WO1996011180A1

WO1996011180A1 - η-DIKETONE COMPOUND HAVING PLATELET AGGREGATION INHIBITING EFFECT

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Publication number: WO1996011180A1
Application number: PCT/JP1995/002057
Authority: WO
Inventors: Tomoaki Miura; Eiki Shitara; Shokichi Ohuchi; Kiyoaki Katano
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1994-10-07
Filing date: 1995-10-06
Publication date: 1996-04-18
Anticipated expiration: 1997-04-07
Also published as: DE69520876D1; EP0738705A1; US5760053A; US5958981A; EP0738705A4; ES2157345T3; EP0738705B1; DE69520876T2

Description

明細書血小板凝集阻害作用を有するァージケトン化合物 C¾明の背景〕

発明の分野

本発明は、血の凝集を阻害するァ—ジケトン化合物誘導体、並びに血栓性の疾患の治療および予防に有効な医薬組成物に関する。

背景技術

食生活の変化、高人口の増加にともない、循環器系患力増加しており、その^ の五割前後は血栓力《原因であると見られている。

生体内における血栓の^には血漿の血小板力 <大きく関与している。このため血栓性疾の治療および予防には、血小板機能を抑制し血小板の凝集を阻害する薬剤、例えばシクロォキシゲナーゼを抑制するアスピリン、アデ二ルザイクラーゼを活性化するチクロビジン等が臨床の場で使用されている。

近年、血小板膜上の糖蛋白の解析力進み、 GPnbZHIaと呼ばれる膜糖蛋白がフイブリノ一ゲンの受容体として機能していること力《解明された。従って、この G P Π bZHI aに対する拮抗剤力渐しい作用を持つ血小板凝集阻翻として上言检性患の治療および予防に有効であること力〈期待されるに至っている

(Trends in Pharmacological Science 、 1 3卷、 4 1 3ページ、 1 992年） _c 本拮抗作用を有する化合物としては、例えばモノクローナル抗体（An . New York Acad. 3ci. , 614巻、 193ページ、 1 9 9 1年）、アルギニンーグリシンーァスパラギン酸からなるトリペプチド誘導体（】. Med. Chem. , 35巻、

2 04 0ページ、 1 992年）、アミジノフエニル誘導体、（J. Med. Chein. ,

35巻、 4 39 3ページ、 1 992 特開平 4— 2 64 0 6 8号、特開平 4一 - 2 -

334351号、 EP - A - 483667、 EP - A - 502536、 EP - A 一 525629、 EP - A - 529858、 EP - A - 537980、 WO 9307867、 WO9402472等）、チロシン誘導体 (J. Med. Chem. , 35巻、 4640ページ、 1992年）、ピペリジン誘導体 (ΕΡ-Α- 512831、 ΕΡ— Α— 540334、 EP— A— 578535等）力知られている。

更に、 7-ジケトン化合物については、これまでペプチド結合を有する化合物は知られている（特開平 2— 235853、 09307867等）が、ぺプチド結合を有していない化合物は知られていない。このようなぺプチド結合を有していない化合物は、生体内に於いて、ぺプチダーゼで代謝されにくいこと力く予想され、作用の持続時間延長が期待できる。

—方で、血栓性^ の治^ Jおよび予としては、出血などの副作用がなく、作用選択性の高い薬剤の開発力まれているといえる。

〔発明の概要〕

本発明者等は、今般、ある種の化合物が GPnbZm a拮抗作用を有することを見いだした。

従って本発明は、血小板凝集阻害作用を有する新規な化合物の提供をその目的としている。

また本発明は、上記作用を有する新規な化合物を含有してなる、医薬糸!^物の提供をその目的としている。

また本発明は、上記作用を有する新規な化合物を投与することを含んでなる、血栓性の治療または予防法の提供をその目的としている。

さらに本発明は、血栓性^ の治療または予防に用いられる医薬糸物の製造のための上記作用を有する新規な化合物の使用の提供をその目的としている。本発明による 7—ジケトン化合物は、下記一般式（ I ) で表される化合物、並びに薬理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物である <

[±言中、

R ¹およびは同一または異なっていても良く、水素原子、低級アルキル (この低級アルキルの l i¾±の水素原子は、水酸基、ハロゲン、ァミノ、カルボキシル、低級アルコキシ、低級アルキルァミノ、および低級アルコキシカルボ二ルで置換されていてもよい）、フエニル（このフヱニルの l £Lhの水素原子は、水 ϋ 、ハロゲン、ァミノ、カルボキシル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルまたはハロ低級アルキルで置換されていてもよい）またはフヱニル低級アルキル（このフエニル基の 1以上の水素原子は、水酸基、ハロゲン、ァミノ、カルボキシ、低級アルコキシ、低級アルキルァミノ、低級アルコキシカルボニルまたはハロ低級アルキルで置換されていてもよい）を表し、

Αは下言 Ξ¾ (Π) または OH) ：

(Π) (m)

(上記式中、

R ³はアミジノまたはアミノ置換低級アルキルを表し、

R ⁴は水素原子、低級アルキル（この低級アルキルの 1以上の水素原子は、水酸基、ハロゲン、ァミノまたは低級アルキルァミノで置換されていてもよい）、またはアミジノを表し、

D、 E、 Fおよび Gは同一または異なっていてもよく、 — CR⁵=、

— CR⁵R^U—、一 N=、一 NR⁵—、ー0—、一 S—、丁 (CO) ―、または結合（ここで、 R^Jおよび R。は同一または異なっていてもよく、水素原子または低級アルキルを表す）を表し、

Bは、基- Z— (CH₂) _qCOOR ' (ここで Zは一 0—または結合を、 R⁷は、水素原子、低級アルキル基または生理的条件下で除去され得るエステル残基を表し、 qは 1〜4の整数を表す）を表し、

Pは 1〜3の整数を表す]

また本発明による血小板凝集阻魏は、前記" «5式 (I) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有効として含有してなるものである。

本発明による化合物は血小板の凝集阻害活性に優れ、更に出血や、阻害作用の選択性の欠如などによる畐 li作用の無いものである。従って本発明によれば、人体に安全な血小板凝集阻を提供すること力出来る。

〔発明の具体的説明〕

—般式 ( I )の化^

本明細書において、基または基の一部としての「低級アルキル」という語は、直鎖あるいは分枝鎖の炭素数 1〜 6、好ましくは 1〜4、のアルキル基であることを意味する。またハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子をいうものとする。さらに、「ハロアルキル」という語は、その中の 1 RJtの水素原子か、ロゲン原子で置換されているアルキル基を意味するものとする。

