WO1996003500A1 - Substance a activite antivirale - Google Patents
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Classifications
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
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- C12N15/1133—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against viruses against herpetoviridae, e.g. HSV
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- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/315—Phosphorothioates
Definitions
- the present invention relates to a substance that suppresses the growth of a virus, and more particularly, to a modified oligodoxyribonucleotide having a virus growth-inhibiting effect.
- nucleoside analogs acyclovir (hereinafter referred to as “Acv”), ganciclovir, and blobavir are known as chemotherapeutic agents for herpes virus infections.
- Acv acyclovir
- ganciclovir ganciclovir
- blobavir chemotherapeutic agents for herpes virus infections.
- These drugs undergo triphosphorylation in the virus-infected cells by the virus's thymidine kinase and the host cell's kinase, and the resulting phosphorylated form inhibits the viral DNA polymerase, thereby causing virus infection. Blocks DNA replication and suppresses virus growth.
- the above-mentioned ACV is clinically widely used for the treatment of herpes virus infections.
- Oligonucleotides (hereinafter referred to as "antisense oligonucleotides”) are known. Recently, as the number of immunodeficient patients due to human immunodeficiency virus (hereinafter referred to as “HIV”) infections and immunosuppression due to organ transplantation has increased, the health of humans as opportunistic infections has increased. Infection ⁇ is increasing. Furthermore, isolation of a strain of Herpesvirus that is resistant to ACV has also been reported.
- HIV human immunodeficiency virus
- WO 94/08053 discloses that an oligonucleotide containing one GGG G (G is a guanine-containing nucleotide or an analog thereof) sequence or two GGG sequences in its base sequence is a simple herpes virus. (Hereinafter referred to as “HSV”), which have been disclosed to have antiviral activity against viruses such as HIV. Further, as a preferred specific example, it is disclosed that a bond between nucleosides comprises a phosphorothioate bond. Purpose of the invention
- the present invention has a chemical structure different from that of nucleoside analogs such as ACV, which is an anti-herpes virus agent currently found, and also has a different mechanism of action, not only HSV but also varicella's shingles virus, Providing a substance that exhibits high antiviral activity against viruses such as human cytomegalovirus, Ebsteinbar virus, human herpesvirus 16 and HIV, and a therapeutic agent for viral infections containing it as an active ingredient The purpose is to do. Disclosure of the invention
- the present inventors have conducted intensive studies to find an antisense oligonucleotide that is more suitable as a drug from the viewpoints of solubility in water, transferability into cells, antiviral activity and sustained activity. When they were overlapped, they found that phosphorothioate oligodeoxyliponucleotides having a specific base sequence in their sequences, even if they were not antisense oligonucleotides, showed high antiviral activity, and the present invention was completed.
- At least one nucleotide sequence : '' one GXGGG— '' (wherein G represents guanine and X represents any of adenine, thymine, guanine, and cytosine) is contained in the nucleotide sequence. And the bond between each nucleoside is
- R 1 — ⁇ 1 P— 0— R2 ' (In the formula, R 1 Dokishiribosu residue 5 '- indicates the carbon atom, R 2 is Dokishiribo - scan residues 3 3 - represents a position of carbon.)
- a first aspect is a phosphorothioate oligodeoxyribonucleotide having 5 or more bases comprising a phosphorothioate bond represented by or a salt thereof and a chemically modified product thereof.
- the present invention relates to at least one of the phosphorothio oligodeoxyribonucleotides or the salts thereof and the chemically modified products thereof (hereinafter, referred to as “the compound of the present invention”) which is the first gist of the present invention as an active ingredient.
- Antiviral agents, including seeds, are the second gist.
- the third aspect of the present invention provides a method for treating a viral disease, which comprises administering the compound of the present invention.
- FIG. 1 shows HSV-I (hereinafter referred to as "HSV-I") immediate early precursor mRNAs 4 and 5, and HSV-II (hereinafter referred to as "HSV-II").
- FIG. 3 is a diagram showing the nucleotide sequence of the splicing ceptor region of the mid-early precursor mRNAs 5 and 4.
- FIG. 2 is a view showing a melting curve of a duplex formed by a compound of the present invention and a deoxyoligonucleotide having a nucleotide sequence of the sceptor region of the immediate early precursor mRN A5 of HSV-; .
- FIG. 3 is a graph showing the relationship between the concentration of the compound of the present invention and the amount of viable virus by the plaque method.
- FIG. 4 is a graph showing the time-dependent changes in MIC values in the virus inoculation-compound simultaneous addition group (a) and the compound addition group after virus infection was established (b).
- FIG. 5 is a photograph showing an electrophoresis pattern (A) of Compound 1 of the present invention and an electrophoresis pattern (B) of Compound 7.
- the compounds of the present invention does not necessarily have a sequence complementary to mRNA from viruses, in its sequence 5 '- GXGGG- 3' (in the sequence, G and X are as defined above (Hereinafter referred to as “essential sequence”), the anti-viral activity is recognized. That is, it is clear from the test examples described below that the so-called antisense effect not only inhibits the translation stage of viral mRNAs.
- FIG. 1 shows the nucleotide sequences of the splicing region of the immediate early precursor mRNAs 4 and 5 of HSV-I and the immediate early mRNAs 4 and 5 of HSV-II.
- the HSV-II immediate early precursor mRNAs 4 and 5 do not have a site corresponding to the essential sequence of the compound of the present invention. "Shows virus growth inhibitory effect not only on 15-1 but also on HSV-II, and on HIV as well.
- the compound of the present invention is composed of a phosphorothioate bond in which an atom bonded to a phosphorus atom of a phosphate involved in a bond between nucleosides is replaced with an oxygen atom to a sulfur atom. .
- it is less susceptible to hydrolysis in vivo, and the persistence of antiviral activity is significantly increased.
- the compound of the present invention does not show toxicity by the compound itself to host cells at a concentration (dose) within a range that can suppress virus growth, and is highly safe for living organisms.
- the compound of the present invention exhibits a virus growth inhibitory effect even when administered at the beginning of or before virus infection, and even after infection, and is effective when administered at any time.
- those having 1 to 4 essential sequences in their base sequence and having 5 to 30 bases, particularly 6 to 30 bases exhibit a high virus growth inhibitory effect.
- those having a sequence complementary to the except region of splicing of immediate early precursor mRNA 4 or 5 of HSV-I have a particularly high virus growth inhibitory effect.
- Such compounds of the present invention include:
- the immediate early precursor mRNA4 of HSV-I which does not have a sequence complementary to the spider pig region of splicing 5, has a particularly high virus growth inhibitory effect.
- Such compounds of the present invention include:
- the compound of the present invention also shows excellent anti-HIV activity against HIV as compared with conventional antiviral agents.
- those showing particularly excellent anti-HIV activity include:
- T represents thymine
- C represents cytosine
- G represents guanine
- A represents adenine.
- the compound of the present invention can be produced by various methods, for example, the production by an automatic nucleic acid synthesizer by the phosphoramidite method shown in Example 1 (Production method 1), and the following methods (Production methods 2 and 3) can do.
- phosphorothioate oligodeoxyribonucleotide (hereinafter, referred to as “phosphorothioate oligo DNA”), which is the desired compound of the present invention, was converted into a phosphoramidite using a nucleic acid synthesizer (AB 1394, manufactured by Applied Biosystems).
- the synthesis was performed by the method [Aliquot Biosystems recommended method (Applied Biosystems DNA / RNA Synthesizers user's manual)].
- the present synthesis method will be described in detail.
- a guanine-SNAP ⁇ C PG column (manufactured by Applied Biosystems), which is a solid support in which deoxyguanosine has been introduced in advance, is treated with a trichloro mouth acetic acid-dichloromethane solution (3:97), and is treated with deoxyguanosine.
- the dimethoxytrityl group which is the protecting group for the 5, 1-terminal hydroxyl group of guanosine, was removed.
- the amide was reacted with the released 5'-terminal hydroxyl group at room temperature for 25 seconds.
- a tetraethylthiuram disulfide'acetonitrile solution (15:85) was allowed to act on the resulting coupling reaction product at room temperature for 15 minutes to oxidize the phosphite triester with sulfur.
- the 5′-trityl group which is a protecting group for the 5′-terminal hydroxyl group of the added second nucleotide, was removed by treatment with a trichloroacetic acid-dichloromethane solution (2:98).
- chain extension was performed repeatedly by sequentially linking nucleoside phosphoramidites corresponding to the target base sequence in accordance with the above procedure.
- the phosphorothionucleotide oligonucleotide was treated with 26% aqueous ammonia and separated from the CPG column and collected. Further, in order to remove the protecting group, the mixture is heated at 55 ° C. for 8 hours in the above-mentioned aqueous ammonia to obtain the target phosphorothioate oligo DNA of the present invention.
- the 5'-terminal trityl group of the generated dinucleoside H-phosphonate is removed by treatment with dichloroacetic acid, and the generated 5'-terminal hydroxyl group and 3'-H-phosphonate.nucleoside are further reacted to form trinucleoside H-phosphonate. To form In this manner, the force-pulling reaction is repeated until the target sequence is completed. Finally, the H-phosphonate linkage is oxidized by sulfur in carbon disulfide and converted to a phosphorothioate linkage. After completion of the chain elongation reaction, the target phosphorothioate oligo DNA of the present invention is subjected to ammonia treatment from the solid phase. Can be recovered.
- the compound of the present invention can also be synthesized according to the method of Stec et al., Nuc. Acids Res. 19: 5883-5888 (1991), the outline of which is as follows.
- 5'-O-Dimethoxytritylated 3,10- (2_thio-1,3,2) oxoxathia-phosphorane nucleoside and 5-, 1-terminal hydroxyl group of nucleoside bound to solid phase via linker are coupled with acetonitrile in the presence of 1,8-diazobicyclo [5.4.0] indene 7-ene to form dinucleosides.
- the 5'-terminal hydroxyl group of the unreacted carrier nucleotide that failed to elongate was inactivated by acetylation with acetic anhydride in the presence of 2,6-lutidine and 1-methylimidazole to inactivate the side reaction. To prevent.
- the trityl group at the 5 'end of the resulting dinucleotide is removed by dichloroacetic acid treatment. Then, the resulting 5'-terminal hydroxyl group is reacted with 5,10-dimethoxytritylated 3,1o- (2-thio-1,3,2) -oxoxathia-monophosphorane nucleoside to form a trinucleoside. Is formed. Thus, the coupling reaction is repeated until the target sequence is completed. After completion of the chain elongation reaction, the target phosphorothioate oligo DNA of the present invention can be recovered from the solid phase by ammonia treatment.
- the compound of the present invention can be used in the form of a salt.
- a salt examples include salts of alkali metals such as sodium and potassium; salts of alkaline earth metals such as calcium and magnesium; Salts of basic amino acids such as lysine, arginine and histidine; and inorganic or organic salts such as salts of alkylamines such as triethylamine.
- Pharmaceutical preparations of the compounds of the present invention as antiviral agents can be prepared by methods known in the art.
- the dosage form of the compound of the present invention includes, for example, tablet administration, granules, capsules, powders and the like, or parenteral administration such as injections, drops, suppositories, ocular infusions, eye drops and the like.
- the compound of the present invention may be subjected to further chemical modification in order to improve the translocation to a viral disease site, and may be subjected to various chemical modifications according to the disease situation.
- the chemical modification include, for example, a lipid, an oligopeptide which is an organic functional group or a biological component having an affinity for a virus-infected cell at the 5, 1 or 3 'one end of the oligo DNA strand of the compound of the present invention, or a nucleic acid base moiety. , A protein or a sugar, and the like.
- the compound of the present invention may be used alone as an active ingredient, or may be used in combination of two or more kinds. Further, the compound of the present invention may be used alone as an active ingredient, or may be used as a mixture with an agent effective for treating other viral diseases.
- Example 1 The compound of the present invention may be used alone as an active ingredient, or may be used in combination of two or more kinds. Further, the compound of the present invention may be used alone as an active ingredient, or may be used as a mixture with an agent effective for treating other viral diseases.
- Trivalent phosphoric acid produced by the coupling reaction was acidified by tetraethylthiuram disulphide and converted to a phosphorothioate bond.
- the above reaction cycle is repeated according to the number of bases.
- the oligomer is separated from the CPG column by treatment with 26% aqueous ammonia, collected and further removed at 55 ° C in the above-mentioned ammonia water to remove the protecting group. For 8 hours.
- the crude 5′-triphosphoryl phosphorothioate oligonucleotide having a trityl group at the end was synthesized using a reversed-phase column (PRP-3, 150 X 4. Lmm l. D.
- the product was purified by high performance liquid chromatography (Shimadzu Corporation, LC-1 OA D) equipped with Ruton Corporation. After injecting the product into the column, add 0.1 M triethylamine / acetate buffer (pH 7.0) containing 5-40% acetonitrile (1.4% increase in acetonitrile per minute (gradient)). Elution was performed at a flow rate of 1 ml / min, and a fraction showing oligonucleotide peaks was collected from the eluate ( purified 5, phosphorothioate oligonucleotide having a trityl group at one end was purified). The trityl group was cleaved by leaving the mixture in an 80% aqueous acetic acid solution for 20 minutes at room temperature, and the cleaved trityl group was removed by extraction with dimethyl ether.
- Each of the compounds of the present invention synthesized and purified as described above was detected as one sharp peak when analyzed by high performance liquid chromatography, and was also detected by electrophoresis using a 17% polyacrylamide gel. It was observed as a band.
- the analysis was performed by the following method.
- polyacrylamide gel electrophoresis analysis a 17% polyacrylamide gel containing 7M urea was prepared according to the usual Sanger sequencing gel preparation method, and tris 'borate' EDTA buffer at 750 V. Electrophoresis was performed.
- R 1 represents a carbon at the 5′-position of a deoxyribose residue
- R 2 represents a carbon at the 3-position of a deoxyribose residue.
- the HSV proliferation inhibitory effect of the compound of the present invention was examined using the cytopathic effect on host cells caused by virus (hereinafter referred to as “CPE”) as an index.
- CPE cytopathic effect on host cells caused by virus
- the strength of the virus CPE depends on the amount of virus growth. Therefore, the test compound
- the CPE-suppressing effect of the product indicates the effect of suppressing the growth of the virus.
- the viruses used in the test were giant cell-forming HSV-I, Miyama strain (hereinafter referred to as "GG strain") and non-giant cell-forming HSV-I, Miyama strain (hereinafter referred to as “KP strain”). And HSV-II, UW268 strain, and African green kidney cells (hereinafter referred to as “Vero cells”) were used as host cells.
- MEM Eagle MEM
- FCS non-mobilized fetal calf serum
- NIPRO non-mobilized fetal calf serum
- Nucleotide sequence of the compound of the present invention used in this test SEQ ID NO (Id. No.), number of nucleotides (mer), and submerging of immediate early precursor mRN A5 of HSV-I Table 1 shows whether the sequence is complementary to the sequence (Co .: “Primarily complementary,” N “indicates non-complementary). And the bond between the nucleosides is a phosphorothioate bond, also shown in Table 2, and the comparison compound in which the bond between the nucleosides is a phosphodiester bond is also shown in Table 3. Show.
- test compound Various concentrations of the test compound were added to the prepared cell culture, and HSV was simultaneously inoculated.
- ISIS 1080 SEQ ID NO: 66
- ISIS 1082 SEQ ID NO: 67
- ISIS 1080 SEQ ID NO: 66
- ISIS 1082 SEQ ID NO: 67
- ISIS 5320 SEQ ID NO: 208
- Acyclovir ACV is a currently widely used treatment for HSV infection, which inhibits the viral DNA polymerase. Is a nucleoside analog that suppresses replication of viral DNA.
- the amount of virus inoculated is the amount that will infect the virus in the absence of the drug, and after 48 hours of culture, the amount of virus CPE that can be reliably induced on the entire surface of the monolayer cells (100 TC ID
- the virus growth inhibitory effect was expressed as the minimum inhibitory concentration (hereinafter referred to as “MIC”) that suppressed the virus CPE by 100% at the time of culture for 72 hours after virus inoculation.
- Table 4 shows the results of this test for the compound of the present invention containing an essential sequence
- Table 5 shows the results of this test for a comparative compound which does not contain an essential sequence and has a phosphorothioate bond.
- Table 6 shows the results of this test, although the bond between the nucleosides was a phosphodiester bond.
- Table 1 Compounds of the present invention (Part 1) o — Bti system ij—5 leu no. Mer # Co.
