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WO1996000580A1 - Health composition - Google Patents

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WO1996000580A1
WO1996000580A1 PCT/JP1995/001298 JP9501298W WO9600580A1 WO 1996000580 A1 WO1996000580 A1 WO 1996000580A1 JP 9501298 W JP9501298 W JP 9501298W WO 9600580 A1 WO9600580 A1 WO 9600580A1
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WO
WIPO (PCT)
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hot water
water extract
mycelium
composition
extract
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP1995/001298
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Naoki Taketomo
Akinobu Tsunoo
Hiroyuki Itoh
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meiji Dairies Corp
Original Assignee
Meiji Milk Products Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meiji Milk Products Co Ltd filed Critical Meiji Milk Products Co Ltd
Priority to HK98109825.5A priority Critical patent/HK1009241B/en
Priority to EP95923545A priority patent/EP0768089B1/en
Priority to DE69531782T priority patent/DE69531782T2/de
Priority to KR1019960707262A priority patent/KR100414140B1/ko
Priority to JP52050995A priority patent/JP3960393B2/ja
Publication of WO1996000580A1 publication Critical patent/WO1996000580A1/ja
Priority to US08/777,110 priority patent/US5948404A/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
    • A61K36/062—Ascomycota
    • A61K36/066—Clavicipitaceae
    • A61K36/068—Cordyceps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L31/00—Edible extracts or preparations of fungi; Preparation or treatment thereof
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    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
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    • A61P37/02—Immunomodulators
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a composition having excellent pharmacology and health effects, and more particularly to a pharmaceutical type and / or food and beverage type composition derived from Cordyces bacillus sinensis.
  • Cordyceps belongs to the ascomycetes (Ascomycota), the karyophyte network (Pyrenomycetes;), the ergot fungi (Clavicipitales), the ergot eruptions (Shima avicipitaceae or Hypocreacea), and the genus Cordyceps (Cordyceps). And a microorganism with an imperfect age.
  • Cordyceps has been prized since ancient times for its fruiting body as a potion for longevity and longevity, or as a potion for nutrition and tonic.
  • Cordyceps sinensis which has been conventionally used as a herbal medicine, is usually obtained by pulverizing the fruit body and taking it.
  • a mycelium of a specific cordyceps cordis is cultured, and the obtained cultured mycelium is extracted with hot water.
  • Such a hot water extract has a cardiotonic effect and an anti-fatigue effect.
  • the present invention is intended for the purpose of newly developing drugs having excellent cardiotonic, hypotensive, antitussive or anti-fatigue effects, or foods and drinks having these effects, and is sufficient for long-term administration from the viewpoint of safety.
  • the purpose was to develop materials derived from natural products to withstand.
  • FIG. 1 shows the effect of the mycelium hot water extract on the contractile force of rat right atrial muscle.
  • FIG. 2 shows the effect of the mycelium hot water extract on rat right atrial contraction interval time.
  • FIG. 3 shows the ulcer index (cm) of the ulcer which occurred in the glandular stomach of the rat with the mycelium hot water extract.
  • Fig. 4-1 shows the incorporation of 3 H-thymidine in primary cultured rat hepatocytes
  • Fig. 4-2 shows the same amount of C-parin uptake.
  • FIG. 5 shows the inhibitory effect of the mycelium hot water extract on the amount of acid secreted from the stomach of rats.
  • Cordyceps sinensis MF-20008 Cordyceps sinensis MF-20008 is useful. Deposited with the Institute of Biotechnology and Industrial Technology as FERM BP-5149.
  • the mycelium of Cordyceps's sinensis is cultured.
  • Cultivation is performed using a medium containing malt extract, yeast extract, peptone, potato broth, glucose, vitamins, amino acids, nucleic acids, proteins, and, if necessary, insects or other host components. Proliferate well by culturing.
  • liquid culture and aeration and agitation culture PH 4 to 7, culture temperature 15 to 32 ° C, preferably 20 to 30 ° C, 50 to 50 ° C. r P m, preferably 1 0 0 to 3 0 O rpm about the Yutsukuri stirring 3 days to 1 day 0 preferably you culture.
  • Hot water extraction is performed after adding water and, if necessary, crushing the culture, to 60 to 100 ° C, preferably 85 to 100 ° C, and more preferably 90 to 95 ° C. Heat to C and extract. At this time, stirring may be performed if necessary.
  • the amount of water it is preferably 1 ml to 1 L per 1 g of the dried cells.
  • the obtained hot water extract is obtained by removing the extraction residue and then using the liquid part as it is or the treated product as an active ingredient of the composition of the present invention.
  • Liquid part as processed material Concentrates, pastes, dried products and dilute Z or liquid parts are widely included. In some cases, such as use in foods and drinks, it is possible to use the hot water extract as it is and to use the processed product without removing the extraction residue.
  • the hot water extract of the mycelium (including the treated product) has a mild inotropic effect, a hypotensive effect, an antitussive effect, and an anti-fatigue effect.
  • compositions can be used as foods and drinks utilizing these actions, foods and drinks for specified health use, health drinks, health foods, nutritional foods and other types of foods and drinks, as well as cardiotonic, antihypertensive, antitussive or antitussive drugs. It can also be used as pharmaceuticals such as fatigue agents.
  • the hot water extract (treated product), which is the active ingredient may be used as it is, or may be used in combination with other foods or food ingredients, as appropriate. Therefore, it can be used.
  • the composition according to the present invention using the present active ingredient may be in the form of a solid (powder, granule, etc.), paste, liquid or suspension, but is not limited to producing sweeteners, sourness, vitamins and other drinks. It is suitable to formulate into health drinks using various components commonly used in foods.
  • the active ingredient When used as a pharmaceutical-type composition, the active ingredient is administered in various forms.
  • the administration form include oral administration such as tablets, capsules, granules, powders, syrups and the like.