""^式 (I) において、 R¹および R ²は水素原子、低級アルキル基、フエ二ル基、またはフエニル低級アルキル基を表す。ここで、この低級アルキル基の 1 RJ:の水素原子は置換されていてもよく、その置換基の具体例としては、水酸基、ハロゲン原子（好ましくは、塩素、臭素、またはフッ素原子）、アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、トキシ、 n—プロボキシ、または i s o—プロボキシ）、低級アルキルアミノ（好ましくは、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、ジメチルァミノ、またはジェチルアミノ）、または低級アルコキシカルボニル（好ましくは、メトキシカルボニル、ェトキシカルボニル、 n—プロポキシカルボ二ゾレ、または i s o—プロポキシカルボニル）力《挙げられる。また、フヱニル基の 1以上の水素原子は置換されていてもよく、その置換基の具体例としては、水酸基、ハロゲン（好ましくは、塩素、臭素、またはフッ素原子）、ァミノ、カルボキシル、低級アルコキシ（好ましくは、メトキシ、エトキシ、 n—プロボキシ、または i s o—プロボキシ）、低級アルキルアミノ（好ましくは、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、ジメチルァミノ、またはジェチルァミノ）、低級アルコキシカルボニル（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 n—プロポキシカルボニル、または i s 0—プロポキシカルボニル）、またはハロ低級アルキル（好ましくは、トリフルォロメチル、トリフルォロェチル）力挙げられる。

更に、フエニル低級アルキル（好ましくは、ベンジル、 2—フエニルェチル、または 3—フエニルプロピル）のフエニル基部分の 1以上の水素原子は置換されていてもよく、その置換基の具体例としては、水酸基、ハロゲン（好ましくは、塩素、臭素、またはフッ素原子）、ァミノ、カルボキシル、低級アルコキシ（好ましくは、メトキシ、ェトキシ、 n—プロボキシ、または i s 0—プロボキシ）、低級アルキルアミノ（好ましくは、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミノ、ジメチルァミノ、またはジェチルァミノ）、低級アルコキシカルボニル（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 n—プロポキシカルボ二ル、または i s o—プロポキシカルボニル）、またはハロ低級アルキル（好ましくは、トリフルォロメチル、トリフルォロェチル）力、'挙げられる。

式（Π) において、 R ³が表すアミノ置換低級アルキルは、最も好ましくはァミノメチルである。 .

式（ffl) において、 R ⁴は水素原子、低級アルキル、またはアミジノを表す。この低級アルキル基の l£Lhの水素原子は置換されていてもよく、その置換基の具体例としては、水、ハロゲン原子（好ましくは、塩素、臭素、またはフッ素原子）ゝアミノ基、または低級アルキルアミノ（好ましくは、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ）が挙げられ式（Π) で表される基とカルボニル基との結合位置は特に限定されないが、 R ³に対して 4位が好ましい。

また、基（III) が表す例としては、 Dまたは Gがー NR⁵—、一 0-、または一 S—であり、他方の結合を表し、 Eまたは Fが共に一 CR^=を表す場合が挙げられる。式（ΠΙ) の具体的な好ましい例としては、 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン一 2—ィルまたは 3—ィル、 4, 5, 6， 7 ーテトラヒドロチェノ [2, 3-c] ピリジン一 2—ィルまたは 3—ィル、 1一メチル一4， 5, 6, 7—テトラヒドロピロ口 [3, 2 - c] ピリジン一 2—ィルまたは 3—ィル、 1ーメチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロピロ口 [2, 3 - c] ピリジン一 2—ィルまたは 3-ィル、 4, 5, 6， 7—テトラヒドロフロ

[3, 2— c] ピリジン一 2—ィルまたは 3—ィル、 4, 5, 6， 7—テトラヒドロフロ [2, 3-c] ピリジン一 2—ィルまたは 3—ィル、が挙げられる。

"^式 (I) の B力く表す基— Z— (CH ) _q— COOR⁷において、 Zは酸素原子または結合を表す力《、酸素原子が好ましい。また、 qは好ましくは 1または 2の整数を表す。 R ⁷力表す低級アルキルの好ましい例としては、メチル、ェチル、 n—プロピル、 i s 0—プロピル、または n—、 i s o—、 s e c―、 t 一ブチルが挙げられる。また、 R ⁷は生理学的条件下で除去され得るエステル残基を表すことができ、その具体例としては、ビバロイルォキシメチル、 1一（シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）ェチル、（5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソール一4一ィル）メチルが挙げられる。

本発明による化合物はその塩とすることができる。このような塩としては ¾S 学上許容される^性塩力挙げられる。好ましい例としては、ナトリウム塩、力リゥ厶塩、マグネシゥム塩、カルシゥム塩などの無;^、トリフルォ口酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩、シユウ酸塩、メタンスルホン酸塩、クェン酸塩などの酸付加塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩のようなァミノ酸塩など力挙げられる。

本発明による化合物は、また、その溶媒和物とすることができる。好ましい溶媒和物としては、水和物、エタノール和物力挙げられる。

—般式（ I ) の化合物の合成

本発明による化合物は次に示す方法により合成することができる。

また、下記の合成法の中で用いられるアミノ基の保護基としてはべプチド合成に用いられる通常の保護基が使用できる力く、好ましくは t一ブトキシカルボニル、ベンジルォキシカルボニル、 4ーメトキシベンジルォキシカルボニル、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシカルボニル、トリフルォロアセチル、ァリルォキシカルボニル、トリチルか'挙げられる。またカルボキシル基の保護基としてはペプチド合成に用いられる通常の保護基が使用できる力く、好ましくはメチル、ェチル、 t 一プチル、ベンジル、 4—メトキシベンジル、 4一二トロベンジル、ァリル、ベンズヒドリル力く挙げられる。方法 (1)

Ηίδ式（I) で表される化合物であって、 Α力、'基 (m) である場合は、下記の反応に従って合成することができる。

(IV) (V) 式 (IV) (式中、 Aは前記の意味を表すが、 A中の R ⁴は前記の意味の他にァミノ基の保護基も含む）で表される化合物と、式 (V) (式中、 R¹ R²、 B、および pは前記の意味を表すが、 B中の R 'は前記の意味の他にエステル基の保護基も含む）で表される化合物を、反応に関与しない溶媒中で、

(VI) および塩基の存在下、 30分〜 24時間、好ましくは 1〜： L 0時間、 0〜 180て、好ましくは 10〜100てで反応を行い、その後必要に応じて保護基を除去することにより、 "^式 (I) の化 ^を得ることが出来る。

前記式 (IV) で表される化合物は特願平 5 -265273に準じて合成される。また、（VI) で表される化合物は、 Synthesis , 379ページ， 1975 年に記載される方法で合成できる。

方法 (2)

^；式（I) で表される化合物であって、 Aが基（Π) (基中、 R³はアミジノ基を表す）である場合は、式（W) の化合物より合成することができる。

(vn) 具体的には、一般式 (M) (式中、 R ¹ R ²、 p、および Bは前記の意味を表すが、 B中の R 'は前記の意味の他にエステル基の保護基も含む）で表されるシァノ化合物を、例えばピリジン中における硫化水素およびトリェチルァミンとの反応でチォアミドを得、反応に関与しない溶媒（アセトンが好ましい）中で、ヨウ化メチルによりメチル化した後、反応に関与しない溶媒（メタノール力く好ましい）中で、酢酸アンモニゥムゃ炭酸アンモニゥムと反応させ、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。

なお、 £Ltの製造法において、合,序は、反応に関与しない官 ||¾において畐 IJ反応力生じないよう^され、また、好ましくない反応が進行しないよう官能基は適当な保護基で保護されていてもよいことは、当業者に明らかな事項であろ化合物の用途 Ζ医薬糸！^物

