WO1996014297A1

WO1996014297A1 - Nouveaux derives de lactame

Info

Publication number: WO1996014297A1
Application number: PCT/JP1995/002256
Authority: WO
Inventors: Atsuyuki Kojima; Fujio Antoku; Mayumi Yoshigi; Norihiko Tanno; Toshio Nishihara; Tomohiro Toyoda; Yukihiro Ohno
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited
Priority date: 1994-11-04
Filing date: 1995-11-06
Publication date: 1996-05-17
Also published as: JP3948744B2

Description

明細書

新規なラクタム誘導体

技術分野

本発明は向精神性物質として有用な新規ラクタム誘導体およびその酸付加塩に関する。さらに詳しくは、本発明の化合物は、たとえば、抗精神性作用、不安解消作用、抗うつ作用等の向精神性作用を有し、例えば精神分裂病、老年性精神疾患、そううつ病、神経症、老人性痴呆の随伴症状等の治療薬として有用である。

背景技術

向精神性作用を持つラクタム誘導体としては、ジャーナル · ォブ · メディシナル . ケミストリー（J. Med. Chem., H 1068 (1991) ) および特表平 7 - 5 0 3 7 2 3に開示されたものが知られている。

発明の開示

本発明の目的は、新規なしかも優れた向精神性物質を提供することにある。

本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、新規ラクタム誘導体が目的とした生物活性作用を有することを見出し本発明を完成するに至った。

本発明は、一般式〔I〕

/ ^ \

：一 (CH₂)_p— A一 (CH₂) -N si G G-Ar

\- [ I ]

〔式中、 Zは式

(式中、 R l、 R 2、 R 3、 R ⁴は各々水素原子または低級アルキルを表す if、 R 1と R 2、 R 3と R 4、 R 1と R 3もしくは R 2と R 4が一緒になつて炭化水素環を形成してもよい。該炭化水素環は低級アルキレンまたは酸素原子で架橋されていてもよい。該低級アルキレンおよび炭化水素環は少なくとも

1つのアルキルで置換されていてもよレ、。 nは 0または 1を表す）を表す。

Aは低級アルキレン、低級アルケニレンまたは炭化水素環を表す。該低級アルキレン、低級アルケニレンおよび炭化水素環は少なくとも 1つのアルキルまたは水酸基で置換されていてもよい。該炭化水素環はまた少なくとも 1 つのアルキルもしくは水酸基で置換されていてもよい低級アルキレンまたは酸素原子で架橋されていてもよい。 p、 qは各々 0、 1または 2を表す。 G は N (窒素原子）もしくは C Hを、 A rは芳香族複素環基もしくは芳香族炭化水素基を表すか、または Gは C Hを、 A rはフエノキシを表す。当該芳香族複素環基、芳香族炭化水素基およびフエノキシは少なくとも 1つの低級ァルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原子で置換されていてもよい）で表されるラクタム誘導体またはその酸付加塩に関する。

以下本発明で使われている官能基について詳しく説明する。

低級アルキルとしては例えば炭素数 1〜 4個の直鎖または分枝鎖アルキル基が挙げられ、具体的にはメチル、ェチル、プロピル、 2 _プロピル、プチル等が挙げられる。

アルキルとしては例えば炭素数 1〜 6個の直鎖または分枝鎖アルキル基が挙げられ、好ましくは炭素数 1 〜4個の低級アルキルが挙げられ、具体的にはメチル、ェチル、プロピル、 2—プロピル、ブチル等が挙げられる。炭化水素環としては、例えば炭素数 3〜 7個のシクロアルカンおよび炭素数 5〜 7個のシクロアルゲンが挙げられる。炭素数 3〜 7個のシクロアルカンとしては例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン等が挙げられる。炭素数 5〜 7個のシクロアルケンとしては例えばシクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン等が挙げられる。

低級アルキレンで架橋された炭化水素環または酸素原子で架橋された炭化水素環としては例えば炭素数 5〜 1 0個の環が挙げられ、具体的にはビシク口〔1. 1. 1〕ペンタン、ビシクロ〔2. 1. 1〕へキサン、ビシクロ

