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WO1996016064A1 - 13-etherified milbemycin derivative with insecticidal activity - Google Patents

13-etherified milbemycin derivative with insecticidal activity Download PDF

Info

Publication number
WO1996016064A1
WO1996016064A1 PCT/JP1995/002378 JP9502378W WO9616064A1 WO 1996016064 A1 WO1996016064 A1 WO 1996016064A1 JP 9502378 W JP9502378 W JP 9502378W WO 9616064 A1 WO9616064 A1 WO 9616064A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituted
amino
substituent
nitrogen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1995/002378
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Kazuo Sato
Shinji Yokoi
Reiji Ichinose
Kinji Tanizawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
Priority to AU39354/95A priority Critical patent/AU3935495A/en
Publication of WO1996016064A1 publication Critical patent/WO1996016064A1/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a milbemycin derivative having a substituent at the 13-position which exhibits insecticidal, acaricidal or anthelmintic activity.
  • Milbemycins and avermectins are a series of 16-membered macrolide compounds.
  • Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 50-29742, 56-32481, 54-61 It is a known compound represented by the following formula (II) described in, for example, Japanese Patent Publication No. 198/198.
  • Avermectin B lb Both the above-mentioned milbemycins and avermectins are known to have insecticidal, acaricidal or anthelmintic activity, and semi-synthetic milbemycins having various substituents introduced at their 13-position. Are also reported to have the above biological activities.
  • Milbemycins having an ether bond at the 13-position are disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-178896, lower alkyl, phenyl or benzyl ethers.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 09-93 lower alkoxymethyl ethers are described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-174780, and substituted or unsubstituted phenethyl ethers are used in Japanese Patent Application Laid-Open No. No. 58 discloses lower alkyl ethers. Disclosure of the invention
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R ′ represents a methyl group; an ethyl group; an isopropyl group; or a sec-butyl group.
  • R 2 represents a C, 1 C 3 alkyl group;
  • Y is a C 2 -C 3 alkanoyl group;
  • C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group an amino C 2 alkanoyl group ( amino group may be substituted by the same or different 1 or 2 substituents selected from substituent group a.
  • Arukanoi Le group is substituted with Fuweniru group or C, one C 3 alkylthio group A saturated 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl group containing one nitrogen atom as a ring atom and optionally containing a sulfur atom (the nitrogen atom tt is replaced by a substituent selected from the following substituent group A)
  • the carbonyl group may be substituted other than a nitrogen atom.
  • a 5- or 6-membered lactam carbonyl group (the nitrogen atom is substituted by a substituent selected from Substituent Group A below) May also the carbonyl group is replaced in addition to the nitrogen atom);.
  • heterocyclic group is An amino group (the amino group may be g-substituted by the same or different 1 or 2 substituents selected from the following substituent group ⁇ ), a halogen atom or a C, 1C 3 alkyl group Which may be substituted with one or two substituents described above).
  • C one C 3 alkyl group; formyl group; C 2 _ C 3 Al force Noiru groups; C 2 - C, Nono Roarukanoiru group; C 7 - C, »Ararukiru groups; C 2 - C s alkoxycarbonyl two Le group; C 3 -C 3 haloalkoxycarbonyl group; C T —C ,, arylcarbonyl group; C 8 —C.
  • the “C, 1 C 3 alkyl group” in the definition of R 2 is, for example, a methyl, ethyl, propyl, or isopropyl group, preferably a methyl group.
  • the “C 2 -C 3 alkanoyl group” in the definition of Y and the substituent group A is, for example, an acetyl or propionyl group, preferably an acetyl group.
  • the “C, —C 3 alkylsulfonyl group” in the definition of Y is, for example, a methanesulfonyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, isopropylsulfonyl group, and preferably a methanesulfonyl group.
  • C 2 -C s alkoxycarbonyl group j in the definition of Y and the substituent group A is, for example, methoxycarbonyl, ethoxyquincarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl Tert-butoxycarbonyl group, and preferably a methoxycarbonyl group.
  • an amino C 2 —C 7 alkanoyl group (the alkanoinole group may be substituted with a phenyl group or a C, —C 3 alkylthio group)” refers to a phenyl group or a C, — “Amino C 2 -C 7 alkanoyl group J” substituted with a C 3 alkylthio group. “Amino C 2 —C 7 alkanoyl group” is a C, 1 C s straight-chain, branched chain substituted with an amino group.
  • a group formed by strongly bonding to a chain or cyclic alkynole group such as aminoacetyl, 2-aminopropionyl, 3-aminopropionyl, 2-aminobutyryl, 3-aminobutyryl, 4-aminobutyryl, 3 —Amino-3-methylpropionyl, 2-amino-2-methylpropionyl, 2-aminopentanoyl, 3-aminopentanoyl, 4-aminopentanoyl, 5-amino Nopentanoyl, 2-amino-3-methylbutyryl, 2-amino2-methylbutyryl, 1-amino-cyclobutane-11-carbonyl, 2-aminohexanoyl, 3-aminohexanoyl, 4-aminohexanoyl, 5-amino Xanoyl, 2-amino-3-methylpentanoyl, 2-amino-4-methylpentanoyl, 2-amino-3,
  • the “saturated 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl group containing one nitrogen atom and optionally containing a sulfur atom” in the definition of ⁇ is, for example, a pyrrolidinecarbonyl, a bidiridinecarbonyl, a thiazolidinecarbonyl group, and preferably a pyrrolidine A carbonyl group and a thiazolidinecarbonyl group, more preferably a pyrrolidine-12-carbonyl group.
  • the “5- or 6-membered lactam carbonyl group” in the definition of ⁇ is, for example, a 5-membered (r to) lactam-5-carbonyl, a 6-membered (5-) lactam-6-carbonyl, and preferably a 5-membered ( A-1) Lactam-1 is 5-carbonyl.
  • Na (C i -C 3 alkoxyimino) —a-(5- or 6-membered aromatic heterocycle) -acetyl group in the definition of Y (the heterocyclic group is an amino group (the amino group is May be substituted with the same or different 1 or 2 substituents returned from group A), 1 or 2 S substituents selected from halogen atoms or C, 1 C 3 alkyl groups ")
  • the "rC, -C3 alkoxyimino group” is, for example, a methoxyimino, ethoxyimino, propoxyimino or isopropoxyimino group, and preferably a methoxyimino group.
  • the “5- to 6-membered aromatic heterocyclic group” is, for example, a furyl group, a cyenyl group, an oxa group
  • halogen atom is, for example, an atom such as fluorine, chlorine, bromine, and iodine, and is preferably a salt line, bromine, or a fluorine atom.
  • D—C 3 alkyl group refers to the same group as “—C 3 alkynole group” in the following substituent group A.
  • the “C, 1 C 3 alkyl group J” in the definition of the substituent group A is a methyl, ethyl, propyl, or isopropyl group, and is preferably a methyl group.
  • the ⁇ C 2 -C haloalkanoyl group '' in the definition of the substituent group A is a group in which 1 to 3 halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine and iodine are substituted for the aforementioned ⁇ C 2 alkanoyl group ''. And preferably a chloroacetyl group.
  • Substituent group A "C, - C, 9 7 aralkyl group", for example, benzyl, Jifuwenirumechiru a triphenylmethyl group, preferably a triphenylmethyl group.
  • Substituent group A "C 2 -C 5 haloalkoxycarbonyl group” is marked before “C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group", fluorine, chlorine, bromine, iodine, has from 1 to halogen atoms such as It is a 3-substituted group, and preferably a 2,2,2 tricyclomouth ethoxyquincarbonyl group.
  • C, -C u ⁇ reel carbonyl group in the definition of substituent group A is Benzoi Le, a naphthoyl group, preferably a Benzoiru group.
  • C 8 .aralkyloxycarbonyl group in the definition of the substituent group A is, for example, benzyloquincarbonyl, phenylethoxyquincarbonyl, phenylpropyloxycarbonyl group, preferably benzyloxyquinyl group. It is a carbonyl group.
  • Substituent group A C 2 -C 5 alkoxycarbonyl ⁇ amino C 2 - C 3 Arukanoiru group
  • C 2 -C 5 alkoxycarbonylaminoaryl in the definition of S-substituent group A
  • the “carbonyl group” is a group in which an amino group is added to the above-mentioned c, -c 4 alkoxycarbonyl group to the above-mentioned arylcarbonyl group, and is preferably 4- (methoxycarbonylamino) It is a benzoyl group.
  • Y is, C 2 - C 3 Arukanoiru groups; C, -C 3 alkyl sulfonyl Honoré groups; C 2 - C 3 alkoxycarbonyl group; amino ⁇ 2 -Ce Arukanoiru group (said Amino groups, the following substituents group power, substituted Ri by the same or different 1 or 2 substituents selected et. also the Arukanoiru groups Fuweniru group or C, may be substituted with one C 2 alkylthio groups.
  • the alkynyl group may be substituted with a phenyl group or a C 3 alkylthio group.); A saturated 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl group containing one nitrogen atom as a ring atom (the nitrogen atom is Substituent group A, may be substituted by a substituent selected from the group consisting of a carbonyl group, and the carbonyl group is substituted by other than a nitrogen atom.); 5-membered (a-1) lactam carbonyl group
  • the nitrogen atom may be substituted by one substituent selected from the following substituent group A.
  • the carbinole group is substituted at the 5-position.
  • ⁇ — (C , -Cz alkoxyimino) -a— (5-membered aromatic heterocycle) -acetyl group (the heterocyclic group is an amino group (the amino group is the same or different 1 or 2 selected from the following substituent group A) may be substituted with number of S substituent), a halogen atom or a C, may be substituted with one or two substituents selected from a C 3 Arukiru group ⁇
  • R ' is a methyl or ethyl group
  • Y is a C 2 -C 3 alkanoyl group; a C, -C 3 alkylsulfonyl group; Amino C 2 -. C 5 Arukanoiru group (said amino group is substituted by 1 or 2 substituents Ru is selected from the following substituent group A 2 the Arukanoiru group is substituted with Mechiruchi O group it may) be;. nitrogen atom one containing saturated 5 or 6 membered heterocyclic force Ruponiru group (said nitrogen atom is substituted Ri by the one substituent selected from substituent group a 2).
  • C, -C 2 alkyl group C 2 -C 3 alkanoyl group: C 2 -C 5 alkoxyl group; C 7 -C ,, arylcarbonyl group.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention can be produced by the method shown in the following process chart.
  • the 15-hydroxymilbemicin derivative represented by the formula (III), which is a starting material of the present production method, is a known compound described in JP-A-6-220068.
  • Step ⁇ is a process for producing a compound represented by the general formula (IV).
  • the compound represented by the general formula (III) is added to a compound represented by the general formula (III) in the presence of trifluoromethanesulfonic acid which is a strong organic acid. It is carried out by reacting the alcohol represented by VII).
  • the amount of trifluoromethanesulfonic acid used is, in principle, a catalytic amount, One equivalent is not required, but can vary widely depending on the reactivity of the alcohol (VI I) used.
  • an inorganic compound powder when added to the reaction system, the reaction may be accelerated and good results may be obtained.
  • inorganic compounds include gold salts such as copper trifluoromethanesulfonate, cuprous iodide, zinc iodide, cobalt iodide, and nickel iodide, celite, silica gel, and alumina.
  • gold salts such as copper trifluoromethanesulfonate, cuprous iodide, zinc iodide, cobalt iodide, and nickel iodide, celite, silica gel, and alumina.
  • copper salts such as copper trifluoromethanesulfonate and cuprous iodide, and most preferred is cuprous iodide.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • Alcohol ( ⁇ ) itself can also be used as the solvent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, and chloroform; Esters; ethers such as Jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxetane; amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphorothramide; and dimethylsulfoxide Sulfoxides and nitriles such as acetonitrile can be mentioned.
  • the temperature is from ⁇ 10 ° C. to 100 ° C., preferably from 0 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting compound and the type of the solvent used, but is usually 5 minutes to 6 hours, preferably 10 minutes to 2 hours.
  • Step B is a step in which the compound represented by the general formula (IV) is reacted with a reducing agent to reduce the 5-position carbonyl group to a hydroxyl group, thereby producing a compound represented by the general formula (V).
  • Any reagent that can reduce the carbonyl group and does not affect the other functional groups of compound (IV) can be used without particular limitation as a reagent used as a source.
  • a transfer agent a reducing agent based on a hydrogen anion such as sodium borohydride diborane can be mentioned, and preferably a sodium hydride.
  • the reaction solvent may be used without any particular limitation as long as it does not participate in the reaction.
  • sodium borohydride is used as the reducing agent, the use of lower alcohols such as methanol, ethanol and propanol is particularly preferred.
  • Step C is a step of producing a compound represented by the general formula (VI) having an amino group through a nitro group of the compound represented by the general formula (V).
  • a commonly used method can be used.
  • One such example is a contact source using a noble metal catalyst.
  • Palladium monocarbon, palladium barium monosulfate, platinum oxide, and the like can be given as preferable examples of the catalyst used in the reaction.
  • Suitable examples of the solvent used in the reaction include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; and esters such as ethyl acetate.
  • the reaction temperature is preferably from 10 ° C to 80 ° C, and the reaction time is usually from about 10 minutes to 5 hours.
  • Another preferred method of passing through is a method of passing through zinc dust in a drunk acid solvent.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to room temperature, and the reaction time is usually from about 30 minutes to 12 hours.
  • Step D comprises reacting an amino group of the compound represented by the general formula (VI) with an acid represented by the formula: Y—OH (Y has the same meaning as described above) or a reactive derivative thereof. This is a step of producing the compound represented by the general formula (I) of the present invention.
  • Examples of the reactive derivative of the acid represented by the formula: Y—OH include acid halides (acid chlorides, acid promides, etc.), acid anhydrides, mixed acid anhydrides, active esters, active amides, and the like. And those commonly used for condensation reactions.
  • a dehydrating agent such as dicyclohexylcarpoimide (DCC), 2-chloro-1-methylpyridinium iodide, p-toluenesulfonic acid, and sulfuric acid is used. It is used and is preferably 2-chloro-1-methylpyridinium iodide.
  • DCC dicyclohexylcarpoimide
  • 2-chloro-1-methylpyridinium iodide p-toluenesulfonic acid
  • sulfuric acid sulfuric acid
  • the amount used is based on the acid represented by the formula: Y—OH. It is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • hexane, petroleum ether, benzene, and carbon dioxides such as toluene;
  • Halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, ethers such as ethyl ether, tetrahydroplan, amides such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfo
  • sulfoxides such as oxides and nitriles such as acetonitrile, and mixtures of these solvents. More preferred are dichloromethane and 1,2-dichloromethane.
  • the reaction temperature is usually from 170 to 9 (TC, but preferably from 0 to 60.
  • the reaction time depends mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used. Usually, the time is 15 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 6 hours.
  • an acid halide of an acid represented by the formula: Y—OH is used, the reaction is preferably carried out. The reaction is carried out in the presence of a base.
  • Suitable bases include, for example, triethylamine, N.N-dimethylaniline, pyridine, 4-dimethylaminoviridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nonene-5 ( Organic bases such as DBN) or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pendene-7 (DBU).
  • the acid halide of the acid represented by the formula: Y—OH is usually used in 1 to 10 equivalents, and the base is usually used in 2 to 8 equivalents.
  • the solvent used for the reaction, the reaction temperature, the reaction time, and the like are the same as when the carboxylic acid itself is used.
  • the reaction is usually performed at 0 to 50, and the reaction time is 5 minutes to 2 hours.
  • the respective compounds of the formulas (IV), (V), (VI) and (I), which are the target compounds are isolated from the reaction mixture by a well-known method and, if necessary, subjected to column chromatography. Purified by known means.
  • the natural product milbemycins and their analogous compounds as starting materials of the compound of the formula (III) are fermentation products, and may be either a single compound or a mixture thereof. Therefore, the compound of the formula (I) can be produced as a single compound or as a mixture.
  • the compound of the present invention When used as an anthelmintic in animals and humans, it can be administered orally as a liquid beverage.
  • Beverages are usually solutions, suspensions or dispersions in suitable toxic solvents or water with suspending agents such as bentonite and wetting agents or other excipients. Generally, beverages also contain an antifoam. Beverage formulations generally contain from about 0.01 to 0.5% by weight of active compound, preferably from 0.01 to 0.1% by weight.
  • capsules, pills or tablets containing the desired amount of active compound are usually employed.
  • These forms may be used with the active ingredient homogeneous with suitable finely divided diluents, fillers, disintegrants and / or binders, such as starch, lactose, talc, magnesium stearate, vegetable gums and the like. It is manufactured by mixing.
  • suitable finely divided diluents, fillers, disintegrants and / or binders such as starch, lactose, talc, magnesium stearate, vegetable gums and the like. It is manufactured by mixing.
  • Such unit dosage regimens can vary widely with respect to the weight and content of the anthelmintic depending on the type of host animal being treated, the extent of the infection and the type of parasite and the weight of the host.
  • the final feed When administered via animal feed, it may be dispersed homogeneously in the feed, used as a top dressing or in the form of pellets. Usually, to achieve the desired antiparasitic effect, the final feed contains 0.0001 to 0.02% of the active compound.
  • those dissolved or dispersed in a liquid carrier vehicle can be parenterally administered to animals by injection into the forestomach, intramuscularly, intratracheally or subcutaneously.
  • the active compounds are preferably mixed with suitable vegetable oils, such as peanut oil, cottonseed oil.
  • suitable vegetable oils such as peanut oil, cottonseed oil.
  • Such formulations generally contain between 0.05 and 50% by weight of active compound. It can also be administered topically by mixing with a suitable carrier such as dimethyl sulfoxide or a hydrocarbon solvent. This formulation is applied directly to the external surface of the animal by spraying or direct pouring.
  • the optimal dose of active compound for best results will depend on the type of animal being treated and the type and extent of the parasitic infection, but generally ranges from about 0.01 mg / kg to 10 mg / kg of animal body weight. It is preferably obtained by oral administration of 0.5 to 50.0 mg. Such use is given in a single or divided use over a relatively short period of time, such as 1 to 5 days.
  • the compound of the present invention is used for agriculture or horticulture, it is used as various preparations.
  • the carrier used can be organic or inorganic, natural or synthetic, to help the active compound reach its point of action, and to facilitate storage, transport, and handling of the active compound. used. Also, solid, liquid and gaseous carriers are replaced according to well-known techniques for carriers.
  • the active compound is mixed well with a carrier, diluent (solvent, etc.) or, if necessary, a surfactant, and if necessary, formulated into a formulation through processes such as pulverization, granulation, tableting, coating, and absorption.
  • Carriers for preparing solid preparations such as powders, coarse powders, aqueous solvents, fine granules, wettable powders, powders, dry flowables, tablets, etc. are available as force-oligolite and pyrophyllite-based clay, talc, calcium carbonate, bentonite.
  • Natural mineral powders such as montmorillonite clay, such as acid clay, attapulgite, sepiolite, diatomaceous earth, pumice, silica sand, etc.
  • Organic compounds such as fine powder of inorganic compounds such as sugar, sugar, lactose, glucose, etc., starch, dextrin, microcrystalline cellulose, wood powder, coffee bean powder, rice husk powder, flour, tub powder, sodium sulfate, sodium carbonate, Sodium hydrogen oxy, sodium phosphate, calcium sulphate, ammonium sulphate No machine salts such as Niumu, can be mentioned urea and the like.
  • Suitable solvents include the following: aromatic high-boiling solvents such as xylene, methylnaphthalene, alkylbenzene, phenylxylylethane, paraffinic and naphthenic high-boiling solvents, oleic acid, adipic acid, lauric acid.
  • aromatic high-boiling solvents such as xylene, methylnaphthalene, alkylbenzene, phenylxylylethane, paraffinic and naphthenic high-boiling solvents, oleic acid, adipic acid, lauric acid.
  • Esters of various carboxylic acids such as coconut oil, fatty acid, maleic acid, and phthalic acid; various phosphoric esters; ketones such as cyclohexanone and methyl isobutyl ketone; N-alkylpyrrolidones; dimethyl sulfoxide Polar solvents such as ethylene glycol, propylene glycol, butanediol, hexylene glycol and other glycols and their polymers, and ethers of these various glycols.
  • alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol, propyl alcohol, butyl alcohol, hexyl alcohol, octyl alcohol, lauryl alcohol, and various esters and ethers of these alcohols; Coconut oil, vegetable oils such as soybean oil; or water.
  • the surfactant is used to obtain a formulation having good emulsification, dispersion, and wettability, and nonionic, anionic, cationic, and zwitterionic surfactants used in ordinary agricultural chemical formulations can be used.
  • Suitable nonionic activators include polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene alkyl esters, polyoxyethylene alkylaryl ethers, polyoxyethylene arylaryl ethers, polyoxyethylene sorbitan alkyls Esters, sorbitan alkyl esters, fatty acid esters of sugar, fatty acid esters of glycerin and pentaerythritol, surfactants of the pull-mouth type, acetylene alcohol and acetylene diol, and surfactants obtained by adding ethylene oxide to these, Silicon-based surfactants, alkyl glucosides and the like can be mentioned.
  • Suitable anionic surfactants include alkyl benzene sulfonate, dialkyl sulfosuccinate, alkyl sulfate salt, alkyl methyl tauride salt, and the above-mentioned nonionic surfactant to which ethylene oxide is added.
  • Anionic surfactant lignin sulfonate, salt of (alkyl) naphthalene sulfonic acid and its condensate, phenol sulfonic acid and its condensate, esterified with phosphoric acid and, if necessary, neutralized with an appropriate alcohol
  • polycarboxylic acids and polysulphonic acid polysoaps consisting of salts of condensates such as acrylinoleic acid 'maleic acid ⁇ styrene sulfonic acid ⁇ and vinyl groups, etc., and 1, 2- (octenyl) monosodium succinate were added.
  • Suitable cationic surfactants include amine salt type, quaternary ammonium salt type, higher fatty acid TOamine and fatty acid amide adduct of ethylene oxide and the like. Can be.
  • Suitable zwitterionic surfactants include amino acid type or betaine type surfactants, lecithin and the like.
  • the composition may include a stabilizer, an antifoaming agent, a viscosity modifier, a binder, an adhesive, or a mixture thereof, and may further include a fertilization accelerator and other active substances to achieve a special effect. May include.
  • Insecticidal and acaricidal compositions generally comprise the following ingredients (provided that they are expressed in percentages by weight): 0.01 to 99% of active compound, preferably 0.1 to 95%; solid or liquid additives 1 to 99.9%; surfactant 0 to 25%, preferably 0.1 to 25%, if the product is in concentrated form, it is generally effective before use.
  • the component concentration is diluted to 0.001-0.001% by weight (1-10 ppm).
  • the compounds of the present invention may be used in their commercially useful preparations and in the use forms prepared by these preparations to provide other active compounds, such as insecticides, baits, fungicides, fungicides, centrifugal agents. It can also be present as a mixture with fungicides, growth regulators or herbicides.
  • active compounds such as insecticides, baits, fungicides, fungicides, centrifugal agents. It can also be present as a mixture with fungicides, growth regulators or herbicides.
  • insecticide include organophosphorus agents, carbamates, carboxylates, chlorinated hydrocarbons, and insecticides produced by microorganisms.
  • the compounds of the present invention can also exist as admixtures with synergists, and such formulations and uses may include those which are commercially useful.
  • the synergist is itself a compound that need not be active, but amplifies the action of the active compound.
  • the extract was washed with 4% aqueous sodium bicarbonate and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.03 g (25%) of the desired product.
  • the compound of the present invention when used as an agricultural or horticultural drug, it can be prepared and used, for example, in the following formulation examples.
  • An emulsion is obtained by thoroughly mixing 5% of compound No. 26, 10% of emulsifier Solpol S Ml00 (manufactured by Toho Chemical Co., Ltd.) and 85% of xylene.
  • Compound No. 4 Compound No. 6 2.5% and BHT (antioxidant) 1.0% are dissolved in 26.5% of hexanone. Next, 50.0% of Silgard 309 (manufactured by Dow Corning Silicon Co., silicon-based surfactant) and 20.0% of Exepearl MC (manufactured by Kao Corporation, methyl ester of coconut fatty acid) were added, mixed and dissolved to form an emulsion. Get.
  • Silgard 309 manufactured by Dow Corning Silicon Co., silicon-based surfactant
  • Exepearl MC manufactured by Kao Corporation, methyl ester of coconut fatty acid
  • Comparative compounds 1 and 2 in Tables 2, 3 and 4 below are compounds described in Examples in JP-A-2-174780, and have the following structures. (Ratio ⁇ compound 1)
  • the novel 13-substituted milbemycin derivative of the present invention represented by the above general formula (I) has an insecticidal, insecticidal or anthelmintic activity, and is variously caused by mites, plant pests or animal parasites. It shows an excellent control effect on the disease of sorghum.
  • the compounds of the present invention can be used for adult and eggs of the two kinds of spiders, such as Tetranychid ae and Eriophyidae, which infest fruit trees, vegetables and flowers, and the tick family (1 xod i dae) which infests animals. Not only does it have acaricidal activity against spider mites (Dermanyss i dae) and sarcoptic mites (Sar copti dae), but existing acaricides have become ineffective and have become a major problem in recent years. It also has excellent activity against resistant mites.
  • the compounds according to the invention also exhibit a strong insecticidal action. Therefore, they can be used as pesticides.
  • the active compound of the present invention exerts an accurate control effect on harmful insects without causing phytotoxicity to cultivated plants. Further, the compound of the present invention can be used for controlling a wide variety of pests, harmful sucking insects, chewing insects and other plant parasitic pests, storage pests, sanitary pests, and the like, and can be applied for controlling and eliminating them. .
  • insects examples include the following pests.
  • insects insects of the order Coleoptera, for example, Cole losobruchus chinensis, Sophi lus zeamais, Tribolium castaneum, Epi lachna vigi t ioctomaculata Agriores fusci col lis), Japanese beetle (Anomala rufocuprea), Colorado botany (Leptinotarsa decemkineata), Diabrotica spp., Pine beetle (Monochamus alternatus), rice beetle (Lissorhop trus oryzophilus), flycatcher beetle (Lyctusbruneus), ptera, for example, Lymantria disperse 1 itura), Mamestra brassicae, Chimes ressalis, Chile ressalis, Pyrausta nubilalis, Ephestia cautella, Adoxo phyes orana, Capra pocara Agrotisfucosa
  • Nephotettix cincticeps > White-bellied mosquitoes (Ni laparvata lugens), Kukona sword beetle (Pseudococcuscomstock li), Yano-powerless ramie (Unaspis yanonen sis), Momoka aphid (Myzus persicae), Apple aphid (Aphis aphis) Red radish aphid (Rhopalosiphum pseudobrassicas) ⁇ Nashigunno, 'i (Stephanitis nashi), Nasara spp.
  • Japanese cockroaches U (Blatel la germanica), Scarlet monkey (Periplaneta araericana), Kera (Gryllotalpa africana) grasshopper (Locus migratoria migratoriodes); Eyeworms, for example, yellowtail (Musca domes tica), net Examples include Aedes aegypti, seeds, Hylemia platura, Culex pipie ns, and Anopheles sinensis Culex tritaen i orhynchus.
  • the compounds of the present invention have nematicidal properties in addition to insecticidal and acaricidal activities and can be used to control nematodes in crop plants and trees. More specifically, the compounds of the present invention can be used against both plant-parasitic nematodes and nematodes that freely live in soil. Specific examples of plant-parasitic nematodes include ectoparasitic nematodes, for example, Xiphinena spp., Longidorus spp., And Trichodorous spp.
  • Tylenk Species (Tylenchul us spp.); Migratory endoparasitic nematodes, for example, the species of Nexalescentiyu (Pratylenchus spp.), Radopholus (Rdopholus spp.), Racenchus (Scutel lonena spp.) Endoparasitic nematodes, such as cystomoenium sp. (Heterodera spp.), Potato cystocenium spp. (Globodera spp.), And Nekobushienyu sp. (Meloidogyne spp.); And foliage endophytic nematodes, such as ditilenx sp. D ylenchus spp.), Aphe lenti tles spp. Typified by Matsunoza centiyu and Hiroheaniel la spp.
  • novel compounds of the present invention are effective against various harmful animal parasites (endo and ectoparasites) such as insects and helminths.
  • animal parasites include the following pests.
  • Insects include, for example, fly (Gasterophi lus spp.)> Flies (Stomoxys spp.), White lice (Tri chodectes spp.), Sand turtles (Rhodni us spp.), And wild flea (Ctenocephal i des can is). Can be 0
  • insecticide a substance having an insecticidal action on insects including all of these may be referred to as an insecticide.
  • the compounds of the present invention have excellent parasiticidal activity as animal and human anthelmintics.
  • nematodes that infect livestock, poultry and pigs, such as pigs, sheep, goats, cattle, horses, dogs, cats and pigs.
  • parasites of the family Filariidae (Selaridae) are found in and active in other tissues and organs, such as sensitivities and vascular, subcutaneous and lymphatic tissues. Shows sex.
  • Lloides ⁇ Stringongyloides
  • Trichinel la Trichinel la
  • Capilla laria Capil laria
  • genus Trichuris and Enterobiusobi Enterobius
  • Wuchereria, Brugia of the family Filariae which are other medically important parasites found in the blood or other tissues and organs outside the gastrointestinal tract. Onchoceca and Loa It is also active against filamentous worms (Loa) and serpentine worms (Dracuncul idae), the parasites of Deacunculus, and the special intestinal extra-intestinal parasites, Strongyreutes ⁇ and Trichinella ⁇ Show.

