WO1995026343A1

WO1995026343A1 - Novel triazole derivative and antimycotic agent containing the same as active ingredient

Info

Publication number: WO1995026343A1
Application number: PCT/JP1995/000597
Authority: WO
Inventors: Masazumi Tomari; Osamu Sakuma; Hiroyuki Ohto; Kazuhiko Nagaoka; Michinori Tsuji; Yoko Osaka; Atsushi Takagi
Original assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1994-03-29
Filing date: 1995-03-29
Publication date: 1995-10-05
Anticipated expiration: 1996-09-29
Also published as: AU2083995A

Description

明細書新規なトリァゾ一ル誘導体及びこれを有効成分とする抗真菌剤技術分野

本発明化合物は、抗真菌活性を有するトリァゾール誘導体に関するものである。背景技術

従来、抗真菌剤として種々の化合物が知られている。例えば特開平 5

— 2 3 0 0 3 8、特開平 5 — 4 9 7 5、特開平 4— 3 5 6 4 7 1及び特開平 5 - 3 4 5 7 6 8には本発明化合物に類似する化合物の記載がある。本発明者らは、より有効な抗真菌活性を有する化合物を見出すベく鋭意研究を重ねてきたところ、新たに合成した卜リァゾール誘導体及び生理学的に許容されるその塩が、特に臨床上非常に重要であるカンジダ症の原因菌であるカンジダ（C a n d i d a ) 属の菌ゃァスペルギルス症の原因菌であるァスペルギルス（A s p e r g i 1 1 u s ) 属の菌に対して極めて強力な抗真菌作用を有し、しかも公知化合物に比べ安全性に優れた化合物であることを見出し、本発明に到達したものである。本発明の目的は、抗真菌剤として有用なトリァゾール誘導体を提供することにある。発明の開示

本発明は、下記一般式（ I ) 一 R³

(式中、 R¹ 及び R² はそれぞれ水素原子、低級アルキル基若しくはシクロアルキル基を表し又は R¹ と R が一緒になってアルキレン基を表し、 R³ は低級アルキル基、シクロアルキル基、二重結合を有するアルキル基、置換基を有してもよい複素環又は一 N R⁵ R⁶ を表し、 R⁵ は水素原子若しくは低級アルキル基及び R ⁶ は置換基を有してもよい複素環を表し又は R" と R^Q が一緒になって硫黄原子を有するアルキレン基を表し、 R⁴ は水素原子又は低級アルキル基を表し、 X¹ は水素原子、ハロゲン原子又はトリフルォロメチル基を表し、 X² は水素原子又はハロゲン原子を表し、 nは 0〜2を表す。）で示されるトリァゾール誘導体及び生理学的に許容されるその塩並びにこれらを有効成分とする抗真菌剤である。

本発明のトリァゾ一ル誘導体（ I ) において、低級アルキル基としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、 n -ブチル基、イソブチル基、 t e r t . —ブチル基、ペンチル基、へキシル基等、シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基等、アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基等、二重結合を有するアルキル基としては、プレニル基、ゲラニル基、ファルネシル基等、置換基を有してもよい複素環としては、 4 一メチル— 4 H — 1 , 2 , 4 - トリァゾ一ルー 3 —ィル基、 4 H— 1 , 2 , 4 — 卜リアゾーノレ一 3—ィノレ基、イミダゾ一ノレ一 2 —イノレ基、イミダゾ一ノレ一 4 一ィル基、テトラゾールー 5 —ィル基、 2 —フリル基、 3—フリル基、 2 —チェニル基、 . 3 —チェニル基、チアゾールー 2 —ィル基、 2 —ピリジル基、 3 —ピリジル基、 4 一ピリジル基、 2 — （メチルスルホニル）ピリジン— 5—ィル基、 2 — （メチルスルフィニル）ピリジン— 5 —ィル基、 2 — （メチルチオ）ピリジン一 5—ィル基、 5 — （メチルスルホニル）ピリジン一 2—ィル基、 5— （メチルスルフィニル）ピリジン一 2 ーィル基、 5 — （メチルチオ）ピリジン— 2—ィル基、 2 —フルォロピリジン一 5 —ィル基、 5 —フルォロピリジン— 2 —ィル基、 2 —クロ口ピリジン一 5—ィル基、 5 —クロ口ピリジン一 2 —ィル基、 2 — トリフルォロメチルピリジン一 5—ィル基、 5 — トリフルォロメチルピリジン — 2 —ィル基、 2 —メトキシピリジン一 5—ィル基、 5—メトキシピリジン一 2 —ィル基、 2 —エトキシピリジン一 5—ィル基、 5 —エトキシピリジン一 2—ィル基又はこれらピリジン環の N —ォキシド、ピラジン一 2—ィル基、ピラゾールー 3—ィル基、ピラゾール— 4 ーィル基、ピロール— 2—ィル基、 1 ーメチルビラゾール— 3—ィル基、 1 —メチルピラゾールー 4ーィル基、 1 —メチルビラゾール— 5 —ィル基、 1 ーメチルピロール一 2 —ィル基、 1 —メチルピロ一ルー 3—ィル基、 1 ーフヱ二ルビラゾール— 3 —ィル基、 1 —フヱニルビラゾールー 4ーィル基、 1 —フエ二ルビラゾールー 5—ィル基、 1 一フエニルピロ一ルー 2 —ィル基等、置換基を有するアミノ基（— N R " R ⁶ ) としては、（ 3 , 5 ージクロ口ピリジン一 2 —ィル）アミノ基、（ 1 ーェチルビラゾールー 3 —ィル）アミノ基、（5 —メチル— 1 、 3、 4ーチアジアゾールー 2 —ィル）アミノ基、（2—メトキシピリジン一 5 —ィル）アミノ基、（3 一メチルイソチアゾールー 5—ィル）アミノ基、（ 5—メチルイソォキサゾ一ルー 3 —ィル）アミノ基、（ 4ーメチルチアゾールー 2 —ィル）アミノ基、（チアゾール— 2 —ィル）アミノ基、（ 1 , 2 , 4 — 卜リアジン— 3—ィル）アミノ基、（5— トリフルォロメチルー 1 , 3， 4 - チアジアゾールー 2—ィル）アミノ基等が挙げられる。

本発明のトリァゾール誘導体（ I ) は、少なくとも 1つの不斉中心を持っており、複数の光学異性体及びジァステレオマーが存在するが、その各々又はそれらの混合物は本発明に包含される。

本発明のトリァゾール誘導体（ I ) の生理学的に許容される塩としては、塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素、ヨウ化水素、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸との塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩が挙げられる。また、トリァゾール誘導体（ I ) 及び生理学的に許容されるその塩の水和物も本発明に包含される。

