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WO1996005174A1 - Novel amine derivative, process for producing the same, and use thereof as antiarrhythmic - Google Patents

Novel amine derivative, process for producing the same, and use thereof as antiarrhythmic Download PDF

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WO1996005174A1
WO1996005174A1 PCT/JP1995/001134 JP9501134W WO9605174A1 WO 1996005174 A1 WO1996005174 A1 WO 1996005174A1 JP 9501134 W JP9501134 W JP 9501134W WO 9605174 A1 WO9605174 A1 WO 9605174A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
general formula
salt
compound
hydrogen atom
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP1995/001134
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English (en)
French (fr)
Inventor
You Sup Chung
Sung Dae Park
Lae Sung Kwon
Hong Sub Shin
Shigeru Tanabe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
C & C Research Labs
Original Assignee
C & C Research Labs
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Publication date
Application filed by C & C Research Labs filed Critical C & C Research Labs
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • Novel amine derivative its production method and use as antiarrhythmic agent
  • the present invention relates to amine derivatives useful as antiarrhythmic agents. More specifically, the present invention relates to an amine derivative represented by the following general formula (I) and a salt thereof, which can be usefully used as an antiarrhythmic agent having a blocking effect on a potassium channel.
  • an amine derivative represented by the following general formula (I) and a salt thereof which can be usefully used as an antiarrhythmic agent having a blocking effect on a potassium channel.
  • A is a general formula
  • R e represents a lower alkyl group or a hydroxy lower alkyl group, a is 0 or 1,
  • D is the formula - (CH 2) m -, one (CH 2) TM -0-, -CO- or single S0 2 - shows a group,
  • R 2 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group or a lower alkylsulfonylamino group,
  • R 3 represents a lower alkyl group
  • R 4 , R 5 , Re and R 7 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkylsulfonylamino group
  • R represents a nitro group or a lower alkylsulfonylamino group
  • X represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • n each represent an integer of 0 to 3.
  • the present invention includes a method for producing the amide derivative of the above general formula (I) and a salt thereof, and uses thereof as an antiarrhythmic agent.
  • Potassium channels one of the mechanisms that regulate systemic physiology, are distributed in whole body cell lines, including monocytes, myocardium, and so on. Are used for the treatment of various cardiovascular diseases, and are used, for example, as antidiabetic agents, antiarrhythmic agents and the like. Numerous compounds are known in the prior art for such a potassium channel blocker.
  • C for example, glibenclamide, an oral antidiabetic agent that blocks the potassium channel present in the cells of the tendon, is It has been reported that it blocks the ATP-dependent potassium channel of the kidney ⁇ one cell and thereby induces the release of insulin, thereby exerting a hypoglycemic effect, which is based on the sulfonylprea structure.
  • R 2 is hydrogen, nitro, halogen, d—C ⁇ alkyl or R 4 —0—,
  • R 4 is d—C 4 alkyl or phenyl, including the residue R 2 , R 5 and R 6 are hydrogen or the residue R 4 ,
  • R 7 represents residue R 1
  • n 0 or 1
  • m 1 or 2
  • n 1
  • the present inventors have searched various compound species for their ability to block the potassium channel and thereby their usefulness as an antiarrhythmic agent. As a result, the present inventors have identified a specific novel compound of the general formula (I) as defined above. Amine derivatives and their salts have few side effects and are strong It has been confirmed that a strong lithium channel blocking action is exhibited, and the present invention has been completed.
  • the present invention relates to a novel amine derivative of the general formula (I) and a salt thereof.
  • A is a general formula
  • R 8 represents a lower alkyl group or a hydroxy lower alkyl group
  • a is 0 or 1
  • D is formula one (CH 2) m -, one (CH 2) m -. 0- shows an CO- or SO 2 groups,
  • R 2 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group or a lower alkylsulfonylamino group
  • R 3 represents a lower alkyl group
  • R 4 , R 5 , Re and R 7 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkylsulfonylamino group
  • R represents a two-terminal group or a lower alkylsulfonylamino group
  • X represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • n and ⁇ represent an integer of 0 to 3.
  • a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing a nitrogen atom is a group of a saturated or unsaturated 5- or 6-membered ring containing at least one nitrogen atom as a heteroatom and optionally containing an oxygen atom and a zeo atom.
  • Means for example, a pyrrolidinyl group, a pyrrolyl group, a pyrrolinyl group, an imidazolyl group, an imidazolidinyl group, a vilazolyl group, a vilazolidinyl group, a vilazolinyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, an oxazolyl group, an isoxoxazolyl group, a piperidinyl group, a piperidinyl group, a piperidinyl group.
  • Pyridyl group Pyridyl group, bilaridinyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, triazinyl group, thiadianyl group, morpholinyl group and the like. Desirable are a pyrrolidinyl group, a biperidinyl group, a piperazinyl group and the like.
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the lower alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group and the like.
  • the lower alkoxy group refers to a chained or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxyquin group, and n-propoxy group. Examples thereof include i-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy and t-butoxy.
  • a hydroxy lower alkyl group is a group in which any hydrogen atom of a lower alkyl group is substituted with at least one hydroxyl group.
  • a hydroxymethyl group a 1-hydroxyshethyl group, a 2-hydroquinethyl group, , 2-dihydroxyl, 1-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 1,2-dihydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, 1 , 2, 3-trihydroxypropyl group and the like.
  • the lower alkylsulfonylamino group means an alkylsulfonylamino group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, such as methylsulfonylamino group, ethylsulfonylamino group, and n-propylsulfonyl.
  • amino groups i one Puropirusu Ruhoniruamino group, n- butylsulfonyl ⁇ amino group, i over butylsulfonyl amino group, s- heptyl sulfonyl ⁇ amino group, t one-heptyl sulfonyl ⁇ amino Q that group, and the like
  • the compound of the general formula (I) according to the present invention has a strong power channel blocking action as an antiarrhythmic agent belonging to class III, and has a sustained action potential in cardiac muscle and conductive tissue. Prolong the period, thus increasing refractory to extra stimuli (pr ema turest imu li). They have effects on atria, ventricles and conductive tissue both in vitro and in vivo, and are therefore useful in the prevention and treatment of various types of ventricular and supraventricular arrhythmias, including atrial and ventricular fibrillation. is there. These compounds do not alter the rate at which the impulse is conducted and therefore have less tendency to promote or exacerbate arrhythmias than other currently used antiarrhythmic drugs (mostly Class I). In addition, there are few occurrences of neural side effects. Also, some of these compounds have some positive inotropic activity and are particularly useful in patients with impaired cardiac pump function. Desirable compounds of the general formula (I) of the present invention include:
  • ⁇ - is a general formula
  • A is the general formula ( CH 2) a
  • Ro Group showed heterocycles or nitrogen atom one or two to six-membered saturated containing the, wherein R 8 is Ci one C e-lower alkyl group or a hydroxy-C, shows an C e-lower alkyl group, a is 0 Or 1;
  • D is formula chromatography (CH 2) m -, one (CH 2) m - indicates the group, - 0-, One CO- or - S0 2
  • R 2 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, Ci one C e-lower alkoxy group or a C! A C ⁇ lower alkylsulfonylamino group;
  • RaiiCj-C 6 represents lower alkyl
  • R “R 5 , R e and R 7 each independently represent a hydrogen atom or d-C 6 lower alkylsulfonylamino group
  • R is nitro port groups or C, shows an C e lower alkylsulfonyl ⁇ amino group
  • X represents a hydrogen atom or a Hagen atom
  • n and n are compounds each representing an integer of 0 to 2.
  • A is the general formula Byeon (CH 2) a O-
  • D represents a group of the general formula — (CH 2 ) m —,-(CH 2 ) m — 0—, —CO— or —S 0 2 —,
  • R! And R 2 each independently represent a hydrogen atom, a chlorine atom, a methoxy group or a methylsulfonylamino group,
  • R 3 represents a methyl group
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom or a methylsulfonylamino group
  • R represents a two-terminal group or a methylsulfonylamino group
  • X represents a hydrogen atom, a chlorine atom or a fluorine atom
  • n and n are compounds showing an integer of 0 to 2.
  • the compound of the general formula (I) according to the present invention can further form a pharmaceutically acceptable salt.
  • pharmaceutically acceptable salts include acids which form non-toxic acid addition salts containing pharmaceutically acceptable anions, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, Inorganic acids such as iodide hydrous acid, etc., and organic carboxylic acids such as tartaric acid, formic acid, citric acid, acetic acid, trichloroacetic acid or trifluoroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, etc.
  • pharmaceutically acceptable salts include acids which form non-toxic acid addition salts containing pharmaceutically acceptable anions, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, Inorganic acids such as iodide hydrous acid, etc., and organic carboxylic acids such as tartaric acid, formic acid,
  • salts formed with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or naphthalenesulfonic acid.
  • Specific examples of such salts include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate or hydrogensulfate, phosphate or hydrogenphosphate, acetate, maleate, fumarate Acid salt, lactate, tartrate, citrate, gluconate, benzoate, methanesulfonate, benzenesulfonate or p-toluenesulfonate.
  • the present invention further includes a process for producing the novel amine derivative of the above general formula (I) and a salt thereof.
  • the amine derivative of the general formula (I) and a salt thereof are (A) a compound of the following general formula (II) or a salt thereof with a compound of the following general formula (III) or Reacting with a salt thereof to produce a compound of the general formula (Ia) or a salt thereof,
  • Het represents a nitrogen atom-containing 6-membered hetero ring
  • R 8 represents a lower alkyl group or a hydroxy lower alkyl group, a is 0 or 1,
  • D represents a group of the general formula — (CH 2 ) m —, one (CH 2 ) m — 0—, one CO— or one S0 2 —,
  • Rt and R 2 each independently represent a halogen atom, a lower alkoxy group or a lower alkyl sulfonylamino group,
  • R 3 represents a lower alkyl group
  • R 4 , R 5 , Re and R 7 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkylsulfonylamino group
  • R represents a nitro group or a lower alkylsulfonylamino group
  • X represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • n each represent an integer of 0 to 3
  • L is a reactive leaving group, for example, a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an alkanesulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group or a toluenesulfonyloxy group; Group.
  • a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom
  • an alkanesulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group or a toluenesulfonyloxy group
  • a compound of the general formula ( ⁇ ) or a salt thereof is reacted with a compound of the general formula (III) or a salt thereof, and A is represented by the general formula- (CH 2) a J ⁇
  • the compound of the general formula (I), ie, the compound of the general formula (la) or a salt thereof can be produced.
  • the reaction of Method A can be desirably performed in an organic solvent, generally in the presence or absence of a water-soluble base.
  • the organic solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and is preferably an alcohol solvent such as methanol or ethanol, a halogenated hydrocarbon solvent such as chloroform, methylene chloride, or the like.
  • the reaction can be carried out using dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, acetone or the like.
  • This reaction can be further carried out in the presence of an acid acceptor, particularly when the reactive leaving group L is a halogen atom, that is, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and the reaction is carried out in the presence of an acid acceptor. It may be advantageous.