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Abstract

A milbemycin derivative represented by general formula (I) and having potent insecticidal, miticidal, nematocidal and anthelmintic activities wherein: R1 represents methyl, ethyl, isopropyl or secbutyl; R2 represents C¿1?-C3 alkyl; and Y represents optionally substituted C2-C3 alkanoyl, C1-C3 alkylsulfonyl, C2-C5 alkoxycarbonyl, optionally substituted amino-C2-C7-alkanoyl, 5- or 6-membered lactam carbonyl, saturated 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl, or $(g)a-(C1-C3 alkoxyimino)-$(g)a-(5- or 6-membered heteroaryl)-acetyl.

Description

明細書  Specification

殺虫活性を有する 1 3位エーテル置換ミルべマイシン誘導体 技術分野  1-position 3-substituted milbemycin derivatives with insecticidal activity

本発明は、 殺虫、 殺ダニ又は駆虫活性を示す 1 3位に置換基を有するミルべマ イシン誘導体に関する。 発明の背景  The present invention relates to a milbemycin derivative having a substituent at the 13-position which exhibits insecticidal, acaricidal or anthelmintic activity. Background of the Invention

ミルべマイシン類およびアベルメクチン類は一連の 1 6員マクロライ ド化合物 であり、 例えば特開昭 5 0 - 2 9 7 4 2号、 同 5 6— 3 2 4 8 1号、 同 5 4— 6 1 1 9 8号公報等に記載されている、 公知の下記の式 （Π) で表される化合物 である。  Milbemycins and avermectins are a series of 16-membered macrolide compounds. For example, Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 50-29742, 56-32481, 54-61 It is a known compound represented by the following formula (II) described in, for example, Japanese Patent Publication No. 198/198.

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Figure imgf000003_0001

R R 化合物名  R R Compound name

C H3 ΐ ノレべマイ シ ン As C 2 H5 ミ ルべマイ シ ン A 4 i - C 3 H ミ ルべマイ シ ン D CH 3 ΐ Norebe My Thin As C 2 H 5 Mi behenate My Thin A 4 i - C 3 H Mi behenate My Thin D

0一 s - C a H 22, 23-ジ ヒ ド口 0 s-C a H 22, 23-

アベルメ ク チ ン Bia Avermectin Bi a

0一 - C , H■ 22.23-ジ ヒ ド□ 0-C, H ■ 22.23-

アベルメ ク チ ン B lb

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上記のミルべマイシン類およびアベルメクチン類は、 いずれも殺虫、 殺ダニま たは駆虫活性を有することが知られており、 それらの 1 3位に種々の置換基を導 入した半合成ミルべマイシン類も上記生物活性を有することが報告されている。 Avermectin B lb
Figure imgf000003_0002
Both the above-mentioned milbemycins and avermectins are known to have insecticidal, acaricidal or anthelmintic activity, and semi-synthetic milbemycins having various substituents introduced at their 13-position. Are also reported to have the above biological activities.

1 3位にエーテル結合を有するミルべマイシン類は、 特開昭 6 1— 1 7 8 9 8 6号公報において、 低級アルキル、 フ ニル又はべンジルエーテル類力く、 特開昭 6 1 - 2 0 0 9 9 3号公報において、 低級アルコキシメチルエーテル類が、 特開 平 2— 1 7 4 7 8 0号公報においては、 置換又は無置換フヱネチルエーテル類が、 特開平 3— 2 0 8 5 8号公報においては、 低級アルキルエーテル類が開示されて いる。 発明の開示  Milbemycins having an ether bond at the 13-position are disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-178896, lower alkyl, phenyl or benzyl ethers. In Japanese Patent Application Laid-Open No. 09-93, lower alkoxymethyl ethers are described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-174780, and substituted or unsubstituted phenethyl ethers are used in Japanese Patent Application Laid-Open No. No. 58 discloses lower alkyl ethers. Disclosure of the invention

本発明の課題は、 ダニ類、 植物害虫類もしくは動物寄生虫に対して優れた殺ダ 二、 殺虫若しくは駆虫活性を有する新規なミルべマイシン化合物を開発すること である。  It is an object of the present invention to develop a novel milbemycin compound having an excellent insecticidal, insecticidal or anthelmintic activity against mites, plant pests or animal parasites.

本発明者らは、 より強い生物活性を示す 1 3位にエーテル結合を有するミルべ マイシン類を探索した結果、 新たに、 以下に示されるような 1 3—フヱネチルェ 一テル類のうち、 ェチル基の 2位に低級アルキル基が 2個置換し、 フヱニル基上 のァミノ基に種々ァシル置換した誘導体に、 強い殺虫活性を見い出し、 本発明を 兀成した ο  As a result of searching for milbemycins having an ether bond at the 13-position which shows stronger biological activity, the present inventors newly found that, among the 13-phenethyl ethers shown below, an ethyl group A strong insecticidal activity was found in a derivative in which two lower alkyl groups were substituted at the 2-position and various amino-substituted amino groups on the phenyl group resulted in the present invention.

即ち、 本発明は、 一般式 （I )  That is, the present invention provides a compound represented by the general formula (I):

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Figure imgf000004_0001

[式中、 R ' はメチル基；ェチル基；イソプロピル基；又は sec-ブチル基を示し R2 は、 C,一 C3 アルキル基を示し、 Yは、 C2 — C3 アルカノィル基； C, 一 C3 アルキルスルホニル基； C2 — C5 アルコキシカルボニル基：ァミノ C2 アルカノィル基 （当該アミノ基は、 下記置換基群 Aから選ばれる同一又は 異なった 1又は 2個の置換基により置換されていてもよい。 また当該アルカノィ ル基はフヱニル基又は C, 一 C3 アルキルチオ基で置換されていてもよい。 ） ； 窒素原子を環原子として 1個含み、 硫黄原子を含んでもよい飽和 5又は 6員複素 環カルボニル基 （当該窒素原子 tt 下記置換基群 Aから選ばれる置換基により置 換されていてもよい。 また当該カルボニル基は、 窒素原子以外に置換している。 ） 5又は 6員ラクタムカルボニル基 （当該窒素原子は、 下記置換基群 Aから選ばれ る置換基により置換されていてもよい。 また当該カルボニル基は、 窒素原子以外 に置換している。 ） ； α— （C, — C3 アルコキシィミノ） 一 α— （5又は 6員 芳香族複素環） ーァセチル基 ί当該複素環基は、 アミノ基 （当該アミノ基は、 下 記置換基群 Αから選ばれる同一又は異なった 1又は 2個の置換基で g換されても よい） 、 ハロゲン原子若しくは C, 一 C3 アルキル基から選択された 1又は 2個 の置換基で置換されていてもよい） を示す。 [Wherein, R ′ represents a methyl group; an ethyl group; an isopropyl group; or a sec-butyl group. R 2 represents a C, 1 C 3 alkyl group; Y is a C 2 -C 3 alkanoyl group; C, 1 C 3 alkylsulfonyl group; C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group: an amino C 2 alkanoyl group ( amino group may be substituted by the same or different 1 or 2 substituents selected from substituent group a. also the Arukanoi Le group is substituted with Fuweniru group or C, one C 3 alkylthio group A saturated 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl group containing one nitrogen atom as a ring atom and optionally containing a sulfur atom (the nitrogen atom tt is replaced by a substituent selected from the following substituent group A) In addition, the carbonyl group may be substituted other than a nitrogen atom.) A 5- or 6-membered lactam carbonyl group (the nitrogen atom is substituted by a substituent selected from Substituent Group A below) May Also the carbonyl group is replaced in addition to the nitrogen atom);. Α- (C, - C 3 Arukokishiimino) Single alpha-(5 or 6-membered aromatic heterocyclic) Asechiru group ί said heterocyclic group is An amino group (the amino group may be g-substituted by the same or different 1 or 2 substituents selected from the following substituent group Α), a halogen atom or a C, 1C 3 alkyl group Which may be substituted with one or two substituents described above).

(置換基群 A )  (Substituent group A)

C , 一 C 3 アルキル基；ホルミル基； C 2 _ C 3 アル力ノィル基； C 2 — C , ノヽロアルカノィル基； C7 — C,»ァラルキル基； C2 — Cs アルコキシカルボ二 ル基； C3 -C3 ハロアルコキシカルボニル基； CT —C,,ァリールカルボニル 基； C8 — C,。ァラルキルォキシカルボニル基： C2 — Cs アルコキシカルボ二 ルァミノ C2 — C3 アルカノィル基； C2 -Cs アルコキシカルボニルァミノ (C7 一 Cぃァリールカルボニル基] で表わされる 1 3位置換ミルべマイシン誘 導体に関するものである。 発明を実施するための最良の形態 C, one C 3 alkyl group; formyl group; C 2 _ C 3 Al force Noiru groups; C 2 - C, Nono Roarukanoiru group; C 7 - C, »Ararukiru groups; C 2 - C s alkoxycarbonyl two Le group; C 3 -C 3 haloalkoxycarbonyl group; C T —C ,, arylcarbonyl group; C 8 —C. § Lal Kill O alkoxycarbonyl group: C 2 - Cs alkoxycarbonyl two Ruamino C 2 - C 3 Arukanoiru groups; C 2 -Cs alkoxycarbonyl § Mino (1 3-position represented by C 7 one C I § reel carbonyl radical substituted The present invention relates to a milbemycin derivative.

前記一般式 （I ) において、 R' で挙げられた 「アルキル基」 のうち、 好適に は、 メチル基又はェチル基であり、 更に好適には、 ェチル基である。  In the general formula (I), among the “alkyl groups” listed for R ′, a methyl group or an ethyl group is preferable, and an ethyl group is more preferable.

R2 の定義における 「C, 一 C3 アルキル基」 は、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル基であり、 好適には、 メチル基である。 Y及び置換基群 Aの定義における 「C 2 — C 3 アルカノィル基」 は、 例えば、 ァセチル、 プロピオニル基であり、 好適にはァセチル基である。 The “C, 1 C 3 alkyl group” in the definition of R 2 is, for example, a methyl, ethyl, propyl, or isopropyl group, preferably a methyl group. The “C 2 -C 3 alkanoyl group” in the definition of Y and the substituent group A is, for example, an acetyl or propionyl group, preferably an acetyl group.