  • These various preparations are used in the pharmaceutical formulation technical field such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, flavoring agents, solubilizers, suspending agents, coating agents, etc. It can be formulated using known adjuvants which can be usually used.
  • the dosage varies depending on symptoms, age, body weight, administration method, dosage form, etc., but usually about 0.1 mg to 1,000 mg per adult can be administered.
  • the active ingredient according to the present invention is of natural origin and has been used as a herbal medicine for many years, it has no or very low toxicity, shows excellent safety, and is useful for rats every day. After oral administration of 50 Omg, no acute toxicity was observed. Therefore, when used as a food / beverage type composition, there is no particular limitation on the amount of the active ingredient used for prophylaxis, ⁇ use, or when used as normal food / beverage. Well, depending on the patient What is necessary is just to use suitably within the said range. The active ingredient does not show particularly acute toxicity even when taken in large amounts, so if necessary, it may be used in larger amounts than the above range.
  • M20Y 2 medium composition in 1 L: Malt extract (Oxoid) 20 g, Yeast extract (Difco) 2 g; PH5.5) Dispense 1 L each into 46 3 L Erlenmeyer flasks, and use autoclave. Sterilized at 121 ° C for 15 minutes.
  • 150 ml of M20 Y2 medium was placed in a 500 ml Erlenmeyer flask, sterilized in an autoclave, inoculated with 1 ml of cryopreserved strain of Cordyceps sinensis MF-2008, and cultured with shaking at 25 ° C and 18 Orpm for 5 days. Was done. Using this as a seed bacterium, the following 150 L culture was performed.
  • D medium composition in 1L: sucrose 4. 0 g, K 2 HP0 4 4. 0 g, Asuparagin ⁇ 5 g, (NH 4) 2 HP0 4 2. 0 g, Mg S0 4 - 7H z O 2. 0 g, CaCO a 0.25 g, CaCl 2 0.1 lg, yeast extract B—24.0 g, PH 5.6
  • 15 QL was put into a 150 L fermenter after aseptic filtration, and inoculated with broth 150 ml, 25 ° C, controls the ⁇ 5 ⁇ 5, DO 50%, want such stirring at 157R P m, were cultured for 3 days. During this time, the foam generated was treated by adding a silicone antifoam.
  • a mouse swimming fatigue test by oral administration was performed on the cultured mycelia of cordyceps sinensis (MF-2008) and the hot water extract (light yellow powder) produced in Production Example 1.
  • mice Male ICR mice (5-7 weeks old) were used as the animals used, divided into groups 1 to 3, and subjected to an anti-fatigue test under the following conditions.
  • Cordyceps mycelium hot water extract and mycelium were mixed with CRF-1 powder feed at 2.5% and 5%, respectively, for 16 consecutive days.
  • Group composition 20 animals per group
  • Test schedule A forced swimming test was performed on the 15th day after administration.
  • mice were forced in a swimming tank containing 17 ml of water at a temperature of 17 ° C in a 36 L water tank (49 cm x 33.501 ⁇ depth 22011) and 10 ml of neutral detergent added.
  • the swimming test was performed (no load), and the time when the nose was submerged for 5 seconds was regarded as the end point of the swimming test.
  • the results obtained are shown in Table 1 below.
  • the swimming fatigue test is one of the commonly used tests for evaluating the anti-fatigue effect due to a change in the overall response in an individual animal, the above results indicate that the active ingredient used in the present invention has an excellent durability. It is nothing but scientific evidence of increased athletic performance and anti-fatigue effect.
  • the hot water extract was applied to measure the contractile force and contraction interval time of the myocardium on the right atrium of male rats, respectively.
  • the right atrium was isolated from male SD rats (380-450 g) while maintaining the pacemaker function.
  • the right atrial specimen was fixed in a horizontal perfusion tank with a volume of 0.8 ml, and the contractile force was recorded isometrically.
  • Force and permeate are Kreps solution equilibrated with 95% oxygen and 5% carbon dioxide, or a salt solution having the following composition and aerated (14 OmM sodium chloride, 5 mM potassium chloride, 2.6 mM calcium chloride, 2.6 mM Magnesium chloride (1.3 mM, Darcos 10 mM, HEPES 5 mM) was used.
  • the perfusate was maintained at 36-37 ° C and the flow rate was 3-4 mlZ min.
  • Fig. 1 and Fig. 2 show the time course of the increase in contraction force of the right atrial muscle and the extension of the contraction interval time, respectively.
  • the extract solution (60 / ig / ml) was applied during the thick bars in Figures 1 and 2.
  • the vertical axis shows the relative contraction force value with the control (before application) set to 1.
  • the horizontal axis is time, and the time at which the extract solution was introduced was set to 0, and values before that were indicated by negative values.
  • the aorta was excised from male SD rats, and a spiral section specimen was prepared. The specimen was fixed in a perfusion tank under the same conditions as above. A 5 OraM force rim solution for stimulation was prepared by replacing sodium chloride with a chloride rim.
  • the mycelial hot water extract (50-100 ⁇ gZml) had no significant effect on the resting aorta.
  • it relaxed the sustained contraction caused by 5 OraM potassium. 5 When the contraction tension due to the OraM force beam was set to 100%, the tension was reduced by 2 to 12% (n 5).
  • Bronchi were excised from male SD rats and spiral specimens were prepared. Specimen is the same as above It was fixed in a perfusion tank under the conditions. A 5 5 ⁇ potassium chloride solution for stimulation was prepared in the same manner. Electrical stimulation was performed at intervals of 30 seconds through a platinum wire in the perfusion tank.
