WO1996000217A1

WO1996000217A1 - Optically active quinolinecarboxylic acid derivative and process for producing the same

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Publication number: WO1996000217A1
Application number: PCT/JP1995/001255
Authority: WO
Inventors: Jun Segawa; Masato Matsuoka; Isao Amimoto
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1994-06-27
Filing date: 1995-06-23
Publication date: 1996-01-04
Anticipated expiration: 1996-12-27
Also published as: EP0768303A1; EP0768303A4

Description

明

光学活性なキノリンカルボン酸誘導体及びその製造法技術分野

本発明は、抗菌剤として有用な光学活性なチアゼトキノリンカルボン酸誘導体（例、特開平 3-218383号公報等）を製造するために有用な中間体及びその製造法に関する。

背景技術

本発明者らは、抗菌剤として有用な光学活性なチアゼトキノリンカルボン酸誘導体を製造するための重要な中間体である光学活性な 6-フルオロー 7-置換- 4一ォキソ -4H -【1 , 3]チアゼト【3, 2— a ]キノリン- 3—力ルボン酸アルキルエステル誘導体〔 I V〕

[IV]

(式中の R ¹ 、 R ^a 、 R，、 Xの定義は後記。 *は不斉炭素を表す）を得るために、光学活性な 2-(1—クロロ- 2—ァシルォキシェチル） ,チォー 6-フルォ口- 7 -置換- 4一アジルォキシキノリン -3—カルボン酸ェチルエステル誘導体を創製し、先に出願した（W0 94/14819) 。この化合物は、不斉炭素を一つ有する化合物であって、酵素法により分離されたが、酵素法による光学活性体の分離には、大量処理がむずかしい、収率が低い、工程が長い等の欠点があった。

発明の開示本発明者らは、光学活性な 6-フルオロー 7-置換- 4一ォキソ -4 H—

[ 1， 3]チアゼト [3, 2— a】キノリン- 3—力ルボン酸アルキルエステル誘導体〔 I V〕の有用性に注目し、その中間体であってェチルチオ基のェチルの 2位が置換されていてもよい光学活性な 2- (1—クロ口 (-2-置換〉ェチル）チォー 6-フルオロー 7-置換- 4ーァシルォキシキノリン -3 -カルボン酸アルキルエステル誘導体を製造する方法の欠点を克服すベく新規かつ有利な製造法の開発に努めてきた。

本発明の目的は、光学活性な 2-(1—クロ口（-2-置換）ェチル）チォー 6-フルオロー 7-置換- 4ーァシルォキシキノリン -3 -カルボン酸アルキルエステル誘導体及びその製造法を提供することにある。本発明者らは、種々の製法を検討する過程において、 2-(-2- 換 ) ェチル）チォー 6-フルオロー 7-置換- 4一ヒドロキシキノリン -3— カルボン酸アルキルエステル誘導体の 4位にキラルな置換基を導入し、銃いて 2位のェチル基を塩素化した後、適当な方法により分雜することにより、効率よく、 4位にキラルな置換基を有する光学活性な 2-(1—クロ口（-2-S換）ェチル）チォー 6-フルオロー 7-置換- 4 ーァシルォキシキノリン -3—力ルボン酸アルキルエステル誘導体を大量に容易に製造できることを見いだした。

本発明は、次の一般式（ I a〕及び〔 I b〕

〔式中、 R ¹ は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ァリールォキシ、ァシルォキシを表す。 R² は、水素、アルキル、アルコキシ、ァミノ又はハロゲンを表す。 R³ は、アルキルを表す。

R⁴ は、キラルなァシルを表す。 Xは、ハロゲン、置換若しくは無換の環状アミノ又はフエニルを表す。〕で表される光学活性なキノリンカルボン酸誘導体に関する。

更には、本発明は、次の一般式（ 1 1 1〕

(式中、 R' 、 R' 、 R 3 及び Xは、前記と同じ〕で表される化合物にキラルなカルボン酸若しくはアミノ酸を反応させるか、又はこれらの反応性誘導体を反応させ、得られた一般式〔 I I〕

(式中、 R，、 R' 、 R^a 、 R⁴ 及び Xは、前記と同じ〕で表される化合物に塩素化剤を反応させて生成したジァステレオマーの混合物 U〕

(式中、 R¹ 、 R² 、 R^a 、 R* 及び Xは、前記と同じ〕から各ジァステレオマーを分離して一般式〔 I a〕又は〔 I b〕

(式中、 R ¹ 、 R² 、 R³ 、 R* 及び Xは、前記と同じ〕で表される光学活性なキノリンカルボン酸誘導体を製造する方法である。本発明の特徴は、一般式〔 I I I〕で表される化合物にキラルなカルボン酸若しくはアミノ酸又はこれらの反応性誘導体を反応させてキラルな置換基を導入し、次いで塩素化して二つめの不斉崁素を形成させて得られたジァステレオマーを分割することにある。

以下、本発明を詳述する。

一般式〔 I〕〜〔 I V〕において、 R' 、 R² 、 Xで示されるハロゲンとしては、例えば、フッ素、塩素、臭素等を举げることがでさる ₀

R ¹ 、 R² として示されるアルコキシとしては、直鎖状又は分枝鎖状の素数 1 4の低极アルコキシが好ましく、例えば、メトキシ、エトキシ、 n-プロボキシ、ィ 'ノブロボキシ、 n-ブトキシ、イソプトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ等を挙げることができる。 R ¹ として示されるァリールォキシのァリールとしては、崁素数 6〜10のァリールが好ましく、例えば、無置換又はハロゲン若しくはアルコキシで置換されたフエニル、 α—ナフチル又は β —十フチルを举げることができる。かかるハロゲン及びアルコキシとしては前記のものを挙げることができる。