Yの定義における 「C , — C 3 アルキルスルホニル基」 は、 例えば、 メタンス ルホニル、 ェタンスルホニル、 プロパンスルホニル、 イソプロピルスルホニル基 であり、 好適にはメタンスルホニル基である。 The “C, —C 3 alkylsulfonyl group” in the definition of Y is, for example, a methanesulfonyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, isopropylsulfonyl group, and preferably a methanesulfonyl group.

Y及び置換基群 Aの定義における 「c 2 - C s アルコキシカルボニル基 j は、 例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキンカルボニル、 プロポキシカルボニル、 ィ ソプロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 イソブトキシカルボニル、 sec- ブトキシカルボニル、 tert- ブトキシカルボニル基であり、 好適にはメ トキシカ ルボニル基である。 “C 2 -C s alkoxycarbonyl group j in the definition of Y and the substituent group A is, for example, methoxycarbonyl, ethoxyquincarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl Tert-butoxycarbonyl group, and preferably a methoxycarbonyl group.

Yの定義における 「ァミノ C 2 — C 7 アルカノィル基 （当該アルカノイノレ基は、 フエニル基又は C , — C 3 アルキルチオ基で置換されていてもよい） 」 とは、 場 合によってはフヱニノレ基又は C ,— C 3 アルキルチオ基で置換された 「ァミノ C 2 - C 7 アルカノィル基 J であり、 「ァミノ C 2 — C 7 アルカノィル基」 は、 アミ ノ基が置換した C , 一 C s の直鎖、 分岐鎖又は環状のアルキノレ基にカルボ二ノレ基 力く結合してなる基であり、 例えばアミノアセチル、 2—ァミノプロピオニル、 3 ーァミノプロピオニル、 2—アミノブチリル、 3—アミノブチリル、 4ーァミノ プチリル、 3—アミノー 3—メチルプロピオニル、 2—アミノー 2—メチルプロ ピオニル、 2—ァミノペンタノィル、 3—ァミノペンタノィル、 4ーァミノペン タノィル、 5—ァミノペンタノィル、 2—ァミノ一 3—メチルブチリル、 2—ァ ミノー 2—メチルブチリル、 1一アミノーシクロブタン一 1一カルボニル、 2— ァミノへキサノィル、 3—ァミノへキサノィル、 4—ァミノへキサノィル、 5— ァミノへキサノィル、 2—アミノー 3—メチルペンタノィル、 2—アミノー 4一 メチルペンタノィル、 2—アミノー 3， 3—ジメチルブチリル、 1 —アミノシク 口ペンタン一 1—カルボニル、 2—ァミノヘプタノィル、 1一アミノシクロへキ シルー 1一カルボニル、 α—ァミノフエ二ルァセチル、 2—アミノー 3—フエ二 ルプロピオニル、 2—ァミノ一4—フエ二ルブチリル、 2—アミノー 3—メチル チォプロピオニル、 2—アミノー 3—ェチルチオプロピオニル、 2—アミノー 3 一プロピルチオプロピオニル、 2—アミノー 3—ィソプロピルチオプロピオニル、 2—アミノー 4ーメチルチオブチリル、 2—アミノー 4ーェチルチオブチリル、 2—アミノー 4—プロピルチオブチリル、 2—アミノー 4一イソプロビルチオブ チリル基であり、 好適にはアミノアセチル、 2—ァミノプロピオニル、 3—アミ ノプロピオニル、 2—アミノー 2—メチルプロピオニル、 2—アミノー 3—メチ ルブチリル、 2—アミノー 3 , 3—ジメチルブチリル、 2—アミノー 4一メチル ペンタノィル、 1一アミノシクロへキシルー 1一カルボニル、 α—ァミノフエ二 ルァセチル、 2—アミノー 4ーメチルチオブチリルであり、 更に好適には、 アミ ノアセチル、 2—ァミノプロピオニル、 3—ァミノプロピオニル、 2—アミノー 2—メチルプロピオニル、 2—アミノー 3—メチルブチリル、 1一アミノンクロ へキシルー 1一カルボニル基であり、 特に好適には、 アミノアセチル、 2—アミ ノブ口ピオニル、 3—アミノブ口ピオニル、 2—アミノー 2—メチルプロピオ二 ル基である。 In the definition of Y, “an amino C 2 —C 7 alkanoyl group (the alkanoinole group may be substituted with a phenyl group or a C, —C 3 alkylthio group)” refers to a phenyl group or a C, — “Amino C 2 -C 7 alkanoyl group J” substituted with a C 3 alkylthio group. “Amino C 2 —C 7 alkanoyl group” is a C, 1 C s straight-chain, branched chain substituted with an amino group. A group formed by strongly bonding to a chain or cyclic alkynole group, such as aminoacetyl, 2-aminopropionyl, 3-aminopropionyl, 2-aminobutyryl, 3-aminobutyryl, 4-aminobutyryl, 3 —Amino-3-methylpropionyl, 2-amino-2-methylpropionyl, 2-aminopentanoyl, 3-aminopentanoyl, 4-aminopentanoyl, 5-amino Nopentanoyl, 2-amino-3-methylbutyryl, 2-amino2-methylbutyryl, 1-amino-cyclobutane-11-carbonyl, 2-aminohexanoyl, 3-aminohexanoyl, 4-aminohexanoyl, 5-amino Xanoyl, 2-amino-3-methylpentanoyl, 2-amino-4-methylpentanoyl, 2-amino-3,3-dimethylbutyryl, 1-aminocyclyl pentane-1-carbonyl, 2-aminoheptanyl , 1-aminocyclohexyl 1-carbonyl, α-aminophenyl-2-acetyl, 2-amino-3-phenylpropionyl, 2-amino-4-phenylbutyryl, 2-amino-3-methylthiopropionyl, 2-amino- 3-Ethylthiopropionyl, 2-amino-3-propylthiopropionyl, 2-amino-3-isopro Lucio propionyloxy, 2-amino-4-methylthiobutyryl, 2-amino-4-ethylthiobutyryl, 2-amino-4-propylthiobutyryl, 2-amino-4-isoisopropylthiobutyryl group, preferably aminoacetyl, 2-aminopropionyl, 3-aminopropionyl, 2-amino-2-methylpropionyl, 2-amino-3-methylbutyryl, 2-amino-3,3-dimethylbutyryl, 2-amino-4-methylpentanoyl, amino Cyclohexyl monocarbonyl, α-aminophenyl acetyl, 2-amino-4-methylthiobutyryl, more preferably aminoacetyl, 2-aminopropionyl, 3-aminopropionyl, 2-amino-2-methyl Propionyl, 2-amino-3-methylbutyryl, 1-aminocyclohexyl, 1-carbonyl group, Particularly preferred are aminoacetyl, 2-aminobutionyl, 3-aminobutionyl, and 2-amino-2-methylpropionyl.

Υの定義における 「窒素原子を 1つ含み、 硫黄原子を含んでもよい飽和 5又は 6員複素環カルボニル基」 は、 例えばピロリジンカルボニル、 ビぺリジンカルボ ニル、 チアゾリジンカルボニル基であり、 好適には、 ピロリジンカルボニル基、 チアゾリジンカルボニル基であり、 更に好適には、 ピロリジン一 2—カルボニル 基である。  The “saturated 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl group containing one nitrogen atom and optionally containing a sulfur atom” in the definition of Υ is, for example, a pyrrolidinecarbonyl, a bidiridinecarbonyl, a thiazolidinecarbonyl group, and preferably a pyrrolidine A carbonyl group and a thiazolidinecarbonyl group, more preferably a pyrrolidine-12-carbonyl group.

Υの定義における 「5又は 6員ラクタムカルボニル基」 とは、 例えば 5員 ( r ~) ラクタム一 5—カルボニル、 6員 （5—） ラクタム一 6—カルボニルで あり、 好適には、 5員 （ァ一） ラクタム一 5—カルボニルである。  The “5- or 6-membered lactam carbonyl group” in the definition of Υ is, for example, a 5-membered (r to) lactam-5-carbonyl, a 6-membered (5-) lactam-6-carbonyl, and preferably a 5-membered ( A-1) Lactam-1 is 5-carbonyl.

Yの定義における 「な一 ( C i - C 3 アルコキシィミノ） —a - ( 5又は 6員 芳香族複素環） ーァセチル基 {当該複素環基は、 アミノ基 （当該アミノ基は、 下 記置換基群 Aから還ばれる同一又は異なった 1又は 2個の置換基で置換されても よい） 、 ハロゲン原子若しくは C , 一 C 3 アルキル基から選択された 1又は 2個 の S換基で S換されていてもよい） 」 における、 "Na (C i -C 3 alkoxyimino) —a-(5- or 6-membered aromatic heterocycle) -acetyl group in the definition of Y (the heterocyclic group is an amino group (the amino group is May be substituted with the same or different 1 or 2 substituents returned from group A), 1 or 2 S substituents selected from halogen atoms or C, 1 C 3 alkyl groups ")

r C , - C 3 アルコキシィミノ基」 とは、 例えば、 メ トキシィミノ、 エトキシ ィミノ、 プロボキシィミノ又はイソプロボキシィミノ基であり、 好適には、 メ ト キシィミノ基である。  The "rC, -C3 alkoxyimino group" is, for example, a methoxyimino, ethoxyimino, propoxyimino or isopropoxyimino group, and preferably a methoxyimino group.

「5乃至 6員芳香族複素環基」 とは、 例えば、 フリル基、 チェニル基、 ォキサ ゾリル基、 チアゾリル基のような窒素、 酸素又は硫黄原子より選択された 1又は 2個の原子を環原子として有する 5員又は 6員芳香族複素環基であり、 好適には、 2—フリル基、 2—チェニル基、 4—チアゾリル基である。 The “5- to 6-membered aromatic heterocyclic group” is, for example, a furyl group, a cyenyl group, an oxa group A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group having 1 or 2 atoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur atoms as ring atoms, such as a zolyl group and a thiazolyl group, preferably a 2-furyl group , 2-Chenyl group and 4-thiazolyl group.

「ハロゲン原子」 とは、 例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素のような原子で あり、 好適には、 塩索、 臭素、 フッ素原子である。  The “halogen atom” is, for example, an atom such as fluorine, chlorine, bromine, and iodine, and is preferably a salt line, bromine, or a fluorine atom.

「d — C3 アルキル基」 とは、 下記置換基群 Aにおける 「 -C3 アルキ ノレ基」 と同じ基を示す。 “D—C 3 alkyl group” refers to the same group as “—C 3 alkynole group” in the following substituent group A.

置換基群 Aの定義における 「C, 一 C3 アルキル基 J は、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 イソプロピル基であり、 好適には、 メチル基である。 The “C, 1 C 3 alkyl group J” in the definition of the substituent group A is a methyl, ethyl, propyl, or isopropyl group, and is preferably a methyl group.

置換基群 Aの定義における 「C2 - C ハロアルカノィル基」 は、 前記した 「C2 アルカノィル基」 に、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ索のようなハロゲ ン原子が 1ないし 3個置換した基であり、 好適には、 クロロアセチル基である。 置換基群 Aの定義における 「C， — C,97ラルキル基」 は、 例えば、 ベンジル、 ジフヱニルメチル、 トリフエニルメチル基であり、 好適にはトリフエニルメチル 基である。 The `` C 2 -C haloalkanoyl group '' in the definition of the substituent group A is a group in which 1 to 3 halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine and iodine are substituted for the aforementioned `` C 2 alkanoyl group ''. And preferably a chloroacetyl group. In the definition of Substituent group A "C, - C, 9 7 aralkyl group", for example, benzyl, Jifuwenirumechiru a triphenylmethyl group, preferably a triphenylmethyl group.

置換基群 Aの定義における 「C2 -C5 ハロアルコキシカルボニル基」 は、 前 記した 「C2 -C5 アルコキシカルボニル基」 に、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ようなハロゲン原子が 1ないし 3個置換した基であり、 好適には、 2, 2, 2 一トリクロ口エトキンカルボニル基である。 In the definition of Substituent group A "C 2 -C 5 haloalkoxycarbonyl group" is marked before "C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group", fluorine, chlorine, bromine, iodine, has from 1 to halogen atoms such as It is a 3-substituted group, and preferably a 2,2,2 tricyclomouth ethoxyquincarbonyl group.

置換基群 Aの定義における 「C， —Cuァリールカルボニル基」 は、 ベンゾィ ル、 ナフトイル基であり、 好適には、 ベンゾィル基である。 "C, -C u § reel carbonyl group" in the definition of substituent group A is Benzoi Le, a naphthoyl group, preferably a Benzoiru group.

置換基群 Aの定義における 「C8 。ァラルキルォキシカルボニル基」 は、 例えばベンジルォキンカルボニル、 フヱニルエトキンカルボニル、 フヱニルプロ ビルォキシカルボニル基であり、 好適には、 ベンジルォキンカルボニル基である。 置換基群 Aの定義における 「C2 -C5 アルコキシカルボニルァミノ C2— C3 アルカノィル基」 は、 前記した C 2 -C5 アルコキシカルボニル基にアミノ基が 付加した基が、 前記した C 2 -C3 アルカノィル基についた基であり、 好適には、 メ トキシカルボニルアミノアセチルである。 “C 8 .aralkyloxycarbonyl group” in the definition of the substituent group A is, for example, benzyloquincarbonyl, phenylethoxyquincarbonyl, phenylpropyloxycarbonyl group, preferably benzyloxyquinyl group. It is a carbonyl group. In the definition of Substituent group A "C 2 -C 5 alkoxycarbonyl § amino C 2 - C 3 Arukanoiru group", C 2 group in which an amino group at the C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group described above is added, which is the -C 3 A group attached to an alkanoyl group, preferably methoxycarbonylaminoacetyl.

S換基群 Aの定義における 「C2 -C5 アルコキシカルボニルアミノアリール カルボニル基」 は、 前記した c, -c4 アルコキシカルボニル基にアミノ基が付 加した基が、 前記したァリールカルボニル基についた基であり、 好適には、 4— (メ トキシカルボニルァミノ） ベンゾィル基である。 “C 2 -C 5 alkoxycarbonylaminoaryl” in the definition of S-substituent group A The “carbonyl group” is a group in which an amino group is added to the above-mentioned c, -c 4 alkoxycarbonyl group to the above-mentioned arylcarbonyl group, and is preferably 4- (methoxycarbonylamino) It is a benzoyl group.

以下に好適な化合物を挙げる。  Preferred compounds are listed below.

好適には、  Preferably,

(1 ) R2 力く C, -C2 アルキル基である化合物、 (1) a compound in which R 2 is a C, -C 2 alkyl group,

(2) Yが、 C2 — C3 アルカノィル基； C,-C3 アルキルスルホ二ノレ基； C2 — C3 アルコキシカルボニル基；アミノ〇2 -Ce アルカノィル基 （当該ァミノ 基は、 下記置換基群 力、ら選ばれる同一又は異なった 1又は 2個の置換基によ り置換されていている。 また当該アルカノィル基は、 フヱニル基又は C, 一 C2 アルキルチオ基で置換されていてもよい。 また当該アル力ノィル基はフヱニル基 又は 一 C3 アルキルチオ基で置換されていてもよい。 ） ；窒 原子を環原子 として 1個含む飽和 5又は 6員複素環カルボニル基 （当該窒素原子は、 下記置換 基群 A, 力、ら選ばれる置換基により置換されていてもよい。 また当該カルボニル 基は、 窒素原子以外に置換している。 ） ； 5員 （ァ一） ラクタムカルボニル基(2) Y is, C 2 - C 3 Arukanoiru groups; C, -C 3 alkyl sulfonyl Honoré groups; C 2 - C 3 alkoxycarbonyl group; amino 〇 2 -Ce Arukanoiru group (said Amino groups, the following substituents group power, substituted Ri by the same or different 1 or 2 substituents selected et. also the Arukanoiru groups Fuweniru group or C, may be substituted with one C 2 alkylthio groups. The alkynyl group may be substituted with a phenyl group or a C 3 alkylthio group.); A saturated 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl group containing one nitrogen atom as a ring atom (the nitrogen atom is Substituent group A, may be substituted by a substituent selected from the group consisting of a carbonyl group, and the carbonyl group is substituted by other than a nitrogen atom.); 5-membered (a-1) lactam carbonyl group

(当該窒素原子は、 下記置換基群 A , から選ばれる 1個の置換基により置換され ていてもよい。 また当該カルボ二ノレ基は、 5位に置換している。 ） ； α— （C, -Cz アルコキシィミノ） -a— (5員芳香族複素環） ーァセチル基 （当該複素 環基は、 アミノ基 （当該アミノ基は、 下記置換基群 Aから選ばれる同一又は異な つた 1又は 2個の S換基で置換されてもよい） 、 ハロゲン原子若しくは C,一 C3 ァルキル基から選択された 1又は 2個の置換基で置換されていてもよい }(The nitrogen atom may be substituted by one substituent selected from the following substituent group A. The carbinole group is substituted at the 5-position.); Α— (C , -Cz alkoxyimino) -a— (5-membered aromatic heterocycle) -acetyl group (the heterocyclic group is an amino group (the amino group is the same or different 1 or 2 selected from the following substituent group A) may be substituted with number of S substituent), a halogen atom or a C, may be substituted with one or two substituents selected from a C 3 Arukiru group}

(置換基群 A , ) (Substituent group A,)

C, 一 C アルキル基；ホルミル基； C — C アルカノィル基； C — C ハロアルカノイノレ基； C2 -C5 アルコキシカルボニル基； C7 — Cuァリール カルボニル基； C2 — C5 アルコキシカルボニルァミノ C2 — C3 アルカノィル 更に好適には、 C, one C alkyl group; formyl group; C - C Arukanoiru group; C - C-halo alkanoyl Honoré groups; C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group; C 7 - Cu Ariru carbonyl group; C 2 - C 5 alkoxycarbonyl § Mino C 2 — C 3 alkanoyl More preferably,

(3) R' はメチル、 ェチル基である化合物、  (3) R 'is a methyl or ethyl group,

(4) Yが、 C2 -C3 アルカノィル基； C, -C3 アルキルスルホニル基；ァ ミノ C2 — C5 アルカノィル基 （当該アミノ基は、 下記置換基群 A 2 から選ばれ る 1又は 2個の置換基により置換されている。 当該アルカノィル基は、 メチルチ ォ基で置換されていてもよい。 ） ；窒素原子を 1個含む飽和 5又は 6員複素環力 ルポニル基 （当該窒素原子は、 下記置換基群 A2 から選ばれる 1個の置換基によ り置換されている。 ） である化合物、 (4) Y is a C 2 -C 3 alkanoyl group; a C, -C 3 alkylsulfonyl group; Amino C 2 -. C 5 Arukanoiru group (said amino group is substituted by 1 or 2 substituents Ru is selected from the following substituent group A 2 the Arukanoiru group is substituted with Mechiruchi O group it may) be;. nitrogen atom one containing saturated 5 or 6 membered heterocyclic force Ruponiru group (said nitrogen atom is substituted Ri by the one substituent selected from substituent group a 2). A compound that is

(置換基群 A 2 ) (Substituent group A 2 )

C, -C2 アルキル基： C2 — C3 アルカノィル基： C2 — C5 アルコキシ力 ルポ二ル基； C7 —C,,ァリールカルボニル基。 C, -C 2 alkyl group: C 2 -C 3 alkanoyl group: C 2 -C 5 alkoxyl group; C 7 -C ,, arylcarbonyl group.

