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WO1996001630A1 - Preventive or remedy for irritable bowel syndrome or diarrhea - Google Patents

Preventive or remedy for irritable bowel syndrome or diarrhea Download PDF

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Publication number
WO1996001630A1
WO1996001630A1 PCT/JP1995/001365 JP9501365W WO9601630A1 WO 1996001630 A1 WO1996001630 A1 WO 1996001630A1 JP 9501365 W JP9501365 W JP 9501365W WO 9601630 A1 WO9601630 A1 WO 9601630A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
preventive
diarrhea
irritable bowel
bowel syndrome
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1995/001365
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kiyoshi Asano
Keiichiro Haga
Takeshi Kawakita
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd filed Critical Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Publication of WO1996001630A1 publication Critical patent/WO1996001630A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Definitions

  • Irritable bowel syndrome is a drug to prevent or treat diarrhea
  • the present invention relates to a medicament, especially a preventive or therapeutic agent for irritable bowel syndrome and diarrhea.
  • stomach hyperactivity In Japanese Patent Publication No. 5-73752 (corresponding English specification No. America Patent No. 488927282), there are stomach hyperactivity, antiemetic effect and Z or serotonin-13 receptor blockade. It is active and prevents and treats digestive disorders such as indigestion, delayed gastric emptying, and peptic ulcer, and / or administration of anticancer drugs such as migraine, cluster headache, arrhythmia, or cisplatin or radiation therapy
  • benzoxazine compounds Disclosed are benzoxazine compounds, optically active forms thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof, which are useful for treating central nervous system disorders such as nausea or vomiting, anxiety, or mental illness induced by the disease.
  • irritable bowel syndrome has attracted attention as a disease that presents with bowel symptoms such as defecation abnormalities such as diarrhea and constipation, abdominal pain, abdominal distention, abdominal discomfort, and wheezing.
  • the disease is based on abnormal motility and secretion of the gastrointestinal tract, particularly the colon, caused by autonomic nervous system imbalance. These symptoms are ameliorated by normalizing colon transit time.
  • Serotonin is a diarrhea-inducing substance. When ondansetron was administered to patients with carcinoid syndrome, a tumor of serotonin-producing cells, symptoms such as diarrhea disappeared. [Platt. Aj. (The Lancet) No. 339, pp. 14 16 (1992)].
  • An object of the present invention is to provide an agent for preventing and treating irritable bowel syndrome, in particular, various symptoms such as abnormal bowel movements, abdominal pain, abdominal distention, abdominal discomfort, wheezing, pitting, heartburn, and diarrhea. I do.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen or alkyl;
  • R 3 is hydrogen, alkyl, phenylalkyl, or halogen, alkoxy, alkyl, nitro, amino, trifluoromethyl, carboxy, 1 selected from alkoxycarbonyl
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, amino, alkanoylamino, alkylamino, hydroxyl, nitro, and X represents oxygen or NH.
  • R 6 represents hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, amino, alkanoylamino, alkylamino, hydroxyl, nitro, and X represents oxygen or NH.
  • R is substituted by 1 to 3 substituents selected from alkyl, phenylalkyl, phenoxyalkyl or halogen, alkoxy, alkyl, nitro, amino, trifluoromethyl, carboxy, and alkoxycarbonyl. Phenylalkyl or phenoxyalkyl, R 8 represents hydrogen or alkoxy, and m represents 0 or 1.
  • R 9 is alkyl, phenylalkyl, or halogen, alkoxy, alkyl, M, n represents 0 or 1; phenylalkyl substituted by 1 to 3 substituents selected from nitro, amino, trifluoromethyl, carboxy, and alkoxycarbonyl; ).
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient which is for preventing or treating irritable bowel syndrome and diarrhea.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • alkyl examples include alkyl having 1 to 8 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl, heptyl, and octyl.
  • alkoxy examples include alkoxy having 1 to 8 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, and octyloxy.
  • alkanoylamino having 2 to 5 carbon atoms such as acetylamino, propionylamino, butyrylamino, and bivaloylamino.
