WO1995033465A1

WO1995033465A1 - Pharmaceutical composition for treating peripheral circulation disorder

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Publication number: WO1995033465A1
Application number: PCT/JP1995/001077
Authority: WO
Inventors: Hirofumi Tanabe; Toshinobu Murakami; Takashi Matsunaga; Shigeru Nakayama
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd; Teijin Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd; Teijin Ltd
Priority date: 1994-06-02
Filing date: 1995-06-01
Publication date: 1995-12-14
Anticipated expiration: 1996-12-02
Also published as: AU688512B2; KR970703150A; CA2191601A1; EP0761225A4; EP0761225A1; US5965611A; CN1151698A; AU2575895A

Description

明細書末梢循環障害治療のための薬学的組成物技術分野

本発明は末梢循環障害治療のための薬学的組成物および治療法に関する。さらに詳しくは、イソ力ルバサイクリン類を有効成分とする末梢循環障害治療のための薬学的組成物および治療法に関する。背景技術

プロス夕サイクリンは生体において主として動脈の血管内壁で産生される局所ホルモンであり、その強力な生理活性例えば血小板凝集抑制活性、血管拡張活性等により生体の機能を調節する重要な因子であり、このものを直接医薬品として供する試みが行われている

(P. J.Lewis & J.O.Grady ' Clinical Pharmacology of Prostacyc lin ' Raven Press, N. Y. , 1981)。

しかし天然プロス夕サイクリンは分子内に非常に加水分解されやすいエノールエーテル結合を有するため、中性又は酸性条件では容易に失活し、医薬品としてはその化学的不安定性のため好ましい化合物とはいえない。このため天然プロス夕サイクリンと同様の生理活性を有する化学的に安定な合成プロスタサイクリン誘導体が内外で鋭意検討されてきた（ Nickolson等、 Medicinal Research Rev iews、 5巻、 1頁、 1985年参照）。その中でもプロス夕サイクリンの 6 , 9 —位の酸素原子をメチン基（_CH=基）で置換し、 5 , 6 位の二重結合を単結合に変換したィソカルバサイクリン類は、化学的に非常に安定でかつ生物活性も天然プロス夕サイクリンに匹敵する誘導体であり、医薬品への応用が検討されている。ところで、プロス夕サイクリンの臨床応用としては、その強力な血小板凝集抑制作用と末梢血管拡張作用から慢性動脈閉塞症等の血栓性疾患へ適用が試みられている。ベラプロスト（商標名）（「臨床と研究」 67巻 574頁 1990年参照）やイロプロスト（商標名）（「臨床と研究」 68巻 1836頁 1991年参照）などの実施例が報告されている。ただしこれらの活性成分であるプロス夕サイクリン類は、本発明の活性成分であるィソカルバサイクリン類と構造的に異なるものである。また製剤の形態も大きく異なる。

—方、プロスタグランジン類を脂肪製剤として安定化させたものとして、近年 PGE1や PGA1を含有する脂肪乳剤が血管拡張作用、血小板凝集抑制及び降圧作用等を目的に提案されている〔特開昭 58— 22 2014号公報、特開昭 59— 141518号公報及びァニュアル · ォブ · リュ一マティック ' ディズィーズ（Ann. Rheum. Diseases), 41 263 (1982 ) ；ジャーナル ' ォブ ' ファーマシィー ' アンド ' ファーマコロジィー（J.Pharm. Pharmacol. )， 35, 398 (1983)参照〕。かかる脂肪製剤化する手法は制ガン剤へも適用され、制ガン剤のターゲット臓器への選択的到達性をあげる提案もなされている（特開昭 59— 122423 号公報参照）。しかし、プロスタサイクリンは化学的に不安定なため脂肪乳剤化が困難であった。そこで、前述のイソ力ルバサイクリン類を脂肪乳剤化する試みがなされ、作用持続性を有しかつターゲティング効果を有し効果の増強した安定な製剤が開発されるに至つている（特開昭 61 - 289034号公報）。

かかる脂肪乳剤の製剤形態を採用した LipoPGElを慢性動脈閉塞症に用いた例も知られている（「臨床と研究 j 63巻 2423頁 1986年、「循環器科」第 20巻 331頁 1986年参照）。発明の開示

本発明の目的は、末梢循環障害治療のための薬学的組成物を提供することにある。

本発明の他の目的は、慢性動脈閉塞症の治療に特に有効な薬学的組成物を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、特定構造のィソカルバサイクリン類を含有し、安全性に優れ、脂肪乳剤の形態にある末梢循環障害治療のための薬学的組成物を提供することにある。

本発明のさらに他の目的および利点は以下の説明から明らかになろう。

本発明によれば、本発明の上記目的および利点は第 1 に、

(ここで、 R ¹ は水素原子または炭素数 1 〜10のアルキル基であり、そして R ² は置換されていてもよい炭素数 1〜13のアルキル基、置換されていてもよい炭素数 2〜13のアルケニル基もしくはアルキニル基または置換されていてもよい炭素数 3〜10のシクロアルキル基である。）

で表わされるィソカルバサイクリン類を組成物 1 ml当り 0. 2〜1 , 00 0 g、植物油を組成物 1 ml当り 0. 05〜0. 5 g、リン脂質を植物油 1 g当り 0. 01〜0. 5 g、および水を含有してなるェマルジヨンであることを特徴とする末梢循環障害治療のための薬学的組成物によつて達成される。図面の簡単な説明

図 1 は本発明の脂防乳剤を慢性動脈閉塞症患者に用いた場合の潰瘍の大きさの推移を例示する図面であり、

図 2は、本発明の脂肪乳剤をラウリン酸誘発末梢動脈閉塞症のラットに用いた場合の薬効発現を例示する図面であり、

図 3は L i poPGE lをラウリン酸誘発末梢動脈閉塞症のラットに用いた場合の薬効発現を例示する図面であり、そして

図 4はラウリン酸誘発末梢動脈閉塞症のラットに対する本発明の脂肪乳剤と L i po PGE 1での薬効発現を比較する図面であり、

図 5は本発明の脂肪乳剤の末梢循還障害症に対する効果をラットの尾壊死モデルで評価した結果を示す図面であり、

図 6は L i po PGE 1 の末梢循環障害症に対する効果をラットの尾壊死モデルで評価した結果を示す図面である。発明を実施するための最良の形態

本発明において用いられるィソカルバサイクリン類は上記式（ 1 ) で表わされる。

上記式（ 1 ) 中、 R ¹ は水素原子または炭素数 1〜10のアルキル基である。炭素数 1〜10のアルキル基は、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよい。かかるアルキル基としては、例えばメチル、ェチル、 n—プロピル、 i so—プロピル、 n—ブチル、 sec—ブチル、 t ert—ブチル、 n—ペンチル、 n—へプチル、 n—ォクチル、 n 一デシルを挙げることができる。なかでも炭素数が 1 〜 6のアルキル基、特に炭素数が 1〜 4のアルキル基が好ましい。これらの中でも、 R ¹ としては、水素原子、メチル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。

式（ 1 ) 中、 R ² は置換されていてもよい炭素数 1〜 13のアルキル基、置換されていてもよい炭素数 2〜 13のアルケニル基もしくはアルキニル基、または置換されていてもよい炭素数 3〜10のシクロアルキル基である。

R ² に関する置換されていてもよい炭素数 1〜13のアルキル基、置換されていてもよい炭素数 2〜 13のアルケニル基もしくはアルキニル基としては、いかなるものであってもよいが、好ましくは— R ² がー CH₂CH₂R²¹ 又は- CH₂CH(CH₃)R²² を表わす。ここで R ²¹, R ²²は、置換されていてもよい炭素数 1〜10のアルキル基又は置換されていてもよい炭素数 2〜10のアルケニル基もしくはアルキニル基を表わす。

R ^{2 ,}, R ²²に関する非置換の C , 〜C ₁₀のアルキル基としては、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 iso—プロピル基、 n—ブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、 n—ペンチル基、 2 —メチルプチルー 4 ーィル基、 3 —メチルブチルー 4 ーィル基、 4 一メチルプチルー 4 ーィル基、 n—へキシル基、 2 —メチルペンチルー 5 —ィル基、 3 —メチルペンチルー 5 —ィル基、 4 ーメチルペンチルー 5 —ィル基、 5 —メチルペンチルー 5 —ィル基、 n 一へプチル基、 2 —メチルへキシルー 6 —ィル基、 3 —メチルへキシルー 6 —ィル基、 4 一メチルへキシルー 6 —ィル基、 5 —メチルへキシルー 6 —ィル基、 6 —メチルへキシルー 6 —ィル基等を挙げることができる。

また R ²¹, R ²²に関する非置換の C ₂ 〜C ₁₀のアルケニル基としては、例えば 1 ーメチルビニル基、ビニル基、 1 一プロぺニル基、 1 ーブテニル基、 1 一ペンテュル基、 1 一へキセニル基、 1 一ヘプテニル基、ァリル基、メタリル基、 2 —ブテニル基、 2 —ペンテ二ル基、 2 —へキセニル基、 2 _ヘプテニル基、 1 一ペンテン一 2 — ィル基、 3 —メチル— 1 ーブテン一 1 —ィル基、 3 —メチル— 1 一ペンテン一 1 ーィル基、 4 ーメチルー 1 一ペンテン一 1 ーィル基、 3 —メチル— 1 一へキセン一 1 ーィル基、 4 ーメチルー 1 ·一へキセンー 1 ーィル基、 3 —メチルー 1 ーィル基、 5 —メチルー 1 —ヘプテン— 1 —ィル基、 3， 3 —ジメチル— 1 一ヘプテン一 1 一ィル基、 2—ペンテン一 3 —ィル基、 3 —メチルー 2 —ブテニル基、 4 一メチルー 2 —ペンテニル基、 4 ーメチルー 2 —へキセニル基、 5 — メチル— 2 —ヘプテニル基、 4 , 4 —ジメチルー 2 —へキセニル基、 1 —ブテン一 4 —ィル基、 2—メチルー 1 ーブテン一 4 —ィル基、 3 —メチルー 1 —ブテン一 4 ーィル基、 2—ペンテン— 4 ーィル基、 3 —へキセニル基、 3 —ヘプテニル基、 3， 3 —ジメチルー 1 ーブテン一 4 ーィル基、 1 一ペンテン一 5 —ィル基、 4 ーメチルーペンテン一 5 —ィル基、 4 , 4 一ジメチルーペンテン一 5 —ィル基、 3 —メチルーペンテン一 5 —ィル基、 2—メチルーペンテン一 5 ーィル基、 2 —へキセン一 6 —ィル基、 2—メチルー 2 —へキセン — 6 —ィル基、 5 —メチルー 2 —へキセン一 6 —ィル基、 5 , 5 — ジメチル— 2 —へキセン一 6 —ィル基、 4 ーェチルー 3 —へキセニル基、 4 ーメチルー 3 —へキセニル基、 2—メチルー 2—ペンテン基、 2—メチルー 3 —へキセニル基、 5 —メチルー 3 —へキセニル基、 2—メチルー 3 —ヘプテニル基、 6 —メチルー 3 —ヘプテニル基、 2 , 5 —ジメチルー 2 —へキセン一 6 —ィル基、 2—メチルー 2 —ヘプテン一 6 —ィル基、 2 , 6 —ジメチルー 2—ヘプテン一 6 ーィル基、 3 —ヘプテン一 7 —ィル基、 3 —メチルーヘプテン一 7 ーィル基、 3 —ェチルーヘプテン一 7 —ィル基、 5 —メチルーヘプテン一 7 —ィル基、 6 —メチルーヘプテン一 7 —ィル基、 6 , 6 — ジメチルーヘプテン一 7 —ィル基などをあげることができる。