特に好適には、  Particularly preferably,

(5) R' がェチル基である化合物、  (5) a compound wherein R ′ is an ethyl group,

(6) R2 がメチル基である化合物、 (6) a compound wherein R 2 is a methyl group,

(7) Yが、 C2 -C5 アルコキシカルボニルァミノ C2 -C3 アルカノィル基 又は 1— (C2 — C5 アルコキシカルボニル） 一ピロリジン一 2—カルボニル基 である化合物、 (7) a compound wherein Y is a C 2 -C 5 alkoxycarbonylamino C 2 -C 3 alkanoyl group or a 1- (C 2 -C 5 alkoxycarbonyl) 1-pyrrolidine-12-carbonyl group,

最適には、  Optimally,

(8) 1 3— [2— {4 - (メ トキシカルボニルアミノアセチルァミノ） フエ二 ル} —2—メチルプロボキシ] ミルべマイシン A<  (8) 1 3— [2— {4- (Methoxycarbonylaminoacetylamino) phenyl} —2-methylpropoxy] milbemycin A <

—— (9) 1 3— [2 - {4 - (ァセチルアミノアセチルァミノ） フエ二ル} —2— メチルプロボキシ] ミルべマイシン A 4  —— (9) 1 3— [2- {4- (acetylaminoacetylamino) phenyl} —2—methylpropoxy] milbemycin A 4

(1 0) 1 3— [2— {4 - (2—メ トキシカルボニルアミノ一2—メチルプロ ピオニルァミノ） フヱニル} 一 2—メチルプロボキシ] ミルべマイシン A< (1 0) 1 3— [2-—4- (2-Methoxycarbonylamino-12-methylpropionylamino) phenyl} -12-methylpropoxy] milbemycin A <

(1 1) 1 3— [2— {4一 （1ーメ トキシカルボ二ルビ口リジン一 2—ィルー カルボニルァミノ） フヱ二ル} 一 2—メチルプロボキシ] ミルべマイシン (1 1) 1 3— [2 -— {4- (1-Methoxycarbonylbi-lysine-l-2-ylcarbonylcarbonylamino) phenyl} -12-Methylpropoxy] milbemycin

次に、 本発明の化合物の具体例を表 1に示すが、 表中、 Rl 、 R2 及び Yは、 一般式 （I) に示されたものと同意義を示す。 Next, specific examples of the compound of the present invention are shown in Table 1, wherein R 1 , R 2 and Y have the same meanings as those shown in the general formula (I).

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Figure imgf000011_0001

OH 下記表において、 略号は、 以下の基又は符号を示す OH In the following table, abbreviations indicate the following groups or symbols

A c · •ァセチル B n · · · ·  A c · • Acetyl B n · · · ·

Bu · •ブチル E t · · · · • · ·ェチル  Bu · • Butyl Et · · · · · ·

Hex •へキシル • · · ラクタム  Hex • Hexyl • Lactam

Me · • メチル  Me · • Methyl

P en •ペンチル Ph · · · · • · · フヱニル  Pen • Pentyl Ph · · · · · · ·

P i p • ピぺリジニル P r · · · · • · ·プロピル  P i p • Piridinyl Pr r · · · · · · · propyl

Py r • ピロリジニル Th d · · · • · ·チアゾリジニル Th i •チェニル Th 1 · · · • · ·チアゾリル i一 · • イソ  Py r • Pyrrolidinyl Th d · · · · · · Thiazolidinyl Th i • Chenyl Th 1 · · · · · · Thiazolyl i · · · Iso

s一 · •セカンダリー  s one · secondary

表 1 番号 R' Y  Table 1 Number R 'Y

1 Et Me Ac 1 Et Me Ac

2 Me Me Ac  2 Me Me Ac

3 Et Et Ac  3 Et Et Ac

4 Et Pr Ac  4 Et Pr Ac

5 i-Pr Me Ac  5 i-Pr Me Ac

6 s-Bu Me Ac 0 ΐ dVi 13 u CP o6 s-Bu Me Ac 0 ΐ dVi 13 u CP o

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JJ Π Hi V u 00  JJ Π Hi V u 00

03^3HN030U9 aw 03 ^ 3HN030U9 aw

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m z HiHwmn z mi c τ n aw iq OP m z HiHwmn z mi c τ n aw iq OP

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Figure imgf000012_0003

ηΐζΗΊΗΜΠΠΠ9Μ σπ Q7

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ηΐ ζ ΗΊΗΜΠΠΠ9Μ σ π Q7
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Π UΊ J2 ΠΗΊ JlΜΖΗ Π n P £76 Π UΊ J 2 ΠΗΊ JlΜ Ζ Η Π n P £ 76

ia  ia

■♦a 7676  ■ ♦ a 7676

U JU u aw ■♦a T  U JU u aw ■ ♦ a T

aw i Π U7O  aw i Π U7O

aw fi 0T L  aw fi 0T L

\J\J\J u 3W OT  \ J \ J \ J u 3W OT

+ u 0 L  + u 0 L

ov 3W L ov 3W L

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Figure imgf000012_0005

z0SJd CT I  z0SJd CT I

dVi u r L  dVi u r L

ng-s PT  ng-s PT

J0S3W JJ u-I J 0S3W JJ uI

uw , ig π  uw, ig π

3W 01 3W 01

9W 6 9W 6

03Ϊ3 13 8  03Ϊ3 13 8

03Ϊ3 3W L  03Ϊ3 3W L

SLtZ0IS6dTfl d t-90 1/96 OAV Et Me Et0C0N(Me)CH2C0 Et Me i-PrOCONHCH2CO SLtZ0IS6dTfl d t-90 1/96 OAV Et Me Et0C0N (Me) CH 2 C0 Et Me i-PrOCONHCH 2 CO

Et Me MeOCO HCH(Ph)CO Et Me Et0C0NHCH2C0NHCHzC0 Et Me 4-(Me0C0NH)PhC0NHCH2C0 Et Me Me0C0NHCHzC0NHCH2C0 Et Me H2NCH2CH2C0 Et Me MeOCO HCH (Ph) CO Et Me Et0C0NHCH 2 C0NHCH z C0 Et Me 4- (Me0C0NH) PhC0NHCH 2 C0 Et Me Me0C0NHCH z C0NHCH 2 C0 Et Me H 2 NCH 2 CH 2 C0

Me Me Me0C0NHCH2CH2C0 Et Me Me0C0NHCH2CH2C0 Et Me MeOCONHCH(Me)CO Et Me AcNHCHzCO Me Me Me0C0NHCH 2 CH 2 C0 Et Me Me0C0NHCH 2 CH 2 C0 Et Me MeOCONHCH (Me) CO Et Me AcNHCHzCO

Et Me Et0C0NHCH2CH2C0 Et Me C1CH2C0NHCH2C0 Et Me Et0C0NHCH 2 CH 2 C0 Et Me C1CH 2 C0NHCH 2 C0

Et Me Et0C0NHCH2C0 Et Me Et0C0NHCH 2 C0

Et Pr Me0C0NHCH2C0 Et Pr Me0C0NHCH 2 C0

Et Me MeOCONHCH(Bn)CO Bt Me eOCONHCH(Et)CO Me Me MeOCONHCH(Et)CO Et Me Me0C0 HC(Me) 2C0 Me Et Me0C0NHC(Me) 2C0 Et Me Me0C0NHCH(CH2CH2SMe)C0 Et Me Me0C0NHCH(CH2SMe)C0 Me Me Me0C0NHCH(CH2SEt)C0 Et Me MeOCO HCH(i -Pr)CO Et Me EtOCONHCH(i-Pr)CO Me Me EtOCONHCH (卜 Bu)CO Et Me MeOCONHCH(i-Bu)C0 Et Me eOCONHCH(t-Bu)CO Et Me l-(MeOCONH)-c-Hex-l-CO

Figure imgf000014_0001
上記化合物のうち、 好適には、 化合物番号 1、 1 0、 1 8、 2 0、 2 5、 2 6、 3 1、 3 2、 3 4、 3 5、 3 6、 3 7、 3 8、 4 1、 4 5、 4 6、 4 7、 5 4、 5 6、 5 9、 6 2、 6 3、 6 6、 6 8、 7 0、 7 4及び 7 5の化合物であり得、 更に好適には、 ィ匕合物番号 1 0、 2 5、 2 6、 3 4、 3 5、 3 6、 3 7、 4 5、 4 6、 5 4、 5 9、 6 6又は 6 8の化合物であり得、 特に好適には、 化合物番号 2 5、 2 6、 3 4、 3 5、 4 6、 5 4、 5 9又は 6 8の化合物である。 Et Me MeOCONHCH (Bn) CO Bt Me eOCONHCH (Et) CO Me Me MeOCONHCH (Et) CO Et Me Me0C0 HC (Me) 2 C0 Me Et Me0C0NHC (Me) 2 C0 Et Me Me0C0NHCH (CH 2 CH 2 SMe) C0 Et Me Me0C0NHCH (CH 2 SMe) C0 Me Me Me0C0NHCH (CH 2 SEt) C0 Et Me MeOCO HCH (i -Pr) CO Et Me EtOCONHCH (i-Pr) CO Me Me EtOCONHCH (卜 Bu) CO Et Me MeOCONHCH (i- Bu) C0 Et Me eOCONHCH (t-Bu) CO Et Me l- (MeOCONH) -c-Hex-l-CO
Figure imgf000014_0001
Among the above compounds, preferably, compound numbers 1, 10, 18, 18, 20, 25, 26, 31, 32, 34, 35, 36, 37, 38, 4 1, 45, 46, 47, 54, 56, 59, 62, 63, 66, 68, 70, 74 and 75, more preferably A compound of the following formula: 10, 25, 26, 34, 35, 36, 37, 45, 46, 54, 59, 66 or 68. Particularly preferred is a compound of Compound No. 25, 26, 34, 35, 46, 54, 59 or 68.

本発明の式 （I ) に示す化合物は、 次の工程図に示す方法により製造すること ができる。 The compound represented by the formula (I) of the present invention can be produced by the method shown in the following process chart.

Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0001

：程 A 工程 B: Process A Process B

Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0002

Figure imgf000016_0001
本製造法の出発物質である式 （III)で表される 1 5—ヒドロキシミルべマイシ ン誘導体は、 特開平 6— 220068号公報に記載の公知化合物である。
Figure imgf000016_0001
The 15-hydroxymilbemicin derivative represented by the formula (III), which is a starting material of the present production method, is a known compound described in JP-A-6-220068.

又、 本製造法のもう一つの出発物質である一般式 （VII ) で表される化合物は、  The compound represented by the general formula (VII), which is another starting material of the present production method, is

[4 -NOz C6 H. -C (R2 ) 2 -CH2 一 OH] (VII ) [4-NOz C 6 H. -C (R 2 ) 2 -CH 2 -OH] (VII)

(式中、 R2 は前記したものと同意義を有する。 ) (Wherein, R 2 has the same meaning as described above.)

既知の方法を組み合わせ、 市販試薬を出発物質として利用することにより得ら れる。 すなわち、 市販の 4—ニトロフヱニル酢酸エステルの、 塩基一アルキルハ ライドによる α位のアルキル化により得られた α— (4—二トロフエニル） 一 α， α—アルキル酢酸エステルをリチウムアルミニウムヒ ドリ ドで還元し得られる。 工程 Αは、 一般式 （IV) で表される化合物の製造法であり、 一般式 （III)で表 される化合物に、 強力な有機酸であるトリフルォロメタンスルホン酸の存在下、 一般式 （VII)で表わされるアルコールを作用させることにより、 行なわれる。 使用されるトリフルォロメタンスルホン酸の量は、 原則として触媒量であって、 1当量は必要としないが、 使用されるアルコール （VI I)の反応性の違いにより大 幅に変わりうる。 It is obtained by combining known methods and utilizing commercially available reagents as starting materials. That is, α- (4-nitrophenyl) -1-α, α-alkyl acetate obtained by alkylation of commercially available 4-nitrophenyl acetate with α-alkyl base monoalkyl halide is reduced with lithium aluminum hydride. can get. Step Α is a process for producing a compound represented by the general formula (IV). The compound represented by the general formula (III) is added to a compound represented by the general formula (III) in the presence of trifluoromethanesulfonic acid which is a strong organic acid. It is carried out by reacting the alcohol represented by VII). The amount of trifluoromethanesulfonic acid used is, in principle, a catalytic amount, One equivalent is not required, but can vary widely depending on the reactivity of the alcohol (VI I) used.

また、 反応系中に、 無機化合物の粉末を添加すると、 反応を促進し、 良好な結 果をあたえる場合がある。 そのような無機化合物としては、 トリフルォロメタン スルホン酸銅、 沃化第一銅、 沃化亜鉛、 沃化コバルト、 沃化ニッケルのような金 厲塩、 セライト、 シリカゲル、 アルミナ等を挙げることができ、 好適には、 トリ フルォロメタンスルホン酸銅、 沃化第一銅のような銅塩であり、 最も好適には、 沃化第一銅である。  In addition, when an inorganic compound powder is added to the reaction system, the reaction may be accelerated and good results may be obtained. Examples of such inorganic compounds include gold salts such as copper trifluoromethanesulfonate, cuprous iodide, zinc iodide, cobalt iodide, and nickel iodide, celite, silica gel, and alumina. Preferred are copper salts such as copper trifluoromethanesulfonate and cuprous iodide, and most preferred is cuprous iodide.

反応に使用される溶媒としては、'反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解す るものであれば特に限定はないが、 アルコール （νπ)自体を溶媒と兼ねて用いる こともできる。 好適には、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水 素類；メチレンクロリ ド、 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルムのようなハロ ゲン化炭化水素類；醉酸ェチル、 酢酸プロビルのようなエステル類； ジェチルェ 一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタンのようなエーテル 類； ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチルホスホロトリ ァミ ドのようなァミ ド類； ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類及びァ セトニトリルのような二トリル類などを挙げることができる。  The solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent. Alcohol (νπ) itself can also be used as the solvent. Preferably, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, and chloroform; Esters; ethers such as Jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxetane; amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphorothramide; and dimethylsulfoxide Sulfoxides and nitriles such as acetonitrile can be mentioned.

反；£；温度は— 1 0 °C乃至 1 0 0 °Cで行なわれ、 好適には、 0 °C乃至 5 0 °Cであ る。  The temperature is from −10 ° C. to 100 ° C., preferably from 0 ° C. to 50 ° C.

反応時間は、 主に反応温度、 原料化合物又は使用される溶媒の種類によって異 なるが、 通常 5分間乃至 6時間であり、 好適には 1 0分乃至 2時間である。  The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting compound and the type of the solvent used, but is usually 5 minutes to 6 hours, preferably 10 minutes to 2 hours.

工程 Bは、 一般式 (IV) で表わされる化合物を還元剤と反応させ、 5位のカル ボニル基を水酸基に還元し、 一般式 （V) で表わされる化合物を製造する工程で める。  Step B is a step in which the compound represented by the general formula (IV) is reacted with a reducing agent to reduce the 5-position carbonyl group to a hydroxyl group, thereby producing a compound represented by the general formula (V).

通元に使用される試剤として、 カルボ二ル基を還元できて、 化合物 (IV) の他 の官能基に影響を与えないものであれば特に限定せずに使用しうる。 そのような 通元剤として、 ナトリウムボロヒドリ ドゃジボランのような水素陰イオンによる 還元剤をあげることができる力、'、 好適にはナトリゥムボ口ヒドリ ドである。  Any reagent that can reduce the carbonyl group and does not affect the other functional groups of compound (IV) can be used without particular limitation as a reagent used as a source. As such a transfer agent, a reducing agent based on a hydrogen anion such as sodium borohydride diborane can be mentioned, and preferably a sodium hydride.

反応溶媒としては、 反応に関与しないものであれば特に限定なく使用しうるが、 還元剤としてナトリウムボロヒドリ ドを使用した場合は、 メタノール、 エタノー ル、 プロパノール等の低級アルコールの使用が特に好適である。 The reaction solvent may be used without any particular limitation as long as it does not participate in the reaction. When sodium borohydride is used as the reducing agent, the use of lower alcohols such as methanol, ethanol and propanol is particularly preferred.

反応は通常、 0 °C乃至 5 0 で行なわれ、 反応時間は 5分乃至 2時間である。 工程 Cは、 一般式 （V) で表される化合物のニトロ基を通元して、 アミノ基を 有する一般式 （VI) で表される化合物を製造する工程である。  The reaction is usually performed at 0 ° C. to 50, and the reaction time is 5 minutes to 2 hours. Step C is a step of producing a compound represented by the general formula (VI) having an amino group through a nitro group of the compound represented by the general formula (V).

ニトロ基の通元は、 通常使用される方法が使用できる。 そのような例のひとつ として貴金属触媒を使用した接触遣元をあげることができる。 反応に使用する触 媒に好適なものとしてパラジウム一炭素、 パラジウム一硫酸バリウム、 酸化白金 等をあげることができる。  As the source of the nitro group, a commonly used method can be used. One such example is a contact source using a noble metal catalyst. Palladium monocarbon, palladium barium monosulfate, platinum oxide, and the like can be given as preferable examples of the catalyst used in the reaction.

反応に使用する溶媒に好適なものとしては、 例えばメタノール、 エタノールの ようなアルコール類：テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類；ま たは酢酸ェチルのようなエステル類をあげることができる。  Suitable examples of the solvent used in the reaction include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; and esters such as ethyl acetate.

反応温度は好適には 1 0 °C乃至 8 0 °Cであり、 反応時間は通常 1 0分間乃至 5 時間程度である。  The reaction temperature is preferably from 10 ° C to 80 ° C, and the reaction time is usually from about 10 minutes to 5 hours.

もうひとつの好適な通元方法として、 醉酸溶媒下の亜鉛末による通元を挙げる ことができる。  Another preferred method of passing through is a method of passing through zinc dust in a drunk acid solvent.

反応温度は好適には 0て乃至室温であり、 反応時間は通常 3 0分乃至 1 2時間 程度である。  The reaction temperature is preferably from 0 to room temperature, and the reaction time is usually from about 30 minutes to 12 hours.

工程 Dは、 一般式 （VI) で表される化合物のァミノ基と、 式： Y— O H (Yは、 前記したものと同意義を示す） で表される酸もしくはその反応性誘導体とを反応 させることにより、 本発明の一般式 （I ) で表される化合物を製造する工程であ る。  Step D comprises reacting an amino group of the compound represented by the general formula (VI) with an acid represented by the formula: Y—OH (Y has the same meaning as described above) or a reactive derivative thereof. This is a step of producing the compound represented by the general formula (I) of the present invention.

式： Y— O Hで表される酸の反応性誘導体としては、 例えば酸ハライド （酸ク 口リ ド、 酸プロミ ド等） 、 酸無水物、 混合酸無水物、 活性エステル、 活性ァミ ド など、 縮合反応に通常用いられるものがあげられる。  Examples of the reactive derivative of the acid represented by the formula: Y—OH include acid halides (acid chlorides, acid promides, etc.), acid anhydrides, mixed acid anhydrides, active esters, active amides, and the like. And those commonly used for condensation reactions.

式： Y— O Hで表される酸を用いる場合は、 例えばジシクロへキシルカルポジ イミ ド （D C C ) 、 よう化 2—クロロー 1一メチルピリジニゥム、 p—トルエン スルホン酸、 硫酸等の脱水剤が使用され、 好適には、 よう化 2—クロロー 1—メ チルビリジニゥムである。 その使用量は、 式： Y— O Hで表される酸に対して、 通常 1〜 5当量、 好適には 1〜 2当量である。 When an acid represented by the formula: Y—OH is used, for example, a dehydrating agent such as dicyclohexylcarpoimide (DCC), 2-chloro-1-methylpyridinium iodide, p-toluenesulfonic acid, and sulfuric acid is used. It is used and is preferably 2-chloro-1-methylpyridinium iodide. The amount used is based on the acid represented by the formula: Y—OH. It is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents.