- the compound of the present invention is extremely effective for HSV diseases caused by HSV-I and II.
- the immediate early precursor mRNA 4 or 5 has a considerably different nucleotide sequence between HSV-I and II.
- the compound of the present invention containing the sequence is considered to exhibit a virus growth inhibitory effect against all kinds of viruses.
- the compounds 1, 13, 14, 17, 21, 25, 26, 31, 46, 47, and 47 of the present invention having a nucleotide sequence complementary to the immediate early precursor mRNA 4 or 5 of HSV-I 48, 49, 50, 51, 52, 55, 58 and 62 show an extremely high virus growth inhibitory effect of 4 to 32 times as high as ACV, an anti-herbal drug widely used in clinical practice. In comparison with ISIS 1080, 1082 and 5320, it showed 16-64 times better effect.
- the compounds of the present invention 45, 53, 107, 119, 124, 125, 131, 134, 135, 144, 146, 182, 242, which do not have a nucleotide sequence complementary to the HSV-I immediate early precursor mRNA.
- 243, 245, 246, 247, 252, 253, 254, 258, 260, 261, 262 and 263 also showed an excellent virus growth inhibitory effect as compared with the comparative compound.
- Compound 7 (SEQ ID NO: 8), which is an oligo DNA having the same nucleotide sequence as that of Compound 1 of the present invention and whose nucleoside bond is composed of a phosphodiester bond, completely inhibits virus growth against any of the virus strains. No effect was shown.
- the virus growth inhibitory effect of the compound of the present invention is affected by differences in host cell types. We examined whether or not it was possible.
- Egret corneal cells (hereinafter referred to as "SIRC") were used as host cells, and HSV-I, GG strain was used as a virus.
- test was performed in the same manner as in Test Example 2, except that the type of host cell was changed to SIRC.
- Table 7 shows the results of the compounds of the present invention, and Table 8 shows the results of the comparative compounds.
- the antiviral growth inhibitory effect of the compound of the present invention is hardly affected by the cell type. Therefore, it is presumed that the compound of the present invention exerts its effects at various viral disease sites in humans.
- the virus growth inhibitory effect of the compound of the present invention was examined by a plaque assay for quantifying the amount of surviving virus.
- test conditions were the same as in Test Example 2, except that various concentrations of the present compound were added to the host cells (Vero cells) and simultaneously the virus (HSV-I, GG strain, 9.5 x 10 PFU / well, 100 TC ID 5). ) was inoculated and cultured for 72 hours.
- the culture solution containing the infected cells was once freeze-thawed and diluted appropriately. This diluted solution was added to fresh Vero cells that had been grown in a monolayer state in advance, and cultured for 2 hours to allow the virus to colonize.
- the cells were overlaid with MEM containing 1% agar and cultured for another 72 hours. After culture for 72 hours, virus plaque formation was detected by trypan blue staining, and the amount of virus (number) was determined from the number of plaques.
- Figure 3 shows the amount of virus detected from cell suspensions cultured for 72 hours after adding various concentrations of compounds.
- test compound was added to the group to which the test compound was added simultaneously with the HSV-I and GG strain inoculations (simultaneous addition group), and to the Vero cells cultured for 2 hours after the infection was established, that is, 2 hours after the virus inoculation.
- addition group after infection was established
- the MIC value was measured every 24 hours after the start of culture up to 96 hours, and the fluctuation was examined.
- Fig. 4-1a shows the results of the simultaneous addition group
- Fig. 4-1b shows the results of the addition group after infection was established. From the graphs in FIGS. 4A and 4B, it can be seen that the effects of the present compounds 1, 13 and AVC on the effect of inhibiting the virus growth are affected by the timing of addition. In other words, for each compound, the post-infection addition group showed a higher MIC value than the simultaneous addition group. MIC values during the 72- and 96-hour incubation periods after the addition of the test compound increased to the same extent for each compound, but compounds 1 and 13 of the present invention were still approximately 8-fold higher than ACV It showed a virus growth inhibitory effect.
- ACV increased the MIC value by a factor of 16 to 32 over time during the culture period from 24 hours to 72 hours after addition, whereas the compounds of the present invention 1 and 1 In the case of 3, the increase was only about 2 to 4 times 48 hours after the addition, and did not fluctuate thereafter.
- the compound of the present invention exerts a potent virucidal activity at a lower concentration than ACV and during a short culture period, that is, in a short time. It is also suggested that the compounds of the present invention may act prophylactically, early or before viral infection, and therapeutically after viral infection.
- the test is carried out by the following method.
- comparative compound 7 was almost degraded by nuclease 1 hour after addition, and oligo DNA having less than 20 bases was detected (photograph in FIG. 5B).
- Compound 1 of the present invention was hardly degraded by nuclease even 24 hours after the addition (FIG. 5-A).
- Compound 1 of the present invention which is a phosphorothioate-type oligo DNA, is extremely stable against nuclease existing inside and outside of cells as compared with the phosphodiester-type oligo DNA.
- HIV-infected MT-4 cells (2.5 ⁇ 10 / we 11, MOI: 0.01) were added immediately after the infection together with various concentrations of the test substance. 37 ° in C0 2 incubator (: After culturing 5 days, the MTT method to measure the number of viable cells.
- the antiviral activity was represented by a concentration (EC: 50% effective concentration) that protects the cell damage by HIV infection by 50%.
- Table 9 shows the test results of the compound of the present invention, and Table 10 shows the test results of the comparative compound.
- the compounds of the present invention 1, 11, 1, 12, 13, 14, 17, 17, 18, 21, 23, 25, 26, 29, 30, 31, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 109, 124 and 145 are found to have particularly excellent anti-HIV activity. From the above results, the compounds of the present invention are effective for viral diseases caused by HSV-I, HSV-II and HIV.
- the present invention relates to a compound having low toxicity to host cells, high safety to the living body, and a remarkable anti-virus growth effect irrespective of the administration time, and furthermore, prevention and treatment of viral infectious diseases containing the compound as an active ingredient.
- An agent can be provided.
- Organism name (ORGANISM): simple virus type I
- Organism name (ORGANISM): simple herpes virus type I
- Organism name (ORGANISM): simple herpes virus I type I
- Organism name (ORGANISM): simple virus I type I
- the bond between each nucleoside is a phosphorothioate bond.
- the bond between each nucleoside is a phosphorothioate bond.
- the bond between each nucleoside is a phosphorothioate bond.
- the bond between the nucleosides is a phosphodiester bond.
- the bond between each nucleoside is a phosphorothioate bond.
- the bond between each nucleoside is a phosphorothioate bond.
- the bond between each nucleoside is a phosphorothioate bond.
- the bond between each nucleoside is a phosphorothioate bond.
- the bond between each nucleoside is a phosphorothioate bond.
- the bond between each nucleoside is a phosphorothioate bond.
- Antisense (ANTI-SENSE): Yes Sequence features (FEATURE):
- the bond between each nucleoside is a phosphorothioate bond.
- the bond between each nucleoside is a phosphorothioate bond.
- HYPOTHETICAL array No Antisense (ANTI-SENSE): Yes
- the bond between each nucleoside is a phosphorothioate bond.
- the bond between each nucleoside is a phosphorothioate bond.
- the bond between each nucleoside is a phosphorothioate bond.
- the bond between each nucleoside is a phosphorothioate bond.
- the bond between each nucleoside is a phosphorothioate bond.
- the bond between each nucleoside is a phosphorothioate bond.
- the bond between each nucleoside is a phosphorothioate bond.
- the bond between each nucleoside is a phosphorothioate bond.
- Sequence type SEQUENCE TYPE: Nucleic acid Number of chains (STRANDENDNESS): single
- the bond between each nucleoside is a phosphorothioate bond.
- the bond between each nucleoside is a phosphorothioate bond.
- This nucleotide sequence is complementary to the immediate early virus type I immediate early precursor mRNA4.
- the bond between each nucleoside is a phosphorothioate bond.
- This nucleotide sequence is complementary to the simple early virus type I immediate early precursor mRNA4.
- the bond between each nucleoside is a phosphorothioate bond.
- This nucleotide sequence is complementary to the simple early virus type I immediate early precursor mRNA4.
- Sequence type SEQUENCE TYPE: Nucleic acid Number of chains (STRA DENDNESS): single strand
- the bond between each nucleoside is a phosphorothioate bond.
- the bond between each nucleoside is a phosphorothioate bond.
- the bond between each nucleoside is a phosphorothioate bond.
- the bond between each nucleoside is a phosphorothioate bond.
- Sequence type SEQUENCE TYPE: Nucleic acid Number of chains (STRANDENDNESS): single
- the bond between each nucleoside is a phosphorothioate bond.
- the bond between each nucleoside is a phosphorothioate bond.
- Sequence length SEQUENCE LENGTH: 20 Sequence type (SEQUENCE TYPE): Nucleic acid
- the bond between each nucleoside is a phosphorothioate bond.
- the bond between each nucleoside is a phosphorothioate bond.
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Description
曰月 糸田 抗ウィルス活性物質 技俯分野
本発明はウィルスの増殖を抑制する物質、 より詳細にはウィルス増殖抑制効果 を有する修飾ォリゴデォキシリボヌクレオチドに関する。 背景技術
現在、 ヘルぺスウィルス感染症に対する化学療法剤としてヌクレオシドアナロ グであるァシクロビル （以下、 「A C V」 という。 ） 、 ガンシクロビル、 ブロバ ビル等が知られている。 これらの薬剤はへルぺスウィルス感染細胞内でウィルス の持つチミジンキナーゼ及び宿主細胞の持つキナーゼにより三リン酸化を受け、 生成したリン酸化体がウィルスの D N Aポリメラ一ゼを阻害することによりウイ ルス D N Aの複製を阻止し、 ウィルスの増殖を抑制する。 現在、 ヘルぺスウィル ス感染症治療に臨床的に汎用されているのは、 上述の A C Vである。
上記 A C V等のヌクレオシドアナログとは異なる作用機序を有するものとして、 遺伝子 （D N A ) 上の蛋白質構造情報に基づいて蛋白質が作られる過程に介在す る mR N Aの塩基配列に相補的な配列を有するオリゴヌクレオチド （以下、 「ァ ンチセンス ·オリゴヌクレオチド」 と称する。 ） が知られている。 最近、 ヒ卜免疫不全ウィルス （以下、 「H I V」 という。 ） 感染症による免疫 不全状態の患者や臓器移植など免疫抑制状態の患者の増加に伴し、、 Π和見感染症 としてのヘルぺス感染^が増加している。 さらには、 A C Vに耐性のヘルぺスゥ ィルス株の分離も報告されている。
ヘルぺスウィルスは一度感染すると生涯に渡って感染症が継続する場合が多く、 生体内に潜伏する本ウィルスによる回帰発症を予防及び治療するために、 また A C Vに耐性化したウィルス株による疾病を治療するためにもハルぺスウィルス増 殖抑制効果を有する新しい薬剤の開発が望まれている。
国際公開第 WO 94/08053号公報には、 その塩基配列中に 1つの GGG G (Gはグァニン含有ヌクレオチドまたはその類似体） 配列または 2つの GGG 配列を含むオリゴヌクレオチドが、 単純へルぺスウィルス （以下、 「HSV」 と いう。 ） 、 HI V等のウィルスに対する抗ウィルス活性を有することが開示され ている。 また、 その好ましい具体例として、 ヌクレオシド間の結合がホスホロチ ォエート結合からなるものが開示されている。 発明の目的
本発明は現在見出されている抗ヘルぺスウィルス剤である AC V等のヌクレオ シドアナログとは異なる化学的構造を持ち、 その作用機序も異なる、 HSVのみ でなく水痘 '帯状疱疹ウィルス、 ヒトサイ トメガロウィルス、 ェブスタインバー ウィルス、 ヒト ·ヘルぺスウィルス一 6型及び H I Vなどのウィルスに対して高 ぃ抗ウィルス活性を示す物質、 さらにはそれを有効成分として含有するウィルス 感染症治療剤を提供することを目的とする。 発明の開示
そこで、 本発明者らは水への溶解性及び細胞内への移行性、 抗ウィルス活性及 び活性の持続性等の観点から、 薬剤としてより適したアンチセンス ·オリゴヌク レオチドを見出すべく鋭意研究を重ねていたところ、 アンチセンス ·オリゴヌク レオチドではなくても、 ある特定の塩基配列をその配列中に有するホスホロチォ エートオリゴデォキシリポヌクレオチドであれば、 高い抗ウィルス活性を示すこ とを見出し本発明を完成させた。
本発明は、 少なくとも 1個の塩基配列 :'' 一 GXGGG— '' （配列中、 Gはグァ ニンを示し、 Xはアデニン、 チミン、 グァニン、 シトシンのいずれかを示す） を その塩基配列中に含み、 その各ヌクレオシド間の結合が、
S
R1—〇一 P— 0— R二'
(式中、 R1はデォキシリボース残基 5' —位の炭素を示し、 R2はデォキシリボ —ス残基 33 —位の炭素を表わす。 ）
で示されるホスホロチォエート結合からなる塩基数 5以上のホスホロチォエート オリゴデォキシリボヌクレオチド又はその塩及びその化学修飾体を第一の要旨と する。
また、 本発明は、 有効成分として上記本発明の第一の要旨であるホスホロチォ ェ一トオリゴデォキシリボヌクレオチド又はその塩及びその化学修飾体 （以下、 「本発明化合物」 という） の少なくとも 1種を含む抗ウィルス剤を第二の要旨と する。
さらに、 本発明は、 上記本発明化合物を投与することを特徴とするウィルス性 疾患の治療方法を第三の要旨とする。 図面の簡単な説明
図 1は、 HSV— I型 （以下、 「HSV—I」 という。 ） のイミ一ディェ一ト アーリ一前駆体 mRNA4及び 5、 HSV— II型 （以下、 「HSV— II」 という。 ） のィ ミ一ディエートアーリー前駆体 mRN A 5及び 4のスプライシングのァクセ プタ一領域の塩基配列を示す図である。
図 2は、 本発明化合物と HSV -； [のィミーディエートアーリー前駆体 mRN A5のスブライシングのァクセプタ一領域の塩基配列を有するデォキシオリゴヌ クレオチドとで形成する二重鎖の融解曲線を示す図である。
図 3は、 プラーク法による本発明化合物の濃度と生存ウィルス量の関係を示す グラフである。
図 4は、 ウィルス接種 '化合物同時添加群 （a) 及びウィルス感染成立後化合 物添加群 (b) における M I C値の経時的変化を示すグラフである。
図 5は、 本 明化合物 1の電気泳動パターン （A) 及び化合物 7の電気泳動パ ターン （B) を示す写真である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を詳細に説明する。
本願明細書においては、 特にことわらない限り、 塩基配列を示す式は全て、 そ のヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一卜結合からなる化合物を表す。 本発明化合物は、 ウィルスに由来する mRNAに作用し、 ウィルス増殖機能を 阻害することにより宿主細胞内でのウィルスの増殖を妨害するものと推測される が、 なぜ必須配列を含んでいると抗ウィルス活性が得られるのか、 その作用機序 の詳細については、 今後の研究により明らかにされるであろう。
本発明化合物は、 必ずしもウィルスに由来する mRNAに対して相補的な配列 を有していなくても、 その配列中に5'— GXGGG— 3' (配列中、 G及び Xは、 上記定義のとおりである） （以下、 「必須配列」 という） を含んでいれば、 抗ゥ ィルス活性が認められる。 すなわち、 いわゆるアンチセンス効果によってウィル ス由来の m R N Aの翻訳段階を阻害するだけではないことは、 後記する試験例か ら明らかである。
図 1に、 HSV— Iのイミ一ディェ一トアーリ一前駆体 mRNA 4及び 5、 H S V— IIのィミーディエートアーリー前駆体 mRNA 4及び 5のスプライシング のァクセプター領域の塩基配列を示した。 図 1からわかるように、 HSV— IIの イミ一ディェ一トアーリ一前駆体 mR N A 4及び 5には本発明化合物の必須配列 に対応する部位は存在しないにもかかわらず、 本発明化合物は、 1"15 ー1のみ ならず HSV— IIに対してもウィルス増殖抑制効果を示し、 かつ、 H IVに対し てもウイルス増殖抑制効果を示す。
標的と考えられるウィルスの mRNAに相補的な塩基配列を有していなくとも 抗ウィルス活性を示すという事実は、 本発明化合物が、 あらゆる種類のウィルス に対してウィルス増殖抑制効果を示す可能性を強く示唆している。
また、 本発明化合物は、 天然のヌクレオチドとは異なり、 そのヌクレオシド間 の結合に関与するリン酸のリン原子に結合した原子を酸素原子から硫黄原子に置 換したホスホロチォエート結合からなっている。 それによつて、 生体内での加水 分解を受け難く、 抗ウィルス活性の持続性が顕著に高くなつている。
本発明化合物は、 ウィルスのどの遺伝子 （DNA、 RN A) に対して作用して いるかは、 必ずしも明らかではないが、 本発明化合物の内、 HSV— Iのイ ミ一 ディエートアーリ一前駆体 mR N A 4及び 5のスプライシングのァクセブタ一領
域に相補的な塩基配列を有するものは、 H S V— Iのイミ一ディエートァ一リー 前駆体 mR N A 4及び 5のスプライシングのァクセブター領域に対して高い親和 性 （結合力） を有し、 安定な二重鎖を形成しイミ一ディエートアーリー前駆体 m R N A 4及び 5のスプライシングを阻害し得る可能性がある。
