 9 5 7 , 1 7 1 9， 1 6 0 3， 1 5 2 9 , 1 4 5 4 , 1 2 0 9 , 1 1 0 9 · ( 2 S ) — 2 — [ 3 — [ ( 2 R or 2 S ) — 2 -ベン ジル ォキシ一 2 —カルボキシェチル] 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] — 3 — ( 2 —ナフチル） プロ ピオ ン酸 （化合物 8 — 4 )
化合物 8 — 3 のジァステ レオ異性体
[ a ] D 2 0 - 5 6. 0 ° ( c = l . 0 , ク ロ口ホルム） I R (K B r , c m— 1 ) 3 5 0 0〜 3 0 0 0 ( b r o a d ) , 2 9 5 8 , 1 7 3 6 , 1 6 0 1， 1 5 2 8 , 1 4 5 4， 1 2 1 3 , 1 1 1 3 実施例 9
( 2 S ) — 3 — （ 4 ー ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 S or 2 R ) 一 2 —カルボキシー 4 —フ エニルブチル] — 3 —イ ソプチルゥ （化合物 9 一 1 )
Figure imgf000104_0001
( 2 S ) - 3 - ( 4 一 ビフ ヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 S or 2 R ) 一 2 — tert. -ブ トキシカルボ二ルー 4 一フエ二 ルブチル] — 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸ベンジ ルエステル （化合物 1 一 8 4、 1 9 0 m g ) に 4 . O N塩酸 Zジォキサン （ 1 . 4 5 m l ) を加え、 室温で 9時間 3 0分 撹拌する。 反応液を減圧濃縮して得られる油状物をメ タノ ー ル （ 4 m l ) に溶解する。 窒素雰囲気下、 この溶液に、 2 0 %水酸化パラ ジゥムオン力一ボン （ 4 0 m g ) を加え、 水素 棼囲気下で 4 5分間撹拌する。 セライ ト ろ過によ りパラ ジゥ ムオンカーボンを除去し、 ろ液を減圧濃縮する。 得られる油 状物をシ リ カゲルカラムク ロマ トで精製 し、 標記化合物 （化 合物 9 — 1 ) 8 7 . 4 m g ( 6 1 . 5 %) を非晶性粉末と し て得る。
化合物 5 — 6 の単一の ジァステ レオ異性体
化合物 9 一 2のジァステレオ異性体
[ α ] D 2 0 一 2 3 . 3 ° ( c = 0 . 2 8， ク ロ 口ホル ム）
I R ( K B r , c m— 1 ) 3 4 3 5 , 2 9 5 8 , 1 7 2 8 , 1 6 0 6， 1 5 2 4 , 1 4 5 4 , 1 2 0 4 , 7 5 7 , 6 9 8 実施例 9 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • ( 2 S ) 一 3 — ( 4 — ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R or 2 S ) 一 2 —カルボキシー 4 —フ エニルブチル] 一 3 一イ ソ ブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 9 — 2 )
化合物 5 — 6の単一の ジァステレオ異性体
化合物 9 - 1 の ジァステ レオ異性体
2 0
[[ ] - 6 2 . 2 ° ( c = 0 . 3 2 , ク ロ 口ホル
D
ム）
I R ( K B r， c m一 1 ) 2 9 5 8 , 1 7 2 8 , 1 6 0 3 ,
03 - 1 5 2 3 , 1 4 5 3 , 1 2 0 4 , 7 5 7 , 6 9 8
• ( 2 S ) 一 2— [ 3— [ ( 2 S or 2 R ) 一 2—カルボキ シー 4ーフ ヱニルブチル] — 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 一 （2—ナフチル） プロ ピオ ン酸 （化合物 9一 3 )
化合物 7— 6の単一の ジァステ レオ異性体
化合物 9一 4のジァステ レオ異性体
2 0
[ 一 2 7, 2 ° ( c = 0. 5 0， ク ロ 口ホル
D
ム）
I R CK B c m ) 3 4 3 5, 295 7, 1 73 0,
1 6 0 2, 1 5 2 5 , 1 4 5 4 , 1 2 0 1 , 7 4 6 , 7 0 0
• ( 2 S ) 一 2— [ 3— [ ( 2 R or 2 S ) 一 2—カルボキ シー 4—フ エニルブチル] 一 3—イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 - (2—ナフチル） プロ ピオ ン酸 （化合物 9一 4 )
化合物 7 — 6の単一の ジァステ レオ異性体
化合物 9 一 3の ジァステ レオ異性体
[[な ] — 5 5, 2 ° ( c = 0. 4 9 , ク ロ 口ホル ム）
I R (K B r , c m— 1) 2 9 5 9, 1 7 3 0, 1 6 0 3,
1 5 2 6, 1 4 5 4 , 1 2 0 4 , 7 4 5 , 6 9 9 実施例 1 0
(2 S) — 3— ( 4— ビフ ヱ二 リ ル） 一 2— [ 3— [ ( 2 S or 2 R ) 一 2— ヒ ドロキシカルバモイルー 4一フ エニル プチル] — 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 1 0 - 1 ) 1 ) ( 2 S ) 一 3 — （ 4 一 ビフ ヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 S or 2 R) 一 2—カルボキシ一 4一フエニルブチル] 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸べンジルエステル (化合物 3 — 1 9、 1 2 5 m g ) o —ベン ジルヒ ドロキシ ァ ミ ン塩酸塩 （ 6 6 m g ) および 1 ー ヒ ドロキシベンゾ ト リ ァゾール （ 2 8 m g ) を塩化メ チ レン （ 2. 5 m l ) に懸濁 した後、 窒素雰囲気下、 N—メ チルモルホ リ ン （ 0. 0 9 m 1 ) および塩酸 1 ーェチルー 3 — ( 3 —ジメ チルァ ミ ノ プロ ピル） 力ルポジィ ミ ド塩酸埴 （ 4 0 m g ) を加え、 室温で 2 時間拢拌する。 反応液を減圧濃縮し、 得られる油状物に水を 加えた後、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を 1 0 %ク ェン酸、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得られる油状物を シ リ カゲルカラムク ロマ トで精製 し、 （ 2 S ) — 3 — ( 4 - ビフエ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 S or 2 R ) — 2 —ベ ン ジルォキシカルバモイル一 4 一フ エニルブチル] ― 3 —ィ ソ ブチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸べンジルエステル 1 3 0 m g ( 8 9 %) を得る。
