[go: up one dir, main page]

WO1996006851A2 - D-xylofuranose-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und neue zwischenverbindungen für das verfahren - Google Patents

D-xylofuranose-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und neue zwischenverbindungen für das verfahren Download PDF

Info

Publication number
WO1996006851A2
WO1996006851A2 PCT/EP1995/003378 EP9503378W WO9606851A2 WO 1996006851 A2 WO1996006851 A2 WO 1996006851A2 EP 9503378 W EP9503378 W EP 9503378W WO 9606851 A2 WO9606851 A2 WO 9606851A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
group
nmr
compound
cdc13
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP1995/003378
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO1996006851A3 (de
Inventor
Gerald Saischek
Franz Fuchs
Karl Dax
Ewald Saischek
Wolfgang Braun
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CHEMPROSA HOLDING AG
Original Assignee
CHEMPROSA HOLDING AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CHEMPROSA HOLDING AG filed Critical CHEMPROSA HOLDING AG
Publication of WO1996006851A2 publication Critical patent/WO1996006851A2/de
Publication of WO1996006851A3 publication Critical patent/WO1996006851A3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to new D-xylofuranose derivatives. Processes for their preparation, new intermediates which are obtained or used in this process, and the use of these derivatives for the preparation of 2-substituted 2-deoxy-2-fluoro-D-pentofuranose derivatives.
  • Nucleosides containing 2-deoxy-2-fluoro-D-pentofuranose are of particular interest in virus and cancer therapy because of various effects, for example increased acid stability, low toxicity or a good therapeutic index.
  • nucleoside analogue Fdda fluorodideoxyadenosine
  • Fdda fluorodideoxyadenosine
  • the structure of this compound differs from the natural nucleoside by the presence of fluorine substitution at C-2 'in the D-arabino configuration and the presence of a deoxy function at C-3' (thus D-threo configuration).
  • the present invention is therefore based on the object of providing a simple process for the inexpensive preparation of optionally substituted 5-substituted 2,3-dideoxy-2-fluoro-D-threopentofuranose derivatives which proceeds with high selectivity and gives good yields and in particular avoids the problems encountered in the prior art due to the use of hazardous reagents and tin contaminants.
  • For this purpose are also new intermediates are provided for hen 1 Q.
  • the invention accordingly relates to D-xylofuranose derivatives of the formula (Via)
  • R3 is a hydroxyl protecting group
  • R4 is an alkyl group with 1 -6 C atoms
  • R5 is hydrogen, a halogen atom, an azide, a cyanide.
  • hydrogen also includes deuterium.
  • the aryloxy or arylalkoxy group indicated by R5 can be substituted one or more times, suitable substituents being halogen atoms.
  • the alkanoyl group indicated by R5 can likewise be substituted one or more times, suitable substituents comprising, for example, halogen atoms.
  • the protective group indicated by R3 is suitably an optionally substituted aroyl group. a straight-chain or branched-chain, optionally substituted alkanoyl group, an optionally substituted alkoxycarbonyl or aryloxycarbonyl group. an optionally substituted arylalkyl group with 7-25 C atoms or an alkyldiarylsilyl group.
  • the aroyl group indicated by R3 can be substituted one or more times, suitable substituents being halogen atoms, alkyl groups with, for example, 1-6 C atoms, alkoxy groups with, for example, 1-6 C atoms. Nitro groups or phenyl radicals include.
  • the alkanoyl group indicated by R3 can also be substituted one or more times, suitable substituents comprising, for example, halogen atoms.
  • the invention further relates to a process for the preparation of D-xylofuranose derivatives of the above formula (Via), comprising the following steps:
  • R ] and R2. which can be the same or different.
  • Hydrogen, a straight-chain or branched alkyl group with 1 -6 carbon atoms, ne aryl group with 6-20 carbon atoms or together can form a ring.
  • R and R2 are as defined above and R3 is an optionally substituted aroyl group.
  • R3 is an optionally substituted aroyl group. is a straight-chain or branched-chain, optionally substituted alkanoyl group, an optionally substituted alkoxycarbonyl or aryloxycarbonyl group, an optionally substituted arylalkyl group with 7-25 C atoms or an alkyldiarylsilyl group,
  • R, R 2 wherein R ⁇ , R2.
  • R3 and R4 are as defined above.
  • R3 and R4 are as defined above.
  • R3 and R4 are as defined above.
  • R3, R 4 and R5 are as defined above, and (g) reacting the compound of the formula (VI) by adding 1 to 1.5 equivalents of an alkyl sulfonic acid halide or anhydride which is mono- or polysubstituted by halogen atoms or of fluorosulfonic anhydride in the presence of a base in one under the reaction conditions inert diluent, or by adding 1 to 2 equivalents of alkali hydride and N.N'-sulfuryldiimidazole or by adding an at least equimolar amount of sulfuryl chloride and an excess of imidazole, or by adding 2 to 4 times the molar amount of a tertiary A ins. the at least equimolar amount of sulphuryl chloride and at least 2 equivalents of imidazole. in a diluent which is inert under the reaction conditions to give a compound of the formula (Via).
  • step (a) a strong acid or a Lewis acid is suitably used as the catalyst.
  • the reaction can be carried out according to known regulations, as described in Synthesis (1990) 1031-1032 and J. Am. Chem. Soc. 78 (1956), 4715.
  • the compounds of formula (II) can be in position 5 in a conventional manner be protected by a hydroxy protecting group.
  • the following are used in particular as agents providing protective groups in step (b):
  • a diluent which is inert under the reaction conditions, such as hydrocarbon, e.g. As benzene, toluene, gasoline fractions, or chlorinated hydrocarbons, such as. B. dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, but also without diluents, d. H. only in the presence of a base e.g. As pyridine, at temperatures of about -20 ° C to 100 ° C, preferably from about 0 to 25 ° C. Pyridine is preferably used without further diluent.
  • Aralkyl halides preferably benzyl derivatives, first forming a salt with the hydroxyl group to be protected, for example by adding at least one equivalent of an alkali metal hydride in a diluent which is inert under the reaction conditions, such as N, N-dialkylcarboxamides, for. BNN-dimethylformamide, or cyclic ethers such as tetrahydrofuran, or mixtures thereof, takes place at temperatures of about -30 ° C.
  • reaction is carried out by adding at least one equivalent of aralkyl halide in a diluent which is inert under the reaction conditions at temperatures of about -20 ° C to 50 ° C is carried out.
  • the compounds of the formula (III) in step (c) can be prepared by first of all the compounds of the general formula (II) with the help of an alkali metal hydride, such as. B. NaH or KH, converted into the corresponding salt of the alpha anomer.
  • the solvent used is preferably those with pronounced solvation properties for alkali metal ions, for. B. ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, methyl tert, butyl ether. Diethyl ether. Diisopropyl ether or NN dialkyl. carboxamides such as DMF. Preferably DMF or THF is used. Salt formation takes place at temperatures of approximately -30 ° C.
  • the glycoside formation is using an alkylating agent such as. B. alkyl halide. preferably methyl iodide, or dialkyl sulfates. vorzugwei ⁇ se dimethyl sulfate. or alkyl trifluoromethanesulfonate. preferably methyl trifluoromethanesulfate. or dialkyl carbonate. preferably dimethyl carbonate, in a molar ratio of at least 1.1 mol to 3 mol per mol of salt formed at temperatures of from -20 ° C. to 50 ° C. Dimethyl sulfate in a molar ratio of 1.5 moles per mole of salt at temperatures from 0 to 20 ° C. is preferably used as the alkylating agent.
  • alkylating agent such as. B. alkyl halide. preferably methyl iodide, or dialkyl sulfates. vorzugwei ⁇ se dimethyl sulfate. or alkyl trifluoromethanesul
  • the compound of the formula (IV) can be prepared by adding the cyclic acetal of the general formula (III) by adding water and an acidic catalyst, for example mineral acid, such as HCl. H2SO, H3PO4 or an organic sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid or also by strong acidic ion exchange resins carrying sulfonic acid groups or by adding a Lewis acid such as FeCl3.
  • the acidic catalyst is used in amounts of 1 to 10 mol%, based on 1 mol of acetal. added to the mixture.
  • the cleavage can be carried out with and without a diluent at from 20 to 90 ° C.
  • the cleavage is preferably carried out at 30-50 ° C. without a diluent.
  • the diol of the general formula (IV) is obtained by adding at least one equivalent of sulfuryl chloride in the presence of at least two Equivalents of a base such as trialkylamine, preferably triethylamine, are reacted at from -40 to 50 ° C. in the presence of a non-polar aprotic diluent.
  • a base such as trialkylamine, preferably triethylamine
  • a non-polar aprotic diluent are halogenated hydrocarbons, such as. B. dichloromethane. Chloroform, carbon tetrachloride, ethers such as. B. diisopropyl ether, dioxane. Tetrahydrofuran, esters such as B. ethyl acetate. but also acetonitrile or various gasoline fractions.
  • the reaction is preferably carried out in chloroform at temperatures of from -10 to 10 ° C.
  • the diol is in the presence of a halogenated hydrocarbon such as. B. dichloromethane. Chloroform. Carbon tetrachloride, reacted with at least 1.1 equivalents of thionyl chloride at temperatures of 20 to 80 ° C to the cyclic sulfite.
  • the intermediate sulfite is formed using a ruthenium catalyst such as RUCI3 3H2O or Ru ⁇ 2-Aqu. with the addition of an oxidizing agent such.
  • the formation of the cyclic sulfate is preferably carried out using sulfuryl chloride.
  • the compound of the formula (VI) can be prepared by the cyclic sulfate of the general formula (V) having an ionogenic nucleophile.
  • anion z. B. a hydride, halide, azide, cyanide, alcohol latate, phenolate, aryl alcoholate (benzylate), aliphatic or aromatic carboxylate ion and its cation z.
  • B. represents alkali or alkaline earth metal lion or an ammonium or phosphonium ion is implemented.
  • NaBH4 and NaB ⁇ CN are preferably used as hydride donors.
  • the reaction is carried out in a dipolar aprotic solvent such as. B.
  • Dialkylcarbonklarea iden preferably in DMF
  • the diluent is then removed, the residue is taken up in ether, preferably in a cyclic ether such as telrahydrofuran or dioxane, preferably tetrahydrofuran, and mixed with a mixture of 0.1 to 1.5 mols of sulfuric acid and 0.1 to 1.1. 5 moles of water per mole of cyclic sulfate set.
  • the reaction is carried out in a temperature range of - 10 to 50 ° C. preferably carried out at 0 to 25 ° C.
  • the nucleophile attacks regioselectively at C-3 and leads stereoselectively to D-xyloconfigured opening products.
  • Z represents a halomethyl group or a fluorine atom
  • a compound of the formula (VI) in a diluent which is inert under the reaction conditions, eg. B. chlorinated hydrocarbon such as dichloromethane, and adding about equimolar amounts of trifluoromethanesulfonic anhydride or fluorosulfonic anhydride in the presence of a base such as triethylamine with stirring at temperatures of about -50 ° C to 50 ° C.
  • a base such as triethylamine
  • Z is an imidazole radical
  • a compound of the formula (VI) in a diluent which is inert under the reaction conditions, such as N, N-dimethylformamide, and adding at least equimolar amounts of sodium hydride followed by approximately equimolar amounts of N.N'-sulfuryldiimidazole or addition of at least equimolar amounts of sulfuryl chloride, followed by an excess of imidazole or by addition of at least equimolar amounts of sulfuryl chloride, at least 1.05 equivalents of a tertiary amine such as triethylamine, followed by the addition of 2 to 4 equivalents of imidazole in an inert diluent from the group of chlorinated hydrocarbons, ethers, esters or aliphatic or aromatic hydrocarbons such as gasoline fractions or toluene.
  • the imidazylate formation preferably takes place in chloroform or
  • the invention furthermore relates to the compounds of the following formulas (III), (IV), (V) and (VI) obtained or usable in the process according to the invention
  • R ⁇ , R2, R3, R4 and R5 have the meanings given above.
  • R5 in the formula (VI) preferably denotes hydrogen.
  • the D-xylofuranose derivatives of the formula (Via) according to the invention can be conveniently converted into 3-substituted 2-deoxy-2-fluoro-D-pentofuranose derivatives.
  • the invention therefore also relates to the use of the derivatives of the formula (Via) for the preparation of compounds of the formula (VII)
  • the fluorination of compounds of the formula (Via) is carried out in a manner known per se and is carried out by adding an at least equimolar amount of an ionogenic fluoride, such as potassium, sodium, cesium fluoride, tetraalkylammonium fluoride, or an acid fluoride. such as B.
  • an ionogenic fluoride such as potassium, sodium, cesium fluoride, tetraalkylammonium fluoride, or an acid fluoride.
  • Group of chlorinated hydrocarbons e.g. B. dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, ethers such as. B. tetrahydrofuran, nitriles, e.g. B.
  • acetonitrile carboxamides such as acetamide, ethylene glycol or mixtures of such solvents at temperatures of about -30 to 200 ° C can be used.
  • the reaction with the ionogenic fluoride can also take place without a diluent.
  • the compounds of formula (VII) can also be prepared from compounds of formula (VI) above.
  • the invention therefore also relates to the use of the compounds of the formula (VI) for the preparation of the compounds of the above formula (VII)
  • R3, R4 and R5 have the meanings given above, comprising the step:
  • Suitable sulfur fluoride compounds for the above reaction are, for example, dialkylamino sulfur trifluoride, tris (dimethylamino) sulfur (trimethylsilyl) difluoride or morpholinosulfur trifluoride.
  • the fluorine is introduced by a stereospecific
  • the optionally 3-substituted 2-deoxy-2-fluoro-D-pentofuranose derivatives obtained by the abovementioned processes can be converted into nucleosides containing such monosaccharides by known methods. Suitable processes for this include the following steps, for example:
  • the compounds of the above formula (IX) can be converted into a compound of the formula (X) by adding reagents which release protective groups, such as, for example, ammonia or tetraalkylammonium fluoride or alkali alcoholate or alkali metal hydroxide solution in a solvent which is inert under the reaction conditions:
  • R5 denotes hydrogen, a hydroxyl or mercapto group or a group which is resistant to the cleavage reaction used in each case.
  • Example 1 2 ⁇ -O-isopropylidene- ⁇ / ⁇ -D-ribofuranose
  • Example 13 5-0-Acetyl-23-0-isopropylidene- ⁇ / ⁇ -D-ribofuranose
  • reaction mixture was mixed with 20 ml of acetic acid at room temperature and extracted with ice-cold water, saturated sodium bicarbonate solution and again water and dried over sodium sulfate.
  • the syrup resulting from evaporation of the solvent was subjected to column chromatography (cyclohexane / ethyl acetate 5/1) 19.8 g (70.8%) methyl-2,3-0-isopropylidene-5-0-pivaloyl- ⁇ -D-ribofuranoside isolated
  • a suspension of 3.8 g (1583 mmol) sodium hydride in 200 ml tetrahydrofuran was added in portions at room temperature with a solution of 45.0 g (146.1 mmol) 23-0-isopropylidene-5-0- (4-methylbenzoyl) - ⁇ ß-D-ribofuranose in 150 ml of tetrahydrofuran and stirred for 2 hours at room temperature.
  • a solution of 15.0 ml (20.0 g, 158.5 mmol) of dimethyl sulfate in 25 ml of tetrahydrofuran was then added in portions at a temperature of -30 to -25 ° C.
  • Methyl 5-0- (l-adamantylcarbonyl) -2,3-0-isopropylidene- ⁇ -D-ribofuranoside in 150 ml of acetonitrile was added in portions at 6.0 ° C. with 6.0 ml (29 mmol) of 35% tetrafluoroboric acid added and stirred at 0 C for 1.5 hours.
  • 6.0 ml (4.4 g, 43 mmol) of triethylamine the solvent was removed and the remaining residue was taken up in 100 ml of dichloromethane. This solution was extracted first with 5% sulfuric acid, then with saturated sodium bicarbonate solution, finally with water and dried over sodium sulfate.
  • Methyl 23-0-isopropylidene-5-0- (4-methylbenzoyl) - ⁇ -D-ribofuranoside in 350 ml acetonitrile was added at a temperature of 0 ° C in portions with a solution of 0.5 ml (0.85 g, 5.7 mmol) trifluoromethanesulfonic acid added in 12 ml of water and stirred at 0 ° C. overnight. Then the pH of the mixture was brought to about 7 with saturated sodium bicarbonate solution and the precipitated salts were filtered off.
  • Methyl 5-0- (tert-butyldiphenylsilyl) -2,3-0-isopropylidene- ⁇ -D-ribofuranoside was mixed with 100 ml of 70% acetic acid at room temperature and stirred overnight at 60 ° C. The after evaporating off the acetic acid the remaining residue was dissolved in dichloromethane and extracted with saturated sodium carbonate solution and water. From the syrup resulting after evaporation of the solvent, 19.9 g (75%) of methyl 5-0- (tert-butyldiphenylsilyl) - ⁇ were obtained by column chromatography (cyclohexane / ethyl acetate 20/1) -D-ribofuranoside isolated
  • Example 28 Methyl-2-0-sulfuryl-5-0-triphenylmethyl- ⁇ / ⁇ -D-ribofuranoside
  • Me ⁇ yl-5-0- (tert-butyld ⁇ henylsUyl) -2,3-0-sulfui7l- ⁇ -D-ribofuranoside in 50 ml NjNf-dimethylformamide was mixed with 0.65 g (17.2 mmol) sodium borohydride in portions at a temperature of 40 ° C and Stirred for 8 hours at 40 ° C. After removal of the solvent, the remaining residue was stirred in a mixture of 170 ml of tetrahydrofuran, 0.17 ml of concentrated sulfuric acid and 03 ml of water for 30 minutes.
  • Example 34 Methyl-3-deoxy-5-O-isobutyryl- ⁇ -D-erythropentofuranoside 1H NMR (CDC13): d 4.90 (d, IH, 4.5Hz; Hl); 4.30 (dt, IH, 8Hz, 8Hz, 4.5Hz; H-2); 1.95-2.05 (m, 2H; H-2a and H-2b); 4.40 (m, IH; H-4); 4.15 (dd, IH, 12Hz, 3.5Hz; H-5a); 4.05 (dd, IH, 12 Hz, 5.0 Hz; H-5b); 330 (s, 3H; OMe); 2.60 (septet, IH) and 120 (d, 6H; O-isobutyryl).
  • the mixture was then extracted with 1.6 l of ice-cold water, the organic phase was washed with 5% sulfuric acid and saturated sodium hydrogen carbonate solution, dried over sodium sulfate and a solution of 754 g (456 mmol) of tetrabutylammonium fluoride trihydrate in 2000 ml of dichloromethane was added at - 20 ° C. . After 12 h at -20 ° C. and a further 24 h at room temperature, the mixture was concentrated to 1000 ml and extracted with 2000 ml of water.
  • Methyl 3-deoxy-2-0-imidazolesulfonyl-5-0-pivaloyl- ⁇ -D-erythropentofuranoside The product is processed directly without further cleaning.
  • Example 54 Methyl-2 r 3-dideoxy-2-fluoro-5-0-pivaloyl- ⁇ -D-threopentofuranoside
  • Methyl-3-deoxy-5-0-üiphenylmethyl- ⁇ -D-erythropentofuranoside prepared according to Example 29, in 15 ml of dry dichloromethane was mixed in portions with 0.64 ml (4.88 mmol) of diethylaminosulfur trifluoride (DAST) at -50 oC after 5 1 ml of methanol was added dropwise and the reaction mixture was brought to room temperature. After removal of the solvent, 0.11 g (64%) of methyl 2,3- ⁇ deoxy-2-fluoro-5-0 was removed from the residue by column chromatography (ethyl acetate / petrol 1/7) -triphenylmethyl- ⁇ -D-threopentofuranoside isolated
  • Example 62 6-Chloro-9- (5-0- (4-methylbenzoyl-23-dideoxy-2-nuoro-ß-D-threopentofuranosyl) -9H-purine
  • 6-chloro-9 (5 -0- (4-methyl-renzoyl-23-dideoxy-2-fluoro- ⁇ -D-threo-pentofuranosyl) -9H-purine.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft D-Xylofuranose-Derivate der Formel (VIa), worin R3 eine Hydroxyschutzgruppe, R4 eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, R5 Wasserstoff, ein Halogenatom, ein Azid, ein Cyanid, ein Thiocyanat, eine Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aryloxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylalkoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aroylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte Alkanoylgruppe und Z eine 1-Imidazolylgruppe, die Gruppe -CXxH3-x (worin X ein Halogenatom ist und x = 1 bis 3) oder Fluor bedeuten. Ferner betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung dieser Derivate, neue Zwischenverbindungen, welche bei diesen Verfahren anfallen bzw. eingesetzt werden, sowie die Verwendung dieser Derivate zur Herstellung von 3-substituierten 2-Desoxy-2-fluor-D-pentofuranose-Derivaten.