  • the reaction is carried out in the presence of a water-soluble base
  • examples of the water-soluble base include pyridine, triethylamine, potassium carbonate, potassium bicarbonate, potassium iodide, sodium methoxide, 1,8-diazabicyclo [5.4. [0]
  • Usual water-soluble bases such as Ndeco 7-ene (DBU) can be desirably used.
  • the reaction of the method A can be carried out in a relatively wide temperature range, it is generally carried out at room temperature to elevated temperature, preferably at the flow temperature of the solvent used or at a temperature of 50 to 150 ° C.
  • the reaction is generally carried out for 0.5 to 24 hours, preferably for 1 to 15 hours.
  • the reaction product can be separated and purified by a post-treatment method common in the art, if necessary, for example, a method such as column chromatography or recrystallization.
  • a compound of the general formula (IV) or a salt thereof is reacted with a compound of the general formula (V) or a salt thereof, and A is a nitrogen-containing 6-membered heterocyclic ring such as piperidino or piperazino.
  • a compound of the general formula (I) representing a group, that is, a compound of the general formula (lb) or a salt thereof can be produced.
  • reaction of this method B is carried out under substantially the same reaction conditions as in the above method A.
  • the reaction product can be separated and purified by a post-treatment method common in the art, if necessary, for example, a method such as column chromatography or recrystallization.
  • the amide derivative of the general formula (I) and the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention have a strong potassium channel blocking action, and are used as a useful antiarrhythmic agent for beds. be able to.
  • the present invention further provides an antiarrhythmic agent composition comprising as a active ingredient a novel amine derivative of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Pharmaceutical compositions according to the invention may furthermore be prepared in the customary pharmaceutical field using customary pharmaceutically acceptable carriers by customary methods, such as tablets, capsules, troches, solutions, suspensions and the like. Suspensions and other preparations for oral administration, solutions for injection or suspensions, or dry powders for immediate use that are reconstituted with distilled water for injection at the time of injection It can be formulated into an injection.
  • Carriers used for such purposes are conventional in the pharmaceutical field, for example, in the case of formulations for oral administration, binders, lubricants, disintegrants, excipients, solubilizers, dispersants Agents, stabilizing agents, suspending agents, dyes, fragrances, etc.
  • binders binders, lubricants, disintegrants, excipients, solubilizers, dispersants Agents, stabilizing agents, suspending agents, dyes, fragrances, etc.
  • solubilizers solubilizers, dispersants Agents, stabilizing agents, suspending agents, dyes, fragrances, etc.
  • the pharmaceutical preparation thus produced can be administered orally or parenterally, for example, intravenously, intramuscularly or subcutaneously.
  • the administration dose can be varied depending on the patient's condition, body weight, age and the like. 1) to 60 mg per kg) is divided into 1 to 3 divided doses.
  • Example 1 (Optical activity) Production of 1-3- [N- (3,4-dimethoxyfunetyl) -1-N-methylamino] -1- (4-nitrobenzyl) piperidine dihydrochloride (1) ( ⁇ ) —3—Hydroxypiperidine (10.1 g, 99.9 mmol) is dissolved in 400 ml of acetone, and (1 S) — (+) — 30.2 g (130 mmol) of 10-camphorsulfonic acid is dissolved in acetone. It was mixed with a solution dissolved in 40 Om1, stirred at room temperature for 14 hours, and stored in a refrigerator for about 12 days.
  • the extract is washed with water and a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then distilled under reduced pressure to give the target compound, 3-hydroxy (11-nitrobenzyl) piperidine, in the form of a pale yellow foil 10. 7 g were obtained.
  • Example 5 (Optical activity) Production of 1-3- [N- (3,4-Dimethoxyphenethyl) -1-N-ethylamino] 1-12- (412nitrobenzyl) piperidine dihydrochloride (1) 5 g (27.5 mimol) of 3,4-dimethyphenethyl alcohol and 7.66 ml (55 mimol) of triethylamine are added to 5 Om 1 of methylene chloride and then added to this mixture. At 0 ° C., 3.18 ml (41.3 mmol) of methanesulfonyl chloride was gradually added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • E— 4031 4 '— [[1- [2- (6-methyl-12-pyridyl) ethyl] -14-piperidyl] carbonyl] methanesulfonylanilide
  • the compound of the present invention exhibits a 3HzZ1Hz ratio that is several times higher than that of the E-4031 compound already developed as an antiarrhythmic agent. It shows that it is an excellent antiarrhythmic agent that has improved the proarrhythmic effect due to reverse 'youth dependency'.
  • Action potential extension for papillary muscles isolated from guinea pigs
  • the right ventricular papillary muscle of a male guinea pig weighing 400-600 g is removed and was fixed to an organ bus made by the company.
  • electrical stimulation frequency: 1 Hz or 3 Hz, oscillation width: 2 ms ec, voltage: ⁇ value x 1.5
  • 3M KC The action potential duration (APD 90 ) was measured using a glass microelectrode (20-30 ⁇ ) charged with one solution.
  • the compound of the present invention exhibits a 3% / 1% ratio which is several times higher than that of the E-4031 compound which has been already developed as an antiarrhythmic agent. It can be seen that this is an excellent antiarrhythmic drug that has improved the 7 roalismic effect due to a certain reverse use dependency (reverseused ep end en cy).

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Description

明 細 書
新規なァミン誘導体、 その製造方法及び抗不整脈剤としての用途
技術分野
本発明は抗不整脈剤として有用なアミン誘導体に関するものである。 更に具体 的には本発明は力リウムチャンネルに対する遮断作用を有する抗不整脈剤として 有用に使用することができる次の一般式 （I ) のァミン誘導体及びその塩に関す るものである。
ひ (C ) (I)
Figure imgf000003_0001
上記式中、 ひ
は一般式
Figure imgf000003_0002
又は
Figure imgf000004_0001
の基を示し、
Aは一般式
-lJ CH2)a
Figure imgf000004_0002
R8 の基又は窒素原子含有 6員へテロ環
を示し、 ここで Reは低級アルキル基又はヒドロキシ低級アルキル基を示し、 a は 0又は 1であり、
〇_
は 5又は 6員窒素原子含有へテロ環であり、
Dは一般式— （CH2) m— , 一 （CH2) ™-0-, —CO—又は一 S02—の基 を示し、
及び R2は各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基又は低 級アルキルスルホニルァミノ基を示し、