  • the mycelium hot water extract has (1) a mild and sustained action of enhancing myocardial contractility and prolongs the contraction interval. (2) It has a vasodilatory effect and increases blood flow in the whole body. (3) It suppresses transient and persistent contractions of the bronchi, which may reduce airway resistance and increase the efficiency of lung ventilation. That is, the scientific data confirmed that the composition according to the present invention had a cardiotonic effect, a hypotensive effect, and an antitussive effect.
  • the hot water extract (lyophilized product) of Cordyceps mycelium produced in Production Example 1 was subjected to a water immersion-restrained stress ulcer test using rats to examine its anti-stress effect. • Use animals
  • Sprague-Dawley male rats (Charles Nippon, Japan) were purchased at the age of 5 weeks, preliminarily reared for about 1 week, and used at the age of 6 weeks.
  • Cordyceps hot water extract was dissolved in distilled water for injection to a concentration of 5 OmgZml, dispensed roughly every day for daily use, frozen and stored (at 20 ° C). When used, it was melted at room temperature before use.
  • distilled water for injection was used for the control group.
  • Oral administration was performed using a metal gastric tube for rat. The dose, liquid volume and schedule are shown in Table 4. Dosing volume was calculated from the latest body weight, and administration was performed at 9 am to 12 am in principle. Table 4 Group Dose Dose volume Dose schedule, 2) Number of animals
  • Rats fasted about 12 hours before applying water immersion restraint stress After fasting, the rats were placed in a stress cage and immersed in water to below the sword protrusion. The water immersion restraint time was 15 hours. After completion of the stress, the rats were sacrificed under anesthesia, and the upper part of the cardia and the duodenum were ligated and the stomach was removed. After injecting physiological saline into the stomach, the stomach was immersed in formalin solution, and about 15 minutes later, the stomach was opened, and the length of the tumor formed in the glandular stomach was measured. After the measurement, the stomach was fixed in formalin and histopathologically evaluated according to the following criteria for ulcer score.
  • LMW has a live activity in this Atsushi system
  • HMW has an additive effect.
  • Cordyceps Natsukusanetsusui extract since the extraction method is intended to include low molecular weight fraction, using rat primary hepatocytes, 1% HMW and 1 X 1 0 - added Cordyceps Natsukusanetsu water extract with 7 M insulin presence
  • the effect of promoting DNA and protein synthesis was measured using the uptake of 3 H-thymidine and 14 C-valine as an index.
  • a hot water extract of the mycelium of Cordyceps sinensis (MF-20008) produced in Production Example 1 was administered to rats to examine the inhibitory effect on rat gastric acid secretion.
  • the rats were SD males (Characteristics Japan Ltd., Riva Co., Ltd.) which had been kept for 5 days at 4 weeks of preparatory breeding and used under normal conditions and healthy.