  • c Alkylamino is mono- or di-substituted and has 1 to 8 carbon atoms in the alkyl portion.
  • C phenylalkyl include benzyl, dibutylamino, dihexylamino, and dioctylamino.
  • C phenylalkyl examples include benzyl, 1- or 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, and 4-phenylbutyl
  • phenyloxyalkyl examples include phenoxymethyl, 2-phenoxyshetyl, 3-phenoxypropyl, and 4-phenoxybutyl.
  • An optically active substance or a pharmaceutically acceptable salt is preferred.
  • (Sat) 1-6-chloro-3,4-dihydro-4-methyl-3-oxo —N— (3-quinuclidinyl) -12H—1,4-benzobenzodine-18-carboxamido hydrochloride (hereinafter sometimes referred to as compound A) is particularly preferred.
  • the compound used in the present invention suppressed the intestinal transport ability in the unrestrained state, and also showed an inhibitory effect on the enhanced intestinal transport ability in a test with animals loaded with restraint stress. It also reduced bowel movements and diarrhea and intestinal secretion induced by diarrhea-inducing substances. Therefore, the active ingredient compound of the present invention is useful for the prevention and treatment of various symptoms such as defecation abnormality, abdominal pain, abdominal distension, abdominal discomfort, anorexia, wheezing, vomiting, heartburn, and pitting in irritable syndrome. It can also be used to prevent and treat diarrhea.
  • the form of the medicament of the present invention includes tablets, capsules, troches, syrups, granules, powders, injections, suspensions and the like.
  • double-layer tablets and multi-layer tablets can be prepared together with other drugs.
  • the tablets may be tablets coated with a usual coating as required, such as sugar-coated tablets, enteric-coated tablets, and film-coated tablets.
  • excipients such as lactose, sucrose, crystalline cellulose, corn starch, calcium phosphate, sorbitol, glycine, carboxymethyl cellulose, acacia, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, glycerin, polyethylene glycol, Magnesium stearate, silver, etc. are used.
  • additives such as sodium chloride, sorbitol, glycerin, olive oil, propylene glycol, and ethyl alcohol are used.
  • the amount of the compound used in the present invention in these preparations is from 0.1 to 100% by weight of the preparation, and suitably from 1 to 50% by weight for the preparation for oral administration. In the case of an injectable preparation, the content is 0.2 to 20% by weight.
  • the dose of the compound may vary depending on the patient's condition, weight, age, etc., but in the case of oral administration, it is usually 0.01 to 100 mg, preferably 0.3 to 60 mg per day for an adult. It is preferable to administer it once or in several divided doses.
  • Microcrystalline cellulose 2 8. Omg
  • the active ingredient compound A, lactose, corn starch and crystalline cellulose are mixed, a part of the corn starch is kneaded and granulated as a paste solution, and dried at 50 ° C for 3 hours. After the dried product is passed through a 24 mesh sieve, talc and magnesium stearate are added, and a 9 Omg tablet is manufactured using a 7. Omm diameter punch with a single-tablet tableting machine. Next, the tablets are coated with 5 mg per tablet using hydroxypropylmethyl cellulose and titanium oxide as film coating bases.
  • the active ingredient compound A, sodium pyrosulfite and sodium chloride (preliminarily sterilized by heating with 25 (TC for 30 minutes or more)) are dissolved in distilled water for injection to prepare a total amount of 200 Om1.
  • the solution was filtered under a nitrogen atmosphere with a membrane filter (pore size 0.45 lim), filled into 2 ml 1 ampules in 2 ml increments, air was replaced by nitrogen, removed, sealed, and sealed. Sterilize for 30 minutes at ° C.
  • test drug was orally administered to Wistar rats (13 to 16 rats / group) in which a silicone tube was inserted into the cecum as in Experimental Example 1, and 30 minutes later, Evansbull I solution (25 mg / m 1) was injected into the cecum.
  • the rat was immediately placed in a restraining cage, and after 45 minutes, the cecum and colon were removed and the transport rate to the dye tip was calculated.
  • the inhibition rate () was determined based on the control group (no treatment group), and the results are summarized in Table 2.