〔2. 1. 1〕へキサ一 2—ェン、ビシクロ〔2. 2. 1〕ヘプタン、ビシクロ〔2. 2. 1〕ヘプタ一 2—ェン、ビシクロ〔2. 2. 2〕オクタン、ビシクロ〔2. 2. 2〕ォクタ一 2—ェン、ビシクロ〔4. 1. 1〕ォクタン、ビシクロ〔4. 1. 1〕ォクタ一 2—ェン、ビシクロ〔4. 1. 1〕ォクタ一 3—ェン、ビシクロ〔3. 2. 1〕オクタン、ビシクロ〔3. 2. 1〕ォクタ一 2—ェン、ビシクロ〔3. 2. 1〕ォクター 3—ェン、ビシク口〔3. 2. 1〕ォクター 6—ェン、ビシクロ〔3. 2. 2〕ノナン、ビシクロ〔3. 2. 2〕ノナ一 2—ェン、ビシクロ〔3. 2. 2〕ノナ一 3—ェン、ビシクロ〔3. 2. 2〕ノナー6—ェン、 7—ォキサビシクロ〔2. 2. 1〕ヘプタン、 7—ォキサビシクロ〔2. 2. 1〕ヘプター 2—ェン、 7—ォキサビシクロ〔4. 1. 1〕オクタン、 7—ォキサビシクロ〔4. 1. 1〕ォクタ一 2—ェン、 7—ォキサビシクロ〔4. 1. 1〕ォクター 3 —ェン、 8—ォキサビシクロ〔3. 2. 1〕オクタン、 8—ォキサビシクロ

〔3. 2. 1〕ォクタ一 2—ェン、 8—ォキサビシクロ〔3, 2. 1〕ォクター 3—ェン、 8—ォキサビシクロ〔3. 2. 1〕ォクタ一 6—ェン等が挙げられる。

低級アルキレンとしては、例えば炭素数 1〜 3個の基が挙げられ、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン等力 ^f挙げられる。低級アルケニレンとしては例えば炭素数 2あるいは 3個の基が挙げられ、具体的にはェテニレン、プロぺニレン等が挙げられる。

Aにおける炭化水素環の結合位置としては例えば一 1 , 1 一、一 1 , 2 一、 — 1 , 3—、 — 1 , 4一等が挙げられる。

芳香族炭化水素基としては例えば炭素数 6〜 1 0個の基が挙げられ、具体的にはフエニル、ナフチル等が挙げられる。

芳香族複素環基としては例えば単環の芳香族複素環基、二環性の芳香族複素現基が挙げられる。

単環の芳香族複素 ¾基としては例えば炭素数 5〜 6個の、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を 1 〜 4個含む基が挙げられ、具体的にはピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、イソチアゾリル、フリル、イミダゾリル等が挙げられる。

二環性の芳香族複素環基としては例えば炭素数 6〜 1 0個およびへテロ原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子 1 〜 5個を含む基が'挙げられ、具体的にはべンズイソチアゾリル、ベンズイソォキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチェニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズォキサゾリル等のベンゼン環と縮合した芳香族複素環基、ナフチリジニル、プテリジニル、チェノフラニル、イミダゾチォフエニル、イミダゾフラニル等が挙げられる。

低級アルコキシとしては例えば炭素数 1 〜 4個の直鎖または分枝鎖アルコキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロボキシ、 2—プロポキシ、ブトキシ等が挙げられる。

ハロゲン原子としては例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。酸付加塩としては薬学上許される無機酸、有機酸との付加塩が挙げられる。無機酸としては例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸等が挙げられる。有機酸としては例えば酢酸、シユウ酸、クェン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、フマール酸等が挙げられる。

本発明化合物〔I〕には立体異性体および（または）光学異性体が存在する。本発明においては、これらの異性体の混合物および単離された異性体を含む。

本発明化合物〔I〕は水和物または溶媒和物として存在する場合がある。本発明においては、これらの水和物または溶媒和物を含む。

本発明化合物〔I〕には、 Aが炭化水素環を有する化合物群、 Zが低級ァルキレンで架橋された炭化水素環または酸素原子で架橋された炭化水素環を有する化合物群、 Zが架橋されていない炭化水素環を有する化合物群、等が含まれる。

Zで表される基としては、具体的には式

(式中、 Lは単結合または二重結合を表す。 Eは低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキレン、酸素原子または互いに結合されない二つの水素原子を表す。 nは 0または 1を表す）

で表される基等が挙げられる。

また、 Zで表される基としては、より具体的には式

(式中、 Lは単結合または二重結合を表す。 Eは低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキレンまたは酸素原子を表す。 nは 0または 1を表す。）