使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定はないが、 好適には、 へキサン、 石油エーテル、 ベンゼン、 トルエン のような炭ィ匕水素類、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 1， 2—ジクロロェタンの ようなハロゲン化炭化水素類、 ェチルエーテル、 テトラヒドロプランのようなェ —テル類、 N, N—ジメチルホルムアミ ドのようなアミ ド類、 ジメチルスルホキ シドのようなスルホキシド類及びァセトニトリルのような二トリル類並びにこれ らの溶媒の混合物等であり、 更に好適には、 ジクロロメタン、 1， 2—ジクロ口 エタンである。  The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent. Preferably, hexane, petroleum ether, benzene, and carbon dioxides such as toluene; Halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, ethers such as ethyl ether, tetrahydroplan, amides such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfo Examples thereof include sulfoxides such as oxides and nitriles such as acetonitrile, and mixtures of these solvents. More preferred are dichloromethane and 1,2-dichloromethane.

反応温度は、 通常、 一 7 0〜9 (TCであるが、 好適には 0〜6 0 である。 反 応時間は、 主に反応温度、 原料化合物、 反応試薬又は使用される溶媒の種類によ つて異なるが、 通常、 1 5分〜一昼夜であり、 好適には 3 0分乃至 6時間である。 式： Y— O Hで表される酸の酸ハライドを用いる場合は、 反応は好適には塩基 の存在下で行われ、 好適な塩基としては、 たとえば、 トリェチルァミン、 N. N 一ジメチルァニリン、 ピリジン、 4ージメチルアミノビリジン、 1 , 5—ジァザ ビシクロ 〔4 . 3 . 0 ] ノネンー 5 (D B N) または 1 , 8—ジァザビシクロ 〔5 . 4 . 0〕 ゥンデセン— 7 (D B U) のような有機塩基が挙げられる。  The reaction temperature is usually from 170 to 9 (TC, but preferably from 0 to 60. The reaction time depends mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used. Usually, the time is 15 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 6 hours.When an acid halide of an acid represented by the formula: Y—OH is used, the reaction is preferably carried out. The reaction is carried out in the presence of a base. Suitable bases include, for example, triethylamine, N.N-dimethylaniline, pyridine, 4-dimethylaminoviridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nonene-5 ( Organic bases such as DBN) or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pendene-7 (DBU).

式： Y— O Hで表される酸の酸ハライドは、 通常 1〜1 0当量、 そして塩基は、 通常 2〜8当量使用される。  The acid halide of the acid represented by the formula: Y—OH is usually used in 1 to 10 equivalents, and the base is usually used in 2 to 8 equivalents.

反応に使用される溶媒、 反応温度、 反応時間等は、 カルボン酸自体を使用する ときと、 それぞれ同様である。  The solvent used for the reaction, the reaction temperature, the reaction time, and the like are the same as when the carboxylic acid itself is used.

反応は通常、 0 乃至 5 0 で行なわれ、 反応時間は 5分乃至 2時間である。 各工程の反応終了後、 それぞれの目的物である式 （IV)、 (V)、 (VI) 及び ( I ) の化合物は、 周知の方法で反応混合物より単離され、 必要に応じカラムク 口マトグラフィ一等の公知の手段によって精製される。  The reaction is usually performed at 0 to 50, and the reaction time is 5 minutes to 2 hours. After the completion of the reaction in each step, the respective compounds of the formulas (IV), (V), (VI) and (I), which are the target compounds, are isolated from the reaction mixture by a well-known method and, if necessary, subjected to column chromatography. Purified by known means.

式 （I I I)の化合物の出発原料である天然物のミルべマイシン類およびその類縁 化合物は豳酵生産物であって、 単一化合物もしくはそれらの混合物のいずれでも ありえる。 従って、 式 （I ) の化合物も単一化合物もしくは混合物として製造さ れぅる。 本発明化合物を動物および人における駆虫剤として使用する場合は、 液体飲料 として経口的に投与することができる。 飲料は普通ベントナイ卜のような懸濁剤 および湿潤剤またはその他の陚形剤と共に適当な 毒性の溶剤または水での溶液、 懸濁液または分散液である。 一般に飲料はまた消泡剤を含有する。 飲料処方は一 般に活性化合物を約 0 . 0 1〜0 . 5重量％、 好適には 0 . 0 1〜0 . 1重量％ を含有する。 The natural product milbemycins and their analogous compounds as starting materials of the compound of the formula (III) are fermentation products, and may be either a single compound or a mixture thereof. Therefore, the compound of the formula (I) can be produced as a single compound or as a mixture. When the compound of the present invention is used as an anthelmintic in animals and humans, it can be administered orally as a liquid beverage. Beverages are usually solutions, suspensions or dispersions in suitable toxic solvents or water with suspending agents such as bentonite and wetting agents or other excipients. Generally, beverages also contain an antifoam. Beverage formulations generally contain from about 0.01 to 0.5% by weight of active compound, preferably from 0.01 to 0.1% by weight.

乾燥した固体の単位使用形態で経口投与することが望ましい場合は、 普通所望 量の活性化合物を含有するカプセル、 丸薬または錠剤を使用する。 これらの使用 形態は、 活性成分を適当な細かく粉砕された希釈剤、 充塡剤、 崩壊剤および/ま たは結合剤、 例えばデンプン、 乳糖、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 植物 性ゴムなどと均質に混和することによって製造される。 このような単位使用処方 は、 治療される宿主動物の種類、 感染の程度および寄生虫の種類および宿主の体 重によって駆虫剤の重量および含量に関して広く変化させることができる。  If it is desired to administer orally in a dry solid unit dosage form, then capsules, pills or tablets containing the desired amount of active compound are usually employed. These forms may be used with the active ingredient homogeneous with suitable finely divided diluents, fillers, disintegrants and / or binders, such as starch, lactose, talc, magnesium stearate, vegetable gums and the like. It is manufactured by mixing. Such unit dosage regimens can vary widely with respect to the weight and content of the anthelmintic depending on the type of host animal being treated, the extent of the infection and the type of parasite and the weight of the host.

動物飼料によって投与する場合は、 それを飼料に均質に分散させるか、 トップ ドレツシングとして使用されるかまたはペレツ 卜の形態として使用される。 普通望ましい抗寄生虫効果を達成するためには、 最終飼料中に活性化合物を 0 . 0 0 0 1〜0 . 0 2 %を含有している。  When administered via animal feed, it may be dispersed homogeneously in the feed, used as a top dressing or in the form of pellets. Usually, to achieve the desired antiparasitic effect, the final feed contains 0.0001 to 0.02% of the active compound.

また、 液体担体賦形剤に溶解または分散させたものは、 前胃内、 筋肉内、 気管 内または皮下に注射によって非経口的に動物に投与することができる。 非経口投 与のために、 活性化合物は好適には落花生油、 棉実油のような適当な植物油と混 合する。 このような処方は、 一般に活性化合物を 0 . 0 5〜5 0重量％含有する。 また、 ジメチルスルホキシドまたは炭化水素溶剤のような適当な担体と混合す ることによって局所的に投与し得る。 この製剤はスプレーまたは直接的注加によ つて動物の外部表面に直接適用される。  Also, those dissolved or dispersed in a liquid carrier vehicle can be parenterally administered to animals by injection into the forestomach, intramuscularly, intratracheally or subcutaneously. For parenteral administration, the active compounds are preferably mixed with suitable vegetable oils, such as peanut oil, cottonseed oil. Such formulations generally contain between 0.05 and 50% by weight of active compound. It can also be administered topically by mixing with a suitable carrier such as dimethyl sulfoxide or a hydrocarbon solvent. This formulation is applied directly to the external surface of the animal by spraying or direct pouring.

最善の結果を得るための活性化合物の最適使用量は、 治療される動物の種類お よび寄生虫感染の型および程度によってきまるが、 一般に動物体重 1 k g当り約 0 . 0 1〜1 0 O m g、 好適には 0 . 5〜5 0 . 0 m gを経口投与することによ つて得られる。 このような使用惫は一度にまたは分割した使用量で 1 ~ 5日のよ うな比較的短期間にわたつて与えられる。 本発明の化合物を農業又は園芸用に使用する場合には、 種々の製剤として使用 される。 例えば、 粉剤、 粗粉剤、 水溶剤、 微粒剤、 水和剤、 粒剤、 ドライフロア ブル、 錠剤、 乳液、 乳剤、 水性若しくは油性懸濁剤、 水性若しくは油性液剤 （懸 濁剤、 液剤は直接喷霧され、 希釈もできる。 ） 、 エアゾール又は高分^！！質中の カプセルをあげることができる。 使用される担体は有機若しくは無機の天然物又 は合成物でありえ、 活性化合物を作用点に到達させることの補助のため、 及び活 性化合物の貯蔵、 輸送、 取扱いの便をよくするため等に使用される。 又、 担体に 関する周知の技術に従って、 固体、 液体及び気体の担体が還択される。 The optimal dose of active compound for best results will depend on the type of animal being treated and the type and extent of the parasitic infection, but generally ranges from about 0.01 mg / kg to 10 mg / kg of animal body weight. It is preferably obtained by oral administration of 0.5 to 50.0 mg. Such use is given in a single or divided use over a relatively short period of time, such as 1 to 5 days. When the compound of the present invention is used for agriculture or horticulture, it is used as various preparations. For example, powders, coarse powders, aqueous solvents, fine granules, wettable powders, granules, dry flowables, tablets, emulsions, emulsions, aqueous or oily suspensions, aqueous or oily liquids (suspension or liquid Fog, can be diluted.), Aerosol or high ^! ! I can give you capsules of quality. The carrier used can be organic or inorganic, natural or synthetic, to help the active compound reach its point of action, and to facilitate storage, transport, and handling of the active compound. used. Also, solid, liquid and gaseous carriers are replaced according to well-known techniques for carriers.

上記製剤は常法に従って製造される。 例えば、 活性化合物を担体、 希釈剤 （溶 剤等） 又は必要に応じて界面活性剤とよく混合し、 必要に応じて粉砕 ·造粒 ·打 錠 ·被覆 ·吸収等の工程を経て製剤化される。  The above-mentioned preparation is produced according to a conventional method. For example, the active compound is mixed well with a carrier, diluent (solvent, etc.) or, if necessary, a surfactant, and if necessary, formulated into a formulation through processes such as pulverization, granulation, tableting, coating, and absorption. You.

粉剤、 粗粉剤、 水溶剤、 微粒剤、 水和剤、 粉剤、 ドライフロアブル、 錠剤等の 固形剤を調製するための担体としては、 力オリナイ ト及びパイロフィライ ト系ク レー、 タルク、 炭酸カルシウム、 ベントナイ ト '酸性白土等のモンモリロナイ ト 系クレー、 ァタパルジャィ ト、 セピオライト、 珪藻土、 軽石、 珪砂等の天然鉱物 の粉末またはそれらの粒状物、 含水または無水の合成無晶形ニ酸化珪素、 珪酸カ ノレシゥム、 炭酸マグネシウム等の無機化合物の微粉、 砂糖、 乳糖、 グルコース等 の糖類、 でんぶん、 デキストリン、 微結晶セルロース、 木粉、 コーヒー豆の粉末、 籾殻粉末、 小麦粉、 タブ粉等の有機物、 硫酸ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 酸 水素ナトリウム、 リン酸ナトリウム、 硫酸カルシウム、 硫酸アンモニゥム等の無 機塩類、 尿素等を挙げることが出来る。  Carriers for preparing solid preparations such as powders, coarse powders, aqueous solvents, fine granules, wettable powders, powders, dry flowables, tablets, etc. are available as force-oligolite and pyrophyllite-based clay, talc, calcium carbonate, bentonite. G. Natural mineral powders such as montmorillonite clay, such as acid clay, attapulgite, sepiolite, diatomaceous earth, pumice, silica sand, etc. Organic compounds such as fine powder of inorganic compounds such as sugar, sugar, lactose, glucose, etc., starch, dextrin, microcrystalline cellulose, wood powder, coffee bean powder, rice husk powder, flour, tub powder, sodium sulfate, sodium carbonate, Sodium hydrogen oxy, sodium phosphate, calcium sulphate, ammonium sulphate No machine salts such as Niumu, can be mentioned urea and the like.

好適な溶剤としては以下のものが挙げられる ：キシレン、 メチルナフタレン、 アルキルベンゼン、 フヱニルキシリルエタン等の芳香族高沸点溶剤、 パラフィン 系及びナフテン系高沸点溶剤、 ォレイン酸、 アジピン酸、 ラウリン酸、 ヤシ油脂 肪酸、 マレイン酸、 フタール酸等種々のカルボン酸のエステル類、 種々のリン酸 エステル類、 シクロへキサノン、 メチルイソブチルケトン等のケトン類、 N—ァ ルキルピロリ ドン類、 ジメチルスルホキサイ ドのような極性溶剤、 エチレングリ コール、 プロピレングリコール、 ブタンジオール、 へキシレングリコール等のグ リコール類並びにそれらのポリマー、 及びこれら種々のグリコールのエーテルま たはエステル類、 メチルアルコール、 エチルアルコール、 プロビルアルコール、 ブチルアルコール、 へキシルアルコール、 ォクチルアルコール、 ラウリルアルコ 一ル等のアルコール類及びこれらアルコールの種々のエステル並びにェ一テル類、 エポキシ化されてもよいヤシ油、 大豆油のような植物油；または水。 Suitable solvents include the following: aromatic high-boiling solvents such as xylene, methylnaphthalene, alkylbenzene, phenylxylylethane, paraffinic and naphthenic high-boiling solvents, oleic acid, adipic acid, lauric acid. Esters of various carboxylic acids such as coconut oil, fatty acid, maleic acid, and phthalic acid; various phosphoric esters; ketones such as cyclohexanone and methyl isobutyl ketone; N-alkylpyrrolidones; dimethyl sulfoxide Polar solvents such as ethylene glycol, propylene glycol, butanediol, hexylene glycol and other glycols and their polymers, and ethers of these various glycols. Or alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol, propyl alcohol, butyl alcohol, hexyl alcohol, octyl alcohol, lauryl alcohol, and various esters and ethers of these alcohols; Coconut oil, vegetable oils such as soybean oil; or water.

界面活性剤は良好な乳化、 分散、 湿潤性を有する製剤を得るために用い、 通常 の農薬製剤に用いるノニオン、 ァニオン、 カチオン、 両性イオン性の界面活性剤 を用いることができる。  The surfactant is used to obtain a formulation having good emulsification, dispersion, and wettability, and nonionic, anionic, cationic, and zwitterionic surfactants used in ordinary agricultural chemical formulations can be used.

を用いることができる。 Can be used.

好適なノニオン活性剤としては、 ポリオキシエチレンアルキルエーテル、 ボリ ォキシェチレンアルキルエステル、 ポリォキシェチレンアルキルァリールエーテ ル、 ポリオキシエチレンァリールァリールェ一テル、 ポリオキシエチレンソルビ タンアルキルエステル、 ソルビタンアルキルエステル、 砂糖の脂肪酸エステル、 グリセリン及びペンタエリスリツ 卜の脂肪酸エステル、 プル口ニックタイプの界 面活性剤、 アセチレンアルコール並びにアセチレンジォール及びこれらにェチレ ンオキサイドを付加した界面活性剤、 シリコン系界面活性剤、 アルキルグルコサ ィド等を挙げることができる。  Suitable nonionic activators include polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene alkyl esters, polyoxyethylene alkylaryl ethers, polyoxyethylene arylaryl ethers, polyoxyethylene sorbitan alkyls Esters, sorbitan alkyl esters, fatty acid esters of sugar, fatty acid esters of glycerin and pentaerythritol, surfactants of the pull-mouth type, acetylene alcohol and acetylene diol, and surfactants obtained by adding ethylene oxide to these, Silicon-based surfactants, alkyl glucosides and the like can be mentioned.

好適なァニオン界面活性剤としては、 アルキルベンゼンスルホン酸塩、 ジアル キルスルホ琥珀酸塩、 アルキルサルフヱ一卜の塩、 アルキルメチルタウライ ドの 塩、 上記のエチレンォキサイドを付加したノニオン界面活性剤を硫酸またはリン 酸でエステル化し、 必要によってはこれを適当なアル力リで中和したァニオン界 面活性剤、 リグニンスルホン酸塩、 （アルキル） ナフタレンスルホン酸及びその 縮合物の塩、 フエノールスルホン酸及びその縮合物の塩、 ァクリノレ酸'マレイン 酸 ·スチレンスルホン酸 ·及びビニル基等の縮合物の塩よりなる種々のボリカル ボン酸型及びポリスルホン酸型ポリソープ、 1一 （ 2—ォクテノィル） 一ソヂゥ ムサクシネートを付加したでんぶんまたはデキストリンのようなでんぶん系の界 面活性剤、 カルボキシメチルセルロースの塩、 高級脂肪酸のナトリウム、 力リウ ム塩のような石躲類、 α—才レフィンスルホン酸塩等を挙げることができる。 好適なカチオン界面活性剤としては、 アミン塩型、 第 4級アンモニゥム塩型、 高級脂 TOァミン及び脂肪酸ァミ ドのエチレンォキサイド付加物等を挙げること ができる。 Suitable anionic surfactants include alkyl benzene sulfonate, dialkyl sulfosuccinate, alkyl sulfate salt, alkyl methyl tauride salt, and the above-mentioned nonionic surfactant to which ethylene oxide is added. Anionic surfactant, lignin sulfonate, salt of (alkyl) naphthalene sulfonic acid and its condensate, phenol sulfonic acid and its condensate, esterified with phosphoric acid and, if necessary, neutralized with an appropriate alcohol Of various polycarboxylic acids and polysulphonic acid polysoaps consisting of salts of condensates such as acrylinoleic acid 'maleic acid · styrene sulfonic acid · and vinyl groups, etc., and 1, 2- (octenyl) monosodium succinate were added. Surface-based surface activities such as starch or dextrin Agents, salts of carboxymethylcellulose, sodium of higher fatty acids, stones such as potassium salt, α-refined sulfinic acid salts and the like. Suitable cationic surfactants include amine salt type, quaternary ammonium salt type, higher fatty acid TOamine and fatty acid amide adduct of ethylene oxide and the like. Can be.

好適な両性イオン性界面活性剤としては、 ァミノ酸型或いはべタイン型の界面 活性剤、 レシチン等を挙げることができる。  Suitable zwitterionic surfactants include amino acid type or betaine type surfactants, lecithin and the like.

これら各種の界面活性剤の水素原子の 1部または全部をフッソ原子で置換した 界面活性剤もまた、 表面張力を低下させる作用が強く、 有効に使用し得る。 これらの界面活性剤は、 用途に応じて、 単独で或いは混合して用いられる。 又、 組成物は安定剤、 消泡剤、 粘度調節剤、 結合剤、 粘着剤又はそれらの混合 物を含むことができ、 さらに特別の効果を達成するために、 受精促進剤、 その他 活性物質を含むこともある。  Surfactants obtained by substituting part or all of the hydrogen atoms of these various surfactants with fluorine atoms also have a strong effect of lowering the surface tension and can be used effectively. These surfactants are used alone or in combination depending on the use. In addition, the composition may include a stabilizer, an antifoaming agent, a viscosity modifier, a binder, an adhesive, or a mixture thereof, and may further include a fertilization accelerator and other active substances to achieve a special effect. May include.

殺虫殺ダニ組成物は一般に以下の成分を含む （但し、 ％し重量で表わす。 ） ： 活性化合物 0 . 0 1〜9 9 %、 好適には 0 . 1〜 9 5 %；固体又は液体添加物 1 〜9 9 . 9 9 %；界面活性剤 0〜2 5 %、 好適には 0 . 1〜 2 5 %、 販売品が濃 縮された形である場合には、 一般に使用する前に、 有効成分濃度が 0 . 0 0 1 - 0 . 0 0 0 1重量％ ( 1〜1 0 p p m) に希釈される。  Insecticidal and acaricidal compositions generally comprise the following ingredients (provided that they are expressed in percentages by weight): 0.01 to 99% of active compound, preferably 0.1 to 95%; solid or liquid additives 1 to 99.9%; surfactant 0 to 25%, preferably 0.1 to 25%, if the product is in concentrated form, it is generally effective before use. The component concentration is diluted to 0.001-0.001% by weight (1-10 ppm).