[ a ] D 2 0 一 4 0. 4 ° ( c = 0. 3 6， メ タノール） I R ( F i 1 m, c m " 1 ) 3 4 4 5 , 3 1 8 4 , 3 0 2 8 , 2 9 5 8 , 1 9 5 3 , 1 8 7 9 , 1 7 4 1 , 1 6 3 2 , 1 5 1 8 , 1 4 5 4 , 1 3 8 6， 1 1 7 5 , 1 0 2 7 , 7 5 3， 6 9 6 2 ) 窒素雰囲気下、 （ 2 S ) — 3 — （ 4 — ビフ ユ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 S or 2 R ) — 2 —ベンジルォキシカル 'モイル一 4 ーフヱニルブチル] _ 3—イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオン酸べンジルエステル （ 1 0 9 m g ) のテ ト ラ ヒ ド 口フラ ン （ 5 m l ) 溶液に、 2 0 %水酸化パラ ジウムオ ン力 一ボン （ 1 2 m g) を加え、 水素雰囲気下で 4時間撹拌する。 セライ 卜ろ過により水酸化パラジウムオンカーボンを除去し、 ろ液を減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲルカ ラムク 口マ トで精製し、 標記化合物 （化合物 1 0 — 1 ) 5 1 m g ( 6 3 %) を非晶性粉末と して得る。
化合物 3 - 1 4の単一のジァステ レオ異性体
化合物 1 0 — 2の ジァステ レオ異性体
[ α ] D 2 0 一 1 5. 50 ( c = 0. 1 2， ク ロ 口ホル ム）
I R (K B r , c m— 1 ) 3 2 0 2 , 3 0 2 9 , 2 9 2 5, 1 8 8 0 , 1 7 2 5 , 1 6 2 6 , 1 5 1 9 , 1 4 5 3 , 1 2 0 4， 1 0 3 0 , 1 0 0 9 , 7 5 6， 6 9 8 実施例 1 0 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 · ( 2 S ) — 3 — ( 4 — ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 - [ ( 2 R or 2 S ) 一 2 — ヒ ドロキシカルバモイノレ一 4 — フ エニル プチル] — 3 —イ ソ プチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 1 0 - 2 )
化合物 3 - 1 4の単一のジァステ レオ異性体
化合物 1 0 — 1 のジァステ レオ異性体
• ( 2 S ) 一 3 — （ 4 — ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 S or 2 R ) 一 2 — ヒ ドロキシカルバモイルー 5 —メ チルへ キシル] 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 1 0 - 3 )
化合物 3 — 1 2の単一のジァステ レオ異性体
化合物 1 0 — 4の ジァステレオ異性体
• ( 2 S ) - 3 - ( 4 ー ビフユ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R or 2 S ) 一 2 — ヒ ドロキシカルバモイルー 5 —メ チルへ キシル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合物 1 0 - 4 )
化合物 3 — 1 2の単一の ジァステ レオ異性体
化合物 1 0 _ 3の ジァステ レオ異性体
• ( 2 S ) 一 3 — ( 4 — ビフヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — [ ( 2 S or 2 R ) 一 2 — ヒ ドロキシカルバモイルー 3 —フ ヱニル プロ ピル] 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸 （化合 物 1 0 — 5 )
化合物 3 — 1 3の単一のジァステ レオ異性体
化合物 1 0 — 6のジァステ レオ異性体
• ( 2 S ) — 3 — （ 4 ー ビフヱ二 リ ル） 一 2 — [ 3 - [ ( 2 R or 2 S ) — 2 — ヒ ドロキシカルバモイルー 4 一フ エニル プロ ピル] — 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] プロ ピオン酸 （化合 物 1 0 - 6 )
化合物 3 — 1 3の単一のジァステレオ異性体
化合物 1 0 — 5の ジァステレオ異性体
• ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 S or 2 R ) 一 2 —べンジル ォキシ一 2 — ヒ ドロキシカルバモイルェチル] — 3 —イ ソブ チルウ レイ ド] 一 3 — ( 4 - ビフ ヱ 二 リ ル） プロ ピオ ン酸 (化合物 1 0 — 7 )
化合物 3 — 1 6の単一のジァステ レオ異性体
化合物 1 0 — 8のジァステ レオ異性体
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 - [ ( 2 R or 2 S ) — 2 —ベンジル ォキシ一 2 — ヒ ドロキシカルバモイルェチル] 一 3 —イ ソブ チルウ レイ ド] 一 3 — ( 4 — ビフ エ 二 リ ル） プロ ピオ ン酸
(化合物 1 0 — 8 )
化合物 3 — 1 6の単一のジァステ レオ異性体
化合物 1 0 — 7のジァステ レオ異性体
• ( 2 S ) - 2 - [ 3 — [ ( 2 S or 2 R ) 一 2 — ヒ ドロキ シカルバモイ ルー 4 —フ ヱニルブチル] ― 3 —ィ ソブチルゥ レイ ド] — 3 — （ 2 —ナフチル） プロ ピオ ン酸 （化合物 1 0 一 9 )
化合物 3 — 1 7の単一のジァステ レオ異性体
化合物 1 0 — 1 0のジァステ レオ異性体 · ( 2 S ) 一 2 — [ 3 — [ ( 2 R or 2 S ) 一 2 — ヒ ドロキ シカノレバモイ ルー 4 ―フ ェニルプチル] ― 3 —ィ ソブチルゥ レイ ド] 一 3 — （ 2 —ナフチル） プロ ピオ ン酸 （化合物 1 0 - 1 0 )
化合物 3 — 1 7の単一のジァステ レオ異性体