R ' として示されるァシルォキシのァシルとしては、炭素数 1〜 4のァシルが好ましく、例えば、ホルミル、ァセチル、プロピオ二ル、プチリルを挙げることができる。

R ⁸ 、 R ³ として示されるアルキルとしては直鎖状又は分技鎖状の崁素数 1〜 4のものが好ましく、例えば、メチル、チル、 η-ブ口ビル、イソブロピル、 η-ブチル、イソプチル、 sec-プチル、 ter t—ブチル等を挙げることができる。

R ⁴ として示されるキラルなァシルとしては、不斉炭素を有しているものであればよく、分技状のアルキルカルボニル、分技状のァラルキルカルボニル、アミノ酸残基等を用いることができる。アミノ酸残基の場合は、反応に支障が無いようにァミノ基が保護されたものを用いる。かかるキラルなァシルとしては、例えば、 2-フエ二ルブロピオニル、 2-メトキシ -2—フ t二ルァセチル、 0-ベンジルラクトイル、 N-ベンジルォキシカルボニル -D—フェニルグリシル、 N- ベンジルォキシカルボニル -Lーァラニル、 N-ベンゾィル -L一プロリル、 N-ベンゾィル -Lーァラニル、 N-メトキシカルボニル -D—グリシル、 2-ァセトキシ -2—フ Λ二ルテセチル、 2-メチルオタ夕ノィル等を举げることができる。なかんずく、 2-フ X二ルブロピオニル、 2- メトキシ -2—フニルァセチルのような 2位に不斉素を有するものが好ましい。

Xとして表される環状アミノ基としては、 4〜8員環のもので、さらに構成原子として窒素、酸素又は硫黄原子を含んでいてもよい。かかる環状ァミノとしては、例えば、卜ァゼチジニル、 1 -ピロリジニル、ピペリジノ、アゼピニル、 1 -ァゾシニル、 1 -ピぺラジュル、 1 -ホモピペラジニル、 1-ピロリニル、モルホリノ、チォ乇ルホリノ、 3, 7-ジァザビシクロ [3. 3. 0】ォクタ- 1 (5) -ェン -3—ィル、 4， 7-ジァザスピロ [2. 5 ]ォクテン- 7—ィル、 7-ァミノ - 5—ァザスピロ [2. 4] ヘプタン- 5—ィル基等を挙げることができる。環状アミノ基は、一つ以上の置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ァシル、ァミノ、ヒドロキシ又は（5-メチル -2-ォキソ -1 , 3—ジォキソール -4一ィル）メチルを挙げることができる。かかる置換基に含まれるアルキル又はァシルは前記のものを举げることできる。とりわけ、置換又は無置換のピロリジニル及びピペラジニルが好ましい。

Xとして表されるフ：エルが置換されている場合、かかる置換基としては、ァミノ、アルキルアミノ、ァミノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はァシルを挙げることができる。かかる置換基に含まれるアルキル又はアルコキシは、前記のものを举げることができる。ァシルとしては、前記したァシルォキシのァシルと同じものを挙げることができる。

本発明は、例えば、次の反応式により実施し、光学活性な本発明化合物〔 I a〕及び〔 I b〕を得ることができる。

(式中、 R¹ 、 R² 、 R» 、 R⁴ 及び Xは前記と同じ。）化合物（ I I I〕の 4位のヒドロキシ基をキラルなカルボン酸若しくはアミノ酸を反応ざせるか、又はこれらの反応性誘導体（例、対応する酸クロリド若しくは酸無水物等）を反応させ、ァシル化して化合物（ 1 1〕を製造する。

キラルなカルボン酸又はァミノ酸を用いる場合、適当な溶媒中、適当な縮合剤の存在下、化合物〔 I I I〕をァシル化する。溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、 n-へキサンのような炭化水素類等を用いることができる。キラルなカルボン酸又はアミノ酸としては、に対応するものを用いることができる。例えば、 2-フニルブロビオン酸、 0-メチルマンデル酸、 0-ベンジル乳酸、 N-ベンジルォキシカルボニル -D—フェニルグリシン、 N-ベンジルォキシカルボニル -Lーァラニン、 N-ベンゾィル -L一プロリン、 N-ベンゾィル -Lーァラニン、 N-メトキシカルボニル -D—グリシン、 0-ァセトキシ -2—フヱニル舴酸、 2-メチルォクチル酸を用いることができる。縮合剤としては、酢酸無水物、トリフルォロ醉酸無水物、ジシクロへキシルカルポジイミド（DCC)、 N-ェチル -N' -(3 一ジメチルァミノプロビル）カルボジィミド（BDC)、トリフルォロァセチルイミダゾール、ァセチルイミダブール等を用いることができる。縮合剤及びカルボン酸又はアミノ酸の使用 11は、〔 I I I〕 1 モルに対して当モル〜過剰モル、好ましくは、 1. 0 〜2. 5 モルである。反応は通常、一 78'C〜溶媒の沸点、好ましくは 0で〜50でで行われる。反応時間は、使用する〔 I I I〕やカルボン酸又はアミノ酸の種類、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、 30 分〜 48時間である。