Description

D-Xylo uranoβe-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und neue Zwischenverbindungen für das Verfahren
Beschreibung Die vorliegende Erfindung betrifft neue D-Xylofuranose-Derivate. Verfah¬ ren zu deren Herstellung, neue Zwischenverbindungen, welche bei diesem Verfahren anfallen bzw. eingesetzt werden, sowie die Verwendung dieser Derivate zur Herstellung von 2-substituierten 2-Desoxy-2-fluor-D-pento- furanose-Derivaten.
2-Desoxy-2-fluor-D-pentofuranose enthaltende Nucleoside sind wegen verschiedener Effekte, beispielsweise erhöhter Säurestabilität, geringer Toxizität oder gutem therapeutischem Index von besonderem Interesse in der Virus- und Krebstherapie. Beispielsweise enthält das kürzlich ent¬ wickelte und mit großen Hoffnungen für die AIDS-Therapie versehene Nu- cleosidanalogon Fdda (Fluordidesoxyadenosin) als Zuckerbaustein die 2.3-Didesoxy-2-fluor-D-threopentofuranose.
Die Struktur dieser Verbindung unterscheidet sich vom natürlichen Nu- cleosid durch das Vorliegen einer Fluorsubstitution an C-2' in der D-arabi- no-Konfiguration sowie das Vorliegen einer Desoxyfunktion an C-3' (somit D-threo-Konfiguration).
Die Synthese solcher Strukturen kann prinzipiell nach drei Methoden er¬ folgen, wobei die Reihenfolge der Derivatisierungsschritte (Desoxygenie- rung und Fluorierung) beliebig ist.
A) Beide Derivatisierungen werden am natürlichen Nucleosid vorge- nommen;
B) Eine der beiden Transformationen wird vor und die andere nach der Nucleosidsynthese durchgeführt:
C) Beide Derivatisierungen erfolgen vor der Nucleosidsynthese.
Zur Methode A) wird einerseits in WO 89/04662 vorgeschlagen, die Fluo¬ rierung vor der Desoxygenierung durchzuführen. Aus Nucleos. Nucleot.. 1 1 (1992) 391 -400 ist es andererseits bekannt, die Desoxygenierung vor der Fluorierung durchzuführen. Abgesehen von den notwendigen Schrit¬ ten zur Erreichung des regioselektiven Zugangs kommt es bei beiden Ver- fahren vor allem durch die vorgegebene ß -Konfiguration des Nucleosids zu dramatischen Einschränkungen in der Ausbeute des unter Konfigura¬ tionsinversion verlaufenden Fluorierungsschrittes. Beim zuerst genann¬ ten Verfahren wird in der nach Barton durchgeführten Desoxygenierung eine Zinnverbindung eingesetzt, diejedoch anschließend nicht vollständig aus dem Produkt entfernt werden kann. Beim zuletzt genannten Verfahren wird Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) eingesetzt, wodurch erhebli¬ che Probleme, insbesondere im technischen Betrieb, auftreten können, da es sich hierbei um ein Reagenz mit extremen Gefahrstoffeigenschaften handelt.
Zur Methode B) sind zahlreiche Vorschläge bekannt geworden; siehe bei¬ spielsweise J. Med. Chem., 34 ( 1991) 1647-55 oder J. Med. Chem. , 33 ( 1990) 978-85. Bei der Mehrzahl der Verfahren gemäß dieser Methode wird zunächst 2-Desoxy-2-fluor-D-arabinofuranose hergestellt, mit Adenin zum entsprechenden Nucleosid umgesetzt und anschließend entweder nach Barton oder durch Hydrogenolyse einer C-Halogenbindung desoxy- geniert. Die Nachteile dieser Verfahren liegen vor allem in der aufwendi¬ gen, vielstufigen Schutzgruppenstrategie sowie der Desoxygenierungsme- thode.
Zur Methode C) kann beispielsweise auf Synthesis, (1991) 1005- 1008 ver¬ wiesen werden. Hierbei wird von einem in sieben Reaktionsschritten aus D-Ribose zugänglichen 2-Desoxy-2-fluor-D-arabinofuranose-Derivat ausgegangen, welches anschließend mit Hilfe der Barton-Methode desoxy- geniert und zum Nucleosid umgesetzt wird. Die wesentlichen Nachteile lie¬ gen hierbei in der Vielstufigkeit sowie in der im Endprodukt verbleibenden Zinnverunreinigung. Gemäß J. Org. Chem. , 56 ( 1991) 4392-4397 wird bei der von D-Xylose ausgehenden Synthese des Zuckerbausteins die Desoxy- genierung durch Eliminierung und Hydrierung erzielt. Die Fluoreinfüh¬ rung verläuft Jedoch nicht stereoselektiv, sodaß aufwendige Epimerlsie- rungs- und Isolierungsmaßnahmen notwendig sind. Gemäß Tetrahedron Lett. , 35 ( 1994) 3263-3266 werden für die Synthese dieser Verbindung 12 Reaktionsschritte benötigt, wobei unbeständige Zwischenstufen auftre- ten, gefährliche Reagentien eingesetzt werden und teures chirales Auxiliar j benötigt wird.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein einfa¬ ches Verfahren zur kostengünstigen Herstellung von gegebenenfalls sub-- 5 stituierten 2.3-Didesoxy-2-fluor-D-threopentofuranose-Derivaten vorzu¬ sehen, das mit hoher Selektivität verläuft und gute Ausbeuten ergibt und insbesondere die beim Stand der Technik auftretenden Probleme aufgrund der Verwendung gefährlicher Reagentien sowie Zinnverunreinigungen vermeidet. Hierfür sollen ebenfalls neue Zwischenverbindungen vorgese- 1Q hen werden.
Diese Aufgabe wird gemäß der Erfindung gelöst durch die Bereitstellung von D-Xylofuranose-Derivaten gemäß Anspruch 1. durch ein Verfahren zu deren Herstellung gemäß Anspruch 7, durch Verbindungen gemäß denAn- jg Sprüchen 1 1 bis 14 sowie durch Verwendung der neuen Derivate gemäß den Ansprüchen 16 und 17. Vorteilhafte Ausgestaltungen des Erfindungs¬ gegenstandes sind in den Unteransprüchen angegeben.
Gegenstand der Erfindung sind demnach D-Xylofuranose-Derivate der 20 Formel (Via)
Figure imgf000005_0001
25 worin R3 eine Hydroxyschutzgruppe, R4 eine Alkylgruppe mit 1 -6 C-Ato- men, R5 Wasserstoff, ein Halogenatom, ein Azid, ein Cyanid. ein Thiocyan- at, eine Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aryloxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylalkoxygruppe, eine gegebenenfalls 0 substituierte Aroylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenen¬ falls substituierte Alkanoylgruppe und Z eine 1-Imidazolylgruppe, die Gruppe -CXXH3_X (worin X ein Halogenatom ist und x = 1 bis 3) oder Fluor bedeuten.
In der vorliegenden Anmeldung umfaßt Wasserstoff auch Deuterium. Die durch R5 angegebene Aryloxy- oder Arylalkoxygruppe kann ein- oder mehrfach substituiert sein, wobei geeignete Substituenten Halogenatome. Alkylgruppen mit beispielsweise 1 -6 C-Atomen, Alkoxygruppen mit bei¬ spielsweise 1 -6 C-Atomen oder Nitrogruppen umfassen. Die durch R5 an- gegebene Alkanoylgruppe kann ebenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein, wobei geeignete Substituenten beispielsweise Halogenatome umfas¬ sen.
Bei der durch R3 angegebenen Schutzgruppe handelt es sich geeigneter- weise um eine gegebenenfalls substituierte Aroylgruppe. eine eradkettige oder verzweigtkettige, gegebenenfalls substituierte Alkanoylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylgrup- pe. eine gegebenenfalls substituierte Arylalkylgruppe mit 7-25 C-Atomen oder eine Alkyldiarylsilylgruppe. Die durch R3 angegebene Aroylgruppe kann ein- oder mehrfach substituiert sein, wobei geeignete Substituenten Halogenatome, Alkylgruppen mit beispielsweise 1 -6 C-Atomen, Alkoxy¬ gruppen mit beispielsweise 1 -6 C-Atomen. Nitrogruppen oder Phenylreste umfassen. Die durch R3 angegebene Alkanoylgruppe kann ebenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein, wobei geeignete Substituenten beispiels- weise Halogenatome umfassen.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von D-Xylofuranose-Derivaten der obigen Formel (Via), umfassend die folgen¬ den Schritte:
(a) Umsetzen von D-Ribose it einem Keton oder Acetal in Gegenwart ei¬ nes Katalysators zu einer Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000006_0001
worin R], und R2. welche gleich oder verschieden sein können. Wasser¬ stoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 -6 C-Atomen, ei- ne Arylgruppe mit 6-20 C-Atomen bedeuten oder gemeinsam einen Ring bilden können.
(b) Umsetzen der Verbindung der Formel (I). um in an sich bekannter Weise in 5-Position eine Hydroxyschutzgruppe einzuführen, zur Erzielung einer Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000007_0001
worin R und R2 wie oben definiert sind und R3 eine gegebenenfalls sub¬ stituierte Aroylgruppe. eine geradkettige oder verzweigtkettige, gegebe¬ nenfalls substituierte Alkanoylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylgruppe, eine gegebenenfalls substi¬ tuierte Arylalkylgruppe mit 7-25 C-Atomen oder eine Alkyldiarylsilylgrup- pe bedeutet,
(c) Überführen der Verbindung der Formel (II) durch Zugabe von minde- stens äquimolaren Mengen Alkalihydrid in einem unter den Reaktionsbe¬ dingungen inerten Lösungsmittel in das entsprechende Salz und Umset¬ zen des Salzes mit mindestens äquimolaren Mengen eines Alkylierungs- mittels zu einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000007_0002
o o
R , R2 worin R^ , R2. R3 und R4 wie oben definiert sind.
(d) Umsetzen der Verbindung der Formel (III) unter Einwirkung eines sauren Katalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittel zu einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000008_0001
worin R3 und R4 wie oben definiert sind.
(e) Umsetzen der Verbindung der Formel (IV) durch Zugabe einer 1 , 1 - bis 2.0-molaren Menge Sulfurylchlorid in Gegenwart einer Base in einem un¬ ter den Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittel, oder durch Zugabe von Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel und anschlie¬ ßender Oxidation unter Verwendung einer katalytischen Menge einer Ru¬ theniumverbindung mit einem Oxidationsmittel zu einer Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000008_0002
worin R3 und R4 wie oben definiert sind.
(f) Umsetzen der Verbindung der Formel (V) durch Zugabe von minde¬ stens einer äquimolaren Menge eines Nucleophils in einem unter den gege¬ benen Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und anschließende saure Hydrolyse des intermediär gebildeten Schwefelsäurehalbesters zu einer Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000008_0003
worin R3, R4 und R5 wie oben definiert sind, und (g) Umsetzen der Verbindung der Formel (VI) durch Zugabe von 1 bis 1 ,5 Äquivalenten eines ein- oder mehrfach durch Halogenatome substituier¬ ten Alkylsulfonsäurehalogenids oder -anhydrids oder von Fluorsulfon- säureanhydrid in Gegenwart einer Base in einem unter den Reaktionsbe- dingungen inerten Verdünnungsmittel, oder durch Zugabe von 1 bis 2 Äquivalenten von Alkalihydrid und N.N'-Sulfuryldiimidazol oder durch Zugabe einer mindestens äquimolaren Menge an Sulfurylchlorid und eines Überschusses an Imidazol, oder durch Zugabe der 2- bis 4-fachen Mol¬ menge eines tertiären A ins. der mindestens äquimolaren Menge an Sul- furylchlorid und mindestens 2 Äquivalenten an Imidazol. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittel zu einer Verbin¬ dung der Formel (Via).
Beim erfindungsgemäßen Verfahren können sowohl die bisher häufig an- gewandte Desoxygenierungsreaktion mit Tributylzinnhydrid, welches mit den eingangs genannten Schwierigkeiten verbunden ist. als auch diverse, nicht einheitlich verlaufende Totalsynthesen vermieden und gleichzeitig hohe Ausbeuten erzielt werden. Für den Desoxygenierungsschritt ist er¬ findungsgemäß ein neues Verfahren entwickelt worden. Es hat sich über- raschenderweise gezeigt, daß sich das im obigen Schritt (e) erhaltene 2,3- cyclische Sulfat mit Alkaliborhydriden mit hoher Regioselektivität und Stereospezifität zu D-Xylofuranosederivaten öffnen läßt. Diese Umset¬ zung erfolgt in Gegenwart eines bei den Reaktionsbedingungen inerten Lö¬ sungsmittels, vorzugsweise in aprotisch-dipolaren Lösungsmitteln. Durch diese Methode entfallen die bislang notwendigen, päparativ mühsa¬ men, schutzgruppentechnischen Maßnahmen zur Erreichung eines regio- selektiven Zugangs an C-3.
Beim Schritt (a) wird als Katalysator geeigneterweise eine starke Säure oder eine Lewis-Säure eingesetzt. Die Umsetzung kann nach bekannten Vorschriften, wie in Synthesis ( 1990) 1031 - 1032 und J. Am. Chem. Soc. 78 ( 1956) , 4715 angegeben, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (II) können in Position 5 auf übliche Weise durch eine Hydroxyschutzgruppe geschützt werden. Als schutzgruppen- liefernde Agentien beim Schritt (b) findet insbesondere Verwendung:
a) Alkyl- oder Arylcarbonylsäurehalogenide sowie Triphenylmethylha- logenide, die äquivalent oder im geringen Überschuß, bezogen auf die_zu. schützende Hydroxygruppe. und in Gegenwart von mindestens äquivalen¬ ten Mengen einer Base, z. B. Pyridin. Triethyla in. in einem unter den Re¬ aktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittel, wie Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, Toluol, Benzinfraktionen, oder chlorierten Kohlenwasser- Stoffen, wie z. B. Dichlor ethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether wie Diethylether, Diisopropylether, aber auch ohne Verdünnungs¬ mittel, d. h. nur in Gegenwart einer Base z. B. Pyridin, bei Temperaturen von etwa -20°C bis 100°C, vorzugsweise von etwa 0 bis 25°C eingesetzt werden. Vorzugsweise wird Pyridin ohne weiteres Verdünnungsmittel ver- wendet.
b) Aralkylhalogenide, bevorzugt Benzylderivate, wobei zuerst eine Salz¬ bildung mit der zu schützenden Hydroxygruppe, etwa durch Zugabe von mindestens einem Äquivalent eines Alkalimetallhydrides in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittel wie N,N-Dialkyl- carbonsäureamide, z. B. N.N-Dimethylforrnamid, oder cyclische Ether wie Tetrahydrofuran, oder Mischungen davon bei Temperaturen von etwa - 30°C bis 50°C erfolgt, worauf die Umsetzung durch Zugabe von minde¬ stens einemÄquivalent Aralkylhalogenid in einem unter den Reaktionsbe- dingungen inerten Verdünnungsmittel bei Temperaturen von etwa -20°C bis 50°C durchgeführt wird.
c) Trialkyl- , Aryl-dialkyl- oder Diaryl-alkylsilylhalogenide, wobei die Umsetzung in einem Verdünnungsmittel wie z. B. Dimethylformamid in Gegenwart von mindestens äquimolaren Mengen einer Base wie Imidazol bei Temperaturen von etwa -20°C bis 40°C erfolgt.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (III) in Schritt (c) gelingt da¬ durch, daß man zunächst die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Hilfe eines Alkalimetallhydrides, wie z. B. NaH oder KH, in das entspre¬ chende Salz des Alpha-Anomeren überführt. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise solche mit ausgeprägten Solvatisierungseigenschaften für Alkalimetallionen, z. B. Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Methyl- tert, Butylether. Diethylether. Diisopropylether oder auch N.N-Dialkyl-. carbonsäureamide wie DMF. Vorzugsweise wird DMF oderTHF verwendet. Die Salzbildung erfolgt bei Temperaturen von etwa -30°C bis 50°C, vor¬ zugsweise zwischen -5°C und + 15°C. Nach erfolgter Salzbildung wird die Glykosidbildung unter Verwendung eines Alkylierungsmittels wie z. B. Al- kylhalogenid. vorzgusweise Methyliodid, oder Dialkylsulfate. vorzugswei¬ se Dimethylsulfat. oder Alkyltrifluormethansulfonat. vorzugsweise Me- thyltrifluormethansulfat. oder Dialkylcarbonat. vorzugsweise Dimethyl- carbonat, im Molverhältnis von mindestens 1 , 1 Mol bis 3 Mol pro Mol gebil¬ detes Salz bei Temperaturen von -20°C bis 50°C durchgeführt. Vorzugs- weise wird alsAlkylierungsmittel Dimethylsulfat im Molverhältnis von 1 ,5 Mol pro Mol Salz bei Temperaturen von 0 bis 20°C verwendet.
