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WO1996000389A1 - Verfahren zur bestimmung der wirkstoff-freisetzung von festen oder halbfesten darreichungsformen zur anwendung bei mensch und tier - Google Patents

Verfahren zur bestimmung der wirkstoff-freisetzung von festen oder halbfesten darreichungsformen zur anwendung bei mensch und tier Download PDF

Info

Publication number
WO1996000389A1
WO1996000389A1 PCT/EP1995/002269 EP9502269W WO9600389A1 WO 1996000389 A1 WO1996000389 A1 WO 1996000389A1 EP 9502269 W EP9502269 W EP 9502269W WO 9600389 A1 WO9600389 A1 WO 9600389A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
test solution
dosage form
solid
membrane bag
active substance
Prior art date
Application number
PCT/EP1995/002269
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Joel Sinnreich
Original Assignee
Ciba-Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba-Geigy Ag filed Critical Ciba-Geigy Ag
Priority to AU27912/95A priority Critical patent/AU2791295A/en
Publication of WO1996000389A1 publication Critical patent/WO1996000389A1/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/009—Sachets, pouches characterised by the material or function of the envelope
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/15—Medicinal preparations ; Physical properties thereof, e.g. dissolubility

Definitions

  • the invention relates to a method for determining the release of active substance from solid or semi-solid dosage forms for use in humans and animals according to the preamble of claim 1.
  • Dosage forms that are to be used on the human or animal organism must be adapted to the physiological conditions prevailing on or in the living organism, for example on the skin or in the gastrointestinal tract, in order, for example, with regard to their dissolution rate and the release behavior of a pharmacological active ingredient to be optimal on the living Organism and the therapeutic requirements to be coordinated.
  • analysis regulations e.g. "United States Pharmacopoeia XXII, 1990" have been recommended by the authorities, which are based on the real physiological conditions of the living organism and should allow a comparison of the dosage forms.
  • the determination of the dissolution rate and the release of active substance is used, for example, to test different production batches of one dosage form for their similarity.
  • Such analyzes are also used regularly for stability tests of dosage forms depending on the storage period and climatic load
  • the dosage forms intended for use in humans or animals generally do not only consist of the pure active ingredient, but rather they mostly comprise a relatively large amount of fillers and carriers, auxiliaries or binders etc.
  • a method for determining the release of active substance from solid or semi-solid dosage forms for use in humans and animals is to be improved so that the test solution can be analyzed optically reliably and without additional effort. Additional separation stages, filtration or centrifugation steps or other possible cleaning steps should be dispensed with.
  • the solid or semi-solid dosage form to be examined is introduced into a test solution which corresponds to the physiological conditions when the dosage form is administered to the human or animal organism;
  • the dosage form is dissolved in the test solution under controlled conditions, the active ingredient contained in the dosage form being converted into solution;
  • the solid or semi-solid dosage form to be tested is completely covered with a membrane bag that is permeable to the test solution, but which, on the other hand, is water-insoluble components of the dosage form and, if necessary, still essentially retains undissolved active ingredient
  • the membrane bag completely envelops the dosage form to be tested and retains impurities in the membrane bag, but allows a largely unhindered inflow and the outflow of the test liquid or test solution.
  • the active ingredient contained in the dosage form can be converted into solution without hindrance, while the fillers and carriers, auxiliaries or binders are essentially retained in the membrane bag.
  • the membrane bag can be easily removed from the test solution and disposed of. Because the fillers and carriers, auxiliaries or binders contained in the solid or semi-solid dosage form are retained within the membrane bag, this residue can also be checked very easily if necessary.
  • the solid or semi-solid dosage form to be tested is made from a hydrophilic material (for water-soluble drugs) or from a membrane bag lipophilic membrane (for lipophilic active substances) coated This allows the most diverse types of solid or semi-solid dosage forms to be investigated by carefully selecting the covering membrane.
  • Single or multilayer laminates that are porous or teabag-like are used as materials for the membrane bag, for example.
