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WO1995031992A1 - Neuron differentiation accelerator - Google Patents

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WO1995031992A1
WO1995031992A1 PCT/JP1995/000925 JP9500925W WO9531992A1 WO 1995031992 A1 WO1995031992 A1 WO 1995031992A1 JP 9500925 W JP9500925 W JP 9500925W WO 9531992 A1 WO9531992 A1 WO 9531992A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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agent
active substance
physiologically active
active ingredient
administration
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP1995/000925
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Daisuke Komagata
Tomio Morino
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Kayaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Kayaku Co Ltd filed Critical Nippon Kayaku Co Ltd
Priority to AU24202/95A priority Critical patent/AU685275B2/en
Priority to EP95918187A priority patent/EP0760242A4/en
Priority to US08/737,242 priority patent/US5804186A/en
Priority to KR1019960706624A priority patent/KR970703159A/ko
Publication of WO1995031992A1 publication Critical patent/WO1995031992A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/882—Staphylococcus
    • Y10S435/884—Staphylococcus epidermidis

Definitions

  • the present invention relates to a novel agent for promoting neuronal cell differentiation comprising a physiologically active substance NK17523 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, and for example, as an anti-dementia agent or a nerve agent. It is expected to be used as a cytoprotective agent and a therapeutic agent for peripheral neuropathy.
  • the physiologically active substance NK1752203 is a known compound described in International Publication No. WO94 / 056979.
  • This compound has been reported to have activity as a bone marrow cell growth promoter.
  • Nerve growth factor (hereinafter referred to as NGF) has the effect of extending neurites and regulating the production of neurotransmitters, and has been shown in vitro to have a regenerative effect on nerve cells of aged animals.
  • NGF Nerve growth factor
  • PC12 cells which are cloned from rat adrenal medulla pheochromocytoma, are NGF cells. It has been reported that the addition of arsenic stops the proliferation and differentiates into sympathetic cells having neurites. Because of these effects, it is one of the things that have recently attracted attention as anti-dementia drugs.
  • N-leukin 6 also induces neurite outgrowth, but recently it has been shown that a microbial-derived low molecular weight substance, subrosporin, also causes neurite outgrowth. (Neurochemistry, vol. 26, pp. 200-220 (1989)).
  • the above-mentioned susporosporin is a very low molecular weight substance and is extremely valuable in medicine.Undoubtedly, it is highly toxic.Therefore, there is room for further study in actual use. It is believed that there is.
  • the present inventors have conducted intensive studies and found that the physiologically active substance NK17523 or a pharmacologically acceptable salt thereof has a nerve cell differentiation promoting activity.
  • the present invention has been completed based on the above findings.
  • the present invention uses a physiologically active substance NK175203 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient and promotes neuronal cell differentiation comprising a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
  • a physiologically active substance NK175203 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient and promotes neuronal cell differentiation comprising a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
  • an anti-dementia agent comprising a physiologically active substance NK1752203 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient or carrier, a nerve cell protective agent, peripheral neuropathy Regarding therapeutic agents.
  • Fig. 1 shows the relationship between nerve conduction velocity delayed by administration of anticancer drugs. The improvement effect of NK1752203 is shown.
  • Fig. 2 shows the effect of NK175203 on sensory nerve (heat-sensing ability) decreased by the administration of adriamycin (ADM).
  • Figure 2a shows the test on the 72nd day of the experiment, and
  • Figure 2b shows the test on the 85th day of the experiment.
  • the physiologically active substance NK1752203 in the present invention can be produced and obtained by the method described in International Publication No. WO94 / 056979.
  • a production bacterium belonging to the genus Streptomyces and having the ability to produce the above-mentioned physiologically active substance NK17523 (for example, International Deposit No. FERMBP — 4372) is cultured in a medium. Then, it is possible to produce and accumulate the physiologically active substance NK175203 in the culture and collect it.
  • the physiologically active substance NK1752203 which is the compound of the present invention, may be a pharmaceutically acceptable salt, and examples of such a salt include alkali metals such as sodium and potassium. Examples include salts with alkaline earth metals such as metals and calcium.