本発明のトリァゾール誘導体（ I ) は下記の反応工程に従って製造することができる（各式中、 R R R ' R R R X X ² 及び nは前記定義通りである。）

[製造法 1 ]

(II) (R⁴ ：水素原子の場合）

過酸化水素） -R³

特開平 4 - 7 4 1 6 8号公報に記載のエポキシ体（II) を溶媒に溶解し、炭酸力リゥム、炭酸ナトリウム、水酸化力リゥム、水酸化ナ卜リゥム、カリウム t e r t . —ブトキシド、金属ナトリゥム等の塩基の存在下、チォ一ルケトン体（III ) と反応させることによってトリァゾ一ル誘導体（ I ) (n = 0 ) を製造することができる。溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ジメチルスルホキシド（ D M S O ) 、ジメチルホルムアミド（ D M F ) 、ベンゼン、トルェン等が使用される。反応温度は一 2 0°Cから溶媒の沸点までであり、好ましくは室温から 1 2 0 °Cで行う。

光学活性なエポキシ体（II) と光学活性なチオールケトン体（III )

(R¹ と R² が異なる）を同様の条件で反応させれば，光学活性なトリァゾール誘導体（ I ) を製造することができる。

また、光学活性なエポキシ体（II) とチォ一ルケトン体（III ) (R¹ と R² が異なる）を同様の条件で反応させた後、生成するジァステレオマー（ェピマー）をカラムクロマトグラフィー、分別再結晶法等の通常用いられる分割法により分割することによって光学活性なトリァゾール誘導体（ I ) (n = 0 ) を製造することができる。

( 2 R* , 3 S* ) 又は（2 R- , 3 R* ) —エポキシ体（II) と光学活性なチオールケトン体（III ) (R¹ と R² が異なる）を同様の条件で反応させた後、生成するジァステレオマ一をカラムクロマトグラフィ一、分別再結晶法等の通常用いられる分割法により分割することによつても光学活性なトリアゾール誘導体（ I ) (n = 0) を製造することができる。

[製造法 2] SH

(IV)

R³

酸化剤（例； m-CPBA, 過酸化水素）

特開平 4 - 7 4 1 6 8号公報に記載の方法により製造されるチオール体（IV) を溶媒に溶解し、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化力リゥム、水酸化ナトリウム、カリウム t e r t . —ブトキシド、金属ナトリウム等の塩基で処理した後、ハロゲノケトン体（V) と反応させるごとによってトリァゾ一ル誘導体（ I ) (n = 0) を合成することができる。溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ジメチルスルホキシド（DM SO) 、ジメチルホルムアミド（DMF) 、ベンゼン、トルエン等が使用される。反応温度は— 3 0 °Cから溶媒の沸点までであり、好ましくは一 1 0〜 7 0°Cで行う。

また、光学活性なチオール体（IV) と光学活性なハロゲノケトン体（V) (R¹ と R² が異なる）を同様の条件で反応させて、光学活性なトリァゾール誘導体（ I ) (n = 0) を製造することができる。

光学活性なチオール体（IV) とハロゲノケトン体（V) (R ¹ とが異なる）を同様の条件で反応させた後、生成するジァステレオマー（ェピマー）をカラムクロマトグラフィー、分別再結晶法等の通常用いられる分割法により分割することによって光学活性なトリアゾール誘導体（ I ) (n = 0 ) を製造することができる。

なお、光学活性なチオール体（IV) は、（2 R- , 3 R* ) 又は（ 2 R * ， 3 S ^τ ) ーチオール体（ IV) と Ν— トシルプロリンのような適当な光学活性な有機酸又はその酸塩化物とをジシク口へキシルカルボジィミドのような適当な脱水縮合剤の存在下反応させた後、得られたジァステレオマ一をカラムクロマトグラフィー、分別再結晶法等通常用いられる分割法により分割した後、加水分解して製造することができる。また、 (2 R* ， 3 R* ) 又は（2 , 3 S * ) —チオール体（IV) と光学活性なハロゲノケトン体（V) (R¹ と R² が異なる）を同様の条件で反応させた後、生成するジァステレオマ一をカラムク口マトグラフィー、分別再結晶法等の通常用いられる分割法により分割することによっても光学活性なトリァゾ一ル誘導体（ I ) (n = 0) を製造することができる。

[製造法 3]

酸化水素）

,

-R³

スルホネート体（VI) を溶媒に溶解し、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウム t e r t . —ブトキシド、金属ナトリゥム等の塩基の存在下、チオールケ卜ン体（III ) と反応させることによってトリァゾール誘導体（ I ) (n = 0 ) を製造することができる。溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノ一ル、ブタノール、ジメチルスルホキシド（DM S O) 、ジメチルホルムアミド（DMF) 、ベンゼン、トルエン等が使用される。反応温度は一 2 0 °Cから溶媒の沸点までであり、好ましくは 0〜 1 2 0 °Cで行う。光学活性なスルホネート体（VI) と光学活性なチオールケトン体（III ) (R¹ と R² が異なる）を同様の条件で反応させればそのまま光学活性な卜リアゾ一ル誘導体（ I ) (n = 0) を製造することができる。

光学活性なスルホネート体（VI) とチオールケトン体（III ) (R ¹ と R² が異なる）を同様の条件で反応させた後、生成するジァステレオマー（ェピマー）をカラムクロマトグラフィー、分別再結晶法等の通常用いられる分割法より分割することによって光学活性なトリァゾール誘導体（ I ) (n = 0 ) を製造することができる。また、（ 2 R* , 3 R* ) 又は（ 2 R* ， 3 S* ) —スルホネー卜体 (VI) と光学活性なチオールケトン体（III ) (R¹ と R² が異なる）を同様の条件で反応させた後、生成するジァステレオマーをカラムクロマトグラフィー、分別再結晶法等の通常用いられる分割法により分割することによっても光学活性なトリァゾール誘導体（ I ) (n = 0 ) を製造することができる。

[製造法 4]

(IX)

ジメチルスルホキソニゥ厶メチリド又はジメチル才キソスルホニゥ厶メチリド

(X)