  • the preferred material for the membrane bag is polymeric films, especially films made of cellulose ethers such as methyl or ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl or ethyl hydroxyethyl cellulose, methyl or ethyl hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, polyvinyl acetate, polyvinyl pyrrolidone, or copolymer made from polyacrylonitrile, made from copolymeric, polyacrylonitrile several of the polymers mentioned, for example, from copolymers of acrylic and methacrylic acid esters with a low content of quaternary ammonium groups (such as EUDRAGIT® RL 12.5 or RS 12.5 from Röhm Pharma GmbH, Germany), from mixtures of polyvinylpyrrolidone with polyvinyl alcohol, resins based on phthalic anhydride-polyhydroxy alcohol , Urethanes, polyamides or from polyvinyl alcohol.
  • cellulose ethers such as
  • plasticizers can be added to the film materials. This is particularly advantageous if a test apparatus is used which simulates the peristaltic kneading movements of the gastrointestinal tract.
  • the plasticizer ensures that the membrane bag material has sufficient elasticity that the membrane bag does not burst during the simulated kneading movements.
  • Glycerol polyethylene glycol fatty acid esters such as polyethylene glycol 400 stearate or polyethylene glycol 2000 stearate, triethyl citrate, diethyl phthalate or diethyl sebacate are preferably added as plasticizers.
  • FIG. 2 shows the time course of the release of the active ingredient of the dosage form from FIG. 1 with a membrane bag covering
  • the solid or semi-solid dosage forms are tested in a test solution made of synthetic gastric juice.
  • the test apparatus and test method used for this corresponds, for example, to the "paddle apparatus” or "United States Pharmacopoeia XX ⁇ , 1990", pages 1577-1583 "Paddle method”.
  • a sample identical to the solid dosage form according to Example 1 is first completely encased and sealed with a membrane bag made of polyvinyl alcohol (Moviol 28/99 from Hoechst, Germany) and then the membrane bag with the solid dosage form is added to the test solution and directly via optical Absorption measurement determines the active substance concentration in the test solution, that is, extractions or filtrations are omitted before the actual measurement process, since the test solution remains clear.
  • the results of the measurement are shown in FIG. 2.
  • Curve C therein shows the active substance release in percent.
  • the bar chart display shows the actually measured concentration.
  • a squeeze containing 25 mg of active ingredient and 120 mg of polyethylene glycol stearate is placed in a test solution made of synthetic gastric juice. A cloudy mixture with excessive UV extinction is formed. An optical absorption measurement to determine the active substance concentration in the test solution is not possible.
  • a squeeze according to Example 3 is first enveloped and sealed with a membrane bag made of polyvinyl alcohol.
  • the membrane bag with the dosage form contained therein is used in synthetic gastric juice.
  • the test solution remains clear and is subjected directly to an optical absorption measurement in order to determine the active ingredient concentration in the test solution over time ( one measurement every two hours).
  • the material release curves of three such samples are designated D, E and F.
  • the curve shape corresponds qualitatively to the curve shapes from FIGS. 1 and 2.
  • the membrane bag completely envelops the dosage form to be tested and retains impurities in the membrane bag, but allows a largely unimpeded inflow and the outflow of the test liquid or the test solution.
  • the active ingredient contained in the dosage form can be converted into solution without hindrance, while the fillers and carriers, auxiliaries or binders are essentially retained in the membrane bag.
  • the concentration of the released active ingredient in the test solution can be determined directly, lengthy filtration, extractions and chromatographic preparation of the test solution are unnecessary.
  • the test equipment remains free and free from grease or other water-insoluble substances.
  • the membrane bag can be easily removed from the test solution and disposed of. Because the fillers and carriers, auxiliaries or binders contained in the solid or semi-solid dosage form are retained within the membrane bag, this residue can also be checked very easily if necessary.

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Abstract

Es ist ein Verfahren zur Bestimmung der Wirkstoff-Freisetzung von Darreichungsformen zur Anwendung bei Mensch und Tier beschrieben, bei dem die zu untersuchende Darreichungsform in eine Prüflösung eingebracht wird, welche den physiologischen Gegebenheiten bei der Verabreichung der Darreichungsform an den menschlichen oder tierischen Organismus entspricht; die Darreichungsform unter kontrollierten Bedingungen in der Prüflösung aufgelöst wird, wobei der in der Darreichungsform enthaltene Wirkstoff in Lösung übergeführt wird; die den gelösten Wirkstoff enthaltende Prüflösung in bestimmten Zeitintervallen einer Analyse, vorzugsweise einer optischen Absorptionsmessung, unterzogen wird, um die zu bestimmten Zeitpunkten in einem bestimmten Volumen der Prüflösung enthaltene Wirkstoff-Konzentration zu bestimmen; die zu prüfende Darreichungsform wird vollständig mit einem Membranbeutel umhüllt, der gegenüber der Prüflösung durchlässig ist, der aber andererseits wasserunlösliche Bestandteile der Darreichungsform und gegebenenfalls noch ungelösten Wirkstoff im wesentlichen zurückhält.