本発明の化合物は、 それらの商業上、 有用な製剤及び、 それらの製剤によって 調製された使用形態で、 他の活性化合物、 例えば、 殺虫剤、 毒餌、 殺菌剤、 殺ダ 二剤、 殺センチユウ剤、 殺カビ剤、 生長調整剤又は除草剤との混合剤として、 存 在することもできる。 ここで、 上記殺虫剤としては、 例えば、 有機リン剤、 カー バメート剤、 カーボキシレート系薬剤、 クロル化炭化水素系薬剤、 微生物より生 産される殺虫性物質などを挙げることができる。  The compounds of the present invention may be used in their commercially useful preparations and in the use forms prepared by these preparations to provide other active compounds, such as insecticides, baits, fungicides, fungicides, centrifugal agents. It can also be present as a mixture with fungicides, growth regulators or herbicides. Here, examples of the insecticide include organophosphorus agents, carbamates, carboxylates, chlorinated hydrocarbons, and insecticides produced by microorganisms.

更に、 本発明の化合物は、 共力剤との混合剤としても、 存在することができ、 斯る製剤及び、 使用形態は、 商業上有用なものを挙げることができる。 該共力剤 は、 それ自体、 活性である必要はなく、 活性化合物の作用を増幅する化合物であ る。  Furthermore, the compounds of the present invention can also exist as admixtures with synergists, and such formulations and uses may include those which are commercially useful. The synergist is itself a compound that need not be active, but amplifies the action of the active compound.

次に、 本発明を、 実施例により具体的に説明する。 実施例 1 Next, the present invention will be specifically described with reference to examples. Example 1

(工程 A) 1 3— [2 - (4—ニトロフエニル） 一 2—メチルプロボキシ] - 5 ーケトミルべマイシン A< (IV： R1 =E t、 R2 =Me) (Step A) 1 3— [2- (4-Nitrophenyl) 1-2-methylpropoxy] -5-ketomylbemycin A <(IV: R 1 = Et, R 2 = Me)

1 5—ヒ ドロキシー 5—ケトミルべマイシン A 4 ( 5 4 mg. 0. 0 9 7 mmo 1 ) と 2— （4一二トロフヱニル） ― 2—メチルプロパノール （3 8mg、 15-Hydroxy-5-ketomylbemycin A 4 (54 mg. 0.097 mmo 1) and 2- (4- trotropinyl)-2-methylpropanol (38 mg,

0. 1 9 4 mmo 1 ) 及びヨウ化銅 （1) (3 7mg) のジクロロメタン溶液 (2 m l )に、 アルゴン気流下、 氷冷下でトリフルォロメタンスルホン酸（8. 6 z l ) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を 5%重そう水と飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥 後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、To a solution of 0.194 mmo 1) and copper iodide (1) (37 mg) in dichloromethane (2 ml) was added trifluoromethanesulfonic acid (8.6 zl) under an argon stream and ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the completion of the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 5% water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography,

3 5. 6mg (5 0 %) の目的物を得た。 35.6 mg (50%) of the desired product was obtained.

核磁気共鳴スぺク トル (200MHz) (5(CDC13) ： 8.14(d, 2H， J=8.9Hz), 7.51(d, 2H, J=8.9Hz). 6.54(t， 1H， J=l.9Hz), 5.64~5.86 (m, 2H), 5.22〜5.48( 2H), 5.16(t, 1H, J=3.0Hz), 4.72(br. s, 2H), 3.45 (s, 1H), 3.84(s, 1H), 3.48〜 3.67 (m, 2H), 3.31(d, 1H, J=9.0Hz), 3.12(d, 2H, J=9.0Hz), 2.98〜3.09(¾ 1H). 1.87(s, 6H). Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (200MHz) (5 (CDC1 3 ):. 8.14 (d, 2H, J = 8.9Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.9Hz) 6.54 (t, 1H, J = l .9Hz), 5.64 to 5.86 (m, 2H), 5.22 to 5.48 (2H), 5.16 (t, 1H, J = 3.0Hz), 4.72 (br.s, 2H), 3.45 (s, 1H), 3.84 ( s, 1H), 3.48 to 3.67 (m, 2H), 3.31 (d, 1H, J = 9.0Hz), 3.12 (d, 2H, J = 9.0Hz), 2.98 to 3.09 (¾ 1H). 6H).

実施例 2 Example 2

(工程 1 3 - 「2 - (4—ニトロフエニル） 一 2—メチルプロボキン] ミル ベマイシン A , (V ： Rl =E t：、 R2 =Me) (Step 1 3 - "2 - (4-nitrophenyl) Single 2-methyl Provo Kin] mill Bemaishin A, (V: R l = E t :, R 2 = Me)

1 3— [2— （4—ニトロフエニル） 一 2—メチルプロボキシ] — 5—ケトミ ルべマイシン A< ( 5 8 2 mg、 0. 7 9 3 mm o 1 ) のメタノール溶液 （ 5 m 1 3— [2- (4-Nitrophenyl) -1-methylpropoxy] —5-ketomirubemycin A <(582 mg, 0.793 mmo 1) in methanol (5 m

1) に、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム （4 5mg) を加え、 0°Cで 3 0分間 撹拌した。 反応終了後、 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水 と飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製し、 4 6 6 mg (8 0 %) の目的物を得た。 核磁気共鳴スペク トル (200MHz) <5(CDCh) ： 8.15(d, 2H, J=8.9Hz), 7.51(d, 2H, J=8.9Hz), 5.65-5.79(m, 2H), 5.20 ~5.41(m, 3H), 4.28(t, 1H, J=6.0Hz), 3.99(s， 1H), 3.95(d, 1H, J=6.0Hz), 3.32(d, 1H, J=8.9Hz), 質童スぺクトル (m/z ) :735(M+), 717, 700, 607， 572, 554. 実施例 3 To 1), sodium borohydride (45 mg) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes. After the completion of the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 466 mg (80%) of the desired product. Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz) <5 (CDCh): 8.15 (d, 2H, J = 8.9Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.9Hz), 5.65-5.79 (m, 2H), 5.20-5.41 (m, 3H), 4.28 (t, 1H, J = 6.0Hz), 3.99 (s, 1H), 3.95 (d, 1H, J = 6.0Hz), 3.32 (d, 1H, J = 8.9Hz), quality Children's spectrum (m / z): 735 (M + ), 717, 700, 607, 572, 554. Example 3

(工程 C) 1 3— [2— （4ーァミノフエニル） 一 2—メチルプロボキシ] ミル ベマイシン A, (VI： R' =E t、 R2 =Me) (Step C) 1 3- [2- (4 Aminofueniru) Single 2-methyl Provo carboxymethyl] mill Bemaishin A, (VI: R '= E t, R 2 = Me)

1 3— [2 - (4—ニトロフエニル） 一 2—メチルプロボキシ] ミルべマイシ ン、 (25mg、 0. 034 mmo 1) の酢酸溶液 （lml) に、 室温で亜鉛 末 （1 lmg) を加え、 2時間撹拌した。 反応終了後、 反応液に酢酸ェチルを加 え、 不溶物をろ別した。 ろ液に水を加え、 ft酸ェチルで抽出し、 抽出液を 4%重 曹水と飽和食塩水で洗い、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 1 4. 2mg (59%) の目的 物を得た。  1 3— [2- (4-Nitrophenyl) -12-methylpropoxy] To a solution of milbemicin (25 mg, 0.034 mmo 1) in acetic acid (1 ml), add zinc powder (1 lmg) at room temperature. The mixture was stirred for 2 hours. After completion of the reaction, ethyl acetate was added to the reaction solution, and insolubles were removed by filtration. Water was added to the filtrate, extracted with ft-ethyl acetate, and the extract was washed with 4% aqueous sodium bicarbonate and saturated saline, and dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 14.2 mg (59%) of the desired product.

核磁気共鳴スぺク トル (200MHz) d(CDCl3)ppm ： 7.14(d, 2H, J=8.5Hz), 6.63 (d, 2H, J=8.6Hz), 5.66〜5.80(m> 2H), 5.23 〜5.40(o 3H)， 5.10(t, 1H, J =7.7Hz), 4.29(d, 1H, J=6.1Hz), 3.95(d, 1H, J=6.1Hz), 3.22(d, 1H, J=8.9Hz). 質量スぺク トル n/z ) :705(M+), 687, 540， 279. Nuclear magnetic resonance spectrum (200 MHz) d (CDCl 3 ) ppm: 7.14 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.63 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 5.66 to 5.80 (m> 2H), 5.23 to 5.40 (o 3H), 5.10 (t, 1H, J = 7.7Hz), 4.29 (d, 1H, J = 6.1Hz), 3.95 (d, 1H, J = 6.1Hz), 3.22 (d, 1H, J = 8.9Hz). Mass spectrum n / z): 705 (M + ), 687, 540, 279.

実施例 4 Example 4

(工程 D) 1 3— [2 - { 4一（メ トキシカルボニルアミノアセチルァミノ） フエニル } 一 2—メチルプロボキシ] ミルべマイシン A, (1:R' =E t， R2

Figure imgf000025_0001
(Step D) 1 3- [2 - { 4 one (main butoxycarbonyl aminoacetyl § amino) phenyl} one 2-methyl Provo carboxymethyl] Mill base mycin A, (1: R '= E t, R 2
Figure imgf000025_0001

N—メ トキシカルボニルグリシン （2. 0 g, 1 5. Ommo l) の塩化メチ レン溶液 （20m 1 ) に、 1 3— [2— （4一アミノフエニル） 一 2—メチルブ ロボキシ] ミルべマイシン A< (3. 53 g、 5. Ommo l) , トリェチルァ ミン （1. 1 2 g, 1 0. Ommo 1 ) 及びヨウ化 2—クロロー 1一メチルピリ ジニゥム （2. 5 6 g, 1 0. Ommo 1 ) を順次加え、 その後室温で、 1. 5 時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を 4%重曹水と飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去 後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 1. 03 g (25 %) の目的物を得た。  To a solution of N-methoxycarbonylglycine (2.0 g, 1.5 mmol) in methylene chloride (20 ml) was added 13- [2- (4-aminophenyl) -12-methylbroboxyl] milbemycin A <(3.53 g, 5. Ommol), triethylamine (1.12 g, 10 Ommo 1) and 2-chloro-1-monomethylpyridinium iodide (2.56 g, 10 Ommol 1) ) Was added sequentially, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. After the completion of the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 4% aqueous sodium bicarbonate and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.03 g (25%) of the desired product.

質量スぺク トル （FAB-MS) ： 970(M+ +トリエタノールアミン + H) Mass spectrum (FAB-MS): 970 (M ++ triethanolamine + H)

核磁気共鳴スペク トル (270MHz) 5(CDCl3)ppin： 8.12(br. s, 1H)， 7.43(d, 2H, J=8.5Hz), 7.30(d, 2H, J=8.5Hz), 5.65〜5.80(m, 2H), 5.57(br. s, 1H), 5.24 〜5.41(m, 3H), 5.13(t, 1H, J=8.0Hz), 4.64 and 4.70(ABq, 2H, J=15.5Hz), 4.29(t, 1H, J=6.1Hz), 4.05(s， 1H)， 4,00(d, 1H, J=5.7Hz), o.95(d, 1H， J =6. lHz), 3.73(s, 3H). Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz) 5 (CDCl 3 ) ppin: 8.12 (br.s, 1H), 7.43 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.5Hz), 5.65 to 5.80 (m, 2H), 5.57 (br.s, 1H), 5.24 to 5.41 (m, 3H), 5.13 (t, 1H , J = 8.0Hz), 4.64 and 4.70 (ABq, 2H, J = 15.5Hz), 4.29 (t, 1H, J = 6.1Hz), 4.05 (s, 1H), 4,00 (d, 1H, J = 5.7Hz), o.95 (d, 1H, J = 6.lHz), 3.73 (s, 3H).

以下、 実施例 5〜 1 1の化合物は実施例 4と同様の方法により得られた。  Hereinafter, the compounds of Examples 5 to 11 were obtained in the same manner as in Example 4.

実施例 5 Example 5

1 3 - [2 - {4 - (ァセチルアミノアセチルァミノ） フエ二ル} 一 2—メチ ルプロボキン] ミルべマイシン A4 (化合物番号 4 6) (収率 6 5%) 13- [2- {4- (Acetylaminoacetylamino) phenyl] -12-methylpropoquine] milbemycin A 4 (Compound No. 46) (Yield 65%)

質 ftスペク トル （FAB-MS): 954 (M+ +トリエタノールァミン +H) Quality ft spectrum (FAB-MS): 954 (M ++ triethanolamine + H)

核磁気共鳴スペク トル (200MHz) 5(CDCl3)ppm： 8.55(br. s, 1H), 7.44(d, 2H， J=8.7Hz), 7.30(d, 2H, J=8.7Hz), 6.70(br. s, 1H), 5.67〜5.80(m， 2H)， 5.25 〜5.41( 3H), 5.12(t, 1H， J=7.4Hz), 4.67(br. s, 2H), 4.29(t, 1H, J=6.2Hz), 4.10(d， 2H. J=4.9Hz), 4.05(br. s, 1H), 3.95 (d, 1H, J=6.2Hz). Nuclear magnetic resonance spectrum (200 MHz) 5 (CDCl 3 ) ppm: 8.55 (br.s, 1H), 7.44 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.70 ( br.s, 1H), 5.67-5.80 (m, 2H), 5.25-5.41 (3H), 5.12 (t, 1H, J = 7.4Hz), 4.67 (br.s, 2H), 4.29 (t, 1H, J = 6.2Hz), 4.10 (d, 2H. J = 4.9Hz), 4.05 (br.s, 1H), 3.95 (d, 1H, J = 6.2Hz).

実施例 6 Example 6

1 3— [2— （4ーァセチルァミノフエニル） 一 2—メチルプロボキシ] ミル ベマイシン (化合物番号 1 ) (収率 2 4 %)  1 3— [2 -— (4-acetylaminophenyl) 1-2-methylpropoxy] mil bemycin (Compound No. 1) (24% yield)

質量スぺク トル （FAB-MS): 897 (C"H6,N,+ トリエタノールァミン + H+ ) 核磁気共鳴スペク トル （200MHz) (5(CDCl3)ppm： 7.40 (d, 2H, J =9. OHz), 7.28 (d, 2H， J=9.0Hz), 5.74 (m, 2H), 5.25〜5.39(m， 3H)， 5.12(t, 1H, J=7.3Hz), 4.66(br. s, 2H), 4.28(t, 1H, J=7.8Hz), 4.02(s, 1H), 3.94 (d, 1H, J=6.2Hz), 3.52(m, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.01. ~3.13(m, 3H). Mass spectrum (FAB-MS): 897 (C "H 6 , N, + triethanolamine + H +) Nuclear magnetic resonance spectrum (200 MHz) (5 (CDCl 3 ) ppm: 7.40 (d, 2H, J = 9.OHz), 7.28 (d, 2H, J = 9.0Hz), 5.74 (m, 2H), 5.25 to 5.39 (m, 3H), 5.12 (t, 1H, J = 7.3Hz), 4.66 (br s, 2H), 4.28 (t, 1H, J = 7.8Hz), 4.02 (s, 1H), 3.94 (d, 1H, J = 6.2Hz), 3.52 (m, 1H), 3.26 (m, 2H) , 3.01. ~ 3.13 (m, 3H).

実施例 7 Example 7

1 3— [2— (4—メタンスルホニルァミノフヱニル） 一 2—メチルプロポキ シ] ミルべマイシン A * (化合物番号 1 0) (収率 2 0%)  1 3— [2- (4-Methanesulfonylaminophenyl) -1-methylpropoxy] milbemycin A * (Compound No. 10) (20% yield)

質量スぺク トル （FAB-MS): 983 (C,3Hs,N,。S+ トリエタノールァミン + H+) 核磁気共鳴スペク トル (200MHz) 5(CDCl,)ppm: 7.33 (d, 2H, J=9. OHz), 7.14 (d, 2H, J=9.0Hz), 6.68(br， 1H), 5.64〜5.80 (m, 2H)， 5.25〜5.40 (m, 3H). 5.13 (m, 1H)， 4.66(br. s， 2H), 4.30 (m, 1H), 4.01(s, 1H)， 3.93 (d, 1H， J=6.2Hz), 3.55(m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.00〜3.15(m« 3H), 2.97 (s, 3H). s z ϊ) *V - i^-^ ^ ^i^Z- Z - [ (- τ L ( ί $ .Λ (- - Ζ一べ (ι a q/V :i ^ - j ΐ ) - ] -3] - Τ Mass spectrum (FAB-MS): 983 (C, 3 Hs, N, .S + triethanolamine + H +) Nuclear magnetic resonance spectrum (200 MHz) 5 (CDCl,) ppm: 7.33 (d, 2H, J = 9. OHz), 7.14 (d, 2H, J = 9.0Hz), 6.68 (br, 1H), 5.64 to 5.80 (m, 2H), 5.25 to 5.40 (m, 3H). 5.13 (m, 1H) , 4.66 (br.s, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.93 (d, 1H, J = 6.2Hz), 3.55 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.00〜3.15 (m «3H), 2.97 (s, 3H). sz ϊ) * V-i ^-^ ^ ^ i ^ Z- Z-[(- τ L (ί $ .Λ (--Ζone (ι aq / V: i ^-j ΐ)-] -3 ]-Τ

ΐ ΐ («牽  «ΐ («

'(HS *s)OL '(HS * s) OL

•ε '(ZH2 '9=f 'Ηΐ 'Ρ) 6 ·ε "(ΖΗί' Γ Ήΐ 'Ρ)6Ζ '(Μ 's 'C)SZ'S〜 Ε '(ZH2' 9 = f 'Ηΐ' Ρ) 6 · ε "(ΖΗί 'Γ Ήΐ' Ρ) 6Ζ '(Μ' s' C) SZ'S〜

ΟΤ "9 '(HS *« 5 5〜 S2'S '(ΗΖ '" 08 'S〜0ム 'S '(ΖΗ8 *8=f 'ΗΖ 'Ρ)0δ Ί *(ΖΗ8 '8=Γ ΟΤ "9 '(HS *« 5 5 ~ S2'S' (ΗΖ ') 08' S ~ 0 'S' (ΖΗ8 * 8 = f 'ΗΖ' Ρ) 0δ Ί * (ΖΗ8 '8 = Γ

'Η2'Ρ)9 丄 '(HI 's'jq)os'8 : mdd ( コ α3)ρ (ζ園。2) 班 'Η2'Ρ) 9 丄' (HI 's'jq) os'8: mdd (コα3 ) ρ (ζ 園 .2) group

(+Η + ^ fH + 1 Ό'Ν^Η^Ο) 866 ： (SW-8ViI) ^ΙΗ 雾葛 ( + Η + ^ fH + 1 Ό'Ν ^ Η ^ Ο) 866: (SW-8ViI) ^ ΙΗ 雾 克

(%9 ^ *¾ι) g-§-# (% 9 ^ * ¾ι) g-§- #

，Vベく' w [^^^a .^f^ - z - { τ （ ： ^ 一 1一 : ^く'^ H - Z) 一 ） - 2 ] - C I , Vbeku 'w [^^^ a. ^ F ^-z-{ τ (: ^ 1 11: ^ ku' ^ H-Z) 1)-2]-CI

0 ΐ UM 0 ΐ UM

•(Hs ¾ ει ·ε〜 66 'ζ '(Η2 ·ε '(HI ¾ 2s ·ε '(Ηε 's)s *c '(ZHS -9=r 'HI• (Hs ¾ ει · ε ~ 66 'ζ' (Η2 · ε '(HI ¾ 2s · ε' (Ηε 's) s * c' (ZHS -9 = r 'HI