本発明による化合物は、血小板膜蛋白である G P n bZm aと、フイブリノ一ゲンとの結合を阻害することによって血小板の凝集を阻害する。従って、本発明による化合物およびその薬理学上許容される塩は、血小板の凝集により起こる血栓性の疾患、特に脳梗塞症、心筋梗塞症、狭心症、末梢性動脈閉塞症などの疾患の治療および予防に有効である。

本発明による化合物およびその薬理学上許容される塩を有効として含有してなる医薬繊物は、経口または非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸投与、投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。従って、本発明による化合物を有効成分としてなる医薬組成物は、投与経路に応じて適当な剤形とされ、具体的には主として静注、筋注などの注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ錠等の経口剤、投与剤、油脂 te^剤、水 ½ 剤等のいずれかの製剤形態に調製する：とができる。

これらの各は通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、分酺、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤等を用いて常法により製造することができる。使用可能な無毒性の上記添加剤としては、例えば乳糖、果糖、ブドウ糖、、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ゲイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロースまたはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、クェン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリゥム等力挙げられる o

医薬茅誠物中の本発明による化合物の含有量はその剤形に応じて異なるが、通常全組成物中 1〜7 0重量％、好ましくは 5〜5 0重量％MJ^である。

投与量は、用法、患者の年齢、 tt¾ik 症状の程度等を考慮して適宜決定されるが、血栓性疾病の治療のためには、通常成人 1日 1人当たり約 0. 1〜： L 0 0 0 m g、好ましくは l〜2 0 0 m gの投与量であり、これを一日 1回または数回に分けて投与することができる。

餓例

参考例 1

3 , 4一ビス (_t一ブキシカルボ二ルメチルォキ—シ）ンズアルデヒド 3， 4—ジヒドロキシベンズアルデヒド（9. 6 7 g) をアセトン（2 5 0 m l ) に溶かし、炭酸カリウム（2 1. 3 g) とブロモ酢酸 t—ブチル

( 2 4. 6 m l ) とを加えた。この溶液を室温で «拌し、 2時間 3 0分後に更にブロモ酢酸 t一プチル（2m l) を加え、その後 3時間 30分撹拌した。反応液に水を加え、アセトンを留去した。水層を酢酸ェチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマト（500 g、クロ口ホルム：メタノール =10 Q ： 1) で精製して、標記化合物 25. 4 g (収率 99%) を得た。

¹H-NMR (CDC 1 ₃) δ ： 1. 48 (9H， s)、 1. 49 (9H, s)、 4. 67 (2H， s)、 4. 70 (2H, s) 、 6. 90 (1H, d, J =8. 2Hz) 、 7. 35 (1H, d, J =2. 0Hz) 、 7. 46 (1H, d d, J =2. 0, 8. 2Hz) 、 9. 84 (1 H, s)

E IMS (m/z) : 366 (M⁺ )

参考例 2

3, 4一ビス（n—ブトキシカルボニルメチルォキシ) ベンズアルデヒド

3， 4—ジヒドロキシベンズアルデヒド（6. 91 g) と、炭酸カリウム

(20. 7 g) と、クロ口酢酸 n—プチル（15. 5m 1) と、そしてヨウ化ナトリウム（2. 25 g) とを、ジメチルホルムアミド（100m l) に溶解した後、参考例 1の方法と同様に処理して、標記化合物 13. 4 g (収率 73%) を得た。

½ - NMR (CDC 1 ₃) δ ： 0, 91 (3Η, t， J = 7. 5H z) 、 0. 92 (3H, t， J =7. 5Hz) 、 1. 29〜： L. 42 (4H, m) 、 1. 59〜： L. 69 (4H， m) 4. 21 (4H, t, J =6. 7Hz) 、 4. 78 (2H, s) 、 4. 81 (2H, s)、 6. 93 (1H， d, J = 8. 1Hz) . 7. 38 (1H, d, J =1. 7Hz) 、 7. 48 (1 H, d d, J = l. 7, 8. 1H z) 、 9. 84 (1H, s)

E I MS (m/z) : 366 (M⁺ ) 参考例 3

1, 2—ビス（t一ブトキシカルボニルメチルォキシ) —4- (3—ヒドロキシ一 1—プロぺニル）ベンゼン

参考例 1で得られた化合物 (5. 13 g) をテトラヒド ψフラン（40ml) に溶かし、 —30 に冷却した後、ビニルマグネシウムブロマイド（約 1. 0M

THF溶液、 18. 2ml) を加えた。この溶液を一 25〜一 30°Cで擾拌し、 1時間後に更にビニルマグネシウムブロマイド（9. 8ml) を加え、 30分間攪拌した。反応液に塩化アンモニゥム水溶液 (0. 35M、 120ml) を加え、その後テトラヒドロフランを留去した。水層を酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和重曹水、および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマト（300 g、クロ口ホルム〜クロ口ホルムメタノール =50： 1) で精製して、標記化合物 3. 70 g (収率 70%) を得た。

½-匪 R (CDC 1₃) δ ： 1. 47 (18 Η, s) 、 1. 88 (1H, b r s)、 4. 59 (2H, s) 、 4. 60 (2H, s)、 5. 12 (1H, d, J =5. 6Hz) . 5. 18 (1H, d t, J = l. 5， 10. 3Hz) 、 5. 32 (1H, d t, J = 1. 5, 17. 2Hz) 、 5. 94〜6. 04 (1 H， m)、 6. 82 (1H, d, J =8. 2Hz)、 6. 87 (1H, d, J = 1. 8Hz) 、 6. 92 (1H, d d, J = l. 8, 8. 2Hz)

E IMS (m/z) : 366 (M⁺ )

参考例 4

丄， 2—ビス ( n—ブトキシカルボニルメチルォキシ) —4— (3—ヒドロキシ一 1一プロぺニル）ベンゼン

参考例 2で得られた化合物を、参考例 3と同様の方法で処理して、標記化合物 3. 18 g (収率 40%) を得た。 ¹ H-NMR (CDC 1₃) δ ： 0. 91 (3H, t, J = 7. 5H z) , 0. 92 (3H, t, J = 7. 5Hz) . 1. 29〜： L. 41 (4H, m) 、 1. 58〜； L 67 (4H, m)、 1. 93 (1H, d, J =3. 9Hz) 、 4. 18 (2H, t, J =6. 7Hz) . 4. 19 (2H，バ， J =6. 7 Hz) _Λ 4. 71 (2H, s)、 4. 72 (2H, s) 、 5. 10〜5. 15 (1H， m)、 5. 18 (1H, d t, J = l. 4， 10. 5Hz) , 5. 32 (1H, d t, J =1. 4, 17. 2Hz) 、 5. 94〜6. 04 (1H, m) . 6. 86 (1H, d, J =8. lHz) 、 6. 89〜6. 96 (2H, m)

E IMS (m/z) : 394 (M⁺ )

参考例 5

1, 2—ビス（t—ブトキシカルボニルメチルォキシ）一 4一（ 3一才キソ一 1—プロべニル）ベンゼン

ピリジニゥムクロ口クロメート（3. 03 g) とモレキュラシ一ブス 4A (5. 50 g) とをジクロロメタン（45ml) に懸濁し、これに参考例 3で得られた化合物 (3. 70 g)のジクロロメタン（45ml)溶液を加え、室温で 1時間 30分撹拌した。反応液をフロリジルを用いて滅過し、濂液を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマト（80g，へキサン：酢酸ェチル =10： 1〜 5 ： 1) で精製して、標記化合物 1. 59g (収率 43%) を得た。

