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WO1996015776A1 - Timbre absorbable par voie percutanee - Google Patents

Timbre absorbable par voie percutanee Download PDF

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Publication number
WO1996015776A1
WO1996015776A1 PCT/JP1995/002336 JP9502336W WO9615776A1 WO 1996015776 A1 WO1996015776 A1 WO 1996015776A1 JP 9502336 W JP9502336 W JP 9502336W WO 9615776 A1 WO9615776 A1 WO 9615776A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
estradiol
transdermal patch
weight
acetate
crotamiton
Prior art date
Application number
PCT/JP1995/002336
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Munehiko Hirano
Miyuki Shinmura
Masaki Kojima
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. filed Critical Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
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Priority to US08/817,878 priority patent/US5820878A/en
Priority to CA 2204519 priority patent/CA2204519A1/en
Priority to AU38805/95A priority patent/AU692944B2/en
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Definitions

  • the present invention relates to a transdermal patch which is suitable for continuously releasing medicinal components estrogen and progestin.
  • Estradiol which is contained in estrogen, is secreted from the ovaries when women can reproduce. Therefore, pre- and post-menopausal women are primarily deficient in estradiol and have symptoms such as menopause and menstrual abnormalities.
  • therapies are administered by oral administration for the purpose of improving these symptoms.However, the drug is rapidly metabolized and inactivated by the gastrointestinal tract such as the gastrointestinal tract and the liver. You must take high doses of estradiol. In addition, high doses may increase the occurrence of side effects.
  • Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 4-342532 discloses an acryl based system comprising estradiol and luteinizing hormone as active ingredients, and 2-ethylhexyl acrylate and N-vinyl-2-vinylidone as adhesives.
  • a transdermal preparation containing an adhesive as a main component is disclosed.
  • acrylic adhesives have low drug release properties and are highly irritating to the skin, making it difficult to withstand long-term continuous administration.
  • Japanese Patent Publication No. 6-51632 also discloses that a drug consisting of hydroxypropylcellulose and ethanol is dissolved with medicinal substances, estradiol and norethisterone acetate, and this is called a reservoir type.
  • a method for controlling the release of a medicinal component with a permeability controlling membrane is disclosed.
  • enol has strong skin irritation and has problems such as side effects such as high redness at the application site and redness frequently.
  • transdermal patches which have been studied as described above are based on Is used only at a limited rate and bioavailability is low. Furthermore, the addition of an adhesive or an absorption enhancer such as ethanol is problematic in terms of skin irritation from the viewpoint of transdermal administration.
  • the transdermal patch of the present invention comprises, as a base component, an (A-B) n-A type elastic polymer (where A is substantially a monovinyl-substituted aromatic compound polymer block, and B is (Substantially a conjugated diolefin copolymer block, n represents an integer of 3 to 7), which contains crotamiton and a softening agent as essential components, and contains at least two kinds of phormonics as medicinal components. .
  • A-B n-A type elastic polymer
  • At least two kinds of hormonal agents are contained as the active ingredient.
  • Estrogen and progesterone are commonly used as these two hormones.
  • the estrogen includes, for example, estradiol, estrone, ester, equilin, echelenin or derivatives thereof.
  • the transdermal patch of the present invention mainly comprises estrogen. Toradiol is used.
  • the progesterone includes progesterone, hydroxyprogesterone hydrpronate, medroxyprogesterone acetate, dydrogesterone, chlormadinone acetate, etistosterone, dimethylesterone, norletisterone, nortestosterone acid, norethisterone enanthate, and diolethosterone acetate.
  • the content of estrogen represented by this estradiol is 0.01 to 10% by weight, preferably 0.05 to 5% by weight, more preferably 0.1 to 1% by weight, based on the total amount of the preparation. %. Further, 0 luteinizing hormone content relative to different forces ,, usually total formulation depending on the type. 0 1 to 0 by weight 0 /. , Preferably 0.05 to 5 layers %, More preferably 0.1 to 1% by weight. Further, the content of the progesterone is preferably 1 to 5 times (weight ratio) the estrogen represented by estradiol.
  • the (A—B) n_A type elastic polymer used as a base component is specifically a styrene-butadiene-styrene block copolymer manufactured by Seal Chemical, which is easily available as a commercial product.
  • the crotamiton used in the present invention greatly improves the solubility of follicular hormone and progestin, typified by estradiol, release from the preparation, transdermal absorption, and the like.
  • crotamiton was blended in an (A-B) n_A type elastic polymer base formulation as a solubilizer and absorption enhancer for estrogen and progesterone represented by estradiol.
  • solubilizer and absorption enhancer for estrogen and progesterone represented by estradiol represented by estradiol.
  • softener used in the present invention examples include softeners such as liquid paraffin, polybutene, castor oil, cottonseed oil, palm oil, coconut oil, and process oil.
  • softeners such as liquid paraffin, polybutene, castor oil, cottonseed oil, palm oil, coconut oil, and process oil.
  • Preferred contents of the (A-B) n-A type elastic polymer, crotamiton and softener in the transdermal patch of the present invention are as follows.
  • the total content of the essential components consisting of the (A-B) n-A type elastic polymer and chromite is 20 to 99% by weight, more preferably the total amount of the preparation. Is 30 to 60% by weight. Furthermore the content of each component, relative to the total formulation (A- B) n- A elastic polymer 5-50 weight 0 /. More preferably 10 to 20% by weight, crotamiton 1 to 20% by weight, more preferably 3 to 10% by weight, softener 10 to 70% by weight, preferably 20 to 65% by weight. Are the most effective effects of the present invention.
  • the percutaneous absorption preparation of the present invention may contain conventionally known additives in addition to the above essential components.
  • synthetic rubber such as polyisobutylene; alicyclic saturated hydrocarbon resin (for example, Alcon P-100 (trade name)), rosin ester (for example, KE-311, KE-100 (trade name)) , Super Ester S—100 (trade name)), hydrogen alicyclic hydrocarbons (such as Escollet 5300 (trade name)), terpene-based hydrogenated resins (such as Clearon P—105 (trade name)), Tackifier such as hydrogenated rosin ester (for example, Foral 105 (trade name)); Sumikagel SP-520 (trade name), AquaKeep 4 SH (trade name), Ararathorpe 800 F (trade name), Sandet 1M — 300MPS (trade name), Sanetto 1M— 100 OMP S (trade name) and other water-absorbing polymers, and inorganic fillers such as zinc oxide, calcium carbonate, titanium dioxide, and silica are suitable
  • the content of the tackifier is in the range of 0 to 40% by weight based on the total amount of the drug product, and in the case where sufficient tackiness needs to be maintained, the content is in the range of 5 to 40% by weight. It is more preferably 10 to 30% by weight.