'Ρ)ε6·ε '(HS's)ZO '(ZHS "9=f Ήΐ 'Ϊ)6Ζ· '(HZ 's'Jq)99 '(ZHI "A=f Ήΐ 'Ό 'Ρ) ε6 ·' (HS's) ZO '(ZHS "9 = f Ήΐ' Ϊ) 6Ζ '' (HZ 's'Jq) 99' (ZHI" A = f Ήΐ 'Ό

Z\ "S '(HS *UJ)6E 'S〜 S2 "S '(H2 '" S丄 'S〜 9 '9 *(ZHL '8=Γ Ή2 'Ρ)62 Ί ·8=Γ Z \ "S '(HS * UJ) 6E' S ~ S2" S '(H2' "S 丄 'S ~ 9' 9 * (ZHL '8 = Γ Ή2' Ρ) 62 Ί8 = Γ

'P)Z 'ί '(HI 's 'jq)oi '8： indd( 3aO)P (ζ睡 Ζ) ΊΗ

Figure imgf000027_0001
'P) Z' ί '(HI' s 'jq) oi' 8: indd (3aO) P (ζsleep Ζ) ΊΗ
Figure imgf000027_0001

( +Η +べ ー 丁 , 4 +' '0N。sH":)) ，86 ： (SW-aVd) 喜葛 (+ Η + be-cho, 4 + '' 0N. S H ":)), 86: (SW-aVd) Kikuzu

(% ΐ 輋 ( g ε (% ΐ 輋 (g ε

*ν · ^ c Ϊ [く、 ^ α 4) ^一 S— { τ乙 、* ν · ^ c Ϊ [く, ^ α 4) ^ 1 S— { τ

^斗 , 1. (-ί= f- - V) - 2 ] - E I  ^ Do, 1. (-ί = f--V)-2]-E I

6  6

•(HS 'ω)εΐ 'S〜66 'Ζ '(ΗΖ )丄 2 ·ε〜 ΖΖ 'Ζ  • (HS 'ω) εΐ' S ~ 66 'Ζ' (ΗΖ) 丄 2 · ε〜 ΖΖ 'Ζ

'(ΗΤ 'ιπ)99 '9 '(HS's)9 'S '(ΖΗ2 "9=Γ 'Ηΐ 'Ρ) 6 Έ '(Hi's) 10 · '(HI ' 'ト  '(ΗΤ' ιπ) 99 '9' (HS's) 9 'S' (ΖΗ2 "9 = Γ 'Ηΐ' Ρ) 6 Έ '(Hi's) 10

SZ '(HZ 's 'Jq)i9 '(HI *ω)ΐΓ5 '(HS ¾ ors〜 'S '(HS '" Si 'S〜W 'S  SZ '(HZ' s 'Jq) i9' (HI * ω) ΐΓ5 '(HS ¾ ors ~' S '(HS' '' Si 'S〜W' S

'(HI 'Jq)I9*9 '(H *s)8Z Ί - <ndd(EI0a0) S> (ZHWOOZ) ^lH '(HI' Jq) I9 * 9 '(H * s) 8Z Ί-<ndd ( E I0a0) S> (ZHWOOZ) ^ lH

( +H+

Figure imgf000027_0002
+0,ON,9H»vo) εΐ6 ： (sw-avd) 篡葛 ( + H +
Figure imgf000027_0002
+ 0, ON , 9 H » v o) εΐ6: (sw-avd)

(% s sま s ( o z - - i#^ » »vベく' ^ [く' (% s s or s (o z--i # ^ »» v

- 2 - (^- Τ Ϊ ^ 、 — 2 ] — ε ΐ -2-(^- Τ Ϊ ^, — 2] — ε ΐ

8Z.£rOS6dr/XDd W091/96 ΟΛ 物番号 68 ) (収率 5 3 %) 8Z. £ rOS6dr / XDd W091 / 96 ΟΛ (Item No. 68) (Yield 53%)

質; ftスぺク トル （FAB-MS):1010 (C<eHsBN20u+トリエタノールァミン + H+) 核磁気共鳴スペク トル (200MHz) <5(CDCl3)ppm: 9.10(br. s, 1H), 7.44(d, 2H, J=8.5Hz), 7.28(d, 2H, J=8.5Hz), 5.70〜5.80(m， 2H), 5.25〜5.40(¾4Η)， 5.10 (m, 1H), 4.67(s, 2H), 4.47(lm, 1H), 4.30(d, 1H, J=7.7Hz), 3.97(d, 1H, J=6.2Hz), 3.77 (s, 3H) Quality; ft spectrum (FAB-MS): 1010 ( C <e Hs B N 2 0 u + triethanolamine § Min + H +) Nuclear magnetic resonance spectrum (200MHz) <5 (CDCl3) ppm: 9.10 (br s, 1H), 7.44 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.5Hz), 5.70 to 5.80 (m, 2H), 5.25 to 5.40 (¾4Η), 5.10 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.47 (lm, 1H), 4.30 (d, 1H, J = 7.7Hz), 3.97 (d, 1H, J = 6.2Hz), 3.77 (s, 3H)

本発明の化合物を農園芸用薬剤として使用する場合は、 たとえば、 以下に示す 製剤例のように調製して使用することができる。  When the compound of the present invention is used as an agricultural or horticultural drug, it can be prepared and used, for example, in the following formulation examples.

製剤例 1 ( K和剤） Formulation Example 1 (K sum)

化合物番号 2 6番の化合物 1 0%、 ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム 2. 5%、 リグニンスルホン酸ナトリウム 2. 5%及び珪藻土 8 5%をよく粉砕 混合して水和剤を得る。  10% of compound No. 26, 2.5% of sodium dodecylbenzenesulfonate, 2.5% of sodium ligninsulfonate and 85% of diatomaceous earth are mixed well to obtain a wettable powder.

製剤例 2 (乳剤） Formulation Example 2 (emulsion)

化合物番号 2 6番の化合物 5 %、 乳化剤ソルポール S Ml 00 (東邦化学株式 会社製） 1 0 %及びキシレン 8 5 %をよく混合して乳剤を得る。  An emulsion is obtained by thoroughly mixing 5% of compound No. 26, 10% of emulsifier Solpol S Ml00 (manufactured by Toho Chemical Co., Ltd.) and 85% of xylene.

製剤例 3 (粒剤） Formulation Example 3 (granules)

化合物番号 4 6番の化合物 3 %、 合成無晶形ニ酸化珪素 1 %、 リグニンスルホ ン酸ナトリウム 5%及びクレー 9 1 %をよく粉砕混合し、 水を加えてよく棟り合 せた後、 造粒乾燥して粒剤を得る。  Compound No. 4 3% of compound No. 6, 3% of synthetic amorphous silicon dioxide, 5% of sodium ligninsulfonate and 91% of clay are thoroughly pulverized and mixed, and water is added to mix well. The granules are dried to obtain granules.

製剤例 4 (乳剤） Formulation Example 4 (emulsion)

化合物番号 4 6番の化合物 2. 5%及び BHT (酸化防止剤） 1. 0%をシク 口へキサノン 26. 5%に溶解する。 次いで、 シルガード 30 9 (ダウコーニン グシリコン社製、 シリコン系界面活性剤） 5 0. 0 %、 ェキセパール MC (花王 (株） 製、 ヤシ脂肪酸のメチルエステル） 20. 0%を加え、 混合溶解して乳剤 を得る。  Compound No. 4 Compound No. 6 2.5% and BHT (antioxidant) 1.0% are dissolved in 26.5% of hexanone. Next, 50.0% of Silgard 309 (manufactured by Dow Corning Silicon Co., silicon-based surfactant) and 20.0% of Exepearl MC (manufactured by Kao Corporation, methyl ester of coconut fatty acid) were added, mixed and dissolved to form an emulsion. Get.

次に、 生物試験例をあげて、 具体的にその効果を示す。  Next, the effects will be specifically shown with reference to biological test examples.

なお、 以下の表 2、 表 3及び表 4の比較化合物 1及び 2は、 特開平 2— 1 74 780号公報中の実施例に記載の化合物であり、 次に示す構造を有する化合物で ある。 (比《化合物 1 ) Comparative compounds 1 and 2 in Tables 2, 3 and 4 below are compounds described in Examples in JP-A-2-174780, and have the following structures. (Ratio << compound 1)

Figure imgf000029_0001
試験例 1
Figure imgf000029_0001
Test example 1

コナガに対する殺虫試験  Insecticidal test on Japanese moth

上記製剤例 2の方法に従って調製し、 有効成分化合物を 1 %含有する乳剤を、 有効成分濃度が 1 p p mの濃度になるよう、 水で希釈した。 その薬液にキャベツ を 1 0秒間浸潰し、風乾後、 直径 8 c mのポリエチレンカップに入れた。その中 にコナガ 3齢幼虫を 1 0頭入れ、蓋をした。その後 2 5での恒温室におき、 3日後 に死亡率 (苦悶虫を含む）を調査した。 試験は 2連制で行った。 結果を表 2に示す c  An emulsion prepared according to the method of Formulation Example 2 above and containing 1% of the active ingredient compound was diluted with water so that the active ingredient concentration was 1 ppm. Cabbage was immersed in the solution for 10 seconds, air-dried, and then placed in a polyethylene cup having a diameter of 8 cm. Ten 10th instar larvae of the Japanese moth were put in it, and the lid was closed. They were then placed in a thermostatic chamber at 25 and mortality (including agony insects) was investigated 3 days later. The test was performed in a two-part system. The results are shown in Table 2 c

表 2 化合物番号 死亡率 （％) 化合物番号 死亡率 （％)  Table 2 Compound No. Mortality (%) Compound No. Mortality (%)

1 1 0 0 4 6 1 0 0 1 1 0 0 4 6 1 0 0

1 0 1 0 0 5 4 1 0 0  1 0 1 0 0 5 4 1 0 0

2 0 1 0 0 6 8 1 0 0  2 0 1 0 0 6 8 1 0 0

2 6 1 0 0 比較化合物 1 6 5  2 6 1 0 0 Comparative compound 1 6 5

3 5 1 0 0 比較化合物 2 8 0 試験例 2 3 5 1 0 0 Comparative compound 2 8 0 Test example 2

ハスモンョ トウに対する殺虫試験  Insecticidal test on Hasmonyo tow

上記製剤例 2の方法に従って調製し、 有効成分化合物を 1 %含有する乳剤を、 有効成分濃度が 1 0 p p mとなるよう、 水で希釈した。 その薬液に人工飼料 （ィ ンセクタ L ) 5 gを 2 0秒間浸清し、 風乾後、 直径 8 c mのポリエチレンカップ に入れた。 その中にハスモンョトウ 3 tS幼虫を 1 0頭入れ、 蓋をした。 その後 2 5 °Cの恒温室におき、 3日後に死亡率 （苦悶虫を含む） を調査した。 試験は 2 連制で行った。 結果を表 3に示す。  An emulsion prepared according to the method of Preparation Example 2 above and containing 1% of the active ingredient compound was diluted with water so that the active ingredient concentration became 10 ppm. 5 g of artificial feed (Insector L) was soaked in the drug solution for 20 seconds, air-dried, and then placed in a polyethylene cup having a diameter of 8 cm. 10 mosquitoes 3 tS larvae were put in them, and they were capped. After that, they were placed in a constant temperature room at 25 ° C, and three days later, the mortality (including writhing insects) was examined. The test was performed in a two-part system. Table 3 shows the results.

表 3  Table 3

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試験例 3 Test example 3

チヤノコカクモンハマキに対する殺虫試験  Insecticidal test for Anopheles japonicus

上記製剤例 2の方法に従って調製し、 有効成分化合物を 1 %含有する乳剤を、 有効成分濃度が 1 0 p p mとなるよう、 水で希釈した。 その薬液に人工飼料 （ィ ンセクタ L ) 5 gを 2 0秒間浸潰し、 風乾後、 直径 8 c mのポリエチレンカップ に入れた。 その中にチヤノコカクモンハマキ 4齡幼虫を 1 0頭入れ、 蓋をした。 その後 2 5 eCの恒温室におき、 3曰後に死亡率 （苦悶虫を含む） を調査した。 試 験は 2連制で行った。 結果を表 4に示す。 表 4 An emulsion prepared according to the method of Formulation Example 2 above and containing 1% of the active ingredient compound was diluted with water so that the active ingredient concentration became 10 ppm. 5 g of artificial feed (Insector L) was immersed in the drug solution for 20 seconds, air-dried, and then placed in a polyethylene cup having a diameter of 8 cm. 10 larvae of the 4th instar larvae were placed in them and capped. Then placed in a thermostatic chamber of 2 5 e C, it was investigated mortality (including the writhing worms) to 3曰後. The test was performed in duplicate. Table 4 shows the results. Table 4

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前記一般式 （I ) で表される本発明の新規 1 3—置換ミルべマイシン誘導体は 殺ダ 、 殺虫又は駆虫活性を有し、 ダニ類、 植物害虫もしくは動物寄生虫によつ て引き起こされる種々の病害に対してすぐれた防除効果を示す。  The novel 13-substituted milbemycin derivative of the present invention represented by the above general formula (I) has an insecticidal, insecticidal or anthelmintic activity, and is variously caused by mites, plant pests or animal parasites. It shows an excellent control effect on the disease of sorghum.

即ち、 本発明の化合物は果樹、 野菜及び花卉に寄生するハダ二科 (Tetranychid ae) 及びフシダニ科 （Eriophyidae)等のハダ二類の成虫及び卵、 動物に寄生する マダニ科（ 1 xod i dae)、 ヮクモ枓（Dermanyss i dae)及びヒゼンダニ枓（Sar cop t i dae) 等に対して殺ダニ活性を有しているばかりではなく、 既存の殺ダニ剤が効かなく なり近年大問題となつて来て 、る抵抗性のダニに対しても、 すぐれた活性を有し ている。  That is, the compounds of the present invention can be used for adult and eggs of the two kinds of spiders, such as Tetranychid ae and Eriophyidae, which infest fruit trees, vegetables and flowers, and the tick family (1 xod i dae) which infests animals. Not only does it have acaricidal activity against spider mites (Dermanyss i dae) and sarcoptic mites (Sar copti dae), but existing acaricides have become ineffective and have become a major problem in recent years. It also has excellent activity against resistant mites.

本発明の化合物は、 また強力な殺虫作用を現わす。 従って、 それらは、 殺虫剤 として、 使用することができる。 そして、 本発明の活性化合物は、 栽培植物に対 し、 薬害を与えることなく、 有害昆虫に対し、 的確な防除効果を発揮する。 また 本発明化合物は広範な種々の害虫、 有害な吸汁性昆虫、 咀嚼系昆虫およびその他 の植物寄生害虫、 貯蔵害虫、 衛生害虫等の防除のために使用でき、 それらの駆除 撲滅のために適用できる。  The compounds according to the invention also exhibit a strong insecticidal action. Therefore, they can be used as pesticides. The active compound of the present invention exerts an accurate control effect on harmful insects without causing phytotoxicity to cultivated plants. Further, the compound of the present invention can be used for controlling a wide variety of pests, harmful sucking insects, chewing insects and other plant parasitic pests, storage pests, sanitary pests, and the like, and can be applied for controlling and eliminating them. .

そのような害虫類の例としては、 以下の如き害虫類を例示することができる。 昆虫類として、 鞘翅目害虫、例えば、ァズキゾゥムシ（Cal losobruchus chinensis) コクゾゥムシ (S ophi lus zeamais)、 コクヌストモドキ (Tribol ium castaneum) 、 ニジユウャホシテントウ（Epi lachna vigi t ioctomaculata) トビイロムナボソコ メツキ (Agriores fusci col l is)、 ヒメコガネ (Anomala rufocuprea)、 コロラドボ テトビー卜ノレ (Leptinotarsa decemkineata)、 ジァブロティ力 (Diabrotica spp. )、 マツノマダラカミキリ（Monochamus alternatus) 、 イネミズゾゥムシ（Lissorhop trus oryzophilus) 、 ヒラタキクイムシ（Lyctusbruneus) 、 翅目虫、 例えば、 マイマィガ (Lymantria dispar)、 ウメケムシ (Malacosoma neustria) 、 ァォムシ (Pieris rapae) ヽスモンョ 卜ゥ (Spodoptera 1 i tura) 、 ョ 卜ゥガ (Mamestra brassicae) 二カメイチユウ (Chilos卿 ressalis) 、 ァヮノメイガ (Pyrausta nubilalis)、 コナマダラメイガ (Ephestia cautellaリ 、 コカクモンハマキ (Adoxo phyes orana) コ ドリンガ (Carpocapsa pomonella)、 カブラャガ (Agrotisfucosa), ハチミツガ（Galleria mellonella) 、 コナガ（Plutella mylostella) 、 ミカンハ モグリガ （フヱニル yllocnistis citrella)：半翅目虫、 例えばツマグロョコバExamples of such pests include the following pests. As insects, insects of the order Coleoptera, for example, Cole losobruchus chinensis, Sophi lus zeamais, Tribolium castaneum, Epi lachna vigi t ioctomaculata Agriores fusci col lis), Japanese beetle (Anomala rufocuprea), Colorado botany (Leptinotarsa decemkineata), Diabrotica spp., Pine beetle (Monochamus alternatus), rice beetle (Lissorhop trus oryzophilus), flycatcher beetle (Lyctusbruneus), ptera, for example, Lymantria disperse 1 itura), Mamestra brassicae, Chimes ressalis, Chile ressalis, Pyrausta nubilalis, Ephestia cautella, Adoxo phyes orana, Capra pocara Agrotisfucosa), honeybee (Galleria mellonella), diamondback moth (Plutella mylostella), mandarin moga (Fynyl yllocnistis citrella): Hemiptera, for example,

(Nephotettix cincticeps)> トビイロゥンカ (Ni laparvata lugens)、 クヮコナ カイ刀ラムシ (Pseudococcuscomstockリ 、 ヤノ不力 カラムシ (Unaspis yanonen sis)、 モモァカアブラムシ (Myzus persicae)、 リンゴアブラムシ (Aphis pomi ヮタアブラムシ (Aphis gossypi i), ニセダイコンアブラムシ (Rhopalosiphum pseudobrassicas)^ ナシグンノ、 'ィ (Stephanitis nashi) 、 ァォカメムシ (Nazara spp.) 、 トコジラミ（Cimex lectularius) 、 オンシッコナジラミ（Trialeurodes vaporariorum) 、 キジラミ（Psylla spp. ) 、 直翅目虫、 例えば、 チヤバネゴキブ U (Blatel la germanica)、 ヮモンゴキフリ (Periplaneta araericana) 、 ケラ (Gryllotalpa africana) バッタ (Locus migratoria migratoriodes)；等翅目 虫、 例えば、 ャマトシロアリ（Deucotennes speratus)、 イエシロアリ (Coptoterm es formosamus)；双翅目虫、 例えば、 イエバネ（Musca domes tica) 、 ネッタイシ マ力 (Aedes aegypti) 、 タネ ,くェ（Hylemia platura) 、 ァカイエ力 (Culex pipie ns) 、 シナハマダラ力 (Anopheles sinensis コカタァカイエェ (Culex tritaen i orhynchus) 等を挙げることができる。 (Nephotettix cincticeps)> White-bellied mosquitoes (Ni laparvata lugens), Kukona sword beetle (Pseudococcuscomstock li), Yano-powerless ramie (Unaspis yanonen sis), Momoka aphid (Myzus persicae), Apple aphid (Aphis aphis) Red radish aphid (Rhopalosiphum pseudobrassicas) ^ Nashigunno, 'i (Stephanitis nashi), Nasara spp. For example, Japanese cockroaches U (Blatel la germanica), Scarlet monkey (Periplaneta araericana), Kera (Gryllotalpa africana) grasshopper (Locus migratoria migratoriodes); Eyeworms, for example, yellowtail (Musca domes tica), net Examples include Aedes aegypti, seeds, Hylemia platura, Culex pipie ns, and Anopheles sinensis Culex tritaen i orhynchus.