  • test drug was subcutaneously administered to d dY mice weighing about 25 g, and each of them was placed in an isolation box covered with filter paper. Change the filter paper every 2 hours and count the number of cases that showed defecation up to 4 hours later.At the same time, measured the wet weight and dry weight of feces and summarized the results in Table 3 c Table 3 Test drug administration Quantity 0-2 hours 0-4 hours
  • test drug was orally administered to d dY mice weighing about 25 g, and each of them was placed in an isolation box covered with filter paper. 30 minutes later, 5 mg Zkg of serotonin was subcutaneously administered, and one hour later, the number of animals excreted of diarrheal stool was determined. All were considered diarrhea stools, from loose stools with water on the filter paper to watery stools. Compare with the vehicle-administered group as a control group.
  • the numbers for the treatment group and the control group are (number of animals excreted diarrhea) / (number of animals used).
  • the asterisk indicates a significance level of less than 0.05%, and the asterisk indicates a significance level of less than 0.01%.
  • the medicament of the present invention is useful for the prevention or treatment of irritable bowel syndrome or diarrhea showing various symptoms such as bowel movement abnormality caused by abnormal movement of the large intestine.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書
過敏性腸症候群あるレ、は下痢の予防または治療薬
技術分野
本発明は、 医薬、 とりわけ過敏性腸症候群および下痢の予防または治療薬に関 する。
背景技術
特公平 5 - 7 3 7 5 2号公報 （対応英語明細書番号ァメリカ特許第 4 8 9 2 8 7 2号） には、 胃の運動亢進作用、 制吐作用および Zまたはセロトニン一 3受容 体遮断活性を有し、 消化不良、 胃内容排出遅延、 消化性潰瘍などの消化器系諸疾 患の予防、 治療などおよび または片頭痛、 群発性頭痛、 不整脈、 またはシスブ ラチンなどの制癌剤投与や放射線治療により誘発される悪心もしくは嘔吐、 ある いは不安、 精神病などの中枢神経系の障害などの治療に有用なベンゾォキサジン 化合物、 その光学活性体または医薬上許容される塩類が開示されている。
近年、 ストレスの多い社会にあって、 下痢および便秘などの排便異常、 腹痛、 腹部膨満感、 腹部不快感、 腹鳴などの腸症状を呈する疾患として過敏性腸症候群 が注目されている。 本疾患は、 自律神経系の失調により生じる消化管、 特に結腸 の運動異常および分泌異常に基づくものである。 これらの症状は大腸通過時間を 正常化することによって改善される。 また、 セロトニンは下痢惹起物質であり、 セロトニン産生細胞の腫瘍であるカルチノィド症候群患者にオンダンセトロンを 投与したところ、 下痢などの症状が消失した 〔プラット （Platt. Aj. ) ら、 ザ， ランセッ ト （The Lancet) 第 3 3 9号、 1 4 1 6頁 （ 1 9 9 2年） 〕 。 これらの ことから、 過敏性腸症候群の症状改善、 下痢の治療における、 セロトニン一 3受 容体拮抗薬の有用性が示された。