  • the content of the water-absorbing polymer is 0 to 15% by weight, preferably 0.1 to 10% by weight, more preferably 0.5 to 5% by weight, if necessary. Puru.
  • the support of the preparation of the present invention is desirably one that does not affect the release of the drug and has excellent flexibility, and is selected from films or woven fabrics of polyester, polypropylene, polyethylene, etc., aluminum foil, or A composite material such as a laminated flexible plastic film or woven fabric is desirable.
  • the dosage form of the transdermal patch of the present invention is preferably a plaster, and particularly preferably an anhydrous plaster.
  • a base component excluding crotamiton is heated and dissolved, and then a medicinal ingredient and crotamiton are added to the support. It can be made into a product by plastering, covering with a liner, cutting into a desired shape, and forming a product, or once plastering on a film that has been subjected to release treatment, and then pressing and transferring it to a suitable support. .
  • the product After dissolving all the components in an organic solvent such as hexane, toluene, and ethyl acetate, after spreading on the above support, removing the organic solvent, covering with a liner, and cutting into a desired shape, the product It is also possible to remove the organic solvent and spread it on a suitable support by pressure bonding, and then form a product.
  • an organic solvent such as hexane, toluene, and ethyl acetate
  • transdermal patch of the present invention enhances the release of estrogen and progesterone typified by estradiol, which is a medicinal component, and improves the bioavailability. It has the effect of significantly reducing skin irritation during long-term administration.
  • FIG. 1 shows the values of estradiol in the hairless mouse skin permeation test 1.
  • the horizontal axis represents time (hr)
  • the vertical axis represents the amount of skin permeation (g / cm 2 )
  • ⁇ represents the extradiol of Example 2
  • ⁇ represents the extradiol of Reference Example 1
  • ⁇ represents the reference.
  • Estradiol of Example 2 is shown respectively.
  • FIG. 2 shows the value of norletosterone in the hairless mouse skin permeation test 1.
  • the horizontal axis indicates time (hr)
  • the vertical axis indicates skin permeation (// gZcm 2 )
  • ⁇ indicates norethisterone acetate of Example 2
  • the mouth indicates norethisterone acetate of Reference Example 1
  • ⁇ indicates that of Reference Example 2. Norethisterone acetate is shown.
  • FIG. 3 shows the values of estradiol in the hairless mouse skin permeation test 2.
  • the horizontal axis represents time (hr)
  • the vertical axis represents the permeation amount (z gZcm 2 )
  • O represents the ester of Example 23
  • ⁇ represents the ester of Example 17, and Estradiol and black in Example 15 show estradiol in Comparative Example 1, respectively.
  • Figure 4 shows the value of norletosterone in the hairless mouse skin captive penetration test 2.
  • the horizontal axis represents time (hr)
  • the vertical axis represents skin permeation amount (igZcm 2 )
  • ⁇ represents norethisterone acetate of Example 23
  • mouth represents norletisterone acetate of Example 17
  • mouth represents Example 1. 5 norethisterone acetate, country is comparative example 1 norletisterone acetate Are respectively shown.
  • Fig. 5 shows the values of estradiol in the perforation blood concentration measurement test.
  • the horizontal axis indicates time (hr)
  • the vertical axis indicates blood concentration (g / cm 2 )
  • ⁇ indicates estradiol of Example 23
  • ⁇ indicates estradiol of Example 17
  • ⁇ indicates Example 15 shows estradiol
  • Hiki shows comparative example 1 estradiol.
  • Fig. 6 shows the value of norletosterone in the perennial heron blood concentration measurement test.
  • the horizontal axis represents time (hr)
  • the vertical axis represents blood concentration, ⁇ g / cm 2 )
  • ⁇ indicates norethisterone acetate of Example 23
  • ⁇ indicates norethisterone acetate of Example 17
  • ⁇ indicates Example 15 shows norethisterone acetate of Comparative Example 1 and gardens show norethisterone acetate of Comparative Example 1, respectively.
  • Liquid paraffin 6 1.78 Butyl hydroxytoluene 0.20 Chloro mitone 1.00 Estroradiol 0.01 Norresterone citrate 0.01 It was cut into a size to give a transdermal patch with a mixture of estradiol and norletisterone acetate.
  • Styrene-I-Soprene-Styrene block copolymer 28.00 (trade name: Califlex TR—111)
  • Styrene-Isoprene-Styrene block copolymer 35.00 (trade name: Califlex TR-111)
  • Estradiol 0.50 medroxyprogesterone acetate 1.50 This formulation was made according to the above-mentioned production method, and cut into desired sizes to obtain a transdermal patch containing estradiol and medroxyprogesterone acetate.
  • Estradiol 0.50 medroxyprogesterone acetate 1.50 This formulation was made according to the above-mentioned production method, and cut into desired sizes to obtain a transdermal patch containing estradiol and medroxyprogesterone acetate.
  • Styrene-isoprene-styrene block copolymer 4 0.00 (trade name: Kaliflex TR—111)
  • Estradiol 0.50 Medroxib acetate mouth gesterone 1.50 This formulation was prepared in accordance with the above-mentioned production method, and cut into a desired size to obtain a transdermal patch containing estradiol and medroxyprogesterone acetate.
  • Polyisobutylene 1 0.00 Liquid paraffin 40.00 Crotamiton 6.00 Tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 35.00
  • Tackifier Alicyclic saturated hydrocarbon resin 1 2.50
  • Estradiol 1.00 Progesterone 3.00 This formulation was made according to the above-mentioned production method, and cut into a desired size to obtain a mixed transdermal patch with estradiol and progesterone.
  • Liquid paraffin 4 1.00 Crotamiton 3.00 Tackifier (rosin ester) 2 5.00
  • Estradiol 1.00 progesterone 3.00 This preparation was made according to the above-mentioned production method and cut into a desired size to obtain a transdermal patch containing estradiol and progesterone.
  • Styrene-Isoprene-Styrene block copolymer 50.00 (Product name: Califlex TR-111)
  • Estradiol 0.50 progesterone 1.50 This formulation was prepared according to the above-mentioned production method, and cut into a desired size to obtain a mixed transdermal patch with estradiol and progesterone.
  • Styrene-isoprene-styrene block copolymer 20.00 (trade name: Califlex TR—111)
  • Estradiol 1.00 norlutesterone acetate 5.00 This formulation was prepared according to the above-mentioned production method and cut into a desired size to obtain a transdermal patch containing a mixture of estradiol and norethisterone acetate.