  • a caterpillar mycelium hot water extract administration group and a control group were set, and the number of animals per group was four.
  • the preparation of the administration sample was prepared by dissolving a hot-water extract of Cordyceps mycelium mycelium in purified water (Wako Pure Chemical Industries, Ltd .: Lot No. YLE9566) at 100 Dig / ml and cryopreserving it.
  • purified water and a sample were orally administered using a metal layer probe at a predetermined concentration.
  • the administration time was 9 am every day, and on the 12th day, it was administered into the duodenum immediately after the pyloric ligation.
  • Fig. 5 shows the results.
  • 100 g of the hot water extract powder obtained in Production Example 1 150 g of saccharides, 15 g of honey, 1 g of ascorbic acid, 0.5 g of citric acid, and water to an appropriate amount of perfume to make lkg, and this was brought to 95 ° C. It was sterilized for 20 minutes, and aseptically filled into bottles at 10 Oml each to produce a food and drink type healthy drink.
  • a composition having excellent stability derived from a natural product and having a mild cardiotonic effect, antihypertensive effect, antitussive effect, and anti-fatigue effect is stable by adopting a culture method while being derived from a natural product. And it is supplied industrially.

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Description

明 細 書
発明の名称
健康 組成物
産業上の利用分野
本発明は、 すぐれた薬理、 健康効果を有する組成物に関するものであり、 更に 詳細にはコルジセブス · シネンシス菌由来の医薬品タイプ及び/又は飲食品タイ プの組成物に関する。
従来の技術
冬虫夏草は、 子のう菌類 （Ascomycota)、 核菌網 （Pyrenomycetes；)、 麦角菌目 (Clavicipitales 、 麦角困-禾斗 (し丄 avicipitaceae又【ま Hypocreacea)、 冬虫夏草属 (Cordyceps) に属し、 完全時代と不完全時代とを有する微生物である。
冬虫夏草は、 その子実体が、 不老長寿の妙薬として、 あるいはまた滋養強壮の 妙薬として、 古来より珍重されてきた。 このようにして従来より漢方薬として重 用されてきた冬虫夏草は、 通常、 子実体を粉末化し、 これを服用するものである。 これに対して本発明は、 特定の冬虫夏草の菌糸体を培養し、 得られた培養菌糸 体を熱水で抽出したものであるが、 このような熱水抽出物に強心作用及び抗疲労 作用があることは従来全く知られていない。
発明が解決しようとする課題
本発明は、 強心作用、 降圧作用、 鎮咳作用又は抗疲労作用にすぐれた薬剤又は これらの作用を有する飲食品を新たに開発する目的で、 しかも安全性重視の面か ら長期間投与にも充分耐えるよう天然物由来の物質を開発する目的でなされたも のである。
諜題を解決するための手段
上記課題を解決するために各方面から検討した結果、 漢方薬に着目し、 冬虫夏 草、 特にコルジセブス 'シネンシスに着目し、 そして更に研究の末、 その培養菌 糸体、 しかもその熱水抽出物におだやかな強心作用及び抗疲労作用があることを 発見し、 この新知見に基づき更に研究の結果、 遂に本発明を完成した。 以下、 本 発明を詳述する。
図面の説 ¾ 図 1は、 菌糸体熱水抽出物のラット右心房筋収縮力に対する効果を示す。
図 2は、 菌糸体熱水抽出物のラッ卜右心房収縮間隔時間に対する効果を示す。 図 3は、 菌糸体熱水抽出物のラットの腺胃に発生した潰瘍の ulcer index (cm) を示す。
図 4—1は、 ラット初代培養肝細胞の3 H—チミジン取り込みを、 図 4一 2は、 同じぐ C—パリンの取り込み量を示す。
図 5は、 菌糸体熱水抽出物のラット胃酸分泌量の抑制効果を示す。
本発明を実施するには、 冬虫夏草に属するコルジセプス 'シネンシスの菌糸体 を培養し、 培養菌糸体を取得する必要がある。 本発明においてはコルジセブス . シネンシスに属する微生物 （以下、 本菌ということもある） がすべて使用でき、 例えばコルジセプス 'シネンシス MF- 20008 (Cordyceps sinensis MF- 20008) は 有用であり、 本菌株を工業技術院生命工学工業技術研究所に、 FERM BP- 5149 と して寄託されている。
本発明においては、 コルジセブス'シネンシスの菌糸体を培養する。
培養は、 麦芽エキス、 イーストエキストラク卜、 ペプトン、 バレイショ煮出汁、 ブドウ糖、 ビタミン類、 アミノ酸類、 核酸類、 蛋白質類、 及び必要あれば昆虫等 寄主の成分を加えた培地を用い、 液体ないし固体培養によって充分に増殖せしめ る。
大量培養の場合は、 液体培養、 しかも通気撹拌培養を行うのが好ましく、 P H 4〜 7、 培養温度 1 5〜3 2 °C、 好ましくは 2 0〜3 0 °C、 5 0〜5 0 O rPm、 好ましくは 1 0 0〜3 0 O rpm程度にゆつくり撹拌しながら 3日〜 1 0日培養す るのが好ましい。
培養終了後、 培養物 （菌糸体） を熱水抽出する。 熱水抽出は、 加水し、 必要あ れば培養物を粉砕した後、 6 0〜1 0 0 °C、 好ましくは 8 5〜1 0 0 °C、 更に好 ましくは 9 0〜9 5 °Cに加熱し、 抽出する。 この際、 必要あれば撹拌してもよい。 水の量に格別の限定はないが、 乾燥菌体 1 g当り好ましくは l ml〜l Lとするの がよい。
