WO1995035091A1 - Skin activator having glycosaminoglycan production accelerator activity - Google Patents

Description

明 細 書 グリ コサミ ノ グリ力ン産生促進作用を有する皮膚活性化剤 技術分野

本発明は、 1 ーァシルリ ゾリ ン脂質誘導体を有効成分として含有 する、 グリ コサミ ノ グリカン産生促進作用を有する皮膚活性化剤に 関する。 この皮膚活性化剤は、 化粧料および皮膚老化防止外用剤と して有用である。 背景技術

皮膚老化現象の一"^つに 「潤い」 や 「張り」 の低下や、 それらに伴 う 「しわ」 や 「たるみ」 などの強調があげられる。 その成因は、 未 だ完全に解明されていないが、 粧技誌、 J_ ， 7 7 ( 1 9 8 1 ) ( 英訳名は J. So Cosmet. Chem. Japan ) や Cell Structure and F unction, 9， 3 5 7 ( 1 9 8 4 ) および Maria ら (Carbohydrate Research, 1 5_9_, 1 2 7 - 1 3 6 ( 1 9 8 7 ) ) などで報告さ ているように、 皮膚細胞によるヒアルロン酸などのグリ コサミ ノ グ リ力ン産生が加齢に伴い減少することが一因となり、 皮膚の含水量 の低下が皮膚機能に影響していると考えられている。 この観点から 、 「しわ」 や 「たるみ」 の防止のために、 表皮からの水分の蒸散に よる損失を消極的に防止することを目的として皮膚表面に油膜を形 成する方法とならんで、 親水成分の補給のためにグリ コサミ ノ グリ カンの保水に着目し、 鶏冠や Streptococcus 属微生物発酵由来のヒ アルロン酸を種々の化粧品に配合することが行われているが、 これ らの化粧品はヒアル口ン酸を皮膚表面に塗布するだけの物であり、 高分子であるヒアルロン酸は皮膚に吸収されず、 その吸湿性による 保湿作用を示すのみである。 従って、 洗い落とせば効果は消失し、 本質から皮膚機能を改善するものではなかった。 細胞レベルで皮膚 細胞の機能そのものを賦活化し、 保湿成分であるグリ コサミ ノ グリ カ ンの産生能を向上させる物質としては、 卵白酵素分解物またはそ の分画成分 （特開平 5 — 2 7 1 0 4 9 ) が開発されてきたにすぎな い。

一方、 リ ゾリ ン脂質は、 一本鎖構造のために単独では水中で非常 に微細なミセルを形成し、 乳化系では微細なェマルジョ ンをつく る 。 その特徴として、 乳化安定性およびデンプンの老化 （デンプン分 子の再結晶化による硬化と離水現象） 防止があり、 乳化剤や食パン などの改質剤として用いられている。 Uch i daらの報告 （The Jou rna 1 of Derma t o l ogy, 1 8 , 5 2 3 — 5 2 7 ( 1 9 9 1 ) ) により、 リ ゾホスファチジルコ リ ンは、 これをヘアレスラ ッ トの皮膚表面に 塗布すると、 皮膚内部に浸透するが、 組織的になんら損傷を与えな いことが明らかになつており、 化粧品としての安全性が高い。 この ような観点から、 リ ゾリ ン脂質を安全でかつ低刺激性で、 かつ安定 な乳化作用に着目 した皮唐外用剤 （特開昭 6 3 — 4 1 4 1 1 ) があ るが、 皮膚老化防止作用については全く触れられていない。 また、 リ ゾホスファチジルグリセロールを化粧料に配合し、 その保湿作用 を唱つた特開平 3 — 1 6 1 4 1 4があるが、 これも吸湿性のヒアル 口ン酸を皮膚表面に塗布した場合と同様に、 洗い落としてしまう と 効果は期待できない。 発明の開示

以上の結果から、 「潤い」 や 「張り」 の低下や 「しわ」 に代表さ れる老化に伴った皮膚の形態的な変化を防止する上で、 保湿性を有 する皮膚のグリ コサミ ノ グリ力ン量を増加させる細胞活性化剤は皮 膚を内面から活性化するうえで有効である。 一方、 前述の皮膚化粧 料に含有される有効成分より もグリ コサミ ノ グリ力ン産生能が高い 美肌剤の開発が望まれている。 従って、 本発明の目的はグリ コサミ ノ グリ力ン産生促進作用のより強い皮膚活性化剤を提供することで め 。

本発明者らは上記課題を解決することができるグリ コサミ ノ グリ 力ン産生促進物質の探索を鋭意続けた結果、 特定のリ ゾリ ン脂質が 顕著なグリ コサミ ノ グリ力ン産生促進作用を有し、 安全性の高い化 合物であることを見いだし、 本発明を完成するに至った。

すなわち、 本発明は、 下記一般式 （ I ) で表される化合物を有効 成分として含有する皮膚活性化剤を提供する。

C H ₂ - 0 - C 0 - C 9 H _{1 9}

I

H 0 C H 0 - ( I )