R3は低級アルキル基を示し、 R4、 R5、 Re及び R7は各々独立して、 水素原子又は低級アルキルスルホニルァ ミノ基を示し、
Rはニトロ基又は低級アルキルスルホニルァミノ基を示し、
Xは水素原子又はハロゲン原子を示し、
m及び nは 0乃至 3の整数を示す。
なお、 本発明は上記一般式 （I) のァミン誘導体及びその塩の製造方法並びに その抗不整脈剤としての用途を包含するものである。
背景技術
全身的な生理作用を調節するメカニズム中の一つであるカリウムチャンネルは 脖臓の^一細胞、 心筋等を含む全身の細胞系に分布されていて、 従って、 力リウ ムチャンネルを調節する薬理作用を現す薬剤等は色々の循環器系疾患の治療に用 いられているが、 例えば糖尿病治療剤、 抗不整脈剤等に用いられている。 このよ うな力リウムチャンネル遮断薬剤等は先行技術で多数の化合物等が知られている c 例えば脬腱の —細胞に存在する力リウムチャンネルを遮断する経口用糖尿病治 療剤であるグリベンクラマイドは脖臓 ^一細胞の A T P依存性力リウムチャンネ ルを遮断し、 それによつて誘導されるインシュリ ンの放出によつて血糖降下作用 を現すと報告されており、 この作用はスルホニルゥレア構造を基本骨格に有する 経口用糖尿病治療剤に共通する作用メカニズムであることと見られる。 なお、 文 献 [Eu rop e an J ou rna l o f Pha rma c o l ogy, 1 41, 243 - 251 (1987) ； B r i t i s h J ou rn a l o f
Pha rma co l ogy, 93， 61— 68 (1988) 1 には 4一位が置換 された安息香酸誘導体が同一の作用を現すことが知られている。 一方、 心筋の力 リウムチャンネルを遮断する化合物は抗不整脈作用を現し、 バウガンウイリアム スの分類 [参照： An t i— Ar rhy t hm i c Ac t i on, E. M. V a u g h a n "Wi l l i ams, Ac a d emi c P r e s s, 1980] によればクラス IIIに厲する抗不整脈剤に分類される。 このような化合物の例と して最近、 ヨーロッパ公開特許第 0503411号等には次の一般式 （A) で表 示される化合物が抗不整脈剤として提示されている。
Figure imgf000006_0001
上記式において、
R iH, N02, CN. ノ、ロゲン， C,一 C<アルキル， CF3, OCF3, OH. CH2OH, COOH, CHO, NH-CHO, NH2, CO— NH2, テトラジ ンー 5—ィル， R4— 0—， R -0-CH2-, R4— 0— CO—， R4— CO— , R4— NH - CO -， R4 - CO - NH -， R4 - S 02 - NH -であり、
R2は水素、 ニトロ、 ハロゲン、 d— C<アルキル又は R4— 0—であり、
R3は
-N(R5)-(CH9 2)½ - N(R5)-(CH2)M-CH(0RO) 7
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000007_0001
R 4は d— C 4アルキル又はフヱニルであり、 これらは残基 R 2を含まれるし、 R 5及び R 6は水素又は残基 R 4であり、
R 7は残基 R 1を示し、
nは 0又は 1であり、 mは 1又は 2であり、
但し、 R3が
Figure imgf000007_0002
である場合は nは 1である。
しかし、 上記化合物を含み今まで明らかになつた先行技術の力リウムチャンネ ル遮断性抗不整脈剤等はその作用が必ずしも満足のいくものではなく、 ある程度 の活性を現すものも深刻な副作用を有する等の問題を有しているものもあり、 優 れたカリウムチャンネル遮断作用を有し、 副作用が少ない強力な抗不整脈剤の開 発が切実に要求されている実情である。
従って本発明者等は多様な化合物種に対してそれらの力リウムチャンネル遮断 作用及びそれにより抗不整脈剤としての有用性を検索した結果、 上記定義したよ うな一般式 （I ) の特定な新規のアミン誘導体及びその塩が副作用が少なく、 強 力な力リウ厶チャンネル遮断作用を現すことを確認し、 本発明を完成するに至つ た。
発明の開示
従って、 本発明は一般式 （ I ) の新規なァミン誘導体及びその塩に関するもの である。
ひ (CH2) (I)
Figure imgf000008_0001
上記式中、
Figure imgf000008_0002
は一般式
Figure imgf000008_0003
又は CT/ 95/01134
Figure imgf000009_0001
の基を示し、
Aは一般式
Figure imgf000009_0002
のグループ又は窒素原子含有 6員へテロ環を示し, で R 8は低級アルキル基 又はヒドロキシ低級アルキル基を示し、
aは 0又は 1であり、
〇-
は 5又は 6員窒素原子含有へテロ環であり、
Dは一般式一 （CH2) m—， 一 (CH2) m— 0— . 一 CO—又は SO2の基を示 し、
及び R2は各々独立に水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基又は低級ァ ルキルスルホニルァミノ基を示し、 R 3は低級アルキル基を示し、
R 4、 R 5、 R e及び R 7は各々独立して、 水素原子又は低級アルキルスルホニルァ ミノ基を示し、
Rは二ト口基又は低級アルキルスルホニルァミノ基を示し、
Xは水素原子又はハロゲン原子を示し、
m及び πは 0乃至 3の整数を示す。
発明を実施するための最良の形態
本発明における種々の置換基の表現において、 特に限定がない場合は以下の意 味を示す。
窒素原子含有の 5または 6員へテロ環とは、 異項原子として少なくとも 1つの 窒素原子を含み、 さらに酸素原子、 ィォゥ原子を含んでいてもよい飽和または不 飽和の 5または 6員環の基を意味し、 例えばピロリジニル基、 ピロリル基、 ピロ リニル基、 ィミダゾリル基、 ィミダゾリジニル基、 ビラゾリル基、 ビラゾリジニ ル基、 ビラゾリニル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 ィ ソォキサゾリル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 ピリジル基、 ビラリジニ ル基、 ピリ ミジニル基、 ピリダジニル基、 トリアジニル基、 チアジアニル基、 モ ルホリニル基等が挙げられる。 望ましくは、 ピロリジニル基、 ビペリジニル基、 ピペラジニル基等が挙げられる。
ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を示す。 低級アルキル基とは、 炭素数 1〜6、 好ましくは炭素数 1〜4の直鎖または分 枝鎖状のアルキル基を示し、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i一 プロピル基、 n—ブチル基、 i一ブチル基、 s—ブチル基、 t一ブチル基等が挙 げられる。
低級アルコキシ基とは、 炭素数 1〜6、 好ましくは炭素数 1〜4の疸鎖または 分枝鎖状のアルコキシ基を示し、 例えばメ トキシ基、 エトキン基、 n—プロボキ シ基、 i一プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i一ブトキシ基、 s—ブトキシ基、 t一ブトキシ基等が挙げられる。
ヒ ドロキシ低級アルキル基とは、 低級アルキル基の任意の水素原子が少なくと も 1個の水酸基で置換された基で、 例えば、 ヒ ドロキシメチル基、 1ーヒ ドロキ シェチル基、 2—ヒドロキンェチル基、 1, 2—ジヒ ドロキシェチル基、 1ーヒ ドロキシプロピル基、 2—ヒ ドロキシプロピル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 1, 2—ジヒ ドロキシブ口ピル基、 2, 3—ジヒ ドロキシプロピル基、 1, 2, 3—トリヒ ドロキシプロピル基等が挙げられる。
低級アルキルスルホニルァミノ基とは、 炭素数 1〜6、 好ましくは炭素数 1〜 4のアルキルスルホニルァミノ基を意味し、 例えばメチルスルホニルァミノ基、 ェチルスルホニルァミノ基、 n—プロピルスルホニルァミノ基、 i一プロピルス ルホニルァミノ基、 n—ブチルスルホニルァミノ基、 iーブチルスルホニルアミ ノ基、 s—プチルスルホニルァミノ基、 t一プチルスルホニルァミノ基等が挙げ られる Q
本発明に於ける上記一般式 （I) の化合物は上記言及したようにクラス IIIに 属する抗不整脈剤として強力な力リウムチャンネル遮断作用を有しており、 心筋 及び伝導組織においての活動電位の持続期間を延長させ、 従って期外刺激 （p r ema t u r e s t imu l i) に対する不応性を增加させる。 これらは試験 管内及び生体内全てにおいて心房、 心室及び伝導組織に対して効果があり、 従つ て心房及び心室細動を含む多様な種類の心室性及び上室性不整脈の予防及び治療 に有用である。 これら化合物はィムパルス （impu l s e) が伝導される速度 を変化させないので現在慣用的に用いられている他の抗不整脈剤 （大部分クラス I) 等に比べて不整脈を促進させるか悪化させる傾向が少ないし、 更に神経性副 作用の発生も少ない。 又これら化合物の一部の化合物は若干の陽性変力活性を有 しているので、 心 ¾ポンプ機能が損傷された患者の場合に特に有用である。 本発明の一般式 （I) の化合物で望ましい化合物は,
〇- は一般式
Figure imgf000012_0001
又は
Figure imgf000012_0002
の基を示し、
Aは一般式 (CH2)a
Ro の基を又は窒素原子 1又は 2個を含有する 6員飽和へテロ環を示し、 ここで R8 は Ci一 Ce低級アルキル基又はヒドロキシー C,一 Ce低級アルキル基を示し、 a は 0又は 1であり、
〇·
は一つの窒素原子を含有する 5又は 6員へテロ環であり、
Dは一般式ー （CH2) m— , 一 (CH2) m— 0—， 一 CO—又は— S02—の基 を示し、
及び R2は各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 Ci一 Ce低級アルコキシ 基又は C！一 C β低級アルキルスルホニルァミノ基を示し、
RaiiCj-C 6低級アルキルを示し、
R" R5、 Re及び R7は各々独立して、 水素原子又は d— C6低級アルキルスル ホニルアミノ基を示し、
Rは二ト口基又は C,一 Ce低級アルキルスルホニルァミノ基を示し、
Xは水素原子又はハ口ゲン原子を示し、
m及び nは 0〜 2の整数を示す化合物である。
上記の望ましい化合物中で特に望ましい一般式 （I) の化合物は
〇·
は一般式
Figure imgf000014_0001
又は
Figure imgf000014_0002
の基を示し、
Aは一般式 卞 (CH2)aO-
R 8
の基を又はピペリジノ基又はピペラジノ基を示し、 ここで R8はメチル基、 ェチ ル基又はヒ ドロキンェチル基を示し、 aは 0又は 1であり、
〇·
は 3 —ピペリジニル基又は 2—ピロリジニル基であり、 Dは一般式— （C H 2) m— , - ( C H 2) m— 0—， — C O—又は—S 02—の基 を示し、
R !及び R 2は各々独立して、 水素原子、 塩素原子、 メ トキシ基又はメチルスルホ ニルァミノ基を示し、
R 3はメチル基を示し、
R 4、 R 5、 R 6及び R 7は各々独立して、 水素原子又はメチルスルホニルァミノ基 を示し、
Rは二ト口基又はメチルスルホニルァミノ基を示し、
Xは水素原子、 塩素原子又はフッ素原子を示し、
m及び nは 0乃至 2の整数を示す化合物である。
本発明に於ける一般式 （ I ) の化合物は更に薬剤学的に許容される塩を形成す ることもできる。 このような薬剤学的に許容される塩には薬剤学的に許容される 陰イオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、 例えば塩酸、 硫酸、 硝酸、 燐 酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水衆酸等のような無機酸、 酒石酸、 ギ酸、 クェン酸、 酢 酸、 トリクロ口酢酸又はトリフルォロ酢酸、 グルコン酸、 安息香酸、 乳酸、 フマ ル酸、 マレイン酸等のような有機カルボン酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスル ホン酸、 p—トルエンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸等のようなスルホン 酸等によって形成された酸付加塩が含まれる。 この様な塩の具体的な例としては 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩もしくは硫酸水素塩、 燐酸塩も しくは燐酸水素塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 ク ェン酸塩、 グルコン酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン 酸塩又は p—トルエンスルホン酸塩等を挙げることができる。
本発明は更に上記一般式 （ I ) の新規なァミン誘導体及びその塩の製造方法も 包含する。 本発明の方法によれば一般式 （ I ) のァミン誘導体及びその塩は (A) 下記一般式 （II) の化合物又はその塩を下記一般式 （III) の化合物又は その塩と反応させ一般式 （I a) の化合物又はその塩を製造するか、
(B)下記一般式 （IV) の化合物又はその塩を下記一般式 （V) の化合物又はそ の塩と反応させ下記一般式 （I b) の化合物又はその塩を製造することを特徴と する方法によって製造することができる。
本発明による上記の方法は次のような反応図式で現すことができる。
方法
Figure imgf000016_0001
(ID (III)
Figure imgf000016_0002
(la) 方法 B
Figure imgf000016_0003
(IV) (V)
Figure imgf000016_0004
(lb) 上記の反応図式において.