本発明は、 過敏性腸症候群、 特に、 排便異常、 腹痛、 腹部膨満感、 腹部不快感、 腹鳴、 おくび、 胸やけなどの諸症状および下痢の予防および治療薬を提供するこ とを目的とする。
発明の開示
本発明者らは、 上記目的を解決するために鋭意検討を行った結果、 本発明を完 成させるに至った。 すなわち、 本発明は、 一般式
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R 1 , R 2 は同一または異なって水素、 アルキルを、 R 3 は水素、 アル キル、 フエニルアルキル、 またはハロゲン、 アルコキシ、 アルキル、 ニトロ、 ァ ミノ、 トリフルォロメチル、 カルボキシ、 アルコキシカルボニルから選ばれる 1
〜3個の置換基により置換されたフヱニルアルキルを、 R 4 ， R 5 は同一または 異なって水素、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ァミノ、 アルカノィルァミノ、 アルキルァミノ、 水酸基、 ニトロを、 Xは酸素または N Hを、 R 6 は
Figure imgf000004_0002
(R はアルキル、 フエニルアルキル、 フエノキシアルキルまたはハロゲン、 ァ ルコキシ、 アルキル、 ニトロ、 ァミノ、 トリフルォロメチル、 カルボキシ、 アル コキシカルボニルから選ばれる 1〜 3個の置換基により置換されたフヱニルアル キルもしくはフエノキシアルキルを、 R 8 は水素、 アルコキシを、 mは 0または 1を示す。 ） あるいは
Figure imgf000004_0003
(R 9 はアルキル、 フエニルアルキル、 またはハロゲン、 アルコキシ、 アルキル、 ニトロ、 ァミノ、 トリフルォロメチル、 カルボキシ、 アルコキシカルボニルから 選ばれる 1〜 3個の置換基により置換されたフヱニルアルキルを、 m, nは 0ま たは 1を示す。 ） を示す。 〕 により表されるベンゾォキサジン化合物、 その光学 活性体または医薬上許容される塩類を有効成分として含有することを特徴とする 過敏性腸症候群および下痢の予防または治療薬に関する。
上記の各記号の定義を以下に説明する。
ハロゲンとしては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる。
アルキルとしては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソ プチル、 第 3級プチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチルなどの炭素数 1〜 8個のアルキルが挙げられる
アルコキシとしては、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブ トキシ、 イソブトキシ、 第 3級ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 へ プチルォキシ、 ォクチルォキシなどの炭素数 1〜8個のアルコキシが挙げられる c ァシルァミノとしては、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 ブチリルアミ ノ、 ビバロイルァミノなどの炭素数 2〜 5個のアルカノィルァミノが挙げられる c アルキルァミノとしては、 モノまたはジ置換されていて、 かつアルキル部が 1 〜 8個の炭素数を有するものが挙げられ、 たとえばメチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 ブチルァミノ、 へキシルァミノ、 ォクチ ルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジブ口ピルァミノ、 ジイソプロピ ルァミノ、 ジブチルァミノ、 ジへキシルァミノ、 ジォクチルァミノが例示される C フエニルアルキルとしては、 ベンジル、 1一または 2—フエニルェチル、 3— フエニルプロピル、 4一フエニルブチルが例示され、 フヱノキシアルキルとして は、 フヱノキシメチル、 2—フエノキシェチル、 3—フエノキシプロピル、 4— フ ノキシブチルが例示される。