更に R ^{2 1}， R ^{2 2}に関する非置換の C ₂ 〜C ,。アルキニル基としては、例えばェチニル基、 1 一プロピン一 3 —ィル基、プチ二ル基、ペンチニル基、へキシニル基、ヘプチニル基、 3 —メチルーブチニル基、 3， 3 —ジメチルーブチニル基、 3 —メチルーペンチニル基、 3 , 3 —ジメチルーペンチニル基、 3 —ェチルーペンチニル基、 4 ーメチルーペンチニル基、 4 , 4 一ジメチルーペンチニル基、 3 ーメチルーへキシニル基、 3 , 3 —ジメチルーへキシニル基、 5 — メチルーへキシニル基、 5 , 5 —ジメチルーへキシニル基、 3 —メチルーへプチニル基、 3 , 3 —ジメチルーへプチニル基、 5 —メチルーへプチニル基、 5 —ェチルーへプチニル基、 5， 5 —ジメチル一へプチニル基、 1 一プロピン一 3 —ィル基、 1 ーブチン— 3 —ィル基、 2 —ペンチン— 3 —ィル基、 2 —ブチン一 1 ーィル基、 2 — ペンチン一 1 ーィル基、 4 ーメチルー 2—ペンチン一 1 ーィル基、 4， 4 一ジメチルー 2—ペンチン一 1 ーィル基、 2 —へキシン一 1 ーィル基、 4 ーメチルー 2 —へキシン一 1 ーィル基、 4 —ェチルー 2 —へキシン一 1 ーィル基、 4 , 4 一ジメチルー 2—へキシン一 1 ーィル基、 2 —ヘプチン一 1 ーィル基、 3 —才クチンー 2 —ィル基、 4 —メチルー 2 —ヘプチン一 1 ーィル基、 4 , 4 一ジメチルー 2 一ヘプチン一 1 ーィル基、 5 , 5—ジメチルー 2—ヘプチン一 1 一ィル基、 5 —ェチルー 2—ヘプチン一 1 ーィル基、 3 —ヘプチン一 2 —ィル基、 1 ーブチン一 4 ーィル基、 1 一ペンチン一 4 一ィル基、 3 —メチルー 1 ーブチン一 4 -ィル基、 2 —ペンチン一 5 —ィル基、 3 —へキシン一 1 ーィル基、 5 —メチルー 3 —へキシン一 1 一ィル基、 2—メチルー 3 —へキシン一 1 ーィル基、 5， 5 —ジメチルー 3 —へキシン一 1 ーィル基、 2 , 2 —ジメチルー 3 —へキシン一 1 ーィル基、 3—ヘプチン一 1 ーィル基、 4 一才クチンー 2 —ィル基、 2—メチルー 4 —ォクチン一 2 —ィル基、 2 , 2 —ジメチル — 3—ヘプチン一 1 —ィル基、 2—メチルー 3—ヘプチン一 1 ーィル基、 5 _メチル— 3—ヘプチン— 1 ーィル基、 2 —へキシン一 5 —ィル基、 5 —ェチルー 3—ヘプチン一 1 —ィル基、 6 —メチルー 3—ヘプチン一 1 ーィル基、 6 , 6—ジメチルー 3—ヘプチン一 1 ーィル基、 1 一ペンチン一 5 —ィル基、 1 一へキシン一 5—ィル基、 4 ーメチルー 1 一ペンチン一 5 —ィル基、 4 , 4一ジメチルー 1 一ペンチン一 5 —ィル基、 3—メチルー 1 一ペンチン一 5—ィル基、 3 , 3—ジメチルー 1 一ペンチン一 5 —ィル基、 2 —へキシン一 6 —ィル基、 2—ヘプチン一 6 —ィル基、 5 —メチルー 2 —へキシンー 6 —ィル基、 5， 5—ジメチルー 2 —へキシン— 6 —ィル基、 4—メチルー 2 —へキシン一 6—ィル基、 4 , 4一ジメチルー 2 — へキシン一 6 —ィル基、 3 —ヘプチン一 7 —ィル基、 3 —才クチン一 7 —ィル基、 6 —メチルー 3 —ヘプチン一 7 —ィル基、 6 , 6 — ジメチルー 3 —ヘプチン一 7 —ィル基、 5 —メチルー 3 —ヘプチン一 7 —ィル基、 2—メチルー 3—ヘプチン一 7 —ィル基、 2 , 2 — ジメチルー 3—へプチンー 7 —ィル基、 1 —へキシンー 6 —ィル基、 1 一ヘプチン一 6 —ィル基、 6—メチルー 1 一ヘプチン一 6 —ィル基、 5 —メチルー 1 一へキシン一 6 —ィル基、 5， 5 —ジメチル一 1 一へキシン一 6 —ィル基、 4 ーメチルー 1 一へキシン一 6 —ィル基、 3—メチルー 1 一へキシン一 6 —ィル基、 3 , 3 —ジメチル一 1 一へキシン一 6 —ィル基、 2—ヘプチン一 7 —ィル基、 2 —才クチン一 7 —ィル基、 7—メチルー 2 —才クチン一 7 —ィル基、 5 , 5—ジメチルー 2—ヘプチン— 7 —ィル基、 4 ーメチルー 2 —へプチンー 7 —ィル基、 4， 4一ジメチルー 2—ヘプチン一 7 —ィル基、 1 一ヘプチン一 7 —ィル基、 1 一才クチン一 7 —ィル基、 7 — メチルー 1 一才クチン一 7 —ィル基、 5 —メチルー 1 一ヘプチン一 7 —ィル基、 4 一メチル— 1 —ヘプチン一 7—ィル基、 3 —メチル一 1 —ヘプチン— 7 —ィル基、 3， 3 —ジメチルー 1 一ヘプチン一 7—ィル基、 4 , 4 一ジメチルー 1 一ヘプチン— 7 —ィル基などをあげることができる。

また R ²¹, R ²²の置換基としては、フッ素、塩素などのハロゲン原子；メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ基等の低級アルコキシ基等があげられる。ハロゲン原子で置換された具体例として、トリフルォロメチル基の形でフッ素が導入されたものが挙げられる o

これらの R ²¹, R ²²は、好ましくは C , 〜C ₅ の直鎖状あるいは分岐状のアルキル基を表わす。 d 〜C ₅ のアルキル基としては、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 iso—プロピル基、 n—ブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、 n—ペンチル基等のものを挙げることができる。中でも R ²¹または R ²²としては、 C 3 〜C ₅ のアルキル基が好ましく、更には n—プロピル基、 n 一ブチル基が好ましく、特に n—ブチル基が好ましい。特に R ²¹としては n—プロピル基が、 R ²²としては n—ブチル基が好ましい。さらに、 R ² に関する置換されていてもよい炭素数 3〜10のシク口アルキル基としては、例えばシクロペンチル、シクロへキシル基などがあげられ、なかでも炭素数が 3〜 8のシクロアルキル基、特に炭素数が 4〜7のシクロアルキル基が好ましい。これらのシクロアルキル基の置換基としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、へキシル基等の炭素数 1〜 6の低級アルキル基；フッ素、塩素などのハロゲン原子；メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ基等の低級アルコキシ基、トリフルォロメチル基などのハロゲン化低級アルキル基等が挙げられる。

これらの中でも R ² としては n—ペンチル、 2—メチルへキシル、シクロペンチル基が特に好ましい。また、 R ¹ がメチル基でありそして R² が n—ペンチル基である組合せが望ましい。

上記式（ 1 ) で表わされるイソ力ルバサイクリン類を具体的に例示すれば以下の通りである。

( 1 ) 9 (0) —メタノ一 Δ ^{6 (9} ）一プロスタグランジン I ,

( 2 ) 20—メチルー 9 (0) —メタノー Δ ^{8 ( 8}ひ）一プロスタグランジン I ,

( 3 ) 19, 20-ジノルー 9 (0) 一メタノー Δ ^β (⁹ Λ > —プロスタグランジン I ,

( 4 ) 20-ノル一 9 (0) —メタノー Δ ^{6 (s}a) —プロスタグランジン I i

( 5 ) 19—メチルー 9 (0) —メタノー Δ ^{6 ( 8}ひ）一プロスタグランジン I ,

( 6 ) 18—メチルー 9 (0) -メタノー Δ ^{8 (8} ）一プロスタグランジン I ,

( 7) 20—ェチルー 9 (0) 一メタノー厶《"α) —プロスタグランジン I ,

( 8 ) 20—イソプロピル一 9 (0) —メタノー厶 ⁹") 一プロスタグランジン I ,

( 9 ) 20—メチルー 20—ェチルー 9 (0) —メタノー Δ ^β(⁹α) — プロスタグランジン I ,

(10) 19ーメチルー 20—ェチルー 9 (0) —メタノー Δ ^{6 (9}α) — プロスタグランジン I ,

(11) 18—メチルー 20—ェチルー 9 (0) —メタノー Δ ^{6 (9} ）一プロスタグランジン I ,

(12) 20—プロピル一 9 (0) 一メタノー Δ ^{β (8}« ) —プロスタグランジン I , (13) 22-メチルー 20—プロピル一 9 (0) —メタノ一 Δ ^{6 (9}α〉一プロスタグランジン I j

(14) 21 -メチル一20—プロピル一 9 (0) —メタノー Δ ^{6 (9}α) 一プロスタグランジン I ,

(15) 20 -メチルー 20—プロピル一 9 (0) —メタノー Δ ^{6 (9}

一プロスタグランジン I ,

(16) 19一メチルー 20—プロピル一 9 (0) 一メタノー Δ ^{e (a}ひ） —プロスタグランジン I ,

(17) 18 -メチルー 20—プロピル一 9 (O) —メタノー Δ ⁶"α) 一プロスタグランジン I ,

(18) 20 -ノル一 18—メチレン一 9 (0) —メタノー Δ ^{6 (8}α) - プロスタグランジン I ,

(19) 20—ノル一 18， 19一ジデヒドロー 9 (0) —メタノ一 Δ ^{6 (9} a ) 一プロスタグランジン I ,

(20) 18, 19一ジデヒドロー 9 (0) 一メタノー Δ ^{β (9}«) —プロスタグランジン I ！

(21) 18 19一ジデヒドロー 20—メチルー 9 (0) —メタノー厶 ⁶ ⁽⁸α 一プロスタグランジン I j

(22) 18 19一ジデヒドロー 20—ェチルー 9 (0) —メタノー厶 ⁶ ^<9α 一プロスタグランジン I ,

(23) 18 19一ジデヒドロー 20—プロピル一 9 (0) —メタノー厶

一プロスタグランジン I j

(24) 18 19一ジデヒドロー 20—プチルー 9 ( O) 一メタノー厶 ⁶ ⁽⁹α 一プロスタグランジン I ,

(25) 18 -メチレン一 20—メチルー 9 (0) —メタノー Δ ^{6 ( 9} ）一プロスタグランジン I ,

(26) 18, 19一ジデヒドロー 20， 20—ジメチルー 9 (0) —メタノ - Δ ^{6 (9} α ⁵ 一プロスタグランジン I 】

(27) 18， 19— ジヒドロー 20—メチル— 20—ェチルー 9 (0) - メタノー△ 6 " 〉一プロスタグランジン I ,

(28) 18, 19一ジデヒドロ一20—イソプロピル一 20—ェチルー 9 ( 0) —メタノー Δ ^{β (9}α) —プロスタグランジン I ,

(29) 18， 19一ジデヒドロ— 20—メチル—20—ブチル— 9 (0) — メタノー Δ ^{6 (9}α) —プロスタグランジン I ,

(30) 18， 19—ジデヒドロ一 20— ( 1 —メチルプロピル）一 9 (0 ) 一メタノー厶 "^な）一プロスタグランジン I ,

(31) 18, 19—ジデヒドロー 20— メチルー 20—プロピル一 9 (0) 一メタノー厶 ³ " ) —プロスタグランジン I ,

(32) 18, 19—ジデヒドロー 20, 20—ジメチル一20—ブチルー 9 ( 0) —メタノー△ ^{β (9} ）一プロスタグランジン I 】

(33) 19, 20—ジデヒドロー 9 (0) —メタノー Δ ^{β (β}α) —プロスタグランジン I , '

(34) 19, 20-ジデヒドロ一 20—メチルー 9 (0) —メタノー Δ ⁶ ⁽⁹ a ' 一プロスタグランジン I ,

(35) 19, 20—ジデヒドロー 19ーメチルー 9 (0) —メタノー厶 ⁶ ( ⁹ α > —プロスタグランジン I ！

(36) 19, 20-ジデヒドロー 20—ェチルー 9 (Ο) —メタノー Δ ⁶ ⁽⁹ a ' 一プロスタグランジン I ,

(37) 19, 20—ジデヒドロ一 20—プロピル一 9 (0) —メタノー Δ 6¹⁵α' 一プロスタグランジン I ,

(38) 19, 20—ジデヒドロ一 20—プチルー 9 (0) — メタノー Δ ⁶ ⁱ⁹a ' —プロスタグランジン I ,

(39) 19, 20—ジデヒドロー 18, 20—ジメチルー 9 (0) - メタノ一 Δ ^{6 (β} α ^} 一プロスタグランジン I , (40) 19, 20—ジデヒドロー 20— （ 1 一メチルプロピル）一 9 (〇 ) —メタノー Δ ^{6 ( 9}ひ）一プロスタグランジン I ,