キラルなカルボン酸又はァミノ酸の反応性誘導体（例、酸クロリド若しくは酸無水物等）を用いて化合物〔 I I I〕をァシル化する場合、適当な溶媒中、適当な塩基の存在下に行う。酸クロリドとしては、前記カルボン酸又はァミノ酸の酸クロリドを用いることができる。酸無水物としては、キラルなカルボン酸若しくはアミノ酸より得られる酸無水物又はキラルなカルボン酸若しくはアミノ酸とクロル^酸アルキルより得られる混合酸無水物を用いることができる。溶媒としては前記したものを用いることができる。塩基としては、酢酸ナトリウム、トリェチルァミン、トリプロピルアミン、ビリジン、スクシンイミドナトリウム、 a—ピロリドンナトリウム塩等の有機塩基、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いることができる。塩基及び酸クロリド若しくは酸無水物の使用量は、〔 I I I〕 1モルに対して当モル〜過剰モル、好ましくは、 1.0〜2.5 モルである。反応は、通常、 ^78^eC〜溶媒の沸点、好ましくは 0 'C〜50'Cで行われる。反応時間は、使用する〔 I I I〕やカルボン酸又はアミノ酸の酸クロリド若しくは酸無水物の種類、溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、通常、 30分〜 48時間である。

このようにして製造される目的化合物〔 I I〕は、それ自体公知の手段により、遊雜塩基の形、又は酸付加塩の形で、例えば、濃槠、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィーにより単雜精製することができる。

次いで、化合物〔 I I〕を塩素化してジァステレオマーの混合物である化合物〔 1 ) を製造する。本塩素化反応は、反応に不活性な溶媒中で塩素化剤を用いて行う。溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、へキサンのような崁化水素類、ジォキサン、テ .トラヒドロフランのようなエーテル類等が用いられる。塩素化剤としては、 N-クロルコハク酸イミド、塩化スルフリル又は塩素等を用いることができる。通常、塩素化剤は、化合物〔 I I〕に対して当量〜過剰量、好ましくは 1.0〜5.0 当量使用する。反応は、通常、一 30'C〜 100'Cで行われる。反応時間は、使用する化合物（ 1 1〕、塩素化剤及び溶媒の種類や反応温度により異なるが、通常 30分〜 24時間である。

得られる 2種類のジァステレオマーエステルの混合物は、極性の差又は溶解性の差を利用してクロマトグラフィ一や分別結晶化などの方法で各ジァステレオマー（ I a〕と〔 I b〕に容易に分雜することができる。

分別結晶化は、 2種類のジァステレオマーエステルの混合物を適当な溶媒に溶解し、攪拌、冷却等により 1種のジァステレオマーェステルの結晶のみを選択的に析出させることにより行なうことができる。溶媒としては、例えば、アルコール以外の溶媒から選んで用いることができる。例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロピルェ一テル、ジブ口ピルエーテル、ジォキサン、テトラヒドロフランのようなエーテル類、酢酸ェチルのようなエステル類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、四塩化素のようなハロゲン化炭化水素類、ペンタン、へキサン、シクロへキサン、石油エーテル、リグ口インのような崁化水素類、ァセトニトリル、 N. N-ジメチルホルムァミド（DM 10、アセトン等の非プロトン性揮性溶媒等が用いられる。これらの溶媒は 2種類以上を混合して用いてもよい。得られた結晶を先に举げた溶媒より再結晶することにより純度を上げることもできる。ジァステレオマーが、 6, 7-ジフルオロ- 2-(1-クロロ一 2-フルォロェチル）チォ -4-((R)-2-フェニルプロピオニル）ォキシキノリン -3—力ルボン酸ェチルエステル及び 6, 7-ジフルォロ -2- (卜クロロ一 2-フルォロェチル）チォ -4-((R)-2-メトキシ -2—フヱニルァセトキシ）キノリン -3—力ルボン酸ェチルエステルであるときは、分別結晶の溶媒としては、ジイソプロビルエーテルが特に好ましい。原料化合物〔 I I I〕は、公知（例、 W093/25532号公報）の方法によって製造することができる。

光学活性な本発明化合物（ I _a〕と〔 I b〕は、新規な化合物であり、グラム陰性菌による感染症、難治性の綠膿菌感染症やグラム犋性菌感染症の治療に有用な光学活性なチアゼトキノリンカルボン酸誘導体の合成中間体として有用である（W0 94/14819 号）。例えば、本発明化合物の〔 I b〕を公知の方法（例、 W0 93/2553^ 号公報）に従って、下記のように閉環して、抗菌活性を有するチアゼトキノリンカルボン酸誘導体を製造するために重要な中間体である光学活性な化合物〔 I V b〕に導くことができる。

(式中、 R ¹ 、 R ² 、 R ^s 、 R ⁴ 及び Xは、前記と同じ。）即ち、〔 I b〕を溶媒中で塩基の存在下、通常、室温〜 100'Cで環化することにより（ I V b〕を製造することができる。この際、 R ⁴ は同時に除去される。溶媒としては、反応に支障のないものであればよく、例えば、ベンゼン、トルエン等の拔化水素類、チトラヒドロフラン、.ジォキサン等のエーテル類、 Ν, Ν-ジメチルホルムァミド、 Ν, Ν-ジメチルァセタミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン等の非プロトン性極性溶媒又はこれらの混合物等が用いられる。堪基としては、有機塩基（例、酢酸ナトリウム、トリェチルァミン，トリブロピルァミン、ピリジン、スクシンイミドナトリウム塩、一ピロリドンナトリゥム塩等）、無機塩基（例、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリゥム、水酸化ナトリウム）等を用いることができる o ¾基は、通常、〔 I b〕に対して 1当量〜 10当量使用する。反応時間は、〔 I b〕、塩基並びに溶媒の種類、及び反応温度によづて異なるが、通常、 30分〜 180 時間である。

発明を実施するための最良の形態

次に本発明製法の実施例及び本発明化合物〔 I a〕及び（ I b〕の実施例を掲げるが、本発明がこれらのみに限定されるものではない。

実施例 1

(1) 6, 7-ジフルォ口- 2-(2-フルォロェチル）チォ -4-((R)-2-フエ二ルブロピオニル）ォキシキノリン- 3—力ルボン酸ェチルエステル (化合物〔 I I〕の製造）