Description

Verfahren zur Bestimmung der Wirkstoff-Freisetzung von festen oder halbfesten Darreichungsformen zur Anwendung bei Mensch und Tier
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bestimmung der Wirkstoff-Freisetzung von festen oder halbfesten Darreichungsformen zur Anwendung bei Mensch und Tier gemäss Oberbegriff des Patentanspruchs 1.
Darreichungsformen, die am menschlichen oder am tierischen Organismus angewendet werden sollen, müssen den am oder im lebenden Organismus, beispielsweise auf der Haut oder im Gastrointestinaltrakt, herschenden physiologischen Verhältnissen angepasst sein, um beispielsweise hinsichtlich ihrer Auflösungsgeschwindigkeit und des Freisetzungsverhaltens eines pharmakologischen Wirkstoffes optimal auf den lebenden Organismus und die therapeutischen Erfordernisse abgestimmt zu sein. Zu diesem Zweck sind vielfach von behördlicher Seite Analyse Vorschriften (z.B. "United States Pharmacopoeia XXII, 1990") empfohlen worden, die den realen physiologischen Verhältnissen des lebenden Organismus möglichst nachempfunden sind und einen Vergleich der Darreichungsformen erlauben sollen. Die Bestimmung der Auflösungsgeschwindigkeit und der Wirkstoff-Freisetzung wird beispielsweise eingesetzt, um unterschiedliche Produktionslose einer Darreichungsform auf ihre Gleichartigkeit hin zu prüfen. Auch für Stabilitätsprüfungen von Darreichungsformen in Abhängigkeit von Lagerungsdauer und klimatischer Belastung werden derartige Analysen regelmässig verwendet
Zur Bestimmung der Wirkstoff-Freisetzung werden feste oder halbfeste Darreichungsformen in eine den physiologischen Gegebenheiten angepasste Umgebung, beispielsweise bei Simulation des Gastrointestinaltraktes in Magen- oder Darmflüssigkeit, eingebracht, in welcher der in der Darreichungsform enthaltene pharmakologische Wirkstoff in Lösung übergeführt wird. Danach wird die Änderung der Wirkstoffkonzentration über die Zeit bestimmt und aufgezeichnet. Die Bestimmung der Wirkstoffkonzentration erfolgt üblicherweise über eine Messung des optischen Absorptionsverhaltens der Lösung. In der "United States Pharmacopoeia XXII, 1990", Seiten 1577-1583 sind Methoden und Vorrichtungen beschrieben, mit denen die geschilderte Bestimmung der Wirkstoffkonzentration beispielsweise durchführbar ist.
Während die Bestimmung der Wirkstoffkonzentration in Lösungen theoretisch relativ einfach zu bewerkstelligen ist, ergeben sich in der Praxis bei vielen festen und halbfesten Darreichungsformen zum Teil gravierende Probleme. Die zur Anwendung bei Mensch oder Tier bestimmten Darreichungsformen bestehen in der Regel nicht nur aus dem reinen Wirkstoff, sondern vielmehr umfassen sie meist eine relativ grosse Menge an Füll- und Trägerstoffen, Hilfsstoffen oder Bindemitteln etc. Diese im folgenden gesamthaft als Hilfsstoffe bezeichneten Stoffe können bei einer festen Darreichungsform, beispielsweise bei einer Tablette, grosse Mengen an Stärke (desintegrant), modifizierter Stärke, beispielsweise Carboxymethylstärke oder Natriumstärkeglykolat, oder an Ionenaustauschern, Acrylaten, Acryl-derivaten und Copolymerisaten, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Talk, Calciumcarbonat, Calciumssulfat, modifizierte Zellulose, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose (z.B. Nymcel® der Firma Nyma, Nijmegen, Niederlande) oder Siliciumoxid sein, welche beim Zerfallen der Tablette zu einer Trübung der Prüflösung beitragen. Die in der Prüflösung enthaltenen festen Schwebstoffe stören die optische Absoptionsmessung und müssen daher vor der Messung beispielsweise durch wiederholte Filtration oder durch Zentrifugieren entfernt werden.