本発明の化合物は、 殺虫、 殺ダニ活性に加えて、 殺線虫性を有し、 作物植物や 樹木類における線虫を防除するのに使用し得る。 より具体的には、 本発明の化合 物は、 植物寄生性の線虫および土壌中で自由に生息する線虫の両方に対して使用 できる。 植物寄生性の線虫の具体例は、 外部寄生性線虫、 例えば、 ォオハリセン チュウ種 （Xiphinena spp.) リセンチユウ種 (Longidorus spp. ) 、 ユミハ リセンチユウ種 （Trichodorous spp. ) ；半内部寄生線虫、 例えば、 ティレンク ス種 （Tylenchul us spp. ) ；移動性内部寄生線虫、 例えば、 ネグサレセンチユウ 種 (Pratylenchus spp. ) 、 ラドホラス種 (Rdopholus spp. ) 、 ラセンセンチュ ゥ種 （Scutel lonena spp. ) および定着性内部寄生線虫、 例えば、 シストセンチ ユウ種 （Heterodera spp. ) 、 ジャガイモシス卜センチユウ種 (Globodera spp. )、 ネコブセンチユウ種 （Meloidogyne spp. ) ；並びに茎葉内部寄生線虫、 例えば、 ジティレンクス種 （D ylenchus spp. ) 、 マツノザィセンチユウに代表されるァ フェレコィテス種 （Aphe l enti tles spp. ) およびネモグリセンチユウ種 (Hiroheaniel la spp. ) など力く挙げられる。 The compounds of the present invention have nematicidal properties in addition to insecticidal and acaricidal activities and can be used to control nematodes in crop plants and trees. More specifically, the compounds of the present invention can be used against both plant-parasitic nematodes and nematodes that freely live in soil. Specific examples of plant-parasitic nematodes include ectoparasitic nematodes, for example, Xiphinena spp., Longidorus spp., And Trichodorous spp. For example, Tylenk Species (Tylenchul us spp.); Migratory endoparasitic nematodes, for example, the species of Nexalescentiyu (Pratylenchus spp.), Radopholus (Rdopholus spp.), Racenchus (Scutel lonena spp.) Endoparasitic nematodes, such as cystomoenium sp. (Heterodera spp.), Potato cystocenium spp. (Globodera spp.), And Nekobushienyu sp. (Meloidogyne spp.); And foliage endophytic nematodes, such as ditilenx sp. D ylenchus spp.), Aphe lenti tles spp. Typified by Matsunoza centiyu and Hiroheaniel la spp.

更に、 獣医学の医薬分野においては、 本発明の新規化合物を種々の有害な動物 寄生 (内部および外部寄生虫） 、 例えば、 昆虫類およびぜん虫に対して使用し て有効である。 このような動物寄生虫の例としては、 以下の如き害虫を例示する ことができる。  Furthermore, in the field of veterinary medicine, the novel compounds of the present invention are effective against various harmful animal parasites (endo and ectoparasites) such as insects and helminths. Examples of such animal parasites include the following pests.

昆虫類としては例えば、 ゥマバエ（Gasterophi lus spp. )> サシバエ（Stomoxys spp.； 、 ノヽジラミ (Tri chodectes spp. ) 、 サシガメ (Rhodni us spp. ) 、 ィヌノミ (Ctenocephal i des can i s) 等を挙げることができる 0 Insects include, for example, fly (Gasterophi lus spp.)> Flies (Stomoxys spp.), White lice (Tri chodectes spp.), Sand turtles (Rhodni us spp.), And wild flea (Ctenocephal i des can is). Can be 0

本発明ではこれらすベてを包含する虫類に対する殺虫作用を有する物質として 殺虫剤と呼ぶことがある。  In the present invention, a substance having an insecticidal action on insects including all of these may be referred to as an insecticide.

更に、 本発明の化合物は動物および人間の駆虫剤として優れた殺寄生虫活性を 有している。  In addition, the compounds of the present invention have excellent parasiticidal activity as animal and human anthelmintics.

特に豚、 羊、 山羊、 牛、 馬、 犬、 猫および幾のような家畜、 家禽およびぺッ ト に感染する次の線虫に有効である。 へモンクス属（Haemonchus)、 トリコストロン ギルス属（Trichostrongylus)、 オステルターギヤ厲（Ostertagia)、 ネマトディノレ ス厲（Nematodi rus) 、 クーペリア厲（Cooperia)、 ァスカリス厲（Ascari s) 、 ブノ ス卜ムーム属 (Bunostomum)、 エスファゴス卜ムーム厲 (Oesophagostomum) 、 チヤ ベルチァ属（Chabert ia) 、 トリキュリス厲（Tri churis) 、 スト口ンギルス厲（Sto rongylus) 、 トリコネマ厲（Trichonema)、 ディクチォカウルス厲（Di ctyocaulus)、 キヤビラリァ属（Capi l laria)、 へテラキス属（Heterakis) 、 トキソカラ厲（Toxoc ara)、 ァスカリディア厲（Ascaridia) 、 ォキシゥリス厲（Oxyuris) 、 アンキロス トーマ厲（Ancylostoma) 、 ゥンシナリア厲（Uncinaria) 、 卜キサスカリス属（Tox ascaris)及びノヽ 'ラス力リス厲（Parascaris It is especially effective against the following nematodes that infect livestock, poultry and pigs, such as pigs, sheep, goats, cattle, horses, dogs, cats and pigs. Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Ascaris, Bunostomum), Oesophagostomum, Chabertia, Tri churis, Sto rongylus, Trichonema, Di cty oca , Capilla laria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ankylosoma, Ancinostaria, Uncinaria Genera (Tox ascaris) and ヽ 'las power squirrel 厲 (Parascaris)

ネマトディルス属、 クーペリア属及びェソファゴストム一ム厲のある種のもの は腸管を攻擎し、 一方へモンクス厲及びオステルターギア属のものは胃に寄生し、 ティクチ才力ウルス厲の寄生虫は肺に見出されるが、 これらにも活性を示す。 ま た、 フイラリア科（Fi lari idae)ゃセタリャ枓 (Se ri idae)の寄生虫は心敏及び血 管、 皮下及びリンパ管組織のような他の組織及び器官に見出され、 これらにも活 性を示す。  Certain species of the genus Nematodirus, Coupelia, and Esofagostom attack the intestinal tract, whereas those of the genus Hemmox II and Ostertagia parasitize the stomach, and the parasites of Tikuchi talent Urus II in the lungs. Although found, they also show activity. In addition, parasites of the family Filariidae (Selaridae) are found in and active in other tissues and organs, such as sensitivities and vascular, subcutaneous and lymphatic tissues. Shows sex.

また、 人間に感染する寄生虫に対しても有用であり、 人間の消化管の最も普通 の寄生虫は、 アンキロストーマ厲（Ancylostoma) 、 ネカトール厲（Necator) 、 ァ スカリス属（Asdaris) 、 ストロンギイロイデス厲（Strongyloides) 、 トリヒネラ 厲（Trichinel la) 、 キヤビラリァ厲（Capi l laria)、 卜リキユリス属（Trichuris) およぴェンテロビウス厲（Enterobius)である。  It is also useful against parasites that infect humans, with the most common parasites in the human digestive tract being Ancylostoma, Necator, Asdaris, and Strongii. Lloides 厲 (Strongyloides), Trichinel la (Trichinel la), Capilla laria (Capil laria), genus Trichuris and Enterobiusobi (Enterobius).

消化管の外の、 血液または他の組織及び器官に見出される他の医学的に重要な 寄生虫であるフイラリァ科のブッヘレリァ属（Wuchereria：)、 ブルージァ属 (Brugia). オンコセルカ厲（Onchoceca) 及びロア糸状虫厲（Loa) 並びに蛇状線虫 枓（Dracuncul idae) のドラクンクルス厲（Deacunculus) の寄生虫、 腸管内寄^ の特別な腸管外寄生状態におけるストロンギロイテス厲及びトリヒネラ厲にも活 性を示す。  Wuchereria, Brugia of the family Filariae, which are other medically important parasites found in the blood or other tissues and organs outside the gastrointestinal tract. Onchoceca and Loa It is also active against filamentous worms (Loa) and serpentine worms (Dracuncul idae), the parasites of Deacunculus, and the special intestinal extra-intestinal parasites, Strongyreutes 厲 and Trichinella 厲Show.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims 1. 下記一般式 （I) で表されるれミルべマイシン誘導体 c 1. A milbemycin derivative represented by the following general formula (I) c
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 [式中、 R1 はメチル基；ェチル基：イソプロピル基；又は sec -プチノレ基を示し R2 は、 C, — C3 アルキル基を示し、 Yは、 C2 — C3 アルカノィル基； 一 C3 アルキルスルホニル基； C2 -C5 アルコキシカルボニル基：ァミノ C2 アルカノィル基 （当該アミノ基は、 下記置換基群 Aから選ばれる同一又は 異なった 1又は 2個の置換基により置換されていてもよい。 また当該アルカノィ ル基はフヱニノレ基又は C, 一 C3 アルキルチオ基で置換されていてもよい。 ） ； 窒素原子を環原子として 1個含み、 硫黄原子を含んでもよい飽和 5又は 6員複素 環カルボニル基 （当該窒素原子は、 下記置換基群 Aから選ばれる置換基により置 換されていてもよい。 また当該カルボニル基は、 窒素原子以外に置換している。 ）[Wherein, R 1 represents a methyl group; an ethyl group: an isopropyl group; or a sec-butynole group, R 2 represents a C, —C 3 alkyl group, Y represents a C 2 —C 3 alkanoyl group; 3 alkylsulfonyl group; C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group: amino C 2 alkanol group (the amino group may be substituted by one or two same or different substituents selected from Substituent Group A below) . good also the Arukanoi Le group Fuweninore group or C, may be substituted with one C 3 alkylthio group);. a nitrogen atom containing one as ring atoms, a sulfur atom and which may contain saturated 5 or 6-membered heterocyclic Ring carbonyl group (The nitrogen atom may be replaced by a substituent selected from Substituent Group A below. The carbonyl group is substituted by other than a nitrogen atom.) ； 5又は 6員ラクタムカルボニル基 （当該窒素原子は、 下記置換基群 Aから選ば れる置換基により置換されていてもよい。 また当該カルボニル基は、 窒素原子以 外に置換している。 ） ： a- (C, 一 C3 アルコキシィミノ） 一or— (5又は 6 員芳香族複素環） ーァセチル基 （当該複素環基は、 アミノ基 （当該アミノ基は、 下記置換基群 Aから選ばれる同一又は異なった 1又は 2個の置換基で置換されて もよい） 、 ハロゲン原子若しくは C, -C3 アルキル基から選択された 1又は 2 個の置換基で置換されていてもよい） を示す。 A 5- or 6-membered lactam carbonyl group (the nitrogen atom may be substituted by a substituent selected from Substituent Group A below, and the carbonyl group is substituted other than the nitrogen atom): a- (C, 1 C 3 alkoxyimino) 1 or— (5- or 6-membered aromatic heterocycle) -acetyl group (the heterocyclic group is an amino group (the amino group is selected from the following substituent group A) May be substituted with the same or different 1 or 2 substituents), or may be substituted with 1 or 2 substituents selected from a halogen atom or a C, -C 3 alkyl group) . (置換基群 A)  (Substituent group A) C , 一 C3 アルキル基：ホルミル基； C2 — C3 アルカノィル基： C2 ハロアルカノィル基； c7 — Cl 9ァラルキル基； C2 -C5 アルコキシカルボ二 ル基； C3 -Cs ハロアルコキシカルボニル基； C7 — C Hァリールカルボニル 基： C8 — C ,。ァラルキルォキシカルボニル基； C2 -C5 アルコキシカルボ二 ルァミノ C2 — C3 アルカノィル基； C2 -Cs アルコキシカルボニルァミノ (C7 —Cu7リールカルボニル基] C, one C 3 alkyl group: formyl group; C 2 —C 3 alkanoyl group: C 2 Haroarukanoiru group; c 7 - C l 9 Ararukiru groups; C 2 -C 5 alkoxycarbonyl two Le group; C 3 -Cs haloalkoxycarbonyl group; C 7 - CH § reel group: C 8 - C,. § Lal Kill O alkoxycarbonyl group; C 2 -C 5 alkoxycarbonyl two Ruamino C 2 - C 3 Arukanoiru groups; C 2 -Cs alkoxycarbonyl § amino (C 7 -C u 7 reel carbonyl group] 2. 一般式 （I ) において、 R2 は — C2 アルキル基を示し、 Yは、 C2 ― C 3 アル力ノィル基； C , 一 C 3 アルキルスルホニル基；ァミノ C2 -C6 アル カノィル基 （当該アミノ基は、 下記置換基群 A, 力、ら選ばれる同一又は異なった 1又は 2個の置換基により置換されている。 また当該アル力ノィル基はフヱニル 基又は C, — C3 アルキルチオ基で置換されていてもよい。 ） ；窒素原子を環原 子として 1個含む飽和 5又は 6員複素環カルボニル基 （当該窒素原子は、 下記置 換基群 A, 力、ら選ばれる置換基により置換されていてもよい。 当該カルボニル基 は、 窒素原子以外に置換している。 ） ： 5員 （ァ一） ラクタムカルボニル基 （当 該窒素原子は、 下記置換基群 A , から選ばれる置換基により置換されていてもよ い。 また当該カルボニル基は、 5位に置換している。 ） ； a— (d — C2 アル コキシィミノ） 一 α— （5員芳香族複素環） ーァセチル基 {当該複素環基は、 ァ ミノ基 （当該ァミノ基は、 下記置換基群 Αから選ばれる同一又は異なった 1又は —— 2HSの置換基で置換されてもよい） 、 ハロゲン原子若しくは C, 一 C3 アルキル 基から選択された 1又は 2個の置換基で置換されていてもよい 1 を示す請求項 1 に記載のミルべマイシン誘導体。 2. In the general formula (I), R 2 represents —C 2 alkyl group; Y is C 2 —C 3 alkylsulfonyl group; C 1, C 3 alkylsulfonyl group; amino C 2 -C 6 alkanoyl Group (the amino group is substituted with one or two same or different substituents selected from the following substituent group A, force, and the alkenyl group is a phenyl group or C, —C 3 A saturated 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl group containing one nitrogen atom as a ring atom (the nitrogen atom is a substituent selected from the following substituent group A, force, etc.). The carbonyl group may be substituted other than a nitrogen atom.): 5-membered (a-1) lactam carbonyl group (the nitrogen atom is selected from the following substituent group A, And the carbonyl group may be substituted with a substituent. , Substituted at the 5-position.); A— (d—C 2 alkoximino) -α- (5-membered aromatic heterocycle) -acetyl group {the heterocyclic group is an amino group (the amino group is May be substituted with the same or different 1 or --2HS substituents selected from the following substituent group）), 1 or 2 substituents selected from a halogen atom or a C, 1 C 3 alkyl group The milbemycin derivative according to claim 1, which represents 1 which may be substituted. (置換基群 A , )  (Substituent group A,) C, -C3 アルキル基；ホルミル基； C 2 — C 3 アル力ノィノレ基； C 2 — C 3 ハロアルカノィル基； C2 — Cs アルコキシカルボニル基； C7 — Cuァリール カルボニル基； c2 -Cs アルコキシカルボニルァミノ C2 — c3 アルカノィル C, -C 3 alkyl group; formyl group; C 2 - C 3 Al force Noinore groups; C 2 - C 3 Haroarukanoiru groups; C 2 - Cs alkoxycarbonyl group; C 7 - C u Ariru carbonyl group; c 2 -Cs Alkoxycarbonylamino C 2 — c 3 alkanoyl 3. 一般式 （I ) において、 3. In the general formula (I), R 1 がメチル又はェチル基を示す請求項 2に記載のミルべマイシン誘導体。 3. The milbemycin derivative according to claim 2, wherein R 1 represents a methyl or ethyl group. 4. 一般式 （I ) において、  4. In the general formula (I), Yは、 C2 — C3 アルカノィル基； C, _ C3 アルキルスルホニル基；ァミノ C2 -Cs アルカノィル基 （当該アミノ基は、 下記置換基群 A2 から選ばれる 1 又は 2個の置換基により置換されていてもよい。 当該アルカノィル基はメチルチ ォ基で置換されていてもよい。 ） ；窒素原子を 1個含む飽和 5又は 6員複素環力 ルポニル基 （当該窒素原子は、 下記置換基群 A2 から選ばれる 1個の置換基によ り置換されている） を示す請求項 3に記載のミルべマイシン誘導体。 Y is a C 2 -C 3 alkanoyl group; C, _C 3 alkylsulfonyl group; amino C 2 -Cs Arukanoiru group (said amino group, following by 1 or 2 substituents selected from substituent group A 2 may be substituted. The Arukanoiru group may be substituted with Mechiruchi O group .); nitrogen atom one containing saturated 5 or 6 membered heterocyclic force Ruponiru group (said nitrogen atom, wherein indicating the I is substituted Ri) to one substituent selected from substituent group a 2 Item 4. A milbemycin derivative according to item 3. (置換基群 A 2 ) (Substituent group A 2 ) C, -C2 アルキル基； C2 — C3 アルカノィル基； C2 -C3 アルコキシ力 ルポニル基； CT 一 C , ,ァリ一ルカルボニル基。 C, -C 2 alkyl group; C 2 -C 3 alkanoyl group; C 2 -C 3 alkoxyl carbonyl group; CT-C ,, arylcarbonyl group. 5. 一般式 （I) において、  5. In general formula (I), R1 は、 ェチル基、 R2 がメチル基、 Yは、 C2 — C5 アルコキシカルボニル ァミノ C2 -C3 アルカノィル基を示す請求項 4に記載のミルべマイシン誘導体。 5. The milbemycin derivative according to claim 4, wherein R 1 represents an ethyl group, R 2 represents a methyl group, and Y represents a C 2 -C 5 alkoxycarbonylamino C 2 -C 3 alkanoyl group. 6. 一般式 （ I ) において、 . 6. In the general formula (I),. R' は、 ェチル基、 R2 がメチル基、 Yは 2— { (C, -C4 アルコキン） 力 ルポニル } ピロリジンカルボ二ル基を示す請求項 4に記載のミルべマイシン誘導 体。 5. The milbemycin derivative according to claim 4, wherein R ′ represents an ethyl group, R 2 represents a methyl group, and Y represents a 2-{(C, -C 4 alkyne) force luponyl} pyrrolidinecarbonyl group. 7. 1 3— [2— {4— (メ トキシカルボニルアミノアセチルァミノ） フエ二ル} 一 2—メチルプロボキシ] ミルべマイシン A ,  7. 1 3— [2— {4- (Methoxycarbonylaminoacetylamino) phenyl} -12-methylpropoxy] milbemycin A, 8. 1 3- [2 - {4 - (ァセチルアミノアセチルァミノ） フエ二ル} —2—メ チルプロボキン] ミルべマイシン A4 8. 13- [2- {4- (Acetylaminoacetylamino) phenyl] —2-methylproboquine] milbemycin A 4 9. 1 3— [2— {4一 （2—メ トキシカルボニルァミノ一 2—メチルプロピオ ニルァミノ） フヱニル } —2—メチルプロボキシ] ミルべマイシン  9. 1 3— [2- {4- (2-Methoxycarbonylamino-1-2-methylpropionylamino) phenyl] —2-methylpropoxy] milbemycin 10. 1 3— [2— {4— ( 1ーメ トキシカルボニルピロリジン一 1ーィルーカル ボニルァミノ） フヱニル } 一 2—メチルプロボキシ] ミルべマイシン A< 10. 1 3— [2— {4— (1-Methoxycarbonylpyrrolidine- 1-ylcarbonylamino) phenyl} -1-Methylpropoxy] milbemycin A <
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