で表される基等が挙げられる。

A rで表される基として具体的には、二環性の芳香族複素環基、ナフチル (この際、 Gは Nあるいは C Hを表す）あるいはフエノキシ基（この際、 G は C Hを表す）力、'挙げられる。ただし、当該二環性の芳香族複素環基、ナフチルおよびフエノキシは少なくとも 1つの低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原子で置換されていてもよい。

A rで表される基としてより具体的にはベンゼン環と縮合した二環性の芳香族複素環基、ナフチル（この際、 Gは Nあるいは C Hを表す）およびフエノキシ（この際、 Gは C Hを表す）が挙げられる。ただし、当該ベンゼン環と縮合した芳香族複素環、ナフチルおよびフエノキシは少なくとも 1つの低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原子で置換されていてもよい。ベンゼン環と縮合した二環性の芳香族複素環基のさらに具体的な例としては、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソォキサゾリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチェ二ル、ィンダゾリルおよびィンドリル等が挙げられ、この際 Gは Nあるいは C Hを表す。ただし、当該べンズイソチアゾリル、ベンズイソォキサゾリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチェニル、インダゾリルおよびインドリルは少なくとも 1つの低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原子で置換されていてもよい。より具体的には、ベンズイソチアゾール一 3—ィル、ベンズイソォキサゾ一ルー 3—ィルおよびィンダゾ一ルー 3—ィルが挙げられる。

本発明化合物〔I〕は、例えば、以下の反応式で表される方法により製造することができる。製造法 a )

：¹一 (CH₂)_p— A_(CH₂)_q— N G-Ar

N ^ f

[II]

Z^— (CH₂)F5-A-(CH₂)_q— N G-Ar [I]

[III]

製造法 b ) H

〔

A

Γ

[V] 製造法 c)

Z— (CH₂)_p— A-(CH₂)_q— X [I] [VI]

〔反応式中、 Z、 A、 p、 q、 Gおよび A rは前記と同じ。 Xは脱離基（例えば塩素、臭素、沃素等のハロゲン原子、メタンスルホニルォキシ、バラトルエンスルホニルォキシ等のスルホニルォキシ基）を表す。

Z 1は式

(式中、 R i、 R 2、 R 3、 R 4および _nは前記と同じ）

を表す。

Z 2は式

(式中、 R i、 R 2、 R3、 R 4および _nは前記と同じ）

を表す〕

製造法 a) 〜 c) の原料化合物は公知化合物であるか、または以下の文献に記載の方法で合成することができる。例えば、〔II〕の化合物は、ジャーナル · ォブ · メデイシナル，ケミストリ一（J. Med. Chem., 12, 876 (1969) ； J. Med. Chem., l∑ 477 (1972) ； J. Med. Chem., 26, 1 4 (1983) ； J. Med.

Chem., 29, 359 (1986) ； J. Med. Chem., IL 1382 (1988) ) 、特開昭 58- 110576号公報、特開昭 58-213455号公報、特開昭 62-123179号公報、特開平 5- 17440号公報、等に製法が開示されている。〔III〕の化合物は、ケミカル ' ファーマシュティカル ' ビユレチン（Chem. Pharm. Bull., 2288 (1991 ) ) 等に製法が開示されている。〔V〕の化合物は、特開平 5-17440号公報等に製法が開示されている。〔VII〕の化合物は、ジャーナル 'ォブ ' メディシナル ' ケミストリ一（J. Med. Chem., 2^,761 (1985) ； J. Med. Chem., 29, 359 (1986) ； J. Med. Chem., 32, 1147 (1983) ； J. Med. Chem., 31, 2712 ( 1986) ) 、特開昭 63-83085号公報、等に製法が開示されている。

以下に製造法 a) 〜 c) について詳しく説明する。

製造法 a )

一般的に、環状酸ィミドを部分還元してヒドロキシラクタム体を合成する方法は、テトラへドロン（Tetrahedron, L 1437 (1975) ) およびジャーナル · ォブ · メディシナル · ケミストリ一（J. Med. Chem., 34, 1068 (1991 ) ) に開示されており、それに準じて、式〔III〕の化合物は合成できる。即ち、式〔III〕の化合物は、不活性溶媒中、式〔II〕の化合物と還元剤を反応させて得られる。還元剤としては例えば、 NaBH₄、 Ca(BH₄)₂、 UA1H₄、