Die Herstellung der Verbindung der Formel (IV) gelingt dadurch, daß das cyclische Acetal der allgemeinen Formel (III) durch Zugabe von Wasser und eines sauren Katalysators, zum Beispiel Mineralsäure, wie HCl. H2SO , H3PO4 oder einer organischen Sulfonsäure wie p-Toluolsulfonsäure oder auch durch sulfonsäuregruppentragende, stark saure Ionenaustauscher¬ harze oder durch Zugabe einer Lewissäure wie zum Beispiel FeCl3 gespal¬ ten wird. Der saure Katalysator wird in Mengen von 1 bis 10 Mol-%, bezo- gen auf 1 Mol Acetal. der Mischung zugesetzt. Die Abspaltung kann mit und ohne Verdünnungsmittel, bei Temperaturen von 20 bis 90°C durchge¬ führt werden. Vorzugsweise wird die Abspaltung ohne Verdünnungsmittel bei 30-50°C durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (V) können nach zwei Methoden ge¬ wonnen werden:
a) Das Diol der allgemeinen Formel (IV) wird durch Zugabe von minde¬ stens einem Äquivalent Sulfurylchlorid in Gegenwart von mindestens zwei Äquivalenten einer Base wie Trialkylamin, bevorzugt Triethylamin, bei Temperaturen von -40 bis 50°C in Gegenwart eines unpolaren aprotischen Verdünnungsmittels umgesetzt. Solche Verdünnungsmittel sind haloge- nierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Dichlormethan. Chloroform, Tetra- chlorkohlenstoff, Ether wie z. B. Diisopropylether, Dioxan. Tetrahydrofu- ran, Ester wie z. B. Essigsäureethylester. aber auch Acetonitril oder diver¬ se Benzinfraktionen. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Chloroform bei Temperaturen von - 10 bis 10°C durchgeführt.
b) Das Diol wird in Gegenwart eines halogenierten Kohlenwasserstof¬ fes, wie z. B. Dichlormethan. Chloroform. Tetrachlorkohlenstoff, mit min¬ destens 1.1 Äquivalenten Thionylchlorid bei Temperaturen von 20 bis 80°C zum cyclischen Sulfit umgesetzt. Das intermediär gebildete Sulfit wird unter Verwendung eines Ruthenium-Katalysators wie RUCI3 3H2O oder Ruθ2-Aqu. unter Zugabe eines Oxidationsmittels wie z. B. NaIθ4> Na- OC1 oder NaBrθ3 zum Sulfat oxidiert.
Vorzugsweise wird die Bildung des cyclischen Sulfates mit Sulfurylchlorid durchgeführt.
Die Darstellung der Verbindung der Formel (VI) gelingt dadurch, daß das cyclische Sulfat der allgemeinen Formel (V) mit einem ionogenen Nucleo- phil. dessen Anion z. B. ein Hydrid-, Halogenid- , Azid-, Cyanid-, Alkoho- lat-, Phenolat-, Arylalkoholat- (Benzylat), aliphatisches oder aromati- sches Carboxylation und dessen Kation z. B. Alkali- oder Erdalkalimetal¬ lion oder ein Ammonium- oder Phosphoniumion darstellt, umgesetzt wird. Als Hydrid-Donor wird vorzugsweise NaBH4 und NaB^CN verwendet. Die Umsetzung wird in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel wie z. B. in Dialkylcarbonsäurea iden, bevorzugt in DMF, bei Temperaturen von - 10 bis 70°C, bevorzugt bei 5 bis 20°C, durchgeführt. Anschließend wird das Verdünnungsmittel entfernt, der Rückstand in Ether, vorzugsweise in ei¬ nem cyclischen Ether wie Telrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise Te- trahydrofuran, aufgenommen und mit einem Gemisch aus 0, 1 bis 1 ,5 Mol Schwefelsäure und 0, 1 bis 1 ,5 Mol Wasser pro Mol cyclischem Sulfat um- gesetzt. Die Umsetzung wird in einem Temperaturbereich von - 10 bis 50°C. vorzugsweise bei 0 bis 25°C durchgeführt. Der Angriff des Nucleo- phils erfolgt regioselektiv an C-3 und führt stereoselektiv zu D-xylokonfl- gurierten Öffnungsprodukten.
Die Synthese der Verbindung der Formel (Via) gelingt in der Weise, daß man die Verbindung der Formel (VI) in an sich bekannter Weise in das Tri- flat. Fluorsulfonat oder Imidazylat überführt.
Die Herstellung von Verbindungen, in denen Z eine Halogenmethylgruppe oder ein Fluoratom bedeutet, erfolgt etwa durch Auflösen einer Verbin¬ dung der Formel (VI) in einem unter den Raktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittel, z. B. chlorierter Kohlenwasserstoff wie Dichlorme¬ than, und Zugabe etwa äquimolarer Mengen an Trifluormethansulfonsäu- reanhydrid oder Fluorsulfonsäureanhydrid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin unter Rühren bei Temperaturen von etwa -50°C bis 50°C. Die Herstellung von Verbindungen, in denen Z ein Imidazolrest bedeutet, er¬ folgt etwa durch Auflösen einer Verbindung der Formel (VI) in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittel wie N,N-Dime- thylformamid, Zugabe von mindestens äquimolaren Mengen an Natrium¬ hydrid gefolgt von etwa äquimolaren Mengen an N.N'-Sulfuryldiimidazol oder Zugabe von mindestens äquimolaren Mengen an Sulfurylchlorid, ge¬ folgt von einem Überschuß an Imidazol oder durch Zugabe von mindestens äquimolaren Mengen an Sulfurylchlorid, mindestens 1 ,05 Äquivalenten eines tertiären Amins wie Triethylamin, gefolgt von einer Zugabe von 2 bis 4 Äquivalenten an Imidazol in einem inerten Verdünnungsmittel aus der Gruppe der chlorierten Kohlenwasserstoffe, Ether, Ester oder aliphati- schen oder aromatischen Kohlenwasserstoffe wie Benzinfraktionen oder Toluol. Vorzugsweise erfolgt die Imidazylatbildung in Chloroform oder Ethylacetat bei Temperaturen von - 10°C bis +40°C.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die beim erfindungsgemäßen Verfahren anfallenden bzw. einsetzbaren Verbindungen der nachfolgen¬ den Formeln (III), (IV), (V) und (VI)
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
worin R^ , R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben. R5 in der Formel (VI) bedeutet vorzugsweise Wasserstoff.
Die erfindungsgemäßen D-Xylofuranose-Derivate der Formel (Via) lassen sich in bequemer Weise in 3-substituierte 2-Desoxy-2-fluor-D-pentofur- anose-Derivate überführen.
Gegenstand der Erfindung ist daher ebenso die Verwendung der Derivate der Formel (Via) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VII)
Figure imgf000015_0001
worin R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umfas-. send den Schritt
(h) Umsetzen der Verbindungen der Formel (Via) mit mindestens einer äquimolaren Menge einer ionogenen Fluoridverbindung ohne oder mit ei- nem unter den Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittel.
Die Fluorierung von Verbindungen der Formel (Via) wird in an sich be¬ kannter Weise vorgenommen und erfolgt durch Zugabe einer zumindest äquimolaren Menge eines ionogenen Fluorids, wie Kalium-, Natrium-, Cä- siumfluorid, Tetraalkylammoniumfluorid, oder eines sauren Fluorids. wie z. B. K-2HF, Triethylamin-3HF, Tetraalkylammoniumhydrogendifluorid oder Aralkylammoniumhydrogendifluorid, wobei als Alkylgruppen Me¬ thyl-, Ethyl-, Propyl-, Butylgruppen geeignet und Butylgruppen bevorzugt sind, aber auch Aralkyl-Alkyl-Ammoniumfluoridverbindungen in einem unter Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittel aus der Gruppe der chlorierten Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, Chloroform, Te¬ trachlorkohlenstoff, Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran, Nitrile, z. B. Aceto- nitril, Carbonsäureamide, wie Acetamid, Ethylenglykol oder Mischungen solcher Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa -30 bis 200°C zum Ein- satz kommen können. Die Umsetzung mit dem ionogenen Fluorid kann auch ohne Verdünnungsmittel erfolgen.
Nach beendeter Reaktion wird, sofern das Verdünnungsmittel mit Wasser mischbar ist, das Verdünnungsmittel abdestilliert und der Rückstand in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Verdünnungsmittel und Wasser aufgenommen oder das Reaktionsgemisch wird gleich zwischen dem mit Wasser nicht mischbaren organischen Verdünnungsmittel und Wasser verteilt. Die organische Phase wird hierauf etrocknet und abge¬ dampft, worauf eine Reinigung durch Kristallisieren und Umkristallisie¬ ren oder durch Chromatographie angeschlossen werden kann. Die Verbindungen der Formel (VII) lassen sich ebenso aus Verbindungen der obigen Formel (VI) herstellen. Die Erfindung betrifft daher ebenso die Verwendung der Verbindungen der Formel (VI) zur Herstellung der Verbin¬ dungen der obigen Formel (VII)
Figure imgf000016_0001
worin R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umfas¬ send den Schritt:
(γ) Umsetzen der Verbindungen der Formel (VI) mit mindestens einem Äquivalent einer Schwefelfluoridverbindung.
Geeignete Schwefelfluoridverbindungen für die obige Umsetzung sind bei¬ spielsweise Dialkylaminoschwefeltrifluorid, Tris-(dimethylamino)-schwe- fel-(trimethylsilyl)-difluorid oder Morpholinoschwefeltrifluorid.
Die Fluoreinführung erfolgt beim erfindungsgemäßen Verfahren durch ei¬ ne stereospezifische
Figure imgf000016_0002
Die nach den obengenannten Verfahren erhaltenen, gegebenenfalls 3- substituierten 2-Desoxy-2-fluor-D-pentofuranose-Derivate lassen sich nach bekannten Methoden in solche Monosaccharide enthaltende Nucleo- side überführen. Geeignete Verfahren hierfür umfassen beispielsweise folgende Schritte:
(i) Überführen der Verbindungen der Formel (VII) , worin R3, R4 und R5 die obigen Bedeutungen haben, durch Zugabe einer Halogenwasser- stoff(HX)-Eisessiglösung in Gegenwart eines inerten, niedrig siedenden Lösungsmittels, beispielsweise Dichlormethan, Chloroform oder Ether, zu einer Verbindung der Formel (VIII)
Figure imgf000017_0001
worin R3, R5 und X die obigen Bedeutungen haben,
(J) Kondensieren der Verbindung der Formel (VIII) mit einer geschützten Purin- oder Pyrimidinbase B. welche gegebenenfalls durch Halogenatome. Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen. ein- oder mehrfach durch Halogenato¬ me substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen. Aminogruppen, Sauerstoff- oder Schwefelreste. Alkylmercapto- oder Aryloxygruppen. Arylgruppen, Alkylaminogruppen oder Cyanogruppen substituiert ist. zu einer Verbindung der Formel (IX)
Figure imgf000017_0002
worin B. R3 und R5 die obigen Bedeutungen haben.
Die Verbindungen der obigen Formel (IX) können durch Zugabe von schutzgruppenabspaltenden Reagentien, wie etwa Ammoniak oder Te- traalkylammoniumfluorid oder Alkalialkoholat oder Alkalilauge in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in eine Verbin¬ dung der Formel (X) überführt werden:
Figure imgf000017_0003
worin B die obige Bedeutung hat und R5 Wasserstoff, eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine gegenüber der jeweils verwendeten Abspal¬ tungsreaktion resistente Gruppe bedeutet.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert. BEISPIELE
I Herstfllnngsheispielβ für Verbindungen gemäß Formel I
Beispiel 1: 2^-O-Isopropyliden-α/ß-D-ribofuranose
Wurde nach Literatur [Synthesis, 1990, 7031-1032] hergestellt. α-Anomer.
IH-NMR (CDC13): d 5.44 (d, IH, 4.0Hz; H-l); 4.66 (dd, IH, 6.0Hz, 4.0Hz; H-2); 4.73 (dd, IH,
6.0Hz.2.2Hz; H-3); 138, 1.40 (je s, je 3H: O-Isopropyliden).
13C-NMR (CDC13): d 983 (C-l). ß-Anomer:
IH-NMR (CDC13): d 5.42 (s. IH; H-l); 4.59 (d, IH, 6.0Hz; H-2); 4.84 (dd, IH, 6.0Hz, 0.5Hz; H-3); 4.41 (ddd, IH, 3.0Hz.2.4Hz. 0-5Hz; H-4); 3.74 (dd, IH, 12.0Hz, 2.4Hz; H-5a); 3.71 (dd, IH, 12.0Hz, 3.0Hz; H-5b); 1.49, 1.31 (je s, je 3H; O-Isopropyliden).
13C-NMR (CDC13): d 103.7 (C-l); 88.5, 87.6, 82.4 (C-2, C-3 und C-4); 64.2 (C-5); 113.1, 26.6, 25.0 (O-Isopropyliden).
Beispiel 2: 2-3-O-Cyclohexyliden-α/fi-D-ribofuranose
Eine Suspension von 75 g (0.5 mol) D-Ribose in 600 ml Cyclohexanon wurde portionsweise mit 3 ml Schwefelsäure versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktiongemisch mit 5%-iger Natronlauge neutralisiert, die organische Phase mit eiskaltem Wasser extrahiert und Über Natriumsulfat getrocknet. Aus dem nach Abdampfen des Cyclohexanons verbliebenen Sirup wurden säulenchromatographisch (Ethylacetat/Methanol 6/1) 62.4 g (54.3 %) 2,3-O-Cyclohexyliden-α/ß-D-ribofuranose isoliert. α-Anomer:
13C-NMR (CDC13): d 98.5 (C-l); 82.2, 79.9.79.2 (C-2. C-3 und C-4); 66.0 (C-5); 114.7.
36.5-24.0 (O-Cyclohexyliden). ß-Anomer:
IH-NMR (CDC13): d 5.43 (s, IH; H-l); 4.59 (d, IH, 5.9Hz; H-2); 4.84 (d, IH, 5.9Hz; H-3); 4.42
( , IH; H-4); 3.74 (m, IH; H-5a und H-5b); 1.3-1.9 (m, 10H; O-Cyclohexyliden).
13C-NMR (CDC13): d 103.8 (C-l); 88.7, 87.1, 81.9 (C-2, C-3 und C-4); 64.1 (C-5); 113.8, 36.5-24.0 (O-Cyclohexyliden).
Beispiel 3: 2,3-O-BenzyIiden-α/ß-D-ribofuranose
Wurde nach Literatur [H.B.Wood, H.W. Diehl, H.G.Fletcher, J. Am. Chem. Soc., 78, 4715 (1956)] hergestellt. ß-Anomer:
IH-NMR (CDC13): d 532 (s, IH; H-l); 4.70 (d, IH, 6.2Hz; H-2); 4.92 (d, IH, 6.2 Hz; H-3); 4.60 (dd, IH, 3.0Hz, 2.5Hz; H^); 3.80 (dd, IH, 12.0Hz, 23Hz; H-5a); 3.76 (dd, IH, 12.0Hz, 3.0Hz; H-5b); 7.35-7.6 (m, 5H) und 5.76 (s, IH; O-Benzyliden).
13C-NMR (CDC13): d 102.1 (C-l); 87.1, 86.7, 832 (C-2, C-3 und C-4); 62.9 (C-5); 137.4, 130.4, 129.1, 127.7, 105.3 (O-Benzyliden). π Herstellungsbeispiele für Verbindungen gemäß Formel II
Beispiel 4: 2J-0-Isopropyliden-5-0-pivaloyl-α/ß-D-ribofuranose
Eine Lösung von 25.8 g (135.6 mmol) 2,3-O-Isopropyliden-α/ß-D-ribofuranose in 125 ml Pyridin wurde bei einer Temperatur von 0 °C portionsweise mit 17.2 ml (16.8 a bg, 139.6 mmol) Pivalinsäurechlorid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Der nach dem Entfernen des Pyridins verbliebene Rückstand wurde in 100 ml Methyl-terf-butylether aufgenommen, diese Lösung erst mit 5%-iger Schwefelsäure, dann mit gesättigter Natrium hydrogencarbonatlösung und schließlich mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Aus dem nach Abdampfen des Lösungsmittels resultierenden Sirup wurden säulenchromatographisch (Cyclohexan/Ethylacetat 3/1) 29.4 g (79.1%) 2,3-0-Isopropyüden-5-0-pivaloyl-α/ß-D-ribofuranose isoliert.
α-Anomer:
IH-NMR (CDC13): d 5.41 (d, IH, 3.8Hz; H-l); 4.63 (dd, IH, 6.4Hz. 3.8Hz; H-2); 4.67 (dd, IH, 6.4Hz, 1.4Hz; H-3); 4.05-4.40 (m, 3H; H-4, H-5a und H-5b); 1.58, 1.40 (je s, je 3H; O-Isopropyliden); 1.21 (s, 9H; O-Pivaloyl).
13C-NMR (CDC13): d 98.3 (C-l); 82.1, 79.8, 79.1 (C-2, C-3, C-4), 66.2 (C-5); 114.7, 26.6, 25.1 (O-Isopropyliden); 179.0, 393, 27.5 (O-Pivaloyl).
ß-Anomer:
IH-NMR (CDC13): d 5.48 (s, IH; H-l); 4.65 (d, IH, 6.0Hz; H-2); 4.70 (d, IH, 6.0Hz; H-3);
4.05-4.40 (m, 3H; H-4, H-5a und H-5b), 1.58, 1.40 (je s, je 3H; O-Isopropyliden); 1.21 (s, 9H;
O-Pivaloyl).
13C-NMR (CDC13): d 103.8 (C-l); 86.5, 85.4, 82.5 (C-2, C-3, C-4); 65.8 (C-5); 113.4, 26.7, 25.3 (O-Isopropyliden); 179.8, 39.6, 27.5 (O-Pivaloyl).
Beispiel 5: 5-O-IsobutyryI-2,3-O-isopropyliden-α ß-D-ribofuranose