(41) 19， 20—ジデヒドロー 20—イソプロピル一 9 ( 0) —メタノ一 Δ ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジン I ,

(42) 19， 20—ジデヒドロー 20— ( 2—メチルプチル）一 9 ( Ο) 一メタノー Δ ^{6 ( 9} ）一プロスタグランジン I ,

(43) 19， 20—ジデヒドロー 20— （ 1 , 1 -ジメチルプロピル） ―

9 (0) —メタノー厶 ^{β ( 9} 〉一プロスタグランジン I ,

(44) 20—メチレン一 9 (0) —メタノー Δ ^{6 ( 9} > 一プロスタグランジン I ,

(45) 20—メチル一20—メチレン一 9 (0) -メタノ一 Δ ^{6 (s}a) 一プロスタグランジン I ！

(46) 19—メチルー 20—メチレン一 9 ( O) -メタノ一 Δ ^{6 ( 9} ）一プロスタグランジン I ,

(47) 20—ェチリデンー 9 (0) —メタノー Δ ^{β (8}α> —プロス夕グランジン I ,

(48) 20—プロピリデンー 9 (0) —メタノー Δ —プロスタグランジン I j

(49) 20—ブチリデンー 9 (0) 一メタノー Δ ^{β (9}α) —プロス夕グランジン I ,

(50) 20— （ 1 ーェチルブチリデン）一 9 (0) —メタノー Δ ^{6 (9} α、一プロスタグランジン I ,

(51) 20- ( 1 ーメチルブチリデン）一 9 (0) 一メタノー Δ ^{6 (9}

5 —プロスタグランジン I ,

(52) 20- ( 1 ーメチルェチリデン）一 9 (0) 一メタノー Δ ⁶ (⁹ a ^y 一プロスタグランジン I ,

(53) 19ーメチルー 20—プロピリデンー 9 (0) —メタノー Δ ^{6 (9} ^} 一プロスタグランジン I ,

(54) 20- ( 2 - メチルプロピリデン）一 9 (0) —メタノー Δ ⁶ ( ³ひ）一プロスタグランジン I ,

(55) 19—メチル一20—ブチリデンー 9 (0) — メタノー Δ ^{8 (8} ) 一プロスタグランジン I ,

(56) 20— ( 3 - メチルブチリデン）一 9 (0) 一メタノー Δ ^{e (a} ' 一プロスタグランジン I ,

(57) 19, 19一ジメチルー 20—メチレン一 9 (0) - メタノー Δ ⁶ ^ί3α ⁾ —プロスタグランジン I ,

(58) 20—ビニル一 9 (0) - メタノ一 Δ ⁶ " ）一プロスタグランジン I j

(59) 19—メチル一20-ビニルー 9 (0) — メタノー Δ ^{6 (9}α) — プロスタグランジン I ,

(60) 19, 19一ジメチルー 20— ビニルー 9 (0) —メタノー Δ ^β (⁹ a ' 一ブロスタグランジン I ,

(61) 20— メチルー 20— ビニルー 9 (0) —メタノー Δ ^{6 (9} ）一プロスタグランジン I ,

(62) 20- ( 1 ーメチルビニル）一 9 (0) — メタノー Δ ^{6 9}a^} —プロスタグランジン I ,

(63) 20- ( 1 一プロべニル）一 9 (0) 一メタノー Δ ^{β (9}α> — プロスタグランジン I ,

(64) 20— （ 2—メチルー 1 一プロぺニル）一 9 (0) —メタノー Δ ^{6 (9} α ' 一プロスタグランジン I ,

(65) 19—メチル一20— （ 1 -プロぺニル）一 9 (0) —メタノー Δ ^{6 9}α> 一プロスタグランジン I ,

(66) 19， 19一ジメチルー 20— （ 1 一プロべニル）一 9 (0) ーメタノ一 Δ ^{8 ( 8}ひ —プロスタグランジン I , (67) 19—メチルー 20— （ 2—メチル— 1 一プロぺニル） — 9 (0 ) —メタノー Δ ^{6 ( 9}ひ）一プロスタグランジン I i

(68) 18—メチルー 20— （ 2 —メチルー 1 —プロぺニル）一 9 (0 ) —メタノー Δ ⁶ (⁹α> —プロスタグランジン I ,

(69) 18, 18—ジメチルー 20— （ 2—メチルー 1 一プロぺニル） ―

9 (0) —メタノー Δ ^{β (9}α) —プロスタグランジン I ,

(70) 20— （ 1 —ブテニル）一 9 (0) —メタノー Δ ^β "ひ）ープロスタグランジン I ,

(71) 20- ( 2 —メチルー 1 ーブテニル）一 9 (0) 一メタノー Δ 6⁽⁹ α ⁾ —プロスタグランジン I ,

(72) 20- ( 2 —ェチルー 1 ーブテニル） - 9 (0) —メタノ — Δ 6^(aa^y 一プロスタグランジン I ,

(73) 20-メチル一 20—ブテニルー 9 (0) —メタノー Δ ^{6 ( 9} ）一プロスタグランジン I ,

(74) 19-メチルー 20-ブテニルー 9 (0) —メタノー Δ ^{6 (8}α> 一プロスタグランジン I ,

(75) 19, 19一ジメチルー 20—ブテニルー 9 (0) —メタノー厶 ⁶ ⁽⁹ α ' 一プロスタグランジン I ,

(76) 20-ノル一 18， 19ーテトラデヒドロー 9 (0) —メタノ一 Δ 6^iaa 一ブロスタグランジン I ,

(77) 18, 19—テトラデヒドロー 9 (0) 一メタノー Δ ^β (³ ）一プロスタグランジン I ,

(78) 18, 19—テトラデヒドロー 20—メチルー 9 (0) —メタノ一 Δ ^{β <9} α ープ ΰスタグランジン I ,

(79) 18， 19ーテトラデヒドロー 20—ェチル一 9 (0) —メタノー Δ ^β (⁹ ）一プロスタグランジン I ,

(80) 18, 19—テトラデヒドロ— 20—プチルー 9 (0) —メタノー . Δ ^{6 ia} α ' 一プロスタグランジン I ,

(81) 18， 19ーテトラデヒドロ一 20—プロピル一 9 (0) -メタノ — Δ ^{6 (9}α ⁾ 一プロスタグランジン I ,

(82) 18， 19—テトラデヒドロー 20， 20—ジメチルー 9 (0) ーメ夕ノー Δ ^{6 ( 9}ひ）一プロスタグランジン I ,

(83) 18, 19—テトラデヒドロー 20, 20, 20— トリメチル - 9 ( 0 ) —メタノ一 Δ ^{6 ( 8} £¾ > —プロスタグランジン I ,

(84) 18, 19-テトラデヒドロ - 20—メチル -20—ェチル - 9 ( 0 ) 一メタノー Δ ^{8 (9}α) —プロスタグランジン I ,

(85) 18, 19—テトラデヒドロー 20， 20—ジメチルー 20—ェチルー

9 ( 0) —メタノー Δ ^{6 (9}α ) —プロスタグランジン I ,

(86) 18， 19ーテトラデヒドロー 20, 20—ジェチルー 9 ( 0) —メタノ一 Δ ^β "α) —ブロスタグランジン I ,

(87) 18， 19ーテトラデヒドロ一 20—ィソプロピル一 9 (0) —メ夕ノー Δ ^{6 (9}ひ —プロスタグランジン I ,

(88) 18， 19-テトラデヒドロ一 20 - t—ブチル一 9 ( 0) —メタノー Δ ⁶ ^ ' —プロスタグランジン I ,

(89) 18， 19—テトラデヒドロー 20—メチルー 20—プロピル一 9 ( 0) 一メタノー Δ ^β (⁹ ）一プロスタグランジン I ,

(90) 18， 19ーテトラデヒドロー 20, 20—ジメチルー 20—プロピル一 9 ( 0) —メタノー厶 ⁹^) —プロスタグランジン I ,

(91) 18， 19ーテトラデヒドロー 20— （ 2 —メチルプロピル） — 9 (0) —メタノー厶 e f^ —プロスタグランジン I ,

(92) 18, 19ーテトラデヒドロー 20— （ 2 , 2 —ジメチルプロピル ) 一 9 ( 0) —メタノー Δ ^{β (9}α) —プロスタグランジン I 】

(93) 18, 19—テトラデヒドロ— 20—メチル -20—ブチル - 9 ( 0 ) 一メタノー Δ ^{6 (8} α) —プロスタグランジン I , (94) 18， 19ーテトラデヒドロ— 20， 20—ジメチル— 20—プチル— 9 ( 0) 一メタノー Δ ^{6 (9}α^} 一プロスタグランジン I ,

(95) 18, 19—テトラデヒドロ— 20— ( 2 —メチルプチル） — 9 ( 0) 一メタノー Δ ^{6 ( 3} ）一プロスタグランジン I ,

(96) 18, 19—テトラデヒドロー 20— ( 2 —ェチルプチル） — 9 ( 0) 一メタノー Δ ^{8 (s}«) —プロスタグランジン I ,

(97) 18， 19ーテトラデヒドロー 20— ( 2 , 2 —ジメチルブチル）一 9 ( 0) —メタノー Δ ^β (⁹α> —プロスタグランジン I ,

(98) 19， 20—テトラデヒドロー 9 (0) —メタノー Δ ^{6 ( 9}ひ） ― プロスタグランジン I ,

(99) 19， 20—テトラデヒドロー 18—メチルー 9 ( 0) ーメタノ一 Δ ^{6 ( 9}ひ）一プロスタグランジン I ,

(100) 19， 20—テトラデヒドロー 18， 20—ジメチルー 9 (0) —メ夕ノー Δ ⁹ ^^ —ブロスタグランジン I ,

(101) 19， 20—テトラデヒドロ一 20—メチルー 9 (0) 一メタノー Δ ^{6 (9} α ' 一プロスタグランジン I ,

(102) 19, 20—テトラデヒドロー 20—ェチルー 9 ( 0) —メタノー厶 ^{s (il}a) —プロスタグランジン I ,

(103) 19, 20—テトラデヒドロー 20—イソプロピル一 9 ( 0) —メ夕ノー Δ ^{β (8}α) —プロスタグランジン I ,

(104) 19, 20—テトラデヒドロー 20— t 一プチルー 9 ( 0) —メタノー厶 ^{6 ( 8} ）一プロスタグランジン I ,

(105) 19, 20—テトラデヒドロー 20-プロピル一 9 ( 0) -メタノ一 Δ ^{6 19} ' 一プロスタグランジン I ,

(106) 19， 20—テトラデヒドロー 20— （ 1 一メチルプロピル）一 9 ( 0) —メタノー Δ ^{8 ( 9} ）一プロスタグランジン I ,

(107) 19, 20—テトラデヒドロー 20— （ 1 一ェチルプロピル）一 9 (0) —メタノー厶 ^{6 (9}α) —プロスタグランジン I ,

108) 19, 20—テトラデヒドロ— 20— （ 1 , 1 ージメチルプロピル ) 一 9 (0) 一メタノー Δ ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジン I ,

109) 19, 20—テトラデヒドロ— 20—ブチル— 9 (0) —メタノ一 Δ ^{β (9}ひ）一プロスタグランジン I ,

110) 19, 20—テトラデヒドロー 18—ジメチルー 20—プチルー 9 ( 0) —メタノー Δ ^{β (9}α) —プロスタグランジン I ,

111) 19, 20—テトラデヒドロー 20— （ 1 一メチルプチル）一 9 ( 0) ーメタノ一 Δ ^{β (9}α) —プロスタグランジン I ,

112) 19, 20—テトラデヒドロー 20— （ 1 , 1 ージメチルブチル）一 9 (0) —メタノー Δ ^{β (8}α) —プロスタグランジン I ,