I II C H ₂ 一 O— P— O H

I

O M

〔上式中、 Mは Hまたはアルカ リ金属原子を表す〕 発明を実施するための最良の形態

上記一般式 （ I ) の化合物は、 市販のものであってもよく、 ある いは市販の 1 —デカノィルー 2 —ァシル— リ ゾホスファチジン酸を ホスホリパーゼ A 2で処理することにより得ることもできる。 ある いは、 合成された 1 —デカノィル— 2—ァシルー リ ゾホスファチジ ン酸をホスホリバーゼ A 2で処理するこにより上記化合物を得るこ とも可能である。

本発明のグリ コサミ ノ グリ力ン産生促進作用を有する皮膚活性化 剤は、 皮膚に張りを保たせ、 しわを防止することを目的とした老化 防止化粧料のような化粧料として使用できる。 以上の用途に対し、 本発明のグリ コサミ ノ グリ力ン産生促進効果を得る場合には、 上記 化合物の配合割合は、 皮膚外用剤や薬剤の全容当たり、 0 . 1 〜 1 0重量％が好ま しい。 使用量が 0 . 1 重量％未満ではグリ コサミ ノ グリカン産生促進の目的を十分発揮し得ず、 一方 1 0重量％を大幅 に越えるとべたつき感などの問題が発生しやすく実際的でない。 本発明の皮膚活性化剤を含有する化粧料は、 剤型は特に問わず、 さらに有効成分として上記化合物の他、 通常の化粧料に用いられる 各種の化粧成分および添加物、 例えば、 無機顔料、 有機顔料、 無機 粉体、 有機粉体、 炭化水素類、 シ リ コー ン類、 エステル類、 ト リ グ リセリ ド類、 ラノ リ ン類、 ワ ッ クス類、 ロウ類、 動植物油、 界面活 性剤、 多価アルコール類、 糖類、 ビタ ミ ン類、 アミ ノ酸類、 酸化防 止剤、 防腐剤、 香料、 増粘剤等が配合されていてもよい。

以下、 実施例によって本発明をさらに説明するが、 本発明の範囲 をこれらの実施例に限定するものではないことは言うまでもない。 実施例

まず、 本発明に用いられる一般式 （ I ) の化合物の効果を評価す る実験を行った結果を示す。

N B 1 R G B細胞によるグリ コサミ ノ グリ力ン產生評価

グリ コサミ ノ グリ力ン産生促進評価に使用した細胞は、 ヒ ト新生 児皮膚線維芽細胞 N B 1 R G Bである。 この細胞は、 従来からこの 種の試験で多用されており、 上記試験に用いる細胞として適するも のである。 また、 本試験では、 ヒ ト由来の細胞を用いることから、 人体への応用を考慮した薬物評価法としてより適当である。

N B 1 R G B細胞を直径 1 . 2 cmの培養ディ ッシュ （ 4 8 WELL) に 5 X 1 0 ⁴ 個 ディ ッシュの密度でまき、 牛胎児血清を 1 0 %含 むダルベッコ改変ィーグル培地を用い、 3 7 °Cで 2 4時間培養した 。 その後、 牛胎児血清を 0 . 5 %の濃度で含むダルベッコ改変ィ一 グル培地に培地中濃度が 0. 5〜 1 0 0 Mとなるように被験化合 物を添加した。 2 4時間培養後、 同濃度の被験化合物を添加した新 たな 0. 5 %牛血清含有培地に置換した。 このとき培地に 3 7 0 KB q Zmlの ³H—グリ コサミ ンを加え、 さらに 2 4時間培養を続けた 。 培養終了後、 0. 1 M T r i s · H C 1 (pH8 ) 中において 2 mgプロナーゼを添加し、 5 0 °Cで 1 時間インキュベー ト した。 キ ャ リア一として 1 0 ヒアルロン酸の共存下にセチルピリ ジゥ ムクロ リ ドを最終濃度が 1 %となるように添加し、 生成する沈殿を 遠心分離した。 1 %セチルピリ ジゥムクロ リ ド水溶液 1 mlでこの沈 殿を 3回遠心洗浄後、 0. 5 MN a C 1 を含有する 0. 0 5 %セチ ルピリ ジゥムクロ リ ド水溶液 0. 2 mlを添加し、 激しく撹拌した。 これに、 乳化シンチレ一ター A C S IIを 5 ml添加し、 放射能を液体 シンチュ レーシヨ ンカウンタ一で計測し、 コン トロ ール値を基準に 評価した。 結果を、 対照比較例とともに、 下記の表 1 に示す。

表 1 グリ コサミ ノ グリ力ン産生量 （対コン トロール比） 実施例 比較例

度 化合物 1 比較 1 比較 2 比較 3

0 U M 1 1 1 1

5 1.5 1 1.2 1

10 2

50 2.4

100 5 1 1 1.5 化合物 1 1 ーデカノィル— リ ゾホスファチジン酸

比較 1 1 —デカノィルー リ ゾホスファチジルコ リ ン

比較 2 リ ゾホスファチジルグリセロール

比較 3 大豆リ ン脂質由来のリ ゾホスファチジン酸 次に、 本発明の皮膚活性化剤含有化粧料の配合実施例を挙げる 実施例 1 (軟膏剤 1 )