6, 7-ジフルオロ- 2-(2-フルォロェチル）チォ -4ーヒドロキシキノリン -3—力ルボン酸ェチルエステル 2. 40 gとトリエチルァミン 1. 01 gをクロ口ホルム 45mlに溶解し、氷冷授拌下、（R)-(-) -2-フニルプロピオニルクロライド 1. 70 gをクロ口ホルム 5. 0mlに溶解した液をゆっくり滴下した。滴下終了後、室温で 5時間攙拌した。反応終了後、反応液を^炭酸水素ナトリウム水溶液、 1¾塩酸及び飽和食 ¾ 水で順次洗净し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C-200、 n-へキサン： ^酸ェチル = 30 : 1-» 2 : 1)で精製して目的化合物 3. 12 gを得た。

収率 80. 0%。融点 71 -73'C 元素分析値（C"H₂₀F₃NO*Sとして）

計算値（ ) C： 59.60 H: 4.35 N： 3.02

実測値（％) C： 59.66 H: 4.43 N: 3.04

(2) 2-(1—クロ口- 2—フルォロェチル）チォ -6, 7-ジフルオロ- 4-( (R)-2-フエ二ルブロピオニル）ォキシキノリン -3—力ルボン酸ェチルエステル（化合物（ I〕の製造とジァステレオマー分割）

上記（1) で得た 6, 7-ジフルォ口- 2-(2-フルォロェチル）チォ -4-( (R)-2-フェニルブ αピオニル）ォキシキノリン -3—力ルボン酸ェチルエステル 2.35gと塩化スルフリル 1.37 gを塩化メチレン 50mlに溶解し、 2時間加熱還流した。反応終了後、反応液を減圧下饞縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C-200 、 n- へキサン：酢酸ェチル -30:1→20:1) で揞製して粗桔晶 2.10gを得た（収率 83.3%) 。なお、反応の進行は HPLCにより確認した。

HPLCの条件

カラム： YMC AM-302 (0DS) Φ 4.6 x 250mm

移動相溶媒：

ァセトニトリル：水：メタンスルホン酸 =70： 30： 0.5 流速： 1.0ml/分

検出器：島津 U V検出器 SPD-6A、波長 254ηπι

この結晶をィソブロピルエーテル約 30mlから再結晶することによりジァステレオマー分割を行って、 2-(1—ク口口- 2—フルォロェチル）チォー6,7-ジフルォロ-4-(0 -2-フェニルブロビォニル）ォキシキノリン -3 -力ルボン酸ェチルエステルの結晶 840nigを得た。分割により得られた化合物を HPLCカラムにより定量した。 HPLCの条件

カラム：ダイセルキラルセル 0D Φ 4.6X 250麵移動相溶媒：へキサン： 2-ブロパノール =70： 30

流速： 0.8ml/分

検出器：島津 U V検出器 SPD-6A、波長 254nm

収率： 40.0%、ジァステレオ過剰率（d.e.) ： 52.9

この結晶を再度ィソブロビルエーテル約 15mlから再結晶してジァステレオマー分割を行って 520mgの目的化合物を結晶として得た。収率： 61.9% d.e. ： 79. \%

この結晶を再度ィソブロビルエーテル約 15ralから再結晶してジァステレオマー分割を行って 310ιπέの結晶を得た。

収率： 59.6¾ d.e. ： 96.3½

融点 108-109で

元素分折値（C₂,H"ClF₃N(hSとして）

計算値（¾ C： 55.48 H: 3.85 N : 2.81

実測値（％〉 C : 55.72 H : 3.52 N : 2.74

実施例 2

(1) 4-KN-ベンジルォキジカルボニル）フエニルグリシル〗ォキシー 6,7-ジフルォロ-2-(2-フルォロェチル）チォキノリン -3—カルボン酸ェチルエステル

6, 7-ジフルオロ- 2-(2-フルォロェチル）チォ -4ーヒドロキシキノリン -3—力ルボン酸ェチルエステル 1.66gと N-ベンジルォキシカルボニル -D— α—フヱニルグリシン 2.85 gを塩化メチレン mlに溶解した液に、氷冷攪拌下、 DCC 2.06gを塩化メチレン 5 mlに溶解した液を滴下し、室温で 20時間攙拌した。反応液より析出した N.N'—ジシクロへキシルゥレア（DCU) を據去し、母液を澳縮して酢酸ェチルより再結晶して無色粉末 2.0gを得た。収率 66.8% 融点 148'C 元素分析値 (C_3OH₂,P,N₂0,S として)

計算値（¾) C： 60.20 H : 4.21 N： 4.67

実測値（9 C： 60.77 H : 4.60 N : 5.06

(2) 4-[(N-ベンジルォキシカルボニル）フエニルグリシル] ォキシー 2-(1—クロロ- 2-フルォロェチル）チォー 6.7-ジフルォロキノリン -3—力ルボン酸ェチルエステル

上記（1) で得た 4-KN-ベンジルォキジカルボニル）フェニルダリシル】ォキシ一 6, 7-ジフル口- 2-(2-フルォロェチル）チォキノリン - 3—力ルボン酸ェチルエステル 2.0gを塩化メチレン 20mlに溶解し、氷冷攆拌下、塩化スルフリル 0.90gを滴下し、同条件で 1 時間、室温で 17時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムク！ aマトグラフィー（ヮコ一ゲル C-200 、 n-へキサン：酢酸ェチル = 100:1 →50:1) で精製して目的物 l.Og得た。融点 176で。分割により得られた化合物を HPLCカラムにより定量した。