LiAlH 2 (OCH 2 CH ₂ OCH 3 ) 2等が挙げられる。 NaBH 4および Ca(BH 4 ) 2を使用した場合には、還元剤の量は、式〔II〕の化合物に対し、 1〜 1 0倍モル使用し、不活性溶媒としては、アルコール系の溶媒例えば、メタノール、ェタノール、イソプロパノール、第 3級ブタノール等、ハロゲン化炭化水素系溶媒例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1,2-ジクロロェタン等、またはそれらの混合溶媒を使用し、反応温度は、 0 〜溶媒の沸点の範囲で反応を行うのが望ましい。 LiAlH₄、 LiAlH₂(OCH₂CH₂OCH₃)₂を使用した場合には、還元剤の量は、式〔II〕の化合物に対し、 1〜 1 0倍モル使用し、不活性溶媒としては、エーテル系の溶媒例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等、炭化水素系溶媒例えば、 n-へキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエン等、またはそれらの混合溶媒を使用し、反応温度は— 20でから室温の範囲で反応を行うのが望ましい。

ヒドロキシラクタム体を部分還元してラクタム体を合成する方法は、ジャーナル ' ォブ ' メデイシナル ' ケミストリー（J. Med. Chem., 1068 ( 1991) ) に開示されており、それに準じて、式〔I〕の化合物は合成できる。即ち、式〔I〕の化合物は、不活性溶媒中、有機酸の存在下、式〔III〕の化合物とトリアルキルシラン（例えばトリェチルシラン）を反応させて得られる。トリアルキルシランの量は、式〔III〕の化合物に対し、 1 〜 1 0倍モル使用し、有機酸としては、トリフルォロ酢酸等の強酸の大過剰の存在下、不活性溶媒としては、ハロゲン化炭化水素系溶媒例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等の中、反応温度は、一 3 0でから溶媒の還流温度の範囲で反応を行うのが望ましい。

製造法 b )

式〔I〕の化合物は、式〔IV〕の化合物と式〔V〕の化合物を必要に応じて、塩基および/または触媒の存在下で反応して得られる。式〔IV〕の化合物の量としては、式〔V〕の化合物に対して 1 〜1. 5倍モルの範囲を使用し、塩基としては例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、炭酸力リゥム、炭酸ナトリウム等の存在下、触媒としては例えばジベンゾ— 1 8—クラウン一 6—エーテル等のクラウンエーテルを式〔V〕の化合物に対して 0. 1 〜 1 0重量％の範囲で使用し、反応溶媒として例えば、トルエン、キシレン、クロ口ベンゼン等の芳香族溶媒を用いて、溶媒の沸点付近の温度で反応を行うのが望ましい。

製造法 c )

式〔I〕の化合物は式〔VI〕の化合物と式〔VII〕の化合物を塩基および必要に応じて反応助剤の存在下で反応して得られる。式〔VI〕の化合物の量としては、式〔VII〕の化合物に対して 1 〜1. 5倍モルの範囲を使用し、塩基としては例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリゥム等を式〔VII〕の化合物に対して 1 〜 2倍モルの範囲で用レ、、反応助剤としては例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化アルカリ金属塩を式〔VII〕の化合物に対して 0. 1 〜 1モルの範囲で用レ、、反応溶媒として例えば、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、トルェン、キシレン、クロ口ベンゼン等を用いて、溶媒の沸点付近の温度で反応を行うのか *望ましい。

製造法 a ) 〜 c ) で得られる化合物〔I〕は、結晶化溶媒中（例えば、ァルコール、ジェチルエーテル、酢酸ェチル、へキサンまたはこれらの混合溶媒等再結晶、またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製できる。また物〔 I〕は、酸付加塩にし結晶化溶媒中（例えば、アセトン、ジェチル—一テル、アルコール等）にて再結晶することによつても精製できる。一般式〔I〕で表される化合物を光学分割する場合には以下の様にできる。

式〔I〕の化合物を不活性溶媒（例えばァセトニトリル、アルコール等が挙げられる）に溶解し、光学活性な酸（例えば L一酒石酸、 D—酒石酸、 D 一カンファー酸、 L—マンデル酸、 L—ピログルタミン酸、 D— 1 0—カンファースルホン酸、 D—キナ酸、 L—リン:^^、ジベンゾィルー L—酒石酸等が挙げられ、好ましくは L—酒石酸、 D—酒石酸が挙げられる）を加え塩を形成させる。