  • Styrene-isoprene-styrene block copolymer 29.50 (trade name: Califlex TR-111)
  • Tackifier (hydrogenated alicyclic hydrocarbon) 20.00
  • Estradiol 0.50 norethisterone acetate 2.50 This formulation was made in accordance with the above-mentioned production method, and cut into a desired size to obtain a transdermal patch containing a mixture of estradiol and norethisterone acetate.
  • Styrene-isoprene-styrene block copolymer 2 2.50 (trade name: Califlex TR-1107)
  • Liquid paraffin 3 9.50 Crotamiton 1 0.00 0.00 Tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 25.00
  • Estradiol 0.50 Norletosterone acetate 2.50 According to the above-mentioned manufacturing method ( ⁇ , prepared and cut into desired size to obtain a transdermal patch containing estradiol and norlutesterone acetate mixed) .
  • Example 18 According to the above-mentioned manufacturing method ( ⁇ , prepared and cut into desired size to obtain a transdermal patch containing estradiol and norlutesterone acetate mixed) .
  • Estradiol 1.00 Norletisterone 1.00 This formulation was prepared according to the above-mentioned production method, and cut into a desired size to obtain a transdermal patch containing estradiol and norletisterone mixed.
  • Liquid paraffin 40.00 Crotamiton 5.00 Tackifier (alicyclic saturated hydrocarbon resin) 25.00
  • Estradiol 1.00 Norletisterone 2.00 This formulation was prepared according to the above-mentioned manufacturing method, and cut into a desired size to obtain a transdermal patch containing estradiol and norletisterone mixed.
  • estradiol 0.50 medroxyprogesterone acetate 2.50 A transdermal patch of estradiol and medroxyprogesterone acetate mixed was prepared according to the above-mentioned manufacturing method and cut into a desired size.
  • Estradiol 0.50 Medroxyprogesterone acetate 2.00 Prepared according to the above-mentioned manufacturing method with this formulation, cut into the desired size to obtain a transdermal patch containing estradiol and medroxyprogesterone acetate. .
  • Estradiol 1.00 Progesterone 5.00 This formulation was prepared according to the above-mentioned production method, and cut into a desired size to give a mixed transdermal patch with estradiol and progesterone.
  • Polyisobutylene 5.00 Liquid paraffin 36.50 Chloride mittens 5.00 Water-absorbing polymer 3.00
  • Estradiol 0.50 norethisterone acetate 2.50 This formulation was made according to the above-mentioned production method and cut into a desired size to obtain a transdermal patch containing estradiol and norethisterone acetate.
  • Estradiol 1.00 norlutesterone acetate 3.00 This formulation was made according to the above-mentioned production method, cut into a desired size, and prepared as a transdermal patch containing a mixture of estradiol and norethisterone acetate.
  • Estradiol 0.50 norethisterone acetate 2.50 This formulation was prepared according to the above-mentioned production method, and cut into a desired size to obtain a transdermal patch containing estradiol and norethisterone acetate.
  • Test example 1 Hairless mouse skin It penetration test 1
  • Example 2 Using the transdermal patches of Example 2 and Reference Examples 1 to 2, a hairless mouse skin permeation test was performed. The test results are shown in FIGS. 1 and 2. As shown in the test results, Example 2 clearly shows higher estradiol and norethisterone acetate release than Comparative Examples 1-2. This is due to the fact that the preparation of the present invention uses (AB) n_A type elastic polymer, crotamiton and a softener as base components.