113) 19, 20—テトラデヒドロー 20— （ 2, 2—ジメチルブチル）一 9 (0) 一メタノー Δ ^{8 (8} ）一プロスタグランジン I ,

114) 19, 20—テトラデヒドロー 20— （ 2—ェチルプチル）一 9 ( 0) —メタノー Δ ^{β (β}α) —プロスタグランジン I ,

115) 19， 20—テトラデビドロー 18—メチルー 20—プロピル一 9 ( Ο) 一メタノー Δ ^{β (9}α) —プロスタグランジン I ,

116) 20—メチリジン一 9 (Ο) 一メタノー厶 ^{6 (9} ）一プロス夕グランジン I ,

117) 20-メチリジン一 18—メチルー 9 (0) —メタノー Δ ⁶ "ひ ) 一プロスタグランジン I ,

118) 20—メチリジン一 20—メチルー 9 (0) —メタノー厶 ^{6 ( 8} ' 一プロスタグランジン I ,

119) 20—ェチリジン一 9 (0) 一メタノー Δ ^{β (9}α) —プロス夕グランジン I ,

120) 20-プロピリジン一 9 (0) —メタノー厶 ^{β (9} ）一プロスタグランジン I , (121) 20- ( 2 —メチルプロピリジン）一 9 (0) —メタノ一 Δ 一プロスタグランジン I

(122) 20—プロピリジン一 19ーメチルー 9 (0) 一メタノー Δ ⁶ (^! a 一プロスタグランジン I

(123) 20— （ 2 , 2 —ジメチルプロピリジン）一 9 ( 0 ) —メタノ — Δ ⁶ 一プロスタグランジン I ,

(124) 20—プロピリジン一 19， 19一ジメチルー 9 (0) —メタノー

Δ 6 ( 9 a 一プロスタグンジン I ,

(125) 20—プチリジン一 9 (0) —メタノー Δ 6 ( 9 ) _プロス夕グランジン I ,

(126) 20—プチリジン一 18—メチルー 9 (0) 一メタノー Δ ^{6 (fl}a ' 一プロスタグランジン I ,

(127) 20—プチリジン一 18, 18—ジメチルー 9 (0) 一メタノー Δ 6¹⁹ a' 一プロスタグランジン I ,

(128) 20—プチリジン一 18, 18-ジメチル 9 (0) —メタノー Δ

6 C 9 a 一プロスタグランジン I

(129) 20—ブチリジン一 19， 19ージメチル 9 (0) —メタノー Δ 6^<9α⁾ 一プロスタグランジン I !

(130) 20—プチリジン一 19ーメチルー 9 (0) メタノー厶 ^{6 (9}

一プロスタグランジン I ,

(131) 20— （ 2—メチルプチリジン）一 9 (0) 一メタノー Δ 6 ( 9 a 一プロスタグランジン I ,

(132) 20— （ 2 —ェチルプチリジン）一 9 (0) 一メタノー Δ 6 ( 9 ' 一プロスタグランジン I j

(133) 20— ( 3—メチルプチリジン）一 9 (0) 一メタノー Δ 6 ( 9 a ^} 一プロスタグランジン I ,

(134) 20- ( 3 , 3 —ジメチルブチリジン）一 9 (0) —メタノー Δ ^{6 ( 9}ひ）一プロスタグランジン I ,

(135) 20- ( 3 , 3 — ジメチルブチリジン）一 9 (0) —メタノー Δ ^{6 (9} α ⁾ —プロスタグランジン I ,

(136) 20—ェチニルー 9 (0) 一メタノー Δ ^{β (β}α) —プロスタグランジン I ,

(137) 20—ェチニルー 18— メチルー 9 (0) 一メタノー Δ ⁶ "α) 一プロスタグランジン I ,

(138) 20—ェチニルー 19ーメチルー 9 (0) —メタノー Δ ⁹ " ) 一プロスタグランジン I ,

(139) 20—ェチニルー 19， 19一ジメチルー 9 (0) —メタノー Δ ⁶ ⁽⁹ a ' 一プロスタグランジン I ,

(140) 20—ェチニルー 20— メチルー 9 (0) —メタノー Δ ^{6 ( 9} 〉一プロスタグランジン I ,

(141) 20—ェチニルー 20, 20— トリメチルー 9 (0) —メタノー Δ 6^la α' 一プロスタグランジン I ,

(142) 20- ( 1 一プロピニル）一 9 (0) —メタノー Δ ^{β (8}α) — プロスタグランジン I ,

(143) 20— （ 1 一プロピニル）一 18— メチルー 9 (0) —メタノー Δ ^{6 <9} α ⁵ 一プロスタグランジン I ,

(144) 20- ( 1 一プロピニル）一 19ーメチルー 9 (0) 一メタノー Δ ^{8 (9} α ⁵ 一プロスタグランジン I ,

(145) 20- ( 1 一プロピニル） - 19, 19一ジメチルー 9 (0) — メタノ一 Δ ^{β (8}α) —プロスタグランジン I ,

(146) 20— （ 1 一プロピニル）一 20— メチルー 9 (0) —メタノー Δ ^{6 ia}a 一プロスタグランジン I ,

(147) 20— （ 1 一プロピニル）一20, 20 - ジメチルー 9 (O) - メ夕ノー Δ ⁶ "な）一ブロスタグランジン I , (148) 20- ( 1 —プチニル）一 9 (0) —メタノー Δ ⁶ (⁹ α ) —プロスタグランジン I j

(149) 20— （ 1 —プチニル）一18—メチルー 9 (0) —メタノー Δ 6⁽⁹ α ^} —プロスタグランジン I ！

(150) 20— ( 1 —プチニル）一 19ーメチルー 9 (0) 一メタノー厶 6⁽⁹« ⁵ —プロスタグランジン I j

(151) 20- ( 1 —プチニル） — 19, 19一ジメチルー 9 (0) 一メタノー△ ^{6 (9}α) —プロスタグランジン I ,

(152) 20- ( 1 一プチニル）一 20—メチルー 9 (0) 一メタノー Δ 6 ( ⁸ α > —プロスタグランジン I ,

(153) 20- ( 3—メチルー 1 -プチニル）一 9 (0) -メタノー Δ 6^{( 3} 〉一プロスタグランジン I ,

(154) 20- ( 3 , 3—ジメチルー 1 一プチニル）一 9 (0) 一メタノー厶 ^{6 <β} α ⁵ 一プロスタグランジン I ,

(155) 20— （ 2—プチニル）一 9 (0) —メタノー Δ ⁹"〉ープロスタグランジン I ,

(156) 20— ( 2—プロピニル）一 18—メチルー 9 (0) —メタノー厶 ⁸" ) —プロスタグランジン I ,

(157) 20- ( 2—プロビュル）一 18， 18—ジメチルー 9 (0) ーメタノ一 Δ ^β(⁹α) -ブロスタグランジン I ,

(158) 20- ( 2—プロビュル）一19ーメチルー 9 (0) —メタノー Δ ^{6 (9} 一プロスタグランジン I ,

(159) 20- ( 2—プロビュル）一 19, 19一ジメチルー 9 (0) —メタノー厶 ^{6 (9}ひ〉一プロスタグランジン I ,

(160) 20- ( 2—プロピニル）一 20—メチルー 9 (0) —メタノー厶 ^{β ( 9}ひ）一プロスタグランジン I ,

(161) 20— （ 1 ーメチルー 2—プロピニル）一 9 (0) —メタノー Δ ^{6 (9}α) —プロスタグランジン I ,

(162) 20- ( 1， 1 一ジメチルー 2—プロピエル）一 9 (0) —メタノ一 Δ ^{β (9}α) —プロスタグランジン I ,

(163) 20- ( 2—プチニル）一 9 (0) —メタノー厶 ^{β (9}ひ）ープロスタグランジン I ,

(164) 20- ( 2—プチニル）一 18—メチルー 9 (0) —メタノー厶

6^{( 9} 〉一プロスタグランジン I ,

(165) 20— ( 2—プチニル）一 18， 18—ジメチルー 9 (0) —メタノー△ ^{β (8}α) —プロスタグランジン I ,

(166) 20— （ 2—ブチニル）一 19, 19一ジメチルー 9 (0) —メタノー△ ^{6 (9}α) —プロスタグランジン I ,

(167) 20- ( 2—プチニル）一 20， 20—ジメチルー 9 (0) —メタノー Δ ^{8 (9} α * 一プロスタグランジン I ,

(168) 20— ( 1 —メチルー 2—プチニル）一 9 (0) —メタノー厶

6⁽⁹α) —プロスタグランジン I ,

(169) 20- ( 1 , 1 一ジメチルー 2—ブチニル）一 9 (0) —メタノー△

—プロスタグランジン I ,

(170) 20- ( 3—プチニル） - 9 (0) —メタノー厶 ^{β (9}α) —プロスタグランジン I ,

(171) 20— （ 3—プチニル）一 18—メチルー 9 (0) 一メタノー Δ 6⁽⁹ α ' 一プロスタグランジン I j

(172) 20- ( 3—プチニル）一 18， 18—ジメチルー 9 (0) —メタノー厶 ^{6 (9}«) —プロスタグランジン I ,

(173) 20- ( 3—プチニル）一 20—メチルー 9 (0) —メタノー厶

6⁽⁹α⁵ 一プロスタグランジン I ,

(174) 20- ( 1 ーメチルー 3—プチニル）一 9 (0) —メタノー Δ 6⁽⁸α⁾ 一プロスタグランジン I , 17 ヽ on

Δ — ^ ノ Ϊしレ—— 0 — - ^丁¹ — ノ ίしレヽノ —— 0 ( r

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( 170ヽ ( 177ヽノ /リ Ji T 羊 J ノ ίしレ一ス "7 ^フノ )\レ

(180) (177) のブチルエステル

(181) (177) のナトリウム塩

(182) 1 ) (177) の力リゥム塩

(183) (177) のァンモニゥム塩

本発明において用いられるイソ力ルバサイクリン類の他の好ましい具体例を挙げれば、例えば次のとおりである。

(201) 7 メチルー 9 (0) メタノ Δ β ( 9 プロスタグンジン I ,

(202) 17 (R) , 20 ジメチルー 9 (0) メタノー Δ 6 ( 9

a ) ― プロスタグランジン I ,

(203) 17 (S) , 20—ジメチル一 9 (0) メタノー Δ ⁶ (⁹な > プロスタグランジン I j

(204) 20 17 0) 6 ( 9

ノル —メチルー 9 ( メタノー厶 a ープロスタグランジン I ,

(205) 17, 19 ジメチルー 9 (0) メタノー Δ ^{β (9}α) プロスタグランジン I j

(206) 17， 18 ジメチルー 9 (0) メタノー Δ ^{6 (a}a〉プロスタグランジン I ,

(207) 17—メチルー 20—ェチルー 9 (0) メタノー Δ ⁶ (⁸ α ) ― プロスタグランジン I ,

(208) 17— メチルー 20- iso —プロピル一 9 (0) - メタノ - Δ ⁶ ^{(g }} 一プロスタグランジン I ,

(209) 17, 20—ジメチルー 20—ェチルー 9 (0) — メタノ一 Δ ^{6 (9} ひ）一ブロスタグランジン I ,

(210) 17, 19—ジメチル一 20—ェチル一 9 (0) —メタノー Δ ^{6 (9} ' —プロスタグランジン I 】

(211) 17， 18—ジメチルー 20—ェチルー 9 (0) — メタノ一△ ^{6 (9} ' 一ブロスタグランジン I ,

(212) 17— メチルー 20—プロピル一 9 (0) —メタノー Δ ^{6 (9}α) 一プロスタグランジン I ,

(213) 17, 22— ジメチル一 20—プロピル一 9 (0) —メタノ一厶 ⁶ ^{(e }} 一プロスタグランジン I ,

(214) 17, 21— ジメチルー 20—プロピル一 9 (0) —メタノー Δ ^β ^iaa' 一プロスタグランジン I ,

(215) 7 , 20-ジメチルー 20—プロピル - 9 (0) ーメタノ一 Δ ⁶ ⁽⁹ a ' 一プロスタグランジン I ,

(216) 17, 19—ジメチルー 20—プロピル一 9 (0) — メタノ一 Δ ⁶ (⁸ ）一プロスタグランジン I ,

(217) 17, 18—ジメチルー 20—プロピル一 9 (0) — メタノ一 Δ ⁸ ⁽⁹ a ' 一プロスタグランジン I ,

(218) 20—ノル一 17— メチルー 18-メチレン一 9 (0) —メタノ一 Δ ^{β 19} 一ブロスタグランジン I ,

(219) 20—ノル一 18, 19—ジデヒドロー 17— メチルー 9 (0) ーメタノ一 Δ ^{6 <9} ' 一プロスタグランジン I ,

(220) 18, 19—ジデヒドロー 17— メチルー 9 (0) 一メタノー Δ ⁶ ⁽⁸α> —プロスタグランジン I , (221) 18， 19-ジデヒドロ一 17, 20—ジメチルー 9 (0) —メタノ一 Δ ^{6 ( 9}ひ）一プロスタグランジン I ,