HPLCの条件

カラム： YMC AM-302 (0DS) Φ 4.6x250mra

移動相溶媒：

ァセトニトリル：水：メタンスルホン酸 = 70： 30： 0.5 流速： 1.0ml/分

検出器：島津 U V検出器 SPD-6A、波長 254nra

d.e. ： 32.4% 元素分析値（C_a。H ClF₃N₂0,S として）

計算値（¾) C： 56.92 H: 3.82 N: 4.43

実測値 (¾ C： 56.45 H: 3.88 N: 4.41

実施例 3

(1) 4-【（N-ベンジルォキシカルボニル） -ぃァラエル] ォキシ一 6, 7 - ジフルォ口- 2-(2-フルォロェチル）チォキノリン -3-カルボン酸ェチルエステル

6, 7-ジフルオロ- 2-(2-フルォロェチル）チォ -4ーヒドロキシキノリン- 3—力ルボン酸ェチルエステル l.OOgと N-ベンジルォキシカルボニルーいァラニン 0.67 gの酢酸ェチル（30ml)懸濁液を氷冷攬拌下調製して DCC 0.62gを添加し、室温で 20時間瑰拌した。反応液より析出した DCU を垅去し、ろ液を 1¾塩酸水溶液、 1 炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で順次十分に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、饞縮した。濃槠残潦をカラムクロマトグラフィー（ヮコーゲル C-200、クロ口ホルム、及びクロ口ホルム：メタノール = 100:1)で棺製して目的物 1.14gを得た。収率 72.6%

融点 134-135'C

元素分析値（ oHw NaOiS として）

計算値（％) C： 55.97 H: 4.32 N: 5.22

実測値（％) C： 56.29 H: 4.48 N: 5.29

(2) 4-KN-ベンジルォキジカルボニル） -ぃァラニル] ォキシ -2- (卜クロ口- 2—フルォロェチル）チォー 6, 7-ジフルォ口キノリン -3—力ルボン酸ェチルエステル

上記（1) で得た 4-【（N-ベンジルォキシカルボニル） -ぃァラエル] ォキシ一 6, 7-ジフルォ口- 2 -（2-フルォロェチル）チォキノリン -3— カルボン酸ェチルエステル 960mg と塩化スルフリル 500mgを塩化メチレン 20mlに溶解し、 2時間加熱還流した。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C-200 、クロ口ホルム）で精製して粗結晶 640mgを得た。収率 62.7

この捃晶をィソブロビルエーテルと酢酸ェチルの混合溶媒（1 ： 1) 30mlで再結晶してジァステレオマー分割を行って 420mgの結晶を得た。収率 65.6¾

分割により得られた化合物を実施例 2 (2) と同じ条件で HPLC力ラムにより定量した。 d.e. ： 38.596

この結晶をさらにイソプロビルエーテルと舴酸ェチルの混合（1 ： 1)溶媒 30mlで再結晶してジァステレオマー分割を行って 260mgの結晶を得た。収率 61.9%

同じ条件で HPLCカラムにより定量した。 d.e. : 50.1%

この結晶をさらにイソプロビルエーテルと酢酸ェチルの混合（1 ： 1)溶媒 20mlで再結晶してジァステレオマー分割を行って 140mgの結晶を得た。収率 53.8½。

実施例 2 (2) と同じ条件で HPLCカラムにより定量した。

d.e. ： 58.4¾

融点 145-146^eC

元素分析値（C_2eH₁₂ClF,N₂0«S として〉

計算値（％) C： 52.59 H : 3.88 N : 4.90

実測値（％) C： 52.44 H: 3.90 N : 5.08 実施例 4

(1) 6, 7-ジフルォ口- 2-(2-フルォロェチル）チォ -4-((R)-2-フエュルブロピオニル）ォキシキソリン -3—力ルボン酸メチルエステル

6, 7-ジフルオロ- 2-(2-フルォロェチル）チォ -4ーヒドロキシキノリン- 3—力ルボン酸メチルエステル 1.50gと（R)- (-) -フェニルプロピオユルク口ライド 0.96 gを用い、実施例 1 (1) と同様の方法で目的化合物を無色結晶として 1.46g得た。融点 247-249'C

比旋光度 [な〗 D =-49.56 ⁰ (CM.138, CHC1,)

元素分析値（C₂₂H_l8F,N0*Sとして）

計算値（％) C: 58.79 H: 4.04 N: 3.12

実測値（％) C: 58.70 H: 4.10 N: 3.26

(2) 2-(1-クロ口- 2—フルォロェチル）チォー 6, 7-ジフルォ口- 4-( (10-2-フェニルプロピオニル〉ォキシキノリンー 3-カルボン酸メチルエステル

上記（1) で得た化合物を用い、実施例 1 (2) と同様の方法で目的化合物を無色結晶として 0.97g得た。この結晶は、イソブロ ^ルェ一テルで 2回再結晶し、ジァステレオマーの分割を行った。ジァステレオマーの存在比率は、 HPLCで分析した。

収率： 20.6%、 d.e. ： 20.6%

HPLC分折条件

装置： LC-10A (島津）

カラム： YMC-Pac 0DS-AMCA -302) 150 x 4.6mml. D.