1, 2, 4-卜リアゾールのアルカリ金尿塩又は 1, 2, 4-卜リアゾールと塩基

接

酸化剤（例； m-CPBA，過酸化水素）

カルボ二ル基を通常用いられる適当な保護基、例えばァセタールで保護されたチオールケトン体（VIII) を溶媒に溶解し，炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化力リゥム、水酸化ナトリウム、カリウム t e r t . ーブトキシド、金属ナトリゥム等の塩基で処理した後、ひーハロゲノプ口ピオフユノン体（VII ) と反応させ、中間体（IX) を製造する。これとジメチルスルホニゥムメチリド又はジメチルォキソスルホニゥ厶メチリドとの反応によって、エポキシ体（X) を製造し、次いで、 1， 2， 4— トリァゾールのアルカリ金属塩又は 1 , 2 , 4 - トリァゾ一ルと，炭酸力リゥム、炭酸ナトリウム、水酸化力リゥム、水酸化ナ卜リゥム、カリウム t e r t . —ブトキシド、金属ナトリウム等の塩基の存在下適当な溶媒中で反応させることによって中間体（XI) を製造する。この中間体（XI) を酸等の適当な脱保護剤の存在下加熱することによつて保護基を除去して、トリァゾール誘導体（ I ) (n = 0) を製造することができる。

光学活性な保護されたチオールケトン体（VIII) を用いた場合、生成するジァステレオマー中間体（IX) をカラムクロマトグラフィー、分別再結晶法等の通常用いられる分割法により分割し、これとジメチルスルホニゥムメチリド又はジメチルォキソスルホニゥムメチリドとの反応によって、ジァステレオマ一（ェピマー）であるエポキシ体（X) を製造する。このエポキシ体（X) をカラムクロマトグラフィー、分別再結晶法など通常用いられる分割法により分割し、次いで 1 , 2， 4一リアゾールのアルカリ金属塩又は 1， 2, 4— トリァゾ一ルと，炭酸力リウム、炭酸ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化ナトリウム、力リウム t e r t . —ブトキシド、金属ナトリウム等の塩基の存在下適当な溶媒中で反応させることによって光学活性な中間体（XI) を製造する。この中間体（XI) を酸等の適当な脱保護剤の存在下加熱することによつて保護基を除去して、光学活性なトリアゾール誘導体（ I ) (n = 0 ) を製造することができる。

光学活性なひ一八ロゲノプロピオフヱノン体（VII ) と保護されたチオールケトン体（VIII) を用いた場合、上記と同様の方法により光学活性なトリァゾ一ル誘導体（ I ) (n = 0) を製造することができる。光学活性な α—ハロゲノプロピオフヱノン体（VII ) と光学活性な保護されたチオールケトン体（VIII) (R¹ と R² は異なる）を用いた場合は、ジァステレオマー（ェピマー）であるエポキシ体（X) を常法により分割し、以下、同様に反応、処理して光学活性なトリァゾール誘導体（ I ) (η = 0) を製造することができる。

[製造法 5]

(IX)

製造法 4で得られる中間体（IX) と（ 1 H— 1 , 2 , 4— トリアゾ一ノレ一 1 一ィル）メチルハライドとマグネシウムから製造される（ I H.— 1 , 2， 4一トリァゾールー 1 一ィル）メチルマグネシウムハライドを反応させて中間体（XI) を製造することができる。光学活性な中間体（Π) を使用した場合、生成するジァステレオマー（ェピマー）の中間体（XI) をカラムクロマトグラフィー、分別再結晶法等の通常用いられる分割法により分割し、酸等の適当な脱保護剤の存在下加熱することによって保護基を除去して、光学活性なトリァゾ一ル誘導体（ I ) (_n = 0 ) を製造することができる。

[製造方法 6]

(R¹が腿アルキル基， R²が水素原子の場合）

-R³

ルキルハラィド

(n=0〜1の場合）

酸化剤（例； m-CPBA, 過酸化水素）

(R¹及び R²が同時に低級アルキル基を表すか，又は R¹と R²が一鰺になつてアルキレン基を表す場合）

キルハライドル程度のジハ

化水素）

トリアゾール誘導体（ I ) において R¹ 及び R² が水素原子の場合、トリァゾ一ル誘導体（ I ) と当モル程度の金属ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウム t e r t . —ブトキシドのような塩基を反応させた後、当モル程度の低級アルキルハラィドと反応させることによって R¹ 又は R² のいずれか一方が低級アルキル基であるトリァゾ一ル誘導体（ I ) を製造することができる。 ·

光学活性なトリァゾ一ル誘導体（ I ) において、 R¹ 及び R² が水素原子の場合、トリァゾ一ル誘導体（ I ) と当モル程度の金属ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウム t e r t . —ブトキシドのような塩基を反応させた後、当モル程度の低級アルキルハラィドと反応させることによつて R¹ 又は R² のいずれか一方が低級アルキル基であるトリァゾール誘導体（ I ) (ジァステレオマー（ェピマー））を製造することができる。これをカラムクロマトグラフィー、分別再結晶法等の通常用いられる分割法により分割することによって R¹ 又は R² のいずれか一方が低級アルキル基である光学活性なトリァゾ一ル誘導体（ I ) (n = 0) を製造することができる。

また、トリァゾール誘導体（ I ) と 2倍モル程度の金属ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウム t e r t . —ブトキンドのような塩基を反応させた後、 2倍モル程度の低級アルキルハライド又は当モル程度のジハロゲノアルキレンと反応させることによって、 R¹ 及び R² が低級ァルキル基であるトリァゾール誘導体（ I ) 、又は R¹ と R² が一緖になつてアルキレン基であるトリァゾール誘導体（ I ) を製造することができる。溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノーノレ、ジメチルスルホキシド（DM SO) 、ジメチルホルムアミド（DMF) 、ベンゼン、トルエン等が使用される。反応温度は一 2 0°Cから溶媒の沸点までであり、好ましくは 0〜 1 2 0 °Cで行う。

トリアゾール誘導体（ I ) (II = 1又は 2) はトリアゾ一ル誘導体（ I ) (n = 0) を適当な溶媒中、 m—クロ口過安息香酸（m— C P B A) や過酸化水素などの過酸化物と反応させることにより合成することができる。反応溶媒としてはクロ口ホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、メタノール、酢酸、酢酸ェチル等が使用される。反応温度は一 4 0°Cから溶媒の沸点まであり、好ましくは 0 °C〜室温で行う。

また、本発明のトリァゾール誘導体（ I ) は、適当な酸又は塩基を付加することにより生理学的に許容される塩に変換が可能である。

本発明の化合物は、それ自体又は一般に用いられる製剤用添加剤と混合し錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、注射剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、坐剤等の形にして経口又は非経口的に投与することができる. 投与量は症状、年齢、体重、投与ルー卜によっても異なるが通常、一日当り 0. l l S OmgZk gの範囲で適宜増減することができる。また、これらは、軟膏剤、クリーム剤、スプレー剤、ゼリー剤、溶液剤等の外用製剤としても用いることができ、その添加量は、例えば添加剤 1 g当り通常 0. 1〜 1 5 0 m gの範囲が好ましい。発明を実施するための最良の形態