得られた熱水抽出物は、 抽出残渣を除去した後、 液状部をそのまま、 あるいは その処理物を本発明組成物の有効成分として使用する。 処理物としては、 液状部 の濃縮物、 ペースト状物、 乾燥物及び Z又は液状部の希釈物が広く包含される。 また、 飲食品に使用する等、 場合によっては、 抽出残渣を除去することなく、 熱 水抽出物をそのまま使用すること及びその処理物を使用することも可能である。 本菌糸体の熱水抽出物 （処理物も包含する） は、 後記する実施例からも明らか なように、 おだやかな強心作用、 降圧作用、 鎮咳作用及び抗疲労作用を有するの で、 本発明に係る組成物は、 これらの作用を利用した飲食品、 特定保健用飲食品、 健康飲料、 健康食品、 栄養食品その他各種タイプの飲食品として用いることがで きるほか、 強心剤、 降圧剤、 鎮咳剤又は抗疲労剤等医薬品としても用いることが できる。
飲食品タイプの組成物として使用する場合には、 本有効成分である熱水抽出物 (その処理物） をそのまま、 使用したり、 他の食品ないし食品成分と併用したり して適宜常法にしたがつて使用できる。 本有効成分を用いる本発明に係る組成物 は、 固体状 （粉末、 顆粒状その他） 、 ペースト状、 液状ないし懸濁状のいずれで もよいが、 甘味料、 酸味料、 ビタミン剤その他ドリンク剤製造に常用される各種 成分を用いて、 健康ドリンクに製剤化すると好適である。
医薬品タイプの組成物として使用する場合、 本有効成分は、 種々の形態で投与 される。 その投与形態としては例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロッ プ剤等による経口投与をあげることができる。 これらの各種製剤は、 常法に従つ て主薬に賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 矯味矯臭剤、 溶解補助剤、 懸濁剤、 コーティング剤などの医薬の製剤技術分野において通常使用しうる既知の補助剤 を用いて製剤化することができる。 その使用量は症状、 年令、 体重、 投与方法お よび剤形等によって異なるが、 通常は、 成人に対して 1回約 0 . 1呢乃至1， 0 0 Omgを投与することができる。
本発明に係る有効成分は、 天然起源でありしかも永年にわたって漢方薬として 使用されていたものを起源とするため、 毒性は全くないか又は極めて低く、 卓越 した安全性を示し、 ラットに対して 1日当り 5 0 Omg経口投与したが急性毒性は 全く認められなかった。 したがって飲食品タイプの組成物として使用する場合は、 予防用、 ^用、 通常の飲食品として使用する場合のいずれにおいても、 有効成 分の使用量に格別の限定はないし、 医薬として使用する場合も、 患者に応じて上 記範囲内に適宜使用すればよい。 また、 本有効成分は多量に服用しても格別の急 性毒性を示さないので、 必要あれば上記範囲よりも多量に使用しても差し支えな い。
以下、 本発明の製造例及び実施例について詳述する。
製造例 1
M20Y 2培地 （1 L中の組成：麦芽エキス （Oxoid) 20 g、 酵母エキス (Difco) 2 g； PH5. 5) を 3 L容三角フラスコ 46本に 1 Lずつ分注し、 ォ一 トクレーブで 121 °C、 15分間滅菌した。
これらの滅菌培地に、 Cordyceps sinensis MF-20008 (中華人民共和国福建省 三明真菌研究所より入手） （FERM BP- 5149) の M 20 Y 2寒天スラント培養菌糸 体を 1白金耳接種し、 25°C、 18 Orpmの条件で 5日間旋回振とう培養を行い、 46本のフラスコ培養から培養物 46 Lを得た。
培養物 46 Lを遠心分離し、 分離した菌糸体を凍結乾燥して 323. 6 gの乾 燥菌糸体を得た。 この乾燥菌糸体をステンレス製容器に入れ、 これに精製水 7 L を加え、 ポリトロンで粉砕した後、 90〜95 で 2時間撹拌しながら加熱し抽 出した。 抽出後、 濾過により抽出残渣を取り除き、 そのろ液を凍結乾燥して、 淡 黄色粉末 130 gを得た。
製造例 2
製造例 1と同様に、 M20 Y 2培地 150mlを 500 ml容三角フラスコに入れ、 オートクレーブ滅菌後 Cordyceps sinensis MF- 2008の凍結保存菌 1 mlを接種し、 25°C、 18 Orpmで 5日間振盪培養を行った。 これを種菌として、 以下の 15 0 L培養を行った。
D培地 （1L中の組成：蔗糖 4. 0 g、 K2HP04 4. 0 g、 ァスパラギン 〇. 5 g、 (NH4)2HP04 2. 0 g, Mg S04- 7HzO 2. 0 g、 CaCOa 0. 25 g、 CaCl2 0. l g、 酵母エキス B— 2 4. 0 g、 PH 5. 6) 15 QLを、 150Lフアーメンターに無菌濾過処理後投入し、 先の種培養液 150 mlを接種し、 25°C、 ΡΗ5· 5、 DO 50%に制御し、 157rPmで撹拌しな がら、 3日間培養を行った。 この間、 発生する泡は、 シリコン消泡剤投入により 処理した。 培養により得られた 150L培養液を、 クラリファイァ一によリ菌体 分離処理を行い、 菌体の水懸濁液を得た。 これを、 90から 95°Cの間で、 2時 間保持することによる加熱抽出処理を行った後、 クラリファイァ一による清澄化 を行い、 上清液を得た。 これを 0. 45 111及び0. 22 μπι無菌フィルターを 用い濾過し、 淡黄色の熱水抽出液 80 L (固形物乾重量 800 g) が得られた。 実施例 1
製造例 1において製造した冬虫夏草 (MF-2008) 培養菌糸体 （乾燥菌体） 、 及び、 その熱水抽出物 （淡黄色粉末） について、 経口投与によるマウス遊泳疲労試験を 行った。
使用動物として、 雄の I CRマウス （5— 7週令） を用い、 これらを第 1群〜 第 3群に分け、 以下の条件で抗疲労試験を行った。
投与方法：冬虫夏草菌糸体熱水抽出物および菌糸体を CRF— 1粉末飼料にそ れぞれ 2. 5 %および 5 %混合した粉末飼料を 16日間連続摂取さ せた。
群構成：各群 20匹
( 1 ) 対照群 CRF- 1粉末飼料
(2) 熱水抽出物投与群 2. 5%熱水抽出物混合飼料
(3) 菌糸体投与群 5 %菌糸体乾燥物混合飼料
試験スケジュール：投与開始 15日目に強制遊泳試験を実施した。
投与開始 16日目に全採血し、 全血分析および血清分析用 試料とした。
(1) 遊泳疲労試験は、 36 Lの水槽 (49cmX 33. 501^深さ22011) 内 に水温 17 °Cの水をはり、 10mlの中性洗剤を添加した遊泳槽の中でマウスを強 制的に遊泳せしめて行い （荷重なし） 、 5秒間鼻先が水没した時点を遊泳試験の 終点とした。 得られた結果を下言己表 1に示す。
第 1 群 （ 対 照群） ゲ - ジ No.
No. 1 2 3 4
1 55" V 06 V 41 /, 10'
2 57 ' 14 9' 08" W
3 V 54 " 8, 45 1' 3
4 V 28" 1' 37 8' 54/7 or
5 ' U" 9' 09 9, \2" W 40" 第 2 群 （培養菌糸体熱水抽出物投与群）
ゲ一ジ No.
No. 1 2 3 4
1 16" 12' 33 11 ' 22 9' 56
2 36" IV 04 W 43 15' 00〃以上
3 IV 51" V 35 37 lly 33
4 45 15 00〃以上 10' 02 25
5 12' 04" 9' 33 \ 00〃以上 V 40
3 群 （培養菌糸体投与群）
ゲ一ジ No.