検出器： UV(254nra)

流速： l.OmlZ分溶出液： MeCN:H₂0:MeS0₃H-70:30:0.1

融点 84-85'C

比旋光度〖な ] D =-60.25° (c=1.029,CHCl»)

元素分折値（C,₂H₁₇C ,N0₄Sとして）

計算値（％) C: 54.67 H: 3.54 N: 2.89

実測値（9 C: 54.76 H: 3.51 N: 2.95

実施例 5

(1) 6, 7-ジフルォ口- 2-(2-フルォロェチル）チォ -4-((R)-2-フエ二ルブロピオニル）ォキシキノリン -3—力ルボン酸 n-プロビルエステル

6, 7-ジフルオロ- 2-(2-フルォロ Xチル）チォ -4ーヒドロキシキノリン -3—力ルボン酸 n-プロピルエステル 1.50gと（R)- (-) -フエニルプロピオユルク口ライド 0.88gを用い、実施例 1 (1) と同様の方法で目的化合物 2.01gを得た。

'H-NMR(CDCli) dppm ： 1.03C3H. t. J=7.0).1.69C3H. d. J=6.9)

1.85C2H. tq, J=7.0, 6.5), 3.61 (2H. dt. J=19.3, 6.4), 4.1K1H, q. J=6.9), 4.36C2H. t. J=6.5);

4.63(2H, dt, J=46.9, 6.4).6.73(1H, dd. J=10.6， 8.2). 7.43-7.47C5H. o).7.65C1H. dd.11.1.7.6)

(2) 2-(l-クロ口- 2—フルォロェチル〉チォー 6, 7-ジフルォ口- 4-( (R)-2-フェニルプロピオニル〉ォキシキノリンー 3-カルボン酸 n -ブ口ビルエステル

上記（1) で得た化合物 1.70g を用い、実施例 1 (2) と同様の方法で目的化合物 1.34gを得た。この結晶は、イソプロビルエーテルから 3回再結晶し、ジァステレオマーの分割を行った。ジァステレオマーの存在比率は、溶出液として MeCN:H₂0:MeSO_sH-80:20:0.1 を用い、他は実施例 4 (2) と同じ条件で HPLC分析した。

収率： 34.6%。 d.e.： 46%

融点 94-95'C

比旋光度 [α】 0 -53.70。（c-l.054.CHCl，）

元素分析値（C₂«H₂，ClPaN(hSとして）

計算値（％) C: 56.31 Η: 4.13 Ν: 2.74

実測値（¾) C: 56.29 Η: 4.06 Ν: 2.90

実施例 6

(1) 6, 7-ジフルオロ- 2-(2-フルォロェチル）チォ -4-((R)-2-フヱニルブロピオニル）ォキシキノリン- 3—力ルボン酸イソプロピルエステル

6, 7-ジフルオロ- 2-(2-フルォロェチル）チォ -4-ヒドロキシキノリン -3—力ルボン酸ィソブロピルエステル 2.00gと（R)-(-)-2-フェ二ルブロピオユルク口ライド 1.17gを用い、実施例 1 (1) と同様の方法で目的化合物を 2.57g得た。融点 56-58'C

比旋光度 [な】 _D=-62.12° (C-1.027, CHC1,)

元素分析値（Ci H^FsNi Sとして）

計算値（½) C: 60.37 H: 4.64 N: 2.93

実測値（％) C: 60.21 H: 4.52 N: 3.08

(2) 2- (卜クロ口- 2-フルォロェチル）チォー 6.7-ジフルォ口- 4-（ (R)-2-フェニルプロピオニル）ォキシキノリンー 3-カルボン酸ィソプロビルエステル上記（1) で得た化合物 2.50gを用い、実施例 1 (2) と同様の方法で目的化合物 2.60 gを得た。この結晶を n-へキサンから 4回再結晶し、ジァステレオマーの分割を行った。ジァステレオマーの存在 i 率は、実施例 5 (2) と同じ条件で HPLC分析した。

収率 52.2%。 d.e.： 30.8%

融点 91-92'C

比旋光度 la ) D =29.24° (c=1.053, CHC )

元素分析値（C:,H₂,ClF₃N(hSとして）

計算値（¾〉 C: 56.31 H: 4.13 N: 2.74

実測値（½) C: 56.45 H: 4.00 N: 2.91

実施例 7

(1) 4-【（0-ベンジル） -いラクトイル〗ォキシ一 6, 7-ジフルォ口- 2-(

2 -フルォロェチル）チォキノリン- 3—力ルボン酸ェチルエステル

6, 7-ジフルォ口- 2-(2-フルォロェチル）チォ -4ーヒドロキシキノリン -3—力ルボン酸ェチルエステル 2.43gと 0-ベンジルーいラクトイルク口ライド 1.75gを用い、実施例 1 (1) と同様の方法で目的化合物を 2.87g得た。融点 45-47'C

比旋光度〖 =-47.35。 (CM.136. CHC1.)

元素分折値（C2*H₂₂F,N0_eSとして）

計算値（¾) C: 58.41 H: 4.49 N: 2.84

- 実測値（％) C: 58.40 H: 4.39 N: 2.88

, (2) 4-【（0-ベンジル） -ぃラクトイル】ォキシ -2-(1-クロ口- 2—フルォロェチル）チォー 6, 7-ジフルォロキノリンー 3-カルボン酸ェチルエステル上記（1) で得た化合物 2.00gを用い、実施例 1 (2) と同様の方法で目的化合物 1.87gを得た。この桔晶をィソブロビルエーテルから 2回再結晶し、ジァステレオマーの分割を行った。

収率： 99.5%。 d.e.はピークが重なって分析できなかった。

融点 83-84'C

比旋光度 [a] D =-63.87° (c-l.099.CHCl,)

元素分析値（C^H^ClF^NOiSとして）

計算値（9 C: 54.60 H: 4.01 N: 2.65

実測値（％) C: 54.57 H: 3.88 N: 2.74

実施例 8

(1) 4-K2-ァセトキシ -2—フヱニル）ァセトキシー 6, 7-ジフルォロ -2-(2-フルォロェチル）チォキノリン -3—力ルボン酸ェチルエステル

6, 7-ジフルォ口- 2-(2-フルォロェチル）チォ -4ーヒドロキシキノリン -3—力ルボン酸ェチルエステル 4.97gと S-(+)-2-ァセトキシ -2 ーフヱニルァセチルクロライド 3.83gを用い、実施例 1 (1〉と同様の方法で目的化合物を 2.34g得た。融点 83'C

•H-N R (CDCla)dppm ： 1.25(3H. t. J=7.0).2.27(3H. s).3.59C2H. dt.