[参考例 1 ]

2—プロピオ二ルフラン：

フラン 6. 8 0 gと無水プロピオン酸 1 4. 97 gの混合物を氷冷し、三フッ化ほう素ジェチルエーテルコンプレックス 1. 2 3 m l を 5分間で滴下した。その後、反応温度をを 1 1 0°Cまで上げた後、室温で放冷した。反応液を氷水（ 1 0 Om 1 ) にあけ、ジェチルエーテル（1 00m l ) にて 2回抽出した。エーテル層を合わせ、水洗、飽和食塩水で脱水後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物をシリ力ゲルク口マトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 9 7 ： 3 ) にて精製し、 2—プロピオ二ルフラン 5. 1 0 gを得た。

½-匪 R (CDC 1。） 5 p pm： 1. 21 (3 H, t , J = 7 Η ζ ) , 2. 8 6 ( 2 Η, q , J = 7 Η ζ ) , 6. 5 3 ( 1 Η， d d , J = 2， 3 Η ζ ) , 7. 1 8 ( 1 Η, d， J = 3 Η ζ ) , 7. 57 ( 1 Η, d , J = 2 Η ζ ) ο

[参考例 2]

2 - ( 2—ブロモプロピオニル）フラン：

参考例 1で得た 2—プロピオニルフラン 1. 2 5 gをジェチルェ一テノレ（5 0m l ) に溶解し、室温撹拌下ピリジニゥムブ口ミドパーブ口ミド 3. 36 gを加えて 4時間撹拌した。反応終了後、氷水（ 1 0 0m l ) にあけ、ジェチルエーテル（5 0m l ) にて 2回抽出した。有機層を合わせ、水洗、飽和食塩水で脱水後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 2— （2—ブロモプロゼォニル）フラン 1. 80 g を得た。

½ -匪 R (CDC 1₃ ) δ p pm： 1. 87 (3 H, d， J = 7 H z ) , 5. 1 6 ( 1 H, q , J = 7 H z ) , 6. 6 0 ( 1 H, d d, J = 2 , 3 H z ) , 7. 3 5 ( 1 H, d， J = 3 H z ) , 7. 6 5 ( 1 H, d， J = 2 H z ) 。

[参考例 3]

3—プロピオニル一 4ーメチルー 4 H— 1 , 2 , 4一トリァゾーノレ： 4ーメチルー 4 H— 1， 2, 4— トリァゾ一ノレ 1. 6 5 gをテトラヒドロフラン（ 8 0 m 1 ) に溶解し、アルゴン気流下、一 2 5 3 0 °C にてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ 1 Mテトラヒドロフラン溶液） 2 5. 9 m 1を 5分間で滴下した。その後、 — 2 0〜― 2 5 °Cにて 1 5分撹拌し、一 3 0°Cに冷却後、 N， N—ジメチルプロピオンアミド 2. 8 4 m 1を 1分間で滴下した。室温で 2時間撹拌した後、飽和塩化ァンモニゥム水溶液（5 0 m l ) を加えて分液しテトラヒドロフラン層を分取した。水層をテトラヒドロフラン（50m l ) にて抽出し、有機層を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 9 8 ： 2 ) にて精製し、 3—プロピオ二ルー 4—メチルー 4 H 一 1， 2， 4ートリアゾール 2. 3 2 gを得た。

½-NMR (CDCし） δ p pm： 1. 24 (3H， t， J = 7H z) ， 3. 2 7 ( 2 H, q , J = 7 H z ) , 3. 9 8 ( 3 H, s ) , 8. 2 0 ( 1 H， s ) 。

[参考例 4 ]

3 — ( 2 —ブロモプロピオニル）一 4 一メチル— 4 H— 1， 2， 4 - トリァゾール臭化水素塩：

参考例 3で得た 3 —プロピオニル— 4 一メチル— 4 H— 1， 2， 4 — トリアゾール 2. 0 0 gを酢酸（ 1 0 m l ) に溶解し、室温撹拌下、臭素 0. 7 4 m l を加えて 6 0〜 7 0 °Cにて 9時間撹拌した。反応終了後放冷し、酢酸ェチル（5 0 m l ) を加えて 3 0分撹拌した。析出している結晶をろ取し、酢酸ェチルで洗浄後乾燥し、 3 — ( 2 —ブロモプロピォニル）一 4ーメチルー 4 H— 1 , 2， 4ートリアゾール臭化水素塩 2. 1 7 gを得た。

^ - NMR (DM S O - d ₆ ) <5 p p m ： 1 . 8 1 ( 3 H, d , J = 7 H z ) , 3. 9 0 (3 H， s) ， 5. 7 6 ( 1 H, q, J = 7 H z ) , 8. 8 7 ( 1 H, s ) 。

[参考例 5 ]

4一（ 2 —ブロモプロピオニル）チオモルフォリン：

チオモルフォリン 2. 3 0 gのベンゼン（ 3 0 m l ) 溶液に氷冷下、撹拌しながら 2 —ブロモプロピオ二ルブロミド 2. 0 0 gを滴下した。滴下完了後、反応液を 2 0分間水冷下で撹拌し、その後室温で 3時間撹拌した。反応液に水（ 1 0 0 m 1 ) を加え、酢酸ェチル（ 1 0 0 m l ) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄の後、硫酸マグネシウムを加え乾燥し、これを減圧濃縮して油状の 4 一 ( 2 ブロモプロピオニル）チォモルフォリン 2. 2 3 gを得た。

¹H - NMR (C D C 1 ) δ p p m : l 8 2〜 1 . 8 5 ( 3 H, m) ， 2. 5 5〜 2. 7 3 ( 3 H, m) , 2 8 3— 2. 9 1 ( 1 H , m) ， 3. 6 7〜 3. 7 5 ( 2 H， m) , 3 8 6〜 3. 9 3 ( 1 H， m) , 4. 1 1〜 4. 17 (l H， m) ， 4. 53 ( 1 H, q, J = 7 H z ) ₀ [実施例 1 ]

( 2 R* , 3 R* ) - 3 - ( 1 —ァセチルェチル）チォ— 2— （ 2， 4ージフルォ口フエニル） — 1 一（ 1 H— 1 , 2 , 4一トリァゾールー 1 -ィル）ブタン一 2 -オール（化合物番号 1 ) ：