No. 1 2 3 4
1 12' 32〃 7' 51" 9' 53" 10' 54"
2 9' 00" 6' 33" 15' 00" 以上 12' 18"
3 死亡 9' 07" Ύ 28" 10' 49"
4 11' 34" 8' 59" 13' 08" Ύ 19"
5 9' 10" T 40" Ύ 26" 8' 02"
上記結果に基づき、 Aspin- Welchの検定による有意差検定を行った結果、 第 1 群と第 2群間には、 危険率 1%で、 群間に有意な差が認められた。 しかし第 1群 と第 3群間には、 危険率 5%で、 群間に有意な差が認められなかった。
遊泳疲労試験は、 動物個体における総合的な反応の変化による抗疲労作用を評 価するために常用される試験のひとつであるので、 上記結果は、 本発明において 使用する有効成分が卓越した持久的運動能力の増加及び抗疲労作用を有すること を科学的に立証したものにほかならない。
(2) 上記遊泳疲労試験に用いたマウスの全血分析のため、 投与開始 16日目 に全採血し、 血小板数 （X 10， 000/ram2). 血色素量 （gZdl) 、 赤血球数
(X 10, 000/mmz) 、 白血球数 （/mm2) 、 へマトクリット （％) について 分析を行った。
全血分析結果を、 下記表 2に示す。 これらの結果から明らかなように、 すべて の項目において、 対照群との間に危険率 5%では、 有意な差は認められなかった。
(Student-testを用いる。 但し、 第 3群血小板数のみは Aspin-Welch
testを用いた。 ) 表 2 第 1 群 （対照群） N 皿 ππ , /」1、、 i τΰaί, SX k. 7 T T
XlOOOO/mm3 g/dl Xl0000/mm3 /mm3 ッ卜 ％
1 106.5 14.5 879 4300 55.1
2 130.5 15.5 984 4200 57.9
3 107.5 16.3 1075 3600 59.2
4 120.1 16.4 1104 5700 58.5
5 109.4 15 963 6300 58.6
6 95.8 15.5 984 5100 59.5
7 108.4 14.5 898 2700 57.5
8 89.4 15 943 4400 55.5
9 114.4 15 1065 4600 57.8 平均 109.11 15.41 988.33 4544.44 57.73
第 2 群 （培養菌糸体熱水抽出物投与群）
No . 血小板数 血色素量 赤血球数 白血 数 へマ卜クリ V I nnnn/mm3 Λ丄 uuuu/ mm /画 y, レ r 0 TO
1 102.6 15 939 4500 56.7
2 121.8 14.7 923 5900 52.6
3 136.1 14.5 869 5200 56.4
4 97.7 14.5 866 4800 53.6
5 77.1 16.4 1011 4200 58
6 119 15.3 932 6400 56.5
7 107.8 13.7 863 4000 50.7
8 100.8 16.2 . 1016 4400 58.9
9 121 15.7 1004 5800 56.3
10 128 16.1 1015 5000 57.9 平均 111.19 15.21 943.8 5020 55.76
第 3 群 （乾燥菌体投与群）
No. 血小板数 血色 量 赤血球数 白血球数 へマトクリ Xl0000/mm3 g/dl Xl0000/mm3 /腿3 ッ 卜 ％
1 88.3 13.7 835 7000 51
2 97.6 15.9 994 3200 56.3
3 103.6 15.3 916 3300 55.3
丄丄り 丄 · / yoi /UUU 00. / δ 155.7 15.5 936 7000 57.4
6 131.6 15.2 943 4100 56.6
7 119.3 16.6 1010 4700 59.3
8 130.9 16.2 991 5200 57.9
9 113.1 15.7 1026 7700 58.8
10 58.6 15.8 994 6400 57.4 平均 111.47 15.46 959.6 5560 56.67
( 3 ) 供試マウスについて、 試験期間中における体重測定を行い、 平板体重 ( g ) の推移を下記表 3 (マウス強制遊泳試験：体重変化） に示した。
表 3
Figure imgf000013_0001
実施例 2
製造例 1において製造した冬虫夏草 （MF— 20008) 菌糸体の熱水抽出物 について、 SDラットから摘出した右心房、 右心室乳頭筋、 大動脈、 気管支を用 いて、 角尾らの方法 (Kurokawa M. and Tsunoo A., J. Physiol., 407, 135-153, 1988； Tsunoo A. et. al.， J. Physiol., 433, 163-181, 1991) に従い、 その効 果を試験し、 有効性を確認した。
(1) 心筋標本
熱水抽出物を適用して、 雄ラット右心房に対する心筋の収縮力及び収縮間隔時 間をそれぞれ測定した。
雄 SDラット （380〜450 g) からペースメーカ一機能を保持したまま右 心房を摘出した。 右心房標本は容積 0. 8mlの横型かん流槽に固定し、 収縮力を 等尺性に記録した。 力、ん流液は 95%酸素、 5%炭酸ガスで平衡させたクレプス 液、 または以下の組成を持ち、 通気させた塩溶液 （塩化ナトリウム 14 OmM、 塩 化カリウム 5mM、 塩化カルシウム 2. 6mM、 塩化マグネシウム 1. 3mM、 ダルコ —ス 10mM、 HE PE S 5mM) を使用した。 かん流液は 36〜 37 °Cに保ち、 流 速は 3〜4mlZ分とした。 その結果、 菌糸体の熱水抽出物 （50〜100 μ g/ml) は右心房筋の収縮力 を対照の 9±3% (平均土標準偏差、 n = 5) 増加させた。 ペースメーカーによ る自動収縮の間隔時間を対照の 14 ± 10 % ( n = 4 ) 延長させた。 図 1および 図 2に、 それぞれ右心房筋の収縮力増加および収縮間隔時間の延長の時間経過を 示す。