¹H-NMR (CDC 13) 5 : 1. 48 (9H, s) 、 1. 49 (9H, s)、 4. 67 (2H， s)、 4. 68 (2H, s)、 5. 88 (1H, d d, J = 1. 7, 10. 5Hz) 、 6. 42 (1 H, d d, J =1. 7, 16. 9 Hz) 、 6. 84 (1H, d, J =8. 6Hz) ヽ 7. 14 (1H， d d, J = 10. い 16. 9Hz) 、 7. 50 (1H, d, J =1. 9Hz) 、 7. 59 (1H, dd, J =1. 9， 8. 6Hz)

E IMS (m/z) : 392 (M+ ) 参考例 6

1, 2—ビス（n—ブトキシカルボニルメチルォキシ) 一 4一（3—才キソ一 1一プロぺニル）ベンゼン

参考例 4で得られた化合物（2. 57 g) をジクロロメタン（65ml) に溶かし、二酸化マンガン（5. 66 g) を加え、室温で 24時間撹拌した。反応液をセライトを用いて Miし、據液を濃縮した。得られた残さを、更に同様の操作に 1回付した後、シリカゲルカラムクロマト（90g，へキサン：酔酸ェチル = 5 : 1) で精製して、標記化合物 1. 82 g m 71%) を得た。

!H-NMR (CDC \ δ 0. 91 (3Η, t, J = 7. 5Hz)、 0. 92 (3H, t, J = 7. 5Hz) 、 1. 29〜： L 41 (4H, m)、 1. 57〜； L. 68 (4H, m) 、 4. 20 (2H, t, J =6. 7Hz) 、 4. 21 (2H， t， J =6. 7Hz) 、 4. 78 (2H, s) 、 4. 80 (2H, s) 、 5. 88 (1 H, dd, J =1. 7, 10. 5Hz)、 6. 42 (1 H, dd, J =1. 7, 17. 2Hz) 、 6. 87 (1H， d， J =8. 6 Hz) , 7. 13 (1H， dd, J =10. 5， 17. 2Hz) . 7. 54 (1H, d, J =1. 9Hz) 、 7. 60 (1H, d d, J =1. 9, 8. 6 Hz)

E IMS (m/z) : 392 (M⁺ )

参考例 7

n—ブチル 4一ホルミルフエノキシアセテート

3, 4—ジヒドロキシベンズアルデヒドに代えて 4ーヒドロキシベンズアルデヒド（12. 2g) を用いた以外は参考例 2と同様にして標記化合物 28. 4g (収率 99%) を得た。

¹ H-NMR (C DC ") 5 : 0. 92 (3H, t, J =7. 6Hz) , 1. 30〜： L. 40 (2H， m)、 1. 56〜： L. 68 (2H, m)、 4. 23 (2H, t, J =6. 9Hz)、 4. 72 (2H, s)、 7. 01 (2H, d, J =8. 8Hz) _N 7. 85 (2H, d, J =8. 8Hz) 、 9. 91 ( (1H, s)

S IMS (m/z) : 237 (M⁺ +1) .

参考例 8

n—ブチル 4一（1ーヒドロキシー2—プロぺニル）フエノキシアセテート参考例 7で得られた化合物（16. 5 g) を、参考例 3と同様の方法で処理して、標記化合物 8. 82 g (収率 48%) を得た。

!H-NMR (CDC 13) 5： 0. 92 (3H, t， J = 7. 4Hz) 、 1. 30〜： L 40 (2H, m)、 1. 58〜： L. 68 (2H, m)、 1. 91 (1H， d, J = 3. 5Hz)、 4. 21 (2H, t， J =6. 7Hz) .

4. 62 (2H, s)、 5. 14-5. 19 (1H, m)、 5. 19 (1H, d t, J = 1. 3, 10. 3Hz) 、 5. 33 (1H, d t, J =1. 3, 17. 2Hz) 6. 03 (1H, ddd, J = 5. 9, 10. 3, 17. 2 Hz) 、 6. 89 (2H, d, J =8. 7Hz) 、 7. 30 (2H, d， J = 8. 7Hz)

S IMS (m/z) : 264 (M+ +1)

参考例 9

n—ブチル 4一（1一ォキソ一 2—プロぺニル）フエノキシァセテ一ト参考例 8で得られた化合物（8. 80 g) を、参考例 6と同様の方法で処理して、標記化合物 5. 76g (収率 66%) を得た。

¹ H-NMR (CDC 1 o) 5： 0. 92 (3H, t, J =7. 4Hz) .

1. 30〜： L. 40 (2H, m) 、 1. 59〜1. 68 (2H, m) 、 4. 22 (2H, t, J =6. 7Hz)、 4. 70 (2H, s)、 5. 89 (1H, d d,

J =1. 8， 10. 5Hz) 、 6. 43 (1 H, d d, J =1. 8, 16. 9 Hz)、 6. 97 (1 H, d, J =9. 0Hz) 、 7. 16 (1H, d d, J = 10. 5， 16. 9Hz) 、 7. 96 (1H, d, J = 9. 0Hz)

E IMS (m/ z) : 262 (M⁺ )

例 1

[ [4一 [1， 4—ジォキソー 4一（4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ

[3， 2— c] ピリジン一 2—ィル）ブタン一 1—ィル Ί -1, 2—フエ二レン] ジォキシ] ジ酢酸 · トリフルォロ砟酸塩

(a)参考例 5で得られた化合物（49 lmg) と、 5— t—ブトキシカルボニル一 2—ホルミル一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2 - c] ピリジン（668mg) とを、 1, 4一ジォキサン（12. 5 ml) に溶かし、更に 3—べンジルー 5— （2—ヒドロキシェチル）一 4ーメチルー 1, 3—チアゾリゥムクロライド（101m g) とトリエチルアミン（105 1) とを加え、 80〜90°Cで 21時間援拌した。反応液にクロ口ホルムを加え、 1N塩酸、水、飽和重層水、および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマト（70g, へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製して、ジ一 t一ブチル [ [4ー [1, 4—ジォキソー 4— (5— t—ブトキシカルボ二ルー 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチェノ [3， 2 - c] ピリジン一 2—ィル）ブタン一 1一ィル] 一 1, 2—フエ二レン] ジォキシ] ジァセテート 464mg (収率 54%) を得た。

¹H-N R (CDC 47 (9H， s)、 1. 48 (9H, s)、 2. 89 (2H, s)、 3. 31 (2 H, t, J =5. 8Hz)、

3. 36 (2H, t, J =5. 8Hz) , 3. 73 (2H， s)、 4. 52 (2 H, s)、 4. 64 (2H, s)、 4. 68 (2H, s)、 6. 82 (1 H, d, J = 8. 6Hz) . 7. 50 (1H, d, J = 2. 0Hz)、 7. 53 (1 H, s)、 7. 66 (1H, dd， J =2. 0, 8. 6Hz) FDMS (m/z) : 660 (M⁺ )