0-
は一般式
Figure imgf000017_0001
又は
Figure imgf000017_0002
の基を示し、
H e tは窒素原子含有 6員へテロ環を示し、
R8は低級アルキル基又はヒドロキシ低級アルキル基を示し, aは 0又は 1であり、
0- は 5又は 6員窒素原子含有へテロ環であり、
Dは一般式— （CH2) m—， 一 (CH2) m— 0—， 一 CO—又は一 S02—の基 を示し、
Rt及び R2は各々独立して、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基又は低級アルキル スルホニルァミノ基を示し、
R3は低級アルキル基を示し、
R4、 R5、 Re及び R7は各々独立して、 水素原子、 低級アルキルスルホニルアミ ノ基を示し、
Rは二トロ基又は低級アルキルスルホニルァミノ基を示し、
Xは水素原子又はハロゲン原子を示し、
m及び nは 0乃至 3の整数を示し、
Lは反応性離脱基、 例えば塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のようなハロゲン 原子、 メタンスルホニルォキシ基の様なアルカンスルホニルォキシ基、 ベンゼン スルホニルォキシ基又はトルエンスルホニルォキシ基等の基である。
以下では本発明による一般式 （I) の化合物を製造する上記方法 A乃至 B各々 に対して更に具体的に説明する。
方法 A
本発明の方法 Aによれば一般式 （Π) の化合物又はその塩を一般式 （III) の 化合物又はその塩と反応させ Aが一般式 - (CH2)a J~
の基を表す一般式 （I) の化合物、 即ち一般式 （l a) の化合物又はその塩を製 造することができる。 方法 Aの反応は一般に水溶性塩基の存在又は非存在下で、 有機溶媒中で望まし く行うことができる。 本反応で有機溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない有機 溶媒であれば特に制限はなく、 望ましくはメタノール、 エタノール等のアルコー ル溶媒、 クロ口ホルム、 メチレンクロライ ド等のハロゲン化炭化水素溶媒、 ジメ チルスルホキシド、 ジメチルホルムアミ ド、 アセトン等を使用して反応を行うこ とができる。 本反応は更に酸受容体の存在下で行うこともでき、 特に反応性離脱 基 Lがハロゲン原子、 即ち塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子である場合には酸 受容体の存在下で反応を行うことが有利であることがある。 反応を水溶性塩基の 存在下で行う場合には水溶性塩基としてはピリジン、 トリェチルァミ ン、 炭酸力 リウム、 重炭酸カリウム、 ヨウ化カリウム、 ナトリウムメ トキシド、 1 , 8—ジ ァザビシクロ [ 5. 4. 0 ] ゥンデクー 7—ェン （D B U) 等の様な通常の水溶 性塩基を望ましく利用することができる。
方法 Aの反応は比較的広い温度範囲で行うことができるが、 一般には室温乃至 昇温下で、 望ましくは使用された溶媒の通流温度又は 5 0乃至 1 5 0 °Cの温度で 行う。 反応は一般に 0. 5乃至 2 4時間、 望ましくは 1乃至 1 5時間行う。 反応が完結された後に反応生成物は必要によって当該技術分野で通常的な後処 理方法、 例えばカラムクロマトグラフィ、 再結晶化等の方法によって分離及び精 製することができる。
方法 B
本発明の方法 Bによれば一般式 （IV) の化合物又はその塩を一般式 （V) の化 合物又はその塩と反応させ Aが窒素原子含有 6員へテロ環、 例えばピペリジノ又 はピペラジノ基を現す一般式 （ I ) の化合物、 即ち一般式 （ l b ) の化合物又は その塩を製造することができる。
この方法 Bの反応は上記方法 Aでの反応条件と実質的に同一の反応条件下で行 われる。 反応が完結された後に反応生成物は必要によって当該技術分野で通常的な後処 理方法、 例えばカラムクロマトグラフィ、 再結晶化等の方法によって分離及び精 製することができる。
本発明による一般式 （I ) のァミン誘導体及びその薬剤学的に許容される塩は 上記言及したように強力なカリウムチャンネル遮断作用を有しているので^床に 有用な抗不整脈剤として使用することができる。 この化合物を臨床に利用しょう とする場合にこれらは薬剤学的分野において通常な製剤に剤型化させ使用するこ とができる。 従って本発明は更に一般式 （I ) の新規なァミン誘導体又はその薬 剤学的に許容される塩を活性成分として含有する抗不整脈剤組成物を提供する。 本発明に従う薬剤学的組成物は更に薬剤学的に許容される通常の担体を用いて 通常の方法によって薬剤学的分野で通常な製剤、 例えば錠剤、 カプセル剤、 トロ ーチ剤、 液剤、 懸濁剤等の経口投与用製剤、 注射用溶液又は懸衝液、 又は注射の 際に注射用蒸留水によって再調製して使用するようになっている即時使用型の注 射用乾燥粉末等の形態である注射剤に剤型化させることができる。
このような目的のために使用される担体は医薬分野で通常なもので、 例えば経 口投与用製剤の場合には結合剤、 滑沢剤、 崩解剤、 賦形剤、 可溶化剤、 分散剤、 安定化剤、 懸濁化剤、 色素、 香料等があり、 注射剤の場合には保存剤、 無痛化剤、 可溶化剤、 安定化剤、 等張化剤等がある。 このように製造された医薬製剤は経口 的に投与するか、 非経口的に、 例えば静脈内、 筋肉内又は皮下に投与することが できる。
本発明による一般式 （I ) のァミン誘導体を不整脈の治療及び予防目的に投与 する場合に投与用量は患者の状態及び体重、 年齢等によって変化させることがで きるが、 一般に成人 （平均体重 7 0 k g ) に 1曰 1乃至 6 0 m gを 1乃至 3回分 割して投与する。
【実施例】 本発明は以下の実施例及び実験例によって更に具体的に説明されるが、 本発明 がこれらによって何ら制限されるのではない。
【実施例 1】 (光学活性） 一 3— [N— (3, 4ージメ トキシフユネチル） 一 N—メチルァミノ] - 1 - (4一二トロベンジル） ピぺリジン二塩酸塩の製造 (1) (±) —3—ヒ ドロキシピペリジン 10. 1 g (99. 9ミ リモル） を アセトン 400m 1に溶解させ、 （1 S) — （ + ) — 10—カンファースルホン 酸 30. 2 g (130ミリモル） をァセトン 40 Om 1に溶解させた溶液と混合 させ室温で 14時間撹拌した後に約 12日間冷蔵庫で保管した。 生成された桔晶 を濂過して真空中で乾燥させた後に 4N— H2S04 25mlに溶解させた。 結 晶を溶解させた 4N— H2S04溶液をクロ口ホルム 1 Om 1で 5回抽出し、 4N 一 H2S04水溶液は 0乃至 5°Cで 50%水酸化ナトリウム水溶液で塩基性に調節 した後にクロ口ホルム 1 Omlで 5回抽出した。 抽出されたクロ口ホルム層を全 て合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮させ、 オイル状残留物を得て, これを少量のジェチルエーテルから結晶化させ目的化合物 （R) — 3—ヒ ドロキ シピペリジン 1. 681 gを得た （融点： 80— 85°C)。
(2) 上記 （1) で製造された （R) — 3—ヒ ドロキシピペリジン 1. 5g (14. 9ミ リモル） 、 4一二トロベンジルブ口マイ ド 3. 2 g (14. 9ミ リ モル） 及び炭酸カリウム 2. 06 g (14. 9ミ リモル） をメタノール 2 Om 1 中で 2時間還流温度で加熱した。 その後反応混合物から溶媒を蒸発させて残留物 を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈してェチルアセテートで抽出した。 有機抽出物 を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発させ残留物を n—へキサン （25%) を含有するェチルァセテ一トを溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロ マトグラフィ一に付し精製した。 生成物を含有する分画を合わせて、 蒸発させォ ィル状の目的化合物 （R) — 3—ヒ ドロキン一 1一 （4一二トロベンジル） ピぺ リジン 3 gを得た。 'H-NMR (CDC 13) δ 8. 18 (d, 2H) , 7. 5 (d. 2H)
3. 8 (s, 1H) , 3. 55 (s, 2H) , 2. 6-2. 15 (m, 5 H) , 1. 85- 1. 45 (m, 4H)
(3) 上記 （2) で製造された （R) — 3—ヒドロキシー 1一 （4一二トロべ ンジル） ピぺリジン l g (4. 3ミ リモル） 及びトリェチルァミン 0. 59 ml
(4. 3ミ リモル） をメチレンクロライ ド 20mlに加えた混合物にメタンスル ホニルクロライ ド 0. 39ml (5. 2ミ リモル） を徐々に加えて室温で 3時間 携拌した。 その後、 反応混合物から溶媒を蒸発させ除去して残留物を飽和重炭酸 ナトリウム水溶液で希釈してクロ口ホルムによつて抽出した。 有機抽出物を硫酸 マグネシウムで乾燥させて蒸発させ目的化合物 （R) — 3—メタンスルホニルォ キシー 1一 （4一二トロベンジル） ピぺリジン 0. 91 gを得た。
(4) 上記 （3) で製造された （R) — 3—メタンスルホニルォキシー 1一 (4一二トロベンジル） ピぺリジン 0. 91 g (2. 89ミ リモル） をメタ.ノー ル 1 Om 1に溶解させた後に室温で 2— （3, 4—ジメ トキシフヱニル） 一 N— メチルェチルァミン 1. 6ml (8. 67ミ リモル） を加えた。 反応混合物を室 温で 24時間拢拌した後に溶媒を蒸発させて残留物を飽和重炭酸ナトリゥムで希 釈させ、 ェチルアセテートで抽出した。 有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾 燥させ蒸発させた後に残留物を n—へキサン （25%) を含有するェチルァセテ 一トを溶出剤として使用してシリ力ゲル上で力ラムクロマトグラフィーに付し精 製した。 目的生成物を含有する分画を合わせて蒸発させ残留物をメタノール 10 m 1に溶解させた。 その溶液に HC 1ガスを加え生成物を塩酸塩に転換させて減 圧蒸発させ標題化合物である （光学活性） 一 3— [N— （3, 4—ジメ トキシフ ネチル） 一 N—メチルァミノ] 一 1一 （4一二トロベンジル） ピぺリジン二塩酸 塩 0. 85 gを得た。
[a] 9。 融点： 77— 79°C (二塩酸塩形態）
- NMR (CD3OD) ： δ 8. 05 (d, J =8. 6H z, 2H, A r H ) . 7. 5 (d, J = 8. 4Hz, 2H, A r H) , 6. 65 (m, J = 8. 0Hz, 3H, A r H) , 4. 25 (d, J = 14. 1Hz, 1 H， A r CH2) , 3. 78 (s, 3 H, OCH3) , 3. 75 (s. 3H, O
CH3) , 3. 25 (d. J = 14. OH z, 1 H, A r CH2) , 2. 8 (m, 1H, N (CH3) CH) , 2. 7-2. 3 (m, 8H, ピベリジ ン H + NCH2CH2) , 2. 25 (s, 3H, N-CH3) , 2. 15 — 1. 8 (m, 2H, ピぺリジン 互）， 1. 65 (m, 2H, ピベリジ ン 旦）
I R (KB r, cm"1) ： 1530, 1360 (N = 0)
MS ： 414 (MH+)
【実施例 2】 2— [N— (3, 4 ジメ トキシベンジル） 一 N-メチルァミノ] メチルー 1一 （4ー 上口 ンジル） ピ口リジンニ塩酸塩の製造
(1) 3, 4ージメ トキシベンジルアルコール 100 g (0. 060モル） を ベンゼン 200m 1に溶解させチォニルクロライ ド 21. 2 g (0. 179モル） を 10分間掛けて滴加し、 ジメチルホルムアミ ド 2滴を加えた後に混合物を 5時 間還流させた。 その後、 反応混合物を水、 飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和 食塩水で洗滌した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。 残留物を減圧下で蒸 溜して淡黄色物質の目的化合物 3, 4—ジメ トキシベンジルクロライ ド 10. 4 gを得た。
'H-NMR (CDC ") ： δ 6. 95 - 6, 77 (m. 3H， A r H) , 4. 56 (s, 2H. -CH^C 1 ) . 3. 89 (s. 3H, Cj O-) , 3. 87 (s， 3H, CH3O-)
(2) 上記 （1) で製造された 3. 4—ジメ トキシベンジルクロライ ド 3. 0 g (0. 016モル） をジォキサン 100m 1に溶解させて 40%メチルァミン Z水 10 Om 1を加えて室温で 0. 5時間撹拌した。 その後反応混合物を減圧下 で蒸溜させジォキサンを除去し、 ェチルアセテートで抽出した。 抽出物を水と飽 和食塩水で洗滌し、 無水硫酸マグネシゥムによつて乾燥させた後に減圧下で蒸溜 させ淡黄色オイル状の目的化合物 N— (3, 4ージメ トキシベンジル） メチルァ ミ ン 2. 80 gを得た。
'H-NMR (CDC 13) ： δ 6. 88-6. 80 (m, 3H, A r H) , 3 • 88 (s, 3H, CH3O-) , 3. 86 (s, 3H, CH30 -) , 3 . 69 (s, 2H. 一 CH2NH—） , 2. 45 (s, 3H, 一 CH2N
Figure imgf000024_0001
(3) 3—ヒ ドロキシピペリジン塩酸塩 19. 1 (0. 139モル） 及び 4 一二トロべンジルブロマイド 10. 0 g (0. 463モル） をメタノール 300 m lに溶解させ微細の無水炭酸カリウム 25. 6 g (0. 185モル） を加えた 後に約 30分間遠流させた。 反応混合物を 31過して炭酸カリウムを除去し、 メタ ノールを減圧下で蒸溜させ除去した後、 飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてェ チルアセテートで抽出した。 抽出物を水及び飽和食塩水で洗滌し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥させた後に減圧下で蒸溜させ淡黄色ォィル状の目的化合物 3—ヒ ドロキシー 1一 （4一二トロベンジル） ピぺリジン 10. 7 gを得た。
!H-NMR (CDC 13) ： δ 8. 18 (d, J =8. 7H z, 2H, A r H ) . 7. 49 (d, J =8. 7 H z. 2H. A r H) .