J=18.2.7.0), 4, 11(2H, q. J=7.0).4.67(2H. dt. J=46.9.7.0).

6.26C1H. s), 7.10(1H, dd. J=10.6, 8.2).7.44-7.60C5H, m),

7.72(1H. dd, J=10.6,7.0)

(2) (4S)-[(2 -ァセトキシ -2—フェニル〉ァセトキシ- 2-(1-クロ口 -2—フルォロェチル〉チォー 6, 7-ジフルォロキノリン一 3- ルボン酸ェチルエステル上記（1) で得た化合物 2.34gを用い、実施例 1 (2) と同様の方法で目的化合物 1.57gを得た。この結晶をィソブロピルエーテルから 3回再結晶し、ジァステレオマーの分割を行った。

収率： 64.3%。 d.e.はピークが重なって分析できなかった。

融点 109で

'Η-瞧（CDC")5ppm ： 1.24(3H, t. J=7.0).2.26C3H. s).4.12(2H, m),

4.90(2H, m).6.29(lH. s).6.60(1H, m),

7.10C1H, dd. J=.10.0.8.2).7.67(1H. dd.10.8, 7.2) 実施例 9

(1) 6, 7-ジフルオロ- 2-(2-フルォロェチル）チォ -4-((R)2—メトキシ -2—フエニル）ァセトキシキノリン- 3—力ルボン酸ェチルエステル

6, 7-ジフルオロ- 2-(2-フルォ ΰェチル〉チォ- 4-ヒドロキシキノリン -3—力ルボン酸ェチルエステル 2.49gと（R)-(-)-2-メトキシ -2 一フエニルァセチルクロライド 1.50gを用い、実施例 1 (1) と同様の方法で目的化合物を 2.80g得た。融点 88-90^eC

比旋光度 [a ] D =67.61° (c=0.562. CHC1,)

元素分折値（C₂₃H₂。P₃N0,Sとして〉

計算値（％) C: 57.62 H: 4.20 N: 2.92

実測値（％) C: 57.67 H: 4.08 N: 3.07

(2) 2-(1—クロ口- 2-フルォロェチル）チォー 6, 7-ジフルォロ -4 -（ (R)-2-メトキシ -2—フニル）ァセトキシキノリンー 3-カルボン酸ェチルエステル

上記（Uで得た化合物 2.50gを用い、実施例 1 (2) と同様の方法で目的化合物 1.55 gを得た。この桔晶をイソプロビルエーテルから 3回再結晶し、ジァステレオマーの分割を行った。ジァステレオマ一の存在比率は、実施例 4 (2) と同じ条件で HPLC分析した。

収率： 40.0%。 d.e. ： >99.9%。

融点 105-106'C

比旋光度 [ ] D =64.29° (C=1.294,CHC )

元素分析値（C₂,H,_eClP,NOaSとして）

計算値（％) C: 53.75 H: 3.73 N: 2.73

実測値（％) C: 53.99 H: 3.71 : 3.01

実施例 1 0

(1〉 4- [ (N-ベンジルォキシカルボニル） -ぃァラエル] ォキシ一 6, 7 - ジフルォ口- 2-(2-フルォロェチル）チォキノリン -3—力ルボン酸ェチルエステル

50mlナス型フラスコに、 6.7-ジフルォ口- 2-(2-フルォロェチル）チォ -4ーヒドロキシキノリン -3—力ルボン酸ェチルエステル 1.00g とべンジルォキシカルボ二ルー L-ァラニン 0.67g及び酢酸ェチル 30 mlを加え、氷冷下激しく攪拌しながら DCC 0.62g を添加した後.、反応系を室温に戻し 20時間反応を行った。反応液をろ過し、ろ液を 1¾ -HC1水溶液、 HNaHCOi 水溶液及び牮和食塩水で洗浄後無水 MgSO, で乾燥し、濃縮した。得られた残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C-200/CHCl,:MeOH=100:l) で精製し、目的物を無色結晶として 1.14g得た。融点 134-135'C

比旋光度〖a〗 D --10.69。（c=0.804,CHCl,)

元素分析値（C^H PiNiOeSとして）計算値（¾) C: 55.97 H: 4.32 N: 5.22

実測値（9 C: 56.29 H: 4.48 N: 5.24

(2) 4-KN-ベンジルォキシカルボニル） -ぃァラニル] ォキシ一 2-(1 一クロ口- 2—フルォロェチル）チォー 6, 7-ジフルォロキノリンー 3 - 力ルボン酸ェチルエステル

上記（1) で得た化合物 0.96gを用い、実施例 1 (2) と同様の方法で目的化合物 0.64 gを得た。この結晶をィソブロピルエーテル酢酸ェチルの混合溶媒から 3回再結晶し、ジァステレオマーの分割を行った。ジァステレオマーの存在比率は、溶出液として MeCN:H₂0: MeS0₃H=75:25:0.1を用い、その他は実施例 4 (2) と同じ条件で HPLC 分析した。

収率： 43.8%。 d.e. ： 58.4¾。

融点 M5-146'C

比旋光度 [な〗 D =63.12° (c-l.017.CHCl,)

元素分析値（C_2BH:₂C1P₈N₂0,Sとして）

計算値（9 C: 52.59 H: 3.88 N: 4.90

実測値（¾ C: 52.4 H: 3.90 N: 5.08

実施例 1 1

(1) 4-KN-ベンジルォキシカルボニル） -D-フニルグリシル] ォキシー 6, 7-ジフルォ口- 2-(2-フルォロェチル）チォキノリン -3—カルボン酸ェチルエステル