( 2 R* , 3 R* ) 一 2— （2， 4ージフルオロフェニル）一 3—メルカプト一 1 一（ 1 H— 1， 2 , 4一トリァゾールー 1 一ィル）ブタン一 2一オール 0. 47 gを、アルゴンガス気流下でエタノール（ 1 4m l ) に溶解し、カリウム t 一ブトキシド 0. 1 9 gを加えた。次いで、 3— クロ口— 2—ブタノン 0. 2 6 gを 5〜 1 0 °Cで加えた後、 3時間撹拌した。反応後、減圧下濃縮し、得られた残渣に水（ 1 0 m l ) 及び酢酸ェチル（5 0 m l ) を加えよく撹拌した。酢酸ェチル層を分取し、飽和食塩水（ 1 0 m l ) で洗浄した。乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣はシリ力ゲルク口マトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノ一ル= 3 : 1 ) に付し、（ 2 ， 3 R* ) — 3— （ 1 ーァセチルェチル）チォ— 2 — (2， 4— ジフルオロフェニル） — 1— ( 1 H— 1 , 2 , 4— トリァゾールー 1 一ィル）ブタン一 2—オールを白色粉末として 0. 3 6 g得た。

½ - NMR (C D C ） 5 p p m： 1. 1 1 ( 1. 5 H, d , J = 7 H z ) , 1. 1 2 ( 1. 5 H, d, J = 7 H z ) , 1. 4 7 ( 1. 5 H, d, J = 7 H z ) , 1. 50 ( 1. 5 H, d， J = 7 H z ) ， 2. 33 (1. 5 H， s) , 2. 35 ( 1. 5 H, s) , 3. 29 (0. 5 H, q , J = 7 H z ) , 3. 3 4 (0. 5 H, q , J = 7 H z ) , 3. 4 8 (0. 5 H, q， J = 7 H z ) , 3. 60 (0. 5H, q, J - 7 H z ) , 4. 7 4 (0. 5 H， d, J = 1 4 H z ) , 4. 8 0 (0. 5 H , d , J = 1 4 H z ) , 4. 9〜5. 1 (2 H， m) , 6. 7〜6. 8 ( 2 H, m) ， 7. 3〜7. 4 ( 1 H, m) ， 7. 7 7 ( 1 H, s ) , 7. 7 8 ( 1 H, s ) 。

[実施例 2]

( 2 R* , 3 R* ) 一 2— (2 , 4ージフルオロフェニル） — 3— 「 1 - 「（ 4ーメチルー 4 Η— 1， 2 , 4— トリァゾール— 3—ィル）カルボニル] ェチル] チォー 1 一（ 1 Η— 1， 2 , 4一トリァゾールー 1 一ィル）ブタン一 2—オール（ジァステレオマー Α) (化合物番号 2 ) 及び（ジァステレオマ— Β) ：

( 2 R* , 3 R- ) - 2 - (2, 4— ジフルオロフヱニル）一 3—メノレカプト一 1 一（ 1 Η— 1， 2， 4一トリァゾール一 1 —ィル）ブタン — 2—オール 1. 0 0 gをエタノール（2 0 m l ) に溶解し、氷冷撹拌下、参考例 4で得た 3— （ 2 -ブロモプロピオニル） — 4ーメチルー 4 H — 1 , 2 , 4ートリアゾール臭化水素塩 1. 2 6 g及びカリウム t —ブトキシド 0. 9 4 gを加えて 2時間撹拌した。室温で 2時間撹拌した後、減圧下エタノールを留去し、氷水を加えて酢酸ェチル（5 0m l ) で 2回抽出した。酢酸ェチル層を合わせ、水洗、飽和食塩水で脱水後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 3 R * ) - 2 - ( 2 , 4ージフルォ口フエニル）一 3— [ 1 - (4一メチル一 4 H— 1， 2 , 4一トリァゾールー 3 -ィル）カルボニル] ェチル] チォ一 1 — ( 1 H— 1 , 2 , 4一トリァゾールー 1 一ィル）ブタン— 2 一オールのジァステレオマー混合物を結晶性残渣として得た。これを酢酸ェチル —へキサンにて再結晶し、 T L C上、 1¾ 値0. 4 8 (酢酸ェチル：メタノール = 1 0 : 1 ) の化合物（ジァステレオマ— A) を 7 6 0 mg白色粉末として得た。再結晶母液をシリ力ゲルク口マトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 9 8 : 2) にて精製し、ジァステレォマ一対である T L C上， R f 値 0. 3 8 (酢酸ェチル：メタノール = 1 0 : 1) の化合物（ジァステレオマ— B) を淡黄色の油状物として 7 Omg 得た。

(ジァステレオマー A)

½- NMR (CDC 13 ) δ p pm： 1. 27 (3H， d， J = 7 H z )

1. 63 (3 H， d， J = 7 H z ) , 3. 73 ( 1 H， q, J = 7 H z ) 4. 06 (3 H, s) ， 4. 8 1 (2 H， A B q, J = 1 5 H z ) , 5

1 8 ( 1 H, q, J = 7 H z ) , 6. 65〜 6. 7 5 (2 H， m) , 6 80 ( 1 H, s) , 7. 30〜 7. 40 ( 1 H, m) , 7. 6 1 ( 1 H s ) , 8. 2 7 ( 1 H， s ) ， 8. 4 6 ( 1 H， s ) 。

(ジァステレオマー B)

!H-N R (CDC 13 ) δ p pm : 1. 20 (3 H, d, J = 7H z) ，

1. 64 (3H, d， J = 7 H z) , 3. 87 ( 1 H， q, J = 7 H z ) , 4. 03 (3 H, s) ， 4. 60 ( 1 H， q, J = 1 4 H z ) , 4. 7 0 〜4. 8 5 (2 H, m) ， 5. 0 3 ( 1 H, b r s ) ， 6. 6 5〜 6. 80 (2 H, m) ， 7. 25〜 7. 35 ( 1 H， m) , 7. 73 ( 1 H, s ) , 7. 7 6 ( l H， s ) , 8. 3 0 ( l H， s ) 。

[実施例 3]

( 2 R* , 3 R* ) — 2— （2， 4—ジフルオロフェニル）一 3— 「 1 一「（ 4ーメチルー 4 H— 1 , 2 , 4一トリァゾールー 3—ィル）カルボニルェチル 1 チォー 1 一（ 1 H— 1 , 2 , 4— トリァゾール— 1 ― ィル）ブタン一 2—オール（ジァステレオマー A) (化合物番号 2 ) ：実施例 2で得た（ 2 R * , 3 R - ) — 2— （ 2 , 4—ジフルオロフェニル）一 3— [ 1. - [ ( 4一メチル— 4 H— 1， 2， 4— トリァゾ一ル — 3—ィル）カルボニル] ェチル] チォー 1 — ( 1 H— 1， 2 , 4— トリアゾール— 1一ィル）ブタン一 2—オール（ジァステレオマー B) 70 m g をクロ口ホルム（5 m l ) に溶解し、 2曰室温で放置した。減圧下溶媒を留去することにより、異性体である 3 R* ) - 2 - ( 2 , 4ージフルオロフェニル）一 3— [ 1一 [ ( 4ーメチル— 4 H— 1， 2 , 4一トリァゾ一ルー 3—ィル）カルボニル] ェチル] チォー 1 — ( 1 H — 1， 2， 4— トリァゾ一ルー 1 一ィル）ブタン一 2—ォーノレ（ジァステレオマー A) を白色粉末として 7 0 m g得た（構造は — NMR で確認した）。 ·