  • Examples 15, 17, 23 and Comparative Example 1 Using the transdermal patches of Examples 15, 17, 23 and Comparative Example 1, a hairless mouse skin permeation test was performed, and the results are shown in FIGS. 3 and 4. As shown in the test results, Examples 15, 17, and 23 clearly show higher estradiol and norethisterone acetate release than Comparative Example 1. This is attributable to the fact that the formulation of the present invention uses mittens.
  • Examples 15, 17, 23, and Comparative Example 1 Using the transdermal patches of Examples 15, 17, 23, and Comparative Example 1, the blood concentration of rabbits was measured. The hair on the back of a Japanese white rabbit was removed, and the concentrations of estradiol and norethisterone acetate in blood were measured over time. The test results are shown in Figs. 5 and 6. Show. As shown in the test results, Examples 15, 17, and 23 have higher blood concentration, higher release, and longer sustainability than Comparative Example 1. Industrial applicability
  • the base component contains (A-B) n-A type elastic polymer, crotamiton, and a softener as essential components, and two kinds of morphologically effective components, particularly S
  • the transdermal patch of the present invention containing estrogen and progesterone typified by tridiol is a formulation most suitable for releasing a medicinal component, exhibits a sufficient medicinal effect, and exhibits redness, rash, etc. Does not occur.

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Description

明 細 書 経皮吸収貼付剤
[技術分野]
本発明は、 薬効成分である卵胞ホルモンと黄体ホルモンを持続的に放出するの に好適な経皮吸収貼付剤に関するものである。
[背景技術]
卵胞ホルモンに含まれるエス トラジオールは、 女性の生殖可能な時期に卵巣よ り分泌されるものである。 従って、 閉経前後の女性は主としてエストラジオール の欠乏を来たし、 更年期障害や月経異常等の症状が生じる。 現在これらの症状を 改善する目的で経口剤投与等による治療法が行われているものの、 胃腸等の消化 管や肝臓等により迅速に代謝され不活性化されるため、 充分な薬効発現を期待す るためには高用量のエストラジオールを服用しなければならない。 また高用量の ため副作用等の発現性が高まる恐れがある。
そこで、 経皮投与でエストラジオールの代謝を少なく し血中に到達させ、 かつ エストラジオール自体の持つ副作用を抑えるため黄体ホルモンの併用の検討がな されてきた。
例えば、 特開平 4 - 3 4 2 5 3 2号公報にはエス卜ラジオールと黄体ホルモン を薬効成分とし、 粘着剤として 2—ェチルへキシルァクリレートと N —ビニルー 2—ビロリ ドンからなるァクリル系粘着剤を主成分とする経皮吸収製剤が開示さ れている。 しかし、 アク リル系粘着剤は薬物放出性が低く、 皮膚に対する刺激も 強く長期連続投与に耐え難いものである。 また、 特公平 6 - 5 1 6 2 3号公報に は、 ヒ ドロキシプロピルセルロースとエタノールからなるゲルに、 薬効成分であ るエス トラジオールと酢酸ノルェチステロンを溶解させ、 これをリザ一バー型と し、 浸透性調節膜で薬効成分の放出を制御する方法が開示されている。 しかし、 ェ夕ノールは皮膚刺激性が強く貼付部位に高 t、頻度で発赤が生じる等の副作用等 に問題があった。
上記のように各種検討が行われている経皮吸収貼付剤は、 含有された薬効成分 が限られた割合しか利用されず生物学的利用率が低い。 さらに粘着剤自体やエタ ノ一ル等の吸収促進剤等の添加は、 経皮に投与するという面から皮膚刺激の点で 問題がある。
[発明の開示]
以上の問題点に鑑み、 本発明者らは、
1 ) シンプルな構造、
2 ) 生物学的利用率の向上、
3 ) 皮膚刺激の低減、
を図った経皮吸収貼付剤を提供することを目的とし、 鋭意検討を続けた結果、 本 発明の完成に至ったものである。
すなわち本発明の経皮吸収貼付剤は、 基剤成分として （A - B ) n - A型弾性 重合体 〔式中、 Aは実質的にモノ ビニル置換芳香族化合物重合体ブロ ッ ク、 Bは 実質的に共役ジォレフ イ ン共重合体ブロック、 nは 3〜 7の整数を表す〕 、 クロ タミ トンおよび軟化剤を必須成分とし、 薬効成分として少なくとも 2種類のホル モン剤を含有するものである。
本発明では、 薬効成分として少なくとも 2種類のホルモン剤を含有する。 この 2種類のホルモン剤としては、 卵胞ホルモンと黄体ホルモンが通常用いられる。 この卵胞ホルモンと しては、 エス トラジオール、 エス トロ ン、 エス ト リ オ一 ル、 ェキリ ン、 ェキレニンまたはそれらの誘導体等が挙げられる力 \ 本発明の経 皮吸収貼付剤には主にエス卜ラジオールが用いられる。
また、 上記黄体ホルモンは、 プロゲステロン、 力プロン酸ヒ ドロキシプロゲス テロン、 酢酸メ ドロキシプロゲステロン、 ジ ドロゲステロン、 酢酸クロルマジノ ン、 ェチステロ ン、 ジメチステロン、 ノルェチステロン、 酸ノ ルェチステロ ン、 ェナン ト酸ノルェチステロン、 酢酸ェチノ ジオール、 酢酸メゲス トロールま たはァリルエス トレノール等から適宣選択される。