3. 82 (b s, 1H, Ν·· ) , 3. 59
HO H
(s. 2H. >N-CH2-^)-N02 ), 2. 55 - -2. 15 (m, 5H, ピぺリ ジン 旦）， ] 90- 1. 50 (m. 3H, ピぺリジン 且）
(4) 上記 （3) で製造された 3—ヒ ドロキン一 1一 （4一二トロベンジル） ピぺリジン 10. 4g (0. 044モル） 及びトリェチルァミン 13. 4 g (0. 132モル） をメチレンクロライ ド 300mlに溶解させ温度を 0乃至 5°Cに低 下させた。 0乃至 5°Cで反応混合物にメタンスルホニルクロライ ド 5. 1ml
(0. 066モル） を 10分間掛けて滴加し、 温度を室温に上昇させ 30分間 ¾ 拌した。 その後反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、 水及び飽和食塩水で 洗滌し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、 減圧下で蒸溜させ黄色オイル状 の目的化合物 3—メタンスルホニルォキシ一 1一 （4一二ト口ベンジル） ピペリ ジン 12. 8 gを得た。
'H-NMR (CDC 13) ： δ 8. 19 (d， 2H) , 7. 50 (d, 2H) ， 4. 78 (m, 1H) , 3. 63 (dd, 2H) , 3. 01 (s, 3H ) . 2. 91 (d, 1H) , 2. 52 (b s, 1 H) , 2. 43 (m, 1 H) , 2. 19 (m. 1H) . 2. 01 (b s, 1 H) , 1. 80 (b s , 1H) , 1. 63 (m, 2H)
(5) 上記 （4) で製造された 3—メタンスルホニルォキシー 1一 （4一二ト 口ベンジル） ピぺリジン 31 Omg (0. 99ミ リモル） 及び上記 （2) で製造 された N— （3, 4—ジメ トキシベンジル） メチルァミン 536mg (2. 96 ミ リモル） をメタノール 30mlに溶解させた後に室温で 24時間撹拌させた。 反応混合物を減圧下で蒸溜してメタノールを除去し、 残留物に飽和重炭酸ナトリ ゥム溶液を加え、 ェチルァセテ一卜で抽出して抽出物を水と飽和食塩水によって 洗滌し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。 溶媒を減圧下で蒸溜させた後に残 留物をェチルァセテ一トを溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマト グラフィ一に付し、 精製して淡黄色で遊離塩基状態の目的化合物 50 m gを得て、 これを HC 1ガスによって塩酸化させ標題化合物 2— [N— （3. 4—ジメ トキ シベンジル） 一 N—メチルァミノ] メチルー 1一 （4一二トロベンジル） ピロリ ジン二塩酸塩 53m gを得た。
融点： 64°C (分解）
JH-NMR (CDsOD) ： δ 8. 25 (d, J = 8. 7H z 2H. A r H ) , 7. 78 (d, J = 8. 7H z, 2H, A r H) , 7 13 (s. 1 H, A r H) , 7. 01 -6. 90 (m, 2H, A r H) 4. 46 (s , 2H,
-CH2O N02).4. 35 (b s, 2H, -CH2"^~OCH3 ). 3. 81 (s, 1 H， ピロリジン ） ， 0CH
3. 42 (m, 2H， -C ） .
3. 77 (s, 3H， CH3O-) , 3. 75 (s, 3H, CH30 -) , 3. 01 (m, 1H, ピロリジン 旦）， 2. 70 (s, 3H, — CH2 一 N (CH3) 一 CH2—） ， 2. 26- 1. 87 (m, 5H, ピロリジン H)
I R (KB r, cm"1) ： 1540, 1260 (一 N02)
MS : 400 (MH+)
【実施例 3】 2- [N- (3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチルアミ ノ] メチルー 1一 (4一二トロベンジル） ピロリジンニ塩酸塩の製造
上記実施例 2の （4) で製造された 3—メタンスルホニルォキシ— 1一 （4一 ニトロベンジル） ピぺリジン 6. 0 g (0. 019モル） 及び 2— （3, 4—ジ メ トキシフエ二ル） 一 N—メチルェチルァミ ン 1 1. 18 g (0. 057モル） をメタノール 200m lに溶解させて室温で 24時間撹拌した。 メタノールを減 圧下で蒸溜させ除去し、 ェチルアセテートを加え、 水、 飽和重炭酸ナトリウム水 溶液及び飽和食塩水で洗滌して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 残留物を減圧 下で蒸溜させェチルァセテ一トを除去し、 メタノール （10%) を含有するェチ ルァセテ一トを溶出剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー に付し精製して遊離塩基状態の標題化合物 1. 52を得て11じ 1ガスで塩を形成 させ固体状態の標題化合物 2— [N— （3, 4—ジメ トキシフヱネチル） 一 N— メチルァミノ] メチルー 1一 （4一二トロベンジル） ピロリジン二塩酸塩 1. 5 gを得た。
融点： 94一 97°C
Ή-NMR (CD3OD) ： δ 8. 37 (d, J = 8. 7H z, 2H, A r H ) , 7. 97 (d, J =8. 8H z, 2H, A rH) ,
7. 01 -6. 85 (m, 3H, A r H) , 4. 63 (b s. 2H, -CH2-Q-N02), 4. 11-3. 91
(m, 2H. -CH2 ）， 3. 87 (s, 3H,
CH3 0 -） , 3. 83 (s, 3H, CHg 0 -） ,
Hゥ CO
3. 54 (m, 4H, CH30"¾H¾CH2Nく），
3. 10 (m, 3H, ピロリジン 旦）， 3. 00 (s, 3Η, — CH2 N (CH3) 一 CH2—） ， 2. 32-2. 00 (m, 4H, ピロリジン H)
I R (KB r, cm_り ： 1520, 1350 (-N02)
MS ： 413 (M+)
【実施例 4】 3- [N— （4一メタンスルホンアミ ドフエネチル） 一 N—メチ ルァミノ 1 一 1二 （4一二トロベンジル） _ピペリジン二塩酸塩の製造 (1) 4一アミノフヱニルエチルアルコール 6. 86 g (0. 05モル） をピ リジン 100m 1に溶解させて氷水浴中で冷却させた。 ここにメタンスルホニル クロライ ド 15. 5ml (0. 2モル） を滴加し、 常温で 2. 5時間撹拌した。 反応混合物にメタノール 20mlを滴加し、 減圧下で蒸発させた。 残留物に飽和 重炭酸ナトリウム水溶液を加えてェチルアセテートによって 3回抽出した。 有機 抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧下で濃縮させた。 残留物 にクロ口ホルム 230mlを加えて更に濃縮させ生成された固体にジェチルエー テルを加えて攬拌した。 生成された固体を據過し乾燥させて目的化合物 4ーメタ ンスルホンァミ ドフエネチルメ夕ンスルホネート 12. 6 gを得た。
»H-NMR (CDC 13) ： δ 9. 20 (b s. 1H) , 7. 25 (d. 2H ) , 7. 18 (d, 2H) , 4. 39 (t, 2H) , 3. 01 (t. 2H ) . 2. 92 (s. 6H)
(2) 上記 （1) で製造された 4一メタンスルホンアミ ドフヱネチルメタンス ルホネート 1. 47 g (5ミ リモル） を 40%メチルァミン Zメタノール溶液 6 Omlに加えて常温で一夜撹拌した。 反応混合物を減圧下で濃縮させエタノール 30mlを加えて撹拌して生成された固体を濂過して除去し、 據液を減圧下で濃 縮させた。 残留物にエーテルを加えて携拌し «過して無水硫酸マグネシウムで乾 燥させて固体状態の目的化合物 2— （4一メタンスルホンアミ ドフヱニル） 一 N ーメチルェチルァミン 0. 98 gを得た。
'H-NMR (CD3OD) ： <5 7. 22 (s, 4H) , 2. 97 (s. 3H) ， 2. 84 (s. 4H) , 2. 46 (s， 3H)
(3) 3—メタンスルホニルォキシ一 1一（4—ニト口ベンジル）ピペリジン 0. 5 g(l.6ミ リモル）と上記 （2) で製造された 2— （4一メタンスルホンァミ ドフヱニル） 一 N—メチルェチルァミン 0. 34g(l. 5ミ リモル）をメタノー ル 1 Om 1及びクロ口ホルム 1 Om 1の混合溶媒に魅闺させた。 この反応混合物 を通流温度で 6時間加熱し常温に冷却させ減圧下で濃縮させた。 残留物をクロ口 ホルムとメタノールの 15 ： 1混合溶媒を溶出剤として使用してシリカゲル上で カラムクロマトグラフィーに付して精製した。 目的生成物を含有する分画を合わ せて減圧下で蒸発させた。 残留物をメタノール 10mlに溶解させて塩化水素ガ スを加えて塩酸化し溶媒を減圧下で蒸発させた。 イソプロピルアルコールを加え て固体を生成させて減圧下で蒸発させた後ェチルエーテルを加えて撹拌し ¾過し て固体状態の標題化合物 3— [N— （4一メタンスルホンアミ ドフヱネチル） 一 N—メチルァミノ] 一 1一 （4一二トロベンジル） ビぺリジン二塩酸塩 0. 16 gを得た。
融点： > 133°C (分解）
!H-NMR (CD3OD) ： δ 8. 11 (d. 5=8. 7Hz, 2H, A r H ) ( 7. 76 (d, J = 8. 7Hz, 2H, A r H) , 7. 12 (d, J =8. 5Hz, 2H, A r H) , 7. 03 (d, J = 8. 5Hz, 2H, A r H) , 4. 74 (d, J = 11. 8Hz, 1 H, N-CH2-A r) ， 4. 23 (d, J =l 1. 8Hz, 1H, N-CH2-A r) , 4. 0
3 (b s, 1H, ピぺリジン 旦） ， 3. 74 (b s. 1 H, ピぺリジン H) , 3. 54 (b s, 1 H, ビぺリジン 且） ， 3. 24 (b s, 3H , A r CH2CH2N+ピペリジン 旦） . 2, 92 (t, J = 8. 3Hz , 2H, A r CH2CH2N) ， 2. 84 (s, 3H, NCH3) . 2. 7 5 (s. 3H, S02CH3) , 2. 42 (b s. 1H, ピぺリジン 旦）
, 1. 91一 2. 01 (m, 4 H, ピぺリジン H)
I R (KB r. cnrリ : 3440 (NH) , 1160 (S = 0)
MS : 447 (M++ 1)
【実施例 5】 (光学活性） 一 3— [N— （3, 4—ジメ トキシフヱネチル） 一 N-ェチルァミノ] 一 1二 （4一二トロベンジル） ピぺリジン二塩酸塩の製造 (1) 3, 4ージメ トキシフヱネチルアルコール 5 g (27. 5ミ リモル） 及 びトリエチルァミン 7. 66ml (55ミ リモル） をメチレンクロライ ド 5 Om 1に加えた後にこの混合物に 0°Cでメタンスルホニルクロライ ド 3. 18ml (41. 3ミ リモル） を徐々に加え、 室温で 3時間撹拌した。 その後、 溶媒を蒸 発させて残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈しクロ口ホルムによって抽 出した。 有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、 蒸発させて目的化合物 3, 4 ージメ トキシフエネチルメ夕ンスルホネート 6. 6 gを得た。