本発明の有効成分化合物としては、 6—クロ口— 3 , 4—ジヒドロー 4ーメチ ルー 3 _ォキソ _ N— （3—キヌクリジニル） — 2 H— 1 , 4—ベンゾォキサジ ン— 8—カルボキサミ ド、 その光学活性体または医薬上許容される塩類が好まし く、 なかでも （土） 一 6—クロロー 3 , 4—ジヒドロー 4ーメチルー 3—ォキソ — N— （3—キヌクリジニル） 一 2 H— 1 , 4—べンゾォキサジン一 8—カルボ キサミ ドー塩酸塩 （以下、 化合物 Aということもある） が特に好ましい。
本発明に用いられる化合物は、 無拘束時の大腸輸送能を抑制し、 さらに拘束ス トレスを負荷した動物での試験においても亢進した大腸輸送能に対して抑制作用 を示した。 また、 排便量を抑制し、 下痢惹起物質で誘発した下痢および腸液分泌 を抑制した。 それ故に、 本発明の有効成分化合物は過敏性症候群における排便異 常、 腹痛、 腹部膨満感、 腹部不快感、 食欲不振、 腹鳴、 嘔吐、 胸やけ、 おくびな どの諸症状の予防および治療に、 さらに下痢の予防および治療にも用いることが できる。
本発明医薬の形態としては、 錠剤、 カプセル剤、 トローチ剤、 シロップ剤、 顆 粒剤、 散剤、 注射剤、 懸濁剤などがある。 また、 他の薬剤とともに二重層錠、 多 層錠とすることができる。 さらに錠剤は、 必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、 たとえば糖衣錠、 腸溶被錠、 フィルムコーティング錠とすることもできる。
固体製剤とする場合、 添加剤、 たとえば乳糖、 白糖、 結晶セルロース、 トウモ ロコシデンプン、 リン酸カルシウム、 ソルビトール、 グリシン、 カルボキシメチ ルセルロース、 アラビアゴム、 ポリビニルピロリ ドン、 ヒドロキシプロピルセル ロース、 グリセリン、 ボリエチレングリコール、 ステアリン酸マグネシウム、 夕 ルクなどが用いられる。
液体製剤とする場合は、 添加剤、 たとえば塩化ナトリウム、 ソルビトール、 グ リセリン、 ォリーブ油、 プロピレングリコール、 エチルアルコールなどが用いら れる。
これらの製剤中における本発明に用いられる化合物の量は、 製剤の 0 . 1〜1 0 0重量％であり、 適当には経口投与のための製剤の場合には 1〜5 0重量％で あり、 そして注射用製剤の場合には 0 . 2〜2 0重量％である。 当該化合物の投 与量は、 患者の症状、 体重、 年齢などにより変わりうるが、 通常経口投与の場合、 成人一日当たり 0 . 0 1〜1 0 O m g、 好ましくは 0 . 0 3〜6 0 m g程度であ り、 これを一回または数回に分けて投与するのが好ましい。
以下、 製剤例により本発明医薬の処方例を説明する。 製剤例 1
化合物 A 1 0. Omg
乳糖 3 0. 0 m g
トウモロコシデンプン 1 9. 8mg
結晶セルロース 2 8. Omg
タルク 2. 0 m g
ステアリン酸マグネシウム 0. 2mg
9 0. Omg
有効成分化合物 A、 乳糖、 トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースを混合 し、 トウモロコシデンプンの一部を糊液として練合造粒し、 5 0°Cで 3時間乾燥 する。 乾燥物を 2 4メッシュの篩を通した後、 タルクおよびステアリン酸マグネ シゥムを加え、 口一タリ一式打錠機で直径 7. Ommの杵を用いて 1錠当たり 9 Omgの錠剤を製造する。 次に、 この錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロー スおよび酸化チタンをフィルムコ一ティング基剤として、 1錠当たり 5mgのコ —ティングを施す。
製剤例 2
化合物 A 1 0 g
ピロ亜硫酸ナトリウム 0. 5 g
塩化ナトリゥム 1 8 g
注射用蒸留水
2 0 0 0m l
有効成分化合物 A、 ピロ亜硫酸ナトリウムおよび予め 2 5 (TCで 3 0分以上加 熱滅菌しておいた塩化ナトリゥムを注射用蒸留水に溶解し、 全量 2 0 0 Om 1に 調製する。 得られた溶液を窒素雰囲気下にメンブランフィルター （孔径 0. 4 5 lim) にて濾過し、 2m 1容のアンプルに 2m 1ずつ充填し、 空気を窒素置換し て除去し、 熔封した後、 1 1 5°C、 3 0分間滅菌する。