図 1及び図 2の太い棒線の期間、 抽出物溶液 （60 /i g/ml) を適用した。 縦 軸は対照 （適用前） を 1とした相対収縮力値を示す。 横軸は時間で、 抽出物溶液 が入った時点を 0とし、 それより前はマイナス値で示した。
上記からも明らかなように、 熱水抽出物による右心房自動収縮に対する有効性 が確認された。 更に、 右心室乳頭筋を摘出し上記と同様にかん流槽に固定し白金 線を通して電気刺激 （2Hz) を与え、 自動収縮を起こさない右心室乳頭筋の電気 刺激による収縮に対する同抽出物の有効性を測定した。 その結果、 同抽出物 （3 0〜100 g/ml) は、 右心室乳頭筋の電気刺激による張力を、 対照の 13土 1% (n = 3) 増加させた。
(2) 大動脈標本
熱水抽出物を適用して、 雄 SDラット大動脈に対する作用及び 5 OmMカリウム を適用した場合に生じる抑制作用を測定した。
雄 SDラットから大動脈を摘出し、 螺旋状切片標本を作成した。 標本は上記と 同じ条件でかん流槽に固定した。 刺激用の 5 OraM力リゥム液は塩化ナトリゥムを 塩化力リゥムに置換して作製した。
その結果、 菌糸体熱水抽出物 （50〜100 μ gZml) は、 静止状態にある大 動脈に対し著名な効果をおこさなかった。 しかし、 5 OraMカリウムにより引き起 こされる持続性収縮を弛緩させた。 5 OraM力リゥムによる収縮張力を 100%と した場合、 それの張力を 2〜12% (n=5) 低下させた。
(3) 気管支標本
熱水抽出物を適用して、 雄 SDラット気管支の電気刺激による収縮に対する同 抽出物の効果、 及び 5 Omカリゥムによる収縮に対する同抽出物の効果を測定し た。
雄 SDラットから気管支を摘出し、 螺旋状標本を作成した。 標本は上記と同じ 条件でかん流槽に固定した。 刺激用 5 ΟπιΜ塩化カリウム液も同様に作製した。 電 気刺激は、 かん流槽内の白金線を通して 30秒間隔で行った。
その結果、 菌糸体熱水抽出物 （50〜100 μ gZml) は、 電気刺激による一 過性収縮を対照の 23〜 65 % (n= 3) 抑制した。 また、 5 OraMカリウムによ る持続性収縮を弛緩させた。 5 OraMカリウムによる収縮の張力を 100%とした 場合、 それの 9〜13% (n = 3) 張力を低下させた。 これはテオフィリン （5 Ο μΜ) と同等またはそれ以上の弛緩効果であった。
(1) 〜 （3) の結果から明らかなように、 菌糸体熱水抽出物は、 ①おだやか な持続性の心筋収縮力増強作用を持ち、 かつ収縮間隔の延長をもたらす。 ②血管 拡張作用を有し、 全身の血流量増加をもたらす。 ③気管支の一過性および持続性 収縮を抑制することから、 気道抵抗の低下をおこし肺換気の効率増加をもたらす、 と考えられる。 すなわち、 本発明に係る組成物には、 強心作用、 降圧作用及び鎮 咳作用があることが科学的データから確認された。
実施例 3
製造例 1で製造した冬虫夏草菌糸体の熱水抽出物 （凍結乾燥品） を、 ラットを 用いて水浸拘束ストレス潰瘍試験を行い、 抗ストレス作用について検討した。 •使用動物
Sprague-Dawley系雄性ラット （日本チャールズ ' リバ一） を 5週令で購入し、 約 1週間の予備飼育を行った後、 6週令で使用した。
•投与方法
冬虫夏草熱水抽出物を、 5 OmgZmlの濃度に注射用蒸留水に溶解した後、 おお よその一日使用量分ずつに分注し、 凍結して保存した （一 20°C) 。 使用時、 室 温で融解して使用した。 control群には注射用蒸留水を使用した。 投与は、 ラッ ト用金属胃ゾンデを用いて経口投与を行った。 投与用量、 投与液量及び投与スケ ジュールは、 表 4中に示した。 投与液量は最新の体重より算出し、 投与は原則と して午前 9時〜 12時に行った。 表 4 群 投与用量 投与液量 投与スケジュ、ール 2) 動物数
(mg/kg/day) (ml/kg/day) (匹） control 一 1) 4 day 0-4、 7- ■11 5
100 2 day 0-4、 7- 11 5
200 4 day 0-4、 7- •11 5
1 ) control群には、 注射用蒸留水を 4 ml/kg/dayの液量で投与した。
2 ) 投与開始日を day 0とした。
'水浸拘束ストレス潰瘍試験 （ストレス負荷は day 10-11、 overnight)
水浸拘束ストレスをかける約 1 2時間前より、 ラッ卜は絶食させた。 絶食後、 ラットをストレスケージに入れ、 剣上突起の下まで水に浸けた。 水浸拘束時間は、 1 5時間であった。 ストレス負荷終了後、 ラットを麻酔下に屠殺し、 噴門部上部 と十二指腸部を結紮して胃を摘出した。 生理食塩液を胃内に注入後、 胃をホルマ リン液に浸け、 その約 1 5分後に胃を開き、 腺胃に発生した溴瘍の長さを測定し た。 測定後、 胃はホルマリン固定を行い、 病理組織学的検査により次の基準で潰 瘍のスコア一を付け評価した。
スコア一 0 異常なし
1 粘膜上部
2 粘膜固有層
3 粘膜筋板
4 漿膜
結果を図 3及び表 5に示す,
表 5
U leer I ndex
Figure imgf000017_0001
実施例 4
抗疲労作用の指標の一つとして、 冬虫夏草の培養菌糸体熱水抽出物のラッ卜初 代培養肝細胞に対する D N A合成、 タンパク質合成促進作用活性を検討した。 • ゥシ小腸上皮粘膜由来の肝細胞成長因子を含む抽出液の調製及びその特徴 ゥシ小腸上皮粘膜よりメタノール可溶成分を抽出したものは、 ゲル濾過の結果 低分子を主に含んでいるので、 低分子画分 （L MW) と呼ぶ。 一方、 ゥシ小腸上 皮粘膜をメタノールで抽出した残渣を P B Sで抽出したものは、 タンパク性の高 分子を主に含んでいるので、 高分子画分 （HMW) と呼ぶ。