化合物 1 0 — 9のジァステ レオ異性体 ま た、 （ 2 S ) — 3 — ( 4 — ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — ( 2 — ヒ ドロキシカル 'モイルェチル） 一 3 —イ ソブチルゥ レイ ド] プロ ピオン酸 （化合物 3— 1 0 ) も、 同様に合成で さる
[製剤例]
本発明化合物の経口剤および注射剤の一般的な製剤例を以 下に示す。
1 ) 錠剤
処方 1 1 0 0 m g中
本発明化合物 丄 m g 乳糖 6 6 . 4 m g ト ウ モ ロ コ シデンプン 2 0 m g カルボキ シメ チルセノレロ ース カ ル シ ウ ム 6 m g ヒ ドロキシプロ ピルセノレロース 4 m g ステア リ ン酸 マグネ シウム 0 . 6 m g 上記処方の錠剤に、 コ ーティ ング剤 （例えば、 ヒ ドロキシ プロ ピルメ チルセルロ ース、 マク ロ ゴール、 シ リ コ ン樹脂等 通常のコ ーティ ング剤） 2 m gを用いてコーティ ングを施し、 目的とする コーティ ング錠を得る （以下の処方の錠剤も同じ）
処方 2 1 0 0 m g中
本発明化合物 5 m g 乳糖 6 2 . 4 m g ト ウ モ ロ コ シデンプン 2 0 m g カルボキ シ メ チルセルロ ース カルシウム 6 m g ヒ ドロキ シプロ ピルセノレロ ース 4 m g ステア リ ン酸 マグネ シウム 0 . 6 m g コーティ ング剤 2 m g 処方 3 1 0 0 m g中
本発明化合物 2 0 m g 乳糖 5 1 m g ト ウ モ ロ コ シデンプン 1 5 m g カルボキ シメ チルセルロ ース カルシ ウム 5 m g ヒ ドロキ シプロ ピノレセノレロ ース 5 m g ステア リ ン酸 マグネ シ ウ ム 1 m g タ ルク 1 m g コ ーテ ィ ング剤 2 m g 処方 4 1 0 0 m g中
本発明化合物 4 0 m g 乳糖 3 4 m g ト ウモ ロ コ シデンプン 1 0 m g カルボキ シメ チルセルロ ース カ ルシ ウ ム 5 m g ヒ ドロ キ シプロ ピゾレセルロ ース 5 m g ステア リ ン酸 マグネ シ ウ ム 2 m g タ ルク 2 m g コ ーティ ン グ剤 2 m g 処方 5 2 2 0 m g中
本発明化合物 1 0 0 m g 乳糖 6 7 m g ト ウ モロ コ シデンプン 2 0 m g カルボキ シメ チソレセノレロ ース カルシ ウ ム 1 0 m g ヒ ドロキ シプロ ビルセルロ ース 1 0 m g ステア リ ン酸 マグネ シウム 4 m g タルク 4 m g コ ーティ ング剤 5 m g
2 ) 力プセル剤
処方 1 1 5 0 m g中
本発明化合物 5 m g 乳糖 4 5 m g 本発明化合物と乳糖の混合比を変える こ とによ り、 本発明 化合物の成分量が 1 0m gZカプセル、 S Om gZカプセル、 5 O m gZカプセル、 1 0 O g/カプセルのカプセル剤も 誠 ¾ίした o 3 ) 顆粒剤
処方 1 1 0 0 m g中
本発明化合物 3 0 m g マ ンニ ト ール 4 6. 5 m g ポ リ ビニルピロ リ ドン - 3 0 7 m g オイ ドラギッ ト R L 1 5 m g 卜 リ アセチ ン 1. 5 m g 処方 2 1 3 0 m g中
本発明化合物 5 0 m g 乳糖 5 5 m g ノ 'レイ シ ョ デンプン 2 0 m g ヒ ドロキシプロ ピルセル口一ス 4 m g タルク 微量 4 ) 注射剤
処方 1 1 0 m 1 中
本発明化合物 1 0 0 0 m g 塩化ナ ト リ ウム 9 0 m g 水酸化ナ ト リ ウム 適量 滅菌精製水 適量 発明の効果
[薬理試験]
エン ドべプチダーゼ 2 4. 1 1活性の測定法と して、 N— ダン シル一 D-ァラニルーグ リ シルー p-二 ト ロ フ ヱニルァラ二 ルーグリ シン （ D A G N P G ) を基質と して用いて、 グリ シ ンと p- ニ ト ロフヱニルァラニン間のペプチ ド結合の切断の 程度によって酵素活性を測定する Florentin らの方法が知 られている （Anal. B iochera. , 141, 62-69 (1984)) 。 そこ で、 この文献に記載された方法に準じて、 本発明化合物のェ ン ドぺプチダ一ゼ 2 4. 1 1 への作用を検討した。
(実験方法）
酵素標品は、 Malfloy らの方法 （J. Biol. Chem. , 259, 1 4365-14370 (1984) ) に準じて、 以下の方法により ラ ッ ト腎 臓から抽出したものを用いた。
W i s t a r系ラ ッ トから腎臓を摘出 し、 ト リ スー塩酸緩 衝液 （ 5 mM、 p H 7. 4、 1 2 5 mMの D- マ ンニ ト ール および 1 2 m Mの塩化マグネシウムを含む） 中でホモジナイ ズした後、 低速遠心 （ 1 , 0 0 0 X g ) して上清を得た。 そ の上清を 1 2 0分間高速遠心 （ 7 , O O O x g ) して得られ たペレツ トを ト リス—塩酸緩衝液 （ 2. 5 mM、 p H 7. 4、 6 2. 5 mMの D- マンニ トールおよび 6 mMの塩化マグネ シゥムを含む） に懸濁した。 再度低速遠心、 高速遠心の操作 をして得られたペレツ トをへぺス緩衝液 （ 5 mM、 p H 7. 4 ) に懸濁することにより酵素標品を得た。
次に、 本発明化合物の酵素標品への作用を検討するため、 表 1 の組成の混合溶液を用いて下記の反応条件で反応を行つ た。 表 1
Figure imgf000115_0001
上記溶液 1 5 0 1 を 3 7 °Cで 3 0分間イ ンキュベー シ ョ ン した。 これを 1 0 0 °Cで 5分間煮沸した後、 ト リ ス—塩酸 緩衝液 （ 5 0 mM、 p H 7. 4 ) を 1 . 3 5 m l 加え、 5分 間中速遠心 （ 5， 0 0 0 X g ) して上清を得た。 その上清の 蛍光強度 （波長 3 4 2 n mで励起、 5 6 2 n mで発光） を測 定した。
被験化合物の酵素標品に対する阻害作用の程度は、 下記の 式により求めた阻害率で示す。 A— B
阻害率 （％) = x 0 0
A
A ： 被験化合物非存在下での反応液の蛍光強度 B ： 被験化合物存在下での反応液の蛍光強度
(結果）
表 2 に実験結果の一例と して、 化合物 5— 1、 化合物 5— 6、 化合物 5 - 2 1、 化合物 7 - 3、 化合物 7— 6、 化合物 8— 1、 化合物 9 一 1、 化合物 1 0— 1 におけるエ ン ドぺプ チダーゼ 2 4 . 1 1 を 5 0 %阻害するのに要した濃度 （ I C
5 0ソ を不" 5 0
2
Figure imgf000116_0001
表 2 に示されるよ うに、 本発明化合物はェ ン ドぺプチダ一 ゼ 2 4 . 1 1 活性を低濃度で顕著に阻害する こ とが認められ た。
以上のこ とから、 本発明化合物は優れたエン ドべプチダー