Aus 15.0 g (78.9 mmol) 2,3-O-Isopropyliden-α ß-D-ribofuranose und 14.2 ml (13.5g, 85.6 mmol) Isobuttersäurechlorid wurden, wie in Beispiel 4 angegeben, 17.8 g (87.0 %) 5-0-Isobutyryl-2,3-0-isopropyliden-α ß-D-ribofuranose gewonnen. α-Anomeπ
IH-NMR (CDC13): d 5.48 (d, IH, 4Hz; H-l); 1.58, 1.40 (je s, je 3H; O-Isopropyliden); 2.60
(septet, IH) und 1.19 (d, 6H; O-lsobutyryl).
13-C-NMR (CDC13): d 98.2 (C-l); 82.6, 79.8, 79.1 (C-2, C-3, C-4); 65.6 (C-5); 115.0, 26.3, 25.0 (O-Isopropyliden); 178.0, 34.1, 19.1 (O-lsobutyryl).
ß-Anomer:
IH-NMR (CDC13): d 5.49 (s, IH; H-l); 1.49, 1.32 (je s, je 3H; O-Isopropyliden); 2.60 (septet,
IH) und 1.19 (d, 6H; O-lsobutyryl).
13C-NMR (CDC13): d 103.7 (C-l); 863, 85.3, 82.6 (C-2, C-3, C-4); 65.6 (C-5); 113,4, 26.6, 25.1 (O-Isopropyliden); 178.4, 34.1, 19.1 (O-lsobutyryl).
Beispiel 6: 5-O-(3-Cyclohexylpropionyl)-2 -0-isopropyliden-α/ß-D-ribofuranose
Aus 15.0 g (78.9 mmol) 2,3-O-Isopropyliden-α/ß-D-ribofuranose und 14.9 g (85.3 mmol) 3-Cyclohexyl- propionsäurechlorid wurden, wie in Beispiel 4 angegeben, 20.0 g (76.0%) 5-0-(3-Cyclohexylpropionyl)-23-0-isopropyliden-α/ß-D-ribofuranose dargestellt.
α-Anomer:
IH-NMR (CDC13): d 5.39 (d, lH, 4Hz; H-l); 1.58, 1.40 (je s, je 3H; O-Isopropyliden); 2.35 (t,
2H) und 0.9-1.7 (m, 13H; O-Cyclohexylpropionyl).
13C-NMR (CDC13): d 98.1 (C-l); 82.1, 79.9, 79.1 (C-2, C-3, C^t); 65.5 (C-5); 115.0, 263, 25.0 (O-Isopropyliden); 174.9, 37.5, 33.3, 32.5, 32.1, 26.7, 26.4 (O-Cyclohexylpropionyl). ß-Anomer
IH-NMR (CDC13): d 5.48 (s, IH; H-l); 138, 1.40 (je s, je 3H; O-lsopropyliden); 2.35 (t, 2H) und 0.9-1.7 (m, 13H; O-Cyclohexylpropionyl).
13C-NMR (CDC13): d 103.9 (C-l); 86.7, 85.5, 82.6 (C-2. C-3, C-4); 65.7 (C-5); 1133, 26.6, 25.2 (O-Isopropyliden); 175.4, 37.5, 33.3, 32.5, 32.1, 26.7, 26.4 (O-Cyclohexylpropionyl).
Beispiel 7: 23-O-Isopropyliden-5-O-(4-rnethylbenzoyI)-α/ß-D-ribofuranose
Eine Lösung von 51.9 g (273 mmol) 2,3-0-Isopropyliden-α ß-D-ribofuranose in einer Mischung aus 150 ml Butylacetat und 22 ml Pyridin wurde bei einer Temperatur von -25 bis -20 °C portionsweise mit einer Lösung von 44,8 g (290 mmol) 4-Methylbenzoylchlorid in 85 ml Butylacetat versetzt und 30 Minuten bei 0 °C, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaküonsgemisch mit eiskaltem Wasser versetzt und mit verd. Schwefelsäure neutralisiert Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Aus dem nach Abdampfen des Lösungsmittels resultierenden Sirup wurden säulenchromatographisch (Cyclohexan/Ethylacetat 3/1) 60.2 g (74 %) 2 -0-Isopropyliden-5-0-(4-methylbenzoyl)-α ß-D-ribofuranose isoliert. α-Anomeπ
IH-NMR (CDC13): d 5.49 (d, IH, 4.0Hz; H-l); 1.58, 1.40 (je s, je 3H; O-Isopropyliden); 7.1-8.1
(m, 4H) und 2.4 (s, 3H; O-Methylbenzoyl).
13C-NMR (CDC13): d 98.4 (C-l); 82.3, 79.9, 79.4 (C-2, C-3, C-4); 66.1 (C-5); 115.0, 263, 25.1 (O-Isopropyliden); 167.9, 145.0, 131.0-130.2, 22.0 (O-Methylbenzoyl). ß-Anomer
IH-NMR (CDC13): d 530 (s, IH; H-l); 130, 1.33 (je s. je 3H; O-lsopropyliden); 7.1-8.1 (m,
4H) und 2.4 (s, 3H; O-Methylbenzoyl).
13C-NMR (CDC13): d 104.1 (C-l); 86.7, 86.2, 82.7 (C-2, C-3, C-4); 66.2 (C-5); 113.5, 26.8, 25.3 (O-lsopropyliden); 167.5, 145.0, 130.2-131.0, 22.0 (O-Methylbenzoyl).
Beispiel 8: 23-0-Cyclohexyliden-5-0-pivaloyl-α ß-D-ribofuranose
Aus 15.0 g (61.4 mmol) 2,3-O-Cyclohexyliden-α ß-D-ribofuranose und 8.2 ml (8.0 g, 66.3 mmol)
Pivalinsäurechlorid wurden, wie in Beispiel 4 angegeben, 14.3 g (74.2 %)
2 -0-Cyclohexyliden-5-0-pivaloyl-α/ß-D-ribofuranose dargestellt. α-Anomer:
IH-NMR (CDC13): d 5.40 (d, IH, 4Hz; H-l); 1.35-1.80 (m, 10H; O-Cyclohexyliden); 1.21 (s,
9H; O-Pivaloyl).
13C-NMR (CDC13): d 98.4 (C-l); 81.8, 79.5. 79.3 (C-2, C-3, C-4); 66.2 (C-5); 115.8, 36.2, 34.6, 25.2, 23.9 (O-Cyclohexyliden); 179.0, 39.0, 27.5 (O-Pivaloyl). ß-Anomer:
IH-NMR (CDC13): d 5.48 (s, IH; H-l); 1.35-1.80 (m, 10H; O-Cyclohexyliden); 1.21 (s, 9H;
O-Pivaloyl).
13C-NMR (CDC13): d 104.1 (C-l); 86.2, 85.8, 82.0 (C-2, C-3, C-4); 66.0 (C-5); 114.3, 36.6, 34.8, 25.3, 24.2, 24.0 (O-Cyclohexyliden); 179.5, 39.2, 27.4 (OPivaloyl).
Beispiel 9: 23-O-CyclohexyIiden-5-O-isobutyryl-α/ß-D-ribofuranose
Aus 15.0 g (61.4 mmol) 2,3-O-Cyclohexyliden-α ß-D-ribofuranose und 11.2 ml (10.7 g, 67.7 mmol) Isobuttersäurechlorid wurden, wie in Beispiel 4 angegeben, 11.7 g (60.6 %) 23-0-Cyclohexyliden-5-0-isobutyryl-α/ß-D-ribofuranose gewonnen. α-Anomer:
IH-NMR (CDC13): d 5.40 (d, IH, 4Hz; H-l); 135-1.80 (m, 10H; O-Cyclohexyliden); 2.58
(septet IH) und 1.18 (d, 6H; O-lsobutyryl). 13C-NMR (CDC13): d 98.2 (C-l); 81.7, 79.5, 79.3 (C-2, C-3, C ); 65.8 (C-5); 115.3, 36.2, 34.6, 25.2, 23.8 (O-Cyclohexyliden); 177.9, 34.3, 19.1 (O-lsobutyryl). ß-Anomer:
IH-NMR (CDC13): d 5,48 (s, IH; H-l); 135-1.80 (m, 10H; O-Cyclohexyliden); 238 (septet
IH) und 1.18 (d, 6H; O-Isobutyryl)
13C-NMR (CDC13): d 104.0 (C-l); 86.2, 85.7, 82.1 (C-2, C-3, C-4); 65.8 (C-5); 1143.363, 34.8, 25.3, 24.2, 24.0 (O-Cyclohexyliden); 178.1, 34.3, 19.1 (O-Isobutyryl).
Beispiel 10: 2 -O-Cyclohexyliden-5-O-(4-methylbenzoyl)-α ß-D-ribofuranose
Aus 15.0 g (61.4 mmol) 2,3-O-Cyclohexyliden-α ß-D-ribofuranose und 10.25 g (66.3 mmol) 4-Methylbenzoylchlorid wurden, wie in Beispiel 4 angegeben, 11.7 g (55.0 %) 23-0-Cyclohexyliden-5-0-(4-methylbenzoyl)-α ß-D-ribofuranose erhalten. α-Anomer:
IH-NMR (CDC13): d 5.48 (d, IH, 4.0Hz; H-l); 4.68 (dd, IH, 6.4 Hz, 4.0Hz; H-2); 4.77 (dd, IH, 6.4Hz, 1.5Hz; H-3); 1.4-1.8 (m, 10H; O-Cyclohexyliden); 7.25 (d, 2H), 7.88 (d, 2H) und 2.41 (s, 3H; O-Methylbenzoyl).
13C-NMR (CDC13): d 98.3 (C-l); 81.8, 79.5, 79.4 (C-2, C-3, C^»); 66.2 (C-5); 116.0, 26.2, 34.6, 25.2, 23.8 (O-Cyclohexyliden); 167.7. 145.1. 130.1-130.8, 21.9 (O-Methylbenzoyl). ß-Anomer:
IH-NMR (CDC13): d 531 (s, IH; H-l); 4.68 (d, IH, 5.9Hz; H-2); 4.80 (d, IH, 5.9Hz;
H-3);1.4-1.8 (m, 10H; O-Cyclohexyliden); 7.25 (d, 2H), 7.97 (d, 2H) und 2.41 (s, 3H;
O-Methylbenzoyl).
13C-NMR (CDC13): d 104.2 (C-l); 863, 85.8, 82.2 (C-2, C-3, C-4); 66.3 (C-5); 114.3, 36.6, 34.8, 25.3, 24.2, 24.0 (O-Cyclohexyliden); 168.0. 145.4, 130.1-130.8, 21.9 (O-Methylbenzoyl). Beispiel 11: 23- -Isopropyliden-5-O-(4-phenylbenzoyl)-α/ß-D-ribofuranose
Aus 15.0 g (78.9 mmol) 2,3-O-Isopropyliden-α/ß-D-ribofuranose und 18.4 g (84.9 mmol) 4-Phenylbenzoylchlorid wurden, wie in Beispiel 4 angegeben, 22.6 g (77.4 %) 2,3-0-Isopropyliden-5-0-(4-phenylbenzoyl)-α/ß-D-ribofuranose isoliert. α-Anomer:
IH-NMR (CDC13): d 530 (d, IH, 4Hz; H-l); 1.60, 1.40 (je s, je 3H; O-Isopropyliden); 7.6-8.2
(m, 9H; O-Phenylbenzoyl).
13C-NMR (CDC13): d 98.3 (C-l); 82.2, 79.9, 793 (C-2, C-3, C^); 66.2 (C-5); 115.0, 27.2, 25.1
(O-lsopropyliden); 1673, 147.1, 141.0, 128.1-1313 (O-Phenylbenzoyl). ß-Anomeπ
IH-NMR (CDC13): d 532 (s, IH; H-l); 130, 133 (je s, je 3H; O-Isopropyliden); 7.6-8.2 (m,
9H; O-Phenylbenzoyl). 13C-NMR (CDC13): d 104.0 (C-l); 86.7, 85.6, 82.7 (C-2, C-3, C-4); 66.4 (C-5); 113.6, 26.8, 25.3 (O-Isopropyliden); 167.7, 147.1, 141.0, 128.1-1313 (O-Phenylbenzoyl).
Beispiel 12: 5-O-(l-O-AdamantylcarbonyI)-23-0-isopropyliden-α ß-D-ribofuranose
Aus 15.0 g (78.9 mmol) 2,3-O-lsopropyliden-α/ß-D-ribofuranose und 16.9 g (85.1 mmol) 1-Adamantan- carbonsäurechlorid wurden, wie in Beispiel 4 angegeben, 22.4 g (80.1%) 5-0-(l-Adamantylcarbonyl)-23-0-isopropyliden-α/ß-D-ribofuranose erhalten. α-Anomer
IH-NMR (CDC13): d 5.45 (d, IH, 4Hz; H-l); 1.58, 1.41 (je s, je 3H; O-lsopropyliden); 2.05 (m,
3H), 1.9 und 1.7 Ge m, je 6H; O-Adamantylcarbonyl).
13C-NMR-(CDC13): d 98.0 (C-l); 82.2, 79.9, 79.2 (C-2, C-3, C-4); 66.0 (C-5); 114.7, 26.4, 25.1 (O-Isopropyliden); 178.7, 41.2, 39.2, 36.7 (O-Adamantylcarbonyl). ß-Anomer:
IH-NMR (CDC13): d 5.48 (s, IH; H-l); 130, 133 (je s, je 3H; O-lsopropyliden); 2.05 (m, 3H),
1.9 und 1.7 (je m, je 6H; O-Adamantylcarbonyl).
13C-NMR (CDC13): d 104.0 (C-l); 86.7, 85.6, 82.5 (C-2, C-3, C-4); 65.6 (C-5); 1133, 26.7, 253 (O-lsopropyliden); 179.1, 41.2, 39.2, 36.7 (O-Adamantylcarbonyl)
Beispiel 13: 5-0-Acetyl-23-0-isopropyliden-α/ß-D-ribofuranose
Eine Lösung von 15.0 g (78.9 mmol) 2,3-O-Isopropyliden-α/ß-D-ribofuranose in einem Gemisch aus 55 ml Dichlormethan und 12.7 ml (157.7 mmol) Pyridin wurde bei einer Temperatur von 0 °C portionsweise mit einer Lösung von 6.0 ml (6.6 g, 84.4 mmol) Acetylchlorid in 10 ml Dichlormethan versetzt. Das Reaklionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und erst mit 5%-iger Schwefelsäure, dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und schließlich mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet Aus dem nach Abdampfen des Lösungsmittels resultierenden Sirup wurden säulenchromatographisch (Cyclohexan/Ethylacetat 5/1) 11.1 g (60.6 %) 23-0-Isopropyliden-5-0-acetyl-α ß-D-ribofuranose isoliert.
α-Anomer:
IH-NMR (CDC13): d 5.40 (d, IH, 4Hz; H-l); 1.58, 1.40 (je s, je 3H; O-lsopropyliden); 2.12 (s,
3H; O-Acetyl).
13C-NMR (CDC13): d 98.0 (C-l); 82.1, 79.9, 79.1 (C-2, C-3, C^); 653 (C-5); 115.2, 26.4, 25.2 (O-lsopropyliden); 171.9, 213 (O-Acetyl). ß-Anomer: 1H-NMR (CDC13): d 5.48 (s, IH; H-l); 1.50, 1.33 (je s, je 3H; O-Isopropyliden); 1.12 (s, 3H; O-Acetyl).
13C-NMR (CDC13): d 103.9 (C-l); 86.6, 85.4, 82.6 (C-2, C-3, C-4); 65.9 (C-5); 114.7, 26.7, 25.7 (O-Isopropyliden); 1723, 21.0 (O-Acetyl).
m Herstelliingsheispiele fϊir Verbindungen gemäß Formel TII
Beispiel 14: Methyl-23-0-isopropyliden-5-0-pivaloyl-α-D-ribofuranosid
Eine Suspension von 2.33 g (97.1 mmol) Natriumhydrid in 150 ml Methyl-fert-butylether wurde bei Raumtemperatur portionsweise mit einer Lösung von 24.6 g (89.0 mmol) 23-0-Isopropyliden-5-0-pivaloyl-α ß-D-ribofuranose in 40 ml Methyl-Ktt-butylether versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Anschließend wurde das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von 5 °C portionsweise mit 8.86 ml (11.8 g, 93.6 mmol) Dimethylsulfat versetzt und erst 2 Stunden bei 5 °C, dann 6 Stunden bei 25 °C gerührt Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur mit 20 ml Essigsäure versetzt und mit eiskaltem Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet Aus dem nach Abdampfen des Lösungsmittels resultierenden Sirup wurden säulenchromatographisch (Cyclohexan/Ethylacetat 5/1) 19.8 g (70.8 %) Methyl-2,3-0-isopropyliden-5-0-pivaloyl-α-D-ribofuranosid isoliert
IH-NMR (CDC13): d 4.93 (d, IH, 4.4Hz; H-l); 4.69 (dd, IH, 6.9Hz, 4.4Hz; H-2); 4.58 (dd, IH, 6.9Hz, 3.0Hz; H-3); 4.31 (ddd, IH, 4.4Hz, 3.6Hz, 3.0Hz; H-4); 4.26 (dd, IH. 11.8Hz. 3.6Hz; H-5a); 4.19 (dd. IH. 11.8Hz, 4.4Hz; H-5b); 3.48 (s, 3H; OMe); 1.58, 1.33 (je s, je 3H; O-Isopropyliden); 1.21 (s, 9H; O-Pivaloyl).
13C-NMR (CDC13): d 103.4 (C-l); 81.0, 80.9, 79.3 (C-2, C-3, C^t); 64.2 (C-5); 56.2 (OMe); 116.0, 25.9, 25.6 (O-lsopropyliden); 179.3, 39.3, 27.0 (O-Pivaloyl).
Beispiel 15: MethyI-5-O-(3-cyclohexylpropionyl)-2J-O--Sopropyliden-α-D-ribofuranosid
Eine Lösung von 53 g (16.8 mmol)
5-0-(3-Cyclohexylpropionyl)-2,3-0-isopropyliden-α/ß-D-ribofuranose in 50 ml Tetrahydrofuran wurde bei einer Temperatur von 15 °C portionsweise mit 0.60 g (20 mmol) Natriumhydrid (80 % in Paraffinöl) versetzt und 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden bei einer Temperatur von 5 °C portionsweise 1.3 ml (3.0 g, 20.9 mmol) Iodmethan zugesetzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel abdestilliert der Rückstand in Cyclohexan aufgenommen und die Lösung mit Wasser extrahiert. Aus dem nach Abdampfen des Lösungsmittels resultierenden Rückstand wurden säulenchromatographisch (Cyclohexan/Ethylacetat 3/1) 3.73 g (64.9 %) Methyl-5-0-(3-cyclohexylpropionyl)-2,3-0-isopropyliden-α-D-ribofuranosid isoliert.
IH-NMR (CDC13): d 4.92 (d, IH, 4.4Hz; H-l); 4.69 (dd, IH, 7.1Hz, 4.4Hz; H-2); 4.57 (dd, IH, 7.1Hz, 3.0Hz; H-3); 4.30 (m, IH; H-4); 4.26 (dd, IH, 11.4Hz, 3.7Hz; H-5a); 4.20 (dd, IH, 11.4Hz, 43Hz; H-5b); 3.50 (s, 3H; OMe); 1.58, 1.37 (je s, je 3H; O-Isopropyliden); 2.4 (t 2H) und 0.8-1.7 ( , 13H; O-Cyclohexylpropionyl).
13C-NMR (CDC13): d 103.7 (C-l); 81.4, 81.3, 79.6 (C-2, C-3, C-4); 643 (C-5); 56.6 (OMe); 116.5, 263, 26.0 (O-Isopropyliden); 175.1, 37.5, 33.3, 32.6, 32.0, 26.0-26.8 (O-Cyclohexylpropionyl). Beispiel 16: Methyl~5-O-(l-adamantylcarbonyl)-23-0-isopropyliden-α-D-ribofuranosid
Aus 10.0 g (28.4 mmol) 5-0-(l-Adamantylcarbonyl)- 23-O-isopropyliden-α ß-D-ribofuranose, 1.2 g (40.0 mmol) Natriumhydrid (80 % in Paraffinöl) und 4.6 g (32.6 mmol) lodmethan wurden, wie in Beispiel -j* angegeben, 8.2 g (79 %) Methyl-5-0-( 1 -adamantylcarbonyl)-2,3-0-isopropyliden-α-D-ribofuranosid rein isoliert.
IH-NMR (CDC13): d 4.93 (d, IH, 4.4Hz; H-l); 4.70 (dd, IH, 6.9Hz, 4.4Hz; H-2); 438 (dd, IH, 6.9Hz, 2.9Hz; H-3); 4.31 (ddd, IH, 43Hz, 3.6Hz, 2.9Hz; H-4); 4.25 (dd, IH, 11.8Hz, 3.6Hz; H-5a); 4.19 (dd, IH, 11.8Hz, 4.3Hz; H-5b); 3.50 (s, 3H; OMe); 1.58, 133 (je s, je 3H; O-lsopropyliden); 2.03 (m, 3H), 1.90 und 1.70 (je m, je 6H; O-Adamantylcarbonyl).
13C-NMR (CDC13): d 103.8 (C-l); 81.4, 813, 79.8 (C-2, C-3, C-4); 64.4 (C-5); 56.6 (OMe); 116.3, 26.3, 26.0 (O-lsopropyliden); 179.2, 40.6, 39.2, 36.7, 28.2 (O-Adamantylcarbonyl).
Beispiel 17: MethyI-2,3-0-isopropyliden-5-0-(4-methylbenzoyl)-α-D-ribofuranosid
Eine Suspension von 3.8 g (1583 mmol) Natriumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur portionsweise mit einer Lösung von 45.0 g (146.1 mmol) 23-0-lsopropyliden-5-0-(4-methylbenzoyl)-α ß-D-ribofuranose in 150 ml Tetrahydrofuran versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde, bei einer Temperatur von -30 bis -25 °C, porüonsweise eine Lösung von 15.0 ml (20.0 g, 158.5 mmol) Dimethylsulfat in 25 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und erst 2 Stunden bei -25 °, dann 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit eiskaltem Wasser versetzt und zweimal mit Cyclohexan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet Aus dem nach Abdampfen des Lösungsmittels resultierenden Sirup wurden säulenchromatographisch (Cyclohexan/Ethylacetat 5/1) 36.4 g (77.4 %) Methyl-23-0-isopropyliden-5-0-(4-methylbenzoyl)-α-D-ribofuranosid isoliert.
IH-NMR (CDC13): d 4.98 (d, IH, 4.2Hz; H-l); 4.75 (dd, IH, 6.9Hz, 4.2Hz; H-2); 4.70 (dd, IH, 6.9Hz, 2.7Hz; H-3); 4.44 (m, 2H; H-4 und H-5b); 4.49 (dd, IH, 12.5Hz, 5.0Hz; H-5a); 3.50 (s, 3H; OMe); 1.60, 1.38 (je s, je 3H; O-Isopropyliden); 7.92, 7.28 (je d, je 2H) und 2.42 (s.3H; O-Methylbenzoyl) .
13C-NMR (CDC13): d 103.9 (C-l); 81.6, 81.4, 79.8 (C-2, C-3, C-4); 65.0 (C-5); 56.7 (OMe); 1163.263, 26.1 (O-Isopropyliden); 167.6, 145.2, 130.7, 130.3. 128.0, 22.0 (O-Methylbenzoyl).
Beispiel 18: MethyI-5-O-(tert-butyldiphenylsilyl)-23-0-isopropyliden-α-D-ribofuranosid