(b) 上記 (a) で得られた化合物（288mg) にァニソール（0. 8m l) とトリフルォロ酸（3. 2m l) とを加え、室温で 2時間 30分 «拌した。反応液にジイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶を滅取して、標記化合物 208mg (収率 85%) を得た。

! H- MR (DMS O-d 6) δ ： 3. 11 (2Η, t, J =6. 1Ηζ) 、 3. 18〜3. 37 (4H, m)、 3. 46 (2H, t, J =6. 1Hz)、 4. 25 (2H, s)、 4. 76 (2H,

s)、 4. 83 (2H, s)、 7. 00 (1H, d, J =8. 8Hz)、

7. 39 (1H, d， J =1. 9Hz) . 7. 67 (1H, d d, J = l. 9,

8. 8Hz)、 7. 87 (1H, s)、 9. 16 (1H， b r s)、

13. 02 (2H, b r s)

S IMS (m/z) : 448 (M⁺ +1)

実施例 2

ジー n—ブチル [ [4一 [1, 4ージォキソー 4一 (4， 5, 6， 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン一 2—ィル）ブタン一 1一ィル] 一 1, 2—フエ二レン] ジォキシ] ジアセテート ·塩酸塩

(a) 参考例 6で得られた化合物を用い、 1, 4一ジォキサンの代わりにエタノールを用いた以外は実施例 1 (a) と同様の方法によって、ジ一 n-ブチル [ [4一 [1， 4—ジォキソー 4ー（5— t—ブトキシカルボニル一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2 - c] ピリジン一 2-ィル）ブタン一 1一ィル] -1, 2—フヱニレン] ジォキシ] ジアセテート 669mg (収率 68%) を得

½- NMR (CDC 1 ₃) δ ： 0. 91 (3Η, t， J = 7. 5Hz) . 0. 92 (3H， t, J =7. 5Hz) 、 1. 30〜1. 40 (4H, m)、 1. 50 (9H, s)、 1. 55〜： L 68 (4H， m)、 2. 89 (2H, s) 、 3. 30 (2 H, t, J =6. lHz) 、 3. 36 (2H, t, J = 6. 1Hz)、 3. 74 (2H, s)、 4. 20 (2 H, t, J =6. 6Hz) 4. 21 (2H, t, J = 6. 6Hz)、 4. 52 (2H，. s)、 4. 75 (2 H, s)、 4. 79 (2H, s)、 6. 86 (1H, d, J =8. 3Hz)、 7. 53 (1H, s) , 7. 54 (1H, d， J =1. 9Hz) 、 7. 67 (1

H, dd, J =1. 9, 8. 3H z)

FDMS (m/z) : 659 (M⁺ )

(b) 上記（a) で得られた化合物 (669mg) に、ァニソール（2ml) とトリフルォロ醉酸 (8ml) とを加え、室温で 2時間攪拌した。反応液にク口口ホルム（20ml) と水（10ml) とを加え、炭酸水素ナトリウムで中和した後、有と水層を分離した。水層をクロ口ホルムで抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残さをシリカゲルクロマト (40 g, クロ口ホルム：メタノール =40 ： 1) で精製して、油状物を得た。これをジォキサン（25ml) に溶かし、塩酸ガスを吹き込みながら 15分間擾拌した。析出した結晶を慮取し、エーテル洗浄した後、凍結乾燥を行い、標記化 ^5528mg (収率 87%) を得た。

丄 H— NMR (CDC 1つ）（5 : 0. 91 (3H, t, J = 7. 4Hz) , 0. 92 (3H, t, J = 7. 4 Hz)、 1. 30〜： L. 40 (4H, m)、

I. 58〜； L. 68 (4H, m) 、 3. 21〜 3. 32 (4H, m)、 3. 36 (2H， t, J =6. 3Hz) 、 3. 52 (2H, b r t. J =10. 5

Hz)、 4. 19 (2 H, t, J =6. 7Hz) 、 4. 20 (2H, t, J = 6. 7Hz)、 4. 33 (2H， s)、 4. 75 (2H, s)、 4. 78 (2H, s)、 6. 85 (1H, d, J = 8. 6Hz) . 7. 52 (1H, d, J = 2. 0Hz) 、 7. 57 (1H, s) 、 7. 64 (1 H, dd， J =2. 0, 8. 6Hz)、 10. 28 (1H, b r s)

S IMS ( /z) : 560 (M⁺ +1)

難例 3

[ [4- [4- (4一アミジノフエニル) 一 1, 4ージォキソブタン一 1—ィル] -1> 2—フエ二レン] ジォキシ] ジ酔酸 · トリフルォロ酢酸塩

(a) 参考例 5で得られた化合物を用い、 5— t一ブトキシカルボニル— 2— ホルミル一 4， 5, 6， 7—テトラヒドロチェノ [3， 2-c] ピリジンの代わりに 4一シァノベンズアルデヒドを用いた以外は例 1 (a) と同様の方法によって、ジ一 t一ブチル [ [4- [4一（4-シァノフエニル） 1, 4ージォキソブタン一 1一ィル] —1, 2—フヱニレン] ジォキシ] ジアセテート 285 mg (収率 54%) を得た。

¹H-NMR (CDC 1 ₃) <5 ： 1. 48 (18 H, s) 、 3. 38〜

3. 47 (4H， m)、 4. 65 (2H, s)、 4. 68 (2H, s)、

6. 85 (1H, d, J =8. 5Hz) 、 7. 51 (1H, d, J = 1. 8 Hz) 、 7. 67 (1H, dd， J =1. 8, 8. 5Hz) 7. 79 (2H, d, J =8. 2Hz) 、 8. 12 (2H， d, J = 8. 2H z)

FDMS (m/z) : 523 (M⁺ )

(b) 上記 (a) で得られた化合物 (399mg) にピリジン（7m l) とトリエチルアミン（1. 3m l) とを加え、氷冷下、硫化水素ガスを吹き込みながら 30分間擾拌した後、更に室温で 2時間擾拌した。溶媒を留去して得られた結晶を、 CHC 1 ₃で再結晶して精製して、ジー t一ブチル [ [4一 [1， 4— ジォキソー 4一（4一チォカルバモイルフヱニル）ブタン一 1一ィル] — 1, 2 一フヱニレン] ジォキシ] ジアセテート 357mg (収率 84%) を得た。

¹ H-NMR (DMSO) δ ： 1. 42 (9Η, s)、 1. 44 (9H, s)、 3. 33〜3. 42 (4H, m)、 4. 75 (2H, s)、 4. 81 (2H, s)、 7. 00 (1H, d, J =8. 5Hz) 、 7. 42 (1H, d, J = 1. 8Hz) 7. 70 (1H， dd, J =1. 8, 8. 5Hz) 、 7. 96 (2H, d, J =8. 5H z) 、 8. 02 (2H, d, J =8. 5Hz)、

9. 68 (2H, b r s)

FDMS (mZz) : 557 (M+ )

(c)上記（b) で得られた化合物 (35 lmg) をアセトン（12ml) に溶かし、ヨウ化メチル（190 u 1) を加え、加熱還流し、 2時間 30分後に更にヨウ化メチル（95 1) を加えた。その後 30分間加熱還流した後、溶媒を留去して、ジ一 t一ブチル [ [4一 [1, 4ージォキソ一 4一 [4一 [ (1一メチルチオ一 1ーィミノ）メチル] フエニル] ブタン一 1—ィル] 一 1, 2—フェニレン] ジォキシ] ジアセテート ·ヨウ化水雜 553m gを得た。