JH - NMR (CDC 13) ： 5 6. 8 (m, 3H) , 4. 4 (t. 2H) , 3 . 85 (s, 6H) . 3. 0 (t, 2H) . 2. 9 (s, 3H)
(2) 上記 （1) で製造された 3. 4—ジメ トキシフユネチルメタンスルホネ ート 5g (19. 3ミ リモル） 及び 70%ェチルァミン 3. 26ml (57. 9 ミ リモル） をメタノール 5 Om 1中で 6時間通流温度で加熱した。 その後残留す る溶媒を蒸発させて減圧下で濃縮して残余水分を除去し、 粗目的化合物 N— （3, 4ージメ トキシフ Xネチル） ェチルァミンを得た。 生成物はそれ以上精製せずそ のまま次の段階の反応に使用した。
(3) (R) — 3—メタンスルホニルォキシー 1一 （4—ニトロベンジル） ピ ペリジン 1. 22g (4. 3ミ リモル） をメタノール 15mlに溶解させて、 こ こに室温で上記 （2) で製造された N— （3, 4—ジメ トキシフヱネチル） ェチ ルァミン 2. 66 g (12. 9ミ リモル） を加えた。 反応混合物を室温で 24時 間拢拌した後に溶媒を蒸発させて残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、 ェチルァセテ一トで抽出した。 有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて 蒸発させて残留物を n—へキサン （25%) を含有するェチルアセテートを溶出 剤として使用してシリ力ゲル上で力ラムクロマトグラフィーに付して精製した。 目的生成物を含有する分画を合わせて蒸発させ残留物をメタノール 1 Omlに溶 かし、 HC 1ガスを加え塩酸塩を作って蒸発させ泡状物質として標題化合物であ る （光学活性） 一 3— [N— (3. 4ージメ トキシフヱネチル） 一 N—ェチルァ ミノ] 一 1一 （4一二トロベンジル） ピぺリジン二塩酸塩 0. 23gを得た。
'H-NMR (CDC 13) ： δ 8. 2 (b s, 2H, A r H) , 7. 95 (b s, 2H. A r H) , 6. 7 (m, 3H, A r H) , 3. 7-3. 95 (m， 8H, OCH3X2+A r -CH) . 2. 0-3. 45 (m, 12H
, Ar— CH + Ar— CH2 - CH2 - N (CH2CH3) 一 CH +ピベリ ジ ン H) . 1. 35-1. 65 (m, 7H, CH2-N (CH2CH3) 一 CH2+ピぺリジン 旦）
I R (KB r, cm_リ ： 1358, 1522 (N = 0)
MS : 428 (MH+)
【実施例 6】 (光学活性） 一 3— [N— （2—アミノー 4， 5—ジメ トキシフユ ネチル） 一 N—メチルァミノ] 一 1一 （4一二トロベンジル) ピぺリジン二塩酸 塩の製造
(1) 2- (4. 5—ジメ トキシー 2—二トロフヱニル） 一 N—メチルェチル ァミン 2. 74 g (0. 011モル） をェチルアセテート 100m 1及びメタノ ール 100mlの混合溶媒に溶解させてここに 10%PdZC 0. 685 gを 徐々に加えた。 反応混合物を水素大気下で室温で 4時間攆拌した。 この混合物を セライ トを通じて據過し、 溶媒を減圧下で蒸溜させ黄色オイル状の目的化合物 2 一 （2—アミノー 4. 5—ジメ トキシフエ二ル） 一 N—メチルェチルアミン 2. 39 gを得た。 得られた化合物はそれ以上精製せず次の段階の反応にそのまま使 用した。
(2) 上記 （1) から製造された 2— （2—アミノー 4, 5—ジメ トキシフエ ニル） 一 N—メチルェチルァミン 2. 0 g (9. 51ミ リモル） 及び （S) — 3 一メタンスルホニルォキシ一 1一 （4一二トロベンジル） ピぺリジン 1. 93g (2. 95ミ リモル） をメタノール 50m 1に溶解させて室温で 3時間撹拌した 後にメタノールを減圧下で蒸溜した。 飽和重炭酸ナトリウム水溶液によってアル カリ化し、 ェチルアセテートで 3回抽出した。 抽出物を水と食塩水によって洗滌 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。 減圧下で蒸溜してェチルアセテートを 除去し残留物をメタノール （7%) を含有するクロ口ホルムを溶出剤として使用 してシリカゲル状でカラムクロマトグラフィ一に付して精製し HC 1で塩を形成 させ泡状物質として標題化合物 （光学活性） 一 3— [N- (2—アミノー 4, 5 ージメ トキシフヱネチル） 一 N—メチルァミノ] 一 1一 （4一二トロベンジル） ピぺリジン二塩酸塩 16 Omg (収率： 12. 7%) を得た。
'H-NMR (CD3OD) ： δ 8. 21 (d, J = 8. 7Hz, 2H, A r H) , 7. 86 (d, J =8. 7Hz, 2H, A r H) , 7. 02 (s,
1H, A r H) , 6. 85 (s, 1H， A r H) . 4. 90 (d, J =l 2. 9Hz,
1H, -CH2- -N02) , 4. 37 (d, J = 12. 9Hz,
Figure imgf000032_0001
4. 18 (b s, 1 H, ピぺリジン H) , 3. 92 (d. 1 H, ピペリ ジン 旦） , 3. 80 (s, 3H, CH3O-) , 3. 75 (s, 3H, CH3O-) , 3. 59-3. 11 (m, 6H, ピぺリジン
H+ < H CH N<), 2. 95 (s, 3 H, N-CH3) ,
2. 55 (m. 1H, ピぺリジン 且） ， 2. 19-1. 88 (m, 4H, ピぺリ ジン 旦）
I R (KB r, cm'1) : 3400 (-NH2) , 1620, 1290 ( - NO 2) MS : 429 (MH+) 【実施例 7】
上記実施例 1乃至 6で記述された方法によつて次の化合物等を製造することが できる。
(1) 3— [N— （3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N— （2—ヒ ドロキシ ェチル） ァミノ] 一 1一 （4一二トロベンジル） ピぺリジン二塩酸塩
触点： 93. 6— 96. 1て
'H-NMR (CDsOD) ： δ 8. 33 (d, J =8. 7H z. 2H, A r H ) , 7. 93 (d, J = 8. 7H z, 2H, A r H) , 6. 99 (s. 1 H, A r H) , 6. 91 (m, 2H. A r H) , 4. 23 (m, 2H. N CH2CH2-OH) , 4. 02 (t, J =4. 8H z， 2H, NCH2C6
H4) , 3. 87 (s. 3H, CH3Q) . 3. 80 (s, 3H, CH3Q ) . 3. 49 (b s, 4H, CH2CH2N (CH2CH2OH) ) . 3. 2 5 (b s, 1H, ピぺリジン 旦） ， 3. 08 (m, 2H, A r CH2C H2N) . 2. 61 (b s, 1H, ピぺリジン 互） ， 2. 12 (m, 3 H, ピぺリジン H) , 1. 35 (m, 3H, ピぺリジン H) , 0. 9
7 (m， 1H, ピペリジン 旦）
I R (KB r, cm"1) : 3450 (OH) , 1520及び 1350 (芳香族 N = 0)
MS ： 444 (MH+)
(2) 3— [N— （4—メタンスルホンアミ ドベンジル） 一 N—メチルァミノ] 一 1一 （4一二トロベンジル） ピぺリ ジン二塩酸塩 （泡状物質）
JH-NMR (CDC 13) ： δ 8. 1 (d, J =8. 6 H z, 2 H. A r H) , 7. 4 (d, J =8. 3H z, 2H, A r H) , 7. 18 (d, J =8 . 7H z, 2H, A r H) , 7. 0 (d, J =8. 3H z, 2 H, A r H ) , 4. 25 (d, J = 13H z, 1 H, A r CH2) . 3. 36 (s, 2H. A r CH2) , 3. 29 (d, J = 13H z, 1 H. A r CH2) ,
2. 9 (s, 3H, SO2CH3) , 2. 81 (m, 1 H, ピぺリジン 旦 ) , 2. 65 (m, 1 Η, ピぺリジン Η) , 2. 57 (m. 1 Η， ピぺ リジン 旦） ， 2. 32 (m, 1 Η, ピぺリジン 且） ， 2. 13 (s, 3H， N-CH3) , 2. 1 (m, 1Η, ピぺリジン 且） ， 1. 9 (m
, 1 Η, ピぺリジン Η) , 1. 65 (m, 3Η, ピぺリジン H) I R (KB r, cm_ ： 1360, 1540 (N = 0)
MS ： 433 (MH+)
(3) 1— （4一メタンスルホンアミ ドベンジル） 一 4一 （3, 4—ジメ トキ シフヱネチル） ピぺラジン二塩酸塩
融点： >120 （分解）
XH-NMR (DMSO-d6) ： δ 7. 56 (d, J = 8. 3Hz, 2H, A r H) , 7. 27 (d, J =8. 3Hz, 2H, A r H) , 6. 91 (m , 2H, A r H) , 6. 79 (d, J =8. 2Hz. 1 H, A r H) , 4 . 22 (b s, 2H, NCH2A r) , 3. 77 (s, 3 H, OCH3) ,
3. 74 (s, 3H. OCHs) , 3. 20—
3.64 (bs, 10H+H2O,ピペラジン H+CH2CH2 -N ), 3.04(s, 3H, S02CH3)， 2.97(m, 2H, CH CH-N N )
I R (KB r, cm-り : 3430 (NH) , 1160 (S = 0)
MS : 433 (M+)
(4) 4一 （4一メタンスルホンアミ ドベンゾィル） 一 1一 [2— （4ーメチ ルー 2—キノ リル） ェチル] ピぺリジン 融点： 135. 5- 137. 5°C
•H-NMR (CD3OD) ： δ 7. 1 -8. 3 (m. 9H. キノ リ ン H + A rH) , 3. 0-3. 5 (m, 1 OH. ピぺリジン 且+キノ リ ン一 CH 2+S02CH3) , 2. 3-2. 9 (m, 5 H, キノ リン一 CH3+CH2 CH2—ピペリジン） ， 1. 7— 2. 1 (m, 4H, ピぺリジン H)
I R (KB r, cm-リ : 3400 (NH) , 1660 (C = 0)
MS ： 169 (M+-282) , 282 (M+ - 169)
(5) 4 - (4一メタンスルホンアミ ドベンゾィル） 一 1一 （6-メタンスル ホンァミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リルメチル） ピペリジン
融点： > 199. 5°C (分解）
^-NMR (DMSO-de) ： δ 10. 18 (b s. 2H, SQ2NHX2 ) , 7. 94 (m, 3H, キノ リ ン H + A r旦）， 7. 78 (s, 1 H ， キノ リン 且）， 7. 58 (m, 1H, キノ リ ン J|) , 7. 47 (s , 1Η, キノ リ ン 旦）， 7. 29 (m, 2H, A r H) , 3. 70. ( s . 2H, NCH2- キノ リン） ， 3. 08 (m, 6H. SQ2CH3X2 ) , 2. 87 (m, 2H. ビぺリジン ϋ) , 2. 62 (s. 3Η, キノ リ ン CH3) > 2. 23 (m, 2H, ピぺリジン ）， 1. 60- 1 . 76 (m, 4H. ピペリジン 旦）
I R (KB r. cm'1) : 3270 (NH) , 1150 (S = 0)