Eine Lösung von 43.0 g (226.3 mmol) 2,3-O-Isopropyliden-α ß-D-ribofuranose und 62.5 g (227.5 mmol) tert-Butyldiphenylchlorsilan in 250 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei einer Temperatur von 10 °C portionsweise mit 21.5 g (316.2 mmol) Imidazol versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform und eiskaltem Wasser versetzt und mit verd. Schwefelsäure neutralisiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet Der nach Abdampfen des Lösungsmittels resultierende Sirup wurde in 600 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgenommen, unter Rühren bei Raumtemperatur portionsweise mit 8.0 g (266.7 mmol) Natriumhydrid (80% in Paraffin) und nach einer Stunde, ebenfalls portionsweise, mit 25.0 ml (221 mmol) Methyltrifluormethansulfonat (Methyltriflat) versetzt Nach weiteren 2 h wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand zwischen Cyclohexan und Wasser verteilt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet Aus dem nach Abdestillieren des Lösungsmittels verbliebenen Rückstand wurden säulenchromatographisch (Ethylacetat/Cyclohexan 2/1) 33.2 g (332%)
Figure imgf000026_0001
IH-NMR (CDC13): d 5.05 (d, lH,3.6Hz; H-l); 4.7-4.8 ( , 2H; H-2 und H-3); 4.22 (m, IH; H-4); 3.83 (dd, IH, 11.1Hz, 33Hz; H-5a); 3.76 (dd, IH, 11.1Hz, 3.0Hz; H-5b); 3.52 (s, 3H; OMe); 1.59, 138 (je s, je 3H; O-Isopropyliden); 7.65-7.72 (m, 4H), 7-36-7.47 (m, 6H) und 1.07 (s, 9H; O-tert-Butyldiphenylsilyl).
13C-NMR (CDC13): d 104.6 (C-l); 82.4, 81.7, 81.4 (C-2, C-3 und C-4); 65.5 (C-5); 57.0 (OMe); 115.2, 263, 26.0 (O-Isopropyliden); 136.5, 130.8, 128.7, 27.2, 19.5 (O-tert-Butyldiphenylsilyl). IV Herstellungheispiel für Verbindungen gemäß Formel TV
Beispiel 19: Methyl-5-O-pivaloyl-α-D-ribofuranosid
Eine Lösung von 173 g (60.1 mmol)
Methyl-23-0-isopropyliden-5-0-pivaloyl-α-D-ribofuranosid in 150 ml 90 %-iger Essigsäure wurde bei einer Temperatur von 48° C 1.5 Stunden gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungmittels wurde der Rückstand in Butylacetat aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wenig Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet Aus dem nach Abdampfen des Lösungsmittels resultierenden Sirup wurden säulenchromatographisch (Cyclohexan/Ethylacetat 1/1) 12.9 g (863 % d. Th.) MethyI-5-O-pivaloyl-α-D-ribofuranosid isoliert.
IH-NMR (CDC13): d 4.94 (d, IH, 4.4Hz; H-l); 4.11 (dd, IH, 6.4Hz, 4.4Hz; H-2); 3.96 (dd. IH. 6.4Hz. 3.0Hz; H-3); 4.19 (m, 2H; H-4 und H-5b); 4.27 (dd, IH, 13.1Hz, 5.0Hz; H-5a); 3.48 (s, 3H; OMe); 1.21 (s, 9H; O-Pivaloyl).
13C-NMR (CDC13): d 103.4 (C-l); 72.2, 71.6 (C-2. C-3); 83.0 (C ); 64.4 (C-5); 56.1 (OMe); 179.5. 39.5, 27.6 (O-Pivaloyl).
Beispiel 20: Methyl-5-0-(3-cyclohexylpropionyl)-α-D-ribofuranosid
Eine Lösung von 2.7 g (7.9 mmol)
Melhyl-5-0-(3-cyclohexylpropionyl)-23-0-isopropyliden-α-D-ribofuranosid in 100 ml Acetonitril wurden bei einer Temperatur von 0° C portionsweise mit 2 ml (8.9 mmol) 35 %-iger Tetrafluorborsäure versetzt und 13 Stunden bei 0° C gerührt. Nach Zugabe von 2 ml (14.4 mmol) Triethylamin wurde das Lösungsmittel entfernt und der verbliebene Rückstand in 300 ml Dichlormethan aufgenommen. Die Lösung wurde erst mit 5 %-iger Schwefelsäure, dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, schließlich mit Wasser extrahiert und über Natriu sulfat getrocknet Aus dem nach Abdampfen des Lösungsmittels resultierenden Sirup wurden säulenchromatographisch (Cyclohexan/Ethylacetat 2 1) 2.0 g (84 %) Methyl-5-0-(3cyclohexylpropionyl)-α-D-ribofuranosid isoliert.
IH-NMR (CDC13): d 4.89 (d, IH, 4.5Hz; H-l); 4.04 (dd, IH, 6.4Hz, 4.5Hz; H-2); 3.86 (dd, IH, 6.4Hz, 3.3Hz; H-3); 4.26 (dd, IH, 133Hz, 5.4Hz; H-5a); 4.11 (m, 2H; H-4 und H-5b); 3.43 (s, 3H; OMe); 228, 1.63. 1.45, 1.14, 0.84 (O-Cyclohexylpropionyl).
13C-NMR (CDC13): d 1033 (C-l); 72.1, 71.6 (C-2, C-3); 82.8 (C-4); 643 (C-5); 56.2 (OMe); 175.2, 37.5, 332, 323, 32.0, 26.7, 26.6, 26.4 (O-Cyclohexylpropionyl).
Beispiel 21: Methyl-5-O-(l-adamantylcarbonyi)-α-D-ribofuranosid
Eine Lösung von 7.7 g (21.0 mmol)
Methyl-5-0-(l-adamantylcarbonyl)-2,3-0-isopropyliden-α-D-ribofuranosid in 150 ml Acetonitril wurde bei einer Temperatur von 0° C portionsweise mit 6.0 ml (29 mmol) 35 %-iger Tetrafluorborsäure versetzt und 1.5 Stunden bei 0 C gerührt Nach Zugabe von 6.0 ml (4.4 g, 43 mmol) Triethylamin wurde das Lösungsmittel entfernt und der verbliebene Rückstand mit 100 ml Dichlormethan aufgenommen. Diese Lösung wurde erst mit 5 %-iger Schwefelsäure, dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, schließlich mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet Aus dem nach Abdampfen des Lösungsmittels resultierenden Sirup wurden säulenchromatographisch (Cyclohexan/Ethylacetat 3/1) 5.6 g (82 %) Methyl-5-0-(l-adamantylcarbonyl)-α-D-ribofuranosid isoliert
IH-NMR (CDC13): d 4.96 (d, IH, 4.5Hz; H-l); 4.14 (dd, IH, 6.4Hz, 4.5Hz; H-2); 3.96 (dd, IH, 6.4Hz, 3.0Hz; H-3); 4.26 (dd, IH, 13.3Hz, 5.1Hz; H-5a); 4.2 (m, 2H; H-4 und H-5b); 3.50 (s, 3H; OMe); 2.03 (m, 3H), 1.88 (m, 6H) und 1.70 (m, 6H; O-Adamantylcarbonyl).
13C-NMR (CDC13): d 1033 (C-l); 723, 71.6 (C-2, C-3); 832 (C-4); 64.1 (C-5); 56.1 (OMe); 178.7, 41.7, 39.2, 36.6, 28.1 (O-Adamantylcarbonyl). Beispiel 22: Methyl-5-0-(4-methylbenzoyl)-α-D-ribofuranosid
Eine Lösung von 35.5 g (1102 mmol)
Methyl-23-0-isopropyliden-5-0-(4-methylbenzoyl)-α-D-ribofuranosid in 350 ml Acetonnitril wurde bei einer Temperatur von 0° C porüonsweise mit einer Lösung von 0.5 ml (0.85 g, 5.7 mmol) Trifluormethansulfonsäure in 12 ml Wasser versetzt und über Nacht bei 0° C gerührt. Dann wurde der pH-Wert der Mischung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf ca. 7 gebracht und die ausgefallenen Salze abfiltriert. Aus dem nach Abdampfen des Lösungsmittels resultierenden Sirup wurden säulenchromatographisch (Cyclohexan/Ethylacetat 1/1) 25.6 g (82.4 %) Methyl-5-0-(4-methylbenzoyl)-α-D-ribofuranosid rein isoliert.
IH-NMR (CDC13): d 4.98 (d, IH, 4.4Hz; H-l); 4.17 (dd, IH, 6.2Hz, 4.4Hz; H-2); 4.01 (dd, IH, 6.2Hz, 3.4Hz; H-3); 4.31 (dt, IH, 43Hz, 3.5Hz, 3.5Hz; H ); 4.53 (dd, IH, 12.1Hz, 3.5Hz; H-5a); 4.42 (dd, IH, 12.1Hz, 4.5Hz); 3.50 (s, 3H; OMe); 7.91, 7.24 (je d, je 2H) und 2.40 (s, 3H; O-Methylbenzoyl).
13C-NMR (CDC13): d 103.6 (C-l); 72.2, 71.7 (C-2, C-3); 83.1 (C-4); 64.8 (C-5); 56.2 (OMe); 167.6, 145.2, 130.1-130.8, 21.9 (O-Methylbenzoyl). Beispiel 23: Methyl-5-0-(tert-butyldiphenylsilyl)-α-D-ribofuranosid
Eine Lösung von 29.2 g (66.0 mmol)
Methyl-5-0-(tert-butyldiphenylsilyl)-2,3-0-isopropyliden-α-D- ribofuranosid wurde mit 100 ml 70 %iger Essigsäure bei Raumtemperatur versetzt und über Nacht bei 60 °C gerührt Der nach dem Abdampfen der Essigsäure verbliebene Rückstand wurde im Dichlormethan gelöst und mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und Wasser extrahiert Aus_ dem nach Abdampfen des Lösungsmittels resulürenden Sirup wurden säulenchromatographisch (Cyclohexan/Ethylacetat 20/1) 19.9 g (75 %) Methyl-5-0-(tert-butyldiphenylsilyl)-α-D-ribofuranosid isoliert
IH-NMR (CDC13): d 4.95 (d, IH, 4.4Hz;; H-l); 423 (dd, IH, 5.8Hz, 4.4Hz; H-2); 4.08-4.16 (m, 2H; H-3 und H-4); 3.77 (d, 2H, 32Hz; H-5a und H-5b); 3.49 (s, 3H; OMe); 7.64-7.70 (m, 4H), 735-7.44 (m, 6H) und 1.08 (s, 9H; O-tert-Butyldiphenylsilyl).
13C-NMR (CDC13): d 103.9 (C-l); 72.8, 72.0 (C-2 und C-3); 86.4 (C-4); 64.7 (C-5); 56.2 (OMe); 136.6, 134.1, 130.8, 128.7, 272, 19.6 (O-tert-Butyldiphenylsilyl).
V Herstellungsheispiele für Verbindungen gemäß Formel V
Beispiel 24: Methyl-5-O-pivaIoyl-2-3-O-sulfuryl-α-D-ribofuranosid
Eine Lösung von 11.5 g (46.4 mmol) Methyl-5-O-pivaloyl-α-D-ribofuranosid in einem Gemisch von 100 ml Butylacetat und 31 ml Triethylamin wurde bei einer Temperatur von 0° C portionsweise mit einer Lösung von 5.6 ml (9.4 g, 72.4 mmol) Sulfurylchlorid in 40 ml Butylacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1.5 Stunden gerührt und dann mit 100 ml eiskaltem Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde erst mit 5 %-iger Schwefelsäure, dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, schließlich mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet Aus dem nach Abdampfen des Lösungsmittels resultierenden Sirup wurden säulenchromatographisch (Cyclohexan/Ethylacetat 2/1) 12.1 g (84.2 %) Methyl-5-0-pivaloyl-2,3-0-sulfuryl-α-D-ribofuranosid isoliert
IH-NMR (CDC13): d 5.20 (d, IH, 3.6Hz; H-l); 5.09 (dd. IH, 7.6Hz, 3.6Hz; H-2); 5.06 (dd, IH, 7.6Hz, 3.9Hz; H-3); 4.50 ( , IH; HA); 4.41 (dd, IH, 12.1Hz, 43Hz; H-5a); 4.32 (dd, IH, 12.1Hz, 3.9Hz; H-5b); 335 (s, 3H; OMe); 1.22 (s, 9H; O-Pivaloyl).
13C-NMR (CDC13): d 101.2 (C-l); 81.0, 80.3, 78.5 (C-2, C-3, C-4); 62.4 (C-5); 56.3 (OMe); 179.1, 39.0, 27.4 (O-Pivaloyl).
Beispiel 25: Methyl-5-O-(l-adamantylcarbonyl)-23-O-sulfuryl-α-D-ribofuranosid
Eine Lösung von 5.5 g (16.9 mmol) Methyl-5-0-(l-adamantylcarbonyl)-α-D-ribofuranosid in einem Gemisch von 50 ml Butylacetat und 13.8 ml (10 g, 100 mmol) Triethylamin wurde bei einer Temperatur von 0° C portionsweise mit einer Lösung von 3.4 g (25.2 mmol) Sulfurylchlorid in 15 ml Butylacetat versetzt Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1.5 Stunden gerührt und dann mit 50 ml eiskaltem Wasser versetzt. Die organische Phase wurde erst mit 5 %-iger Schwefelsäure, dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, schließlich mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet Aus dem nach Abdampfen des Lösungsmittels resultierenden Sirup wurden säulenchromatographisch (Cyclohexan Ethylacetat 3/1) 4.9 g (75 %) Methyl-5-0-( 1 -adamanty lcarbonyl)-2,3-0-sulfuryl-α-D- ribofuranosid rein isoliert.
IH-NMR (CDC13): d 5.21 (d, IH, 3.7Hz; H-l); 5.0-5.15 (m, 2H; H-2 und H-3); 4.50 (q, IH, 3.8Hz; H-4); 4.40 (dd, IH, 12.2Hz, 4.3Hz; H-5a); 431 (dd, IH, 12.2Hz, 3.6Hz; H-5b); 3.53 (s, 3H; OMe); 2.1 (m, 3H), 1.9 und 1.7 (je m, je 6H; O-Adamantylcarbonyl).
13C-NMR (CDC13): d 101.3 (C-l); 81.1, 80.4, 78.6 (C-2, C-3, C-4); 622 (C-5); 56.3 (OMe); 179.0, 41.3, 392, 36.8, 28.1 (O-Adamantylcarbonyl).
Beispiel 26: Methyl-5-0-(4-methylbenzoyl)-23-0-sulfuryl-α-D-ribofuranosid
Eine Lösung von 24.1 g (85.4 mmol) Methyl-5-0-(4-methylbenzoyl)-α-D-ribofuranosid in einem Gemisch von 200 ml Butylacetat und 55.6 ml (40.4 g, 399 mmol) Triethylamin wurde bei einer Temperatur von 0° bis 5° C portionsweise mit einer Lösung von 10.3 ml (17.3 g, 128 mmol) Sulfurylchlorid in 80 ml Butylacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 13 Stunden gerührt und dann mit 200 ml eiskaltem Wasser versetzt Die organische Phase wurde erst mit 5 %iger Schwefelsäure, dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, schließlich mit Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet
Die Lösung wurde bis zur Hälfte eingeengt und über Nacht bei 0° C aufbewahrt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Es wurden 24.3 g (82.7 %) Methyl-5-0-(4-methylbenzoyl)-2,3-0-sulfuryl-α-D-ribofuranosid gewonnen.
IH-NMR (CDC13): d 5.23 (d, IH, 4.2Hz; H-l); 5.10 (dd, IH, 7.5Hz, 4.2Hz; H-2); 522 (dd, IH, 7.5Hz, 3.6Hz; H-3); 4.62 (pseudo-q, IH, 3.3Hz; H-4); 4.66 (dd, IH, 10.8Hz, 3.8Hz; H-5a); 4.56 (dd, IH, 10.8Hz, 2.7Hz; H-5b); 3.54 (s, 3H; OMe); 7.90 und 7.28 (je d, je 2H. 8.2Hz) und 2.43 (s, 3H; O-Methylbenzoyl).
13C-NMR (CDC13): d 101.3 (C-l); 81.0, 80.3, 78.6 (C-2, C-3 und C-4); 62.8 (C-5); 563 (OMe); 167.2, 145.7, 130.6, 22.0 (O-Methylbenzoyl).
Beispiel 27: MethyI-5-O-(tert-butyldiphenylsilyI)-23-0-sulfuryl-α-D-ribofuranosid
Eine Lösung von 7.9 g (19.7 mmol) Methyl-5-0-(tert-butyldiphenylsilyl)-α-D-ribofuranosid in einem Gemisch von 80 ml Dichlormethan und 9.5 ml Triethylamin wurde bei einer Temperatur von 10° C portionsweise mit einer Lösung von 3.1 g (23 mmol) Sulfurylchlorid in 10 ml Dichlormethan versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde mit eiskaltem Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Aus dem Rückstand wurden säulenchromatographisch (Cyclohexan/Ethylacetat 2/1) 6.6 g (72.2 %) Methyl-5-0-(tert-butyldiphenylsilyl)-2,3-0-sulfuryl-α-D-ribofuranosid isoliert.
IH-NMR (CDC13): d 5.20 (d, IH, 4.1Hz; H-l); 5.06 (dd, IH, 73Hz, 4.1Hz; H-2); 5.28 (dd. IH, 7.3Hz, 3.2Hz; H-3); 4.38 (pseudo-q, IH, 3.2Hz; H-4); 3.90 (dd, IH, 11.0Hz, 2.9Hz; H-5a); 3.86 (dd, IH, ll.OHz, 3.4Hz; H-5b); 3.50 (s, 3H; OMe); 7.6-7.7 (m, 4H), 7.4-7.5 (m, 6H) und 1.08 (s, 3H; O-tert-Butyldiphenylsilyl).
13C-NMR (CDC13): d 101.6 (C-l); 81.8, 81.0, 81.0 (C-2, C-3 und C-4); 63.4 (C-5); 56.4 (OMe); 136.5, 133.3, 131.1, 128.9, 273 und 19.6 (O-tert-Butyldiphenylsilyl).
Beispiel 28: Methyl-2 -0-sulfuryl-5-0-triphenylmethyl-α/ß-D-ribofuranosid
Einer Lösung von 10.0 g (24.6 mmol) Me-hyl-5-O-triphenylmethyl-α/ß-D-τibofuranosid in 100 ml trockenem Ethylacetat wurden zunächst 9.0 ml (64.6 mmol) Triethylamin und anschließend bei einer Temperatur von -30°C langsam und unter heftigem Rühren 2.4 ml (29.9 mmol) Sulfurylchlorid zugesetzt Nach Entfernung des Kühlbades wurde drei Stunden weitergerührt Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 10 %-iger wäßriger Salzsäure extrahiert und mit Wasser neutralgewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel am Rotationsdampfer abgezogen und aus dem verbliebenen Rückstand wurden 7.3 g (63 %) Methyl-2,3-0-sulfuryl-5-0-triphenylmethyl-ß-D-ribofuranosid und 2.6 g (22 %) Meüιyl-23-0-sulfuryl-5-0-triphenylmethyl-α-D-ribofuranosid chromatographisch (Ethylacetat/Benzin 1/10) isoliert. α-Anomer:
IH-NMR (CDC13): d 5.29 (d, IH, 33Hz; H-l); 5.16 (dd, IH, 73Hz, 3.5Hz; H-2); 5.13 (dd, IH, 7.3Hz, 2.3Hz; H-3); 4.41 (m, IH; H^); 331 (dd, IH, 10.6Hz, 3.8Hz; H-5a); 3.26 (dd, IH, 10.6Hz, 3.0Hz; H-5b); 3.53 (s, 3H; OMe); 7.45-720 (m, 15H; O-Triphenylmethyl).
13C-NMR (CDC13): d 101.6 (C-l), 80.1, 81.0, 82.0 (C-2, C-3 und C-4); 63.0 (C-5); 56.5 (OMe); 144.2, 1293-1283, 88.0 (O-Triphenylmethyl). ß-Anomer:
IH-NMR (CDC13): d 5.15 (s, IH; H-l); 5.02 (d, IH, 6.2Hz; H-2); 5.18 (dd, IH, 62Hz, 1.3Hz; H-3); 432 (ddd, IH, 8.0Hz, 52Hz, 13Hz; H-4); 3.35 (dd, IH, 10.0Hz, 5.2Hz; H-5a); 3.23 (dd, IH, 10.0Hz, 8.0Hz; H-5b); 323 (s, 3H; OMe); 72-7.5 (m, 15 H; O-Triphenylmethyl).
13C-NMR (CDC13): d 107.7 (C-l); 84.2, 85.3, 87.0 (C-2, C-3 und C-4); 63.6 (C-5); 56.0 (OMe); 144.3, 129.6-128.1, 88.1 (O-Triphenylmethyl).
VI Herstellungsheispiele für Verbindungen gemäß Formel VI
Beispiel 29: Methyl-3-desoxy-5-0-pivaloyl-α-D-erythropentofuranosid
Eine Lösung von 11.5 g (35.5 mmol) Methyl-5-0-pivaloyl-2,3-0-sulfuryl-α-D-ribofuranosid in 100 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei einer Temperatur von 40° C portionsweise mit 1.9 g (50.2 mmol) Natriumborhydrid versetzt und 10 Stunde bei 40° C gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der verbliebene Rückstand in 200 ml einer Mischung aus 2.5 1 Tetrahydrofuran, 143 ml konzentrierter Schwefelsäure und 5.2 ml Wasser 30 Minuten gerührt. Nach Neutralisation mit festem Natriumhydrogencarbonat wurde das Gemisch mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und aus dem verbliebenen Rückstand wurden säulenchromatographisch (Cyclohexan/Ethylacetat 3/1) 6.7 g (81.4 %) Methyl-3-desoxy-5-0-pivaloyl-α-D-erythropentofuranosid isoliert