¹H-NMR (CDC 1ゥ） δ： 1. 48 (9Η, s)、 1. 49 (9H， s) 、 2. 64 (3 H, s) 、 3. 43 (4 H, s) 、 4. 65 (2H, s) 、 4. 69 (2H, s) 、 6. 86 (1H, d, J =8. 8Hz)、 7. 51 (1 H, d, J = l. 9Hz) 、 7. 69 (1H, d d, J =1. 9， 8. 8Hz)、 8. 05 (2H₍ d, J = 8. 4Hz) . 8. 14 (2H， d, J =8. 4Hz)

S IMS (m/z) : 572 (M⁺ +1)

(d)上記 (c) で得られた化合物 (547mg) をメタノール（12ml) に溶かし、酢酸アンモニゥム（94. 6mg)を加え、 3時間加^l流した。溶媒を留去した後、塩化メチレンを加えて不溶物を慮去し、濂液を濃縮した。残さにアセトンとエーテルとを加え、析出した結晶を據取して、ジ一 t—ブチル

[ [4— [4一（4一アミジノフエニル） 1, 4—ジォキソブタン一 1一ィル] —1, 2—フエ二レン] ジォキシ] ジアセテート ·ヨウ化水素 161

m gを得た。

S IMS (m/z) : 541 (M+ +1) (e)上記 (d) で得られた化合物 (159mg) を例 1 (b) と同様の方法で処理して、標記化合物 112mg (上記（b)で得られた化合物からの収率 34%) を得た。

½- NMR (DM SO) 5： 3. 32〜3. 46 (4ίί, m)、 4. 71 (2H, s)、 4. 78 (2H， s)、 6. 99 (1H, d, J =8. 8Hz)、

7. 39 (1H, d, J = l. 9Hz) . 7. 69 (1H, d d, J =1. 9,

8. 8Hz) 、 7. 94 (2H, d, ] =8, 8Hz) 8. 18 (2H, d, J=8. 8Hz) 、 9. 39 (2H, b r s) 、 9. 84 (2H, b r s)

FDMS (m/z) : 429 (M⁺ + 1)

難例 4

ジ一 n—ブチル [ [4一 [4一（4—アミジノフエニル) :1, 4ージォキソブタン一 1—ィル] 一 1, 2—フヱニレン] ジォキシ，ジァテセ一ト . トリフルォロ瞧塩

(a)参考例 6で得られた化合物（1. 18g) を用い、 1, 4ージキオサンの代わりにエタノールを用いた以外は H¾例 3 (a) と同様の方法によって、ジ一 n—ブチル [ [4— [4- (4一シァノフエニル） 1, 4—ジォキソブタン一 1一ィル] 一 1， 2—フエ二レン] ジォキシ] ジァテセート 1. 22 g (収率 78%) を得た。

¹ H-NMR (CDC 1₃) δ： 0. 91 (3Η, t, J =7. 3Hz) 、 0. 92 (3H， t, J = 7. 3Hz)、 1. 30〜1. 41 (4H, m)、 1, 59〜： L 68 (4H, m) . 3. 37〜 3. 46 (4H， m) 、 4. 20 (2H, t, J =6. 9Hz) 、 4. 21 (2H, t, J =6. 9Hz) 、 4. 76 (2H, s) 、 4. 80 (2H, s) 、 6. 88 (1 H, d， J = 8. 4Hz) 、 7. 55 CI H, d, J =1. 9Hz) 、 7. 69 (1 H, d d, J =1. 9， 8. 4Hz) 、 7. 80 (2H, d, J = 8. 8Hz) 8. 12 (2H, d, J =8. 8H z)

E IMS (m/z) : 523 (M⁺ )

(b)上記 (a) で得られた化合物 (1. 22g) を、例 3 (b) と同様の方法で処理して、ジー n—ブチル [ [4一 [1, 4一^ォキシ一 4一（4一チォカルバモイルフエニル）ブタン一 1—ィノレ] 一 1, 2—フエ二レン] ジォキシ] ジアセテート 0. 940 g (収率 72%) を得た。

¹H-NMR (CDC 1 ο) δ ： 0. 91 (3Η, t, J = 7. 3Hz)、 0. 92 (3H, t， J =7. 3Hz) 、 1. 30〜1. 41 (4H， m) 、 1. 59〜： L 69 (4H, m)、 3. 40 (4H, s)、 4. 20 (2H, t， J =6. 9Hz) 、 4. 22 (2H, t, J =6. 9Hz) 、 4. 76 (2 H, s)、 4. 80 (2H, s)、 6. 87 (1H, d, J =8. 4Hz)、

7. 54 (1H, d, J = l. 9Hz) 、 7. 69 (1H, d d, J = l. 9,

8. 4Hz) 、 7. 93 (2H, d, J =8. 0Hz) 、 8. 02 (2H, d， J =8. 0Hz)

S IMS (m/z) : 558 (M⁺ +1)

(c)上記（b) で得られた化合物 (0. 940 g) を、 ¾¾例 3 (c) と同様の方法で処理して、ジー n—ブチル [ [4一 [1， 4—ジォキソ一 4— [4 一 [ (1—メチルチオ一 1ーィミノ）メチル] フエニル] ブタン一 1一ィル] 一 1, 2—フヱニレン] ジォキシ] ジアセテート ·ヨウ化水 1. 36 gを得た。丄 H- NMR (CDC ） δ ： 0. 91 (3Η, t, J =7. 3Hz) . 0. 92 (3H, t， J = 7. 3Hz) 、 1. 29〜； L. 42 (4H， m)、 1. 60〜： L 69 (4H, m)、 2. 64 (3H, s)、 3. 42 (4H, s) 、 4. 20 (2 H, t， J =6. 9Hz) 、 4. 21 (2H, t, J = 6. 9Hz)、 4. 76 (2H, s)、 4. 80 (2H, s)、 6. 88 (1 H, d, J = 8. 4Hz) 、 7. 54 (1H, d, J =1. 9Hz) . 7. 69 (1 H, d d, J = 1. 9， 8. 4Hz) 、 8. 18 (4H, s) S IMS (m/z) : 572 (M+ +1)

(d)上記（c)で得られた化合物 (1. 36 g) をメタノール（17ml) に溶かし、酢酸アンモニゥム（261mg) を加え、 1時 30分加流した。溶媒を留去した後、塩化メチレンを加えて不溶物を據去し、慮液を濃縮した。残さをシリ力ゲルカラムクロマト（55 g, クロ口ホルム：メタノール = 15 : 1 〜メタノール）で精製して、ジー n—ブチル [ [4一 [4一（4一アミジノフェニル） 1, 4ージォキソブタン一 1一ィル] 一 1, 2—フエ二レン] ジォキシ] ジァセテ一ト ·ヨウ化水 ¾¾46 Omg (上記（b) で得られた化合物からの収率 41%) を得た。