[実施例 4]

( 2 R* , 3 R- ) 一 2— (2, 4—ジフルオロフェニル）一 3— [ 1 - (チォモルフォリノカルボニル）ェチル] チォ— 1 — ( 1 H— 1， 2 , 4一トリァゾ一ルー 1 一ィル）ブタン一 2—オール（ジァステレオマ一 A) 及び（ジァステレオマ一 B) ：

( 2 R* , 3 R* ) - 2 - (2, 4— ジフルオロフェニル）一 3—メノレカプト一 1 — ( 1 H— 1， 2， 4一トリァゾ一ルー 1 一ィル）ブタン — 2—オール 0. 4 0 gのジメチルホルムアミド（5m l ) 溶液に、ァルゴン気流中力リウム t 一ブトキシド 0. 1 7 5 gを徐々に加え、室温で 3 0分間撹拌した。これに参考例 5で得た 4一（2 -ブロモプロピオニル）チオモルフォリン 0. 3 6 gのジメチルホルムアミド（ 3 m l ) 溶液を加えた後、室温で 2時間撹拌した。反応液に水（5 0 m l ) を加え、酢酸ェチル（ 5 0m l ) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄の後、硫酸マグネシウムを加え乾燥した。これを減圧濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： n—へキサン = 2 _: 1 ) で精製した。先に溶出する画分、（2 R* ， 3 R* ) — 2 一（2, 4—ジフルオロフェニル）一 3— [ 1 — (チオモルフォリノ力ルボニル）ェチル] チォ— 1 一（ 1 H— 1 , 2 , 4一トリァゾ—ルー 1 一ィル）ブタン— 2—オール（ジァステレオマ一 A) を油状物として 0. 2 1 g、後に溶出する画分、（2 R* ， 3 R* ) - 2 - ( 2 , 4—ジフルオロフヱニル）ー 3— 「 1 一（チオモルフォリノカルボニル）ェチル] チォー 1 一（ 1 H— 1， 2 , 4— トリァゾールー 1 一ィル）ブタン一 2 —オール（ジァステレオマー B) を油状物として 0. 1 4 g得た。

(ジァステレオマ一 A)

^-NMR (CDC 1₃ ) δ p pm： 1. 18 (3 H, d, J = 7 H z ) , 1. .5 7 ( 3 H, d, J = 7 H z ) , 2. 64〜2. 82 ( 4 H. m) ，

3. 6 1 ( 1 H, q, J = 7 H z ) , 3. 87〜3. 97 (5 H， m) ,

4. 77 (1 H, d, J = 14H z) , 5. 00 (1 H, d, J = 14H z) ，

5. 0 2 ( 1 H, s ) , 6. 7 0〜 6. 7 8 (2 H， m) , 7. 2 9〜 7. 38 ( 1 H, m) ， 7. 7 7 ( 1 H, s) ， 7. 82 ( 1 H, s ) 。 (ジァステレオマー B)

½-NMR (CDC 13 ) δ p pm： 1. 10 (3H, d， J = 7 H z) , 1. 60 ( 3 H, d, J = 7 H z ) , 2. 62〜 2. 84 ( 4 H, m) ，

3. 44 ( 1 H， q, J = 7 H z ) , 3. 73〜4. 1 3 ( 5 H, m) ,

4. 80 ( 1 H, d, J = 1 4 H z ) , 5. 0 5 ( 1 H, s ) , 5. 1 2 ( 1 H, d, J = 1 4 H z ) , 6. 7 0〜 6. 7 8 ( 2 H, m) ， 7.

3 1〜 7. 40 ( 1 H, m) , 7. 79 ( 1 H, s) , 7. 82 ( 1 H, s ) o

[実施例 5]

( 2 R* , 3 R* ) 一 3— （ 1 ーァセチルェチル）チォー 2— ( 2 , 4ージフルオロフェニル） — 1 一（ 1 H— 1， 2 , 4，トリァゾールー 1 —ィル）ブタンー 2 -オール（化合物番号 1 ) ：

アルゴンガス雰囲気下、 3—メルカプト一 2—ブタノン 0. 9 0 gを N, N—ジメチルホルムアミド（ 7 0 m 1 ) に溶解し、氷冷下で力リウム t一ブトキシド 0. 97 gを加えた。よく撹拌した後、 3 S * ) — 2— （2, 4 -ジフルオロフェニル）一 3—メチルー 2— [ ( 1 H — 1， 2, 4— トリァゾールー 1 —ィル）メチル] ォキシラン 2. 1 7 g を加え、 8 5 °Cで 1 0時間加熱した。反応後、水（ 3 0 m 1 ) に注ぎ、酢酸ェチル（5 0 m l ) で抽出した。水（3 0 m l ) で 2回洗浄後、乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 3 : 1 ) に付し、（2 R* , 3 R* ) - 3 -

( 1 ーァセチルェチル）チォー 2— （2, 4 -ジフルオロフェニル） '― 1 - ( 1 H - 1 , 2, 4— トリアゾ一ルー 1 一ィル）ブタンー 2—ォ一ルを 1. 6 3 g得た（構造は ¹ H— NMRで確認した）。

[実施例 6〜 1 2 ]

実施例 1、 2又は 4に準じて表 1〜 6中の実施例 6〜 1 2に記載した化合物を合成した。

αι ο n 表 1

οε

.6S00/S6df/XDd[ £P£9Z/S6 OAV ts3 C

O n o cn 表 3

to CO

o o 表 4

αι ο

表 5 物性

例番号 X R R R

(化合物番号）丄 Η— NMR (溶媒） dppm 無色泡状物

(CDC 1 ₀)

2, 4-F 一 H 16 (1. 5H. J = 7Hz)

20 (1. 5H. J = 7Hz)

d d d

-，，

t ο 表 6

[実施例 1 3 ]

( 2 R* , 3 R* ) 一 2 — ( 2 , 4 —ジフルオロフェニル）ー 3 — 「 1 - (チォモルフォリノカルボニル）ェチル 1 チォ— 1 一（ 1 Η— 1 ， 2 , 4 — トリァゾールー 1 一ィル）ブタン一 2 —オール塩酸塩（ジァステレオマー Α) (化合物番号 8 ) ：