Andere feste oder halbfeste Darreichungsformen geben bei ihrer Auflösung beispielsweise fett- oder wachsartige oder ölige Hilfsstoffe frei. Diese können in der Püflösung Emulsionen bilden, welche die Prüf lösung eintrüben können und nur sehr schwer wieder zu beseitigen sind. Bei halbfesten Darreichungsformen, beispielsweise bei Suppositorien, ist der Wirkstoff in eine fettartige Masse eingebettet. Beim Zerfall der Darreichungsform (des Suppositoriums) kann es zu einer Trübung oder zu Phasentrennungen in der Prüflösung kommen, welche eine Bestimmung der Wirkstoff-Freisetzung erschweren oder gar verunmöglichen. Die Aufbereitung der Prüflösung vor der eingentlichen Messung bedingt einen zusätzlichen apparativen, zeitlichen und auch personellen Aufwand. Ausserdem müssen die Extraktionsapparaturen, die Filtrations- oder Zentrifugiereinrichtungen oder die verwendeten Durchflusszellen nach ihrem Einsatz jedesmal wieder sorgfältig gereinigt werden. Aufgabe der Erfindung ist es, diesen Nachteilen der Prüfverfahren des Standes der Technik abzuhelfen. Insbesondere soll ein Verfahren zur Bestimmung der Wirkstoff-Freisetzung von festen oder halbfesten Darreichungsformen zur Anwendung bei Mensch und Tier dahingehend verbessert Werden, dass die Prüflösung zuverlässig und ohne zusätzlichen Aufwand optisch analysiert werden kann. Auf zusätzliche Trennstufen, Filtrations- oder Zentrifugierschritte oder andere allfällige Reinigungsschritte soll verzichtet werden können.
Die Lösung dieser Aufgaben erfolgt erfindungsgemäss durch ein Verfahren zur Bestimmung der Wirkstoff-Freisetzung von festen oder halbfesten Darreichungsformen zur Anwendung bei Mensch und Tier, welches die im Kennzeichen des Patentanspruchs 1 angeführten Verfahrensschritte umfasst. Besonders bevorzugte Varianten der Verfahrensführung sind Gegenstand der abhängigen Patentansprüche. Das erfϊndungsgemässe Verfahren zur Bestimmung der Wirkstoff-Freisetzung von festen oder halbfesten Darreichungsformen zur Anwendung bei Mensch und Tier weist insbesondere die folgenden Verfahrensschritte auf:
- die zu untersuchende feste oder halbfeste Darreichungsform wird in eine Prüflösung eingebracht, welche den physiologischen Gegebenheiten bei der Verabreichung der Darreichungsform an den menschlichen oder tierischen Organismus entspricht;
- die Darreichungsform wird unter kontrollierten Bedingungen in der Prüflösung aufgelöst, wobei der in der Darreichungsform enthaltene Wirkstoff in Lösung übergeführt wird;
- die den gelösten Wirkstoff enthaltende Prüflösung wind in bestimmten Zeitintervallen einer Analyse, vorzugsweise einer optischen Absoprtionsmessung, unterzogen, wordurch die zu bestimmten Zeitpunkten in einem bestimmten Volumen der Prüf lösung enthaltene Wirkstoff-Konzentration bestimmt wird;
- um zu verhindern, dass die Messung beeinträchtigende Verunreinigungen, insbesondere Trübungen, in die Prüflösung gelangen, wird die zu prüfende feste oder halbfeste Darreichungsform vollständig mit einem Membranbeutel umhüllt, der gegenüber der Prüflösung durchlässig ist, der aber andererseits wasserunlösliche Bestandteile der Darreichungsform und gegebenenfalls noch ungelösten Wirkstoff im wesentlichen zurückhält Der Membranbeutel umhüllt die zu prüfende Darreichungsform vollständig und hält Verunreinigungen im Membranbeutel zurück, erlaubt aber einen weitgehend ungehinderten Zustrom und das Abströmen der Prüfflüssigkeit bzw. der Prüflösung. Der in der Darreichungsform enthaltene Wirkstoff kann ungehindert in Lösung übergeführt werden, während die Füll- und Trägerstoffe, Hilfsstoffe oder Bindemittel im wesentlichen im