  • the nerve cell differentiation promoting agent containing the physiologically active substance NK1752203 of the present invention as an active ingredient promotes the differentiation of nerve cells and is therefore effective for repairing and healing various types of damage to nerve cells.
  • it is expected to be used as an anti-dementia drug or as an anti-cancer drug, a therapeutic agent for peripheral neuropathy caused by diabetes or the like, or a nerve cell protective agent.
  • this compound When this compound is used as a neuronal cell differentiation promoter It is administered alone or as a mixture with excipients or carriers as injections, oral preparations or suppositories.
  • Pharmaceutically acceptable excipients and carriers are selected, and their type and composition are determined by the administration route and administration method.
  • water, alcohol, or animal or vegetable oils such as soybean oil, peanut oil, sesame oil, mineral oil, etc., or synthetic oil is used as a solid carrier.
  • Sugars such as cellulose, amino acids, cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose, and organic acid salts such as magnesium stearate are used.
  • physiological saline various buffers, saccharide solutions such as glucose, inositol, mannitol, etc., ethylene glycol, propylene glycol And glycols such as polyethylene glycol are desirable.
  • inositol saccharides such as mannitol, glucose, mannose, maltose, and sucrose, and amino acid excipients such as phenylalanine.
  • it can be administered by dissolving it in an appropriate solvent for injection at the time of administration, such as sterile water, physiological saline, glucose solution, electrolyte solution, amino acid solution or the like, for intravenous administration. .
  • the content of the present compound in the preparation varies depending on the preparation, but is usually 0.1 to 100% by weight, preferably 1 to 98% by weight.
  • tablets, capsules, powders, granules, liquids, tablets, capsules, powders, etc., together with the solid or liquid carrier are used. It is used in the form of lye syrup and the like.
  • Capsules, tablets, granules and powders generally contain 5 to 100% by weight, preferably 25 to 98% by weight, of the active ingredient.
  • the dosage depends on the age, body weight, symptoms, purpose of treatment, etc. of the patient, but the therapeutic dose is generally 1 to 100 mg / kg parenterally and 5 to 5 mg orally. 0 0 mg / kg ⁇ day.
  • This compound has low toxicity, and all compounds are characterized by low accumulation of toxicity upon continuous administration.
  • a single dose of 50 mg of this compound was intraperitoneally administered to mice in a dose of 50 Omg / kg, and no signs of toxicity were observed.
  • PC12 cells were inoculated at a density of 1 ⁇ 10 4 m1 in Darcobeck's modified Eagle's medium supplemented with 10% fetal calf serum and 10% horse serum, and collagen coated.
  • the cells were cultured in a well multiplate at 37 ° C and 5% C02. Add the sample here and observe the morphological change one day later with a microscope I do.
  • the effective concentration of the physiologically active substance NK17520.3 to induce neurite outgrowth on PC12 cells was as wide as 20 zg Zml and 2.0 ⁇ gml.
  • the concentration at which the physiologically active substance NK175203 kills PC12 cells after one day by cytotoxicity by the above method is 50 ug / m1, and this concentration is The effective concentration of the promoting action was 2.5 to 25 times, and it was found that the physiologically active substance NK175203 had relatively low toxicity.
  • NK17523 The effect of NK17523 on the improvement of anticancer drug-induced peripheral neuropathy was examined.
  • the animals used were 5-week-old male CDF 1 mice.
  • Neuropathy was induced by cisplatin (CDDP) or adriamycin (ADM).
  • CDDP was administered intraperitoneally at 5 mg Z kg on days 0, 7, 14, 21, 21, 28 and 32, whereas ADM was 1 O mg / day on days 0, 4, and 14. It was administered via the tail vein in kg.
  • NK1752O3 was used as a drug for examining the improvement effect.
  • NK1752O3 was administered three times a week (Monday, Wednesday, Friday) for 6 weeks. The first day of the experiment was Monday. All drugs were dissolved in physiological saline before use. Table 1 summarizes the dose and administration route for each administration group. Nerve conduction velocities were measured on day 42 from the start of experiment 0, and on days 72 and 85 en
  • the tail nerve conduction velocity was measured as follows.