IH-NMR (CDC13): d 4.88 (d, IH, 43Hz; H-l); 4.31 (m, IH; H-2); 2.05 (ddd, IH, 12.7Hz, 8.1Hz, 5.2Hz; H-3a); 1.96 (ddd, IH, 12.7Hz, 8.1Hz, 7.6Hz; H-3b); 4.42 (m, IH; H-4); 4.15 (dd, IH. 11.8Hz, 3.6Hz; H-5a); 4.05 (dd, IH, 11.8Hz, 4.6Hz; H-5b); 3.48 (s, 3H, OMe); 121 (s, 9H;' O-Pivaloyl).
13C-NMR (CDC13): d 103.5 (C-l); 72.3 (C-2); 34.4 (C-3); 75.0 (C-4); 66.4 (C-5); 55.7 (OMe); 179.6, 39.1, 27.4 (O-Pivaloyl).
Beispiel 30: Methyl-5-0-(l-adamantylcarbonyl)-3-desoxy-α-D-erythropentofuranosid
Aus 4.3 g (11 mmol) Methyl-5-0-(l-adamantylcarbonyl)-2,3-0-sulfuryl-α-D-ribofuranosid und 0.5 g (132 mmol) Natriumborhydrid bei Verwendung von 150 ml eines Gemisches von 1500 ml Tetrahydrofuran, 1.6 ml Wasser und 4.7 ml konzentrierter Schwefelsäure wurden, nach Aufarbeitung wie in Beispiel 29 angegeben, säulenchromatographisch (Cyclohexan/Ethylacetat 2/1) 23 g (73 %) Memyl-5-0-(l-adamantylcarrx)nyl)-3-desoxy-α-D-erythropentofuranosid isoliert.
IH-NMR (CDC13): d 4.89 (d, IH, 4.4Hz; H-l); 4.32 (dt, IH, 7.7Hz, 7.7Hz, 4.4Hz; H-2); 1.90-2.15 (m, 2H; H-3a und H-3b); 4.41 (m, IH; H-4); 4.14 (dd, IH, 11.8Hz, 3.6Hz; H-5a); 4.03 (dd, IH, 11.8Hz, 4.4Hz; H-5b); 3.48 (s, 3H; OMe); 2.05 (m, 3H), 1.9 und 1.7 (je m, je 6H; O-Adamantylcarbonyl).
13C-NMR-(CDC13): d 103.6 (C-l); 72.5 (C-2); 34.6 (C-3); 75.3 (C-4); 66.2 (C-4); 56.1 (OMe); 175.8, 40.8, 39.3, 36.8, 28.2 (O-Adamantylcarbonyl).
Beispiel 31: Methyl-3-desoxy-5-0-(4-methylbenzoyl)-a-D-erythropentofuranosid
Aus 18.6 g (54.1 mmol) Methyl-5-0-(4-methyIbenzoyl)-2,3-0-sulfuryl-a-D-ribofuranosid und 236 g (67.7 mmol) Natriumborhydrid bei Verwendung eines Gemisches von 600 ml Tetrahydrofuran, 0.7 ml Wasser und 1.95 ml konz. Schwefelsäure wurden, nach Aufarbeitung wie in Beispiel 2.9 angegeben, säulenchromatographisch (Cyclohexan/Ethylacetat 3/1) 11.7 g (813 %) Methyl-3-desoxy-5-0-(4-methylbenzoyl)-a-D-erythropentofuranosid isoliert.
IH-NMR (CDC13): d 4.92 (d, IH, 4.3Hz; H-l); 4.36 (dt IH, 8.0Hz, 8.0Hz, 43Hz; H-2); 2.15 (ddd, IH, 12.7Hz, 8.0Hz, 5.0Hz; H-3a); 2.05 (dt, IH, 12.7Hz, 8.0Hz, 8.0Hz; H-3b); 4.54 (ddt, IH, 8.0Hz, 5.0Hz, 4.9Hz, 3.5Hz; H-4); 4.40 (dd, IH, 11.8Hz, 3.5Hz; H-5a); 4.27 (dd, IH, 11.8Hz, 4.9Hz; H-5b); 3.48 (s, 3H; OMe); 7.9, 7.2 (je d, je 2H) und 2.4 (s, 3H; O-Methylbenzoyl).
13C-NMR (CD13): d 103.6 (C-l); 723 (C-2); 34.4 (C-3); 75.1 (C^); 66.8 (C-5); 55.7 (OMe); 167.6. 144.9, 130.0-130.6, 21.8 (O-Methylbenzoyl). Betspiel 32: Methyl-5-0-(.ert-butyldiphenylsilyl)-3-desoxy-α-D-ervthropentofuranosid
Eine Lösung von 6.0 g (12.9 mmol)
MeΛyl-5-0-(tert-butyldφhenylsUyl)-2,3-0-sulfui7l-α-D-ribofuranosid in 50 ml NjNf-Dimethylformamid wurde bei einer Temperatur von 40° C portionsweise mit 0.65 g (17.2 mmol) Natriumborhydrid versetzt und 8 Stunde bei 40° C gerührt Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der verbliebene Rückstand in einer Mischung aus 170 ml Tetrahydrofuran, 0.17 ml konzentrierter Schwefelsäure und 03 ml Wasser 30 Minuten gerührt Nach Neutralisation mit festem Natriumhydrogencarbonat wurde mit Natriumsulfat getrocknet filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt Aus dem verbliebenen Rückstand wurden säulenchromatographisch (Cyclohexan/Ethylacetat 5/1) 3.9 g (783 %) Methyl-5-0-(tert-butyldiphenylsüyl)-3-desoxy-α-D-erytiιropentofuranosid isoliert
IH-NMR (CDC13): d 4.89 (d, IH, 4.4Hz; H-l); 4.39 (dt, IH, 8.oHz.8.0Hz, 4.4Hz; H-2); 2.24 (ddd, IH, 12.4Hz, 8.0Hz, 4.5Hz; H-3a); 1.92 (dt IH, 12.4Hz, 8.0Hz, 8.0Hz; H-3b); 4.30 (dq, IH, 8.0Hz, 4.2Hz, 42Hz, 42Hz; H-4); 3.72 (dd, IH, 10.9 Hz, 3.9Hz; H-5a); 3.62 (dd, IH, 10.9Hz, 3.7 Hz; H-5b); 330 (s, 3H; OMe).7.65-7.75 (m.4H).735-7.45 (m, 6H) und 1.08 (s, 3H; O-tert-Butyldiphenylsilyl).
13C-NMR (CDC13): d 103.6 (C-l); 72.6 (C-2); 34.3 (C-3); 78.1 (C ); 66.6 (C-5); 55.8 (OMe); 136.6, 134.3, 130.6, 128.6, 272, 19.6 (O-tert-Butyldiphenylsilyl).
Analog wurden hergestellt:
Beispiel 33: Methyl-5-0-acetyl-3-desoxy-α-D-erythropentofuranosid
IH-NMR (CDC13): d 4.90 (d, IH.4.4Hz; H-l); 4.30 (dt, 7.6Hz, 7.6Hz, 4.4Hz; H-2); 1.95-2.05 (m, 2H; H-3a und H-3b); 4.42 (ddt, IH, 7.9Hz, 5.7Hz, 5.7Hz, 32Hz; H-4); 4.18 (dd. IH, 11.9Hz, 32Hz; H-5a); 4.02 (dd, IH, 11.9Hz, 5.6Hz; H-5b); 3.50 (s, 3H; OMe); 2.11 (s, 3H; O-Acetyl).
13C-NMR (CDC13): 103.7 (C-l); 72.3 (C-2); 34.6 (C-3); 75.1 (C-4); 66.9 (C-5); 56.0 (OMe); 1723, 21.2 (O-Acetyl).
Beispiel 34: Methyl-3-desoxy-5-O-isobutyryl-α-D-erythropentofuranosid 1H-NMR (CDC13): d 4.90 (d, IH, 4.5Hz; H-l); 4.30 (dt, IH, 8Hz, 8Hz, 4.5Hz; H-2); 1.95-2.05 (m, 2H; H-2a und H-2b); 4.40 (m, IH; H-4); 4.15 (dd, IH, 12Hz, 3.5Hz; H-5a); 4.05 (dd, IH, 12Hz, 5.0 Hz; H-5b); 330 (s, 3H; OMe); 2.60 (septet, IH) und 120 (d, 6H; O-lsobutyryl).
13C-NMR (CDC13): d 103.5 (C-l); 72.3 (C-2); 343 (C-3); 75.0 (C-4); 66.6 (C-5); 55.8 (OMe); 178.3, 342, 19.2 (O-Isobutyryl).
Beispiel 35: Methyl-5-0-(3-cyclohexylpropionyl)-3-desoxy-α-D-erythropentofuranosid
IH-NMR (CDC13): d 4.90 (d, IH, 4.5Hz; H-l); 4.31 (dt, IH, 8Hz, 8Hz, 4.5Hz; H-2); 1.95-2.05 (m, 2H; H-3a und H-3b); 4.40 (m, IH; UA); 4.15 (dd, IH, 11.5Hz; 3.5Hz; H-5a); 4.05 (dd, IH, 113Hz, 43Hz; H-5b); 3.50 (s, 3H; OMe); 2.30, 1.65, 1.45, 1.15, 0.85 (O-Cyclohexylpropionyl).
13C-NMR (CDC13): d 103.5 (C-l); 723 (C-2); 34.4 (C-3); 75.1 (C-4); 663 (C-5); 55.7 (OMe); 175.5, 37.5, 33.0, 32.5, 32.0, 26.5 (O-Cyclohexylpropionyl).
Beispiel 36: Methyl-3-desoxy-5-O-(4-phenylbenzoyl)-α-D-erythropentofuranosid
IH-NMR (CDC13): d 4.93 (d, IH, 4.5Hz; H-l); 4.35 (dt, IH, 8Hz, 8Hz, 4.5Hz; H-2); 2.05-2.15 (m, 2H; H-3a und H-3b); 435 (m, IH; H-4); 4.40 (dd, IH, 12Hz, 3.5Hz; H-5a); 4.25 (dd, IH, 12Hz, 5Hz; H-5b); 3.48 (s, 3H; OMe); 7.6-8.2 (m, 9H; O-Phenylbenzoyl).
13C-NMR (CDC13): d 103.6 (C-l); 72.4 (C-2); 34.4 (C-3); 75.1 (C^t); 66.9 (C-5); 55.7 (OMe); 167.5. 147.0, 141.0. 128.1-131.4 (O-Phenylbenzoyl).
Beispiel 37: Methyl-5-0-(4-brombenzoyl)-3-desoxy-α-D-erythropentofuranosid
IH-NMR (CDC13): 4.92 (d, IH, 4.4Hz; H-l); 4.34 (m, IH; H-2); 2.0-2.2 (m. 2H. H-3a und H-3b); 4.54 (m, IH; H-4); 4.42 (dd, IH, 11.8Hz, 3.4Hz; H-5a); 4.28 (dd, IH, 11.8Hz, 52Hz; H-5b); 3.50 (s, 3H; OMe); 7.9 und 7.6 (je d. je 2H; O-Brombenzoyl).
13C-NMR (CDC13): d 103.7 (C-l); 72.4 (C-2); 34.8 (C-3); 75.2 (C-4); 67.4 (C-5); 56.0 (OMe); 167.0, 132.9, 1323, 129.8, 129.4 (O-Brombenzoyl).
Beispiel 38: Methyl-3-desoxy-3-fluor-5-O-pivaloyl-α-D-xylofuranosid
Eine Lösung von 1.4 g (4.5 mmol) Methyl-5-0-pivaloyl-2,3-0-sulfuryl-α-D-ribofuranosid in 10 ml Dichlormethan wurde mit 1.47 g (4.9 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der verbliebene Rückstand in einer Mischung aus 35 ml Tetrahydrofuran, 0.16 ml Wasser und 0.5 g konz. Schwefelsäure 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Nach Neutralisation mit Pyridin, Trocknung über Natriumsulfat, Filtration und Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand säulenchromatographisch (Cyclohexan/Ethylacetat 3/1) gereinigt Es wurden 0.62 g (59 %) einer ungefähren 6:1 -Mischung aus Methyl-3-desoxy-3-fluor-5-0-pivaloyl-α-D-xylofuranosi und Methyl-2-desoxy-2-fluor-5-0-pivaloyl-α-D-arabinofuranosid isoliert
Methyl-3-desoxy-3-fluor-5-0-pivaloyl-α-D-xylofuranosid
IH-NMR (CDC13): d 5.10 (d, IH, 4.7Hz; H-l); 4.97 (ddd, IH, 53.1Hz; 33Hz; 2.2Hz; H-3); 3.50
(s, 3H; OMe); 1.32 (s, 9H; O-Pivaloyl).
13C-NMR (CDC13): d 102.4 (3.9Hz; C-l); 77.1 (28.7Hz) und 76.4 (20.0Hz; C-2 und C^); 97.6 (186.0; C-3); 61.7 (11.9Hz; C-5); 56.4 (OMe); 179.5, 39.1, 273 (O-Pivaloyl).
Methyl-2-desoxy-2-fluor-5-0-pivaloyl-α-D-arabinofuranosid
IH-NMR (CDC13):d 4.84 (dd, IH, 50.2Hz, 1.4Hz; H-2); 3.42 (s, 3H; OMe); 1.32 (s, 9H;
O-Pivaloyl).
13C-NMR (CDC13): d 106.8 (343Hz; C-l); 100.0 (186.2Hz; C-2); 55.3 (OMe); 179.5, 39.1, 273 (O-Pivaloyl).
Beispiel 39: Methyl-3-brom-3-desoxy-5-0-pivaloyl-α-D-xylofuranosid
Wurden analog Beispiel 38, aber unter Verwendung von Tetrabutylammoniumbromid, hergestellt
IH-NMR (CDC13): d 5.14 (d, IH, 4.4Hz; H-l); 3.55 (s, 3H; OMe); 1.22 (s, 9H; O-Pivaloyl).
13C-NMR (CDC13): d 102.6 (C-l); 763, 79.5 (C-2 und C-4); 54.1 (C-3); 65.7 (C-5); 56.7
(OMe);
179.6, 39.1, 27.4 (O-Pivaloyl).
Beispiel 40: Methyl-3-desoxy-3-iod-5-0-pivaloyl-α-D-xylofuranosid
Eine Lösung von 0.30 g (0.97 mmol) Melhyl-5-0-pivaloyl-2,3-0-sulfuryl-α-D-ribofuranosid in 20 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 0.29 g (1.9 mmol) Natriumiodid 1 h bei 50 °C und anschließend 7 h bei 80 °C gerührt. Der nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhaltene Rückstand wurde in einem Gemisch aus tert-Butylmethy lether und Wasser aufgenommen, die Phasen getrennt, die organische Phase hintereinander mit 5 %igen Lösungen von Natriumthiosulfat und Natriumhydrogencarbonat gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Nach Filtration, Abdampfen des Lösungsmittels und chromatographischer Reinigung (Ethylacetat/Benzin 1/6) resultierten 0.31 g (89 %) Methyl-3-desoxy-3-iod-5-0-pivaloyl-α-D-xylofuranosid.
Methyl-3-desoxy-3-iod-5-0-pivaloyl-α-D-xylofuranosid
IH-NMR (CDC13): d 5.10 (d, IH, 4.4Hz; H-l); 3.53 (s, 3H; OMe); 1.22 (s, 9H; O-Pivaloyl).
13C-NMR (CDC13): d 1023 (C-l); 76.2 (C-2); 30.0 (C-3); 80.8 (C-4); 68.9 (C-5); 56.6 (OMe); 179.7, 39.1, 27.5 (O-Pivaloyl).
Beispiel 41: Methyl-3-azido-3-desoxy-5-0-pivaloyl-α-D-xylofuranosid
Eine Lösung von 2.18 g (7.0 mmol) Memyl-S-O-pivaloyl-23-O-sulfuryl-α-D-ribofuranosid in SO ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 0.91 g (14.1 mmol) Natriumazid bei Raumtemperatur 72 Stunden gerührt Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 29 angegeben wurden säulenchromatographisch (Cyclohexan/Ethylacetat 2/1) 0.80 g (41.8 %) Methyl-3-desoxy-3-azido-5-0-pivaloyl-α-D-xylofuranosid isoliert Methyl-3-azido-3-desoxy-5-0-pivaloyl-α-D-xylofuranosid
IH-NMR (CDC13): d 4.95 (d, IH, 4.6Hz; H-l); 4.26 (dd, IH, 5.7Hz, 4.6Hz; H-2); 4.07 (dd, IH, 6.6Hz. 5.7Hz; H-3); 4.40 (dt. IH, 6.7Hz, 4.8Hz, 4.8Hz; H-4); 4.22 (dd, IH, 12.0Hz, 4.7Hz; H-5a); 4.17 (dd, IH, 12.0Hz, 5.0Hz; H-5b); 330 (s, 3H; OMe); 1.24 (s, 9H; O-Pivaloyl).
13C-NMR (CDC13): d 102.1 (C-l); 75.7, 77.3 (C-2 und C-4); 67.6 (C-3); 63.1 (C-5); 56.3 (OMe); 1793, 39.1.27.5 (O-Pivaloyl).
Beispiel 42: Methyl-3-cyano-3-desoxy-5-0-pivaloyl-α-D-xylofuranosid
Eine Lösung von 10.1 g (32.5 mmol) Methyl-5-0-pivaloyl-23-0-sulfuryl-α-D-ribofuranosid in 50 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 3.18 g (65 mmol) Natriumcyanid 124 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Niederschlages und des Lösungsmittels wurde der verbliebene Rückstand in einer Mischung aus 100 ml Tetrahydrofuran, 0.13 g Wasser und 0.4 g konz. Schwefelsäure bei 0° C 30 Minuten gerührt. Nach Neutralisation mit Pyridin, Trocknung über Natriumsulfat, Filtration und Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand säulenchromatographisch (Cyclohexan/Ethylacetat 2 1) gereinigt Es wurden 3.67 g (44 %) Methyl-3-cyano-3-desoxy-5-0-pivaloyl-α-D-xylofuranosid isoliert.
IH-NMR (d6-DMSO): d 4.84 (d, IH, 42Hz; H-l); 4.33 (m, IH; H-2); 3.45 (t, IH, 9.5Hz; H-3); 4.51 (dt, IH.9.3Hz.3.1Hz, 3.1Hz); 4.21 (dd. IH. 12.4Hz, 3.3Hz; H-5a);4.11 (dd, IH, 12.4Hz, 2.9Hz; H-5b); 3.33 (s, 3H; OMe); 1.18 (s, 9H; O-Pivaloyl).
13C-NMR (d6-DMSO): d 101.9 (C-l); 72.9, 75.0 (C-2 und C-4); 35.3 (C-3); 643 (C-5); 54.6 (OMe); 119.7 (CN); 178.1, 8.2, 26.8 (O-Pivaloyl).
Beispiel 43: Methyl-3-desόxy-5-O-pivaloyl-3-thiocyanato-α-D-xylofuranosid
Eine Lösung von 5.7 g (18.5 mmol) Methyl-5-0-pivaloyl-23-0-sulfuryl-α-D-ribofuranosid in 100 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 7.4 g (75 mmol) Kaliumthiocyanat bei 70° C 16 Stunden gerührt. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 25 angegeben, resultierten 2.7 g (51 %) Methyl-3-desoxy-3-thiocyanato-5-0-pivaloyl-α-D-xylofuranosid.
IH-NMR (DMSO-d6): d 4.83 (d, IH, 4.4Hz; H-l); 4.04-4.12 (m, 2H; H-2 und H-5b); 3.91 (t, IH, 8.9Hz; H-3); 4.54 (dt, IH, 3.5Hz, 3.5Hz, 8.4Hz; H-4); 432 (dd, IH, 12.4Hz, 33Hz; H-5a); 3.38 (s, 3H; OMe); 1.18 (s, 9H; O-Pivaloyl). 13C-NMR (CDC13): d 101.4 (C-l); 73.9, 76.1 (C-2 und C-4); 51.6 (C-3); 63.6 (C-5); 54.8 (OMe); 112.6 (SCN); 178.0, 38.2, 26.8 (O-Pivaloyl).
Beispiel 44: Methyl-3-0-acetyl-5-0-pivaloyl-α-D-xylofuranosid
Eine Lösung von 33 g (11.3 mmol) Methyl-5-O-pivaloyl-23-0-sulfuryl-α-D-ribofuranosid in 25 ml N,N-Dimethylformarnid wurde mit 33 g (42.6 mmol) Natriumacetat bei 150° C 1 Stunde gerührt. Nach Entfernen des Niederschlages und des Lösungsmittels wurde der verbliebene Rückstand in einer Mischung aus 50 ml Tetrahydrofuran, 0.1 ml Wasser und 0.4 g konz. Schwefelsäure bei 0° C 20 Minuten gerührt Nach Neutralisation mit Pyridin, Trocknung über Natriumsulfat, Filtration und Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand säulenchromatographisch (Cyclohexan/Ethylacetat 2/1) gereinigt Es wurden 231 g (71 %) Methyl-3-0-acetyl-5-0-pivaloyl-a-D-xylofuranosid isoliert
Methyl-3-0-acetyl-5-0-pivaloyl-α-D-xylofuranosid
IH-NMR (d6-DMSO): d 4.82 (d, IH, 4.4Hz; H-l); 4.13 (dd, IH, 6.7Hz, 4.4Hz; H-2); 5.11 (t IH,
6.9Hz; H-3); 4.34 (dt, IH, 7.1Hz, 43Hz, 43Hz; HA); 4.05 (dd, IH, 12.2Hz, 4.4Hz; H-5a); 4.01
(dd, IH, 12.2Hz, 4.5Hz; H-5b); 3.36 (s, 3H; OMe); 2.05 (s, 3H; O-Acetyl); 1.15 (s, 9H;
O-Pivaloyl).
13C-NMR (d6-DMSO): d 101.6 (C-l); 772, 74.7, 73.5 (C-2, C-3 und C-4); 61.9 (C-5); 54.9 (OMe); 178.1, 38.1, 273 (O-Pivaloyl); 171.2, 20.4 (O-Acetyl).
VII Herstellungsheispiele für Verbindungen gemäß Formel VTI
METHODE A: (Trifluormeihansulfonsäureanhydrid, Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat)
Beispiel 45: Methyl-2,3-didesoxy-2-fluoro-5-0-pivaloyl-α-D-threopentofuranosid
Eine Lösung von 79.6 g (343 mmol) Melhyl-3-desoxy-5-0-pivaloyl-α-D-erythropentofuranosid und 80 ml (1 mol) Pyridin in 500 ml Dichlormethan wurde bei einer Temperatur von -25° C mit einer Lösung von 68 ml (114 g, 404 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 400 ml Dichlormethan versetzt und innerhalb von 2 Stunden auf - 5° C erwärmt. Dann wurde mit 1.6 1 eiskaltem Wasser extrahiert, die organische Phase mit 5 %-iger Schwefelsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei - 20° C mit einer Lösung von 754 g (456 mmol) Tetrabutylarnmoniumfluorid-Trihydrat in 2000 ml Dichlormethan versetzt. Nach 12 h bei -20o C und weiteren 24 h bei Raumtemperatur wurde auf 1000 ml eingeengt und mit 2000 ml Wasser extrahiert. Nach Trocknung, Entfernung des Lösungsmittels und säulenchromatographischer Reinigung des Rückstandes (Cyclohexan/Ethylacetat 5/1) wurden 28.6 g (36 %) Memyl-23-didesoxy-2-fluor-5-0-pivaloyl-α-D-threopentofuranosid isoliert. 1H-NMR (CDC13): d 5.09 (d, IH, 9.5Hz; H-l); 4.96 (ddd, IH, 52.9Hz, 53Hz, l.OHz; H-2); 2.40 (dddd. IH. 36.1Hz, 14.7Hz, 8.6Hz, 5.5Hz; H-3a); 1.92 (dddd, IH, 30.4Hz, 14.7Hz, 5.8Hz, l.OHz; H-3b); 4.36 (dddt IH, 8.6Hz, 5.8Hz, 5.8Hz, 4.6Hz, 1.7Hz; H-4); 4.21 (dd, IH, 11.6Hz, 4.6Hz; H-5a); 4.16 (dd, IH, 11.6Hz, 5.8Hz; H-5b); 3.36 (s, 3H; OMe); 1.21 (s.9H; O-Pivaloyl).