塩を形成させる際の温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲で行うことができる力光学純度を向上させるために、一旦溶媒の沸点近くまで加熱することが望ましい。析出した塩をろ取する前に必要に応じ冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸（分割剤）の使用量は、基質に対して 0. 5〜2. 0当量、好ましくは 1当量前後の範囲力 ^?適当である。必要に応じ、得られた結晶を結晶化溶媒中（例えば、アルコール等が挙げられる）で再結晶することにより、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で塩基と処理することによって、一般式〔I〕で表される化合物の光学活性体をフリー体として得ることができる。本発明の化合物は、ドーパミン Dいドーパミン D₂、ド一パミン D₃、ドーパミン D ₄等のドーパミン系レセブター、セロトニン 5— HT _{1 A}、セロトニン 5—HT₂等のセロトニン系レセプター、。い o ₂等のノルアドレナリン系レセプターのうち 1つまたは複数の種々のレセプタ一サブタィプに対する高い親和性を示す。

ドーパミン系レセプターのサブタィプの D ₂レセプター拮抗作用と抗精神病作用との間には強い相関関係があることは、以前からよく知られており（ Seeman, Pharmacol. Rev., 22,229 (1981) 等参照）、またセロトニン系レセプターのサブタイプの 5— HT₂レセプタ一拮抗作用も抗精神病作用にとつて望まれるものであることは提唱されている（ Janssenら， J. Pharm. Exper. Ther.,244,685 (1988) 等参照）。特に、 D ₂レセプタ—拮抗作用は、精神分裂病の陽性の徴候（例えば、幻覚、妄想）を制御しうる力、 5— HT₂レセプター拮抗作用は、精神分裂病の陰性の徴候（例えば、無関心、社会的ひきこもり）の改善に寄与する。また、 5— HT₂レセブター拮抗作用は、 D₂ レセプター拮抗剤を用いた精神分裂病のメンテナンス療法の際にしばしば起こることが知られている錐体外路の副作用を減少させることも示唆されている o

また、他のドーパミン系レセブターのサブタィブである D4拮抗作用は、精神分裂病のメンテナンス療法の際の錐体外路の副作用を起こさないことが、最近示唆された (Seeman等. Nature.350.610 (1991) ， Seeman等， Nature, 358.149 (1992) 等参照）。

—方、他のセロトニン系レセブターのサブタイプである 5— HT i Aレセブターの作動作用は、抗不安作用との相関が報告されている（Titeler, Biochem. Pharmacol., 2 3265 (1987) 等参照）。

それ故、本発明の化合物は、たとえば、抗精神性作用、不安解消作用、抗うつ作用等の向精神性作用を有し、例えば精神分裂病、老年性精神疾患、そううつ病、神経症、老人性痴呆の随伴症状等の治療薬としての有用性がある

一般式〔 I〕で表される本発明化合物及びその酸付加塩は、向精神薬として用いる場合、経口的あるいは非経口的に投与することができる。すなわち通常用いられる投与形態例えば、錠剤，カプセル剤，シロップ剤、懸濁液等の型で経口的に投与できる。あるいは、液剤の型にしたものを注射の型で非経口的に投与できる。また、坐剤の型で直腸投与することもできる。

また、前記の適当な投与剤型は許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤等に本発明化合物〔I〕またはその酸付加塩を配合することにより製造することができる。また、注射剤型として用いる場合には、許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。

投与量、投与回数は、症状 '年齢 '体重 ·投与形態等によって異なるが、通常は成人に対し、 1日あたり、経口の場合には約 1〜50 Omg、好ましくは約 5〜 1 0 Omgを、静注の場合には約 0.1〜 1 00mg、好ましくは約 0.3〜 5 Omgを 1回または数回にわけて投与することができる。

実験例 1

<実験方法〉

1 ) ドーパミン D₂受容体結合活性

化合物のインビトロ活性は、ライフ 'サイエンス（LifeSci.) ,2 1781〜 1784, (1978) などに記載の方法に準じて、ドーパミン D ₂受容体ラジオリガンドとして〔3 H〕ラクロプライド（raclopride) を用いて、被験化合物の所定谩度のときの〔3 H〕ラクロプライドのラット線条体膜への結合の阻害率を求めた。被験化合物の澳度が 0.0 1 のときの阻害率の測定結果を表 1に示す。

2 ) セロトニン 5— HT ₂受容体結合活性

化合物のインビトロ活性は、モレキュラー ' ファーマコロジ一（Mol. Phar- macol.) ,21301 (1982) に記載の方法に準じて、セロトニン 5— HT ₂受容体ラジオリガンドとして〔3 H〕ケタンセリン（ketanserin) を用いて、被験化合物の所定濃度のときの〔3 H〕ケタンセリンのラット全脳（小脳を除いた）膜画分への結合の阻害率を求めた。被験化合物の瀵度が 0.0 1 のときの阻害率の測定結果を表 1に示す。