実施例 4で得た 3 R* ) 一 2 — ( 2 , 4 —ジフルオロフェニル）ー 3 — [ 1 - (チオモルフォリノ力ルボニル）ェチル] チォ— 1 一（ 1 Η— 1 , 2 , 4 一トリァゾ一ルー 1 一ィル）ブタン一 2 —オール

(ジァステレオマ一 Α) 0. 2 0 gを酢酸ェチル（ 5 m l ) に溶解し、これに氷冷下で、 1 . 1当量の 4 N -塩化水素/酢酸ェチルを加えて撹拌した。次いで減圧下濃縮し、（2 Κ* , 3 Κ* ) — 2 — ( 2， 4 — ジフルオロフヱニル）一 3 — [ 1 — (チオモルフォリノカルボニル）ェチル] チォ一 1 一（ 1 Η— 1 ， 2 , 4 — トリァゾ—ルー 1 一ィル）ブタン— 2 一オール塩酸塩（ジァステレオマー Α) を 0. 2 1 g得た。

^-NMR (C D C 1₃ - DMS O- d₆ ) δ ρ pm ： 1. 1 7 (3 Η, d， J = 7 Η ζ ) , 1. 5 7 ( 3 Η, d， J = 7 Η ζ ) , 2. 6 4〜2. 7 8 ( 4 Η, m) , 3. 6 6〜 3. 8 9 ( 6 Η， m) , 4. 8 6 ( 1 Η, d， J = 1 4 Η ζ ) , 5. 2 3 ( 1 Η， d , J - 1 4 Η ζ ) , 6. 7 0 〜6. 8 2 ( 2 Η, m) ， 7. 2 4〜 7. 3 2 ( 1 Η, m) ， 8. 0 4

( 1 Η, s ) , 9. 2 5 ( 1 Η, b r s ) 。

[実施例 1 4〜 1 5 ]

実施例 1 3に準じて表 7〜 8中の実施例 1 4〜 1 5に記載した化合物を合成した。 t

n ο

表 7 物性

実施例番号 X R' R R

(化合物番号） ½-N R (励 5ppm 無色泡状物

(DMSO-d _e)

ο

14 2. 4-F -CH 0. 94 (1. 5H, d, J = 7Hz) (9) 04 (1. 5H, d, J =7Hz)

56 (1, 5H, d, J =7Hz) 57 (1. 5H, d, J = 7Hz)

3. 72 co5H, q. J = 7Hz) 3. 87 co. 5H, q, J = 7Hz) 4. 25 (0. 5H, d, J =14Hz) 4, 59 (0. 5H, d, J = 14Hz) 4. 70 ~4. 80 (1. 5H, m) 4. 93 (0. 5H. q, J = 7Hz) 6. 85 -6. 90 (1H , m) 7. 05 -7. 20 (2H , m) 7. 75 (0. 5H, s)

7. 78 (0. 5H. s)

8. 19 (0. 5H， d, J = 3Hz) 8. 21 (0. 5H, d, J = 3Hz) 8. 27 (0. 5H. d. J=3Hz) 8. 31 (0. 5H. d. J = 3Hz) 8. 47 (0. 5H, s)

8. 49 (0. 5H, s)

t

cn ϋι ο 表 8

[実施例 1 6]

( 2 R, 3 R) 一 2— （2, 4—ジフルオロフェニル）一 3— 「 1 — 「（ピリジン一 4一ィル）カルボニル] ェチル 1 チォー 1 一（ 1 H— 1，

2, 4— 卜リアゾ一ルー 1一ィル）ブタン— 2—オール（化合物番号 1 0) ：アルゴンガス気流下、（2 R, 3 R) 一 2— ( 2 , 4ージフルオロフェニル）一 3—メルカプト— 1 一（ 1 H— 1， 2, 4— トリァゾ一ルー 1 一ィル）タン一 2—オール 0. 4 0 gをエタノール（2 0 m l ) に溶解し、氷冷下、カリウム t— トキシド 0. 5 8 gを加えた。次いで、 4一（ 2— ロモプロピオニル）ピリジン臭化水素塩 0. 6 6 g を加えた後、 2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸ェチル（1 00m l ) および水（40ml ) を加えよく撹拌した。有機層を飽和食塩水（40m】）で洗浄後、乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 2 0 ： 1 ) に付し、 ( 2 R, 3 R) 一 2— （2, 4—ジフルオロフヱニル）一 3— [ 1 - [ (ピリジン一 4一ィル）力ルボニル] ェチル] チォー 1 — ( 1 H— 1 , 2 , 4ートリアゾールー 1 一ィル）夕ンー 2 -オール（化合物番号 1 0 ) を 0. 3 5 g得た。

!H - NMR (C D C 13 ) 5 p p m： 0. 9 5 ( 1. 5 H, d， J = 7 H z) , 1. 1 9 (1. 5 H, d, J = 7 H z ) , 1. 64 ( 1. 5 H， d， J = 7 H z ) , 1. 6 9 ( 1. 5 H， d, J = 7 H z ) , 3. 3〜

3. 5 ( 1 H, m) ， 4. 3〜4. 7 (2 H, m) ， 4. 9〜5. 1 (2 H, m) , 6. 6〜6. 8 (2 H, m) ， 7. 2-7. 3 ( 1 H, m) , 7. 6 ~ 7. 9 (4 H， m) , 8. 8〜8. 9 ( 2 H, m) 。

[実施例 1 7]

2— （2, 4—ジフルオロフェニル）一 3—メチルー 3— 「 1 一「（ピリジン一 3—ィル）力ルボニルュェチルュチォ— 1 一（ 1 H— 1， 2 , 4一トリァゾールー 1 一ィル）ブタン一 2—オール（ジァステレオマー A) 及び 2— (2， 4ージフルオロフェニル） — 3—メチルー 3— [ 1 一「（ピリジン一 3—ィル）カルボニル 1 ェチル 1 チォー 1 — ( 1 H— 1 , 2 , 4一トリァゾールー 1 —ィル）ブタン一 2—オール（ジァステレオマ一 B) ： .