このエス トラジオールに代表される卵胞ホルモンの含有量は、 製剤全量に対し て 0 . 0 1 〜 1 0重量％、 好ましくは 0 . 0 5〜 5重量％、 さらに好ましくは 0 . 1 〜 1重量％である。 また、 黄体ホルモン含有量はその種類によって異なる 力、、 通常は製剤全量に対して 0 . 0 1 〜 1 0重量0 /。、 好ましくは 0 . 0 5〜 5重 量％、 さらに好ましくは 0 . 1〜1重量％である。 さらに、 この黄体ホルモンの 含有量はエス 卜ラジオールに代表される卵胞ホルモンの 1〜 5倍 （重量比） であ ることが好ましい。
本発明において、 基剤成分として用いられる （A— B ) n _ A型弾性重合体 は、 具体的には市販品として容易に入手できるシヱル化学製のスチレン一ブタジ ェン—スチレンブロック共重合体 （商品名 ： カ リ フレックス T R—； 1 1 0 1 ) 、 スチレン—イ ソプレン—スチレンブロ ッ ク共重合体 （商品名 ： カ リ フ レッ クス T R— 1 1 0 7、 カ リ フレックス T R— 1 1 1 1 ) 等、 日本合成ゴム社製のスチ レン一イ ソプレ ン一スチレンブロ ッ ク共重合体 （商品名 ： J S R 5 0 0 0、 J S R 5 1 0 0 ) 、 日本ゼォン社製のスチレン一イ ソプレン一スチレンブロッ ク 共重合体 （商品名 ： クイ ンタック 3 4 2 1 ) 等が挙げられるが、 特にスチレン— イ ソプレン—スチレンブロック共重合体が好適に用いられる。 このような （A— B ) n— A型弾性重合体を基剤成分として用いることによって、 エス卜ラジオ一 ルに代表される卵胞ホルモンと黄体ホルモンの放出、 生物学的利用率の大幅な向 上が図れる。
本発明に用いられるクロタミ トンは、 エス卜ラジオ一ルに代表される卵胞ホル モンと黄体ホルモンの溶解性、 製剤からの放出、 経皮吸収等を大幅に向上させる ものである。 また、 クロタ ミ ト ンをエス トラジオールに代表される卵胞ホルモン と黄体ホルモンの溶解剤、 吸収促進剤として （A— B ) n _ A型弾性重合体べ一 ス製剤に配合された例はなく、 それを示唆する公知文献も見あたらない。
本発明で用いられる軟化剤としては、 流動パラフィ ン、 ポリ ブテン、 ヒマシ 油、 綿実油、 パーム油、 ヤシ油、 プロセスオイル等の軟化剤等が例示される。 これら （A _ B ) n— A型弾性重合体、 クロタミ トンおよび軟化剤を必須成分 とする基剤成分を用いることによって、 生物学的利用率の向上と皮 It刺激等によ る発赤、 気触れの大幅な低減が図れる。
本発明の経皮吸収貼付剤中、 （A - B ) n— A型弾性重合体、 クロタ ミ ト ンお よび軟化剤の好ましい含有量は以下の通りである。
すなわち、 （A— B ) n— A型弾性重合体およびクロ夕ミ ト ンからなる必須成 分の含有量の総含有量は、 製剤全量に対して 2 0〜9 9重量％、 さらに好ましく は 30〜6 0重量％である。 さらに各々の成分の含有量は、 製剤全量に対して (A— B) n— A型弾性重合体 5〜 50重量0 /。、 さらに好ましくは 1 0〜20重 量％、 クロタミ トン 1〜 20重量％、 さらに好ましくは 3〜 1 0重量％、 軟化剤 1 0〜70重量％、 好ましくは 20〜 65重量％で、 この範囲の組合せが最も本 発明の効果を有する。
本発明の経皮吸収製剤には、 上記必須成分に加え、 従来公知の添加剤を含有す ることができる。 具体的にはポリィソブチレン等の合成ゴム；脂環族飽和炭化水 素樹脂 （例えばアルコン P— 1 00 (商品名） ） 、 ロジンエステル （例えば KE — 3 1 1、 K E - 1 0 0 (商品名） 、 スーパーエステル S— 1 0 0 (商品 名） ） 、 水素脂環族系炭化水素 （例えばエスコレッッ 5300 (商品名） ） 、 テ ルペン系水素添加樹脂 （例えばクリアロン P— 1 05 (商品名） ） 、 水添ロジン エステル （例えばフォーラル 1 05 (商品名） ） 等の粘着付与剤； スミカゲル S P - 520 (商品名） 、 アクアキープ 4 SH (商品名） 、 ァラソープ 800 F (商品名） 、 サンゥエツ ト 1 M— 300MP S (商品名） 、 サンゥエツ ト 1 M— 1 00 OMP S (商品名） 等の吸水高分子、 酸化亜鉛、 炭酸カルシウム、 二酸化 チタン、 シリ力類等の無機充填剤等の配合が適宣適量含有される。
粘着付与剤の含有量は製剤全量に対して 0〜40重量％、 充分な粘着性を維持 する必要がある場合は 5〜40重量％の範囲で含有することによって、 その目的 は達成されるが、 より好ましくは 1 0〜30重量％である。 吸水高分子の含有量 は製剤全量に対して 0〜 1 5重量％、 必要に応じて含有する場合は、 好ましくは 0. 1〜 1 0重量％、 より好ましくは 0. 5〜5重量％でぁる。
また、 本発明の製剤の支持体としては、 薬物の放出に影響がなく柔軟性に優れ るものが望ましく、 ポリエステル、 ポリプロピレン、 ポリエチレン等のフィルム または織布、 アルミニウム箔より選ばれるか、 またはこれらが貼り合わされた柔 軟性のあるプラスチックフィルムまたは織布等の複合素材が望ましい。
本発明の経皮吸収貼付剤の剤型は硬膏剤が好ましく、 特に無水の硬膏剤が好ま しい。
次に、 本発明の経皮吸収製剤の製造方法について説明する。 まず、 クロタ ミ 卜 ンを除く基剤成分を加熱溶解した後、 薬効成分、 クロタ ミ トンを加え、 支持体に 展膏し、 ライナーで覆い、 所望の形状に切断し、 製品となすか、 あるいは一旦、 剥離処理の施されたフィルムに展膏後、 適当な支持体に圧着転写し、 製品となす こともできる。 また、 すべての成分をへキサン、 トルエン、 酢酸ェチル等の有機 溶媒に溶解させた後、 上記の支持体に展青後、 有機溶媒を除去しライナーで覆 い、 所望の形状に切断し、 製品となすか、 あるいは一旦、 剥離処理の施されたフ イルムに展奢後、 有機溶媒を除去し、 適当な支持体に圧着転写し、 製品となすこ ともできる。
このようにして得られた本発明の経皮吸収貼付剤は、 薬効成分であるエストラ ジオールに代表される卵胞ホルモンと黄体ホルモンの放出を高め、 生物学的利用 率を向上させると共に、 連続投与、 長期投与においての皮膚刺激を大幅に軽減せ しむるという効果を有する。
[図面の簡単な説明]
図 1は、 ヘアレスマウス皮廣透過試験 1のエス トラジオールの値である。 同図 において、 横軸は時間 （h r) 、 縦軸は皮膚透過量 （ g/cm2) を示し、 〇は 実施例 2のエス トラジオール、 □は参考例 1のエス トラジオール、 △は参考例 2 のエス 卜ラジオールをそれぞれ示す。
図 2は、 ヘアレスマウス皮膚透過試験 1のノルェチステロンの値である。 同図 において、 横軸は時間 （h r ) 、 縦軸は皮膚透過量 （// gZcm2) を示し、 〇は 実施例 2の酢酸ノルェチステロン、 口は参考例 1の酢酸ノルェチステロン、 は 参考例 2の酢酸ノルェチステロンをそれぞれ示す。
図 3は、 ヘアレスマウス皮膚透過試験 2のエス トラジオールの値である。 同図 において、 横軸は時間 （h r ) 、 縦軸は皮慮透過量 （ z gZcm2) を示し、 Oは 実施例 23のエス 卜ラジオール、 □は実施例 1 7のエス トラジオール、 は実施 例 1 5のエストラジオール、 矚は比較例 1のエストラジオールをそれぞれ示す。 図 4は、 ヘアレスマウス皮虜透過試験 2のノルェチステロンの値である。 同図 において、 横軸は時間 （h r ) 、 縦軸は皮膚透過量 （ i gZcm2) を示し、 〇は 実施例 2 3の酢酸ノルェチステロン、 口は実施例 1 7の酢酸ノルェチステロン、 は実施例 1 5の酢酸ノルェチステロン、 國は比較例 1の酢酸ノルェチステロン をそれぞれ示す。