4 一 ゼ 2 4 . 1 1 阻害活性を有しており、 ェ ン ドぺプチダーゼ 2 4 . 1 1が関与する疾患である心不全、 高血圧等の心血管系 疾患、 腎不全等の腎疾患、 下痢、 胃酸過多等の胃腸障害、 肥 満症等の内分泌 · 代謝性疾患、 リ ウマチ等の自己免疫疾患な どの治療剤および筋肉痛、 片頭痛等に対する鎮痛剤と して広 い医薬用途を有し、 さ らに、 ア ンジォテ ン シ ン変換酵素に対 する抑制活性を有している ことを考え併せると、 心不全、 高 血圧等の心血管系疾患治療剤と して特に優れたものである こ とが明らかである。 産業上の利用可能性
本発明は、 エン ドべプチダ一ゼ 2 4 . 1 1 に対して阻害作 用を有し、 心不全、 高血圧等の心血管系疾患、 腎不全等の腎 疾患、 下痢、 胃酸過多等の胃腸障害、 肥満症等の内分泌 ， 代 謝性疾患、 リ ウマチ等の自己免疫疾患などの治療剤および筋 肉痛、 片頭痛等に対する鎮痛剤と して有用な新規 1 , 3 —ジ アルキルウ レァ誘導体である。
5 一

Claims

請求の範囲 下記一般式 [ I ] で示される化合物およびその塩
Figure imgf000118_0001
[式中、 R 1 はエステル、 ア ミ ドまたは ヒ ドロキサム酸に 変換されていてもよいカルボキシル基、 またはエステルに変 換されていてもよいホスホ ン酸基を示す。
R 2 は水素原子、 低級アルキル基、 フ エニル低級アルキル 基、 低級アルコキシ基またはフヱニル低級アルコキシ基を示 し、 該フ ヱニル低級アルキル基および該フ ヱニル低級アルコ キシ基のフ ヱニル環はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ド ロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキ レン ジォキン基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基または低級アルキルア ミ ノ基で置換され ていてもよい。
R 3 は低級アルキル基またはフ ヱニル低級アルキル基を示 し、 該フヱ二ル低級アルキル基のフヱニル環はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキ シ基、 低級アルコキシ基または低 級アルキレ ン ジォキシ基で置換されていてもよい。
R 5 はエステル、 ア ミ ドまたは ヒ ドロキサム酸に変換され ていてもよいカルボキシル基、 またはエステルに変換されて いてもよいホスホ ン酸基を示す。
R 4 は下記一般式 [XI] 、 [XI I] または [XI I I]で表される 基を示す。
Figure imgf000118_0002
6
Figure imgf000119_0001
[ XIII ]
R 6 は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロ キシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキ レンジォキシ基、 二 ト ロ基、 ア ミ ノ基または低級アルキルア ミ ノ基を示す。
R 7 は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロ キシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキ レンジォキシ基、 二 ト ロ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基、 置換基で置換さ れていてもよいフ ユニル基または置換基で置換されていても よいナ フチル基を示し、 前記の置換基とはハロゲン原子、 低 級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アル キ レ ンジォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基または低級アルキル ア ミ ノ基を示す。
R u は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロ キシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキ レンジォキシ基、 二 ト ロ基、 ア ミ ノ基ま たは低級アルキルア ミ ノ基を示す。
は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロ キシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキ レンジォキシ基、 二 ト ロ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基、 置換基で置換さ れていてもよいフ ヱニル基または置換基で置換されていても よいナフチル基を示し、 前記の置換基とはハロゲン原子、 低 級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アル キ レンジォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基または低級アルキル ァ ミ ノ基を示す。
R 1 0 は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ド ロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキ レ ン ジォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基、 置換基で置換 されていてもよいフ ヱニル基または置換基で置換されていて もよいナフチル基を示し、 前記の置換基とはハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級ァ ルキ レ ンジォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基または低級アルキ ルァ ミ ノ基を示す。
Aは低級アルキ レ ン基を示す。
n は 0 または 1 を示す。 ]
2 . 下記一般式 [ I ] で表わされる化合物およびそ の塩類。
Figure imgf000120_0001
[式中、 R 1 は低級アルキルエステル、 低級アルカ ノ ィル ァ ミ ノ低級アルキルエステル、 フ ヱニル低級アルキルエステ ル、 フ ヱニルエステルも し く はィ ンダニルエステルに変換さ れていてもよいカルボキシル基 ； ア ンモニア、 低級アルキル ア ミ ンも し く はフ ヱニル低級アルキルア ミ ンとのア ミ ドに変 換されていてもよいカルボキシル基 ； ヒ ドロキサム酸に変換 されていてもよいカルボキ シル基 ； または低級アルキルエス テルに変換されていてもよいホスホ ン酸基を示し、 該フ エ二 ル低級アルキルエステル、 該フ ヱニルエステルおよび該フ ェ ニル低級アルキルア ミ ンのフ ヱ二ル環はハロゲン原子、 低級 アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキ
8 一 レンジォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ 基または低級アルカノィルァ ミ ノ基で置換されていてもよい。