13C-NMR (CDC13): d 107.4 (32.5Hz; C-l); 95.6 (177.7Hz; C-2); 32.9 (20.6Hz; C-3); 76.4 (C-4); 66.1 (C-5); 54.9 (OMe); 179.3, 39.3, 27.4 (O-Pivaloyl).
Analog wurden hergestellt:
Beispiel 46: Methyl-5-0-acetyl-23-didesoxy-2-fluor-α-D-threopentofuranosid
IH-NMR (CDC13): d 5.10 (d, IH, 9.4Hz; H-l); 4.96 (dd, IH, 52.7Hz, 5.2Hz; H-2); 2.42 (dddd, IH, 38.2Hz, 14.8Hz, 8.8Hz, 5.2Hz; H-3a); 1.88 (ddd, IH, 29.3Hz, 14.8Hz, 4.4Hz; H-3b); 439 (m, IH; H-4); 4.24 (dd, IH, 11.7Hz, 3.8Hz; H-5a); 4.13 (dd, IH, 11.7Hz, 6.9Hz; H-5b); 3.38 (s, 3H; OMe); 2.11 (s, 3H; OAcetyl).
13C-NMR (CDC13): d 107.7 (32.0Hz; C-l); 95.4 (177.6Hz; C-2); 32.9 (20.5Hz; C-3); 76.6 (C-4); 66.0 (C-5); 55.0 (OMe); 172.2. 21.1 (O-Acetyl).
Beispiel 47: Methyl-23-didesoxy-2-fluor-5-0-isobutyryl-α-D-threopentofuranosid
lH-NMr (CDC13): d 5.10 (d, IH, 9.4Hz; H-l); 4.96 (dd, IH.52.8Hz. 5.3Hz; H-2); 2.41 (dddd, IH, 37.0Hz, 14.7Hz, 8.7Hz, 5.3Hz; H-3a); 1.90 (ddd, IH, 29.9Hz, 14.7Hz, 4.6Hz; H-3b); 4.37 (m, IH; H-4); 4.23 (dd, IH, 11.6Hz, 4.1Hz; H-5a); 4.16 (dd, IH, 11.6Hz.6.3Hz; H-5b); 3.38 (s, 3H; OMe); 2.62 (septet, IH) und 1.18 (d, 6H; O-lsobutyryl).
13C-NMR (CDC13): d 107.5 (32.3Hz; C-l); 95.5 (177.9Hz; C-2); 33.0 (20.6Hz; C-3); 76.6 (C-4); 66.3 (C-5); 55.1 (OMe); 178.4, 34.2, 19.2 (O-Isobutyryl).
Beispiel 48: Methyl-2,3-didesoxy-2-πuor-5-0-(4-methylbenzoyI)-α-D-threopentofuranosid
IH-NMR (CDC13): d 5.13 (d, IH, 9.4Hz; H-l); 4.99 (ddd, IH, 52.8Hz, 53Hz, 0.8Hz; H-2); 2.47 (dddd, IH, 38.4Hz, 14.8Hz, 8.6Hz, 5.3Hz; H-3a); 2.02 (dddd, IH, 29.8Hz, 14.8Hz, 4.6Hz, 0.8Hz; H-3b); 432 (m, IH; H-4); 4.47 (dd, IH, 113Hz, 4.0Hz; H-5a); 438 (dd, IH. 11.5Hz, 5.9Hz; H-5b); 338 (s, 3H, OMe); 8.0, 7.2 (je d, je 2H) und 2.4 (s, 3H; O-Methylbenzoyl).
13C-NMR (CDC13): d 107.7 (32.4Hz; C-l); 95.6 (177.9Hz; C-2); 33.1 (20.6Hz; C-3); 76.6 (C-4); 66.8 (C-5); 55.1 (OMe); 167.9, 144.9 130.9, 130.1. 1282, 22.0 (O-Methylbenzoyl).
Beispiel 49: Methyl-5-0-(4-brombenzoyl)-23-didesoxy-2-nuor-α-D-threopentofuranosid
1H-NMR-(CDC13): d 5.13 (d. IH, 9.4Hz; H-l); 4.99 (dd, IH, 52.4Hz, 5.2Hz; H-2); 2.47 (dddd, IH, 37.8Hz, 14.7Hz, 8.3Hz, 5.2Hz; H-3a); 2.02 (ddd, IH, 293Hz, 14.7Hz, 4.1Hz; H-3b); 438-4.58 (m, 2H, H-4 und H-5a); 4.38 (dd, IH, 12.2Hz, 5.6Hz; H-5b); 3.36 (s, 3H; OMe); 7.95, 7.60 (je d, je 2H; O-Brombenzoyl).
13C-NMR (CDC13): d 107.7 (323Hz; C-l); 953 (177.9Hz; C-2); 32.9 (20.6Hz; C-3); 76.5 (C-4); 67.1 (C-5); 55.1 (OMe); 167.0, 133.0, 132.7, 132.4, 129.2 (O-Brombenzoyl).
Beispiel 50: Methyl-2,3-didesoxy-2-fluor-5-0-(4-phenylbenzoyl)-α-D-threopentofuranosid
IH-NMR (CDC13): d 5.15 (d, IH, 9.5Hz; H-l); 5.00 (dd, IH, 52.8Hz, 5.1Hz; H-2); 2.49 (ddm, IH, 37.6Hz, 14.9Hz; H-3a); 2.05 (ddd, IH, 29.7Hz, 14.9Hz, 4.3Hz; H-3b); 4.55 (m, IH; HA); 4.50 (dd, IH, 113Hz, 3.8Hz; H-5a); 4.42 (dd, IH, 11.5Hz, 6.0Hz; H-5b); 3.39 (s.3H; OMe); 7.4-8.2 (m, 9H; O-Phenylbenzoyl).
13C-NMR (CDC13): d 107.7 (32.3Hz; C-l); 95.6 (177.9Hz; C-2); 33.0 (20.3Hz; C-3); 76.6 (C-4); 67.0 (C-5); 55.1 (OMe); 1673, 147.0, 141.1, 131.4, 130.0, 1292, 128.4 (O-Phenylbenzoyl).
Beispiel 51: Methyl-5-0-(l-adamantylcarbonyl)-23-didesoxy-2-fluor-α-D-threopentofuranosid
IH-NMR (CDC13): d 5.09 (d. IH, 9.6Hz; H-l); 4.96 (ddd, IH.52.9Hz.5.6Hz, l.OHz; H-2); 2.39 (dddd, IH, 36.1Hz, 14.5Hz, 8.7Hz, 5.6Hz; H-3a); 1.9 (m, IH; H-3b); 4.35 (m, IH; H-4); 4.20 (dd. IH, 11.7Hz, 4.4Hz; H-5a); 4.16 (dd, IH, 11.7Hz, 5.8Hz; H-5b); 336 (s, 3H; OMe); 2.05 (m, 3H), 1.9 und 1.7 (je m, je 6H; O-Adamantylcarbonyl)
13C-NMR (CDC13): d 107.6 (32.4Hz; C-l); 95.6 (177.7Hz; C-2); 33.1 (20.6Hz; C-3); 76.6 (C-4); 66.0 (C-5); 55.0 (OMe); 179.2, 41.2, 39.1, 36.8, 28.2 (O-Adamantylcarbonyl). METHODE B: (Imidezylat, Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat bzw. Alkalimetallfluorid)
Beispiel 52:
Methyl- 2 -didesoxy-2-fluoro-5-0-pivaloyl-α-D-threopentofuranosid
Eine Lösung von 23.2 g (100 mmol) Memyl-3-desoxy-5-O-pivaloyl-α-D-eιythropentofuranosid, hergestellt nach Beispiel 29, in 50 ml trockenem Dichlormethan wurde unter Rühren bei -50 oC mit 35 ml (250 mmol) Triethylamin und, tropfenweise, 16 ml (200 mmol) Sulfurylchlorid versetzt Nach 30 min wurden unter Rühren 40 g (587 mmol) Imidazol eingebracht und das Kühlbad entfernt Nach 6 Stunden Rühren bei 30 °C wurde anschließend das Reaktionsgemisch mit 5%iger Salzsäure, Wasser, 5%-iger Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder Wasser ausgeschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet Nach Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man als Rückstand
Methyl-3-desoxy-2-0-imidazolsulfonyl-5-0-pivaloyl-α-D-erythropentofuranosids. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung direkt weiter verarbeitet.
IH-NMR (CDC13): d 4.78 (d, IH, 4.2Hz; H-l); 4.92 (dt IH, 8.7Hz, 4.1Hz, 4.1Hz; H-2); 228 (dt IH, 12.8Hz, 8.5HZ, 8.5Hz; H-3a); 2.10 (ddd, IH, 12.8Hz, 8.9Hz, 4.5Hz; H-3b); 4.42 (tt, IH, 8Hz, 4Hz; H^); 4.16 (dd, IH, 12.1Hz, 3.3Hz; H-5a); 4.03 (dd, IH, 12.1Hz, 3.9Hz; H-5b); 330 (s, 3H; OMe); 1.20 (s, 9H; O-Pivaloyl); 7.99, 7.36, 7.19 (je m, je IH; O-Imidazolsulfonyl).
13C-NMR (CDC13): d 100.9 (C-l); 73.9, 81.6 (C-2 und C-4); 29.8 (C-3); 65.6 (C-5); 55.5 (OMe); 179.4, 39.1, 27.4 (O-Pivaloyl); 138.0, 132.2, 119.0 (O-lmidazolsulfonyl).
Eine Lösung von 10,0 g (27,6 mmol) MethyI-3-desoxy-2-0-imidazolsulfonyl-5-0-pivaloyl-α-D- erythropentofuranosid und 26.1 g (82.7 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat in 200 ml Diisopropylether wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Diisopropylether verdünnt, mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Nach der säulenchromatographischen Reinigung (Cyclohexan/Ethylacetat 1/1) wurden 4.4 g (66 %) Memyl-23-didesoxy-2-fluor-5-0-pivaloyl-α-D-threopentofuranosid isoliert.
METHODE C: (Imidezylat, saures Fluorid)
Beispiel 53: Methyl-23-didesoxy-2-fiuoro-5-0-pivaloyl-α-D-threopentofuranosid
Eine Suspension von 10.0 g (27.6 mmol)
Methyl-3-desoxy-2-0-imidazolsulfonyl-5-0-pivaloyl-a-D- erythropentofuranosid und 21.5 g (275 mmol) Kaliumhydrogendifluorid in 25 ml Ethylenglycol wurde bei einer Temperatur von 140° C 10 Minuten erhitzt Nach dem Abkühlen wurde das
Gemisch mit 500 ml Wasser verdünnt und mit 3 x 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach der säulenchromatographischen Reinigung (Cyclohexan / Ethylacetat 1/1) wurden 3.9 g (60 % d. Th.) Methyl-2,3-didesoxy-2-fiuor-5-0-pivaloyl-a-D-threopentofuranosid isoliert
Beispiel 54: Methyl-2r3-didesoxy-2-fluoro-5-0-pivaloyl-α-D-threopentofuranosid
Eine Lösung bestehend aus 02 g (035 mmol) MeΛyl-3-desoxy-2-0-ύmdazolsulfonyl-5-C^pivaloyl-α-I)-erythro- pentofuranosid in 1 ml Chloroform wird bei Raumtemperatur mit 0,313 g (1,66 mmol) Benzyltrimethylammoniumhydrogendifluorid vessetzt Die Lösung wird 10 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Diisopropylether extrahiert. Die organische Phase wurde eingeengt Nach der säulenchromatographischen Reinigung (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1) wurden 0,08 g (62 % Methyl-23-didesoxy-2-fluor-5-0-pivaloyl-α-D-threopentofuranosid erhalten.
METHODE D: (Diethylaminschwefeltrifluorid (DAST)).
Beispiel 55: Methyl-23-didesoxy-2-πuor-5-0-triphenylmethyl-α-D-threopentofuranosid
Eine Lösung von 0.17 g (0.43 mmol)
Methyl-3-desoxy-5-0-üiphenylmethyl-α-D-erythropentofuranosid, hergestellt nach Beispiel 29 , in 15 ml trockenem Dichlormethan wurde unter Rühren bei -50 oC portionsweise mit 0.64 ml (4.88 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) versetzt Nach 5 h wurde 1 ml Methanol zugetropft und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht Nach Entfernen des Lösungsmittels wurden aus dem Rückstand säulenchromatographisch (Ethylacetat/Benzin 1/7) 0.11 g (64%) Methyl-2,3-ώdesoxy-2-fluor-5-0-triphenylmethyl-α-D-threopentofuranosid isoliert
IH-NMR (CDC13): d 5.08 (d, IH, 9.6Hz; H-l); 4.93 (dd, IH, 53.0Hz, 5.6Hz; H-2); 2.33 (dddd, IH, 29.1Hz, 14.6Hz, 8.3Hz, 5.6Hz; H-3a); 1.93 (ddd, IH, 31.7Hz, 14.6Hz, 4.9Hz; H-3b); 4.33 (m, IH; H-4); 3.28 (dd, IH, 93Hz, 3.6Hz; H-5a); 3.13 (dd, IH, 9.5Hz, 5.3Hz; H-5b); 3.36 (s, 3H; OMe); 7.2-7.6 ( . 15H; O-Triphenylmethyl).
13C-NMR (CDC13): d 107.5 (323Hz; C-l); 95.9 (176.9Hz; C-2); 33.5 (20.5Hz; C-3); 78.1 (C-4); 66.7 (C-5); 55.0 (OMe); 145.1, 127.8-130.4, 87.3 (O-Triphenylmethyl).
VTπ Herstellnngsheispiele der Verbindungen gemäß Formel VIII
Beispiel 56: 2 -Didesoy-2-fluor-5-0-(4-methylbenzoyI)-α-D-threopentofuranosyIbromid
Zu einer Lösung bestehend aus 15 g (55,9 mmol) Methyl-2,3-didesoy-2-fluor-5-0-(4-rnethylbenzoyl)-α-D- threopentofuranosid gelöst in 750 ml Dichlormethan werden 90 ml einer 30 %igen HBr-Eisessiglösung bei Raumtemperatur zugegeben. Die Lösung wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung in eine gesättigte NaHCO, -Lösung eingerührt Die organische Phase wird über Na-.S04 getrocknet und das Lösungsmittel entfernt Die erhaltene Halogenose wird ohne weitere Reinigung direkt weiter verwendet Man erhält 18,0 g (55,9 mmol) Roh-2,3-Didesoxy-2-fluor-5-0-(4-memyl-benzoyl)-α-D-üιreopentofuranosylbromid.
IH-NMR (CDC13): d 6.62 (d, IH, 10.6Hz; H-l); 5.46 (dd, IH, 53.6Hz, 5.2Hz; H-2); 2.80 (dddd, IH, 36.6Hz, 15.2Hz, 92Hz, 5.2Hz; H-3a); 2.14 (dddd, IH, 292Hz, 15.2Hz, 4.2Hz, 1.2Hz; H-3b); 4.83 (m, IH; H-4); 4.53 (dd, IH, 122Hz, 3.6Hz; 4.43 (dd, IH, 12.2Hz, 6.0Hz; H-5b); 8.0, 7.25 (je d, je 2H) und 2.4 (s, 3H; O-Methylbenzoyl).
13C-NMR (CDC13): d 91.8 (29.6Hz; C-l); 99.1 (188.0Hz; C-2); 31.6 (21.1Hz; C-3); 79.9 (CM); 65.1 (C-5); 167.6, 145.2. 130.8, 130.3, 1302, 21.9 (O-Methylbenzoyl).
Analog wurde hergestellt:
Beispiel 57: 23-Didesoxy-2-fluor-5-0-(4-phenylbenzoyl)-a-D-threopentofuranosyIbromid
IH-NMR (CDC13): d 6.63 (d, IH, 10.5Hz; H-l); 5.47 (dd,lH, 53.6Hz, 5.1Hz; H-2); 2.82 (dddd, IH, 36.6Hz, 15.0Hz, 9.2Hz, 5.1Hz; H-3a); 2.17 (dddd, IH, 29.1Hz, 15.0Hz, 5.0Hz, 1.1Hz; H-3b); 4.85 (m, IH; H-4); 4.58 (dd, IH, 12.1Hz, 3.4Hz; H-5a); 4.46 (dd, IH. 12.2Hz. 5.9Hz; H-5b); 7.3-83 (m, 9H; O-Phenylbenzoyl).
13C-NMR (CDC13): d 91.7 (29.6Hz; C-l); 99.1 (1882Hz; C-2); 31.6 (21.0Hz; C-3); 79.9 (C-4); 65.3 (C-5); 167.5, 147.1, 141.0, 131.4-128.1 (O-Phenylbenzoyl).
Beispiel 58: 5-O-Benzoyl-23-didesoxy-2-fluor-a-D-threopentofuranosylbromid
IH-NMR (CDC13): d 6.62 (d, IH, 103Hz; H-l); 5.47 (dd, IH, 53.7Hz, 5.1Hz; H-2); 2.82 (dddd, IH, 36.6Hz, 15.0Hz, 9.3Hz, 5.2Hz; H-3a); 2.15 (dddd, IH, 29.1Hz, 15.0Hz, 4.8Hz, 1.2Hz; H-3b); 4.84 (m, IH; H-4); 436 (dd, IH, 12.2Hz, 3.5Hz; H-5a); 4.45 (dd, IH, 12.2Hz, 5.9Hz; H-5b); 8.1 ( , 2H), 7.6 (m, IH) und 7.4 ( , 2H; O-Benzoyl).
13-C-NMR (CDC13): d 91.7 (31.0Hz; C-l); 99.2 (188.0Hz; C-2); 31.6 (21.1Hz; C-3); 79.9 (C-4); 65.3 (C-5); 167.6, 134.3, 130.6, 129.5, 129.3 (O-Benzoyl). Beispiel 59: 5-0-(4-Brombenzoyl)-23-didesoxy-2-fluor-a-D-threopentofuranosylbromid
IH-NMR (CDC13): d 6.62 (d, IH, 10.5Hz; H-l); 5.46 (dd, IH, 53.7Hz, 5.1Hz; H-2); 2.82 (dddd. IH, 36.8Hz. 15.0Hz.9.3Hz, 5.1Hz; H-3a); 2.13 (dddd, IH, 29.0Hz, 15.0Hz, 4.7Hz, 1.2Hz; H-3b); 4.82 (m, IH; H-4); 4.56 (dd, IH, 12.2Hz, 32Hz; H-5a); 4.44 (dd, IH, 12.2Hz, 5.9Hz; H-5b); 7.9, 7.6 (je d, je 2H; O-Brombenzoyl).
13C-NMR (CDC13): d91.6 (29.5Hz; C-l); 99.1 (188.2Hz; C-2); 313 (21.1Hz; C-3); 79.7 (C-4); 65.4 (C-5); 166.9, 133.8, 132.4, 129.5 (O-Brombenzoyl).
Beispiel 60: 23-Didesoxy-2-fluor-5-0-pivaloyl-a-D-threopentofuranosylbromid
Eine Lösung von 0.12 g (0.47 mmol) in 5 ml Eisessig wurde mit 0.5 ml Acetylbromid versetzt und 3 d bei Raumtemperatur gerührt. Nach Neutralisation mit Natriumhydrogencarbonatlösung wurde mit Dichlormethan extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt Aus dem Rückstand wurden säulenchromatographisch 20 mg (15%) 23-Didesoxy-2-fluor-5-0-pivaloyl-a-D-threopentofuranosylbromid isoliert
IH-NMR (CDC13): d 6.59 (d, IH, 10.9Hz; H-l); 5.43 (dd, IH, 53.8Hz, 5.3Hz; H-2); 2.74 (dddd, IH, 35.8Hz, 15.0Hz, 9.3Hz, 5.3Hz; H-3a); 2.1 (m, IH; H-3b); 4.70 (m, IH; H-4); 4.29 (dd, IH. 11.2Hz. 3.8Hz; H-5a); 4.20 (dd, IH, 11.2Hz, 5.7Hz; H-5b); 12 (s, 9H; O-Pivaloyl).
13C-NMR (CDC13): d 91.8 (29.7Hz; C-l); 99.2 (185.5Hz; C-2); 31.5 (21.2Hz; C-3); 79.8 (C-4); 64.7 (C-5); 179.5, 39.4, 27.4 (O-Pivaloyl).
Analog wurde hergestellt:
Beispiel 61: 5-0-(l-Adamantylcarbonyl)-23-didesoxy-2-nuor-a-D-threopentofuranosylbromid
IH-NMR (CDC13): d 6.58 (d, IH, 10.7Hz; 5.43 (dd, 53.7Hz, 5.0Hz; H-2); 2.76 (dddd, IH, 36.9Hz, 15.1Hz, 9.1Hz, 5.2Hz; H-3a); 2.1 (m, IH; H-3b); 4.70 (m, IH; H-4); 4.31 (dd, IH, 12.0Hz, 3.6Hz; H-5a); 4.20 (dd, IH, 12.0Hz, 6.6Hz; H-5b); 2.03 (m. 3H), 1.88 und 1.70 (je m. je 6H; O-Adamantylcarbonyl).
13C-NMR (CDC13): d 91.7 (31.0Hz; C-l); 99.1 (187.6; C-2); 32.7 (20.5Hz; C-3); 79.9 (CA); 65.0 (C-5); 179.2, 41.3, 39.1, 36.7, 28.1 (O-Adamantylcarbonyl).
IX Herstellungsheispiele für Verbindungen gemäß Formel IX
Beispiel 62: 6-Chlor-9-(5-0-(4-methylbenzoyl-23-didesoxy-2-nuor-ß-D-threo-pentofuranosyl)-9H-purin
1,59 g (5,01 mmol) 2,3-Didesoxy-2-fluor-5-0-(4-methylbenzoyl)-α-D-threopentofuranosylbromid werden in 20 ml Dichlormethan gelöst. Zu dieser Lösung werden bei Raumtemperatur 2,27 g (10 mmol) 6-Chlor-9-trimethylsilylpurin und 0,8 g Molekularsieb 4 A zugegeben. Nach einer Reaktionszeit von 24 Stunden wurde das Molekularsieb abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingeengt Nach säulenchromatographischer Trennung (Si02; Cyclohexan/Ethylacetat 3/1) erhält man 0,7 g (35 % d. Theorie) 6-Chlor-9 (5-0-(4-methyl- rjenzoyl-23-didesoxy-2-fluor-ß-D-threo-pentofuranosyl)-9H-purin.
X Herstellnngsheisniele für Verhinrinngen gemäß Formel X
Beispiel 63: 6-Amino-9-(2 -didesoxy-2-fluor-ß-D-arabinofuranosyl)-9H-purin
0,2 g (0,51 mmol)
6^Chlor-9(5-0-4-memylbenzoyl-23-didesoxy-2-fluor-ß-D-threo-pentofuranosyl)-9H-purin werden mit 10 ml einer bei 0 °C NH,-gesättigten Methanollösung vereinigt und unter Druck 36 Stunden auf 90 °C erwärmt Danach wird die Reaktionslösung gekühlt und entspannt Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in 5 ml H.O gelöst und dreimal mit jeweils 2 ml Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wird im Vakuum zur Gänze abgezogen, der Rückstand in 2 ml Methanol aufgenommen 10 min auf 65 °C erwärmt und auf + 5 °C abgekühlt Nach zwei Stunden wird der Niederschlag abfiltriert und mit kaltem Methanol kurz nachgewaschen. Man erhält 0,076 g (03 mmol) (59 % d. Theorie) 6-Amino-9-(2,3-didesoxy-2-fluor-ß-D-arabinofuranosyl)-9H-purin.