本発明化合物は、 ウィルス増殖を抑制できる範囲の濃度 （投与量） においては、 宿主細胞に対して化合物自身による毒性を示さず、 生体にとって安全性が高い。 本発明化合物は、 ウィルス感染初期又はそれ以前、 さらに感染後の投与であつ てもウィルス増殖抑制効果を示し、 いずれの時期に投与しても有効である。 本発明化合物のうち、 必須配列を 1〜4個をその塩基配列中に含み、 塩基数が 5〜3 0個、 特に塩基数が 6〜 3 0個のものが高いウィルス増殖抑制効果を示す c 上記の本発明化合物のうち、 H S V— Iのィミーディエー卜アーリー前駆体 m R N A 4又は 5のスプライシングのァクセプ夕一領域に相補的な配列を有するも のは、 特に高いウィルス増殖抑制効果を有する。 このような本発明化合物として は、
-ACGAGGGCGTTCCTCCTGCG-
(化合物 No. 1 /配列番号 5 )
-TCGACGAGGGCGTTCCTCCT-
(化合物 No. 1 3 /配列番号 1 1 )
-GCCTCGACGAGGGCGTTCCT-
(化合物 No. 1 4 /配列番号 1 2 )
-TTCCTCCTGCGGGAAGGCAC-
(化合物 No. 1 7 /配列番号 1 3 )
-AACGCGGGTGAGCCCCCTCC-:
(化合物 No.2 1/配列番号 17)
-CGACGAGGGCGTTCCTCCTGCGGGA- 3'
(化合物 No.25/配列番号 20) ' -CCTCGACGAGGGCGTTCCTCCTGCGGGAAG- 3 '
• - · (化合物 No.26/配列番号 21)
-GAGGGCGTTCCTCCTGC-
(化合物 No.31/配列番号 25)
-ACGCGGGTGAGCCCCCTCCT-:
(化合物 No.46/配列番号 31 )
-CGCGGGTGAGCCCCCTCCTC--
(化合物 No.47/配列番号 32)
-GCGGGTGAGCCCCCTCCTCC-
(化合物 No.48/配列番号 33)
-ACGAACGCGGGTGAGCCCCC-^
(化合物 No.49/配列番号 34)
-CGAACGCGGGTGAGCCCCCT-:
(化合物 No.50/配列番号 35)
-GAACGCGGGTGAGCCCCCTC-
(化合物 No.51/配列番号 36)
-AACGCGGGTGAGCCCC-;
(化合物 No.52/配列番号 37)
-GCGGGTGAGCCCCC-:
(化合物 No.55ノ配列番号 39)
-GCGGGTGAGCCCC-:
(化合物 No.58/配列番号 42) 及び
5 -GCGGGTGAG-3'
. · · (化合物 No.62/配列番号 44) 、
(式中、 Tはチミン、 Cはシトシン、 Gはグァニン、 Aはアデニンを表わす。 ） が挙げられる。 また、 本発明化合物のうち、 HSV— Iのイミ一ディエートアーリー前駆体 m RN A 4 は 5のスプライシングのァクセブタ一領域に相補的な配列を有しない もののうちにも、 特に高いウィルス増殖抑制効果を有するものがある。 このよう な本発明化合物としては、
-AGGACGTTCCTCCTGCGGGA-
(化合物 No.45/配列番号 30)
-GGAGGGGGCTCACCCGCGTT-
(化 物 No.53/配列番号 76) 、
-GAGGGT-
(化合物 No.107/配列番号 95)
-GCGGGTGCGGG- ;
(化合物 No.119/配列番号 104)
-GCGGGTGCGGGTGCGGG- ，
(化合物 No.124/配列番号 109)
-GAGGGTGT-
(化合物 No.125/配列番号 1 10)
-GCGGGTGTGCGGG-
(化合物 No.131 /配列番号 1 16)
-GCGGGTTTTTTTT-;
(化合物 No.134/配列番号 1 19)
-GCGGGTTTTTTTTTT-:
(化合物 No.135/配列番号 120)
-GCGGGTGAT-
(化合物 No.144 /配列番号 125)
-GCGGGTGGT-;
(化合物 No.146/配列番号 127)
-GCGGGTTTTTT-;
(化合物 No.182/配列番号 159)
-GAGGGTGAGGGTGAGGG--
(化合物 No.242 /配列番号 188)
5' -GCGGGGGCGGGGGCGGG-3
• · · (化合物 No.243 /配列番号 189)
5' -GGGGGCGGGGGCGGGGG-3'
• - · (化合物 No.245/配列番号 19 1)
5' -GCGGGTGAGGGTGAGGG-3'
• · · (化合物 No.246/配列番号 192)
5' -TGAGGGTGAGGGTGAGGG- '
• · · (化合物 No.247/配列番号 193)
「 ' -GCGGGTTGCGGGTTGCGGG-3'
• · · (化合物 No.252/配列番号 198)
5' -GCGGGTTTGCGGGTTTGCGGG- '
• - · (化合物 No.253/配列番号 199) -GCGGGTTTTGCGGG- '
• - · (化合物 No.254/配列番号 200)
:>' -GCGGGTGCGGGTGCGGGTGCGGG- ;) '
- · · (化合物 No.258/配列番号 202 )
-GTGGGTGTGGGTGTGGG-"
- - · (化合物 No.260/配列番号 204)
5' -GCGGGTTTTTTT-3'
- - · (化合物 No.261 /配列番号 205)
-GCGGGTTTTTTTT-
(化合物 No.262 /配列番号 206) 及び
(化合物 No.263/配列番号 207)
(式中、 Tはチミン、 Cはシトシン、 Gはグァニン、 Aはアデニンを表わす。 ） が挙げられる。 本発明化合物は、 H IVに対しても、 従来の抗ウィルス剤に比べ、 優れた抗 H IV活性を示す。 本発明化合物のうち、 特に優れた抗 HI V活性を示すものとし ては、
-ACGAGGGCGTTCCTCCTGCG-
(化合物 No.1/配列番号 5) 、
-AGGGCGTTCCTCCTGCGGGA-
(化合物 No.1 1/配列番号 9) 、
-GCGTTCCTCCTGCGGGAAGG-;
(化合物 No.12/配列番号 10)
-TCGACGAGGGCGTTCCTCCT-
(化合物 No.13/配列番号 1 1)
-GCCTCGACGAGGGCGTTCCT-
(化合物 No.14/配列番号 12)
5' -TTCCTCCTGCGGGAAGGCAC-3'
• · · (化合物 No.17Z配列番号 13) 、
5' -GTCGCCTCGACGAGGGCGTT-3'
• ' · (化合物 No.18/配列番号 14) 、
5' -AACGCGGGTGAGCCCCCTCC-3'
• · · (化合物 No.2 1/配列番号 1 7) 、
5' -CGGGAAGGCACGAACGCGGG-;r
- - · (化合物 No.23/配列番号 1 8) 、
5 ' -CGACGAGGGCGTTCCTCCTGCGGGA- 3 '
. · · (化合物 No.25/配列番号 20) 、
— ' ' -CCTCGACGAGGGCGTTCCTCCTGCGGGAAG- 3 '
• - · (化合物 No.26/配列番号 2 1 ) 、
「'' -CACGAACGCGGGTGAGCCCC- 3 '
• · · (化合物 No.29/配列番号 23) 、 -AAGGCACGAACGCGGGTGAG-3'
• · · (化合物 No.30/配列番号 24) 、
:'. -GAGGGCGTTCCTCCTGC-''
. . . (化合物 No.3 1/配列番号 25) 、 -AGGACGTTCCTCCTGCGGGA-3'
- - · (化合物 No.45/配列番号 30) 、
-ACGCGGGTGAGCCCCCTCCT-
(化合物 No.46/配列番号 31)
-CGCGGGTGAGCCCCCTCCTC-:
(化合物 No.47/配列番号 32)
-GCGGGTGAGCCCCCTCCTCC-
(化合物 No.48/配列番号 33)
-ACGAACGCGGGTGAGCCCCC-
(化合物 No.49/配列番号 34)
-CGAACGCGGGTGAGCCCCCT-
(化合物 No.50/配列番号 35)
-GAACGCGGGTGAGCCCCCTC-:
(化合物 No.51/配列番号 36)
-AACGCGGGTGAGCCCC-;
(化合物 No.52/配列番号 37)
-GGAGGGGGCTCACCCGCGTT-
(化合物 No.53/配列番号 76)
-GCGGGATA- :
(化合物 No.109/配列番号 96)
-GCGGGTGCGGGTGCGGG-
• · · (化合物 No.124/配列番号 109) 及び
5' -GCGGGTGGG-3'
• · · (化合物 No.145ノ配列番号 126)
(式中、 Tはチミン、 Cはシトシン、 Gはグァニン、 Aはアデニンを表わす。 ） が挙げられる。 次に、 本発明化合物の製造方法について説明する。
本発明化合物は、 種々の方法により製造でき、 例えば、 実施例 1で示すホスホ アミダイ ト法による核酸自動合成機による製造 （製法 1) 、 その他、 下記のよう な方法 （製法 2及び 3) により製造することができる。
[製法 1 ]
目的の本発明化合物であるホスホロチォエートオリゴデォキシリボヌレオチド (以下、 「ホスホロチォェ一トオリゴ DNA」 という。 ） を、 核酸合成機 （AB 1394、 アプライ ドバイオシステム社製） を用い、 ホスホアミダイ ト法 [アブ ライ ドバイオシステム社の推奨する方法 （アプライ ドバイオシステム社 DNA/ RNA Synthes i zers user' s manual) ] により合 成した。 以下、 本合成法を詳細に説明する。
デォキシグアノシンが予め導入された固相担体であるグァニン一 SNAP · C PGカラム （アプライ ドバイオシステム社製） を、 トリクロ口酢酸 ' ジクロロメ タン溶液 （3 : 97) により処理し、 デォキシグアノシンの 5， 一末端水酸基の 保護基であるジメ トキシトリチル基を除去した。 遊離した 5' —末端水酸基にァ ミダイ 卜を室温で 25秒問反応させた。 この時、 無水ァセトニトリルに溶解した デォキシグアノシンホスホアミダイ トを活性化するため、 カラムにテトラソ一ル 'ァセトニトリル溶液 （4 ： 96) を流し、 ホスファイ ト 卜リエステル結合を形 成させた。 カップリング反応による鎖延長が起こらなかった未反応の 5 ' —末端 水酸基をキヤッビングするため、 無水酢酸 · 2, 6—ルチジン 'テトラヒドロフ ラン溶液 （10 : 10 : 80) をカラムに流して未反応の 5 ' —末端水酸基をァ
セチル化し、 副反応を防止した。
得られたカップリング反応の生成物に、 テトラェチルチウラムジスルフィ ド ' ァセトニトリル溶液 （15 : 85) を室温で 15分間作用させ、 ホスフアイ トト リエステルを硫黄により酸化した。 付加された二番目のヌクレオチドの 5' —末 端水酸基の保護基である 5' —トリチル基を、 トリクロ口酢酸 ·ジクロロメタン 溶液 （2 : 98) により処理して除去した。 以下、 目的とする塩基配列に対応す るヌクレオシド ·ホスホアミダイ トを上記手順に従って順次結合させることを繰 り返し鎖延長を行った。 目的のホスホロチォェ一トオリゴヌレオチド合成完了後、 ホスホロチォェ一トオリゴヌレオチドを 26%アンモニア水処理して CP Gカラ ムより切り離して回収した。 更に保護基を除去するため上記アンモニア水中、 5 5 °Cで 8時間加温し、 目的の本発明化合物であるホスホロチォエートオリゴ DN Aを得る。
[製法 2]
H—ホスホネート中間体を経由したデォキシリボヌクレオチド （DNA) の合 成方法であり （Froehlerら、 Nuc. Ac ids Res. 14 (13) 5399—5407 (1986) ) 、 方法の概要は以下の通りである。
5 ' — o—ジメ トキシトリチル化された 3' —H—ホスホネート · ヌクレオシ ドと固相にリンカ一を介して結合させたヌクレオシドの 5， 一末端水酸基とを、 ピバロイルク口ライ ドの存在下、 無水ピリジンとァセトニトリル混液中でカップ リングさせ、 ジヌクレオシドー H—ホスホネートを形成させる。 鎖延長に失敗し た未反応の担体ヌクレオチドの 5' —末端水酸基をトリェチルアンモニゥム イソ プロピルホスホネートによりキヤッビング （ブロック） して不活ィ匕し、 副反応を 防止する。 生成したジヌクレオシドー H—ホスホネートの 5， 末端のトリチル基 をジクロ口酢酸処理により除去し、 生成する 5' —末端水酸基と 3' — H—ホス ホネート . ヌクレオシドをさらに反応させてトリヌクレオシドー H—ホスホネー トを形成させる。 このように順次目的の配列が完成するまで力ップリング反応を 繰り返す。 最後に H—ホスホネート · リンケージは二硫化炭素中で硫黄により酸 化し、 ホスホロチォエート結合に変換する。 鎖の延長反応終了後、 アンモニア処 理により目的の本発明化合物であるホスホロチォェ一トオリゴ DN Aを固相より
回収することができる。
[製法 3 ]
本発明化合物は、 Stecら、 Nuc. Ac ids Res. 19 : 5883 - 5888 ( 1991 ) の方法に従っても合成することができ、 その概要は以下 の通りである。
5' 一 o—ジメ トキシトリチル化された 3， 一 0— （2_チォー1, 3， 2) 一ォキサチア一ホスホラン ·ヌクレオシドと固相にリンカ一を介して結合させた ヌクレオシドの 5， 一末端水酸基とを、 1， 8—ジァゾビシクロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェンの存在下、 ァセトニトリル中でカツプリングさせジヌクレオ シドを形成させる。 鎖延長に失敗した未反応の担体ヌクレオチドの 5' —末端水 酸基を 2， 6—ルチジン及び 1一メチルイミダゾ一ルの存在下、 無水酢酸でァセ チル化して不活化し、 副反応を防止する。 生成したジヌクレオチドの 5， 末端の トリチル基をジクロ口酢酸処理により除去する。 次いで、 生成する 5' —末端水 酸基と 5， 一0—ジメ トキシトリチル化された 3， 一 o— （2—チォー 1， 3, 2) —ォキサチア一ホスホラン · ヌクレオシドとを反応させてトリヌクレオシド を形成させる。 このように順次目的の配列が完成するまでカップリング反応を繰 り返す。 鎖の延長反応終了後、 アンモニア処理により目的の本発明化合物である ホスホロチォェ一トオリゴ DN Aを固相より回収することができる。
なお、 本発明化合物は、 塩の形で使用することもでき、 そのような塩としては、 例えばナト リウム、 カリウム等のアルカリ金属の塩；カルシウム、 マグネシウム 等のアルカリ土類金属の塩；アンモニア、 リシン、 アルギニン、 ヒスチジン等の 塩基性アミノ酸の塩； トリエチルアミン等のアルキルアミン類の塩などの無機塩 類又は有機塩類が挙げられる。 抗ウィルス剤としての本発明化合物の薬学的調製剤は、 当該分野で公知の方法 で製造できる。 本発明化合物の投与形態としては、 例えば錠剤、 顆粒剤、 カブセ ル剤、 散剤等による絰ロ投与、 または注射剤、 点滴剤、 坐剤、 眼球注入剤、 点眼 剤等による非経口投与が挙げられる。 さらに、 外用薬としての適用も可能であり、 あらゆる公知の製剤技術を使って製剤化することができる。
本発明化合物はゥィルス疾患部位への移行性を向上させるためにさらなる化学 修飾を施しても良く、 疾病の状況に応じた種々の化学修飾を施すことが可能であ る。 化学修飾としては、 例えば、 本発明化合物のオリゴ D N A鎖の 5， 一又は 3 ' 一末端、 若しくは核酸の塩基部分にウィルス感染細胞に親和性を持つ有機官能 基若しくは生体成分である脂質、 オリゴペプチド、 蛋白質又は糖などを結合させ るなどが挙げられる。 これら本発明化合物の化学修飾体も上記のように製剤化す ることができる。
本発明化合物は、 有効成分として 1種のみで用いてもよいし、 2種以上を組み 合わせて用いてもよい。 さらに、 本発明化合物は、 それのみを有効成分として用 いてもよく、 また他のウィルス疾患治療に有効な薬剤と混合して用いてもよい。 実施例
次に本発明化合物の製造実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明 する。
(製造実施例）
本製造実施例における本発明化合物の合成は、 上記製法 1で示したホスホアミ ダイ 卜法に従って行った。
鎖延長は固相担体である C P Gカラム 1 m o 1を用い、 卜リフルォロ酢酸処 理により保護基であるジメ トキシトリチル基を除去後、 生成したデォキシリボー スの 5， 一末端水酸基とホスホアミダイ 卜 ·ヌクレオシドとをテトラゾール存在 下でカツプリングさせた。 鎖延長が起こらなかった未反応の担体ヌクレオチドの 5， —末端水酸基を 2， 6—ルチジンと 1—メチルイミダゾールの存在下、 無水 酢酸でァセチル化して不活化し、 副反応を防止した。 カップリング反応により生 成した三価のリン酸はテトラェチルチウラムジサルフアイ ドにより酸ィヒし、 ホス ホロチォエート結合に変換した。 以上の反応サイクルを塩基数に応じて繰り返し 銷延長完了後、 オリゴマーを 2 6 %アンモニア水処理にて C P Gカラムより切り 離して回収し、 更に保護基を除去するため上記アンモニア水中、 5 5 °Cで 8時間 加温した。 合成した 5 ' —末端にトリチル基を持った粗ホスホロチォェ一卜オリ ゴヌレオチドを、 逆相カラム （P R P— 3、 1 5 0 X 4 . l mm l . D . 、 ハミ
ルトン社製） を装着した高速液体クロマトグラフィー （島津製作所 LC一 1 OA D) により精製した。 カラムに生成物を注入後、 5〜40%のァセトニトリル (1分間に 1. 4%ァセトニトリル濃度を上昇 （グラジェント） ） を含む 0. 1 Mトリエチルァミン ·アセテート緩衝液 （pH7. 0) により流速 1 ml/mi nで溶出し、 溶出液の中からォリゴヌクレオチドがピ一クを示す画分を分取した ( 精製した 5， 一末端にトリチル基を有するホスホロチォエートオリゴヌレオチド を、 室温にて 80%酢酸水溶液中で 20分間放置し、 卜リチル基を切断した。 ジ ェチルエーテル抽出にて切断されたトリチル基を除去し、 それそれ目的の本発明 化合物を得た。
上記のように合成、 さらに精製した各本発明化合物は高速液体ク口マトグラフ ィ一により分析すると一本のシャープなピークとして検出され、 また 17%ポリ ァクリルアミ ドゲルを用いた電気泳動による分析でも一本のバンドとして観察さ れた。 なお、 分析は下記の方法で行なった。
高速液体クロマトグラフィーによる分析は逆相カラム （PRP— 3) を装着し た高速液体クロマトグラフィーにて行ない、 精製したオリゴヌクレオチドを 5〜 4◦%のァセトニトリル （ 1分間に 1. 4%ァセトニトリル濃度を上昇 （グラジ ェン卜） ） を含む 0. 1 M卜リエチルァミン 'アセテート緩衝液により流速 1 m 1/mi nで溶出した。
ポリアクリルアミ ドゲルによる電気泳動分析には 7Mのゥレアを含む 17%ポ リアクリルアミ ドゲルを、 通常のサンガー法のシークェンシングゲル調製の方法 に従い作成し、 トリス 'ホウ酸 ' EDTA緩衝液により 750 Vで電気泳動を行 つた。
(試験例 1 )
本発明化合物と HSV— Iのィ ミーディエートアーリー前駆体 mRN A 5のス ブライシング 'ァクセプター領域との親和性 （結合力） について検討した。
H S V— Iのィ ミーディエートアーリー前駆体 mRN A 5のスプライシング ' ァクセプター領域の塩基配列 （配列番号 1) を有する下記のオリゴ DN A
5 Cp(0)CP(0)Tp(s)Tp(s)Cp(0)Cp(0)Cp(0)Gp(0)Cp(0)Ap(0)Gp(0)Ap(0) Gp(0)Gp(0)Ap(0)Ap(0)Cp(0)GP(0)Cp(0)Cp(0)Cp(0)Tp(s)Cp(0)Gp(0) Tp(s)Cp(0)Gp(0)Ap(0)Gp(0)Gp(0)C3'
(式中、 C、 T、 G及び Aは前述した通りであり、 p (0) は、 ヌクレオシド間 の結合が、
0一
R'-O-P-O-R2
(式中、 R1はデォキシリボース残基 5' —位の炭素を示し、 R2はデォキシリボ ース残基 3， 一位の炭素を表わす。 ） で示されるホスホジエステル結合を表す。 ） の 7x 10 モルと、 本発明化合物 1及び 13、 並びに一部ミスマッチの塩基配 列を有する比較化合物 32のそれそれ 7 X 10 モルを、 0. 1Mリン酸緩衝液
(pH 7. 0) 3. 5mlに溶解させ、 それそれ二重鎖を形成させた。 これらの 二重鎖を石英セル中にて撹拌しながら直線的に 30°Cから 90°Cまで 30分間で 昇温し、 260 nmにおける吸光度の変化を 15秒ごとに記録し、 それそれの二 重鎖の融解曲線を描いた （図 2) 。 吸光度の測定は電子冷熱恒温セルホルダ一を 装着した日立製作所製 U— 2000型ダブルビーム分光光度計により行なった。 図 2の結果から、 本発明化合物 1及び 13では温度の上昇に伴い、 シグモイ ド 曲線を描き、 それぞれの融点は、 62°C及び 61°Cであった。 一方、 比較化合物 32では、 シグモイ ド曲線を示さなかった。 このことから、 上記ァクセプター領 域の塩基配列に対し完全に相補的な塩基配列をおする本発明化合物は、 ァクセプ ター領域に対して「¾い親和性を有することがわかる。
(試験例 2 ) HSV— Iおよび IIに対する増殖抑制効果
本発明化合物の HSV増殖抑制効果を、 ウィルスによって引き起こされる宿主 細胞に対する細胞変性作用 （以下、 「CPE」 という。 ） を指標として検討した。 ウィルスの CP Eの強さは、 ウィルスの増殖量に依存する。 従って、 被検化合
物の C P E抑制効果は、 すなわちウィルスの増殖抑制効果を表す。
試験に用いたウィルスは、 巨細胞形成性 HSV— I, 深山株 （以下、 「GG株」 という。 ） および巨細胞非形成性 HSV— I， 深山株 （以下、 「KP株」 という。 ） 、 並びに HSV— II， UW268株であり、 宿主細胞として、 アフリカミ ドリサ ルの腎臓細胞 （以下、 「Vero細胞」 という。 ） を用いた。
10%非可動化牛胎児血清 （以下、 「FCS] という。 ） （NIPRO社製） を含むイーグル MEM (以下、 「MEM」 という。 ） （曰水製薬社製） 1 x 10 5細胞/ mlで浮遊させた Ve ro細胞懸濁液を 96穴の平底型組織培養プレート に 100〃 1ずつ分注し、 5%炭酸ガス飽和水蒸気の大気中、 37 °Cにて培養し て単層状態 （モノレイヤー） の細胞まで生育させた。 この生育細胞を血清無添加 の MEMで 2度洗浄し、 再び血清無添加の MEMを加え、 この調製細胞を本試験 に使用した。
本試験に用いた本発明化合物の塩基配列、 配列番号 （Id. No.) 、 塩基数 （mer) 及び H S V— Iのィミーディエートアーリー前駆体 mRN A 5のスブライシング 'ァクセプ夕一領域の塩基配列と相補的か否か （Co.： "ΥΊま相補的であることを 表し、 "N"は相補的でないことを表す。 ) を表 1に示し、 比較化合物のうち、 必 須配列を含まず、 かつそのヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合であ るものについては同様に表 2に示し、 比較化合物のうち、 そのヌクレオシド間の 結合がホスホジエステル結合であるものについては同様に表 3に示す。
調製細胞培養液中に種々の濃度の被検化合物を添加し、 同時に H S Vを接種し た。
なお、 I S I S 1080 (配列番号 66) 及び I S I S 1082 (配列番号 6 7) は、 I S I S社開発中の H S V— I及び [ΰ]ΙΙの UL 13 mRN Αの翻訳開始 AUGコドンを標的としたホスホロチォェ一ト型の塩基数 21からなるアンチセ ンスオリゴ DNAである （国際公開第 W091/12811号公報記載） 。 I S I S 5320 (配列番号 208) は、 I S I S社開発中の H I Vを標的としたホ スホロチォエート型の塩基数 8からなるォリゴ DNAである （国際公開第 W09 4/08053号公報記載） 。 ァシクロビル （ACV) は、 現在汎用されている HSV感染症治療薬であり、 ウィルスの DNAポリメラーゼを阻害することによ
りウィルス DN Aの複製を抑制するヌクレオシドアナログである。
ウィルス接種量は、 薬物非存在下で、 ウィルスを接種し、 48時間培養後、 単 層細胞の全表面にウィルスの CPEが確実に引き起こされる量 （ 100 TC I D
5 θ ) とした。
ウィルス接種後、 24時間培養毎に 96時間まで、 顕微鏡下で CP Eの有無と その程度を観察した。 ウィルス増殖抑制効果は、 ウィルス接種後 72時間培養の 時点でのウィルスの CPEを 100%抑制する最小阻止濃度 （以下、 「MI C」 という。 ） で示した。
本発明化合物である必須配列を含むものについての本試験結果を表 4に；比較 化合物の内、 必須配列を含まず、 かつホスホロチォエート結合であるものについ ての本試験結果を表 5に、 そのヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合で あるものの本試験結果を表 6に示した。
(以下余白）
表 1 ：本発明化合物 （その 1 ) o — Bti歹 ij— 5 leu no. mer # Co.
1 GCGTCCTCCTTGCGGGAGCA 5 20 1 Y
11 AGGGCGTCCTCCTTGCGGGA 9 20 1 Y
12 GGAAGGGCGTCCTCCTTGCG 1 0 20 1 Y
TCCTCCTTGCGGGAGCAGCT 1 1 20 1 Y
14 TCC TGCGGGAGCAGC TCCG 12 20 1 Y
17 CACGGAAGGGCGTCCTCCTT 1 3 20 1 Y
18 TTGCGGGAGCAGCTCCGCTG 14 20 1 Y
21 CCTCCCCCGAGTGGGCGCAA 1 7 20 1 Y
23 GGGCGCAAGCACGGAAGGGC 18 20 1 Y
25 AGGGCGTCCTCCTTGCGGGAGCAGC 20 25 1 Y 6 GAAGGGCGTCCTCCTTGCGGGAGCAGCTCC 2 1 30 1 Y 9 CCCCGAGTGGGCGCAAGCAC 23 20 1 Y 0 GAGTGGGCGCAAGCACGGAA 24 20 1 Y 1 CGTCCTCCTTGCGGGAG 25 17 1 Y 5 AGGGCGTCCTCCTTGCAGGA 30 20 1 N 6 TCCTCCCCCGAGTGGGCGCA 3 1 20 1 Y 7 CTCCTCCCCCGAGTGGGCGC 3 2 20 1 Y 8 CCTCCTCCCCCGAGTGGGCG 3 3 20 1 Y 9 CCCCCGAGTGGGCGCAAGCA 34 20 1 Y 0 TCCCCCGAGTGGGCGCAAGC 3 5 20 1 Y 1 CTCCCCCGAGTGGGCGCAAG 36 20 1 Y 2 CCCCGAGTGGGCGCAA 37 16 1 Y 3 TTGCGCCCACTCGGGGGAGG 7 6 20 1 N 5 CCCCCGAGTGGGCG 39 14 1 Y 8 CCCCGAGTGGGCG 4 2 13 1 Y 2 GAGTGGGCG 44 9 1 Y 6 GGGCG 4 6 5 1 Y 7 GTGGGCG 4 7 7 1 Y 8 CGAGTGGGCG 4 8 1U 1 Y 1 AGTGGGCG 50 8 1 Y 8 GAGTGGGTG 5 7 9 1 N 9 CTAGGGGCG 8 1 9 1 N 1 TGCGGGAG 5 8 8 1 Y 3 TGGGCG 8 2 6 1 Y 9 CGGGAG 6 3 6 1 Y 0 GGAXGGGCG 8 3 9 1 Y 2 GCACGGAAGGGCG 84 13 1 Y
表 1 ：本発明化合物 （その 2 )
151 GGGCGGGCG 132 9 1 N
152 TGGCGGGCG 133 9 1 N
153 GTGCGGGCG 134 9 1 N
154 TTGCGGGCG 135 9 1 N
155 GAGAGGGCG 136 9 1 N
156 TAGAGGGCG 137 9 1 N
157 GGGAGGGCG 138 9 1 N
158 TGGAGGGCG 139 9 1 N
159 GTGAGGGCG 140 9 1 N
160 TTGAGGGCG 141 9 1 N
161 GGGCGTCCTCCTTGCGGGAG 142 20 1 Y
162 GGCGCAAGCACGGAAGGGCG 143 20 1 Y
163 GGGCGCAAGCACGGAAGGGCG 144 21 1 Y
164 GTCCTCCTTGCGGGAGCA 145 18 1 Y
165 CTCCTTGCGGGAGCA 146 15 1 Y
166 CTTGCGGGAGCA 147 12 1 Y
169 CCGAGTGGGCG 148 11 1 Y
170 CCCGAGTGGGCG 149 12 Y
171 CTTGCGGGAG 150 10 1 Y
172 CCTTGCGGGAG 151 11 1 Y
173 TCCTTGCGGGAG 152 12 1 Y
174 CGGAAGGGCG 153 】0 ] Y
176 CACGGAAGGGCG 154 】2 Y
177 AAGCACGGAAGGGCG 155 15 1 Y
179 TTT.GGGCG 156 8 N
180 TTTTGGGCG 157 9 1 N
181 TTTTTGGGCG 158 10 1 N
182 TTTTTTGGGCG 159 11 1 N
183 TGGGGCG 160 フ 1 N
184 TTGGGGCG 161 8 N
192 CTCCCGGGAG 162 10 1 N
199 GTGGGCGCAAGCA 163 13 Y
200 AGTGGGCGCAAGC 164 13 Y
201 GAGTGGGCGCAAG 165 13 Y
202 CGAGTGGGCGCAA 166 13 y
203 CCGAGTGGGCGCA 167 13 Y
209 TCCCGAGTGGGCG 169 13 N
210 TTCCGAGTGGGCG 170 13 N
211 TTTCGAGTGGGCG 171 13 N
表 1 ：本発明化合物 （その 4)
2 GCGTCCTCCTTGCCTCCTC 68 19 0 Y
3 ACGCGCGTACCGTCGGCTACG 69 21 0 N
4 TGCTCCCGCAAGGAGGACGC 6 20 0 N
5 CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC 7 20 0 N 6 CGAAAGCGCGTACCGTCGGCTACG 70 24 0 N
19 TGCGCCCCCGCCT CCTCCCC 15 20 0 Y
20 CCCGCCTCCTCCCCCGAGTG 16 20 0 Y
22 AAAACGTGCCCATTCGTGGA 73 20 0 Y
24 GCAGCTCCGCTGGCCGCCGC 19 20 0 Y
28 GCC CCTCCCCCGAGTGGGC 22 20 0 Y
32 GCGTCTTCATTGTGCGAGCA 26 20 0 N
37 TCCGGCCCGCGGCGGAAGCA 74 20 0 N