R 2 は水素原子、 低級アルキル基、 フ ユニル低級アルキル 基、 低級アルコキシ基またはフヱニル低級アルコキシ基を示 し、 該フヱニル低級アルキル基および該フヱニル低級アルコ キシ基のフ ヱ ニル環はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ド ロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキ レンジォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基または低級アルキルア ミ ノ基で置換され ていてもよい。
R 3 は低級アルキル基またはフ ヱニル低級アルキル基を示 し、 該フ ヱニル低級アルキル基のフヱ二ル環はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基または低 級アルキ レンジォキシ基で置換されていてもよい。
R 5 は低級アルキルエステル、 低級アルカノ ィルア ミ ノ低 級アルキルエステル、 フ エニル低級アルキルエステル、 フ エ ニルエステルも し く はィ ンダニルエステルに変換されていて もよいカルボキシル基 ； ア ンモニア、 低級アルキルア ミ ンも し く はフエニル低級アルキルア ミ ンとのア ミ ドに変換されて いてもよいカルボキシル基 ； ヒ ドロキサム酸に変換されてい てもよいカルボキシル基 ； または低級アルキルエステルに変 換されていてもよいホスホ ン酸基を示し、 該フ ニル低級ァ ルキルエステル、 該フヱニルエステルおよび該フヱニル低級 アルキルア ミ ンのフ ヱ二ル環はハロゲン原子、 低級アルキル 基、 ヒ ドロキ シ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキ レ ンジォ キシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基または 低級アルカノ ィルア ミ ノ基で置換されていてもよ t
R "1 はは下記一般式 [XI] 、 [XI I] または [XI II]で表される 基を示す
9 一
Figure imgf000122_0001
R 6 は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロ キシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキ レン ジォキシ基、 二 ト ロ基、 ア ミ ノ基または低級アルキルア ミ ノ基を示す。
R ' は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロ キシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキ レ ンジォキシ基、 二 ト ロ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基、 置換基で置換さ れていてもよいフ エニル基または置換基で置換されていても よいナフチル基を示し、 前記の置換基と はハロゲン原子、 低 級アルキル基、 ヒ ドロキン基、 低級アルコキシ基、 低級アル キ レ ン ジォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基または低級アルキル ア ミ ノ基を示す。
R o は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロ キシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキ レ ンジォキシ基、 二 ト ロ基、 ア ミ ノ基ま たは低級アルキルア ミ ノ基を示す。
R は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロ キシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキ レンジォキシ基、 二 ト ロ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基、 置換基で置換さ れていてもよいフ ヱニル基ま たは置換基で置換されていても よいナフチル基を示し、 前記の置換基と はハロゲン原子、 低 級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アル キ レンジォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基または低級アルキル ァ ミ ノ基を示す。
R A 0 は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ド ロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキ レ ンジォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルア ミ ノ基、 置換基で置換 されていてもよいフユニル基または置換基で置換されていて もよいナフチル基を示し、 前記の置換基とはハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級ァ ルキ レ ンジォキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基または低級アルキ ルァ ミ ノ基を示す。
Aは低級アルキ レ ン基を示す。
n は 0 または 1 を示す。 ]
3 . 下記一般式 [ I ] で表わされる化合物およびそ の塩類。
Figure imgf000123_0001
[式中、 R 1 は低級アルキルエステル、 低級アルカ ノ ィル ア ミ ノ低級アルキルエステル、 フ エニル低級アルキルエステ ル、 低級アルコキシフヱニルエステル、 低級アルカノ ィルァ ミ ノ フ エニルエステルも し く はィ ンダニルエステルに変換さ れていてもよいカルボキシル基 ； ア ンモニアとのア ミ ドに変 換さていてもよいカルボキシル基 ； ヒ ドロキサム酸に変換さ れていてもよいカルボキシル基 ； または低級アルキルエステ ルに変換されていてもよいホスホ ン酸基を示す。
R は水素原子、 低級アルキル基、 フ ユニル低級アルキル 基、 低級アルコキシ基またはフヱニル低級アルコキシ基を示 す。
R ° は低級アルキル基ま たはフ ヱニル低級アルキル基を示 す。
R " は低級アルキルエステル、 低級アルカ ノ ィルァ ミ ノ低 級アルキルエステル、 フ ヱニル低級アルキルエステル、 低級 アルコキシフ ヱニルエステル、 低級アルカ ノ ィルァ ミ ノ フエ ニルエステルも し く はィ ンダニルエステルに変換されていて もよい力ルボキシル基 ； ア ンモニアとのア ミ ドに変換されて いてもよいカルボキシル基 ； またはヒ ドロキサム酸に変換さ れていてもよいカルボキシル基を示す。
RR 44 はは下記一般式 [XI] 、 [XI I] または [XI I I]で表される 基を示
Figure imgf000124_0001
R 6 は水素原子ま たはニ ト ロ基を示す。