3 ) ドーパミン D ₄受容体結合活性

化合物のインビトロ活性は、ラジオリガンドとして〔³ H〕スピペロン（ spiperone) を用いて、ヒト D ₄.₄受容体を発現させた C H 0細胞膜画分への

[3H] スピペロン結合に対する各種濃度の被験薬物の濃度を求め評価した。これにより得られた 5 0 %阻害濃度（I C _{5 0}値）から算出された被験薬物の結合阻害定数（K i値）を表 1に示す。

4 ) セロトニン 5— HT I A受容体結合活性

化合物のインビトロ活性は、ジャーナル ' ォブ 'ニューロケミストリ一（J. Neurochem. ) ,44, 1685 (1985) に記載の方法に準じて、セロトニン 5— HT _{1 A}受容体ラジオリガンドとして〔3 H〕 8 -OH -D P AT (8-

Hydroxy-2- (di-n-propylamino) tetraline) を用いて、被験化合物の所定濃度のときの〔3 H〕 8—OH— D P ATのラット大脳皮質（brain cortices) 膜画分への結合の阻害率を求めることができる。表 1 化合物番号 D ₂結合阻害率 5— HT ₂結合阻害率 D ₄結合阻害

(%) (%) (Ki:nM)

29 80 8 1 0.73

30 90 5 1

3 1 59 24

32 95 66 6.82 33 76 4 1 1 7.7 効果

本発明化合物（I) およびその酸付加塩は、向精神薬としての優れた特性を有し、精神分裂病、老年性精神病、そううつ病、神経症等の治療薬として有用であることが明らかとなつた。参考例 -1

化合物（2) の合成

水素化リチウムアルミニウム 0.37 g (9.85 mmol) とテトラヒドロフ 'ン（42ml) の混合物に、氷冷搜拌下、（ 1 R， 2 S) — N— 〔4— 〔4 - ( 1 , 2—べンズイソチアゾ一ル一 3—ィル）一 1—ピペラジニル〕ブチル〕一 1 , 2—シクロへキサンジカルボキシイミド（化合物（ 1 ) ) 2.1g

(4.92 mmol) のテトラヒドロフラン（ 2 1 ml) 溶液を滴下した。氷冷下、 1 0分間携拌を続けたのち、水（1.5ml) を加えて析出した沈澱を濾別後、濾液をエバポレートし、残渣をカラムクロマトグラフィ一精製することにより、目的の化合物（2) ( l.lg, 52%) を得た。

融点（塩酸塩） 202 - 20

iH-NMR (CDC13) δ： 7.89 (IH, d, J=8.0Hz)， 7.81 (IH, d, J=8.0Hz), 7.46 (IH, t, J=8.0Hz), 7.35 (IH, t, J=8.0Hz), 4.71 (IH, s), 3.30-3.65 (6H, m), 2.35- 2.81 (7H, m), 2.12-2.25 (1H， m), 1.81-2.09 (1H， m), 1.41-1.87 (8H, m)， 0.93- 1.32 (3H, m).

参考例 2

化合物（4) および化合物（5) の合成

水素化リチウムアルミニウム 0.077 g (2 mmol) とテトラヒドロフラン（1 0ml) の混合物に、水冷携拌下、（1 R, 2 S, 3 R, 4 S) 一 N—

[2 R*- 〔〔4— (1, 2—ベンズイソチアゾール一 3—ィル）一 1ーピペラジニル〕メチル一 1 R*—シクロへキシル〕メチル〕一2， 3—ビシク口〔 2. 2. 1〕へブタンジカルボキシイミド（化合物（ 3 ) ) 0.5 g (1 mmol) のテトラヒドロフラン（5ml) 溶液を滴下した。氷冷下、 1 0分間报拌を続けたのち、水を加えて析出した沈澱を濾別後、濾液をエバポレートし、残渣（0.52g) を得た。この残渣（0.26g) をカラムクロマトグラ LI

z) ^§ο·ι ( (9) Λ cf , ^ ^ Ci 'z 〕

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寸

実施例 1

化合物（2 9) の合成

化合物（2) ( 0.55 g, 1.2 8 mmol) のジクロロメタン（ 70 ml) 溶液中にトリフルォロ酢酸（4.6 ml) を加え、次いでトリェチルシラン（0.2 lml) を加えた。 6時間、室温で攬拌を続けたのち、エバポレートし、残渣をジクロロメタンに溶かし、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。その残渣をカラムクロマトグラフィー精製することにより、目的の化合物（29') ( 0.2 5 g, 4 7%) を得た。