MS ： 420 (M+- l 10) , ' 341 (M+ - 189)
(6) 3- [N- (3, 4ージメ トキシベンジル） 一 N—メチルァミノ] 一 1 一 （4一二トロフヱニル） ビぺリジン二塩酸塩
'H-NMR (CDC 13) ： δ 8. 06 (d, 2 H, A r H) , 7. 73 (s , 1 H. A r H) , 6. 92 (d, 2H. A r H) , 6. 48 (d. 2H , A r H) , 4. 42 (s, 2 H, N— CH2) , 4. 0 (d. 1 H. ピ ペリジン 旦） . 3. 91 (s. 6H, CH3OX2) , 3. 49 (b s , 2H, ピぺリジン 且） ， 3. 28 (b s, 2H. ピぺリ ジン 旦） ， 2. 93 (b s, 3H, N-CH3) , 2. 16— 2. 36 (m. 4Η, ビぺリジン 旦）
I R (KB r. cm-1) : 1120, 1320 (S = 0)
S ： 386 (M+l)
(7) 3— [N— （3， 4ージメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ] 一 1一 （4一メタンスルホンアミ ドベンジル） ピぺリジン二塩酸塩 （泡状物質） 'H-NMR (CDC 13) ： δ 7. 3 (d, 2H. J =8. 3Hz, A r H ) , 7. 15 (d, J =8. 4H z, 2H, A r H) . 6. 75 (m, 3
H, A r H) , 4. 15 (d, J = 13H z, 1 H, A r一 CH2) , 3 . 86 (s, 3H, OCH3) . 3. 84 (s, 3H, OCH3) , 3. 2 (d, J = 13H z, 1H, A r— CH2) , 2. 95 (s, 3H, S02 CH3) , 2. 0-2. 9 (m, 12H, A r C H2C H2N + N C H3+ピ ペリジン 旦） ， 1. 65— 1. 9 (m, 4 H, ピぺリジン 旦）
I R (KB r. cm-り : 1150. 1340 (S = 0)
M S： 462 (MH+)
(8) 1- (4一メタンスルホンアミ ドベンジル） 一 3— [N— （6—メタン スルホンアミ ド一4ーメチルー 2—キノ リルメチル） 一 N—メチルアミノ] ピぺ リジン
融点： 78— 80て
XH-NMR (CD3OD) ： δ 7. 85 (d. J =9H z, 1 H, キノ リ ン H) . 7. 8 (d, J =2. 4Hz. 1 H, キノ リ ン 旦）， 7. 55 (d, J = 2. 1Hz, 1H， キノ リ ン 且） ， 7. 5 (d. 1 H. キノ リ ン 且） ， 6. 85 (d, J =8. 8H z, 2H, A r H) . 6. 35 (d, J =8. 9H z. 2H, A r H) , 3. 69 (d, J = 6H z, 2H, キノ リ ンー CH2) , 2. 95 (m. 5H, N-CH3 + A r -CH2) , 2. 71 (s， 3H, S Q2CH3) ， 2. 65 (s, 3H. S 02CH3) . 2. 47 (d, 1H, J =2. 9Hz, ピぺリジン 旦） ， 2. 35 (s. 3H, キノ リン CH3) , 2. 3-1. 7 (m, 5Η, ピぺリ ジン 且）
I R CKB r, cm'1) : 1160. 1340 (S = 0)
MS ： 532 (MH+)
(9) 3— [N— (3, 4ージメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ] 一 1一 （4一二トロべンゾィル） ピぺリジン塩酸塩 （泡状物質）
Ή-NMR (CDC 13) ： δ 8. 25 (m, 2H, A r H) , 7. 8 (m, 2H, A r H) , 6. 7 (m, 3H， A r H) , 3. 79 (s, 3H, 0 CH3) , 3. 78 (s, 3H, OCH3) . 2. 9-3. 65 (m, 12 H, A r CH2CH2N + NCH3+ピぺリジン 旦） ， 1. 8-2. 5 (m, 4Η, ピぺリジン 且）
I R (KB r, cm"1) ： 1520, 1360 (N = 0) , 1640 (C = 0) MS ： 428 (MH+)
【実施例 8】
上記実施例 1乃至 6で記述された方法によつて更に次の化合物等を製造するこ ともできる。
(1) 3— [N— (6—メタンスルホンアミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リルメ チル） 一 N—メチルァミノ] 一 1一 （4一二トロフエニル） ピぺリ ジン
融点： 88— 90°C
(2) 1— （3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 4一 （4一メタンスルホンァ ミ ドフヱネチル） ピぺラジン
融点： 131— 132°C (3) 4一 （4一メタンスルホンアミ ドベンゼンスルホニル） 一 1一 （6—メ タンスルホンァミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リル） ピペラジン
S ： 554 (M+1)
(4) 3- [N- (3, 4ージメ トキシベンジル） 一N—メチルァミノ] .一 1 一 （4一二トロベンジル） ピべリジン二塩酸塩
MS ： 400 (MH+)
(5) 2— [N— （3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチルアミノメチ ル] 一 1一 （4一メタンスルホンアミ ドベンジル） ピロリジン二塩酸塩
融点： 113eC (分解）
(6) 2- [N- (3, 4ージメ トキシベンジル） 一 N—メチルアミノメチル] 一 1一 （4一メタンスルホンアミ ドベンジル） ピロリジン二塩酸塩
MS： 448 (MH+)
(7) 1一 （2—クロロー 4一二トロベンジル） 一 （光学活性） 一 3— [N- (3, 4—ジメ トキシフヱネチル） 一 N—メチルァミノ] ピぺリジン二塩酸塩 MS： 449 (M+1)
(8) 1— （2—クロロー 4一メタンスルホンアミ ドベンジル） 一 3— [N- (3, 4ージメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ] ビぺリジン二塩酸塩
MS ： 497 (M+1)
(9) 1一 [4一 （3, 4—ジメ トキシフエネチル） ビペラジノ] 一 2— (4 一メタンスルホンアミ ドフヱノキシ） エタンニ塩酸塩
MS ： 463 (NT)
(10) 3- [N- (3. 4ージメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ] 一 1一 （4一二トロフヱニル） ビぺリ ジン二塩酸塩
MS ： 400 (NT)
(11) (S) — 3— [N— （3, 4—ジクロロフエネチル） 一 N—メチルァ ミノ] 一 1一 （4一二トロベンジル） ピぺリジン二塩酸塩
MS ： 422 (M+)
(12) 3- [N- (3, 4—ジクロロフエネチル） 一 N—メチルァミノ] 一 1一 （4一メタンスルホンアミ ドベンジル） ピぺリジン二塩酸塩
MS ： 470 (M+)
(13) 3- [N— （3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ] 一 1一 （4一二トロフヱネチル） ピぺリジン二塩酸塩
MS： 428 (M++ 1)
(14) 3— [N— （3, 4—ジメ トキシベンジル） 一 N—メチルァミノ] 一 1— （4一二トロフヱネチル） ピぺリジン二塩酸塩
MS ： 414 (M++ 1)
(15) 3— [N— （3, 4—ジメ トキシベンジル） 一 N—メチルアミノメチ ル] 一 1一 （4一二トロベンジル） ピぺリジン二塩酸塩
MS ： 414 (M++ 1)
(16) 3— [N— （3, 4—ジメ トキシフエネチル） 一 N—メチルァミノ] 一 1一 （4一二トロベンゼンスルホニル） ピぺリジン塩酸塩
'H-NMR (CDC 13) ： 5 (有機塩基として） 8. 37 (d, 2H) , 8 . 02 (d, 2H) , 6. 75 (m, 3H) , 3. 88 (s. 6H) , 3 . 69 (b s. 1H) , 3. 45 (b s, 1H) . 3. 10 (m. 1H) . 2. 70 (m, 5H) , 2. 40 (m, 4H) . 1. 85 (m, 2H)
. 1. 66 (m. 2H)
(17) 3— （4一メタンスルホンアミ ドフヱノキシメチル） 一 1一 （4ーメ チルー 2—キノ リルメチル） ピぺリ ジン
融点： 73_75°C
(18) 1— （6—メタンスルホンアミ ドー 4ーメチルー 2—キノ リルメチル） —3— (4—メタンスルホンアミ ドフエノキシメチル） ピぺリジン
MS ： 533 (M+ 1)
(19) 1一 （3， 4ージエトキシフヱニル） 一 4一 （4一メタンスルホンァ ミ ドフヱネチル） ピぺラジン
融点： 132. 5-133. 9°C
(20) 4- (2—フルオロー 4一メタンスルホンアミ ドベンゾィル） 一 1一
[2— (4—メチルー 2—キノ リル） ェチル] ピぺリジン
融点： 160— 161 °C
(21) 1— [4一 （3, 4—ジメ トキシフヱニル） 一 1ーピペラジニル] 一 2— （4一メタンスルホンアミ ドフエノキシ） ェタン
融点： 100— 102°C
(22) 1— [4一 （3, 4—ジメ トキシベンジル） 一1ーピペラジニル] 一 2— （4一メタンスルホンアミ ドフヱノキシ） エタンニ塩酸塩
MS： 450 (M+ 1)
実験例 1
モルモッ 卜から摘出された乳頭筋においての収縮力を利用する有効不応期 （ER P c )延長作用
体重 400〜600gの雄性モルモットの右心室乳頭筋を摘出して、 温度が 3 4°Cで維持され、 混合ガス （95%： 5% = 02 ： C02) で飽和させたクレップ スーリンガー溶液を入れたオルガンバス （o r g a n b a t h) に懇垂させた c 一側は変換器 （t r an s duc e r) に連結させ、 他側は固定させ 0. 5 gの 初期張力を与えた。 摘出乳頭筋に電気刺激 （周波数： 1 H z , 振動幅： 4 m s e c, 電圧：閑値 xl. 5) を与えて、 15分間隔で洗浄しながら 2時間以上安定 化させた。 安定化させた摘出乳頭筋に早期刺激 （ex t r a s t imu l u s, 周波数： 1 H z、 振動幅： 4ms e c、 電圧：閩値 xl. 5) を与えて、 収縮力 を利用する有効不応期 （ERP c) を測定した。 3H zの実験時は 1 H zと同じ 条件下で周波数だけを転換させ、 同一の方法で実験した。 各々の実験化合物は、 100%ジメチルスルホキシド （DMSO) で 10—2Mの濃度に溶解させた後、 クレップスーリンガー溶液で希釈して使用した。 10-βΜの濃度 （最終 DMSO 濃度： 0. 1%) で実験化合物を投与した後 1時間迄の ERP cを測定した。 デ 一夕は薬物投与前に対する薬物投与後の変化率 （％) で示した。 実験結果は表 1 及び表 2に記載した。 表 1. 本発明における化合物の ERP c延長率
化合物番号 濃度 （M)
(実施例） H z 10·β
実施例 1 3 127.9+1.15
実施例 2 3 127.2+2.20
実施例 3 3 126.1+3.08
実施例 4 3 130.0+2.84
実施例 5 3 137.9+2.18
実施例 6 3 133.4+2.34
O
40 表 2. 本発明における化合物の ERP cの変化率
(平均 ±標準誤差）