R ' は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロ キシ基、 低級アルコキ シ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基またはフ エ 二ル基を示す。
R Q および R 9 は水素原子を示す。
R 0 は水素原子、 ハロゲン原子または低級アルコキシ基
2 2 を示す。
Aは低級アルキレ ン基を示す
nは 1 を示す。 ]
4 . 下記一般式 [ I ] で表わされる化合物およびそ の塩類
Figure imgf000125_0001
[式中、 R 1 は低級アルキルエステル、 低級アルカノ ィル ァ ミ ノ低級アルキルエステル、 フ エニル低級アルキルエステ ル、 低級アルコキシフエニルエステル、 低級アルカノ ィルァ ミ ノ フ エニルエステルも し く はィ ンダニルエステルに変換さ れていてもよいカルボキシル基 ； ヒ ドロキサム酸に変換され ていてもよいカルボキシル基 ； または低級アルキルエステル に変換されていてもよいホスホ ン酸基を示す。
R 2 は水素原子、 低級アルキル基、 フ ユニル低級アルキル 基またはフヱニル低級アルコキシ基を示す。
R ° は低級アルキル基を示す。
R 5 は低級ァルキルエステル、 フ エ二ル低級アルキルエス テルも し く は低級アルカノ ィルア ミ ノ フエ二ルエステルに変 換されていてもよいカルボキシル基を示す。
R 4 は下記一般式 [XI] 、 [XI I] または [XI I I]で表される 基を示す。
Figure imgf000125_0002
Figure imgf000126_0001
R 6 は水素原子または二 ト ロ基を示す
R ' は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基またはフ ユ二ル基を示す。
R " および R 9 は水素原子を示す。
R 1 0 は水素原子、 ハロゲン原子または低級アルコキシ基 を示す。
Aは低級アルキ レ ン基を示す。
nは 1 を示す。 ]
5 . R ··· がェチルエステル、 ブチルエステル、 イ ソ プロ ピルエステル、 イ ソブチルエステル、 tert. -ブチルエス テル、 ァセ ト ア ミ ドエチルエステル、 ベン ジルエステル、 メ トキシ フ エニルエステル、 ァセ ト ア ミ ドフ エ ニルエステルも し く はィ ンダニルエステルに変換されていてもよいカルボキ シル基 ； ヒ ドロキサム酸に変換されていてもよいカルボキ シ ル基 ； またはェチルエステルに変換されていてもよいホスホ ン酸基を、 R 2が水素原子、 イ ソペンチル基、 ベン ジル基、 フエネチル基、 フ ヱニルプロ ピル基、 フ ヱニルブチル基また はベン ジルォキン基を、 R がイ ソブチル基を、 R 4がビフ ェニ リ ル基、 フルォロ ビフ エ二 リ ル基、 ク ロ ロ ビフ エ二 リ ル 基、 メ チルビフ ヱニ リ ル基、 メ トキシビフ ヱ二 リ ル基、 ニ ト ロ ビフエニ リ ノレ某、 テルフエ二リ ル基、 ナフチルフエニル基、 ナフチル基、 プロモナフチル基またはメ トキシナフチル基を、
R "がメ チルエステル、 ベンジルエステルも し く はァセ ト ァ ミ ドフ ヱニルエステルに変換されていてもよいカルボキシル 基を示し、 Aがメチ レン基を示す請求項 4記載の化合物およ びその塩類。
6 下記一般式 [ I ] で表わされる化合物およびそ の塩類
Figure imgf000127_0001
[式中、 R A は低級アルキルエステル、 フヱニル低級アル キルエステル、 低級アルコキシフ ユニルエステルまたはィ ン ダニルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基を示 す。
R ム は水素原子、 低級アルキル基、 フ ユニル低級アルキル 基またはフ ユニル低級アルコキシ基を示す。
R 3 は低級アルキル基を示す。
R ° は低級アルキルエステルまたはフ ヱニル低級アルキル エステルに変換されていてもよいカルボキシル基を示す。
R "1 は下記一般式 [XI] または [XIII]で表される基を示す。
Figure imgf000127_0002
R 6 は水素原子を示す。
R 7 は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基または フ ェニル基を示す。
R 1 Gは水素原子または低級アルコキシ基を示す。
Aは低級アルキレン基を示す。
nは 1 を示す。 ]
7. R 1 がェチルエステル、 ブチルエステル、 イ ソ プロ ピルエステル、 イ ソブチルエステル、 tert. -ブチノレエス テル、 ベン ジルエステル、 メ トキシフ エ二ルエステルまたは イ ンダニルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基 を、 R が水素原子、 イ ソペンチル基、 ベン ジル基、 フエネ チル基、 フヱニルプロ ピル基、 フ ヱニルブチル基またはベン ジルォキシ基を、 R がイ ソブチル基を、 R 4がビフ ヱニ リ ル基、 フルォロ ビフ ヱニ リ ル基、 メ トキ シ ビフ ヱ二 リ ル基、 テルフ エ二 リ ル基、 ナフチル基またはメ トキシナフチル基を、 R "がメ チルエステルも し く はべンジルエステルに変換され ていてもよいカルボキシル基を示し、 Aがメ チレン基を示す 請求項 6記載の化合物およびその塩類。
8 . R 4 が下記一般式 [XI] 、 [XII] ま た は [XIII]で表される基である請求項 2記載の化合物およびその
¾m o
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
【xiu】
6
[式中、 R u は水素原子またはニ トロ基を示す。
R 7 は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロ キシ基、 低級アルコキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基またはフヱ 二ル基を示す。
R uおよび R 9は水素原子を示す。
R 1 0は水素原子、 ハロゲン原子または低級アルコキシ基 を示す。 ]
9. R 4 が下記一般式 [XI] 、 [XII] ま た は [XIII]で表される基である請求項 2記載の化合物およびその 塩類。
Figure imgf000129_0002
Figure imgf000129_0003
[式中、 R 6
は水素原子またはニ ト ロ基を示す。
R 7
は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基またはフユ二ル基を示す
R 8および R は水素原子を示す,
R 0
は水素原子、 ハロゲン原子または低級アルコキシ基 を示す。 ]
1 0 . R 力 ビフ ヱ 二 リ ル基、 フ ルォ ロ ビフ エ二 リ ル 基、 ク ロ ロ ビフ エ二 リ ル基、 メ チルビフ ヱニ リ ル基、 メ トキ シ ビフ エ 二 リ レ基、 ニ ト ロ ビフ ヱニ リ ノレ基、 テノレフ エ ニ リ レ 基、 ナ フチルフ ヱニル基、 ナフ チル基、 プロ モナフチル基ま たはメ トキシナフチル基を示す請求項 2記載の化合物および その塩類。