図 5は、 ゥサギ血中濃度測定試験のエストラジオールの値である。 同図におい て、 横軸は時間 （h r ) 、 縦軸は血中濃度 （ g/cm2) を示し、 〇は実施例 23のエス トラジオール、 □は実施例 1 7のエストラジオール、 Δは実施例 1 5 のエストラジオール、 隱は比較例 1のエス卜ラジオールをそれぞれ示す。
図 6は、 ゥサギ血中濃度測定試験のノルェチステロンの値である。 同図におい て、 横軸は時間 （h r ) 、 縦軸は血中濃度 、μ g/cm2) を示し、 〇は実施例 23の酢酸ノルェチステロン、 □は実施例 1 7の酢酸ノルェチステロン、 △は実 施例 1 5の酢酸ノルェチステロン、 園は比較例 1の酢酸ノルェチステロンをそれ ぞれ示す。
[発明を実施するための最良形態]
以下、 実施例、 試験例等を挙げて本発明をより詳細に説明する。 なお、 実施 例、 比較例、 参考例中の数値はすべて重量％基準である。
実施例 1
スチレン一イ ソプレン一スチレンブロック共重合体 37. 00
(商品名 ： カ リ フレックス TR— 1 1 07)
流動パラフィ ン 6 1. 78 プチルヒ ドロキシ トルエン 0. 20 クロ夕 ミ ト ン 1. 00 エス 卜ラジオ一ル 0. 0 1 酉 酸ノルェチステロン 0. 0 1 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエス 卜ラジ オールと酢酸ノ ルェチステロン混合経皮吸収貼付剤とした。
実施例 2
スチレン—イ ソプレン一スチレンブロック共重合体 35. 00
(商品名 ： カ リ フレッ クス TR— 1 1 07)
流動パラフィ ン 57. 00 クロタ ミ ト ン 5. 00 エス 卜ラジオ一ル 0. 50 酢酸ノルェチステロン 2. 50 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエストラジ オールと酢酸ノルェチステロン混合経皮吸収貼付剤とした。
実施例 3
スチレン一イ ソプレン一スチレンブロック共重合体 28. 00 (商品名 ： カ リ フレックス TR— 1 1 07)
流動パラフィ ン 27. 00 クロ夕 ミ ト ン 20. 00 吸水性高分子 （商品名 ： ス ミ カゲル S P— 520) 5. 00 エス 卜ラジオール 1 0. 00 酢酸ノルェチステロン 1 0. 00 この処方で上記の製造方法に従 t、作製し、 所望の大きさに切断してェストラジ オールと酢酸ノルェチステロン混合経皮吸収貼付剤とした。
実施例 4
スチレン一イ ソプレン一スチレンブロッ ク共重合体 3 5. 00 (商品名 ： カ リ フレッ クス TR— 1 1 1 1 )
流動パラフィ ン 5 6. 00 クロ夕 ミ 卜ン 5. 00 吸水性高分子 （商品名 ：アクアキープ 4 SH) 1. 00 エス トラジオール 0. 50 ノルェチステロン 2. 5 0 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してェス トラジ オールとノルェチステロン混合経皮吸収貼付剤とした。
実施例 5 重 量 スチレン一イ ソプレン—スチレンブロッ ク共重合体 20. 00 (商品名 ： カ リ フレッ クス T R _ 1 1 1 1 )
流動パラフィ ン 5 3. 00 クロ夕 ミ ト ン 3. 00 吸水性高分子 （商品名 ： アクアキープ 4 SH) 20. 00 エス トラジオール 1. 00 ノルェチステロン 3. 00 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエス 卜ラジ オールとノルェチステロン混合経皮吸収貼付剤とした。
実施例 6
スチレン一イ ソプレン一スチレンブロック共重合体 3 5. 00
(商品名 ： カ リ フレッ クス TR— 1 1 07)
流動パラフィ ン 5 2. 00 クロ夕 ミ ト ン 5. 00 吸水性高分子 （商品名 ： ァラソープ 800 F) 5. 00 エス トラジオール 0. 50 ノルェチステロン 2. 50 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエストラジ オールとノルェチステロン混合経皮吸収貼付剤とした。
実施例 7
スチレン一イ ソプレン一スチレンブロック共重合体 3 5. 00
(商品名 ： カ リ フレッ クス T R— 1 1 1 1 )
流動パラフイ ン 52. 00 クロ夕 ミ トン 4. 00 吸水性高分子 （商品名 ： ァラソ一ブ S— 1 00 F) 5. 00 エス トラジオール 1. 00 ノルェチステロン 3. 00 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエス卜ラジ オールと ノルェチステロン混合経皮吸収貼付剤とした。
実施例 8
スチレン一イ ソプレン一スチレンブロッ ク共重合体 35. 00
(商品名 ： カ リ フレッ クス TR— 1 1 1 1 )
流動パラフ イ ン 5 3. 00 クロタ ミ トン 5. 00 吸水性高分子 5. 00
(商品名 ：サンウエッ ト I M— 300MP S)
エス トラジオール 0. 50 酢酸メ ドロキシプロゲステロン 1. 50 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエストラジ オールと酢酸メ ドロキシプロゲステロン混合経皮吸収貼付剤と した。
実施例 9
スチレン—イ ソプレン一スチレンブロック共重合体 35. 00
(商品名 ： カ リ フレックス TR— 1 1 1 1 )
流動パラフィ ン 53. 00 クロ夕 ミ トン 5. 00 吸水性高分子 5. 00
(商品名 ：サンウエッ ト I M— 1 000MPS)
エス トラジオール 0. 50 酢酸メ ドロキシプロゲステロン 1. 50 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエストラジ オールと酢酸メ ドロキシプロゲステロン混合経皮吸収貼付剤と した。
実施例 1 0
スチレン—イ ソプレン—スチレンブロック共重合体 4 0. 00 (商品名 カ リ フレックス T R— 1 1 1 1 )
ポリイ ソプチレン 5. 00 流動パラフィ ン 37. 70 プチルヒ ドロキシ トルエン 0. 30 ク ロ夕ミ トン 5. 00 粘着付与剤 （脂環族飽和炭化水素樹脂） 1 0. 00 (商品名 ：アルコン P— 1 00 )
エス トラジオール 0. 50 酢酸メ ドロキシブ口ゲステロン 1. 50 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエス トラジ オールと酢酸メ ドロキシプロゲステロン混合経皮吸収貼付剤とした。
実施例 1 1
スチレン一イ ソプレン一スチレンブロック共重合体 5. 00
(商品名 ： カ リ フレッ クス TR— 1 1 07)
ポリイ ソブチレン 1 0. 00 流動パラフィ ン 40. 00 クロタ ミ 卜ン 6. 00 粘着付与剤 （脂環族飽和炭化水素樹脂） 35. 00
(商品名 ： アルコン P— 1 00 )
エス トラジオール 1. 00 酢酸メ ドロキシプロゲステロン 3. 00 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエストラジ オールと酢酸メ ドロキシプロゲステロン混合経皮吸収貼付剤とした。
実施例 1 2