(222) 18, 19—ジデヒドロ— 20—ェチル— 17—メチルー 9 (0) — メタノー△ o a —プロスタグランジン

(223) 18, 19—ジデヒドロー 20—プロピル一 17—メチルー 9 (0) —メタノー Δ ^{e ( a}ひ > 一プロスタグランジン I ,

(224) 18, 19—ジデヒドロー 20—プチルー 17-メチルー 9 (0) 一メタノー△ s " ^ ) —プロスタグランジン I ,

(225) 18—メチレン一 Π, 20—ジメチルー 9 (0) 一メタノー Δ ⁶ ^{s a ' 一プロスタグランジン I j

(226) 18, 19-ジデヒドロー 17， 20， 20— トリメチルー 9 (0) ― メタノー Δ ^{6 ( 9} ）一プロスタグランジン I ,

(227) 18, 19一ジデヒドロー 17, 20-ジメチルー 20-ェチルー 9 ( 0) —メタノー厶 ^β (⁹α> —プロスタグランジン I ,

(228) 18, 19一ジデヒドロー 20—イソプロピル一 17—メチル—20— ェチルー 9 (0) —メタノー Δ ^⁹^) —プロスタグランジン I ,

(229) 18, 19—ジデヒドロ - 17, 20—ジメチルー 20—プチルー 9 ( 0) 一メタノー Δ ^{6 (9}α> —プロスタグランジン I ,

(230) 18, 19-ジデヒドロー 17—メチルー 20— ( 1 —メチルプロピル）一 9 (0) 一メタノー厶 ^β (⁹ひ）一ブロスタグランジン I

1

(231) 18, 19—ジデヒドロー 17, 20—ジメチルー 20—プロピル- 9 (0) —メタノー Δ ⁹") 一プロスタグランジン I ,

(232) 18, 19—ジデヒドロー 17, 20, 20— トリメチルー 20—ブチル一 9 (0) —メタノー Δ ⁸ "ひ）一プロスタグランジン I ,

(233) 19, 20—ジデヒドロー 17—メチルー 9 (0) 一メタノー Δ ⁶ ^{(a )} 一プロスタグランジン I ,

(234) 19, 20—ジデヒドロー 17, 20—ジメチルー 9 (0) — メタノ一 Δ ^{6 ( 9} ）一プロスタグランジン I i

(235) 19， 20—ジデヒドロー 17, 19—ジメチルー 9 (0) — メタノ — Δ ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジン I ,

(236) 19， 20—ジデヒドロ一 17— メチルー 20—ェチルー 9 (0) — メタノー△ ^{6 ( 9}ひ）一プロスタグランジン I 】

(237) 19, 20—ジデヒドロー 17— メチルー 20—プロピル一 9 (0) 一メタノー厶 —プロスタグランジン I ,

(238) 19， 20—ジデヒドロー 17—メチル—20—ブチル— 9 (0) — メ夕ノ一 Δ ^{6 ( 3}ひ〉一プロスタグランジン I ,

(239) 19， 20-ジデヒドロー 17, 18， 20— トリメチルー 9 (0) ― メタノー Δ e a) —プロスタグランジン I ,

(240) 19, 20—ジデヒドロー 17—メチル -20— （ 1 一メチルプロピル）一 9 (0) —メタノー Δ ^β (⁹α> —プロスタグランジン I

1

(241) 19, 20—ジデヒドロー 17—メチル -20—イソプロピル— 9 ( 0) —メタノー Δ ^{β (9}α) —プロスタグランジン I !

(242) 19， 20—ジデヒドロー 17—メチルー 20— ( 2—メチルブチル ) 一 9 (0) 一メタノー厶 ^{β (8}ひ）一プロスタグランジン I ,

(243) 19， 20—ジデヒドロ一 17—メチルー 20— （ 1 , 1 ージメチルプロピル）一 9 (0) 一メタノー厶 ^{β (8}α) —プロスタグランジン I ,

(244) 17-メチル一20— メチレン一 9 (0) —メタノー Δ ^{6 (a}a) 一プロスタグランジン I ,

(245) 17, 20— ジメチル一20-メチレン一 9 (0) 一メタノー Δ ⁶ ¹⁹ ' 一プロスタグランジン I , (246) 17， 19—ジメチルー 20— メチレン一 9 (0) ーメタノ一 Δ ⁶ ^(sa' 一プロスタグランジン I ,

(247) 17—メチル一20—ェチリデン一 9 (0) —メタノー Δ ^{6 ( 9}ひ } 一プロスタグランジン I j

(248) 17—メチル—20—プロピリデン一 9 (0) —メタノ一 Δ ^{6 (9} a ⁾ —プロスタグランジン I ,

(249) 17—メチルー 20—ブチリデン一 9 (0) —メタノー Δ ^{6 (9}な } 一プロスタグランジン I ,

(250) 17—メチル—20— （ 1 ーェチルブチリデン）一 9 (0) —メ夕ノー Δ ^{6 (9}£¾) —プロスダグランジン I ,

(251) 17—メチルー 20— （ 1 ーメチルブチリデン）一 9 (0) ーメ夕ノー Δ ^{6 (8}α) —プロスタグランジン I ,

(252) 17—メチルー 20— （ 1 ーメチルェチリデン）一 9 (0) —メタノ一 Δ ^{β (9}α) —プロスタグランジン I ,

(253) 17, 19—ジメチルー 20—プロピリデンー 9 (0) —メタノー Δ ^{e ( a}ひ）一プロスタグランジン I ,

(254) 17—メチルー 20— （ 2—メチルプロピリデン）ー 9 (0) ― メタノー Δ ^{e ( a} 〉一プロスタグランジン I ,

(255) 17, 19一ジメチルー 20—ブチリデンー 9 (0) —メタノー厶

6^{(8 }} 一プロスタグランジン I ,

(256) 17—メチルー 20— （ 3—メチルブチリデン）一 9 (0) ーメタノ一厶 ⁶"") —プロスタグランジン I ,

(257) 17, 19, 19— トリメチルー 20—メチレン一 9 (0) ーメタノ一 Δ ^{β (9} α ⁵ 一プロスタグランジン I ,

(258) 17—メチルー 20-ビニルー 9 (0) 一メタノー Δ ^{6 (g}ひ）一プロスタグランジン I ,

(259) 17, 19-ジメチルー 20—ビュル一 9 (0) 一メタノー Δ ^{6 (9} a ' 一プロスタグランジン I j

(260) 17， 19， 19一トリメチルー 20—ビニルー 9 (0) —メタノー Δ ⁶ ( ⁹ α ) -プロスタグランジン I ,

(261) 17, 20—ジメチル一 20— ビニルー 9 (0) 一メタノー Δ ^{6 (9}

—プロスタグランジン I ,

(262) 17—メチルー 20— （ 1 ーメチルビニル）一 9 (0) —メタノ - Δ ^{6 ( 9}ひ）一プロスタグランジン I ,

(263) 17-メチルー 20— （ 1 一プロぺニル）一 9 (0) —メタノー Δ ^{6 (9} α ' 一プロスタグランジン I ，

(264) 17—メチル— 20— ( 2—メチルー 1 -プロぺニル）一 9 (0 ) 一メタノー Δ ^{6 ( 9}ひ〉一プロスタグランジン I ,

(265) 17, 19—ジメチルー 20— （ 1 一プロぺニル）一 9 (0) ーメタノ一 Δ ^e (⁹a) —プロスタグランジン I ,

(266) 17, 19, 19一トリメチルー 20— （ 1 一プロぺニル）一 9 (0 ) —メタノー Δ ^{6 (9}な）一プロスタグランジン I ,

(267) 17, 19—ジメチルー 20- ( 2—メチルー 1 一プロぺニル）一 9 (0) —メタノー Δ ^β (⁹α> —プロスタグランジン I ,

(268) 17, 18—ジメチルー 20— （ 2—メチルー 1 一プロぺニル）一 9 (0) —メタノー Δ ^{6 (9}α) —プロスタグランジン Ι ι

(269) 17, 18, 18— トリメチルー 20— （ 2—メチルー 1 一プロぺニル）一 9 (O) 一メタノー Δ

—プロスタグランジン I

1

(270) 17—メチルー 20— （ 1 ーブテニル）一 9 (0) —メタノー Δ 6⁽⁹α⁾ 一プロスタグランジン I ,

(271) 17—メチルー 20— （ 2—メチルー 1 ーブテニル）一 9 (0) 一メタノー厶 ⁹") 一プロスタグランジン I ,

(272) 17-メチルー 20— （ 2—ェチル - 1 —ブテニル）一 9 (0) 一メタノ一厶 ^{6 ( 9} ）一プロスタグランジン I ,

(273) 17, 20—ジメチル一 20—ブテニル一 9 (0) —メタノー Δ ⁶ ^{ia }} 一プロスタグランジン I j

(274) 17, 19一ジメチルー 20—ブテニルー 9 (0) —メタノー厶 ⁶ (⁹ > 一プロスタグランジン I ,

(275) 17, 19， 19一トリメチルー 20—ブテニルー 9 (0) —メタノ —厶 ^{6 ( 9} ）一プロスタグランジン I ！

(276) 20—ノル一 18, 19—テトラデヒドロー 17—メチルー 9 (0) 一メタノー Δ ^β (⁹ひ）一プロスタグランジン I ！

(277) 18, 19—テトラデヒドロー 17—メチルー 9 (0) —メタノー Δ ^{6 ( 9} 〉一プロスタグランジン I ,

(278) 18, 19—テトラデヒドロー 17, 20—ジメチルー 9 (0) —メ夕ノー Δ ^{6 (9}α) —プロスタグランジン I ,

(279) 18, 19ーテトラデヒドロー 17—メチルー 20—ェチルー 9 ( 0 ) 一メタノー Δ ⁶ (^βα) —プロスタグランジン I ,

(280) 18, 19ーテトラデヒドロー 17—メチルー 20—ブチルー 9 (〇 ) 一メタノー厶 ^{β (9}ί^ —プロスタグランジン I ,

(281) 18， 19ーテトラデヒドロー 17—メチルー 20—プロピル一 9 ( 0) 一メタノー Δ ^{6 ((!}α) —プロスタグランジン I ！

(282) 18, 19-テトラデヒドロー 17, 20, 20— トリメチルー 9 (0 ) 一メタノー Δ "^⁸") —プロスタグランジン I ,

(283) 18， 19ーテトラデヒドロー 17， 20, 20, 20—テトラメチルー

9 (0) —メタノー Δ s " ^ ) —プロスタグランジン I ！

(284) 18， 19ーテトラデヒドロ一 17， 20—ジメチルー 20—ェチルー

9 (0) —メタノー Δ ^{β (9}α) —プロスタグランジン I ,

(285) 18， 19ーテトラデヒドロー 17， 20， 20— トリメチルー 20—ェチルー 9 (0) —メタノー厶 ^{β (9}α) —プロスタグランジン I 1

(286) 18， 19—テトラデヒドロー 17—メチル -20， 20—ジェチルー

9 (0) —メタノー Δ ⁶ " ）一プロスタグランジン I ,

(287) 18， 19ーテトラデヒドロー 17—メチル— 20—イソプロピル一 9 (0) —メタノー Δ ^{6 (8}α) —プロスタグランジン I ,

(288) 18, 19—テトラデヒドロ— 17—メチル -20— t ーブチルー 9 (0) —メタノー厶 ^{6 (9}α) —プロスタグランジン I ,

(289) 18, 19-テトラデヒドロー 17, 20—ジメチルー 20—プロピル一 9 (0) —メタノー厶 ^{6 (9}«) —プロスタグランジン I ,

(290) 18, 19—テトラデヒドロ— 17, 20, 20— トリメチルー 20—プ口ピル一 9 ( Ο) —メタノー Δ ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジン I ,

(291) 18, 19—テトラデヒドロー 17—メチルー 20— （ 2 —メチルプ口ピル）一 9 (0) 一メタノー Δ ^{β (9}α) —プロスタグランジン I ,

(292) 18, 19ーテトラデヒドロー 17—メチルー 20— （ 2， 2—ジメチルプロピル）一 9 (0) —メタノー Δ ^β (⁸ α> —プロスタグランジン I j

(293) 18， 19ーテトラデヒドロー 17, 20—ジメチルー 20—プチルー

9 (0) 一メタノー Δ ^{β (9}α) —プロスタグランジンし

(294) 18， 19ーテトラデヒドロー 17, 20， 20— トリメチルー 20-ブチルー 9 (0) —メタノー Δ ^{β (8}α> —プロスタグランジン I

1

(295) 18, 19—テトラデヒドロー 17—メチルー 20— （ 2 —メチルブチル）一 9 (0) —メタノー Δ ^{β (9}α) —プロスタグランジン I .