Membranbeutel zurückgehalten werden. Dadurch kann die Konzentration des freigesetzten Wirkstoffes in der Prüflösung unmittelbar bestimmt werden. Langwierige Filtrationen, Extraktionen, chromatografische Aufbereitungen der Prüflösung erübrigen sich. Die Prüf apparatur bleibt frei und unbelastet von Fetten oder sonstigen wasserunlöslichen Stoffen. Am Ende der Messung kann der Membranbeutel sehr einfach aus der Prüflösung entnommen und entsorgt werden. Dadurch, dass die in der festen oder halbfesten Darreichungsform enthaltenen Füll- und Trägerstoffe, Hilfsstoffe oder Bindemittel innerhalb des Membranbeutels zurückgehalten werden, kann überdies dieser Rückstand bei Bedarf sehr einfach geprüft werden.
Je nachdem, ob das Wirkstofif-Freisetzungsverhalten für wasserlösliche Wirkstoffe in einer wässrigen Prüflösung oder für lipophile Wirkstoffe in einem lipophilen Prüfmedium untersucht werden soll, wird die zu prüfende feste oder halbfeste Darreichungsform mit einem Membranbeutel aus einem hydrophilen Material (für wasserlösliche Wirkstoffe) oder aus einer lipophilen Membran (für lipophile Wirkstoffe) umhüllt Dies erlaubt es, durch gezielte Wahl der Umhüllungsmebran die verschiedensten Arten von festen oder halbfesten Darreichungsformen zu untersuchen. Als Materialien für den Membranbeutel werden beispielsweise ein- oder mehrschichtige Laminate eingesetzt, die porös oder teebeutelartig dicht sind.
Bevorzugt werden bei wässerlöslichen Wirkstoffen als Material des Membranbeutels polymere Folien, vor allem Folien aus Celluloseäther wie Methyl- oder Äthylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methyl- oder Äthylhydroxyäthylcellulose, Methyl- oder Äthylhydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylacetat, Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylnitril, aus Copolymeren, Cokondensaten oder Polymergemischen aus mehreren der beispielsweise genannten Polymere, aus Copolymerisaten aus Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem geringen Gehalt an quartären Ammoniumgruppen (wie z.B. EUDRAGIT® RL 12.5 oder RS 12.5 der Röhm Pharma GmbH, Deutschland), aus Mischungen von Polyvinylpyrrolidon mit Polyvinylalkohol, Harzen auf Phthalsäureanhydrid-Polyhydroxyalkoholbasis, Urethane, Polyamide oder aus Polyvinylalkohol. Diese Materialien sind insbesondere bekannt dafür, dass sie für Körperflüssigkeit (z.B. Magen- oder Darmflüssigkeit) eine sehr gute Durchlässigkeit aufweisen.
Besonders bevorzugt ist hochverseifter Polyvinylalkohol mit einem Hydrolysegrad höher als 92%, beispielsweise MOWIOL der 98-er Reihe der Firma Hoechst, Deutschland.
Den Folienmaterialien können weitere Hilfsstoffe, insbesondere Weichmacher beigefügt werden. Dies ist insbesondere dann von Vorteil, wenn eine Prüfapparatur verwendet wird, welche die peristaltischen Knetbewegungen des Gastrointestinaltraktes simuliert Durch die Weichmacher wird erreicht, dass das Membranbeutelmaterial eine ausreichende Elastizität aufweist, dass der Membranbeutel bei den simulierten Knetbewegungen nicht platzt.
Vorzugsweise werden als Weichmacher Glycerin, Polyäthylenglykol-Fettsäureester wie Polyäthylenglykol-400-stearat oder Polyäthylenglykol-2000-stearat, Triäthylcitrat, Diäthylphthalat oder Diäthylsebacat beigefügt.
Die Schichtdicke des Membranbeutels wird zu etwa 5 μm bis etwa 1000 μm, bevorzugt etwa 20 μm bis etwa 200 μm, gewählt Dadurch ist gewährleistet, dass der Membranbeutel eine ausreichende Festigkeit aufweist, um beim Manipulieren nicht beschädigt zu werden. Andererseits ist die Schichtdicke derart gewählt, dass die Durchlässigkeit gegenüber der Probelösung nicht oder nur unwesentlich beeinträchtigt ist Die gewählte Schichtdicke erlaubt auch ein einfaches Versschliessen des Membranbeutels, nachdem eine Darreichungsform damit umhüllt worden ist Als Verschlussformen kommen je nach Materialart und Schichtdicke des des Membranbeutels Verschnüren, Versiegeln, Verklammern, Verkleben, Falten usw. in Frage.