38 GAAGCACCTGCCCTGTGGTA 75 20 0 N
42 GCGTCCTCCTTGCAGGAGCA 2フ 20 0 Y
43 TCCTCCTTGCAGGAGCAGCT 28 20 0 Y
44 TCCTTGCAGGAGCAGCTCCG 29 20 0 Y
56 TCCCCGAGTAAGCA 40 14 0 N
57 CCTTCCCCGAGTAAGCACAA 41 20 0 N
60 CCCCGAGTGGGC フ 7 12 0 Y
61 CCCGAGTGGG 43 10 0 Y
63 CCCCCGAGTGG 45 11 0 Y
64 TCCTCCTG 79 S 0 N
65 TTCCTCCTGCGG 80 12 0 N
69 CCCCGAGTGGACG 49 13 0 N フ 2 GAGTGGGCA 51 9 0 N
73 GAGTGAGCG 52 9 0 N
74 GAGTGGACG 53 9 0 N フ 5 GAGTGGTCG 54 9 0 N フ 6 GAGTAGGCG 55 9 0 N フ 7 GAGTGGTTG 56 9 0 N
84 TGGGCA 59 6 0 N
85 TGGACG 60 6 0 N
86 TGAGCG 61 6 0 N
87 TAGGCG 62 6 0 N
95 CGAGTGGGC 85 9 0 Y
110 ATGGGG A 97 8 0 N
111 ATGGGACG 98 8 0 N
表 2 ：必須配列を含まない比較化合物 （その 2 )
表 3 ：必須配列を含むが、 ホスホジエステル結合からなる比較化合物
(以下余白）
表 4 : H SV増殖抑制効果 （その 1 )
ぐ本発明化合物 > 化合物 M I C (uM)
番号 鎖長 HSV-I,GG HSV-I3KP HSV-II, KP
1 20 0.7O8 C-1.56 0.39 0.39
11 20 6.25 12.5 3.13
12 20 1.56-3.13 3.13 1.56
13 20 0.78 0.78
14 20 3.13 1.56 0.78
17 20 3.13 1.56 0.78
18 20 6.25 3.13 1.56
21 20 0.78-1.56 0.78-1.56 0.78
23 20 6.25 3.13 1.56
25 25 3.13 — 0.78
26 30 1.56 — 0.39
29 20 3.13 3.13 0.78
30 20 6.25 6.25 1.56
31 17 1.56 0.39
45 20 3.13 1.56 0.78
46 20 1.56 1.56 0.39
47 20 1.56 0.78 0.39
48 20 0.78 0.78 0.39
49 20 1.56 1.56 0.78
50 20 1.56 1.56 0.78
51 20 1.56 1.56 0.78
52 16 3.13 3.13 0.78
53 20 0.78
55 14 1.56 0.78 ≤0.39
58 13 1.56 0.78 ≤0.39
62 9 1.56 0.78
66 5 12.5 12.5 6.25
67 7 12.5 6.25 3.13
68 10 3.13 3.13 1.56
71 8 12.5 12.5 6.25
78 9 25.0 12.5 3.13
79 9 12.5
81 8 3.13 3.13 3.13
表 4 ： H S V増殖抑制効果 （その 2 ) ぐ本発明化合物 >
<本発明化合物 > 化合物 M I C ( j M )
番号 HSV-I, GG j no v ii)
138 15 1.56
139 17 1.56
144 9 0.78
145 9 1.56
146 9 0.78
147 9 1.56
148 9 1.56
149 9 3.13
150 9 6.25
151 9 1.56
152 9 1.56
153 9 1.56
154 9 3.13
155 9 12.5
156 9 12.5
157 9 3.13
158 9 6.25
159 9 1.56
160 9 3.13
161 20 3.13
162 20 6.25
163 21 6.25
164 18 1.56
165 15 6.25
166 12 12.5
169 11 6.25
170 12 12.5
171 10 3.13
172 11 6.25
173 12 1.56
174 10 6.25
176 12 12.5
177 15 6.25
表 4 : H SV増殖抑制効果 （その 4 )
ぐ本発明化合物〉 化合物 M I C ( ju M )
番号 鎖長 π ν- 1， \7 T
(JU vn HSV - 11， KP
179 8 ϊΔ.0
180 9 1. DO
181 10 1， 00
182 11 1.5b
r
183 7 ΙΔ.5
184 8 1
192 10 12.5
199 13 6.25
200 13 b .25
201 13 6.25
202 13 6.25
203 13 1 .5
209 13 6.25
210 13 3.13
211 13 3.13
212 13 1.56
213 13 1.5D
214 13 1. ofa
226 13 Ό. άΟ
227 13 1Z.5
228 13 10
230 13 12.5
231 13 12.5
232 13 6.25
233 13 12.5
234 13 3.13
235 13 3.13
236 13 3.13
242 17 0.78 0.78
243 17 0.39 0.39
244 17 1.56 1.56
245 17 0.39 0.39
246 17 0.78 0.78
表 4 : H S V増殖抑制効果 （その 5 )
ぐ本発明化合物 >
(以下余白）
表 5 : H S V増殖抑制効果 （その 2 )
<必須配列を含まない比較化合物 >
からなる比較化合物 > 化合物 VI I C ( M)
Wつ 鎖長 HSV-I,GG HSV-Ι,ΚΡ HSV-ΙΙ,ΚΡ
7 20 > 100.0 >25.0 >25.0
8 25 > 100.0
16 27 >25.0
54 20 〉50.0 50.0
62D 9 > 100.0
239 6 〉50.0
240 5 〉50.0
241 6 〉50.0 50.0
A C V 25.0 6.25-12.5 1.56-3.13
上記の結果から、 必須配列を含む本発明化合物は、 イミ一ディエートアーリ一 前駆体 mR N A 4又は 5に相補的な塩基配列であるか否かに関係なく、 各ウィル スに対して優れたウィルス増殖抑制効果を示すことが明らかになった。
なお、 上記の結果から本発明化合物は、 HSV— I及び同 IIによって引き起こ される H SV疾患に極めて有効であると言える。
さらに、 上記表 4〜6の結果及び図 1に示すように、 HSV— Iと IIでは、 ィ ミーディエートアーリー前駆体 mRN A 4又は 5の塩基配列はかなり違っている ことを勘案すると、 必須配列を含む本発明化合物は、 あらゆる種類のウィルスに 対してウィルス増殖抑制効果を示すものと考えられる。
特に HSV— Iのィミーディエートアーリ一前駆体 mRN A 4又は 5に相補的 な塩基配列を有する本発明化合物 1、 13、 14、 17、 21、 25、 26、 3 1、 46、 47、 48、 49、 50、 51、 52、 55、 58及び 62は、 臨床 で汎用されている抗ヘルぺス剤の ACVと比べて、 4〜32倍と極めて高いウイ ルス増殖抑制効果を示し、 また、 I S I S 1080、 1082および 5320と 比べても、 16〜 64倍優れた効果を示した。
また、 HSV— Iのィミーディェ一トアーリー前駆体 mRNAに相補的な塩基 配列を有しない本発明化合物 45、 53、 107、 119、 124、 125、 1 31、 134、 135、 144、 146、 182、 242、 243、 245、 2 46、 247、 252、 253、 254、 258、 260, 261、 262及び 263も、 比較化合物に比べて優れたウィルス増殖抑制効果を示した。
本発明化合物 1と同一の塩基配列を有し、 そのヌクレオシド間の結合がホスホ ジエステル結合からなるオリゴ DNAである化合物 7 (配列番号 8) は、 いずれ のウィルス株に対しても、 全くウィルス増殖抑制効果を示さなかった。
このことは、 ホスホジエステル型のオリゴ DN Aは、 宿主細胞内及び宿主細胞 外のヌクレアーゼによって分解を受け易く、 これに対し、 本発明化合物は、 この 酵素に対して安定であることを示している。
(試験例 3 ) ゥィルス増殖抑制効果に対する宿主細胞種の影響
本発明化合物のウィルス増殖抑制効果が、 宿主細胞種の違いによって影響を受
けるか否かを検討した。
宿主細胞としてゥサギ角膜細胞 （以下、 「S IRC」 という。 ） を用い、 ウイ ルスとして HSV— I, GG株を使用した。
宿主細胞の種類を S I R Cに変えた以外は、 試験例 2と同様の試験方法により 実施した。 表 7に本発明化合物の結果を示し、 表 8に比較化合物の結果を示した <
(以下余白）
表 7 ： ウィルス増殖抑制効果に対する宿主細胞腫の影響
〈本発明化合物〉
M I C ( Μ ) 化合物番号 鎭長
S I R C
1 2 0 0. 3 9
1 1 2 0 3. 1 3
1 2 2 0
1 3 2 0 0. 39
14 2 0 0 - 7 8
1 7 2 0 0 - 7 8
1 8 2 0 3. 1 3
1 24 1 7 0. 7 8
1 82 1 2 0. 78
24 1 6 > 50
242 1 7 0. 7 8
243 1 7 0. 7 8
244 1 7 1. 5 6
24 5 1 7 0. 7 8
246 1 7 1. 5 6
247 1 8 1. 56
2 48 1 2 1. 56
249 1 1 3 - 1 3
2 50 1 1 6. 2 5
2 5 1 1 ο o - 1
2 52 1 9 0. 7 8
2 53 2 1 0. 7 8
2 54 1 4 1. 5 6
2 56 1 1 3 - 1 3
2 58 2 3 0. 7 8
2 59 1 1 3. 1 3
2 60 1 7 0. 7 8
2 6 1 1 2 0. 7 8
2 62 1 3 0. 7 8
2 63 2 2 0. 78
表 8 ： ウィルス増殖抑制効果に対する宿主細胞腫の影響
〈比較明化合物〉
1 R C間で 2倍程度の差はあるものの、 ほぼ同様な活性パターンを示した。 なお、 Vero細胞の結果は、 表 4〜6に記載されている。
以上のことから本発明化合物の抗ウイルス増殖抑制効果は、 細胞種によってほ どんど影響を受けないことがわかる。 従って、 本発明化合物はヒトにおける種々 のウィルス疾患部位においてその効果を発揮するものと推察される。
(試験例 4) 本発明化合物の宿主細胞に対する毒性
試験例 2と同様の方法で調製した単層状態の Ve r o細胞及び S I RCに、 種 々の濃度の本発明化合物を添加し、 ウィルス増殖抑制効果を判定した時と同じ培 養条件で、 両細胞に対する毒性を検討した。 毒性の検出法は、 Takeuchi らの方法 （J. Vi ro l. Meth. 33 ： p 61 - 71 (1991) ) で行 つた。 その結果、 本発明化合物のいずれについても、 MI C値 （0. 78〜6.
25 ^M) の範囲では宿主細胞に対する毒性は認められず、 25〃Mを超える高
い濃度でも認められなかった。
以上の結果から、 本発明化合物のウィルス増殖抑制効果が、 本発明化合物自体 の宿主細胞に対する毒性に起因するものでないことが証明された。
(試験例 5 ) プラーク法を用いたウィルス増殖抑制効果
本発明化合物のウィルス増殖抑制効果を、 生存ウィルス量を定量するプラーク 検定法で検討した。
試験条件は、 試験例 2に準じ、 宿主細胞 （Vero細胞） に種々の濃度の本発 明化合物の添加と同時にウィルス （HSV— I, GG株、 9. 5x 10 PFU/ 穴、 100 TC I D5。） を接種し、 72時間培養した。
72時間培養後、 感染細胞を含む培養液を一度凍結融解し、 適宜希釈した。 こ の希釈液を予め単層状態に生育させておいた新鮮な Ve r o細胞に添加し、 2時 間培養してウィルスを定着させた。
次いで、 余分な培地を除去し、 ウィルスの飛び火を防ぐために、 1%寒天を含 む MEMで重層して、 更に 72時間培養を行った。 72時間培養後、 トリパンブ ルー染色によってウィルスのプラーク形成を検出し、 そのプラーク数からウィル ス量 （数） を求めた。
図 3に種々の濃度の化合物を添加して 72時間培養した細胞想濁液から検出さ れたウィルス量を示した。
被検化合物無添加の対照細胞群の想濁液からは、 2· 6 10 r' PFU/穴の ウィルスが検出された。 本発明化合物 1及び 13添加群では、 1· 56〃Mでゥ ィルスは既に検出されず、 完全にウィルスを死滅させることができた。 これに対 し、 ACV添加群では、 濃度依存的に 0. 39 Μ〜1. 56〃Mまでウィルス に対して増殖抑制的に、 3. 1 以上の濃度で殺ウィルス的に作用し、 12 - 5〃Mで完全にウィルスを死滅させた。
以上の結果から、 本 明化合物 1及び 13は、 ACVよりも低濃度で、 ウィル スの増殖を抑制し、 また極めて強力な殺ウィルス作用を有していることが明らか となった。
(試験例 6 ) ウィルス増殖抑制効果に対する本発明化合物の作用時期の影響 ウィルス接種と同時に被検化合物を添加した場合とウィルス感染成立後に被検 化合物を添加した場合でウィルス増殖抑制効果がどのように変動するかを検討し、 被検化合物の作用時期の違いによる影響を調べた。
試験例 2と同様に H S V— I， G G株接種と同時に被検化合物を添加した群 (同時添加群） 、 及び感染成立後、 すなわちウィルス接種後 2時間培養した V e r o細胞に被検化合物を添加した群 （感染成立後添加群） において、 培養開始後 2 4時間毎に 9 6時間まで M I C値を測定し、 その変動を調べた。
図 4一 aに同時添加群、 図 4一 bに感染成立後添加群の結果をそれぞれ示した。 図 4— a及び bのグラフから、 本発明化合物 1、 1 3及び A C Vとも、 ウィルス 増殖抑制効果は添加時期による影響を受けることがわかる。 すなわち、 それそれ の化合物について、 同時添加群よりも感染成立後添加群の方が高い M I C値を示 している。 被検化合物添加後 7 2及び 9 6時間の培養期間での M I C値はそれそ れの化合物で同程度上昇したが、 本発明化合物 1及び 1 3は A C Vよりも依然と しておよそ 8倍高いウィルス増殖抑制効果を示した。
また、 作用時期を問わず、 A C Vでは添加 2 4時間から 7 2時間までの培養期 間において、 時間とともに M I C値が 1 6〜3 2倍まで上昇したのに対し、 本発 明化合物 1及び 1 3では、 添加後 4 8時間で 2〜4倍程度の上昇に留まり、 それ 以降は変動しなかった。
以上の結果は、 本発明化合物が、 A C Vよりも低濃度で、 しかも短い培養期間 中に、 すなわち短時間に強力な殺ウィルス活性を発揮していることを示唆してい る。 また、 本発明化合物は、 ウィルス感染の初期又は以前に予防的に、 ウィルス 感染後に治療的に作用し得ることが示唆される。
(試験例 7 ) 本発明化合物のヌクレアーゼに対する安定性
本発明化合物のヌクレアーゼに対する安定性を調べるために以下の方法で試験 ¾^了つ/こ。
5 ' —末端に放射標識をした本発明化合物 1及び比較化合物 7を、 試験例 2と 同様の方法で調製した単層状態の V e r o細胞培養液中に添加し、 それそれの培
養液を絰時的に採取し、 製造実施例の方法に従って電気泳動を行った。
その結果、 比較化合物 7は、 添加 1時間でヌクレアーゼによりほぽ分解され、 それに伴って 20塩基未満のオリゴ DN Aが検出された （図 5— Bの写真） 。 一方、 本発明化合物 1は、 添加 24時間後においてもヌクレア一ゼによってほ とんど分解されなかった （図 5— Aの写真） 。
以上の結果から、 ホスホロチォェ一ト型オリゴ DN Aである本発明化合物 1は ホスホジエステル型のものに比べて細胞内外に存在するヌクレア一ゼに対して極 めて安定であることが示された。
(試験例 8)抗 H I V活性試験
96穴マイクロタイタ一プレートに、 種々の濃度の被検物質と共に H I V感染 MT— 4細胞 （2. 5x 10 /we 11、 MO I : 0. 01) を感染直後に加え た。 C02インキュベーターで 37° (：、 5日間培養した後、 MTT法で、 生存細胞 数を測定した。
抗ウィルス活性は、 H I V感染による細胞障害を 50%protectionする濃度 ( E C ： 50% effective concentration) で示した。 本発明化合物について の本試験結果を表 9に示し、 比較化合物についての本試験結果を表 10に示す。
(以下余白）
表 9 ： 抗 H I V活性 （その 1 )
ぐ必須配列を含む本発明化合物 > 化合物番号 鎖長 HIV- 1に対する E C5() ( / M )
1 20 0. 3 3
11 20 0. 2 2
12 20 0. 1 2
13 20 0. 1 9
14 20 0. 2 4
17 20 0. 1 8
18 20 0. 2 5
21 20 0. 2 5
23 20 0. 3 5
25 25 0. 3 9
26 30 0. 1 5
29 20 0. 4 8
30 20 0. 4 3
31 17 0. 7 9
45 20 0. 3 2
46 20 0. 3 6
47 20 0. 3 4
48 20 0. 4 2
49 20 0. 3 7
50 20 0. 2 5
51 20 0. 2 3
52 16 0. 3 9
53 20 0. 3 9
55 14 1 . 3
58 13 4. 4 1
62 9 1 . 5 2
66 5 3. 7 5
67 7 1 . 3 5
68 10 2. 2 1
71 8 1. 2
78 9 1 . 8 6
79 9 0. 9 2
80 9 1 . 8
表 9 ： 抗 H I V活性 （その 2)
<必須配列を含む本発明化合物〉 化合物番号 鎖長 HIV-Iに対する E C 50 ( j M )
81 8 6. 4 6
82 8 1 . 4 5
83 6 2. 6 6
88 6 1. 2 1
89 6 3. 2 4
92 13 2. 9 9
93 13 4. 1 7
94 17 1. 5 4
96 17 1 . 3 6
98 9 5. 6 1
99 9 3. 9 2
104 6 6. 1 3
105 6 5. 2 3
106 6 4. 5 8
107 6 6. 0 9
109 8 0. 4 9
114 8 1 . 5 2
115 8 1 . 9 9
119 11 1 . 4 1
120 7 1 . 3 7
121 7 1 . 3 2
124 17 0. 3 4
125 8 1 . 2 8
126 8 1. 0 3
127 8 0. 9 4
128 8 1 . 0 5
129 12 0. 9
130 13 2. 7 3
131 13 0. 8 1
132 6 1 . 2 6
133 9 1 . 8 4
134 13 1 . 5 6
135 15 1 . 1 8
138 15 1 . 2
表 9 ： 抗 H I V活性 （その 3 )
<必須配列を含む本発明化合物〉
表 9及び 1 0の結果から、 本発明の必須配列を含む塩基配列を有する化合物は- 必須配列を含まない化合物と比較して、 有意に H I Vに対して抗ウィルス活性を 示していることがわかる。
表 9の結果から、 本発明化合物 1、 1 1、 1 2、 1 3、 14、 1 7、 1 8、 2 1、 23、 25、 26、 29、 30、 3 1、 45、 46、 47、 48、 49、 5 0、 5 1、 52、 53、 1 09、 1 24及び 145は特に優れた抗 H I V活性を 有していることがわかる。
以上の結果から本発明化合物は、 H S V— I、 H S V— II及び H I Vによって 引き起こされるウィルス疾患に有効である。
さらに、 上記試験結果と図 1を勘案すれば、 本発明化合物は、 H S V—I、 H S V— II及び H I Vのみでなく、 他のあらゆる種類のウィルスに対してウィルス 増殖抑制効果を示すことが推測される。 産業上の利用可能性
本発明は、 宿主細胞に対する毒性が少なく、 生体にとって安全性の高い、 また, 投与時期に拘わらず顕著なゥィルス増殖抑制効果を示す化合物、 さらにはそれを 有効成分として含有するウィルス感染症予防 ·治療剤を提供することができる。
(以下余白）
配列表 配列番号（SEQ ID NO)： 1
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 91
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)： mRNA
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE )： No
起源 (ORIGINAL SOURCE )
生物名（ORGANISM) ：単純へルぺスウィルス I型
株名（STRAIN)： STRAIN 17
配列の特徴 (FEATURE)：
特徴を表す記号： intron
存在位置： 1. .53
特徴を決定した方法： S
特徴を表す記号： exon
存在位置： 54. .91
特徴を決定した方法： S
配列
GGGGGACGCG GGGGCGGAGG AGGGGGCUCA CCCGCGUUCG UGCCUUCCCG CAGGAGGAAC 60 GCCCUCGUCG AGGCGACCGG CGGCGACCGU U 91 配列番号（SEQ ID NO)： 2
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 91
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)： mRNA
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
起源 (ORIGINAL SOURCE)
生物名（ORGANISM)：単純へルぺスウィルス I型
株名（STRAIN )： STRAIN 17
配列の特徴 (FEATURE )：
特徴を表す記号： intron
存在位置：に 53
特徴を決定した方法： S
特徴を表す記号： exon
存在位置： 54. .91
特徴を決定した方法： S
配列
GGGGGACGCG GGGGCGGAGG AGGGGGCUCA CCCGCGUUCG UGCCUUCCCG CAGGAGGAAC 60 GUCCUCGUCG AGGCGACCGG CGGCGACCGU U 91 配列番号（SEQ ID NO)： 3
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 83
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸（nuclei c acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )： mRNA
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE )： No
起源（ORIGINAL SOURCE )
生物名（ORGANISM) ：単純へルぺスウィルス I I型
株名（STRAIN)： STRAIN HG52
配列の特徴 (FEATURE )：
96/0
特徴を表す記号： intron
存在位置： 1. .53
特徴を決定した方法： S
特徴を表す記号： exon
存在位置： 54. .83
特徴を決定した方法： S
配列
GGGACGGGCC CGGGGGACGG GGCCCCGAUC CCAACAUCCG CGCUUUCUCG CAGGCCGGGC 60 GCCGCCUUCG UGGACGGGAC ACC 83 配列番号（SEQ ID NO)： 4
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 83
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（S胃 DENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE) ： niRNA
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE) ： No
起源（ORIGINAL SOURCE )
生物名（ORGANISM)：単純へルぺスウィルス I I型
株名（STRAIN)： STRAIN HG52
配列の特徴 (FEATURE )：
特徴を表す記号： intron
存在位置： 1. .53
特徴を決定した方法： S
特徴を表す記号： exon
存在位置： 54. .83
特徴を決定した方法： S
配列
CCGGGGGGAC GGGGGGACGG GGCCCCGAUC CCAACAUCCG CGCUUUCUCG CAGGCCGGGC 60 GCCGCCUUCG UGGACGGGAC ACC 83 配列番号（SEQ ID NO) ： 5
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH) ： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS) ： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 (合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE) ： Yes
配列の特徴 (FEATURE ) ：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリ一前駆体 mR N A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
ACGAGGGCGT TCCTCCTGCG 20 配列番号（SEQ ID NO) ： 6
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS ) ： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL )配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE ) ： No
配列の特徴 (FEATURE )：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一卜結合である。
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリー前駆体 mR N A 5のス
プライシングのァクセプ夕ー領域の一部の塩基配列である。
配列
CGCAGGAGGA ACGCCCTCGT 20 配列番号（SEQ ID NO)： 7
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL )配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
CCCCCCCCCC CCCCCCCCCC 20 配列番号（SEQ ID NO)： 8
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE ) ：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS )： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE )： Yes
配列の特徴 (FEATURE )：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリー前駆体 mR N A 4及び
5に相補的な塩基配列である。
ヌクレオシド間の結合が、 ホスホジエステル結合である。
配列
ACGAGGGCGT TCCTCCTGCG 20 配列番号（SEQ ID NO)： 9
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STMNDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類（MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミ一ディエートアーリ一前駆体 mRNA4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
AGGGCGTTCC TCCTGCGGGA 20 配列番号（SEQ ID NO)： 10
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミ一ディエートアーリ一前駆体 mRN A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGTTCCTCC TGCGGGAAGG 20 配列番号（SEQ ID NO)： 11
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミ一ディエートアーリー前駆体 mRN A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
TCGACGAGGG CGTTCCTCCT 20 配列番号（SEQ ID NO)： 12
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミ一ディエートアーリー前駆体 mRN A 4及び
5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCCTCGACGA GGGCGTTCCT 20 配列番号（SEQ ID NO) ： 13
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH) ： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS) ： 1本鎖（single ) .
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE) ： Yes
配列の特徴 (FEATURE) ：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリー前駆体 mR N A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド問の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
TTCCTCCTGC GGGAAGGCAC 20 配列番号（SEQ ID NO) ： 14
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH) ： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸（nuclei c acid)