1 1 . R 4が下記一般式 [XI] または [XI I I]またはで 表される基である請求項 2記載の化合物およびその塩類。
Figure imgf000130_0001
[式中、 R 6 は水素原子を示す。
R 7 は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基または フエ二ル基を示す。
R 1 Q は水素原子または低級アルコキシ基を示す。 ]
1 2 . R ， 力く ビフ エ 二 リ ル基、 フ ルォロ ビフ エ 二 リ ル 基、 メ ト キ シ ビフ エ二 リ ル基、 テルフ エ 二 リ ル基、 ナフチル 基またはメ トキシナフチル基を示す請求項 2記載の化合物お よびその塩類。
3 . R "が低級アルキル基またはフヱニル低級アル キル基を示す請求項 2記載の化合物およびその塩類。
1 4 . R "がイ ソプチル基を示す請求項 2記載の化合 物およびその塩類。
1 5 . R ムが水素原子、 低級アルキル基、 フ ヱニル低 級アルキル基、 低級アルコキシ基またはフ ヱニル低級アルコ キシ基を示す請求項 2記載の化合物およびその塩類。
1 6 . が水素原子、 イソペンチル基、 ベンジル基、 フ エネチル基、 フヱニルプロ ピル基、 フ ヱニルブチル基また はベン ジルォキシ基を示す請求項 2記載の化合物およびその
1 7 . R 1が低級アルキルエステル、 低級アルカノ ィ ルア ミ ノ低級アルキルエステル、 フ ヱニル低級アルキルエス テル、 低級アルコキシフエニルエステル、 低級アルカ ノ ィル ァ ミ ノ フ ヱニルエステルも し く はィ ンダニルエステルに変換 されていてもよいカルボキシル基 ； アンモニア とのア ミ ドに 変換されていてもよいカルボキシル基 ； ヒ ドロキサム酸に変 換されていてもよいカルボキシル基 ； または低級アルキルェ ステルに変換されていてもよいホスホン酸基を、 R 5 が低級 アルキルエステル、 低級アルカ ノ ィルア ミ ノ低級アルキルェ ステル、 フ ヱニル低級アルキルエステル、 低級アルコ キ シフ ェニルエステル、 低級アルカノ ィルア ミ ノ フエニルエステル も し く はィ ンダニルエステルに変換されていてもよいカルボ キシル基 ； ア ンモニアとのア ミ ドに変換されていてもよい力 ルポキシル基 ； またはヒ ドロキサム酸に変換されていてもよ いカルボキシル基を示す請求項 2記載の化合物およびその塩
1 8 . . R 丄 が低級アルキルエステル、 低級アルカノ ィ ルア ミ ノ 低級アルキルエステル、 フ エニル低級アルキルエス テル、 低級アルコキシフ エニルエステル、 低級アルカノ ィル ア ミ ノ フ ヱニルエステルも し く はィ ンダニルエステルに変換 されていてもよいカルボキシル基 ； ヒ ドロキサム酸に変換さ れていてもよいカルボキシル基 ； または低級アルキルエステ ルに変換されていてもよいホスホ ン酸基を、 R 5が低級アル キルエステル、 フ ヱニル低級アルキルエステルも し く は低級 アルカ ノ ィルァ ミ ノ フ エニルエステルに変換されていてもよ いカルボキシル基を示す請求項 2記載の化合物およびその塩
1 9 . R 1 がェチルエステル、 ブチルエステル、 イ ソ プロ ピルエステル、 イ ソブチルエステル、 tert . -ブチルエス テル、 ァセ 卜 ア ミ ドエチルエステル、 ベンジルエステル、 メ トキシフ エニルエステル、 ァセ ト ア ミ ドフ エ二ルエステルも し く はィ ンダニルエステルに変換されていてもよいカルボキ シル基 ； ヒ ドロキサム酸に変換されていてもよいカルボキシ ル基 ； またはェチルエステルに変換されていてもよいホスホ ン酸基を、 R 5がメ チルエステル、 ベン ジルェ,ステルも し く はァセ トア ミ ドフ エ二ルエステルに変換されていてもよい力 ルポキシル基を示す請求項 2記載の化合物およびその塩類。
2 0 . R 丄 が低級アルキルエステル、 フ ヱニル低級ァ ルキルエステル、 低級アルコキシフエニルエステルも し く は ィ ンダニルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基 を、 R 5が低級アルキルエステルも し く はフユニル低級アル キルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基を示す 請求項 2記載の化合物およびその塩類。
2 1. R 1 がェチルェステル、 ブチルエステル、 イ ソ プロ ピルエステル、 イ ソブチルエステル、 tert. -ブチルエス テル、 ベン ジルエステル、 メ トキシフ ヱニルエステルも し く はィ ンダニルエステルに変換されていてもよいカルボキシル 基を、 R 3がメ チルエステルも し く はべンジルエステルに変 換されていてもよいカルボキシル基を示す請求項 2記載の化 合物およびその塩類。
2 2. R 3が低級アルキル基またはフ ヱニル低級アル キル基を、 R 4が下記一般式 [XI] 、 [XII] または [XIII]で 表される基を示す請求項 2記載の化合物およびその塩類。
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000133_0002
6
[式中、 R υ は水素原子またはニ ト ロ基を示す。
R ' は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロ キシ基、 低級アルコキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基またはフ エ
- 13 二ル基を示す
R 8Dおよび R 9。は水素原子を示す。
R 0
は水素原子、 ハロゲン原子または低級アルコキシ基 を示す。 ]
2 3 . R 3が低級アルキル基を、 が下記一般式 [XI] 、 [XII] または [XII I]で表される基を示す請求項 2記 載の化合物およびその塩類。
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000134_0002
[式中、 R 6 は水素原子またはニ ト ロ基を示す。
R 7 は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基またはフ ヱニル基を示す。
R Oおよび R 9 は水素原子を示す。
R 1 0は水素原子、 ハロゲン原子または低級アルコキシ基 を示す。 ] 2 4 . R 3がイ ソブチル基を、 R 4がビフユ二 リル基、 フルォロ ビフ エ二 リ ル基、 ク ロ ロ ビフ エ二 リ ル基、 メ チルビ フ エ二 リ ル基、 メ トキシビフ エ二 リ ル基、 ニ ト ロ ビフ エ二 リ ル基、 テルフ ヱニリ ル基、 ナフチルフエニル基、 ナフチル基、 プロモナフチル基またはメ トキシナフチル基を示す請求項
2記載の化合物およびその塩類。
2 5 . R が低級アルキル基を、 R 4が下記一般式 [XI] または [XII I]で表される基を示す請求項 2記載の化合 物およびその塩類。
Figure imgf000135_0001
[式中、 R ϋは水素原子を示す。
R ' は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基または フヱニル基を示す。