Der Probelösungsaustausch von ausserhalb und innerhalb des Membranbeutels wird bevorzugt noch dadurch beeinflusst, dass der Prüfflüssigkeit Zusätze, wie Salze und/oder Enzyme und/oder Netzmittel, vorzugsweise pH- Wert verändernde Zusätze, zugegeben werden. Im folgenden wird die Erfindung unter Bezugnahme auf Beispiele und die zugehörigen Diagramme näher erläutert. Die Diagramme zeigen:
Fig.1 den Zeitverlauf der Wirkstoff-Freisetzung einer ersten festen
Darreichungsform ohne Membranbeutel-Urnhüllung,
Fig. 2 den Zeitverlauf der Wirkstoff-Freisetzung der Darreichungsform aus Fig. 1 mit Membranbeutel-Umhüllung, und
Fig. 3 W lötoff-Freisetzungskurven mehrerer Proben einer halbfesten
Darreichungsform und entsprechender Placebos.
Bei allen Beispielen werden die festen oder halbfesten Darreichungsformen in einer Prüflösung aus synthetischem Magensaft geprüft Die dafür eingesetzte Prüfapparatur bzw. Prüfmethode entspricht beispielsweise der in der "United States Pharmacopoeia XXπ, 1990", Seiten 1577-1583 vorgeschlagenen "Paddel-Apparatur" bzw. der "Paddel-Methode".
Beispiel 1
In einem ersten Versuch wird das Wirkstoff-Freisetzungsverhalten einer 25 mg Wirkstoff enthaltenden festen Darreichungsform untersucht, die unmittelbar, ohne Umhüllung, in die Prüflösung eingebracht wird. Die Prüflösung enthaltenen Triibungskomponenten werden abgetrennt, und danach wird in relgelmässigen Zeitintervallen von beispielsweise einer Stunde über optische Absorotionsmessung die Wiikstofrkonzentration in der Prüflösung bestimmt Die Wirkstoff-Freisetzungskurve über die Zeit ist in Fig. 1 dargestellt Die Kurven A und B beziehen sich dabei auf zwei weitgehend identische Proben der festen Darreichungsform.
Beispiel 2
Eine zu der festen Darreichungsform gemäss Beispiel 1 identische Probe wird zunächst vollständig mit einem Membranbeutel aus Polyvinylalkohol (Moviol 28/99 der Firma Hoechst, Deutschland) umhüllt und versiegelt Danach wird der Membranbeutel mit der festen Darreichungsform in die Prüflösung gegeben und direkt über optische Absorptionsmessung die Wirkstoffkonzentration in der Prüflösung bestimmt, das heisst dass Extraktionen oder Filtrationen vor dem eigentlichen Messvorgang entfallen, da die Prüflösung klar bleibt Die Ergebnisse der Messung sind in Fig. 2 dargestellt Die Kurve C gibt darin die Wirkstoff-Freisetzung in Prozenten an. Die Balkendiagrammdarstellung zeigt die effektiv gemessene Konzentration an.
Ein Vergleich der Wirkstoff-Freisetzungskurven in Fig. 1 und Fig. 2 macht deutlich, dass die Umhüllung der festen Darreichungsform mit einem Membranbeutel, der für die Prüflösung (mit und ohne gelösten Wirkstoff) durchlässig ist, die Hilfstoffe der Darreichungsform aber zurückhält, am qualitativen Wirkstoff-Freisetzungs verhalten nichts ändert. Allenfalls ist ein geringfügiger Verzögerungseffekt feststellbar.
Beispiel 3
Ein Pressung enthaltend 25 mg Wirkstoff und 120 mg Polyäthylenglykolstearat wird in eine Prüflösung aus synthetischem Magensaft eingesetzt Es entsteht eine trübe Mischung mit überhöhter UV-Extinktion. Eine optische Absorptionsmessung zur Bestimmung der Wirkstoffkonzentration in der Prüflösung ist nicht möglich.
Beispiel 4