鎖の数（STRA DENDNESS) ： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY) ：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 (合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE ) ： Yes
配列の特徴 (FEATURE) ：
単純へルぺスウィルス I型のィミ一ディエートアーリー前駆体 mRN A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GTCGCCTCGA CGAGGGCGTT 20 配列番号（SEQ ID NO)： 15
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（ST NDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATUEE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートァ一リー前駆体 mRNA4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエー卜結合である。
配列
CCCCTCCTCC GCCCCCGCGT 20 配列番号（SEQ ID NO)： 16
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類（MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートァ一リー前駆体 mR N A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエー卜結合である。
配列
GTGAGCCCCC TCCTCCGCCC 20 配列番号（SEQ ID NO)： 17
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENMESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル (HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANT卜 SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE )：
単純へルぺスウィルス I型のィミ一ディエートァ一リー前駆体 mR N A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエー卜結合である。
配列
AACGCGGGTG AGCCCCCTCC 20 配列番号（SEQ ID NO)： 18
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE) ： Yes
配列の特徴 (FEATURE) ：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディェ一トアーリ一前駆体 mR NA 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
CGGGAAGGCA CGAACGCGGG 20 配列番号（SEQ ID NO) ： 19
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH) ： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS) ： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE ) ： Yes
配列の特徴（FEATURE ) ：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエー卜アーリー前駆体 mR N A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
CGCCGCCGGT CGCCTCGACG 20 配列番号（SEQ ID NO) ： 20
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH) ： 25
配列の型（SEQUENCE TYPE) ：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS ) ： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル (HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE )： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミ一ディエートアーリ一前駆体 mR NA 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
CGACGAGGGC GTTCCTCCTG CGGGA 25 配列番号（SEQ ID NO)： 21
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 30
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE )：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリ一前駆体 mR N A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
CCTCGACGAG GGCGTTCCTC CTGCGGGAAG 30 配列番号（SEQ ID NO)： 22
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS ) ： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル (HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリー前駆体 mRN A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
CGGGTGAGCC CCCTCCTCCG 20 配列番号（SEQ ID NO)： 23
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRA DENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリー前駆体 mRN A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
CACGAACGCG GGTGAGCCCC 20 配列番号（SEQ ID NO)： 24
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 (合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATUEE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミ一ディエートアーリ一前駆体 mR N A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
AAGGCACGAA CGCGGGTGAG 20 配列番号（SEQ ID NO)： 25
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 17
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRA DENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE )： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディェ一トアーリ一前駆体 mR N A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GAGGGCGTTC CTCCTGC 17 配列番号（SEQ ID NO)： 26
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS) ： 1本鎖（single)
トポロジー (TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル (HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE) ： No
配列の特徴 (FEATURE) ：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
ACGAGCGTGT TACTTCTGCG 20 配列番号（SEQ ID NO) ： 27
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH) ： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（ST NDENMESS) ： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ΑΝΉ- SENSE) ： Yes
配列の特徴 (FEATURE ) ：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエー卜結合である。
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリー前駆体 m R N A 4に相 補的な塩基配列である。
配列
ACGAGGACGT TCCTCCTGCG 20 配列番号（SEQ ID NO) ： 28
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH) ： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS) ： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル (HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE ) ： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリー前駆体 mR N A 4に相 補的な塩基配列である。
配列
TCGACGAGGA CGTTCCTCCT 20 配列番号（SEQ ID NO)： 29
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（ST NDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知 (unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE ) ： Yes
配列の特徴 (FEATURE ) ：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリー前駆体 mR N A 4に相 補的な塩基配列である。
配列
GCCTCGACGA GGACGTTCCT 20 配列番号（SEQ ID NO)： 30
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE ) ：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRA DENDNESS) ： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知 (unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE) ： No
配列の特徴 (FEATURE) ：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
AGGACGTTCC TCCTGCGGGA 20 配列番号（SEQ ID NO) ： 31
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH) ： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS) ： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE ) ： Yes
配列の特徴 (FEATURE) ：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエー卜アーリー前駆体 mR N A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエー卜結合である。
配列
ACGCGGGTGA GCCCCCTCCT 20 配列番号（SEQ ID NO)： 32
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH) : 20
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー (TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（A TI- SENSE) ： Yes
配列の特徴 (FEATURE) ：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリ一前駆体 mR N A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
CGCGGGTGAG CCCCCTCCTC 20 配列番号（SEQ ID NO) ： 33
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH) ： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS) ： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE ) ： Yes
配列の特徴 (FEATURE) ：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリー前駆体 mR N A 4及び 5 'に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド問の結合がホスホロチォエー卜結合である。
配列
GCGGGTGAGC CCCCTCCTCC 20 配列番号（SEQ ID NO)： 34
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH) : 20
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nuclei c acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミ一ディエートァ一リー前駆体 mR N A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
ACGAACGCGG GTGAGCCCCC 20 配列番号（SEQ ID NO)： 35
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE )： Yes
配列の特徴 (FEATURE )：
'単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリ一前駆体 mR N A 4及び
5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエー卜結合である。
配列
CGAACGCGGG TGAGCCCCCT 20 配列番号（SEQ ID NO)： 36
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRA DENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知 (unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートァ一リー前駆体 mRN A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GAACGCGGGT GAGCCCCCTC 20 配列番号（SEQ ID NO)： 37
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 16
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純ヘルぺスゥィルス I型のィ ミーディエー卜アーリ一前駆体 mR NA4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
AACGCGGGTG AGCCCC 16 配列番号（SEQ ID NO)： 38
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STEANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D NA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミ一ディェ一トアーリー前駆体 mR N A 4及び
5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合である。
配列
AACGCGGGTG AGCCCCCTCC 20 配列番号（SEQ ID NO)： 39
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 14
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRA DENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミ一ディエートアーリー前駆体 mR N A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
GCGGGTGAGC CCCC 14
配列番号（SEQ ID NO)： 40
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 14
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 (合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
ACGAATGAGC CCCT 14 配列番号（SEQ ID NO)： 41
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS )： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
AACACGAATG AGCCCCTTCC 20 配列番号（SEQ ID NO)： 42
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 13
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENMESS) ： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D NA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE) ： Yes
配列の特徴 (FEATURE) ：
単純ヘルべスウィルス I型のィミーディェ一トアーリ一前駆体 mR NA 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエー卜結合である。
配列
GCGGGTGAGC CCC 13 配列番号（SEQ ID NO) ： 43
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH) ： 10
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (皿 cleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS) ： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE) ： Yes
配列の特徴（FEATURE) ：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリ一前駆体 mR N A 4及び
5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
GGGTGAGCCC 10 配列番号（SEQ ID NO) ： 44
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH) ： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE )：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリ一前駆体 mR N A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
GCGGGTGAG 9 配列番号（SEQ ID NO)： 45
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 11
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE )： Yes
配列の特徴 (FEATURE )：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディェ一卜アーリ一前駆体 mR N A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結 がホスホロチォエート結合である。
配列
GGTGAGCCCC C 11 配列番号（SEQ ID NO)： 46
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 5
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（A TI- SENSE)： Yes
配列の特徴（FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディェ一トアーリー前駆体 mR N A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGG 5 配列番号（SEQ ID NO)： 47
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 7
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS) ： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類（MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE ) ： Yes
配列の特徴（FEATURE )：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートァ一リー前駆体 mR N A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエー卜結合である。
配列
GCGGGTG 7
配列番号（SEQ ID NO)： 48
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 10
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE )： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミ一ディエートアーリ一前駆体 mR N A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGTGAGC 10 配列番号（SEQ ID NO)： 49
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 13
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE )：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCAGGTGAGC CCC 13 配列番号（SEQ ID NO)： 50
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 8
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： o
アンチセンス（ANTI-SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミ一ディエートアーリー前駆体 mR N A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエー卜結合である。
配列
GCGGGTGA 8 配列番号（SEQ ID NO)： 51
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nuclei c acid)
鎖の数（STRANDENDNESS )： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類（MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE )： No
配列の特徴 (FEATURE )：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
ACGGGTGAG 9 配列番号（SEQ ID NO)： 52
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A ) ハイポセティカリレ（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である < 配列
GCGAGTGAG 配列番号（SEQ ID NO)： 53
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS )： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A ) ハイポセティカル (HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（A TI- SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である ( 配列
GCAGGTGAG 配列番号（SEQ ID NO)： 54
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸（nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（ TOPOLOGY )：未知（ unknown )
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCTGGTGAG 9 配列番号（SEQ ID NO)： 55
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI_SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGATGAG 9 配列番号（SEQ ID NO)： 56
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（A TI- SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエー卜結合である。
配列
GTTGGTGAG 9 配列番号（SEQ ID NO)： 57
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nudeic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 (合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GTGGGTGAG 9 配列番号（SEQ ID NO)： 58
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 8
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY) ： 未知（unknown)
配列の種類（MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE )： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリー前駆体 mR N A 4及び
5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
GAGGGCGT 8 配列番号（SEQ ID NO)： 59
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 6
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（ST NDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 (合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエー卜結合である。
配列
ACGGGT 6 配列番号（SEQ ID NO)： 60
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 6
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸（nucleic acid)
鎖の数（STMNDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエー卜結 αである。
配列
GCAGGT 6
配列番号（SEQ ID NO)： 61
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 6
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA) ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である, 配列