  • the mouse was lightly anesthetized by ether anesthesia, fixed dorsally on a cork plate, a concentric electrode was inserted 2 cm from the base of the tail to the distal side, and the recording electrode was used. At this time, two needle electrodes were inserted and used as stimulation electrodes.
  • the stimulus is sustained from the stimulating electrode via a stimulator (Nihon Kohden SEN-7203) and an isolator (Nihon Kohden SS-320J) at 0.05 msec, input at 5 to 10 V.
  • the action potential obtained through the recording electrode and the amplifier was averaged for 20 to 50 times, and then the X-Y recorder (Graphtech WX-24 0 0).
  • the conduction velocity was calculated by dividing the obtained latency of the action potential by the distance between the stimulation site and the recording site.
  • Tilflick test measurement (heat sensitivity test) The tilflick test was performed as follows. Using a jujube thermal counter manufactured by jujube, the provided hot wire lamp was irradiated at a voltage of 6 volts. The lamp was irradiated with a lamp for 30 seconds in advance to warm up the measurement plate, and then the lamp was cut off. A mouse set on a fixing cylinder was quickly placed under the lamp. The tail of the mouse was irradiated with a hot-wire lamp from a height of about 10 cm, and the time until the mouse felt heat and flickered the tail was measured.
  • the first Tilflick test was performed on the ADM-induced model group.
  • the heat rays were irradiated at 4 cm from the base of the tail.
  • the results are shown in FIG. 2a.
  • the NK1752340 mg / kg combination group showed significantly shorter flicker time, and improved responsiveness to thermal stimulation was observed.
  • NK17520.3 had an improving effect in a mouse anticancer drug-induced peripheral neuropathy model.
  • Example 3 (Formulation Example 1) Manufacture of granules