¹ H-NMR (CDC 1₃) 5 : 0. 86 (3H, t, J = 7. 6Hz) 、 0. 90 (3H, t, J =7. 6Hz)、 1. 22〜： L 39 (4H, m)、 1. 53〜1. 67 (4H, m) 、 3. 24 (4H， b r s) 、 4. 15 (2 H， t, J =6. 5Hz) 、 4. 18 (2 H, t. J =6. 5Hz) 、 4. 72 (2H, s)、 4. 75 (2H， s)、 6. 82 (1H, d, J =8. 8Hz) , 7. 46 (1H, s)、 7. 57 (1H, d， J =8. 8Hz) 、 7. 95 (4 H, s)、 8. 73〜9. 30 (3H, m)

S IMS (m/z) ：

(e) 上記 (d) で得られた化合物（369mg) をジメチルホルムアミド (7ml) に溶かし、トリェチルァミン（200 / 1) 、ジー t—プチルジカーボネート（165 1)、および 4ージメチルァミノピリジン（8. 3mg) を加え、室温で 1時間擾拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、 1N塩酸、水、飽和重層水、および水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマト（20g, へキサン：酢酸ェチル =3： 1〜3 ： 2) で精製して、ジ一 n—プチル [ [4一 [4一 [N- (t—ブトキシカルボニル） ] アミジノフエニル] 一 1, 4ージォキソブタン一 1一ィル] 一 1, 2—フエ二レン] ジォキシ] ジアセテート ' ヨウ化水^ 28 Omg (収率 64%) を得た。

½ - NMR (CDC 1 _Q) 5： 0. 91 (3H, t, J =7. 6Hz) _Λ 0. 92 (3Η, t, J = 7. 6Hz) _N 1. 30〜： L. 41 (4H, m)、 1. 56 (9H, s)、 1. 58〜： L 68 (4H, m) 、 3. 37〜3. 47

(4H， m)、 4. 20 (2H, t, J =6. 9Hz) 、 4. 21 C2H, t， J =6. 9Hz) 、 4. 76 (2H, s) 、 4. 80 (2H, s) 、 6. 88

(1H, d， J =8. 4Hz) , 7. 55 (1H, d, J = l. 9Hz) 、

7. 70 (1 H, dd, J =1. 9, 8. 4Hz) , 7. 96 (2H, d, J =

8. 4Hz) , 8. 07 (2H, d, J = 8. 4Hz)

FDMS (m/z) : 641 (M⁺ +1)

(f )上記（e) で得られた化合物 (275mg) にァニソール（1. 5ml) とトリフルォロ酢酸（6ml) とを加え、室温で 3時間擾拌した。反応液にジィソプロピルエーテルを加え、析出した結晶を據取した。この結晶を ii¾クロマト (コスモシール 75 C₁₈— OPN = 20 g， 0. 2%トリフルォロ酢酸水溶液：ァセトニトリル =7 ： 3-1 ： 1) で精製した後、凍結乾燥を行い、標記化合物 169mg (収率 60%) を得た。

¹ H-NMR (CD₃OD) δ 0. 91 (3Η, t, J = 7. 6Hz) 、 0. 94 (3H， t, J =7. 6Hz) 、 1. 31〜； L. 43 (4H, m)、 1. 59〜： L. 69 (4H, m)、 3. 46 (4H, m)、 4. 20 (2H, t, J = 6. 5Hz) 、 4. 21 (2H, t, J = 6. 5Hz) . 4. 83 (2H, s)、 4. 89 (2 H, s)、 7. 05 (1H, d, J =8. 4Hz) ,

7. 60 (1H， d, J =1. 9Hz) 、 7. 77 (1H, d d, J =1. 9，

8. 4Hz) 、 7. 93 (2H, d, J = 8. 8Hz) 、 8. 24 (2H, d, J =8. 8H z)

S I MS (mZz) : 541 (M⁺ +1)

例 5

n—ブチル 4一 [4- (4一アミジノフヱニル）一 1, 4—ジォキソブタン一 1一ィル] フエノキシアセテート ·ヨウ化水素酸塩

(a) 参考例 9で得られた化^ (4. 18 g) を用い、溶媒にエタノール：ジメチルホルムアミド（4 ： 1) を用いた以外は実施例 4 (a) と同様の方法によって、 n—ブチル 4— [4— (4—シァノフヱニル）一1, 4ージォキソブタン一 1一ィル] フエノキシアセテート 3. 35 g (収率 54%) を得た。

¹H-NMR (CDC 1 ₃) δ ： 0. 92 (3Η, t, J = 7. 4Hz) . 1. 31〜： L. 42 (2H， m) 1. 60〜丄. 69 (2H, m) 、 3. 38 〜3. 48 (4H, m) 、 4. 22 (2H， t, J =6. 7Hz) 、 4. 70 (2H, s) 、 6. 96 (2H， d, J =9. 0Hz) _x 7. 79 (2H, d, J =8. 7Hz) ゝ 8. 01 (2H, d, J =9. OH z) . 8. 12 (2H, d, J =8. 7Hz)

E I MS (mZz) : 393 (M⁺ )

(b) 上記 (a) で得られた化合物 (3. 23 g) を、例 3 (b) と同様の方法で処理した後、酢酸ェチルから再結晶することにより、 n—ブチル 4一

[1， 4ージォキソー 4一（4一チォカルバモイルフエニル）ブタン一 1—ィル] フエノキシアセテート 2. 07 g (収率 59%) を得た。

¹H-NMR (CDC 1 ₃) δ ： 0. 93 (3 Η, t, J = 7. 4Hz) 、 1. 31〜； L 41 (2H, m) 、 1. 60〜； L 69 (2 H, m) 、 3. 43

(4H, s)、 4. 22 (2H, t, J = 6. 6Hz)、 4. 70 (2H， s)、 6. 96 (2H, d, J =9. 0Hz) ^ 7. 94 (2H， d, J =9. 0 Hz)、 7. 98〜8. 06 (4H, m) (c) 上記 (b) で得られた化合物 (2. 00 g) を、実施例 3 (c) と同様の方法で処理して、 n—プチル 4— [1, 4ージォキソー 4— [4一 [ (1 - メチルチオ一 1ーィミノ）メチル] フエニル] ブタン一 1—ィル] フエノキシァセテート ·ヨウイ^^ 2. 58 gを得た。

½- NMR (CDC 1 ₃) 6 : 0. 93 (3H, t， J = 7. 6Hz)、 1. 30〜： L. 42 (2H， m)、 1. 60〜： L. 69 (2H, m)、 3. 17 (3H, s)、 3. 39〜3. 47 (4H, m)、 3. 75 (1H, b r s)ヽ 4. 22 (2H, t, J =6. 9Hz) . 4. 70 (2H, s)、 6. 96 (2

H, d, J =9. 0Hz) 、 8. 00 (2H, d, J =9. 0Hz) 、 8, 19 (4H, s)

S IMS (m/z) : 442 (M+ +1)

(d) 上記 (c) で得られた化合物（2. 45g) を、例 4 (d) と同様の方法で処理して、標記化合物 2. 21 g (上記（b) で得られた化合物からの収率 88%) を得た。