GCGAGT 配列番号（SEQ ID NO)： 62
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 6
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA) ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（A TI- SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である 配列
GCGGAT 配列番号（SEQ ID NO)： 63
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 6
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリー前駆体 mRN A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一卜結合である。
配列
GAGGGC 6 配列番号（SEQ ID NO)： 64
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 13
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETI CAL )配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリー前駆体 mRN A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
GAGGGCGTTC CTC 13 配列番号（SEQ ID NO)： 65
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 17
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRA DENDNESS) : 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカノレ（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のイミ一ディエートアーリ一前駆体 mR N A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエー卜結台である。
配列
GCGGGAAGGC ACGAACG 17 配列番号（SEQ ID NO)： 66
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 21
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS )： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 (合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型の UL 13 mRN A上の翻訳開始コ ドン （UL 13 AUG— 2) に対して相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエー卜結合である。
配列
ACCGAGGTCC ATCTCGTACG C 21
配列番号（SEQ ID NO)： 67
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 21
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス II型の UL 13 mRNA4上の翻訳開始コドン （UL 1 3 AUG— 2) に対して相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエー卜結合である。
配列
GCCGAGGTCC ATGTCGTACG C 21 配列番号（SEQ ID NO)： 68
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 19
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 (合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエー卜結合である。
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリー前駆体 mRN A 5のス プライシングのァクセプタ一領域の一部の塩基配列である。
配列
CTCCTCCGTT CCTCCTGCG 19
配列番号（SEQ ID NO)： 69
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 21
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nuclei c acid)
鎖の数（ST NDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCATCGGCTG CCATGCGCGC A 21 配列番号（SEQ ID NO)： 70
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 24
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STMNDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジ一（TOPOLOGY) ：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル (HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE )： No
配列の特徴 (FEATURE )：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
GCATCGGCTG CCATGCGCGA AAGC 24 配列番号（SEQ ID NO)： 71
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 25
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE )： No
配列の特徴 (FEATURE )：
ヌクレオシド間の結合が、 ホスホジエステル結合である,
配列
ACGAGGGCGT TCCTCCTGCG AAAGC 25 配列番号（SEQ ID NO)： 72
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 27
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS )： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE )：
ヌクレオシド間の結合が、 ホスホジエステル結合である。
配列
ACGAGGGCGT TCCTCCTGCG GCGAAGC 27 配列番号（SEQ ID NO)： 73
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH) : 20
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nuclei c acid)
鎖の数（STRANDENDNESS )： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル (HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
単純へルぺスウィルス I型のイミ一ディェ一トアーリ一前駆体 mR N A 5のス ブライシングのァクセプ夕一領域の一部の塩基配列である。
配列
AGGTGCTTAC CCGTGCAAAA 20 配列番号（SEQ ID NO)： 74
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジ一（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。 ' 配列
ACGAAGGCGG CGCCCGGCCT 20 配列番号（SEQ ID NO)： 75
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS )： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE) ： No
配列の特徴 (FEATURE) ：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエー卜結合である。
配列
ATGGTGTCCC GTCCACGAAG 20 配列番号（SEQ ID NO) ： 76
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH) ： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（ST NDENDNESS) ： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE) ： No
配列の特徴 (FEATURE) ：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GGAGGGGGCT CACCCGCGTT 20 配列番号（SEQ ID NO) ： 77
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH) ： 12
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS) ： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE ) ： Yes
配列の特徴 (FEATURE ) ：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
単純へルぺスウィルス I型のイミーデイエ一トァ一リ一前駆体 mR N A 5のス プライシングのァクセプ夕一領域の一部の塩基配列である。
配列
CGGGTGAGCC CC 12 配列番号（SEQ ID NO)： 78
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 8
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL )配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミーデイエ一卜アーリー前駆体 mR N A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
ヌクレオシド間の結合が、 ホスホジエステル結合である。
配列
CGGGTGAG 8 配列番号（SEQ ID NO)： 79
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS )： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY) ：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE )： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GGTCCTCCT 9 配列番号（SEQ ID NO)： 80
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 12
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（ST NDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 (合成 D N A )
ハイポセティカル (HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GGCGTCCTCC TT 12 配列番号（SEQ ID NO)： 81
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STMNDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY) ：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE ) ：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE )： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGGATC 9 配列番号（SEQ ID NO)： 82
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 6
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミ一ディエー卜アーリ一前駆体 mRN A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGT 6 配列番号（SEQ ID NO)： 83
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS )： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミ一ディエー卜アーリー前駆体 mRN A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGAAGG 9 配列番号（SEQ ID NO) : 84
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 13
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRA DENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE) ： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディェ一トアーリ一前駆体 mR N A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGAAGGC ACG 13 配列番号（SEQ ID NO)： 85
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS )： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 (合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE) ： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエー卜結合である。
単純ヘルぺスゥィルス I型のィミーディエートァ一リ一前駆体 mR N A 5のス
ブライシングのァクセプタ一領域の一部の塩基配列である。
配列
CGGGTGAGC 9 配列番号（SEQ ID NO)： 86
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル (HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE )： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディェ一トァ一リー前駆体 m R N A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GAACGCGGG 9 配列番号（SEQ ID NO)： 87
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジ一（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL )配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE )： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミーデイエ一トアーリ一前駆体 mR N A 4及び
5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
CGAGGGCGT 9 配列番号（SEQ ID NO)： 88
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
GCGGG NNN 9 配列番号（SEQ ID NO)： 89
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 13
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGMNNNN NNN 13 配列番号（SEQ ID NO)： 90
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 17
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル (HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディェ一トアーリ一前駆体 mRN A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
GCGGGMNNNN NNNNNNN 17 配列番号（SEQ ID NO)： 91
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS )： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGMNNNN NNNNNNNNNN 20
配列番号（SEQ ID NO)： 92
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 6
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（S胃 DENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA) ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である, 配列
GCGGGG 配列番号（SEQ ID NO)： 93
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 6
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nudek acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類（MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA) ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である c 配列
GCGGGC 配列番号（SEQ ID NO)： 94
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 6
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRA DENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー (TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
GAGGGG 6 配列番号（SEQ ID NO)： 95
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 6
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（ST NDENDNESS)： 1本鎖（sin le)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GAGGGT 6 配列番号（SEQ ID NO)： 96
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 8
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
GCGGGATA 8 配列番号（SEQ ID NO)： 97
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 8
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE )： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
ACGGGGTA 8 配列番号（SEQ ID NO)： 98
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 8
配列の型（SEQUENCE TYPE ) ：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENMESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE )： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCAGGGTA 8 配列番号（SEQ ID NO)： 99
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 8
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（ST NDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジ一（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL )配列： No
アンチセンス（ANT卜 SENSE )： No
配列の特徴 (FEATURE )：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGAGGTA 8 配列番号（SEQ ID NO)： 100
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 8
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STMNDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE) ： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
GCGGAGTA 配列番号 (SEQ ID NO)： 101
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 8
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（ TOPOLOGY )：未知（ unknown )
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA) ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である, 配列
GCGGGTTA 配列番号（SEQ ID NO)： 102
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 8
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類（MOLECULE TYPE)：他の核酸 (合成 DNA) ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である ( 配列
GCGGGCTA 配列番号（SEQ ID NO)： 103
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH) ： 8
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（ST DENDNESS) ： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE) ： No
配列の特徴 (FEATURE ) ：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
CCGGGGTA 8 配列番号（SEQ ID NO) ： 104
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH) ： 11
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS) ： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE ) ： No
配列の特徴 (FEATURE ) ：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
GCGGGTGCGG G Π 配列番号（SEQ ID NO)： 105
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 7
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS ) ： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA) ハイポセティ力ノレ（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である, 配列
GAGGGTG 配列番号（SEQ ID NO)： 106
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 7
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA) ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエー卜結合である 配列
GCGGGCG 配列番号（SEQ ID NO)： 107
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 6
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
ACCCGC 6 配列番号（SEQ ID NO)： 108
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 6
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 (合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
GCCCTC 6 配列番号（SEQ ID NO) ： 109
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH) ： 17
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
銷の数（STRANDENDNESS ) ： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE ) ： No
配列の特徴 (FEATURE) ：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結 πである。
配列
GCGGGTGCGG GTGCGGG 17 配列番号（SEQ ID NO)： 110
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 8
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジ一（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル (HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（A TI-SENSE )： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である, 配列
GAGGGTGT 配列番号（SEQ ID NO)： 111
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 8
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS )： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY) ：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE )： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエー卜結合である c
配列
GAGGGTGA
配列番号（SEQ ID NO)： 112
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 8
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nuclei c acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 (合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL )配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGCGT 8 配列番号（SEQ ID NO)： 113
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 8
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 (合成 D N A )