  • Distilled water was added to 50 parts by weight of the sodium salt of the physiologically active substance NK17520.3 and 120 parts by weight of mannitol to make the total amount 20000 parts, which was dissolved and milled. Filter and remove bacteria using Porefilter GS Eve. 2 g of the filtrate was taken in 10 ml of vial and lyophilized to give a lyophilized injection containing 50 mg of the sodium salt of the present compound in one vial.
  • the physiologically active substance NK175203 and its pharmacologically acceptable salt have the activity of promoting the elongation of PC12 cell projections and have relatively low toxicity.
  • Differentiation promotion It is considered to be useful as an agent, for example, as an anti-dementia agent, or as a therapeutic agent for peripheral neuropathy in the treatment of diabetes or anticancer drugs, or as a neuroprotective agent.

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Description

明 細 神経細胞分化促進剤 技術分野
本発明は生理活性物質 N K 1 7 5 2 0 3又はその薬理学 上許容される塩を有効成分とする新規神経細胞分化促進剤 に関する ものであり、 例えば抗痴呆剤と しても し く は神経 細胞保護剤や末梢神経障害治療剤と して使用する こ とが期 待されている。
背景技術
生理活性物質 N K 1 7 5 2 0 3 は国際公開番号 W 0 9 4 / 0 5 6 7 9 に記載された公知化合物である。
本化合物は、 骨髄細胞増殖促進剤と しての活性が報告さ れている。
神経成長因子 （以下 N G F と称する。 ） には、 神経突起を 伸ばす作用、 神経伝達物質の産生を調節する作用があり、 老動物の神経細胞に対し再生作用を示すこ とが試験管内で 証明されており、 〔ェイ ジ 8巻 1 9 頁 （ 1 9 8 5年） 〕 一 方、 ラ ッ ト副腎髄質褐色細胞腫よ り ク ロー ン化された株細 胞である P C 1 2細胞は N G Fを添加する こ とによ り、 増 殖を停止し、 神経突起をもつ交感神経様の細胞へ分化する こ とでしられている。 このよ うな作用がある こ とから、 近 年、 抗痴呆薬と して注目 されている ものの 1 つである。 この細胞を用いて N G Fの他に、 繊維芽細胞成長因子ゃィ ン夕ーロイキン 6 も突起の伸長を誘導する こ とが調べられ たが、 最近、 微生物由来の低分子物質ス夕ゥロスポリ ン も 同様に神経突起の伸長をもたらすこ とが示された。 （神経 化学、 2 6 巻、 2 0 0 〜 2 2 0頁 （ 1 9 8 7 ) 〕 。
上記のス夕ゥロスポリ ンは N G F とは違って低分子物質 である と こ ろから医療上に極めて貴重である力 残念なが ら毒性が強いため、 実際の使用にあたっては、 なお、 検討 の余地がある と考えられる。
かかる実状において、 よ り毒性が低く 、 低濃度で神経突 起伸長作用を示す低分子物質を提供する こ とは、 医療上に 極めて重要なこ とである。
発明の開示
本発明者らは、 鋭意研究の結果、 生理活性物質 N K 1 7 5 2 0 3 又はその薬理学上許容される塩が神経細胞分化促 進活性を有する こ とを見出 した。
本発明は上記知見に基づき完成されたものである。
すなわち、 本発明は生理活性物質 N K 1 7 5 2 0 3 または その薬理学上許容される塩を有効成分と し、 薬剤学的に許 容される賦形剤又は担体よ りなる神経細胞分化促進剤に関 する。 又、 更に生理活性物質 N K 1 7 5 2 0 3又はその薬 理学上許容される塩及び薬剤学的に許容される賦形剤又は 担体よ りなる抗痴呆剤、 神経細胞保護剤、 末梢神経障害治 療剤に関する。
図面の簡単な説明
第 1 図は制癌剤投与によ り遅延した神経伝達速度に対する N K 1 7 5 2 0 3 の改善効果を示す。