¹H-NMR (DMSO-d 6) δ 0. 87 (3Η, t, J = 7. 4Hz)、

I. 25〜1. 36 (2H, m)、 1. 52〜1. 62 (2H, m)、 3. 37 〜3. 46 (4H, m)、 4. 13 (2H, t, J =6. 6Hz) 、 4. 93

(2H, s)、 7. 06 (2H, d, J =9. 0Hz) 、 7. 93 (2H， d, J =8. 2Hz) 、 7. 99 (2H， d, J =9. 0Hz) 、 8. 18 (2H, d， J =8. 2H z)

S IMS (m/z) : 411 (M⁺ +1)

雞例 6

4一 [4一（4—アミジノフエニル） -1, 4一ジォキソブタン一 1一ィル] フエノキシ醉酸 ·塩酸塩

例 5 (d) で得られた化合物 (108mg) をエタノール（2m l) に懸濁し、 1 N水酸化ナトリウム（420 ^ 1) を加え、室温で 2時間 30分擾捽した。溶媒を留去した後、残さに水（14m 1)、 IN塩酸（0. 84ml)、およびジメチルホルムアミド（2ml) を加え、室温で 30分間機捽した。溶媒を留去した後、残さにクロ口ホルムを加え、析出した結晶を取し、標記化合物 6 Omg (収率 73%) を得た。

¹H-NMR (CF o COOD) <5： 3. 72 (4H, s)、 4. 96 (2H, s)、 7. 14 (2H, d, J =8. 8Hz)、

8. 02 (2H, d， J = 8. 0Hz) 、 8. 15 (2H, d, J =8. 8 Hz) 8. 33 (2H, d, J =8. OH z)

S IMS (m/z) : 355 (M+ +1)

薬理試験血/ ϋ凝集阻^用

本発明による化合物の血小板凝集阻害作用を、ヒト PRP (多血小漿）を用いて検討した。

正常ヒト（^性）の静脈から 3. 8%クェン酸ナトリウム 1容を添加した ίΐ ί 筒により血液 9容を採取し、 170xgで 10分間室温にて遠心し、得られた上清を分離して PRPとした。 PRPを採取した残りの血液を 270 Oxgで 15 分間遠心し、上清を乏血小馳漿 (PPP) として分離した。

血小板凝集試験は、メバニクス社製のァグリゴメータ（PAM—8C) を用いて行った。驗物質は、 50%DMSO—生理:^水、 50%メタノール一生理： ^水、または生理: ^水に溶かした。また、 TO物質と PR Pとのプレインキュベーシヨン時間は 2分間とした。凝集惹起剤 ADP (CHRONO-PAR REAGENTS 384 ADP, CHRONO-LOG Corp. ) は、最終 5 Mとなるように生理:^水で希釈して用いた。

血小板凝集阻害作用は、下記式から 1«化合物を加えなかったときの AD Pによる血小板凝集作用に対する抑制率として求めた。その結果は下記の第 1表に示される通りであった

¾^物質添加時の A D P凝集率

血凝集阻害活性 (¾) = 1- X 100

溶媒添加時の A DP凝集率

難例化^ ί I C50 (^Μ)

0. 13

2 2. 0

3 0. 017

4 0. 023

5 0. 043

6 < 0. 1

Claims

請求の範囲

1. 下記の^:式 ( I ) で表される 7—ジケトン化合物並びにその US学上許容される塩および溶媒和物。

A - ( I )

[上記式中、

R ¹および R ²は同一または異なっていても良く、水素原子、低級アルキル (この ^アルキルの l hの水素原子は、水酸基、ハロゲン、ァミノ、カルボキシル、低級アルコキシ、低級アルキルァミノ、および低級アルコキシカルボ二ルで置換されていてもよい）、フユニル（このフエニルの 1以上の水素原子は、水酸基、ハロゲン、ァミノ、カルボキシル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルまたはハロ低級アルキルで置換されていてもよい）、またはフエニル低級アルキル（このフエニルの 1以上の水素原子は、水酸基、ハロゲン、ァミノ、カルボキシル、低級アルコキシ、低級アルキルァミノ、低級アルコキシカルボニルまたはハロ低級アルキルで置換されていてもよい）を表し、

Aは下 ΪΞ¾ (Π) または（ΠΙ) ：

R ³

(n) (m) (上言 Ξ¾中、

R³はアミジノまたはァミノ置換低級アルキルを表し、

R ⁴は水素原子、低級アルキル（この低級アルキルの 1以上の水素原子は、水酸基、ハロゲン、ァミノまたは低級アルキルァミノで置換きれていても良い）、またはアミジノを表し、

D、 E、 Fおよび Gは同一または異なっていてもよく、一 CR⁵=、

一 CR⁵R⁶—、一 N=、一 NR⁵、ー0—、一S—、一 (CO) 一、または結合（ここで、 R "および R⁶は同一または異なっていてもよく、水素原子または低級アルキルを表す）を表し、

Bは、基一 Z— （CH₂) _n COOR⁷ (ここで Zはー0—または結合を、 R⁷は、水素原子、低級アルキルまたは生理的条件下で除去され得るエステル残基を表し、 qは 1〜4の整数を表す）を表し、

Pは 1〜3の整数を表す]

2. R ¹および R ²力、'水素原子である、請求項 1記載の化合物。

3. Bがー Z— (CH₂) 。 COOR 'である、請求項 2記載の化合物。

4. A力く基 (Π) である、請求項 1記載の化。

5. Aが基（ΠΙ) である、請求項 1記載の化合物。

6. [ [4一 [1, 4—ジォキソー 4一（4， 5, 6， 7—テトラヒドロチエノ [3, 2— c] ピリジン一 2—ィル）ブタン一 1一ィル] 一 1, 2—フエ二レン] ジォキシ] ジ酢酸である、請求項 1記載の化^。

7. ジー n—ブチル [ [4一 [1, 4ージォキソー 4一 (4, 5, 6, 7 ーテトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン一 2—ィル）ブタンー1一ィル] 一 1, 2—フエ二レン] ジォキシ] ジアセテートである、請求項 1記載の化合物。

8. [ [4- [1, 4—ジォキソー 4一（4一アミジノフエニル）ブタン一 1-ィル] 一 1, 2—フエ二レン] ジォキシ] ジ醉酸である、請求項 1記載の化合物。

9. ジー n—ブチル [ [4一 [ 1， 4ージォキソ一 4— (4—アミジノフェニル）ブタン一 1一ィル] 一 1 , 2—フエ二レン] ジォキシ] ジァテセートである、請求項 1記載の化合物。

1 0. n—ブチル 4一 [4一（4一アミジノフヱニル）一 1 , 4—ジォキソブタン一 1—ィル] フエノキシアセテートである、請求項 1記載の化合物。

1 1. 4一 [4— (4一アミジノフエニル）一 1 , 4ージォキソブタン一 1 一ィル] フエノキシ酢酸である、請求項 1記載の化合物。

1 2. 請求項 1記載の化合物またはその薬理学上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を、薬理学上許容される担体とともに含んでなる、医!^ M物。

1 3. 血栓性患の治療に用いられる、請求項 1 2記載の医薬糸滅物。

1 4. 請求項 1記載の化合物の ¾量をヒトを含む動物に投与する工程を含んでなる、血检性直の治療方法。

1 5. 血栓性^ 治躺の製造のための、請求項 1記載の化合物の使用。