R 0
は水素原子または低級アルコキシ基を示す。 ]
2 6 . R 3がイソブチル基を、 R 4がビフヱニリル基、 フルォロ ビフ エ二 リ ル基、 メ トキシビフ エ二 リ ゾレ基、 テルフ ェニリル基、 ナフチル基またはメ トキシナフチル基を示す請 求項 2記載の化合物およびその塩類。
2 7 . R 2が水素原子、 低級アルキル基、 フユニル低 級アルキル基、 低級アルコキシ基またはフヱニル低級アルコ キシ基を、 R 3が低級アルキル基またはフエニル低級アルキ ル基を、 が下記一般式 [XI] 、 [XI I] または [XI I I]で表 される基を示す請求項 2記載の化合物およびその塩類。
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000136_0002
[式中、 R 6は水素原子またはニ ト ロ基を示す。
R ' は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロ キシ基、 低級アルコキシ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基またはフエ 二ル基を示す。
R Qおよび R °は水素原子を示す。
R 1 0 は水素原子、 ハロゲン原子または低級アルコキシ基 を示す。 ]
2 8. R "が水素原子、 低級アルキル基、 フヱニル低 級アルキル基またはフエニル低級アルコキシ基を、 R 3が低 級アルキル基を、 R 4 が下記一般式 [XI] 、 [XII] ま たは [XIII]で表される基を示す請求項 2記載の化合物およびその 塩類。
Figure imgf000136_0003
Figure imgf000137_0001
[ Xili ]
6
[式中、 R υ は水素原子またはニ ト ロ基を示す
7
R ' は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基またはフ ヱニル基を示す。
R 8 および R 9 は水素原子を示す
0
R 1 0 は水素原子、 ハロゲン原子または低級アルコキシ基 を示す。 ]
2 9 . R 2が水素原子、 ィソペンチル基、 ベンジル基、 フエネチル基、 フエニルプロ ピル基、 フエニルブチル基また はベンジルォキシ基を、 R がイ ソブチル基を、 R 4がビフ ェ ニ リ メレ基、 フ ノレォロ ビフ エ ニ リ ノレ基、 ク ロロ ビフ エ 二 リ レ 基、 メ チル ビフ ヱ ニ リ ル基、 メ トキ シ ビフ エ二 リ ル基、 ニ ト 口 ビフヱ二リ ル基、 テルフエ二リル基、 ナフチルフエニル基、 ナフチル基、 プロモナフチル基またはメ トキシナフチル基を 示す請求項 2記載の化合物およびその塩類。
3 0 . R 2が水素原子、 低級アルキル基、 フユニル低 級アルキル基またはフヱニル低級アルコキシ基を、 R 3が低 級アルキル基を、 R 4が下記一般式 [XI] または [XI I I]で表 される基を示す請求項 2記載の化合物およびその塩類。
Figure imgf000137_0002
[式中、 R 6 は水素原子を示す。
R ' は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基または フ ュニル基を示す。
R 1 D は水素原子または低級アルコキシ基を示す。 ]
3 1. R 2が水素原子、 ィ ソペンチル基、 ベンジル基、 フ ヱネチル基、 フ ヱニルプロ ピル基、 フ ヱニルブチル基また はベン ジルォキシ基を、 R 3がイ ソプチル基を、 R 4がビフ ェニ リ ル基、 フルォロ ビフ ヱニ リ ル基、 メ トキ シ ビフ ヱニ リ ル基、 テルフ ヱニ リ ル基、 ナフチル基ま たはメ トキシナフチ ル基を示す請求項 2記載の化合物およびその塩類。
3 2. 3 — （ 4 ー ビフエ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — ( 2 - カルボキシェチル） 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] プロ ピオン 酸およびその塩類。
3 3. 3 — （ 4 ー ビフエ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — （ 2 — カルボキシー 5 —メ チルへキシル） 一 3 —イ ソ プチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸およびその塩類。
3 4. 3 — （ 4 ー ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — ( 2 - カルボキシー 4 一フ エニルブチル） 一 3 —ィ ソブチルゥ レイ ド] プロ ピオ ン酸およびその塩類。
3 5. 2 - [ 3 — （ 2 —ベンジルォキ シー 2 —カルボ キシェチル） 一 3 —イ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — （ 4 ー ビフ ェニ リ ル） プロ ピオ ン酸およびその塩類。 3 6 , 2 - [ 3 - ( 2 —カルボキシェチル） 一 3 —ィ ソブチルウ レイ ド] 一 3 — （ 2 —ナフチル） プロ ピオ ン酸お よびその塩類。 3 7. 2 — [ 3 — （ 2 —カルボキシー 4 ーフ ヱニルブ チル） 一 3 —イ ソプチルゥ レイ ド] 一 3 — （ 2 —ナフチル） プロ ピオン酸およびその塩類。
3 8. ( 2 S ) — 3 - ( 4 — ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 - ( 2 —カルボキシェチル） 一 3—イソブチルウ レイ ド] プロ ピオ ン酸およびその塩類。
3 9. ( 2 S ) 一 3 — （ 4 ー ビフ エ二 リ ル） 一 2 — [ 3 — （ 2 —ブ トキシカルボニルェチル） 一 3 —イ ソブチル ウ レイ ド] プロ ピオ ン酸およびその塩類。
4 0. 請求項 1から請求項 3 9記載の化合物またはそ の塩類を有効成分とするエン ドべプチダーゼ 2 4. 1 1阻害 剤。
4 1. 請求項 1から請求項 3 9記載の化合物またはそ の塩類を有効成分とする心血管系疾患、 肾疾患、 胃腸障害、 痛み、 内分泌 · 代謝性疾患および自己免疫疾患から選択され る疾患に対する治療剤。
4 2. 請求項 1から請求項 3 9記載の化合物またはそ の塩類を有効成分とする心不全、 高血圧、 腎不全、 下痢、 胃 酸過多、 筋肉痛、 片頭痛、 肥満症およびリ ウマチから選択さ れる疾患に対する治療剤。
4 3 . 請求項 1から請求項 3 9記載の化合物またはそ の塩類を有効成分とする心血管系疾患治療剤。
4 4 . 請求項 1 から請求項 3 9記載の化合物またはそ の塩類を有効成分とする心不全治療剤。
4 5 . 請求項 1から請求項 3 9記載の化合物またはそ の塩類を有効成分とする高血圧治療剤。
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