Figure imgf000042_0001
註） *E— 4031 = 4' — [ [1一 [2- (6—メチル一2—ピリジル） ェチ ル] 一 4一ピぺリジル] カルボニル] メタンスルホンァニリ ド
上記実験結果から、 本発明の化合物は既存に抗不整脈剤として開発されている E— 4031化合物に比べて数等に高い 3 H z Z 1 H z比率を現すので、 公知の クラス III抗不整脈剤の短所であるリバース 'ユース ·ディペンダンシー （r e v e r s e u s e d e p e n d e n c y) によるプロアリズミック効果 ( p r o a r r hy t hm i c e f f e c t) を改善させた優れた抗不整脈剤であ る事が分かる。
実験例 2
モルモッ 卜から摘出された乳頭筋に対する活動電位持続時間 （APD90) 延長作 用
体重 400〜 600 gの雄性モルモッ 卜の右心室乳頭筋を摘出して、 ァクリノレ 製オルガンバスに固定させた。 オルガンバス内に、 温度が 34 °Cで維持された混 合ガス （95% : 5% = 02： CO 2) で飽和させたクレツブス一リンガ一溶液を 港流させた。 固定された摘出乳頭筋に電気刺激 （周波数： 1 Hz又は 3 Hz, 振 動幅： 2ms e c、 電圧：閎値 x 1. 5) を与えて、 約 2時間安定化させた後に、 3M · KC 1溶液が充電された硝子マイクロ電極 （20〜30ΜΩ) を利用し、 活動電位持続時間 （APD90) を測定した。 各々の実験化合物は、 100%ジメ チルスルホキシド （DMS O) で溶解させた後、 クレップスーリンガー溶液で 1 0_ΒΜの濃度 （最終 DMS O濃度： 0. 1%) まで希釈して使用した。 薬物投与 後 1時間程度観察した活動電位持続時間の延長効果を薬物投与前に対する変化率 (%) で示した。 実験結果は表 3及び表 4に記載した。
表 3. 本発明における化合物の APD9D延長率
Figure imgf000043_0001
表 4. 本発明における化合物の A PD9Qの変化率
(平均 ±標準誤差）
Figure imgf000043_0002
註） *Ε— 4031 = 4' — [ [1一 [2— （6—メチルー 2—ピリ ジル） ェチ ル 1 一 4ーピペリ ジル] カルボニル] メタンスルホンァニリ ド 産業上の利用可能性
上記実験結果から、 本発明の化合物は既存に抗不整脈剤として開発されている E— 4031化合物に比べて数等に高い 3 Ηζ/1Ηζ比率を現すので、 公知の クラス III抗不整脈剤の短所であるリバース ·ユース ·ディペンダンシー （r e v e r s e u s e d ep end en cy) による 7ロアリスミック効果 ( p roa r rhy t hmi c e f f e c t) を改善させた優れた抗不整脈剤であ る事が分かる。

Claims

請求の範囲
. 一般式 （ I )
Figure imgf000045_0001
上記式中、
0- は一般式
Figure imgf000045_0002
又は
Figure imgf000045_0003
の基を示し、
Aは一般式 - (CH2)aO-
Figure imgf000046_0001
の基又は窒素原子含有の 6員へテロ環を示し、 ここで R8は低級アルキル基又は ヒドロキシ低級アルキル基を示し、 aは 0又は 1であり、 ひ
は窒素原子含有の 5又は 6員へテロ環であり、
Dは一般式一 （CH2) ™ -. 一 (CH2) m— 0—， 一 CO—又は— S02—の基 を示し、
及び R2は各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基又は低 級アルキルスルホニルァミノ基を示し、
R 3は低級アルキル基を示し、
R4> R5、 Re及び R7は各々独立して、 水素原子、 又は低級アルキルスルホニル アミノ基を示し、
Rは二トロ基又は低級アルキルスルホニルァミノ基を示し、
Xは水素原子又はハロゲン原子を示し、
m及び nは 0〜 3の整数を示す） で表される化合物又はその塩。
2.
Aが一般式 卞 (c¾)a -
R8 の基又は 1〜 2個の窒素原子を含有する 6員飽和へテロ環であり、 ここで R 8は 炭素数 1〜 6の低級アルキル基又は炭素数 1〜6のヒドロキシ低級アルキル基を 示し、 aは 0又は 1であり、
0-
は 1個の窒素原子を含有する 5又は 6員へテロ環であり、
及び R 2が各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜6の低級アル コキシ基又は炭素数 1〜 6の低級アルキルスルホニルァミノ基であり、
R 3が炭索数 1〜 6の低級アルキル基であり、
R 4、 R 5、 Re及び R 7が各々独立して、 水素原子又は炭素数 1〜6の低級アルキ ルスルホニルァミノ基であり、
Rが二ト口基又は炭索数 1〜 6の低級アルキルスルホニルァミノ基であり、 m及び nが 0〜 2の整数である請求項 1記載の化合物又はその塩。
3.
Aが一般式
Figure imgf000047_0001
R8 の基又はピペリジニル基又はピペラジニル基であり、 ここで R 8はメチル基、 ェ チル基又はヒ ドロキンェチル基を示し、 aは 0又は 1であり、 ひ
は 3—ピぺリジニル基又は 2—ピロリジニル基であり、
及び R 2が各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子又はメチルスルホニルアミ ノ基であり、
R 3がメチル基であり、
R 4、 R 5、 R e及び R 7が各々独立して、 水素原子又はメチルスルホニルァミノ基 であり、
Rがニトロ基又はメチルスルホニルァミノ基であり、
m及び nが 0〜 2の整数である請求項 1記載の化合物又はその塩。
4.
0-
が一般式
Figure imgf000048_0001
であり、
及び R 2が低級アルコキシ基であり、
Rがニトロ基又は低級アルキルスルホニルァミノ基である請求項 1〜3のいずれ かに記載の化合物又はその塩。
5.
及び R 2がメ トキシ基であり、 Rがニトロ基であり、 Xが水素原子である請求 項 4記載の化合物又はその塩。
6. ひ
が一般式
Figure imgf000049_0001
であり、
が水素原子であり、 R 2が低級アルキルスルホニルァミノ基であり、
Rがニトロ基又は低級アルキルスルホニルァミノ基である請求項 1〜3のいずれ かに記載の化合物又はその塩。
7.
R 2がメチルスルホニルァミノ基であり、 Rがニトロ基であり、 Xが水素原子で ある請求項 6記載の化合物又はその塩。
8. 3_ [N— （4一メタンスルホンアミ ドフエネチル） 一 N—メチルアミ ノ] 一 1一 （4一二トロベンジル） ピぺリジン又はその塩である請求項 1記載の 化合物。
9. 2— [N— （3， 4ージメ トキシフエネチルー N—メチルァミノ] メチ ルー 1一 （4一二トロベンジル） ピロリジン又はその塩である請求項 1記載の化 合物。
10. (A) 下記一般式 （II) の化合物又はその塩を下記一般式 （III) の 化合物又はその塩と反応させ一般式 （l a) の化合物又はその塩を製造するか、
(B) 下記一般式 （IV) の化合物又はその塩を下記一般式 （V) の化合物又はそ の塩と反応させ下記一般式 （I b) の化合物又はその塩を製造することを特徴と する一般式 （I) の化合物及びその塩を製造する方法。
Figure imgf000050_0001
(la)
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000051_0001
(上記式中、
o- は一般式
Figure imgf000051_0002
又は
Figure imgf000052_0001
の基を示し、
Aは一般式
Figure imgf000052_0002
の基又は窒素原子含有の 6員へテロ環を示し、 ここで R8は低級アルキル基又は ヒ ドロキシ低級アルキル基を示し、 aは 0又は 1であり、
0-
は窒素原子含有の 5又は 6員へテロ環であり、
Dは一般式ー （CH2) π,-, 一 (CH2) „-0-, —CO—又は一 S02—の基 を示し、
及び R2は各々独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基又は低 級アルキルスルホニルァミノ基を示し、 R3は低級アルキル基を示し、
R4、 R5、 Re及び R7は各々独立して、 水素原子、 又は低級アルキルスルホニル アミノ基を示し、 R
Rはニトロ基又は低級アルキルスルホニルァミノ基を示し、
Xは水素原子又はハロゲン原子を示し、
m及び nは 0〜 3の整数を示す。 .
Lは反応性離脱基を示し、
He tは窒素原子含有 6員へテロ環を示す。 ）
11. 下記一般式 （II) の化合物又はその塩を下記一般式 （III) の化合物 又はその塩と反応させ一般式 （I a) の化合物又はその塩を製造することを特徴 とする一般式 （I) の化合物及びその塩を製造する方法。
Figure imgf000053_0001
Q-(CH2)n-N (la)
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000054_0001
(上記式中、
o- は一般式
Figure imgf000054_0002
又は
Figure imgf000054_0003
の基を示し、
R8は低級アルキル基又はヒドロキシ低級アルキル基を示し、
aは 0又は 1であり、
0-
は 5又は 6員窒素原子含有へテロ環であり、
Dは一般式ー （CH2) m -, 一 (CH2) m— 0— . 一 CO—又は一 S02—の基 を示し、
及び R2は各々独立して、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基又は低級アルキル スルホニルァミノ基を示し、
R3は低級アルキル基を示し、
R4、 R5、 Re及び R7は各々独立して、 水素原子、 又は低級アルキルスルホニル アミノ基を示し、
Rはニトロ基又は低級アルキルスルホニルァミノ基を示し、
Xは水素原子又はハロゲン原子を示し、
m及び nは 0乃至 3の整数を示し、
Lは反応性離脱基を示す。 ）
12. 下記一般式 （IV) の化合物又はその塩を下記一般式 （V) の化合物又 はその塩と反応させ下記一般式 （I b) の化合物又はその塩を製造することを特 徴とする一般式 （I) の化合物及びその塩を製造する方法。
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000056_0003
(上記式中、
〇 は一般式
Figure imgf000056_0004
又は
Figure imgf000057_0001
の基を示し、
He tは窒素原子含有 6員へテロ環を示し、
Dは一般式一 （CH2) „—， 一 (CH2) m— 0— . 一 CO—又は一 S02—の基 を示し、
及び R2は各々独立して、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基又は低級アルキル スルホニルァミノ基を示し、
R 3は低級アルキル基を示し、
R" R5、 Re及び R7は各々独立して、 水素原子、 又は低級アルキルスルホニル アミノ基を示し、
Rはニトロ基又は低級アルキルスルホニルアミノ基を示し、
Xは水素原子又はハロゲン原子を示し、
m及び nは 0乃至 3の整数を示し、
Lは反応性離脱基を示す。 ）
13. 薬剤学的に許容される担体とともに請求項 1乃至 9のいずれかの 1項に よる化合物又はその塩を活性成分に含有することを特徴とする抗不整脈剤組成 物。
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