融点（塩酸塩） 1 76— 1 77

iH-NMR (CDC1₃)5: 7.91 (1H, d, J=8.0Hz), 7.81 (1H, d, J=8.0Hz), 7.47

(1H, t， J=8.0Hz), 7.36 (1H, t, J=8.0Hz), 3.56 (4H， t, J=5.0Hz), 3.28-3.41 (3H, m)， 2.89 (1H, d, J=10.0Hz), 2.39-2.52 (3H， m), 2.26-2.39 (1H, m), 1.98-2.09 (1H， m), 1.42-1.83 (8H， m), 1.12-1.32 (3H， m).

実施例 2

化合物（30) の合成

化合物（4) ( 0.087 g, 0.1 8 mmol) のジクロロメタン（ 1 0 ml) 溶液中にトリフルォロ酢酸（0.63ml) を加え、次いでトリェチルシラン (0.03ml) を加えた。終夜、室温で擾拌を続けたのち、エバポレートし、残渣をジクロロメタンに溶かし、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗诤後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。その残渣を n-へキサンから再結晶することにより、目的の化合物（30) (0.034g, 4 0%) を得た。

融点 1 28— 1 2 9

JH-NMR (CDC1₃) S 7.90 (1H, d, J=8.0Hz), 7.81 (1H, d, J=8.0Hz), 7.3-7.5

(2H, m), 3.2-3.6 (7H， m), 2.96 (1H， dd, J=3 and 10.0Hz), 2.45-2.75 (6H, m), 2.42 (1H, d， J=9.0Hz), 1.85-2.25 (4H, m), 0.9-1.8 (15H, m).

実施例 3

化合物（3 1) の合成

化合物（5) (0.095g, 0.1 9 mmol) のジクロロメタン（ 1 0 ml) 溶液中にトリフルォロ酢酸（0.6 9ml) を加え、次いでトリェチルシラン

(0.03ml) を加えた。 8時間、室温で拢拌を続けたのち、エバポレートし、残渣をジクロロメタンに溶かし、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。その残渣を酢酸ェチルから再結晶することにより、目的の化合物（3 1 ：化合物（3 0) のジァステレオマ一）（0.03 9g， 4 3 %) を得た。融点 1 65— 1 66

iH-NMR (CDC1₃) δ： 7.90 (1H， d, J=8.0Hz), 7.81 (1H， d, J=8.0Hz), 7.33-

7.49 (2H, m), 3.35-3.65 (6H， m), 3.19 (1H, dd, J=9.0 and 13.0Hz), 2.88 (1H, dd, J=3.0 and 10.0Hz), 2.4-2.7 (6H, m), 2.42 (1H, d, J=9.0Hz), 2.0-2.3 (3H, m), 1.85-2.0 (1H, m), 1.0-1.8 (15H, m).

実施例 4

化合物（32) の合成

化合物（7) (0.24 5 g, 0.50 mmol) のジクロロメタン（ 20 ml) 溶液中にトリフルォロ酢酸（1.8ml) を加え、次いでトリェチルシラン（0. 08ml) を加えた。終夜、室温で搜拌を続けたのち、エバポレートし、残渣をジクロロメタンに溶かし、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。その残渣を n-へキサン一酢酸ェチルから再結晶することにより、目的の化合物（32) (0.1 1 6 g, 48.5%) を得た。

融点 1 1 7— 1 1 8

iH-NMR (CDC1₃) δ： 7.90 (1H， d, J=8.0Hz)， 7.81 (1H, d, J=8.0Hz)， 7.33-

7.49 (2H, m), 3.2-3.7 (7H， m), 2.96 (1H, dd, J=3 and 8.0Hz), 2.5-2.75 (6H, m), 2.42 (1H, d, J=8.0Hz), 2.1-2.3 (3H, m), 1.9-2.05 (1H, m), 0.9-1.8 (15H, m). 実施例 5

化合物（33) の合成

化合物（8) (0.2 73 g, 0.5 5 mmol) のジクロロメタン（ 30 ml) 溶液中にトリフルォロ酢酸（1.9 7ml) を加え、次いでトリェチルシラン (0.0 9ml) を加えた。 7.5時間、室温で攪拌を続けたのち、エバポレー卜し、残渣をジクロロメタンに溶かし、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。その残渣を酢酸ェチルから再結晶することにより、目的の化合物（33 ：化合物（3 2) のジァステレオマー）（0.1 6 8g, 6 3. ) を得た。