Ein Pressung gemäss Beispiel 3 wird zunächst mit einem Membranbeutel aus Polyvinylalkohol umhüllt und versiegelt Der Membranbeutel mit der darin enthaltenen Darreichungsform wird in synthetischen Magensaft eingesetzt Die Prüflösung bleibt klar und wird direkt einer optischen Absorptionsmessung unterzogen, um die Wirkstoff konzentration in der Prüflösung über die Zeit (eine Messung alle zwei Stunden) zu bestimmen. In Fig. 3 sind die W kstoff-Freisetzungskurven von drei derartigen Proben mit D, E und F bezeichnet Der Kurvenverlauf entspricht qualitativ den Kurvenverläufen aus den Figs. 1 und 2.
Beispiel 5
Zum Vergleich mit den Ergebnissen aus Beispiel 4 wird ein Placeboprcssling zunächst mit einem Membranbeutel aus Polyvinylalkohol umhüllt und versiegelt Der Membranbeutel mit dem darin enthaltenen Placebopressling wird in synthetischen Magensaft eingesetzt Die Prüflösung bleibt klar und wird direkt einer optischen Absorptionsmessung unterzogen. Die Messkurven für zwei Placebo-Proben sind in Fig. 3 mit G, H und bezeichnet. Die ab 6 Stunden registrierte geringe "Wirkstoffkonzentration" ist auf ein geringfügiges Austreten von Hilfsstoffen durch den Membranbeutel zurückzuführen. Dennoch ist klar ersichtlich, dass mit dem erfindungsgemässen Verfahren auch bei Darreichungsformen mit fetthaltigen Hilfsstoffen das Wirkstoff-Freisetzungsverhalten ohne aufwendige Reinigungs- und Abtrennverfahren für die Hilfsstoffe reproduzierbar bestimmt werden kann.
Der Membranbeutel umhüllt die zu prüfende Darreichungsform vollständig und hält Verunreinigungen im Membranbeutel zurück, erlaubt aber einen weitgehend ungehinderten Zustrom und das Abströmen der Prüfflüssigkeit bzw. der Prüflösung. Der in der Darreichungsform enthaltene Wirkstoff kann ungehindert in Lösung übergeführt werden, während die Füll- und Trägerstoffe, Hilfsstoffe oder Bindemittel im wesentlichen im Membranbeutel zurückgehalten wenden. Dadurch kann die Konzentration des freigesetzten Wirkstoffes in der Prüflösung unmittelbar bestimmt werden, langwierige Filtrationen, Extraktionen, chromatografische Aufbereitungen der Prüflösung erübrigen sich. Die Prüfapparatur bleibt frei und unbelastet von Fetten oder sonstigen wasserunlöslichen Stoffen. Am Ende der Messung kann der Membranbeutel sehr einfach aus der Prüflösung entoommen und entsorgt werden. Dadurch, dass die in der festen oder halbfesten Darreichungsform enthaltenen Füll- und Trägerstoffe, Hilfsstoffe oder Bindemittel innerhalb des Membranbeutels zurückgehalten werden, kann überdies dieser Rückstand bei Bedarf sehr einfach geprüft werden.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Bestimmung der Wirkstoff-Freisetzung von festen oder halbfesten Darreichungsformen zur Anwendung bei Mensch und Tier, bei dem
- die zu untersuchende Darreichungsform in eine Prüflösung eingebracht wird, welche den physiologischen Gegebenheiten bei der Verabreichung der Darreichungsform an den menschlichen oder tierischen Organismus entspricht,
- die Darreichungsform unter kontrollierten Bedingungen in der Prüflösung aufgelöst wird, wobei der in der Darreichungsform enthaltene Wirkstoff in Lösung übergeführt wird,
- die den gelösten Wirkstoff enthaltende Prüflösung in bestimmten Zeilintervallen einer Analyse, vorzugsweise einer optischen Absoprtionsmessung, unterzogen wird, wodurch die zu bestimmten Zeitpunkten in einem bestimmten Volumen der Prüflösung enthaltene Wirkstoff-Konzentration bestimmt wird, dadurch gekennzeichnet, dass