Claims

Patentansprüche
1. D-Xylofuranose-Derivate der Formel (Via)
Figure imgf000044_0001
worin R3 eine Hydroxyschutzgruppe, R4 eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Ato¬ men, R5 Wasserstoff, ein Halogenatom, einAzid, ein Cyanid, einThiocyan- at, eine Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aryloxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylalkoxygruppe. eine gegebenenfalls substituierte Aroylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenen¬ falls substituierte Alkanoylgruppe und Z eine 1 -Imidazolylgruppe, die Gruppe -CXXH3_X (worin X ein Halogenatom ist und x = 1 bis 3) oder Fluor bedeuten.
2. Derivat nach Anspruch 1 , wobei die durch R5 angegebene Aryloxy- oder Arylalkoxygruppe ein- oder mehrfach durch Halogenatome, Alkyl¬ gruppen, Alkoxygruppen oder Nitrogruppen substituiert ist.
3. Derivat nach Anspruch 1 , wobei die durch R5 angegebene Alkanoyl¬ gruppe ein- oder mehrfach durch Halogenatome substituiert ist.
4. Derivat nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3. wobei die durch R3 angegebene Hydroxyschutzgruppe eine gegebenenfalls substitu¬ ierte Aroylgruppe, eine geradkettige oder verzweigtkettige, gegebenenfalls substituierte Alkanoylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy¬ carbonyl- oder Aryloxycarbonylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylalkylgruppe mit 7-25 C-Atomen oder eine Alkyldiarylsilylgruppe be- deutet.
5. Derivat nach Anspruch 4, wobei die durch R3 angegebene Aroylgrup¬ pe ein- oder mehrfach durch Halogenatome, Alkylgruppen, Alkoxygrup¬ pen, Nitrogruppen oder Phenylreste substituiert ist.
6. Derivat nach Anspruch 4, wobei die durch R3 angegebene Alkanoyl¬ gruppe ein- oder mehrfach durch Halogenatome substituiert ist.
7. Verfahren zur Herstellung von D-Xylofuranose-Derivaten der Formel (Via) nach mindestens einem der Ansprüche 1 -6, umfassend die folgenden Schritte:
(a) Umsetzen von D-Ribose mit einem Keton oder Acetal in Gegenwart ei¬ nes Katalysators zu einer Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000045_0001
worin R^ und R2. welche gleich oder verschieden sein können, Wasser¬ stoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 -6 C-Atomen, ei¬ ne Arylgruppe mit 6-20 C-Atomen bedeuten oder gemeinsam einen Ring bilden können.
(b) Umsetzen der Verbindung der Formel (I) , um in an sich bekannter Weise in 5-Position eine Hydroxyschutzgruppe einzuführen, zur Erzielung einer Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000045_0002
O O
Rj R2
worin R^ und R2 wie oben definiert sind und R3 eine gegebenenfalls sub- stituierte Aroylgruppe. eine geradkettige oder verzweigtkettige, gegebe¬ nenfalls substituierte Alkanoylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylgruppe, eine gegebenenfalls substi¬ tuierte Arylalkylgruppe mit 7-25 C-Atomen oder eine Alkyldiarylsilylgrup- pe bedeutet. (c) Überführen der Verbindung der Formel (II) durch Zugabe von minde¬ stens äquimolaren Mengen Alkalimetallhydrid in einem unter den Reak¬ tionsbedingungen inerten Lösungsmittel in das entsprechende Salz und Umsetzen des Salzes mit mindestens äquimolaren Mengen eines Alkylie- rungsmittels zu einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000046_0001
worin Rj , R2, R3 und R4 wie oben definiert sind.
(d) Umsetzen der Verbindung der Formel (III) unter Einwirkung eines sauren Katalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittel zu einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000046_0002
worin R3 und R4 wie oben definiert sind,
(e) Umsetzen der Verbindung der Formel (IV) durch Zugabe einer 1 , 1 - bis 2,0-molaren Menge Sulfurylchlorid in Gegenwart einer Base in einem un- ter den Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittel, oder durch Zugabe von Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel und anschlie¬ ßender Oxidation unter Verwendung einer katalytischen Menge einer Ru¬ theniumverbindung mit einem Oxidationsmittel zu einer Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000046_0003
worin R3 und R4 wie oben definiert sind,
(f) Umsetzen der Verbindung der Formel (V) durch Zugabe von minde¬ stens einer äquimolaren Menge eines Nucleophils in einem unter den gege~- benen Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und anschließende, saure Hydrolyse des intermediär gebildeten Schwefelsäurehalbesters zu einer Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000047_0001
worin R3, R4 und R5 wie oben definiert sind, und
(g) Umsetzen der Verbindung der Formel (VI) durch Zugabe von 1 bis 1 ,5 Äquivalenten eines ein- oder mehrfach durch Halogenatome substituier¬ ten Alkylsulfonsäurehalogenids oder -anhydrids oder von Fluorsulfon¬ säureanhydrid in Gegenwart einer Base in einem unter den Reaktionsbe- dingungen inerten Verdünnungsmittel, oder durch Zugabe von 1 bis 2 Äquivalenten von Alkalimetallhydrid und N.N'-Sulfuryldiimidazol oder durch Zugabe einer mindestens äquimolaren Menge an Sulfurylchlorid und eines Überschusses an Imidazol, oder durch Zugabe der 2- bis 4-fa- chen Molmenge eines tertiären Amins, der mindestens äquimolaren Menge an Sulfurylchlorid und mindestens 2 Äquivalenten an Imidazol, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittel zu einer Verbindung der Formel (Via) .
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei in Schritt (a) als Katalysator eine starke Säure oder eine Lewis-Säure eingesetzt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8. wobei in Schritt (c) als Alkylie- rungsmittel ein Alkyliodid, Dialkylsulfat, AlkyltriΩuormethansulfonat oder Dialkylcarbonat eingesetzt wird.
10. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 7-9, wobei in Schritt (e) als Rutheniumverbindung RUCI3 3H2O oder Ruθ2-Aqu. und als Oxidationsmittel NaIθ4, NaOCl oder NaBrθ3 eingesetzt werden.
1 1. Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000048_0001
o o
worin R^ , R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen ha¬ ben.
12. Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000048_0002
worin R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
13. Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000048_0003
worin R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
14. Verbindungen der Formel (VI)
Figure imgf000048_0004
worin R3 , R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
15. Verbindungen nach Anspruch 14, wobei R5 Wasserstoff bedeutet.
16. Verwendung von D-Xylofuranose-Derivaten der Formel (Via) nach mindestens einem der Ansprüche 1-6 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VII)
Figure imgf000049_0001
worin R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umfassend den Schritt
(h) Umsetzen der Verbindungen der Formel (Via) mit mindestens einer äquimolaren Menge einer ionogenen Fluoridverbiridung ohne oder mit ei¬ nem unter den Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittel.
17. Verwendung von Verbindungen der Formel (VI) nach Anspruch 14 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VII)
Figure imgf000049_0002
worin R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umfassend den Schritt:
(γ) Umsetzen der Verbindungen der Formel (VI) mit mindestens einem Äquivalent einer Schwefelfluoridverbindung.
18. Verwendung nach Anspruch 17, wobei als Schwefelfluoridverbin¬ dung ein Dialkylaminoschwefeltrifluorid, Tris-(dimethylamino)-schwefel- (trimethylsilyl)-difluorid oder Morpholinoschwefeltrifluorid eingesetzt wird.
PCT/EP1995/003378 1994-08-26 1995-08-25 D-xylofuranose-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und neue zwischenverbindungen für das verfahren Ceased WO1996006851A2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4430401A DE4430401A1 (de) 1994-08-26 1994-08-26 D-Xylofuranose-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und neue Zwischenverbindungen für das Verfahren
DEP4430401.3 1994-08-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO1996006851A2 true WO1996006851A2 (de) 1996-03-07
WO1996006851A3 WO1996006851A3 (de) 1996-04-11

Family

ID=6526678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1995/003378 Ceased WO1996006851A2 (de) 1994-08-26 1995-08-25 D-xylofuranose-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und neue zwischenverbindungen für das verfahren

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE4430401A1 (de)
WO (1) WO1996006851A2 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6229008B1 (en) 1994-08-25 2001-05-08 Saischek Joern α-D-pentofuranosides, and a process for preparing the same
US6277982B1 (en) * 1999-08-20 2001-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Alkylation of alcohols, amines, thiols and their derivatives by cyclic sulfate intermediates

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10006155B4 (de) * 1999-06-24 2004-08-05 Forschungszentrum Rossendorf E.V. Verfahren zur Herstellung von 16α-[18F] Fluorestradiolsulfamaten

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH535757A (de) * 1969-07-03 1973-04-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Hexafuranoseverbindungen
EP0103877B1 (de) * 1982-09-21 1987-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Phosphat-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US4625020A (en) * 1983-11-18 1986-11-25 Bristol-Myers Company Nucleoside process
JPS62242693A (ja) * 1986-04-15 1987-10-23 Asahi Glass Co Ltd フツ素含有リボフラノシド誘導体およびその製造法
SE8802173D0 (sv) * 1988-06-10 1988-06-10 Astra Ab Pyrimidine derivatives
AT394564B (de) * 1990-04-04 1992-05-11 Chemprosa Chemische Produkte S Verfahren zur herstellung von 2-desoxy-d-threopentose und 2,3-didesoxy-3-fluor-d-erythro-pentosesowie von substituierten und unsubstituierten 2,3-didesoxy-3-fluor-d-erythro-pentofuranosen und deren verwendung
JP3197352B2 (ja) * 1992-07-20 2001-08-13 株式会社オーバル 渦流量計

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6229008B1 (en) 1994-08-25 2001-05-08 Saischek Joern α-D-pentofuranosides, and a process for preparing the same
US6277982B1 (en) * 1999-08-20 2001-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Alkylation of alcohols, amines, thiols and their derivatives by cyclic sulfate intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
DE4430401A1 (de) 1996-02-29
WO1996006851A3 (de) 1996-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2700917C2 (de) α-D-Glucopyranosyl-1,6-dichlor-1,6-didesoxy-β-D-fructofuranosid; 4,6-Dichlor-4,6-didesoxy-α-D-galactopyranosyl-1,6-dichlor-1,6-didesoxy-β-D-fructofuranosid sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE69314239T2 (de) Verfahren zur Stereoselektivglycosylierung
DE69312176T2 (de) Verfahren zur Herstellung von mit Alpha-Anomeren angereichterten 2-Deoxy-2,2-Difluor-D-Ribofuranosyl Sulfonaten
DE69229492T2 (de) Verfahren zur Herstellung von azyklischen Nukleosiden
DE69108014T2 (de) Verfahren zur herstellung von nucleosiden und ihre analogen.
DE60111732T2 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten benzimidazolverbindungen
DE3856477T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2'-deoxy-2',2'-difluornukleosiden
DE2555479A1 (de) Verfahren zur herstellung von 3', 4'-alpha-epoxyneamin und verwandten aminoglykosidischen antibiotika sowie die so hergestellten verbindungen
CH500203A (de) Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden
DE60101056T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Ribavirin
DE69206893T2 (de) Nucleosidderivate und deren Herstellung
DE69421224T2 (de) Nukleosidderivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE60204859T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2'-Halo-beta-L-arabino-furanosylnucleosiden
DE69401045T2 (de) Stereoselektives Verfahren zur Herstellung von Beta-Anomer angereicherten 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3,5-hydroxy-geschützten 1-alkyl und aryl-sulfonat-Zwischenprodukten
DE3148363A1 (de) Neplanocin a-derivate
DE68920648T2 (de) Verfahren zur Herstellung von O2,2'-anhydro-1-(beta-D-arabinofuranosyl)Thymin.
DE69019052T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2'Deoxy-5-trifluoromethyl-ss-uridin.
DE1962757C3 (de) Evomonosid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE69600280T2 (de) Verfahren zur Herstellung von einem 2-substituierten 3,3-Difluorfuran
DE69404953T2 (de) Verfahren zur Herstellung von AZT und Derivaten davon
DE68915067T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2'-Deoxy-beta-adenosin.
WO1996006851A2 (de) D-xylofuranose-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und neue zwischenverbindungen für das verfahren
DE3040611C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 3'-Desoxykanamycin B (Tobramycin)
DE69602983T2 (de) Darstellung von D4T aus 5-Methyluridin
DE69323352T2 (de) Verfahren zur Herstellung von mit Beta-Anomeren angereicherten 2-Deoxy-2,2-Difluor-D-Ribofuranosyl-Aryl-Sulfonaten

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): CA US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

AK Designated states

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): CA US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
122 Ep: pct application non-entry in european phase