(296) 18， 19ーテトラデヒドロー 17-メチル -20— （ 2 —ェチルブチル）一 9 (0) —メタノー Δ ^{6 (8}α〉一プロスタグランジン

I 1

(297) 18, 19—テトラデヒドロ— 17—メチル— 20— ( 2 , 2—ジメチルブチル）一 9 (0) —メタノー Δ ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジン I ,

(298) 19, 20—テトラデヒドロー 17—メチルー 9 (0) —メタノー Δ ^{6 (9}α^} 一プロスタグランジン I ,

(299) 19， 20—テトラデヒドロー 17, 18—ジメチルー 9 (0) ーメ夕ノー Δ ^{6 (9}α) —プロスタグランジン I ,

(300) 19， 20-テトラデヒドロー 17, 18， 20— トリメチルー 9 (0 ) 一メタノー Δ ^{6 ( 9}ひ）一プロスタグランジン I ,

(301) 19, 20—テトラデヒドロー 17, 20—ジメチルー 9 (0) —メ夕ノー厶 ⁹^) —プロスタグランジン I ,

(302) 19, 20—テトラデヒドロ— 17—メチルー 20—ェチル一 9 ( 0 ) 一メタノー Δ ^⁹") —プロスタグランジン I 】

(303) 19, 20—テトラデヒドロー 17—メチルー 20—イソプロピル一 9 (0) —メタノー Δ ⁸(⁹ > 一プロスタグランジン I ,

(304) 19, 20—テトラデヒドロー 17—メチルー 20— t一ブチル - 9 (0) 一メタノー厶 ^{8 (9} ）一プロスタグランジン I ,

(305) 19, 20—テトラデヒドロー 17-メチルー 20—プロピル一 9 ( 0) 一メタノー Δ ^{8 (9} ）一プロスタグランジン I ,

(306) 19， 20—テトラデヒドロー 17-メチルー 20— （ 1 ーメチルプ口ピル）一 9 (0) 一メタノー Δ «"α) —プロスタグランジン I ,

(307) 19， 20—テトラデヒドロー 17—メチルー 20— （ 1 ーェチルプ口ピル）一 9 (0) —メタノー Δ ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジンし (308) 19, 20—テトラデヒドロ一 17-メチル— 20— ( 1 , 1 -ジメチルプロピル）一 9 (0) —メタノー Δ ^{6 (9} 〉一プロスタグランジン I ,

(309) 19, 20-テトラデヒドロー 17—メチルー 20—ブチル— 9 ( 0 ) 一メタノー Δ ^{6 (9}α) —プロスタグランジン I ,

(310) 19， 20—テトラデヒドロー 17, 18—ジメチルー 20—プチルー

9 (0) —メタノー Δ ^{β (9}α) —プロスタグランジン I ,

(311) 19, 20—テトラデヒドロー 17—メチルー 20— （ 1 ーメチルブチル）一 9 (0) 一メタノー Δ ^{6 (9}α) —プロスタグランジン

I 1

(312) 19, 20—テトラデヒドロー 17—メチル一 20— ( 1 , 1 —ジメチルブチル）一 9 (0) —メタノー Δ ^{6 (8}«) —プロスタグランジン I ,

(313) 19, 20—テトラデヒドロー 17—メチルー 20— ( 2 , 2—ジメチルブチル）一 9 (0) —メタノー Δ s (» _a ) —プロスタグランジン I ,

(314) 19， 20—テトラデヒドロ - 17—メチル -20— （ 2—ェチルブチル）一 9 (0) 一メタノー Δ ^β(⁹ ）一プロスタグランジン I ,

(315) 19, 20—テトラデヒドロー 17， 18—ジメチルー 20—プロピル一 9 (0) —メタノー Δ ^{8 ( 9} 〉一プロスタグランジン I 】

(316) 20—メチリジン一 17—メチル一 9 (0) —メタノー Δ ^e(^aa } 一プロスタグランジン I 】

(317) 20-メチリジン一 17, 18—ジメチルー 9 (0) —メタノー Δ 6 ( ³ α ) —プロスタグランジン I j

(318) 20—メチリジン一 17， 20—ジメチルー 9 (0) —メタノー Δ 8⁽⁹ α ⁵ 一プロスタグランジン I , (319) 20—ェチリジン一 17—メチルー 9 (0) — メタノー Δ ⁶ (^s α ' —プロスタグランジン I ,

(320) 20—プロピリジン一 17— メチルー 9 (0) 一メタノー Δ ⁶ (⁹ a、一プロスタグランジン I ,

(321) 20- ( 2 —メチルプロピリジン）一 17— メチルー 9 (0) — メタノー Δ ⁸ ^^ —プロスタグランジン I ,

(322) 20—プロピリジン一 17, 19—ジメチルー 9 (0) —メタノー Δ ^{6 (9}<¾) —プロスタグランジン I ,

(323) 20- ( 2， 2 - ジメチルプロピリジン）一 17—メチルー 9 ( 0) —メタノー Δ ^{6 (9} ）一プロスタグランジン I ！

(324) 20—プロピリジン一 17, 19, 19— トリメチルー 9 ( 0) ーメ夕ノー厶 s a ) —プロスタグランジン I ,

(325) 20—プチリジン一 17— メチルー 9 (0) 一メタノー Δ ⁶ (⁹ α > 一プロスタグランジン I ,

(326) 20—ブチリジン一 Π, 18—ジメチルー 9 (0) 一メタノー Δ 6 (⁹ α ) —プロスタグランジン I ,

(327) 20—プチリジン一 17, 18, 18— トリメチルー 9 (0) -メタノー厶 ^{6 (9}α) —プロスタグランジン I ,

(328) 20—プチリジン一 17, 18, 18— トリメチルー 9 (0) —メタノー△ ^{β (9}α> —プロスタグランジン I ,

(329) 20—プチリジン一 17, 19, 19— トリメチルー 9 (0) 一メタノー△ ^{6 (8} « ) —プロスタグランジン I ,

(330) 20—プチリジン一 17, 19—ジメチルー 9 (0) —メタノー Δ 8^C9 α ^} 一ブロスタグランジン I ,

(331) 20— （ 2—メチルブチリジン）一 17— メチルー 9 (0) — メ夕ノー Δ ^{6 (a}a> —プロスタグランジン I ,

(332) 20- ( 2ーェチルブチリジン）一 17—メチルー 9 (0) — メタノ一 Δ ^{6 ( 8}ひ）一プロスタグランジン I ,

(333) 20- ( 3 —メチルプチリジン） _ 17—メチルー 9 ( 0) — メ夕ノー Δ ^{β (9}α) —プロスタグランジン I ,

(334) 20- ( 3 , 3 —ジメチルブチリジン）一 17—メチルー 9 ( 0 ) — メタノー Δ ^{6 (9}α) —プロスタグランジン I 】

(335) 20— （ 3 , 3 — ジメチルブチリジン）一 17—メチル— 9 (0 ) — メタノー Δ ^{6 ( 9} 〉一プロスタグランジン I ,

(336) 20—ェチニルー 17— メチルー 9 (0) 一メタノー厶 ^{6 ( 9}ひ〉一プロスタグランジン I ,

(337) 20—ェチニルー 17, 18—ジメチルー 9 (0) —メタノー Δ ⁶ ⁽⁹ α ⁾ —プロスタグランジン I j

(338) 20—ェチニルー 17, 19—ジメチルー 9 (0) —メタノー Δ ⁶ ^sa ' —プロスタグランジン I ,

(339) 20 -ェチニルー 17， 19, 19一トリメチル - 9 (0) —メ夕ノ一 Δ ^{6 (9}«) —プロスタグランジン I ,

(340) 20—ェチニルー 17， 20—ジメチルー 9 (0) —メタノー Δ ⁶ ^{ia }} —プロスタグランジン I ,

(341) 20—ェチニルー 17, 20， 20— トリメチルー 9 (0) ーメタノ一△ 6 (9 _α > 一プロスタグランジン I ,

(342) 20- ( 1 一プロピニル）一 17—メチル一 9 (Ο) 一メタノー Δ ^{β 19} ' —プロスタグランジン I ,

(343) 20- ( 1 一プロピニル）一 17， 18—ジメチルー 9 (0) — メ夕ノー Δ ^{6 (8}α) —プロスタグランジン I ,

(344) 20— （ 1 —プロピニル）一 17, 19—ジメチルー 9 (0) — メタノ一 Δ ^{6 (9}«) —プロスタグランジン I ,

(345) 20— ( 1 一プロピニル）一 17, 19, 19— トリメチルー 9 ( 0 ) 一メタノー Δ ^{6 (8} ）一プロスタグランジン I , (346) 20- ( 1 —プロピニル）一 17, 20—ジメチル一 9 (0) —メ夕ノー Δ ^{Β (3} α ' 一プロスタグランジン I i

(347) 20— ( 1 —プロピニル）一 17, 20， 20— トリメチル— 9 (0 ) 一メタノー厶 ^{6 (8}α> —プロスタグランジン I ,

(348) 20— （ 1 ーブチュル） - 17—メチル - 9 (0) —メ夕ノ — Δ 6^{( 9} ）一プロスタグランジン I ,

(349) 20- ( 1 ーブチニル）一 17， 18—ジメチルー 9 (0) —メタノ一厶 ⁹^) 一プロスタグランジン I ,

(350) 20— （ 1 一プチニル）一 17， 19一ジメチルー 9 ( 0 ) —メタノー△ ^{6 ( 9}ひ）一プロスタグランジン I ,

(351) 20— （ 1 —プチニル）一 17， 19, 19一トリメチルー 9 (0) 一メタノー Δ

—プロスタグランジン I ,

(352) 20— （ 1 —プチニル）一 17, 20—ジメチルー 9 (0) —メタノー△ 6 (_{β α} ) —ブロスタグランジン I ,

(353) 20— （ 3 —メチルー 1 一プチニル）一 17—メチルー 9 (0) 一メタノー厶 Β ^ ί^ —プロスタグランジン I ,

(354) 20— （ 3 , 3 —ジメチルー 1 ーブチニル）一 17—メチルー 9 (0) —メタノー Δ ^β (⁹ ）一プロスタグランジン I ,

(355) 20— （ 2—プチニル）一 17—メチル - 9 (0) 一メタノー Δ 6^ia α' 一ブロスタグランジン I ,

(356) 20— （ 2 —プロピニル）一 17, 18—ジメチルー 9 (0) ーメタノ一 Δ ⁶ " ）一プロスタグランジン I ！

(357) 20- ( 2—プロピニル）一 17, 18, 18— トリメチルー 9 (0 ) ーメタノ一 Δ ^{β (9}α) —プロスタグランジン I ,

(358) 20— （ 2—プロピニル）一 17， 19一ジメチルー 9 (0) —メタノー厶 ^{β (9}α) —プロスタグランジン I ,

(359) 20— （ 2 —プロピニル） —17, 19, 19— トリメチルー 9 (0 ) ーメタノ一 Δ ^{6 ( 9}ひ〉一プロスタグランジン I ,

(360) 20— （ 2—プロピニル）一 17， 20—ジメチルー 9 (0) ーメ夕ノー Δ

—プロスタグランジン I ,

(361) 20— （ 1 —メチルー 2—プロピニル） — 17—メチル - 9 (0 ) 一メタノー Δ ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジン I ！