第 2 図はア ド リ アマイ シ ン （ A D M ) 投与によ り低下した 知覚神経 （熱感知能） に対する N K 1 7 5 2 0 3 の改善効 果を示す。 図 2 a は実験開始 7 2 日 目、 図 2 b は実験開始 8 5 日 目の試験を示す。
発明を実施するための最良の形態
本発明における生理活性物質 N K 1 7 5 2 0 3 は国際公 開番号 W 0 9 4 / 0 5 6 7 9 に記載された方法にて製造、 入手する こ とができ る。
すなわち、 ス ト レプ ト ミ セス属に属し、 上記の生理活性 物質 N K 1 7 5 2 0 3 を生産する能力を有する生産菌 （例 えば国際寄託番号 F E R M B P — 4 3 7 2 ) を培地に培 養し、 培養物中に生理活性物質 N K 1 7 5 2 0 3 を生産蓄 積せしめ、 これを採取する事によ り得る こ とが出来る。
本発明化合物である生理活性物質 N K 1 7 5 2 0 3 は薬 学的に許容される塩であってもよ く 、 かかる塩と しては、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウムな どのアルカ リ金属、 カルシウムな どのアル力 リ土類金属等との塩が挙げられる。
本発明の生理活性物質 N K 1 7 5 2 0 3 を有効成分とす る神経細胞分化促進剤は、 神経細胞の分化を促進する こ と から、 神経細胞の種々 の損傷の修復、 治癒に有効であり、 例えば、 抗痴呆剤と して、 も し く は制癌剤、 糖尿病等によ る末梢神経障害の治療剤や神経細胞保護剤等と して使用す る こ とが期待されている。
本化合物が神経細胞分化促進剤と して用いられる場合は 単独または賦形剤あるいは担体と混合 して注射剤、 経口剤 または坐剤な どと して投与される。 賦形剤及び担体と して は薬剤学的に許容される ものが選ばれ、 その種類及び組成 は投与経路や投与方法によ って決ま る。 例えば液状担体と して水、 アルコール類も し く は大豆油、 ピーナツ油、 ゴマ 油、 ミ ネ ラ ル油等の動植物油、 または合成油が用いられる 固体担体と してマル ト 一ス、 シュ ク ロースな どの糖類、 ァ ミ ノ 酸類、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロースな どセルロース 誘導体、 ステア リ ン酸マ グネ シウムな どの有機酸塩な どが 使用される。
注射剤の場合一般には生理食塩水、 各種緩衝液、 グルコ ース、 イ ノ シ ト ール、 マ ンニ ト ール等の糖類溶液、 ェチ レ ン グ リ コール、 プロ ピ レ ン グ リ コール、 ポ リ エチ レ ン グリ コール等のグ リ コール類が望ま しい。 また、 イ ノ シ ト ール. マ ンニ ト ール、 グルコース、 マ ン ノ ース、 マル ト ース、 シ ュ 一 ク ロース等の糖類、 フ エ二ルァラニン等のァ ミ ノ酸賦 形剤と共に、 それを投与時に注射用の適当な溶剤、 例えば 滅菌水、 生理食塩水、 ブ ドウ糖液、 電解質溶液、 ア ミ ノ酸 液等静脈投与用液体に溶解して投与する こ と もでき る。
製剤中における本化合物の含量は製剤によ り種々 異なる が通常 0 . 1 〜 1 0 0 重量％好ま し く は 1 〜 9 8 重量 で ある。 例えば注射液の場合には、 通常 0 . 1 〜 3 0 重量％ 好ま し く は 1 〜 1 0 重量％の有効を含むよ う にする こ とが よい。 経口投与する場合には、 前記固体担体も し く は液状 担体と と もに錠剤、 カ プセル剤、 粉剤、 顆粒剤、 液剤、 ド ライ シロ ッ プ剤等の形態で、 用いられる。 カプセル、 錠剤 顆粒、 粉剤は一般に 5 〜 1 0 0重量％、 好ま し く は 2 5 〜 9 8 重量％の有効成分を含む σ
投与量は、 患者の年令、 体重、 症状、 治療目的等によ り 決定されるが、 治療量は一般に、 非経口投与で 1 〜 1 0 0 m g / k g · 日、 経口投与で 5 〜 5 0 0 m g / k g · 日で あ 。
本化合物は低毒性であり、 また、 いずれの化合物も連続 投与による毒性の蓄積性が小さいこ とが特徴的である。 本 化合物のマウス腹腔内に 5 0 O m g Z k gの投与量で 1 回 投与しても何ら毒性の徴候はみられな力、つた。
以下、 本発明を実施例によ り更に詳細に説明するが、 本発 明はその要旨を超えない限り、 以下の実施例に限定される ものではない。
実施例 1