融点 1 75— 1 77

iH-NMR (CDC1₃ : 7.91 (1H, d, J=8.0Hz), 7.81 (1H, d, J=8.0Hz), 7.33-

7.5 (2H -n), 3.4-3.6 (6H, m), 3.19 (1H, dd, J=9.0 and 10.0Hz), 2.88 (1H, dd, J=4.0 and 7.0Hz), 2.45-2.7 (6H, m), 2.21 (1H, d， J=9.0Hz), 2.1-2.25 (3H, m), 1.85-2.0 (1H, m), 0.9-1.75 (15H, m).

実施例 6

上記の実施例と同様にして、対応するヒドロキシラクタム誘導体から、以下の表 5〜 7のラクタム誘導体を合成した。 91

S峯

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9¾

9SZZ0/S6df/XDd 6ひ 1/96 ΟΛλ

Claims

請求の範囲

1 . —般式〔 I〕 f ~~ \

Z - (CH₂)_p— A - (CH₂)_q— N^^G-Ar

〔式中、 Zは式

(式中、 R R ²、 R 3、 R ⁴は各々水素原子または低級アルキルを表す、 R 1と R 2、 R 3と R 4、 R 1と R 3もしくは R 2と R 4がー緖になって炭化水素環を形成してもよい。該炭化水素環は低級アルキレンまたは酸素原子で架棟されていてもよい。該低級アルキレンおよび炭化水素環は少なくとも

1つのアルキルで置換されていてもよい。 nは 0または 1 を表す）を表す。

Aは f氐級アルキレン、低級アルケニレンまたは炭化水素環を表す。該低級アルキレン、低級アルケニレンおよび炭化水素環は少なくとも 1つのアルキルまたは水酸基で置換されていてもよい。該炭化水素環はまた少なくとも 1 つのアルキルもしくは水酸基で置換されていてもよい低級アルキレンまたは酸素原子で架橋されていてもよい。 P、 qは各々 0、 1または 2を表す。 G は N (窒素原子）もしくは C Hを、 A rは芳香族複素環基もしくは芳香族炭化水素基を表すか、または Gは C Hを、 A rはフエノキシを表す。当該芳香族複素環基、芳香族炭化水素基およびフエノキシは少なくとも 1つの低級ァルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原子で置換されていてもよい）で表されるラクタム誘導体またはその酸付加塩。

2 . Aが炭化水素環であって、該炭化水素環は低級アルキレンまたは酸素原子で架撟されていてもよく、また該炭化水素環および低級アルキレンは少なくとも 1つのアルキルで置換されていてもよい、請求項 1記載のラクタム誘導体またはその酸付加塩。

3 . Aが低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであって、該低級アルキレンおよび低級アルケニレンは少なくとも 1つのアルキルまたは水酸基で置換されていてもよい、請求項 1記載のラクタム誘導体またはその酸付加塩。

4 . Zが式

である請求項 1記載のラクタム誘導体またはその酸付加塩。

5 . £カ^?低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキレンもしくは酸素原子である請求項 4記載のラクタム誘導体またはその酸付加塩。

6 . Eが互いに結合されない二つの水素原子である請求項 4記載のラクタム誘導体またはその酸付加塩。

7 . Aが炭化水素現であって、該炭化水素環は低級アルキレンまたは酸素原子で架棟されていてもよく、また該炭化水素璨ぉよび低級アルキレンは少なくとも 1つのアルキルで置換されていてもよい、請求項 6記載のラクタム誘導体またはその酸付加塩。

8 . Aが低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであって、該低級アルキレンおよび低級アルケニレンは少なくとも 1つのアルキルまたは水酸基で置換されていてもよい、請求項 6記載のラクタム誘導体またはその酸付加塩。

9 . 活性成分として治療上有効な量の請求項 1記載の化合物および薬理上許容される担体または賦形剤を含有する医薬組成物。

1 0 . 治療上有効な量の請求項 1記載の化合物を患者に投与することからなる精神分裂病、老年性精神疾患、そううつ病、神経症または老人性痴呆の随伴症状を処置する方法。

1 1 . 請求項 1記載の化合物からなる医薬。

1 2 . 請求項 1記載の化合物からなる向精神病薬。