本発明の有効成分化合物の効能および薬理効果を以下の実験により説明する。 実験例 1 無拘束時の大腸輸送におよぼす影響 体重 2 0 0 g前後のウィスターラット （ 1群 1 5〜1 6匹） の盲腸内に慢性的 にシリコンチューブを挿入した。 約 1週間後に被験薬を経口投与し、 3 0分後に エバンスブルー溶液 （2 5mg/m 1 ) を盲腸内に注入した。 4 5分後に盲腸と 結陽を摘出し、 結腸全体に対する結腸起始部から色素先端部までの輸送率 （％) を算出した。 抑制率 （％) を対照群 （無投与群） に基づいて求め、 その結果を表 1にまとめた。
表 1 被験薬 投与量 （mgZkg) 輸送率 抑制率 （％) 対照群 49.9±3.4
化合物 A 1 34.4±3.0 * * 31
化合物 A 1 0 36.7±1.8 * * 27
(表中の数値は平均値土標準誤差を表す。 *印は危険率 0. 0 5%以下で、 印は危険率 0. 0 1 %以下で有意であることを示す。 ）
表 1の結果から、 化合物 Aは lmgZkg以上の投与量 （経口投与） で大腸輸 送を抑制することが明らかとなった。
実験例 2 拘束ストレス負荷時の大腸輸送におよぼす影響
実験例 1 と同様にシリコンチューブを盲腸内に挿入したウィスターラット （ 1 群 1 3〜1 6匹） に被験薬を経口投与し、 3 0分後にエバンスブル一溶液 （2 5 mg/m 1 ) を盲腸内に注入した。 直ちにラッ トを拘束ケージに入れて、 その 4 5分後に盲腸と結腸を摘出し、 色素先端部までの輸送率を算出した。 抑制率 （ ） を対照群 （無投与群） に基づいて求め、 その結果を表 2にまとめた。 表 2 被験薬 投与量 （mgZkg) 輸送率 （％) 抑制率 （％) 対照群 77.4±6.0
化合物 A 0.01 68.7±6.4 11
化合物 A 0.1 56.7±5.3 * 27
化合物 A 1 57.2±4.7 * 26
化合物 A 10 50.4±6.3 * * 35
(表中の数値は平均値土標準誤差を表す。 *印は危険率 0. 0 5 %以下で、 ** 印は危険率 0. 0 1 %以下で有意であることを示す。 ）
表 2の結果から、 化合物 Aは 0. lmgZkg以上の投与量 （経口投与） で拘 束ストレス負荷により亢進した大腸輸送を抑制することが明らかになった。
実験例 3 マゥス排便に及ぼす影響
体重 2 5 g前後の d dYマウスに被験薬を皮下投与し、 濾紙を敷いた隔絶箱に 1匹ずつ入れた。 2時間毎に濾紙を交換し、 4時間後まで排便を示した例数を調 ベ、 同時に、 糞便の湿重量および乾燥重量を測定し、 その結果を表 3にまとめた c 表 3 被験薬 投与量 0〜 2時間 0〜 4時間
(mg/kg) 対照群 21/22 78±11.5 31±4.7 21/22 108±14.5 48±6.5 化合物 A 0.01 19/22 59± 8.3 25±3.7 20/22 90±13.3 41±6.8 化合物 A 0.1 16/22 55±10.9 20±3.5* 21/22 63± 9.5** 28±3.3** 化合物 A 1 18/22 51± 7.6 20±2.7* 19/22 64± 8.2 28±3.4** 化合物 A 10 21/22 53±10.1 20±3.0* 21/22 64± 9.8** 26±3.3 〔表中の数値は （便排泄動物数） / (使用動物数） および便排泄動物の便重量 （ mg) の平均値土標準誤差を表す。 *印は危険率 0. 0 5 %以下で、 印は危 険率 0. 0 1 %以下で有意であることを示す。 〕
表 3の結果から、 化合物 Aは 0. lmgZkg以上の投与量で排便量を抑制す ることが明らかとなった。
実験例 4 マウスのセロトニン誘発下痢におよぼす影響
体重 2 5 g前後の d dYマウスに被験薬を経口投与し、 濾紙を敷いた隔絶箱に 1匹ずつ入れた。 3 0分後セロトニン 5mgZk gを皮下投与して、 その 1時間 後に下痢便を排泄した動物数を調べた。 濾紙に水分の付着する程度の軟便から水 様便まで、 いずれも下痢便とみなした。 対照群として溶媒投与群を用いて対比し ナこ。
表 4 被験薬 投与量 （mgZkg) 対照群 処置群 化合物 A 0.01 17/20 16/20
化合物 A 0.1 17/20 10/20* 化合物 A 1 17/20 5/20* * 化合物 A 10 17/20 5/20* *
〔処置群、 対照群の数値は （下痢便排泄動物数） / (使用動物数） を示す。 *印 は危険率 0. 0 5 %以下で、 印は危険率 0. 0 1 %以下で有意であることを 示す。 〕
表 4の結果から、 化合物 Aは 0. 1 mgZk g以上の投与量でセロトニン誘発 の下痢を抑制することが明らかになった。