生理活性物質 N K 1 7 5 2 0 3 の P C 1 2細胞に対する 神経様突起伸長作用試験
グリ ー ン （ G r e e n ) らの方法 〔A n n , R e v . N e u r o s に ， 3巻， 3 5 3頁 （ 1 9 8 0年） 〕 に準じ て形態変化によ り判定した。
すなわち 1 0 %牛胎児血清と 1 0 %馬血清を添加したダ ルコべッ コ変法イーグル培地に P C 1 2細胞を 1 X 1 0 4 m 1 になる よ う に植え、 コラーゲン コー ト 9 6 穴マルチ プレー トでー晚、 3 7 °C、 5 % C 02 下に培養した。 こ こ にサンプルを添加して、 1 日後の形態変化を顕微鏡で観察 する。
その結果、 生理活性物質 N K 1 7 5 2 0 3 の P C 1 2細 胞に対する神経様突起伸長を引き起こす有効濃度は、 2 0 z g Zm l 力、ら 2 . 0 〃 g m l と広範囲に渡った。
また、 生理活性物質 N K 1 7 5 2 0 3 が上記方法によ り 1 日後に P C 1 2細胞を細胞毒性によ り死滅させる濃度は 5 0 u g / m 1 であり、 この濃度は神経細胞分化促進作用 の有効濃度の 2 . 5〜 2 5 倍であり、 生理活性物質 N K 1 7 5 2 0 3 は比較的低毒性である こ とがわかった。
実施例 2
生理活性物質 N K 1 7 5 2 0 3 の制癌剤誘発末梢神経障害 モデルに対する試験
N K 1 7 5 2 0 3 の制癌剤誘発末梢神経障害モデルに対 する改善効果について検討した。 動物は 5週齢の雄性 C D F 1 マウスを用いた。 神経障害はシスブラチン （ C D D P と以下略す） あるいはア ド リ アマイ シン （ A D Mと以下略 す） で誘発した。 C D D Pは、 実験開始 0、 7、 1 4、 2 1 、 2 8 及び 3 2 日に 5 m g Z k gで腹腔内投与し、 一方. A D Mは実験開始 0、 4 及び 1 4 日に 1 O m g / k gで尾 静脈よ り投与した。 改善効果を調べる薬剤と して、 N K 1 7 5 2 0 3 を用いた。 N K 1 7 5 2 0 3 は、 週 3回 （月、 水、 金曜日） 、 6週間投与した。 実験開始 0 日は月曜日 と した。 薬剤はすべて生理食塩水で溶解して用いた。 各投与 群の用量及び投与ルー トを表 1 に纏めた。 実験開始 0 曰か ら 4 2 日 目に神経伝導速度を測定し、 7 2 日及び 8 5 曰 目 en
表 1 CDDPあるいは AD M誘発末梢神経障害モデルの投与群 群 神経症誘発 投与薬剤及び用量 （ルート） 動物数
1 無処理 無処置 . 6 2 無処理 NK 1 7 5 2 0 3 4 OmgZk g (腹腔内） ， 3回 週 x 6週 5 3 CDDP 無処置 5 4 CDDP NK 1 7 5 2 0 3 1 OmgZk g (腹腔内） ， 3回 週 X 6週 5 5 CDDP NK 1 7 5 2 0 3 4 OmgZk g (腹腔内） ， 3回 週 X 6週 5 6 ADM 無処置 5 7 ADM NK 1 7 5 2 0 3 1 OmgZk g (腹腔内） ， 3回 /週 X 6週 5 8 ADM NK 1 75 2 0 3 4 OmgZk g (腹腔内） ， 3回 週 X 6週 5
にティ ルフ リ ッ ク試験 （熱感知能検査） を行った。
( i ) 尾神経伝導速度測定
尾神経伝導速度は以下の様に測定した。 マウスをエーテ ル麻酔で軽麻酔し、 コルク板に背位に固定し、 尾の付け根 から末梢側に 2 c mのと こ ろに同心円電極を刺入して記録 電極と し、 更に 4 c m離れたと こ ろに針電極を 2本刺入し て刺激電極と した。 刺激は刺激装置 （日本光電 S E N— 7 2 0 3 ) 、 アイ ソ レータ一 （日本光電 S S — 3 2 0 J ) を介して刺激電極よ り持続 0 . 0 5 m s e c、 5〜 1 0 V で入力 し、 記録電極、 アンプ （日本光電 E I — 6 0 1 G ) を介して得られた活動電位は、 2 0〜 5 0 回分を加算平均 した後、 X — Y レコーダ一 （グラフテッ ク WX— 2 4 0 0 ) に記録した。 得られた活動電位の潜伏時間を、 刺激部 位と記録部位の距離で除する こ とによ り伝導速度を算出し た。