ハイポセティカリレ（HYPOTHETICAL )配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE )： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一卜結合である。
配列
GCGGGCGA 8 配列番号（SEQ ID NO)： 114
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 12
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（S胃 DENMESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGTTGCG GG 12 配列番号（SEQ ID NO)： 115
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 13
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGTTTGC GGG 13 配列番号（SEQ ID NO)： 116
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 13
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS )： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 (合成 DNA)
ハイポセティカソレ（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGTGTGC GGG 13
配列番号（SEQ ID NO)： 117
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 6
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である ( 配列
GCGGGT 配列番号（SEQ ID NO)： 118
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸（nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類（MOLECULE TYPE)：他の核酸 (合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
GCGGGTTTT 9 配列番号（SEQ ID NO)： 119
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 13
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRA DENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
GCGGGTTTTT TTT 13 配列番号（SEQ ID NO)： 120
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 15
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGTTTTT TTTTT 15 配列番号（SEQ ID NO)： 121
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 6
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (皿 deic acid)
鎖の数（STRA DENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエー卜結合である。
配列
TGGGAG 6 配列番号（SEQ ID NO)： 122
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 15
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本銷（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類（MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィ ミーディエートアーリ一前駆体 mRNA4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
GAGGGCGTTC CTCCT 15
配列番号（SEQ ID NO)： 123
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 17
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GAGGGCGTTC CTCCTCC 17 配列番号（SEQ ID NO)： 124
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類（MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GATGTTGGGA TCAGGGCCCC 20 配列番号（SEQ ID NO)： 125
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRA DENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A ) ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE )： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である, 配列
GCGGGTGAT 配列番号（SEQ ID NO)： 126
配列の長さ（ SEQUENCE LENGTH )： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY )：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A ) ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE )： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエー卜結合である c 配列
GCGGGTGGG 配列番号（SEQ ID NO)： 127
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE ) ：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
GCGGGTGGT 9 配列番号（SEQ ID NO)： 128
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一卜結合である。
配列
GCGGGTGTG 9 配列番号（SEQ ID NO)： 129
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE) ：核酸（nuclei c acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE ) ：他の核酸 (合成 D N A )
ハイポセティカル (HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE )： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエー卜結合である。
配列
GCGGGTGTT 9 配列番号（SEQ ID NO)： 130
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENMESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
GCGGGCGAG 9 配列番号（SEQ ID NO)： 131
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRA DENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 (合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGCGAT 9 配列番号（SEQ ID NO)： 132
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 (合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGCGGG 9 配列番号（SEQ ID NO)： 133
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチ才エー卜結合である。
配列
GCGGGCGGT 9 配列番号（SEQ ID NO)： 134
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエー卜結合である。
配列
GCGGGCGTG 9 配列番号（SEQ ID NO)： 135
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE )： No
配列の特徴（FEATURE )：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGCGTT 9 配列番号（SEQ ID NO)： 136
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS )： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA) ハイポセティカル (HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。 配列
GCGGGAGAG 配列番号（SEQ ID NO)： 137
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA) ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。 配列
GCGGGAGAT 配列番号（SEQ ID NO)： 138
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本銷（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエー卜結合である。
配列
GCGGGAGGG 9 配列番号（SEQ ID NO)： 139
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 (合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
GCGGGAGGT 9 配列番号（SEQ ID NO)： 140
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGAGTG 9 配列番号（SEQ ID NO)： 141
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（ST NDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGAGTT 9 配列番号（SEQ ID NO)： 142
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 (合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリ一前駆体 mRNA4及び
5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GAGGGCGTTC CTCCTGCGGG 20 配列番号（SEQ ID NO)： 143
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 20
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE )： Yes
配列の特徴 (FEATURE )：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリ一前駆体 mR N A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエー卜結合である。
配列
GCGGGAAGGC ACGAACGCGG 20 配列番号（SEQ ID NO)： 144
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 21
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS )： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類（MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL )配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE )：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリ一前駆体 mR N A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGAAGGC ACGAACGCGG G 21 配列番号（SEQ ID NO)： 145
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 18
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE) ： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリー前駆体 mRNA4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
ACGAGGGCGT TCCTCCTG 18 配列番号（SEQ ID NO)： 146
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 15
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミ一ディエートアーリー前駆体 mRN A 4及び
5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
ACGAGGGCGT TCCTC 15 配列番号（SEQ ID NO)： 147
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 12
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリ一前駆体 mRN A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
ACGAGGGCGT TC 12 配列番号（SEQ ID NO)： 148
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 11
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS )： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリー前駆体 mRN A 4及び
5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホ口チォェ一ト結合である。
配列
GCGGGTGAGC C 11 配列番号（SEQ ID NO) ： 149
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH) ： 12
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS) ： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカソレ（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE) ： Yes
配列の特徴 (FEATURE) ：
単純へルぺスウィルス I型のィ ミーディェ一トアーリー前駆体 mR N A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGTGAGC CC 12 配列番号（SEQ ID NO) ： 150
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH) ： 10
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS) ： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY) ：未知（unknown)
配列の種類（MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（A TI -SENSE) ： Yes
配列の特徴 (FEATURE) ：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリ一前駆体 mR N A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GAGGGCGTTC 10 配列番号（SEQ ID NO) ： 151
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH) ： 11
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS) ： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 (合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE ) ： Yes
配列の特徴 (FEATURE) ：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリ一前駆体 mR N A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GAGGGCGTTC C 11 配列番号（SEQ ID NO)： 152
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 12
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリー前駆体 mRN A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GAGGGCGTTC CT 12 配列番号（SEQ ID NO)： 153
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 10
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STMNDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（ TOPOLOGY )：未知（ unknown )
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 (合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィ ミーディエー卜アーリ一前駆体 mRNA4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGAAGGC 10 配列番号（SEQ ID NO)： 154
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 12
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸（nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディェ一トアーリー前駆体 mRNA4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGAAGGC AC 12 配列番号（SEQ ID NO)： 155
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 15
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRA DENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（A TI- SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエー卜アーリー前駆体 mRNA4及び
5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結台である。
配列
GCGGGAAGGC ACGAA 15 配列番号（SEQ ID NO)： 156
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 8
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE) ： No
配列の特徴 (FEATURE) ：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
GCGGGTTT 8 配列番号（SEQ ID NO) ： 157
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH) ： 9
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS) ： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（皿 known)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE) ： No
配列の特徴 (FEATURE) ：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
GCGGGTTTT 9 配列番号（SEQ ID NO) ： 158
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH) ： 10
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nudeic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS) ： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE ) ： No
配列の特徴 (FEATURE) ：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGTTTTT 10 配列番号（SEQ ID NO)： 159
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 11
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（ST ANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGTTTTT T 11 配列番号（SEQ ID NO)： 160
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 7
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
GCGGGGT 7
配列番号（SEQ ID NO)： 161
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 8
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE )： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGGTT 8 配列番号（SEQ ID NO)： 162
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 10
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類（MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
Tンチセンス（ANTI-SENSE )： No
配列の特徴 (FEATURE )：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GAGGGCCCTC 10 配列番号（SEQ ID NO )： 163
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 13
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジ一（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A)
ハイポセティカル (HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリ一前駆体 mR N A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
ACGAACGCGG GTG 13 配列番号（SEQ ID NO)： 164
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 13
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS )： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類（MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミ一ディエー卜ァ一リー前駆体 mR N A 4及び
5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエー卜結合である。
配列
CGAACGCGGG TGA 13 配列番号（SEQ ID NO) ： 165
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 13
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRA DENDNESS) ： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知 (unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D NA )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートァ一リー前駆体 mR N A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GAACGCGGGT GAG 13 配列番号（SEQ ID NO)： 166
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 13
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS ) ： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリ一前駆体 mR N A 4及び
5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエー卜結合である。
配列
AACGCGGGTG AGC 13
配列番号（SEQ ID NO)： 167
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 13
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル (HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリー前駆体 mRNA4及び 5に相補的な塩基配列である。
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
ACGCGGGTGA GCC 13 配列番号（SEQ ID NO)： 168
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 28
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS )： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
バイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
CCCCCCCCCC CCCCCCCCCC CCCCCCCC 28 配列番号（SEQ ID NO)： 169
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 13
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (皿 cleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGTGAGC CCT 13 配列番号（SEQ ID NO)： 170
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 13
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS )： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGTGAGC CTT 13 配列番号（SEQ ID NO) ： 171
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 13
配列の型（SEQUENCE TYPE ) ：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一卜結合である。
配列