- die zu prüfende feste oder halbfeste Darreichungsform vollständig mit einem Membranbeutel umhüllt wird, der gegenüber der Prüflösung durchlässig ist, der aber andererseits wasserunlösliche Bestandteile der Darreichungsfoπn und gegebenenfalls noch ungelösten Wirkstoff im wesentlichen zurückhält, welche Komponenten die Messung beeinträchtigen und insbesondere Trübungen in der Prüf lösung verursachen können.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die zu prüfende Darreichungsform mit einem Membranbeutel aus einem hydrophilen Material umhüllt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Material des Membranbeutels hydrophile polymere Folien gewählt werden.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Folien ein- oder mehrschichtige Laminate eingesetzt werden, die porös oder teebeutelartig dicht sind.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass Folien aus Celluloseäther wie Methyl- oder Äthylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methyl- oder Äthylhydroxyäthylcellulose, Methyl- oder Äthylhydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylacetat, Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylnitril, aus Copolymeren, Cokondensaten oder Polymergemischen aus mehreren der beispielsweise genannten Polymere, aus Copolymerisaten aus Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem geringen Gehalt an quartären Ammoniumgruppen (wie z.B. EUDRAGIT® RL 12.5 oder RS 12.5 der Röhm Pharma GmbH, Deutschland), aus Mischungen von Polyvinylpyrrolidon mit Polyvinylalkohol, Harzen auf Phthalsäureanhydrid-Polyhydroxyalkoholbasis, Urethane, Polyamide oder aus Polyvinylalkohol gewählt werden.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass hochverseifter Polyvinylalkohol mit einem Hydrolysegrad höher als 92% verwendet wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass den Folienmaterialien Hilfsstoffe, insbesondere Weichmacher beigefügt weiden.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Weichmacher Glycerin, Polyäthylenglykol-Fettsäureester wie Polyäthylenglykol-400-stearat oder Polyäthylenglykol-2000-stearat, Triäthylcitrat, Diäthylphthalat oder Diäthylsebacat beigefügt weiden.
9. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Schichtdicke des Membranbeutels zu etwa 5 μm bis etwa 1000 μm, bevoizugt etwa 20 μm bis etwa 200 μm, gewählt wird.
10. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Transport der Prüflösung durch den Membranbeutel mit Hilfe von Zusätzen in der Prüfflüssigkeit beeinflusst wird.
11. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Prüflösung Salze und/oder Enzyme und/oder Netzmittel, vorzugsweise pH- Wert verändernde Zusätze, zugegeben werden.
12. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die in den Membranbeutel eingeschlossene Darreichungsform in der Prüflösung einer simulierten peristaltischen Knetbewegung ausgesetzt wird.
PCT/EP1995/002269 1994-06-24 1995-06-12 Verfahren zur bestimmung der wirkstoff-freisetzung von festen oder halbfesten darreichungsformen zur anwendung bei mensch und tier WO1996000389A1 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
AU27912/95A AU2791295A (en) 1994-06-24 1995-06-12 Method of determining the amount of active substance released from solid or semi-solid preparations administered to humans or animals

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH2030/94-0 1994-06-24
CH203094 1994-06-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1996000389A1 true WO1996000389A1 (de) 1996-01-04

Family

ID=4224287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1995/002269 WO1996000389A1 (de) 1994-06-24 1995-06-12 Verfahren zur bestimmung der wirkstoff-freisetzung von festen oder halbfesten darreichungsformen zur anwendung bei mensch und tier

Country Status (2)

Country Link
AU (1) AU2791295A (de)
WO (1) WO1996000389A1 (de)

Citations (7)

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