実験開始 4 2 日 目に尾神経伝導速度を測定した。 この結 果を図 1 に示した。 C D D P単独投与群では無処置群に比 ベ、 有意に伝導速度の低下が見られ、 神経障害が誘発され ている こ とが示唆された。 一方、 N K 1 7 5 2 0 3併用群 では C D D P単独投与群に比べ、 有意に伝導速度の短縮が 観察された。 C D D P投与による遅延分を 1 0 0 %と して、 濃度依存的に N K 1 7 5 2 0 3 1 O m g / k g併用投与 群で 4 5 %、 4 0 m g Z k g併用投与群で 6 0 %の改善効 '果を示した。
( ϋ ) ティルフ リ ッ ク試験測定 （熱感知能検査） ティルフ リ ッ ク試験は以下の様に行なった。 ナツ メ社製 のナツメサーマルカウ ンタ一を用い、 備え付きの熱線ラ ン プを 6 Vの電圧で照射した。 予め 3 0秒間ラ ンプを照射し て測定板を温めた後ラ ンプを切り、 素早く 固定用円筒にセ ッ ト したマウスをラ ンプの下に置いた。 約 1 0 c mの高さ よ りマウスの尾に熱線ラ ンプを照射.し、 マウスが熱を感じ て尾をフ リ ッ クする までの時間を測定した。
実験開始 7 2 日 目に A D M誘発モデル群について、 一回 目のティルフ リ ッ ク試験を行った。 熱線は、 尾の付け根よ り 4 c mの位置に照射した。 この結果を図 2 a に示した。 A D M単独投与群に対し、 N K 1 7 5 2 0 3 4 0 m g / k g併用群は、 有意にフ リ ッ ク時間の短縮を示し、 熱刺激 に対する反応性の向上が認められた。
次いで、 8 5 日 目に 2 回目の試験を行った。 熱線は、 尾 の付け根よ り 3 c mの位置に照射した。 この結果を図 2 b に示した。 本実験において、 A D M投与群は無処置群に比 較し、 有意にフ リ ッ ク時間の遅延を示し、 A D M投与によ つて熱刺激に対する反応性が低下したこ とが示唆された。 更に、 A D Mと N K 1 7 5 2 0 3併用群では、 無処置群と 同程度のフ リ ッ ク時間を示し、 A D M投与で低下した熱刺 激に対する知覚神経機能が明らかに改善された。
これらの結果によ り、 N K 1 7 5 2 0 3 に、 マウス制癌 剤誘発末梢神経障害モデルで改善効果のある こ とが確認さ 'れた。'
実施例 3 (製剤例 1 ) 顆粒剤の製造
生理活性物質 N K 1 7 5 2 0 3 のナ ト リ ウム塩 5 0 重量 部、 乳糖 6 0 0部、 結晶セルロース 3 3 0 部およびヒ ドロ キシプロ ピルセルロース 2 0部をよ く 混和し、 ロール型圧 縮機 （ローラーコ ト ンパク ター TM) を用いて EE縮し、 破 砕して 1 9 メ ッ シュ と 1 6 メ ッ シュの間に入るよ う篩過し 顆粒と した。
実施例 4 (製剤例 2 )
製剤の製造
生理活性物質 N K 1 7 5 2 0 3 のナ ト リ ウム塩 1 0 0重 量部、 結晶乳糖 9 0部、 結晶セルロース 1 0 7部およびス テア リ ン酸マグネシウム 3部を V型混合機で混和後、 打錠 し、 1 錠 3 0 0 m gの錠剤を得た。
実施例 5 (製剤例 3 )
注射剤の製造
生理活性物質 N K 1 7 5 2 0 3 のナ ト リ ウム塩 5 0 重量 部、 マンニ トール 1 2 0重量部に対し蒸留水を加え全量を 2 0 0 0部と してこれを溶解後ミ リ ポアフ ィ ルター G S夕 イブを用いて除菌ろ過する。 このろ液 2 gを 1 0 m l のバ ィァルビンにと り凍結乾燥し、 1 バイアルに本化合物のナ ト リ ウム塩 5 0 m gを含む凍結乾燥注射剤を得た。
産業上の利用可能性 ノ
上記の通り、 生理活性物質 N K 1 7 5 2 0 3 又その薬理 学上許容される塩は P C 1 2細胞の突起伸長促進活性を有 し、 かつ比較的低毒性である こ とから、 神経細胞分化促進 剤と して有用であ り、 例えば抗痴呆剤も しく は、 糖尿病あ るいは制癌剤治療における末梢神経障害の治療剤や神経細 胞保護剤と して応用される と考えられる。

Claims

請求の範囲 1 . 生理活性物質 N K 1 7 5 2 0 3 又はその薬理学上許容 される塩を有効成分と し、 薬剤学的に許容される賦形剤又 は担体よ りなる神経細胞分化促進剤。
2 . 請求項 1 記載の化合物又はその塩を有効成分と し、 賦 形剤又は担体を含むこ とよ りなる抗痴呆剤。
3 . 請求項 1 記載の化合物又はその塩を有効成分と し、 賦 形剤又は担体を含むこ とよ りなる神経細胞保護剤。
4 . 請求項 1 記載の化合物又はその塩を有効成分と し、 賦 形剤又は担体を含むこ とよ りなる末梢神経障害治療剤。
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