実験例 5 ラットのコレラトキシン誘発腸液分泌に及ぼす影響
ウレタン麻酔した体重 3 0 0 g前後のウィスターラット （ 1群 6匹） の空腸に 約 2 0cmのループを作成した。 ループ内にコレラトキシン 3 gを溶解した生理 食塩水 （2m l ) を留置し、 4時間後にループ内に残存する液量を測定した。 液 量の変化から、 1時間の、 単位重量あたりの分泌液量をもとめ、 表 5にまとめた c 表 5 被験薬 投与量 （mgZkg) 分泌量 （mgZh rZg) 対照群 0.45±0.11
化合物 A 0.1 0.14±0.15
化合物 A 1 一 0.15±0.05 *氺
(表中の数値は平均値土標準誤差を表す。 *印は危険率 0. 0 5%以下で有意で あることを示す。 ）
表 5の結果から、 化合物 Aは lmgZkgの投与量でコレラトキシン誘発の腸 液分泌を抑制することが明らかになった。
上記実験例などから、 本発明医薬は大腸の運動異常により起こる便通異常など の種々の症状を示す過敏性腸症候群あるいは下痢の予防または治療に有用である c

Claims

請求の範囲
1. 一般式
Figure imgf000012_0001
〔式中、 R1 ， R2 は同一または異なって水素、 アルキルを、 R3 は水素、 アル キル、 フヱニルアルキル、 またはハロゲン、 アルコキシ、 アルキル、 ニトロ、 ァ ミノ、 トリフルォロメチル、 カルボキシ、 アルコキシカルボニルから選ばれる 1 〜3個の置換基により置換されたフヱニルアルキルを、 R4 ， R5 は同一または 異なって水素、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ァミノ、 アルカノィルァミノ、 アルキルァミノ、 水酸基、 ニトロを、 Xは酸素または NHを、 R6 は
Figure imgf000012_0002
(R7 はアルキル、 フエニルアルキル、 フエノキシアルキルまたはハロゲン、 ァ ルコキシ、 アルキル、 ニトロ、 ァミノ、 トリフルォロメチル、 カルボキシ、 アル コキシ力ルポニルから選ばれる 1〜 3個の置換基により置換されたフ ニルアル キルもしくはフヱノキシアルキルを、 R8 は水素、 アルコキシを、 mは 0または 1を示す。 ） あるいは
1
(0)m - N-R9 (CH2)„ (R 9 はアルキル、 フエニルアルキル、 またはハロゲン、 アルコキシ、 アルキル、 ニトロ、 ァミノ、 トリフルォロメチル、 カルボキシ、 アルコキシカルボニルから 選ばれる 1〜3個の置換基により置換されたフヱニルアルキルを、 m， nは 0ま たは 1を示す。 ）
を示す。 〕
により表されるベンゾォキサジン化合物、 その光学活性体または医薬上許容され る塩類を有効成分として含有することを特徴とする過敏性腸症候群あるレ、は下痢 の予防または治療薬。
2 . 6—クロロー 3， 4ージヒドロ一 4一メチル _ 3—ォキソ一 N— ( 3—キヌ クリジニル） 一 2 H— 1 , 4一べンゾォキサジン— 8—カルボキサミ ド、 その光 学活性体または医薬上許容される塩類を有効成分として含有することを特徴とす る過敏性腸症候群あるいは下痢の予防または治療薬。
3 . 過敏性腸症候群の予防または治療薬である請求の範囲 1記載の予防または治
4 . 過敏性腸症候群の予防または治療薬である請求の範囲 2記載の予防または治
5 . 下痢の予防または治療薬である請求の範囲 1記載の予防または治療薬 c
6 . 下痢の予防または治療薬である請求の範囲 2記載の予防または治療薬 c
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01207290A (ja) * 1987-10-22 1989-08-21 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ベンズオキサジン化合物
JPH02218614A (ja) * 1989-02-17 1990-08-31 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 痴呆または認識障害に関する疾患の治療薬
JPH03255026A (ja) * 1990-03-01 1991-11-13 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 物質依存症に関する治療薬

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