重量部

A 1 —デカノィル一 リ ゾホスフ ァチジン酸 1

白色ヮセ リ ン 2 5 ステア リ ルアルコール 2 2 B プロ ピレングリ コール 1 2 ラウ リ ル硫酸ナ ト リ ウム 1 . 5 防腐剤 · 酸化防止剤

香料

精製水

1 0 0

Aに属する成分を湯浴上で溶かし （油相） 、 別に Bに属する成分 を加熱溶解する （水相） 。 油相に水相を加え、 撹拌し、 乳化後冷却 して軟膏剤を得た。

実施例 2 (軟膏剤 2 )

A 1 ーデカノ ィルー リ ブホスフ ァチジン酸 2

白色ヮセリ ン 4 0 セ夕ノール 1 8 セスキォレイ ンサンソルビタン 5 ラウロマクロゴ一ノレ 0 .

B 防腐剤 ， 酸化防止剤

香料

精製水 1 0 0

Aに属する成分を湯浴上で溶かし （油相） 、 別に Bに属する成分 を加熱溶解する （水相） 。 油相に水相を加え、 撹拌し、 乳化後冷却 して軟膏を得た。

実施例 3 (中性ク リーム）

1 —デカノィル一 リ ゾホスファチジン酸 2 ステア リ ルアルコール 7 ステア リ ン酸 2 水添ラノ リ ン 2 スクワ レ ン 5

2 —才クチル ドデシルアルコール 6

P O E ( 2 5 ) セチルアルコールエステル 3 グリセリ ンモノステアリ ン酸エステル 2 プロ ピレ ングリ コール 5 防腐剤 · 酸化防止剤

香料

精製水

1 0 0 精製水にプロピレングリ コールを加え、 加熱して 7 0 °Cに保つ （ 水相） 。 他の成分を混合し、 加熱融解して 7 0 °Cに保つ （油相） 。 水相に油相を加え、 予備乳化後ホモミキサーで均一に乳化し、 中性 ク リ 一ムを得た。

実施例 4 (乳液）

A 1 —デカノィル一 リ ゾホスファチジン酸 0 . 5 シリ コーン K F 5 6 2 ミ リ スチン酸イ ソプロ ピル 3 P 0 E ( 2 0 ) P O P ( 4 )· セチルェ テル 1 B グリセ リ ン 3

ノヽィ ビスヮコ一 1 0 5 0 防腐剤 · 酸化防止剤

香料

精製水

1 0 0 上記処方物 Aおよび Bを 7 0 °Cでそれぞれ融解し Bに Aを加え て均一に乳化し、 乳液とした。

実施例 5 (パッ ク剤）

1 —デカノ ィルー リ ブホスフ ァチジン酸 3 エチルアルコール 1 0 グリセリ ン 5 ジプロ ピレングリ コ一ル 5 ポリエチレングリ コール 4 0 0 0 1 ポリ ビニルアルコール 1 0 酢酸ビニル樹脂エマルジョ ン 1 3 酸化チタン 1 2 ォリ ーブ油 3 スクワ レ ン 0. 5 防腐剤 · 酸化防止剤

香料

精製水 各成分を均一に溶解してパッ ク剤を得た。

実施例 6 (化粧水）

1 —デカノ ィルー リ ゾホスフ ァチジン酸 0 グリセ リ ン 4

1 ， 3 —ブチレ ングリ コール 4 エタノ ール 7

P O E ( 2 0 ) ォレイルアルコール 0 防腐剤 · 酸化防止剤

香料

精製水

1 0 0 精製水に、 グリセリ ン、 1 , 3 —ブチレングリ コールを溶解する o また、 別にエタノ ールに 1 一デカノィルー リ ゾホスファチジン酸 および P O E ( 2 0 ) ォレイルアルコールを溶解し、 これを前記水 溶液に加えて溶解し、 濾過して化粧水を得た。 産業上の可能性

以上の如く、 本発明により、 新規でかつ顕著なグリ コサミ ノ グリ 力ン産生促進物質が提供され、 この化合物を有効成分とする皮膚活 性化外用剤は優れた美肌効果を発揮し得る。

Claims

請 求 の 範 囲

1. 下記一般式 （ I ) で表される化合物を有効成分として含有す る、 グリ コサミ ノ グリ 力ン産生促進作用を有する皮膚活性化剤。

C H ₂ - 0 - C 0 - C 9 H _{1 9}

I

H 0 C H 0 … （ I )

C H 2 - 0 - P - 0 H

I

O M

〔上式中、 Mは Hまたはアルカ リ金属原子を表す〕

2. 請求項 1 に記載の皮膚活性化剤を含有する皮膚外用剤。

3. 請求項 1 に記載の皮膚活性化剤を含有する皮膚老化防止外用 剤。