スチレン一イ ソプレン—スチレンブロック共重合体 50. 00
(商品名 ： カ リ フレッ クス TR— 1 1 07)
流動パラフィ ン 26. 00 プチルヒ ドロキシ トルエン 0. 50 クロタ ミ ト ン 5. 00 吸水性高分子 2. 00
(商品名 ： ァラソープ S— 1 00 F )
粘着付与剤 （脂環族飽和炭化水素樹脂） 1 2. 50
(商品名 ： アルコン P— 1 00 )
エス トラジオール 1. 00 プロゲステロン 3. 00 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエス 卜ラジ オールとプロゲステロン混合経皮吸収貼付剤と した。
実霸 1 3 スチレン一イ ソプレン一スチレンブロ ック共重合体 27. 00 (商品名 ： カ リ フレッ クス T R— 1 1 1 1 )
流動パラフィ ン 4 1. 00 クロタ ミ トン 3. 00 粘着付与剤 （ロジンエステル） 2 5. 00
(商品名 ： KE— 3 1 1 )
エス トラジオール 1. 00 プロゲステロン 3. 00 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエストラジ オールとプロゲステロン混合経皮吸収貼付剤とした。
実施例 1 4
スチレン一イ ソプレン一スチレンブロック共重合体 50. 00 (商品名 ： カ リ フレッ クス T R— 1 1 1 1 )
ポリイ ソブチレン 2. 00 流動パラフイ ン 30. 80 プチルヒ ドロキシ トルエン 0. 20 ク o夕 ミ ト ン 5. 00 粘着付与剤 （水添脂環族系炭化水素） 1 0. 00
(商品名 ：エスコレッツ 5300 )
エス トラジオール 0. 50 プロゲステロン 1. 50 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエス卜ラジ オールとプロゲステロン混合経皮吸収貼付剤と した。
実施例 1 5
スチレン一イ ソプレン—スチレンブロック共重合体 20. 00 (商品名 ： カ リ フ レ ッ クス TR— 1 1 1 1 )
流動パラフイ ン 33. 00 クロ夕 ミ ト ン 5. 00 粘着付与剤 （脂環族飽和炭化水素樹脂） 3 6. 00 (商品名 ： P - 1 00 )
エス トラジオール 1. 00 酢酸ノルェチステロン 5. 00 この処方で上記の製造方法に従 t、作製し、 所望の大きさに切断してエス 卜ラジ オールと酢酸ノルェチステロン混合経皮吸収貼付剤とした。
実施例 1 6
スチレン一イ ソプレン—スチレンブロック共重合体 29. 50 (商品名 ： カ リ フレッ クス TR— 1 1 1 1 )
流動パラフィ ン 30. 00 クロタ ミ トン 7. 50 吸水性高分子 1 0. 00
(商品名 ：サンゥエツ ト I M— 1 00 OMP S)
粘着付与剤 （水添脂環族系炭化水素） 20. 00
(商品名 ：エスコレッツ 5300 )
エス 卜ラジオール 0. 50 酢酸ノルェチステロン 2. 50 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエス卜ラジ オールと酢酸ノルェチステロン混合経皮吸収貼付剤とした。
実施例 1 7
スチレン—イ ソプレン一スチレンブロック共重合体 2 2. 50 (商品名 ： カ リ フレックス TR— 1 1 07)
流動パラフィ ン 3 9. 50 クロタ ミ ト ン 1 0. 00 粘着付与剤 （脂環族飽和炭化水素樹脂） 25. 00
(商品名 ： P _ 1 00 )
エス 卜ラジオ一ル 0. 50 酢酸ノルェチステロン 2. 50 この処方で上記の製造方法に従 (《、作製し、 所望の大きさに切断してエストラジ オールと酢酸ノ ルェチステロン混合経皮吸収貼付剤とした。 実施例 1 8
スチレン一イ ソプレン一スチレンブロッ ク共重合体 5. 00
(商品名 ： カ リ フレックス TR— 1 1 1 1)
流動パラフィ ン 60. 00 ク ロ夕 ミ ト ン 3. 00 粘着付与剤 （ロジンエステル） 30. 00
(商品名 ： スーパ一エステル S _ 1 00 )
エス トラジオール 1. 00 ノルェチステロン 1. 00 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエストラジ オールとノルェチステロン混合経皮吸収貼付剤とした。
実施例 1 9
スチレン—イ ソプレン—スチレンブロッ ク共重合体 27. 00
(商品名 ： カ リ フレックス T R— 1 1 1 1 )
流動パラフィ ン 40. 00 クロタ ミ ト ン 5. 00 粘着付与剤 （脂環族飽和炭化水素樹脂） 25. 00
(商品名 ： アルコン P— 1 00 )
エス 卜ラジオ一ル 1. 00 ノルェチステロン 2. 00 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエストラジ オールとノルェチステロン混合経皮吸収貼付剤とした。
実施例 20
スチレン一イ ソプレン—スチレンブロック共重合体 34. 50
(商品名 ： カ リ フレ ッ クス TR— 1 1 07)
流動パラフィ ン 42. 50 クロ夕 ミ ト ン 5. 00 粘着付与剤 （水添ロジンエステル） 1 5. 00
(商品名 ： フ ォーラル 1 05 ) エス トラジオール 0. 50 酢酸メ ドロキシプロゲステロン 2. 50 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエストラジ オールと酢酸メ ドロキシプロゲステロン混合経皮吸収貼付剤とした。
実施例 2 1
スチレン一イ ソプレン一スチレンブロック共重合体 34. 50
(商品名 ： カ リ フレッ クス TR—； 1 1 1 1 )
流動パラフィ ン 34. 00 ポリイ ソブチレン 8. 00 クロ夕 ミ 卜 ン 3. 00 吸水性高分子 （商品名 ：ァラソープ 800 F) 3. 00 粘着付与剤 （テルペン系水素添加樹脂） 1 5. 00
(商品名 ： ク リアロン P— 1 05)
エス トラジオール 0. 50 酢酸メ ドロキシプロゲステロン 2. 00 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエス トラジ オールと酢酸メ ドロキシプロゲステロン混合経皮吸収貼付剤とした。
実施例 22
スチレン一イ ソプレン一スチレンブロッ ク共重合体 2 5. 00
(商品名 ： カ リ フレッ クス TR— 1 1 1 1 )
流動パラフィ ン 4 0. 00 クロ夕 ミ トン 4. 00 粘着付与剤 （水添脂環族系炭化水素樹脂） 25. 00
(商品名 エスコレッツ 5300 )
エス トラジオール 1. 00 プロゲステロン 5. 00 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエス 卜ラジ オールとプロゲステロン混合経皮吸収貼付剤とした。
実方, 2 3 スチレン一イ ソプレン一スチレンブロッ ク共重合体 2 2. 5 0
(商品名 ： カ リ フレッ クス TR— 1 1 07)
ポリイ ソプチレン 5. 00 流動パラフィ ン 36. 50 クロ夕 ミ トン 5. 00 吸水性高分子 3. 00
(商品名 ： ァラソープ S— 1 00 F)
粘着付与剤 （ロジンエステル） 25. 00
(商品名 ： K E— 3 1 1〉
エス トラジオール 0. 50 酢酸ノルェチステロン 2. 50 この処方で上記の製造方法に従 t、作製し、 所望の大きさに切断してエストラジ オールと酢酸ノルェチステロン混合経皮吸収貼付剤とした。