(362) 20- ( 1 , 1 一ジメチルー 2—プロピニル）一 17-メチルー

9 (0) —メタノ一 Δ ^{8 (9}ひ）一プロスタグランジン I ,

(363) 20— ( 2—プチニル）一 17— メチルー 9 (0) ーメタノ一 Δ

6^{( 9} _α > —プロスタグランジン I ,

(364) 20- ( 2—プチニル）一 17, 18—ジメチルー 9 (0) —メタノー厶 ^{6 ( 9}ひ > 一プロスタグランジン I ,

(365) 20- ( 2一プチニル） —17, 18, 18- トリメチルー 9 (0) 一メタノー厶 ⁹ ^ ) —ブロスタグランジン I ,

(366) 20— ( 2一プチニル） -17, 19, 19- トリメチルー 9 (O) 一メタノー Δ ^{β (9}α) —プロスタグランジン I ,

(367) 20- ( 2—プチニル）一 17, 20， 20- トリメチルー 9 (0) 一メタノー Δ ^"α) —プロスタグランジン I ,

(368) 20— （ 1 ーメチルー 2—プチニル） — 17— メチルー 9 (0) 一メタノー Δ ^ Λ) —プロスタグランジン I ,

(369) 20— （ 1 , 1 一ジメチルー 2—プチニル）一 17— メチルー 9 (0) 一メタノー Δ ^""な）一プロスタグランジン I ,

(370) 20- ( 3—プチニル）一 17— メチルー 9 (0) 一メタノー Δ 6 (⁹ひ）一プロスタグランジン I ,

(371) 20— （ 3—プチニル） - 17, 18—ジメチルー 9 (0) — メタノー △ ^{6 (9} > 一プロスタグランジン I ,

(372) 20— ( 3一プチニル） -17, 18， 18— トリメチルー 9 (0) 一メタノー Δ ^{β (β}α) —プロスタグランジン I , (373) 20- ( 3 —プチニル）一 17， 20—ジメチル一 9 (0) —メタノ ―厶 ^{6 ( 9}ひ）一プロスタグランジン I ,

(374) 20- ( 1 —メチル— 3 —プチニル）一 17—メチル - 9 (0) —メタノー厶 ^{6 (3} > 一プロスタグランジン I ,

(375) 20- ( 2 —メチルー 3 —プチニル）一 17—メチルー 9 ( 0) —メタノー Δ ^{β ( 9}ひ）一プロスタグランジン I ,

(376) 20— （ 2 , 2 —ジメチルー 3 —プチニル）一 17—メチルー 9 (0) —メタノー Δ ^{β (9}α) —プロスタグランジン I ,

(377) 20— （ 1， 1 一ジメチルー 3 —プチニル）一 17—メチル— 9 (0) —メタノー厶 ^{6 ( 9}ひ）一プロスタグランジン I ,

(378) (201：)〜（377) のメチルエステル

(379) (201：)〜（377) のェチルエステル

(380) (201)〜（377) のブチルエステル

(381) (201：)〜（377) のナトリゥム塩

(382) (201)〜（377) のカリゥム塩

(383) (201)~(377) のアンモニゥム塩

(384) (201 )〜（383) の 17位のメチル基がェチルであるものなどを挙げることができるが、これに限定されるものではない。本発明において用いられるィソカルバサイクリン類の他の好ましい具体例を挙げれば、例えば次のとおりである。

(401) 16, 17, 18， 19, 20—ペンタノルー 15—シクロペンチルー 9

(0) 一メタノー Δ β ( 9 a 一プロスタグンジン I i

(402) 16, 17， 18， 19, 20—ペンタノルー 15—シクロへキシルー 9 (0) 一メタノー Δ ^{s (9}a) —プロスタグランジン I ！

(403) 17—エトキシー 9 (0) —メタノー Δ ^{6 (9} ）一プロスタグランジン I i

(404) 16， 17, 18, 19, 20—ペンタノルー 15— （ 2—クロロシクロペンチル）一 9 (0) —メ夕ノ一厶 ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジン I ,

(405) 16, 17, 18, 19， 20—ぺン夕ノル一 15— （ 3— トリフルォロメチルシクロへキシル）一 9 (0) —メタノー Δ ⁶ (^aa> —プロスタグランジン I ,

(406) (401：)〜（405) のメチルエステル体

(407) (401)〜（405) の t _ブチルエステル体

上記式（ 1 ) で表されるィソカルバサイクリン類は、公知の方法により容易に製造され、その製造方法は、例えば特開昭 59— 210044 号及び同 61 - 197518号公報、並びに「有機合成化学」 50巻 143 頁 19 92年等に詳しく記載されている。

本発明の末梢循環障害のための薬学的組成物は、式（ 1 ) のイソカルバサイクリン類を有効成分として 0.2〜1000/z gZmlの範囲で含有する。本発明の組成物は、その他、組成物 1 ml当り 0.05〜0.5 gの植物油、植物油 1 g当り 0.01〜0.5 gのリン脂質および適量の水を含む。リン脂質は植物油 1 g当り 0.05〜0.3 gが好ましい。

本発明で用いられる植物油としては、例えば大豆油が挙げられる。かかる大豆油は高純度の精製大豆油が好ましく、特に、精製大豆油を例えば水蒸気蒸留法により更に精製して得た高純度の精製大豆油（純度：トリグリセリド、ジグリセリドおよびモノグリセリドとして 99.9%以上含有）が好ましい。

本発明で用いられるリン脂質は例えば卵黄レシチン、大豆レシチンなどの精製リン脂質であり、通常の方法である有機溶媒による分画法によって調製することができる。すなわち、たとえば粗卵黄リン脂質を冷 n—へキサン一アセトンに溶解し、撹拌下、徐々にァセトンを添加し、不溶物を濾別回収し、この操作を更にもう 1 回繰返した後溶媒を留去することによって精製リン脂質を得ることができる。これは主としてホスファチジルコリン、ホスファチジルェタノールァミンからなる。他のリン脂質として、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、スフインゴミエリンなどもあげられる。

本発明の薬学的組成物においては、必要に応じて更に乳化補助剤

、安定化剤、高分子物質の等張化剤、浸透圧調整剤、 pH調整剤などを添加することもできる。

乳化補助剤としては、組成物 1 ml当り例えば 0. 03 gまでの量の炭素数 6〜22、好ましくは 12〜20の脂肪酸またはその生理的に受入れられる塩などがある。この炭素数 6〜22の脂肪酸は、医薬に添加可能なものであればいずれも使用できる。かかる脂肪酸は直鎖状、分技状のいずれでもよく、直鎖状のステアリン酸、ォレイン酸、リノ —ル酸、パルミチン酸、リノレン酸、ミリスチン酸などが好ましい。これらの塩としては、生理的に受け入れられる塩、例えばナトリゥム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのァルカリ土類金属塩等を用いることができる。

安定化剤としては、組成物 l ml当り例えば 0. 005 g以下、好ましくは 0. 001 g以下のコレステロール類または 0. 001 g以下の量のホスファチジン酸などがある。

コレステロールやホスファチジン酸は医薬用に使用が可能なものであれば使用できる。

高分子物質の等張化剤としては例えば、イソ力ルバサイクリン類 1重量部に対して 0. 1〜 5重量部、好ましくは 0. 5〜 1重量部のァルブミン、デキストラン、ビニル重合体、非ィオン性界面活性剤、ゼラチン、ヒドロキシェチル澱粉などがある。

アルブミン、ビニル重合体、非イオン性界面活性剤としては次のものが好ましい。すなわち、アルブミンとしては、抗原性の問題からヒト由来のものを用いる。ビニル重合体としては、ポリビニルビ口リドンなどを挙げることができる。非イオン性界面活性剤としては、ポリアルキレングリコール（たとえば平均分子量 1000〜10000 、好ましくは 4000〜6000のポリエチレングリコール）、ポリオキシアルキレン共重合体（たとえば、平均分子量 1000〜20000 、好ましくは 6000〜 10000 のポリオキシエチレン一ポリオキシプロピレン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリオキシアルキレン誘導体（たとえば、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン一（40) —エーテル、同一（20) 一エーテル、同一（100) —エーテルなど）、ヒマシ油ポリオキシァルキレン誘導体（たとえば、ヒマシ油ポリオキシエチレン一（20) —エーテル、同— （40) —エーテル、同- ( 100) —エーテルなどを用いることができる。

浸透圧調整剤としてはグリセリンなどが用いられる。また、 pH調整剤としてはカセイソーダなどが用いられる。

イソカルバサイクリン類の組成物中の含有量は、乳剤の形態および用途によって適宜増減できるが、一般には組成物中に極微量たとえば 0. 2〜1000 z g Zml、更に好ましくは 0. 2〜100 t/ g /ml含有させることで充分である。

本発明の脂肪乳剤の形態にある薬学的組成物は、たとえば次の方法によって製造される。すなわち、所定量の大豆油、リン脂質、ィソカルバサイクリン類その他の添加剤などを混合、加熱して溶液とし、常用のホモジナイザー、たとえば、加圧噴射型ホモジナイザー、超音波ホモジナイザーなどを用いて均質化処理をし、次いで必要量の水を加え、再び前記ホモジナイザーで均質化をおこなって、本発明の組成物を製造することができる。製造上の都合によっては、組成物の生成後に安定化剤、等張化剤などの添加剤を加えてもよいまた本発明の脂肪乳剤の形態にある薬学的組成物は、その粒子が極めて微細で、その平均粒子径は 1 m以下であり、その保存安定性が極めて良好である。

本発明の薬学的組成物は、注射など非経口で投与することができ特に静脈内投与が好ましい。たとえば、その投与量はイソカルバサイクリン類として患者一人あたり、 1 日当り 0. l〜 5 g、好ましくは 0. 5〜 3 〃 g、さらに好ましくは 1〜 2 g程度である。本投与量は 1 日に 1 回あるいは数回に分けて投与することもできる。本剤を静脈内投与するにあたっては、組成物そのものか、あるいはそれを適当な輸液等で希釈して、ワンショット（One Sho t ) 静注するか、点滴静注するのが望ましい。希釈輸液等としては、生理食塩液、グルコース液、キシリトール液、ソリタ T ₃ 等の電解基液、グリセオール等があげられる。希釈率は、本組成物 1重量部に対し、 0 〜1000重量部である。なお本組成物を投与する方法としては、例えば本剤 1重量部を約 9重量部の希釈液で希釈し、 1 日 1 回投与するのが好ましい。本組成物の投与日数は、例えば 1 日〜 100日、好ましくは 14日〜 35日、特に好ましくは約 28日間程度である。

本発明の末梢循環障害のための薬学的組成物は、その作用が強力で徐放性を有し、病巣選択性があるため、少量投与によって効果的な治療が可能であり、副作用の発生も少ない。本剤は、強力な血小板凝集抑制作用、血管拡張作用等を有することから、種々の循環器系疾患等に効果を発揮する。その中でも、特に、末梢血管が血栓等により塞がり末梢循環が悪化することにより発生する慢性動脈閉塞性疾患に対し著明な効果を示す。慢性動脈閉塞性疾患において、末梢血管が血栓等により塞がり末梢循環が悪化すると、四肢に冷感、しびれ感、安静時疼痛を感じたり、間欠性跛行が起きたり、潰瘍ができたりする。本剤は、末梢循環不全を改善することで、このような障害に対し顕著な改善効果を有することが判明した。実施例

以下に本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はそれらの実施例に限定されるものではない。

実施例 1

精製した大豆油 10gに卵黄レシチン 1.2gと 9 (0) —メタノー Δ ^{6 (9} α ^} —プロスタグランジン I , 、メチルエステル（イソカルバサイクリンメチルエステル（前記化合物（ 1 ) のメチルエステル体）） 100 gを加えて約 65〜80°Cで加熱混合した。得られた溶液に 50mlの蒸留水を加え、更に 2.2gのグリセリンを加えた。さらに蒸留水を注入して 100mlの溶液とし、この溶液をホモミキサーで粗く乳化した。

次いで 530kgZcm² の圧力下でマントン（Manton) —ガウリン（ Gaulin) ホモジナイザーに 11回通すことによりさらに乳化して、ィソカルバサイクリンメチルエステルの最終濃度 1 gZmlの 10%大豆油含有脂肪乳剤を得た。