GCGGGTGAGC TTT 13 配列番号（SEQ ID NO)： 172
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 13
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANT卜 SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGTGAGT TTT 13 配列番号（SEQ ID NO)： 173
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 13
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS )： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGTGATT TTT 13 配列番号（SEQ ID NO)： 174
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 13
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (皿 cleic acid)
鎖の数（ST DENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 (合成 D N A)
ハイポセティカル (HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGTGTTT TTT 13 配列番号（SEQ ID NO) ： 175
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 13
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸（nucleic acid)
銷の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
GCGGGTGAGC GGG 13 配列番号（SEQ ID NO)： 176
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 13
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL )配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGTGACC CGC 13 配列番号（SEQ ID NO) ： 177
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH) ： 13
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS ) ： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE ) ： No
配列の特徴 (FEATURE ) ：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエー卜結合である。
配列
GCGGGTAAGC CCC 13
配列番号（SEQ ID NO)： 178
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 13
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類（MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE )：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGAGAGC CCC 13 配列番号（SEQ ID NO)： 179
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 13
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE ) ：他の核酸 (合成 D N A )
ハイポセティカリレ（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE )： No
配列の特徴 (FEATURE )：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結 である。
配列
GCGGGTAAGC CCC 13 配列番号（SEQ ID NO)： 180
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 13
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー (TOPOLOGY)：未知 (unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（A TI_SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGTGGGC CCC 13 配列番号（SEQ ID NO)： 181
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 13
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS )： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGTGAAC CCC 13 配列番号（SEQ ID NO)： 182
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 13
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本銷（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
GCGGGTGAGT CCC 13 配列番号（SEQ ID NO)： 183
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 13
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル (HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGTGAGC TCC 13 配列番号（SEQ ID NO)： 184
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 13
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS )： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
GCGGGTGAGC CTC 13 配列番号（SEQ ID NO)： 185
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 6
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディェ一トアーリ一前駆体 mRN A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
ヌクレオシド間の結合が、 ホスホジエステル結合である。
配列
GCGGGT 6 配列番号（SEQ ID NO)： 186
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 5
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリ一前駆体 mRN A4及び
5に相補的な塩基配列である。
ヌクレオシド間の結合が、 ホスホジエステル結合である。
配列
GAGGG 5 配列番号（SEQ ID NO)： 187
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 6
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 (合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： Yes
配列の特徴 (FEATURE)：
単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリー前駆体 mRN A 4及び 5に相補的な塩基配列である。
ヌクレオシド間の結合が、 ホスホジエステル結合である。
配列
GAGGGC 6 配列番号（SEQ ID NO)： 188
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 17
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS )： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（A TI- SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
GAGGGTGAGG GTGAGGG 17 配列番号（SEQ ID NO)： 189
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 17
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 (合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
GCGGGGGCGG GGGCGGG 17 配列番号（SEQ ID NO)： 190
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 17
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS )： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類（MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（A TI- SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GTGGGAGTGG GAGTGGG 17
配列番号（SEQ ID NO)： 191
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 17
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOraETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE )：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエー卜結合である。
配列
GGGGGCGGGG GCGGGGG 17 配列番号（SEQ ID NO)： 192
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 17
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （台成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE )： No
配列の特徴 (FEATURE )：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGTGAGG GTGAGGG 17 配列番号（SEQ ID NO)： 193
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 18
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENMESS)： 1本鎖（single)
トポロジ一（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエー卜結合である。
配列
TGAGGGTGAG GGTGAGGG 18 配列番号（SEQ ID NO)： 194
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 12
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
TGAGGGTGAG GG 12 配列番号（SEQ ID NO)： 195
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 11
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GAGGGTGAGG G 11 配列番号（SEQ ID NO)： 196
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 11
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRA DENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル (HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE )：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
GCGGGTGAGG G 11 配列番号（SEQ ID NO)： 197
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 15
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS )： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE )： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォェ一ト結合である。
配列
TGAGGGTGAG GGTGA 15 配列番号（SEQ ID NO)： 198
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 19
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 (合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGTTGCG GGTTGCGGG 19 配列番号（SEQ ID NO)： 199
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 21
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖め数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（sin le)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGTTTGC GGGTTTGCGG G 21 配列番号（SEQ ID NO)： 200
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH) ： 14
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（ST NDENDNESS) ： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE) ： No
配列の特徴 (FEATURE) ：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGTTTTG CGGG 14 配列番号（SEQ ID NO) ： 201
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH) ： 11
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STMNDENDNESS ) ： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL )配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE) ： No
配列の特徴 (FEATURE) ：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
TTTGCGGGTT T 11 配列番号（SEQ ID NO)： 202
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH) ： 23
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS) ： 1本鎖（single)
トポロジー (TOPOLOGY)：未知 (unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI- SENSE ) ： No
配列の特徴 (FEATURE ) ：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGTGCGG GTGCGGGTGC GGG 23 配列番号（SEQ ID NO) ： 203
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 11
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS ) ： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE )：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE ) ： No
配列の特徴 (FEATURE ) ：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GTGGGTGTGG G 11 配列番号（SEQ ID NO)： 204
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 17
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS) ： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GTGGGTGTGG GTGTGGG 17 配列番号（SEQ ID NO)： 205
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 12
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジ一（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエー卜結合である。
配列
GCGGGTTTTT TT 12 配列番号（SEQ ID NO)： 206
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 13
配列の型（SEQUENCE TYPE)：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS)： 1本鎖（single)
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 DNA)
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
GCGGGTTTTT TTT 13 配列番号（SEQ ID NO)： 207
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH) ： 22
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRA DENDNESS)： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類 (MOLECULE TYPE)：他の核酸 （合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE)： No
配列の特徴 (FEATURE)：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
TTTTTTTTTT TTTGCGGGTT TT 22 配列番号（SEQ ID NO)： 208
配列の長さ（SEQUENCE LENGTH)： 8
配列の型（SEQUENCE TYPE )：核酸 (nucleic acid)
鎖の数（STRANDENDNESS )： 1本鎖（single )
トポロジー（TOPOLOGY)：未知（unknown)
配列の種類（MOLECULE TYPE) ：他の核酸 (合成 D N A )
ハイポセティカル（HYPOTHETICAL)配列： No
アンチセンス（ANTI-SENSE )： No
配列の特徴（FEATURE )：
各ヌクレオシド間の結合がホスホロチォエート結合である。
配列
TTGGGGTT
(以下余白）
Claims
1. 少なくとも 1個の塩基配列5' — GXGGG— 3' (配列中、 Gはグァニンを示 し、 Xはアデニン、 チミン、 グァニン、 シトシンのいずれかを示す） をその塩基 配列中に含み、 その各ヌクレオシド間の結合が、
S"
R'-O-^-O-R2
ο =
(式中、 R1はデォキシリボース残基 5' —位の炭素を示し、 R2はデォキシリボ ース残基 3' —位の炭素を表わす。 ）
で示されるホスホロチォエート結合からなる塩基数 5以上のホスホロチォエート ォリゴデォキシリボヌクレオチド又はその塩及びその化学修飾体。
2. 1〜4個の塩基配列5' — GXGGG— 3' (配列中、 Gはグァニンを示し、 X はアデニン、 チミン、 グァニン、 シトシンのいずれかを示す） をその塩基配列中 に含む、 塩基数 5〜 30の請求の範囲第 1項記載のホスホロチォエートオリゴデ ォキシリボヌクレオチド又はその塩及びその化学修飾体。
3. 塩基数が 6〜30である請求の範囲第 1項又は第 2項記載のホスホロチォェ ートオリゴデォキシリボヌクレオチド又はその塩及びその化学修飾体。
4. 単純へルぺスウィルス I型のィミーディエートアーリー前駆体 mRN A 4又 は 5に相補的な塩基配列を有する請求の範囲第 1〜 3項のいずれか 1項記載のホ スホロチォエー卜オリゴデォキシリボヌクレオチド又はその塩及びその化学修飾 体。
5. 塩基配列を示す式
:'' -ACGAGGGCGTTCCTCCTGCG-3'
• · · (化合物 No.1ノ配列番号 5) 、 y -TCGACGAGGGCGTTCCTCCT-3'
- - · (化合物 No.13/配列番号 1 1) 、
5' -GCCTCGACGAGGGCGTTCCT-3'
- - · (化合物 No.14/配列番号 12) 、
5' -HCCTCCTGCGGGAAGGCAC-3'
- · · (化合物 No.17/配列番号 13) 、
5' -AACGCGGGTGAGCCCCCTCC-3'
• - · (化合物 No.2 1/配列番号 17) 、
5' -CGACGAGGGCGTTCCTCCTGCGGGA- 3 '
. · ♦ (化合物 No.25/配列番号 20) 、
5 ' -CCTCGACGAGGGCGTTCCTCCTGCGGGAAG- '
- · · (化合物 No.26/配列番号 21 ) 、
5 -GAGGGCGTTCCTCCTGC-3'
• . · (化合物 No.31/配列番号 25) 、
" -ACGCGGGTGAGCCCCCTCCT- '
- - · (化合物 No.46/配列番号 31 ) 、 y -CGCGGGTGAGCCCCCTCCTC-1'
. · . (化合物 No.47/配列番号 32) 、
-GCGGGTGAGCCCCCTCCTCC-
(化合物 No.48/配列番号 33)
-ACGAACGCGGGTGAGCCCCC-;
(化合物 No.49 /配列番号 34 )
-CGAACGCGGGTGAGCCCCCT-
(化合物 No.50/配列番号 35)
-GAACGCGGGTGAGCCCCCTC-:
(化合物 No.5 1/配列番号 36)
-AACGCGGGTGAGCCCC
(化合物 No.52/配列番号 37)
-GCGGGTGAGCCCCC-:
(化合物 No.55/配列番号 39)
-GCGGGTGAGCCCC-
(化合物 No.58/配列番号 42) 及び
' -GCGGGTGAG-3'
. - . (化合物 No.62/配列番号 44) 、
(式中、 Tはチミン、 Cはシトシン、 Gはグァニン、 Aはアデニンを表わす。 ） からなる群より選ばれる、 請求の範囲第 4項記載のホスホロチォエートオリゴデ ォキシリボヌクレオチド又はその塩及びその化学修飾体。
6. 塩基配列を示す式
-AGGACGTTCCTCCTGCGGGA-
(化合物 No.45/配列番号 30) ' -GGAGGGGGCTCACCCGCGTT- 3'
(化合物 No.53/配列番号 76)
-GAGGGT-
(化合物 No.107/配列番号 95)
-GCGGGTGCGGG- '
(化合物 No.119/配列番号 104) ， -GCGGGTGCGGGTGCGGG-:
(化合物 No.124/配列番号 109)
-GAGGGTGT-:
(化合物 No.125/配列番号 110)
-GCGGGTGTGCGGG-
(化合物 No.131/配列番号 116)
-GCGGGTTTTTTTT-
(化合物 No.134/配列番号 119)
-GCGGGTTTTTTTTTT-L
(化合物 No.135/配列番号 120)
-GCGGGTGAT-
(化合物 No.144/配列番号 125)
' -GCGGGTGGT-3'
(化合物 No.146/配列番号 127)
-GCGGGTTTTTT-;
(化合物 No.182 /配列番号 159)
-GAGGGTGAGGGTGAGGG- 3'
(化合物 No.2427配列番号 188) -GCGGGGGCGGGGGCGGG- 3'
(化合物 No.243/配列番号 189)
、' -GGGGGCGGGGGCGGGGG- 3'
(化合物 No.245/配列番号 191)
5 ' -GCGGGTGAGGGTGAGGG-
(化合物 No.246/配列番号 192)
5 -TGAGGGTGAGGGTGAGGG-;
(化合物 No.247 /配列番号 193)
-GCGGGTTGCGGGTTGCGGG-^
(化合物 No.252 /配列番号 198)
-GCGGGTTTGCGGGTTTGCGGG-
(化合物 No.253/配列番号 199)
-GCGGGTTTTGCGGG-;
• · · (化合物 Νο· 254/配列番号 200)
5 ' -GCGGGTGCGGGTGCGGGTGCGGG- 3 '
• · · (化合物 No.258 /配列番号 202)
5' -GTGGGTGTGGGTGTGGG-3'
- · · (化合物 No.260/配列番号 204)
5' -GCGGGTTTTTTT-3'
• · · (化合物 No.261/配列番号 205)
5' -GCGGGTTTTTTTT-3'
• · · (化合物 No.262/配列番号 206) 及び
5' -TTTTTTTTTTTTTGCGGGTTTT- 3 '
• . · (化合物 No.263/配列番号 207)
(式中、 Tはチミン、 Cはシトシン、 Gはグァニン、 Aはアデニンを表わす。 ） からなる群より選ばれる、 請求の範囲第 3項記載のホスホロチォェ一トオリゴデ ォキシリボヌクレオチド又はその塩及びその化学修飾体。
7. 有効成分として請求の範囲第 1〜 6項のいずれか 1項記載のホスホロチォェ ートオリゴデォキシリボヌクレオチド又はその塩及びその化学修飾体の少なくと も 1種を含む抗ウィルス剤。
8. 対象ウィルスが単純へルぺスウィルス （HSV) であることを特徴とする請 求の範囲第 7項記載の抗ゥィルス剤。
9. 対象ウィルスが水痘 '帯状疱疹ウィルス （VZV) であることを特徴とする
請求の範囲第 7項記載の抗ウィルス剤。
10. 対象ウィルスがヒ卜免疫不全ウィルス （HI V) であることを特徴とする 請求の範囲第 7項記載の抗ウイルス剤。
11. 請求の範囲第 1〜 6項のいずれか 1項記載のホスホロチォエートオリゴデ ォキシリボヌクレオチド又はその塩及びその化学修飾体の少なくとも 1種を投与 することを特徴とするウイルス性疾患の治療方法。
12. 対象ウィルスが単純へルぺスウィルス （HSV) であることを特徴とする 請求の範囲第 11項記載のウィルス性疾患の治療方法。
13. 対象ウィルスが水痘 ·帯状疱疹ウィルス （VZ V) であることを特徴とす る請求の範囲第 11項記載のゥィルス性疾患の治療方法。
14. 対象ウィルスがヒト免疫不全ウィルス （HI V) であることを特徴とする 請求の範囲第 1 1項記載のウィルス性疾患の治療方法。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| AU29912/95A AU2991295A (en) | 1994-07-26 | 1995-07-25 | Sustance with antiviral activity |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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Publications (1)
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|---|---|
| WO1996003500A1 true WO1996003500A1 (fr) | 1996-02-08 |
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|---|---|---|---|
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Cited By (10)
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- 1995-07-25 WO PCT/JP1995/001472 patent/WO1996003500A1/ja active Application Filing
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2991295A (en) | 1996-02-22 |
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