実施例 24
スチレン一イ ソプレン一スチレンブロック共重合体 34. 50
(商品名 ： カ リ フレッ クス TR— 1 1 1 1 )
流動パラフィ ン 40. 5 0 ク□タ ミ 卜ン 3. 00 吸水性高分子 3. 00
(商品名 ： ァラソープ S— 1 00 F)
粘着付与剤 （ロジンエステル） 1 5. 00
(商品名 ： K E— 3 1 1 )
エス トラジオール 1. 00 酢酸ノルェチステロン 3. 00 この処方で上記の製造方法に従 t、作製し、 所望の大きさに切断してエス卜ラジ オールと酢酸ノルェチステロン混合経皮吸収貼付剤とした。
実施例 25
スチレン一イ ソプレン一スチレンブロック共重合体 2 5. 00
(商品名 ： カ リ フレッ クス TR— 1 1 07) ポリィ ソブチレン 5. 00 流動パラフィ ン 4 1. 90 粘着付与剤 （ロジンエステル） 25. 00
(商品名 KE— 3 1 1 )
クロタ ミ ト ン 0. 1 0 エス 卜ラジオール 0. 50 酢酸ノルェチステロン 2. 50 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエストラジ オールと酢酸ノルェチステロン混合経皮吸収貼付剤とした。
比較例 1
スチレン一イ ソプレン一スチレンブロック共重合体 25. 00
(商品名 ： カ リ フレッ クス TR— 1 1 07 )
ポリィ ソプチレン 5. 00 流動パラフイ ン 42. 00 粘着付与剤 （ロジンエステル） 25. 00
(商品名 ： KE— 3 1 1 )
エス 卜ラジオール 0. 50 酢酸ノルェチステロン 2. 50 この処方で上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断してエストラジ オールと酢酸ノルェチステロン混合経皮吸収貼付剤とした。
参考例 1
ァク リル樹脂系溶剤型感圧接着剤 92. 00
(商品名 ： N I S S E TSU PE - 300、 固形分 4 0%) (固形分） クロタ ミ 卜ン 5. 00 エス トラジオール 0. 50 酢酸ノルェチステロン 2. 50 この処方で混合した後、 溶剤蒸発後の膏体厚みが実施例と同様になるように支 持体またはライナーに展青し、 以後は上記の製造方法に従い作製し、 所望の大き さに切断してエストラジオールと酢酸ノルェチステロン混合経皮吸収貼付剤とし た。
参考例 2
シリコーン粘着剤 92. 00
(固形分）
(商品名 ： シラスコ ン 3 5 5 M e d i c a l A d h e s i v e、 固形分 1 8. 5 %)
クロ夕ミ トン 5. 00 エス トラジオール 0. 50 酢酸ノルェチステロン 2. 50 この処方で混合した後、 膏体厚みが実施例と同様になるように支持体またはラ イナ一に展膏し、 以後は上記の製造方法に従い作製し、 所望の大きさに切断して エス トラジオールと酢酸ノルェチステロン混合経皮吸収貼付剤とした。
試験例 1 ヘアレスマウス皮 It透過試験 1
実施例 2、 参考例〗〜 2の経皮吸収貼付剤を用い、 ヘアレスマウス皮膚透過試 験を行い、 試験結果を図 1および図 2に示す。 試験結果に示されるように、 実施 例 2は参考例 1〜 2に比較し、 明らかにエストラジオールと酢酸ノルェチステロ ンの放出が高いことを示している。 これは本発明の製剤が基剤成分として （A— B ) n _ A型弾性重合体とクロタミ トンおよび軟化剤を用いていることに起因す るものである。
試験例 2 ヘアレスマウス皮廣透過試験 2
実施例 1 5、 1 7、 23、 比較例 1の経皮吸収貼付剤を用い、 ヘアレスマウス 皮慮透過試験を行い結果を図 3および図 4に示す。 試験結果に示されるように、 実施例 1 5、 1 7、 23は比較例 1に比較し、 明らかにエストラジオールと酢酸 ノルェチステロンの放出が高いことを示している。 これは本発明の製剤がク口夕 ミ トンを用いていることに起因するものである。
試験例 3 ゥサギ血中濃度測定試験
実施例 1 5、 1 7、 23、 比較例 1の経皮吸収貼付剤を用い、 ゥサギ血中濃度 測定を行った。 日本白色家うさぎの背部の毛を除去し、 経時的に血中のエス トラ ジオールと酢酸ノルェチステロ ン濃度を測定した。 試験結果を図 5および図 6に 示す。 試験結果に示されるように、 実施例 1 5、 1 7、 2 3は比較例 1に比較し 血中濃度の立ち上がり、 放出量、 持続性の全てにわたり上回っている。 産業上の利用性
以上説明したように、 基剤成分として （A— B ) n— A型弾性重合体とクロタ ミ ト ンおよび軟化剤を必須成分として含み、 かつ薬効成分として 2種類のホルモ ン斉リ、 特にエス卜ラジオールに代表される卵胞ホルモンと黄体ホルモンとを含有 してなる本発明の経皮吸収貼付剤は、 薬効成分の放出に最も適した製剤となり、 充分な薬効を発現し、 しかも発赤、 かぶれ等が生じない。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 基剤成分が （A— B ) n - A型弾性重合体 〔式中、 Aは実質的にモノ ビニ ル置換芳香族化合物重合体ブロック、 Bは実質的に共役ジォレフィ ン共重合体ブ ロック、 nは 3〜 7の整数を表す〕 、 クロタミ トンおよび軟化剤を必須成分と し、 薬効成分として少なくとも 2種類のホルモン剤を含有してなる経皮吸収貼付 剤。
2 . 粘着付与剤および Zまたは吸水高分子をさらに含有する請求項 1に記載の 経皮吸収貼付剤。
3 . 前記薬効成分が卵胞ホルモンおよび黄体ホルモンである請求項 1 または 2 に記載の経皮吸収貼付剤。
4 . 製剤全量に対して、 前記 （A— B ) n _ A型弾性重合体およびクロタミ 卜 ンの総含有量が 2 0〜 9 9重量％である請求項 1、 2または 3に記載の経皮吸収 貼付剤。
5 . 製剤全量に対して、 前記 （A _ B ) n - A型弾性重合体 5〜5 0重量 ¾>、 クロタミ ト ン 1〜 2 0重量％、 軟化剤 1 0〜 7 0重量％、 粘着付与剤 0〜 4 0重 量 ¾、 吸水高分子 0〜 1 5重量％、 卵胞ホルモン 0 . 0 1〜 1 0重量％、 黄体ホ ルモン 0 . 0 1〜 1 0重量％である請求項 3または 4に記載の経皮吸収貼付剤。
6 . 前記黄体ホルモンの含有量が、 前記卵胞ホルモンの含有量の 1 ~ 5 (重量 比） である請求項 3〜 5のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
7 . 前記卵胞ホルモンがエス 卜ラジオール、 エス トロン、 エス 卜 リオール、 ェ キリ ンまたはェキレニンまたはそれらの誘導体である請求項 3 ~ 6のいずれかに 記載の経皮吸収貼付剤。
8 . 前記黄体ホルモンがプロゲステロン、 力プロン酸ヒ ドロキシプロゲステロ ン、 酢酸メ ドロキシプロゲステロン、 ジドロゲステロン、 酢酸クロルマジノ ン、 ェチステロン、 ジメチステロン、 ノルェチステロン、 酔酸ノルェチステロン、 ェ ナン ト酸ノルェチステロン、 酢酸ェチノジオール、 酢酸メゲス 卜ロールまたはァ リルエス ト レノールである請求項 3〜 6のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
9 . 剤型が硬膏剤である請求項 1〜 8のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
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