実施例 2

以下に示す方法で、慢性動脈閉塞症患者に対し、実施例 1 と同様にして得たィソカルバサイクリンメチルエステルの脂肪乳剤を投与した。

•対象患者：閉塞性血栓管炎（TA0) または閉塞性動脈硬化症（AS0)

患者で虚血性潰瘍を有する患者

• 試験薬剤：イソ力ルバサイクリンメチルエステルを 1 // g、 2 a

gまたは 4 tz g含有する脂肪乳剤 2 mlアンプル • 試験方法： 3群による二重盲験比較試験

' 投与量： l U gZ日、 2 /£ gZ日または 4 // gZ日 • 投与方法： 1 日 1 ァンプルを生理食塩水に混和し、全量を 10mlとして連日静注

• 投与期間： 4週間

• 解析対象例： 155例

•評価方法：虚血性潰瘍症状（大きさ、肉芽性状、感染の有無）と自覚症状（安静時疼痛、四肢冷感、しびれ感）の改善度から全般改善度を評価した。すなわち、肉芽性状、安静時疼痛、四肢冷感、しびれ感については各々 4段階の判定基準を設定し、薬剤投与開始前の症状と投与後の症状を比較した。その結果から著明、中等度、軽度、不変および悪化の 5段階評価を行った。一方、潰瘍の大きさの判定は潰瘍径の実測から、感染は観察により『有無』を判定し、同様に 5段階評価を行った。投与終了時の全般改善度を表 1 に示した。各用量における中等度改善以上の患者比率は、 1 g群： 61. 7%、 2 g群： 66. 7%、 4 g群： 44. 4 %であり、 2 / g群が最大値を示した。また、虚血性潰瘍の治癒、潰瘍径の縮小率（図 1 ) 、安静時疼痛の改善等の主要評価項目において 2 IL g群は他群に比べより優れた効果が認められた。

表 1 ：最終全般改善度ト

著 o o明中等度柽度 H-test 中等度 X²- test 用量群不変悪化計

改善改善改善 Schefie 改善以上 Schefie

19 3 47

1 g群

(40.4) (6.4)

16 14 ·ト 3 5 45 X² ： p=0.0809

2 g群 N. S.

(35.6) (31.1) (6.7) (11.1) Schefie ： N.S.

14 4 45

4 g群

(31.1) (8.9)

(注）表中の数字は患者数。（）内はその比率 · ·卜ト（％)

2 g群の発症後期間別、潰瘍径別の全般改善度を表 2に示した。発症後 1年未満かつ潰瘍径 25隱未満の患者に対しては 79.3%という非常に高い全般改善度（中等度改善以上）を示した。尚、安静時疼痛についても 2 g群で 60%という高い改善度が見られた。

表 2 ：発症後期間別、潰瘍径別全般改善度（中等度改善以上の患者比率）

またブロスタグランディン E 1無効症例に対しても、 2 〃 g群では全般改善度（中等度改善以上）および潰瘍性状改善度がそれぞれ 66.7%という高い値を示した。尚、安静時疼痛ゃ冷感についても各々 56.2%、 52.9%という高い改善度を示した。

概括安全度を表 3に示した。概括安全度は副作用の発生などを考慮した安全性の指標である。 2 u g群では安全以上が 96.1%であり、また重篤な副作用も観察されなかった。

表 3 ：概括安全度

∞ ^O O

安全性に安全で H-test X²-test 用量群安全O ほぼ安全計安全以上

問題があるない Schef ie Schef ie

5 3 0 53

1 u. g群

(9. 4) (5, 7)

49 2 0 0 51

2 g群 N. S. N. S.

(96. 1) (3. 9)

4 2 0 51 45

4 fJL g群

(7. 8) (3. 9) (88. 2)

(注）表中の数字は患者数、（）内はその比率（）

O C

実施例 3

実施例 1 と同様にして得たィソカルバサイクリンメチルエステルの脂肪乳剤を用いて、その末梢循環障害症に対する効果を、一般的に使われているラットのラウリン酸誘発末梢動脈閉塞症モデルで評価した。また、かかる本発明の脂肪乳剤と同様な Lipo化製剤であり、同じ慢性動脈閉塞症を適応症としている LipoPGElとの比較も、本モデルで行なった。尚、 LipoPGElは、特開昭 58— 222014号公報の実施例に記載されている方法に準じて製造されたものを用いた。

ラットのラウリン酸誘発末梢動脈閉塞症モデルは、既存の方法（ Ashida S. etal. , Thronib, Res. , 18, 55, 1980) を修飾し、以下の方法で行なつた。

ラット（Wistar系、、 8週齢）を、ペントバルビタールナトリゥムで麻酔した。例えば 150 z ^等の所定量の本発明の脂肪乳剤、または LipoPGElを、ラット尾静脈よりワンショットで投与後、すぐに大腿動脈を露出し、一部を剝離した。本発明の脂肪乳剤（または LipoPGEl) の投与 10分後、剝離した大腿動脈の心臓側を糸で結紮し、 100〃 ^ラウリン酸ナトリウム（O emgZleg)を大腿動脈に順方向に注入した。ラウリン酸ナトリウム注入部を、瞬間接着剤で止血後、大腿動脈を結紮していた糸をほどき、表皮を縫合した。次の日より、 1回日で各濃度の本発明の脂肪乳剤（または LipoPGEl)150 U £を尾静脈よりワンショットで 6 日間投与した。本発明の脂肪乳剤の薬効の評価は、ラウリン酸ナトリウムを注入したラットの足の障害の程度を、表 4のスコア一表に従って毎日採点し、評価した。表 4 ：スコア一表

0点変化なし

1点黒変が爪に限られる

各指について、 2点黑変が指部に限られる

3点指の壊死

4点指のミイラ化、脱落

その点の総和をスコア一とした。また、足根部まで壊死した場合はそれに 5点を、足根部までミイラ化、脱落した場合はそれに 10点を加えることにした。本発明の脂肪乳剤、および LipoPGElの本モデルでの評価結果を、図 2〜4に示した。尚同図中、本発明の脂肪乳剤または LipoPGElの Vehicleには、各々の活性成分を含まない脂肪乳剤のみのものを使用した。図 2と図 3は、各濃度の本発明の脂肪乳剤または LipoPGEl を投与した場合の平均スコア一土標準偏差の経日変化を、それぞれグラフにしたものであり、有意差検定は Mann- Whitneyの U-testを使用し Vehicle群と比較して求めた。尚、図 2、図 3において、有意差検定の結果として Pく 0.05を *で、 Pく 0.01をで示す。図 4は、本モデル作成後 7日目の本発明の脂肪乳剤と LipoPGEl投与群の平均スコア一士標準偏差を比較したものである。

図 2〜図 4より、次の事が明らかとなった。 LipoPGElは、 2.5〃 gZkg以上の用量で有意な薬効を示し、以前に発表されたデーターを再現した（Goto J. et al, Drugs Exptl, Clin Res. , XII (11), 917, 1986) 。それと比較して、本発明の脂肪乳剤は l.O ^ gZkg 以上の用量で有意な薬効を示し、 LipoPGElより薬効が強いことが明らかとなつた。図 4によれば、かかる本発明の脂肪乳剤の薬効は、 LipoPGElの薬効の約 2〜 3倍であった。実施例 4

以下に示す方法で、実施例 1 と同様にして得たィソカルバサイクリンメチルエステルの脂肪乳剤の安定性を検討した。

• 保存条件： 8 ± 1 ° 、透明ガラスアンプル、紙箱入り（遮光） • 保存試料：濃度 2 gZmlを 1 mlまたは 2ml、入れ目違いとし各

3 πッ卜

24ヶ月時点での含量は開始時と比較して、 1 mlアンプル群では 97 .8〜98.2%、 2 mlアンプル群では 96.0〜100.0 %であった。

実施例 5

実施例 1 と同様にして得たィソカルバサイクリンメチルエステルの脂肪乳剤を用いて、その末梢循環障害症に対する効果を、一般に使用されているラットの尾壊死モデルで評価した。また、かかる本発明の脂肪乳剤と同様な Lipo化製剤であり、同じ慢性動脈閉塞症を適応症としている Lipo PGE 1 との比較も、本モデルで行なった。尚、 Lipo PGE 1 は、特開昭 58 - 222014号公報の実施例に記載されている方法に準じて製造されたものを用いた。

ラットの尾壊死モデルは、既存の方法（Lund, F.， Acta Physiol ogica Scandinavia, 23. Suppl. 82, 1 (1951))を修飾し、以下の方法で行なった。

ラット（Wistar系、、体重 180 〜200 g ) を、ハロタンで麻酔し、 lOOul ェピネフリン（0. lmg)を、尾の先端から 6 cmの部分の腹側と背側の皮下に投与した。同時に、エルゴタミン（4. OmgZkg) を背中の皮下に投与した。本発明の脂肪乳剤（または Lipo PGE 1 ) の投与は、ェピネフリンおよびエルゴタミン投与の 5分前、及び、次の日より 1 回日で 6 日間大腿静脈よりワンショット（薬液量は 0. 5ml /kg) で投与した。本発明の脂肪乳剤の薬効評価は、ラット尾の壊死の長さを毎日測定し、壊死長の抑制として評価した。本発明の脂肪乳剤および Lipo PGE 1 の本モデルでの評価結果を図 5及び図 6に示した。尚これらの図において、本発明の脂肪乳剤およびい po PGE 1 のコントロールには、各々の活性成分を含まない脂肪乳剤のみのものを使用した。図 5及び図 6は、各濃度の本発明の脂肪乳剤および po PGE 1 を投与した場合のェピネフリンおよびェルゴ夕ミン投与 7 日後の尾壊死長を平均土平均の標準偏差で示した。尚、有意差検定は one-way AN0VA の Dunnett' s testを使用し、コントロール群と比較して求めた。図 5及び図 6において、有意差検定の結果は、 Pく 0.05を *、 Pく 0.01を * *で示した。

図 5及び図 6の結果から、本発明の脂防乳剤は、 l. Oug Zkg以上の用量で有意な薬効を示すことが明らかである。それと比較して、 Lipo PGE 1 は lOugZkgの投与でも抑制傾向を示したのみで有意な薬効は確認できなかった。この結果より、本発明の脂肪乳剤は Lipo P GE 1 より薬効が強く、本モデルにおける本発明の脂肪乳剤の薬効は Lipo PGE 1 の薬効の 10倍以上であることが明らかとなった。産業上の利用分野

式（ 1 ) で表わされるイソ力ルバサイクリン類を有効成分として含有する本発明の末梢循環障害治療のための薬学的組成物は、徐放性を有し病巣選択性があるため、その作用が強力で少量投与によつて効果的な治療を可能にし得る。本発明の薬学的組成物は特に慢性動脈閉塞症の治療に有効である。

Claims

請求の範囲

1 . 下記式（ 1 )

(ここで、 R ¹ は水素原子または炭素数 1〜10のアルキル基であり、そして R ² は置換されていてもよい炭素数 1〜13のアルキル基、置換されていてもよい炭素数 2〜13のアルケニル基もしくはアルキニル基、または置換されていてもよい炭素数 3〜 10のシクロアルキル基である。）

で表わされるイソ力ルバサイクリン類を組成物 1 ml当り 0. 2〜1 , 00 0 g、植物油を組成物 1 ml当り 0. 05〜0. 5 g、リン脂質を植物油 1 g当り 0. 01〜0. 5 g、および水を含有してなるェマルジヨンであることを特徴とする末梢循環障害治療のための薬学的組成物。

2 . 慢性動脈閉塞症治療のための請求の範囲第 1項に記載の薬学的組成物。

3 . 上記式（ 1 ) において、 R ¹ が水素原子またはメチル基であるイソ力ルバサイクリン類を含有する請求の範囲第 1項に記載の薬学的組成物。

4 . 上記式（ 1 ) において R ² が n —ペンチル基、 2 —メチルへキシル基またはシクロペンチル基であるイソカルバサイクリン類を含有する請求の範囲第 1項に記載の薬学的組成物。

5 . 上記式（ 1 ) において、 R ¹ がメチル基であり、 R ² が n— ペンチル基であるイソ力ルバサイクリン類を含有する請求の範囲第 1項に記載の薬学的組成物。