ラット初代培養肝細胞に L MWを加えると、 インスリンの存在下で、 D N A、 タンパク質合成を促進する。 L MWと HMWを組み合わせて加えると、 D NA、 タンパク質合成が HMWの活性の分だけ相加的に上昇する。 すなわち、 L MWが このアツセィ系で生な活性を示し、 HMWは相加的な作用を持つ。 冬虫夏草熱水 抽出物は、 抽出法から低分子画分を含むものであるため、 ラット初代培養肝細胞 を用いて、 1 % HMW及び 1 X 1 0 -7 Mインスリン存在下で冬虫夏草熱水抽出物 を加え、 D N A及びタンパク質合成促進作用を3 H—チミジン及び14 Cーバリン の取り込み量を指標として測定した。
•結果
冬虫夏草菌糸体の熱水抽出物を、 インスリン、 HMW存在下でラット初代培養 肝細胞系に加えた場合、 明らかに D N A、 タンパク質の合成を促進した。 結果を それぞれ図 4一 1及び図 4一 2に示す。 インスリン、 HMWを除いた場合には顕 著な活性は見られなかった。 インスリンのみを加えた場合でも活性は見られない ので、 インスリン及び HMWの存在下で D N A及びタンパク質を合成するものと 思われる。
実施例 5
製造例 1で製造した冬虫夏草 （MF-20008) 菌糸体の熱水抽出物をラットに投与 して、 ラット胃酸分泌量の抑制効果を検討した。
ラットは、 S D系ラット雄 （日本チヤ一ルス ' リバ一株式会社） を 5週令で予 備飼育を 4日間行った後、 一般状態で健康なものを使用した。
冬虫夏草菌糸体熱水抽出物投与群と対照群を設定し、 1群動物数は 4匹とした。 投与検体の調製は、 精製水 (和光純薬工業株式会社： Lot No. YLE9566) で冬虫 夏草菌糸体熱水抽出物を 1 0 0 Dig/mlに溶解し凍結保存したものを用いた。
投与方法は、 精製水、 検体を、 所定濃度の投与液を金属層ゾンデを用いて経口 投与した。 投与時間は毎日午前 9時とし、 1 2日目は幽門結紮直後に十二指腸内 に投与した。 群 投与経路 投与スケジュール
Figure imgf000019_0001
対照群 精製水 経 口 '11日 冬虫夏草 00
44 検 体 2 経 口 '11日 胃液分泌の測定方法は以下のようにして行った。
ラットを 17時間絶食後、 エーテル麻酔下で開腹し、 幽門部を結紮した。 4時 間後に動物を類推脱臼で致死せしめ、 胃を摘出して貯留している胃液を採取した。 胃液を 3， 00 Orpmで 5分間遠沈し、 胃液量 （ml ラット） 、 胃液酸度 (raEq/ 1 ) 及び pHを測定した。 酸度は pHメーターを用い、 0.01N NaOHで pH7. 0ま で滴定した。 また胃液量及び酸度より 1時間当たりの酸排出量 （ Eq lir) を算 出した。 被験物質は幽門結紮直後に十二指腸内に投与した。
結果を図 5に示す。
実施例 6
製造例 1で得た熱水抽出物粉末 100 g、 糖類 150 g、 蜂蜜 15 g、 ァスコ ルビン酸 l g、 クェン酸 0. 5 g、 香料適量に水を加えて lkgとし、 これを 95 °Cで 20分間殺菌し、 10 Omlずつ無菌的にビンに充填して、 飲食品タイプの健 康ドリンクを製造した。
実施例 7
製造例 1で得た熱水抽出物粉末の 20 %水溶液 200 g、 酢酸トコフエロール 5 g、 硝酸チアミン 10 g、 ニコチン酸アミド 20 g、 無水カフェイン 50 g、 安息香酸塩及び香料適量に脱イオン水を加えて 30 Lとし、 殺菌した後 3 Omlず つ無菌的にビンに充填して、 医薬品としての健康ドリンクを製造した。
実施例 8
( 1 ) 製造例 1で製造した物質 50 g
(2) ラクトース 90 g
(3) コンスターチ 29 g
(4) ステアリン酸マグネシウム l g
(1) 、 （2) 及び （3) (但し 17 g) を混合し、 （3) (但し 7 g) から 調製したペーストとともに顆粒化した。 得られた顆粒に （3) (但し 5 g) と (4) を加えてよく混合し、 この混合物を圧縮錠剤機により圧縮して、 1錠あた り有効成分 （1) を 5 Omg含有する錠剤 1000個を製造した。
発明の効果
本発明によって、 天然物由来の安定性がすぐれしかもおだやかな強心作用、 降 圧作用、 鎮咳作用及び抗疲労作用を併有する組成物が、 天然物由来でありながら 培養法を採用することにより安定的且つ工業的に供給される。
規則第 13規則の 2の寄託された微生物への言及 . MF-20008
ィ 当該微生物を寄託した寄託機関の名称及びあて名
名 称 通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所 あて名 〒305 日本国茨城県つくば市東 1丁目 1番 3号
Π ィの寄託機関に寄託した日付
平成 6年 （1994年） 6月 29日
ノヽ ィの寄託機関が寄託について付した寄託番号
FERM BP— 5149

Claims

請 * q∑_
1 . コルジセプス 'シネンシス （Cordyceps sinensis) の培養菌糸体の熱水抽 出を含有してなることを特徴とする組成物。
2 . コルジセプス · シネンシス M F— 2 0 0 0 8 (Cordyceps sinensis F- 20008) を使用することを特徴とする請求項 1に記載の組成物。
3 . 熱水抽出物が、 ±咅養菌糸体を 8 5〜 1 0 0 °C、 好ましくは 9 0〜 9 5 で 熱水抽出してなるものであること、 を特徴とする請求項 1又は請求項 2に記載の 組成物。
4 . 熱水抽出物が、 熱水抽出物自体、 それから抽出残渣を除去した液状部、 そ (れら） の濃縮物、 ペースト状物、 希釈物、 及び 又は乾燥物であること、 を特 徵とする請求項 1〜請求項 3のいずれか 1項に記載の組成物。
5 . 該組成物が医薬品タィプ及び/又は飲食品タイプであることを特徴とする 請求項 1〜請求項 4のいずれか 1項に記載の組成物。
6 . 該組成物が強心剤、 降圧剤、 鎮晐剤又は抗疲労剤であることを特徴とする 請求項 5に記載の医薬品タイプの組成物。
7 . 該組成物が健康ドリンクであることを特徴とする請求項 5に記載の飲食品 タイプの組成物。
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