6, 7-ジフルォ口- 2-(2-フルォロェチル）チォ -4ーヒドロキシキノリン- 3—力ルボン酸ェチルエステル 1.66gとべンジルォキシ力ルボ二ルー D-フェニルグリシン 2.85ί?を用い、実施例 1 0 (1) と同様の方法で目的物 2.00gを得た。融点 148'C

比旋光度 [な〗 D =-65.55° (c-l.083.CHCl,)

元素分析値 (C₃₀H₂ N,0,Sとして）

計算値（¾) C: 60.20 H: 4.21 N: 4.67

実測値（％) C: 60.77 H: 4.60 N: 5.24

(2) 4-KN-ベンジルォキシカルボニル） -D-フヱニルグリシル 1 ォキシー 2-(1—クロ口- 2-フルォロェチル）チォー 6, 7-ジフルォロキノリンー 3-カルボン酸ェチルエステル

上記（1) で得た化合物 2.00gを用い、実施例 1 (2) と同様の方法で目的化合物 l.OOgを得た。この結晶をァセトンから 4回再結晶し、ジァステレオマーの分割を行った。ジァステレオマーの存在比率は、実施例 4 (2) と同じ条件で HPLC分析した。

収率： 45.0%。 d.e. ： 32.4%。

融点 176'C

比旋光度 [a ] _D =-17.38。（c=1.070,CHCl,)

元素分析値 (CoH^ClF. aO.S^して）

計算値（％) C: 56.92 H: 3.82 N: 4.43

実測値（5 C: 56.45 H: 3.88 N: 4.41

参考例 1

(-） -6, 7 -ジフルォロ -1—フルォロメチル -4-ォキソ -4H-[1, 3]チアゼト [3, 2— a]キノリン -3—力ルボン酸ェチルエステル

実施例 1 (2) で得た 2-(1—ク口口- 2—フルォロェチル）チォー 6, -ジフルオロ- 4-((R)-2-フヱ二ルブロピオニル）ォキシキノリン- 3 一力ルボン酸ェチルエステル Omg、トリェチルァミン 90mg、水 6 mg、テトラヒドロフラン（THF) 3. Oml を混合した溶液を 6時間加熱還流して反応させた。反応終了後、反応液を室温に徐々に戻し、室温で 1時間攬拌した後、析出晶を據取した。結晶を THP、水、 THF、エーテルで順次十分に洗浄し、真空乾煉して 83mgの目的物を得た。収率 83.8%。

融点 209-210 'C

比旋光度 [a】 D ： - 103.68。（DMF、 c=0.814 、 20でで測定）元素分析値（C^HioFaNOaSとして）

計算値（％) C： 51.06 H: 3.06 N: 4.25

実測値（％) C： 50.86 H: 3.15 N: 4.39

反応により得られた化合物を光学異性体分雜用 HPLC力ラムにより定量した。

HPLCの条件

カラム：ダイセルキラルセル 0D 4.6 250mm

移動相溶媒： n-へキサン：ィソブロパノール -70： 30

流速： 0.8ml/分

検出器：島津 UV検出器 SPD-6A、波長 254nm

光学純度： 91.0%

参考例 2

(-) - 6, 7-ジフルオロ- 1一フルォロメチル -4一ォキソ -4H-[1, 3]チアゼト【3, 2— a]キノリン -3—力ルボン酸ェチルエステル

実施例 2 (2) で得た 2-(1—クロ口- 2—フルォロェチル）チォー 6, -ジフルォ口- 4-((R)2—フエ二ルブロピオニル）ォキシキノリン - 3 一力ルボン酸ェチルエステルを用いて参考例 1 と同様に操作して目的物を得た。

参考例 3

(-)-6, 7-ジフルォ口- 1 -フルォロメチル -4一ォキソ -4H- [ 1, 3】チアゼト [3, 2— a]キノリン- 3—力ルボン酸ェチルエステル

実施例 3 (2) で得た 4- [ (R)-(N-ベンジルォキシカルボニル） -L -ァラエル] ォキシ -2- (卜クロ口- 2—フルォロェチル）チォー 6, 7-ジフルォロキノリン -3—力ルボン酸ェチルエステルを用いて参考例 1 と同様に操作して目的物を得た。

参考例 4

(-） -6. 7-ジフルオロ- 1一フルォロメチル -4一ォキソ -4H- [ 1, 3]チアゼト [3. 2— a]キノリン -3—力ルボン酸ェチルエステル

実施例 9 (2) で得た 2-(1—クロ口- 2—フルォロェチル）チォー 6, 7-ジフルォ口- 4-((R)2—メトキシ -2—フヱニル）ァセトキシキノリン -3—力ルボン酸ェチルエステルを用いて参考例 1 と同'棣に操作して目的物を得た。光学純度 97. 1 ί

産業上の利用可能性

本発明に係る製法を用いると、光学活性な 2-(1—ク口口（-2-置換 ) ェチル）チォー 6-フルオロー 7-置換- 4ーァシルォキシキノリン- 3 一力ルボン酸アルキルエステル誘導体〔 I a〕及び〔 I b ) を効率よく、大量に製造できる。また、光学活性な本発明化合物〔 I a〕又は〔 I b〕を中間体として用いると効率よく柽済的に光学活性な 6-フルオロ- 7—ハロゲノ -1-(S换）メチルー 4-ォキソ -4H-【1， 3】チァゼト【3, 2-a] キノリンカルボン酸アルキルエステル誘導体を製造することができ、工業的に有利である。