アルゴンガス気流下、 2— （2， 4ージフルオロフヱニル）一 3—メチル— 3—メルカプト— 1 — ( 1 H— 1 , 2 , 4一トリァゾールー 1 — ィル）タン— 2—オール 0 · 3 3 gをエタノール（ 1 5m l ) に溶解し、氷冷撹拌下、カリウム t一トキシド 0. 4 0 gを加えて撹拌した後、 3— (2—ブロモプロピオニル）ピリジン臭化水素塩 0. 5 2 g を加え 1時間撹拌した。次いで室温下 2時問撹拌した後、浮遊物を濾去し、濾液は減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル：へキサン = 3 : 1 ) に付し、先に溶出する画分として 2— （2 , 4—ジフルオロフヱニル）一 3—メチルー 3— [ 1 一 [ (ピリジン— 3—ィル）力ルボニル] ェチル] チォー 1 一（ 1 H— 1 , 2， 4一トリァゾールー 1 一ィル）タン一 2—ォ一ノレ（ジァステレオマー A) を 0. 1 8 g、後に溶出する画分として 2— （2, 4—ジフルオロフェニル）一 3—メチルー 3— [ 1 一 [ (ピリジン一 3—ィル）カルボニル] ェチル] チォ— 1 一（ 1 H— 1， 2， 4— トリァゾ一ルー 1 一ィル）ブタン一 2—オール（ジァステレオマー B) を 0. 0 5 g得フ *~ o

(ジァステレオマー A)

^-NMR (C D C 13 ) p pm : l. 30 (3 H, d, J = 4 H z ) , 1. 4 2 (3 H， s ) ， 1. 5 7 (3 H， d， J = 7 H z ) , 4. 9― 5. 2 (3 H, m) , 5. 3 3 ( 1 H, s ) , 6. 5〜6. 8 ( 2 H, m) ， 7. 4〜7. 6 ( 2 H, m) , 7. 5 9 ( 1 H, s ) ， 7. 9 6 ( 1 H， d， J = 3 H z ) , 8. 3〜8. 4 ( 1 H, m) , 8. 79 ( 1 H, d d, J = 2 , 5 H z ) , 9. 2 9 ( 1 H， d, J = 3 H z ) ₀

(ジァステレオマー B)

^!H - NMR (C D C 13 ) 5 p p m : 1. 2 2 (3 H, s) ， 1. 3 4 ( 3 H, d, J = 3 H z ) , 1. 6 3 ( 3 H, d, J = 7 H z ) , 5. 0〜5. 3 (3 H, m) , 5. 63 ( 1 H, s ) ， 6. 5〜6. 8 (2 H， m) , 7. 4〜7. 6 ( 2 H, m) , 7. 7 4 ( 1 H， s ) ， 8. 0 7 ( 1 H, d， J = 3 H z ) , 8. 3〜8. 4 ( 1 H, m) , 6. 82 ( 1 H, d d， J = 2 , 5 H z ) , 9. 3 0 ( 1 H, d， J = 3 H z ) 。

本発明の化合物及び生理学的に許容されるその塩は、動物及びヒ卜に対する表在性又は深在性真菌症の治療に有効であり、例えばトリコフィトン * ノレフ"ノレム ( T r i c h o p h y t o n r u b r um) やミクロスポノレム . 力ニス (M i c r o s p o r um c a n i s ) 等による白癬、皮膚糸状菌症、カンジダ ' アルビカンス（ C a n d i d a a 1 b i c a n s ) 等によるカンジダ症、ァスペルギルス . フミガッス (A s p e r g i 1 1 u s f u m i g a t u s ) 等によるァスぺノレギルス症、クリプトコックス 'ネオフォルマンス（C r y p t o c o c c u s n e o f o r m a n s ) 等によるクリプトコックス症、輸入真菌症といわれるコクシジオイデス · イミティス（C o c c i d i o i d e s i mm i t i s ) によるコクシジォイデス症、ヒストプラズマ · 力ブスラツム (H i s t o p 1 a s m a c a p s u 1 a t u m) によるヒストプラズマ症、ノ、。ラコクシジォイデス · ブラジリエンシス (P a r a c o c c i d i o i d e s b r a s i 1 i e n s ι s ) によるパラコクシジォイデス症等の治療に使用することができる。

本発明化合物の抗真菌作用を、マウスを用いた i n v i v oの感染実験により説明する。 [薬理試験 1 ]

カンジダ》アルビカンス（C a n d i d a a 1 b i c a n s ) TT B 2 7 3に対する i n v i v oの抗真菌活性の評価：

I C R雄性マウス（体重 2 2〜2 6 g) にカンジダ . アルビカンス TT B 2 7 3を尾静脈より注入し感染させた。 1時間後に被験化合物 1 Omg Zk gを経口投与し、さらに感染 1、 2、 3、 4日後にも同じく 1 日一回経口投与した。感染 1 4 曰後に平均生残日数を測定した。その結果を表 9に示す。

表 9

化合物番号平均生残日数

1 〉12. 50

2 > 13. 50

3 〉14. 00

4 > 14. 00

5 〉14. 00

6 > 1 . 00

7 > 13. 25

8 〉13. 75

9 > 14. 00

10 > 14. 00

ケトコナゾール 6. 2

無薬剤 2. 0 [薬理試験 2 ]

アス ^ ΐルギノレ _ス Ίミガッス（ A s p e r g i 1 1 u s f um i g a t u s ) T T B 1 7 7 6に対する i n v i v oの抗真菌活性の評価：

I C R雄性マウス（体重 2 2〜 2 6 g) にァスペルギルス · フミガッス（A s p e r g i 1 1 u s f um i g a t u s ) T T B 1 7 7 6 を尾静脈より注入し感染させた。 1時間後に被験化合物 4 0 m g/k g を経口投与し、さらに感染 1、 2、 3、 4日後にも同じく 1 日 1 回経口投与した。感染 1 4曰後に平均生残日数を測定した。その結果を表 1 0 に示す。表 1 0

化合物番号平均生残日数

1 > 13. 75

5 > 14. 00

6 〉14. 00

7 > 11. 75

8 > 11. 25

10 > 14. 00 ケトコナゾール 5. 0 無剤 2. 0 5/26343

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[毒性試験]

本発明化合物の毒性試験については、 I C R雄性マウス（体重 2 4 2 6 g) にマウス用経口ゾンデを用いて被験化合物（化合物 1 ~9 ) を 400mg//k gで 5日間連続投与したが、死亡例は認められなかった。産業上の利用可能性

このように、本発明化合物は、カンジダ * アルビカンスの実験的感染症に対してもァスペルギルス · フミガッスの実験的感染症に対しても極めて高い有効性示し、抗真菌剤として有用である。

Claims

請求の範囲

1. —般式

(式中、 R¹ 及び R² はそれぞれ水素原子、低級アルキル基若しくはシクロアルキル基を表し又は R¹ と R² が一緒になつてアルキレン基を表し、 R³ は低級アルキル基、シクロアルキル基、二重結合を有するアルキル基、置換基を有してもよい複素環又は一 NR⁵ R⁶ を表し、 R³ は水素原子若しくは低級アルキル基及び R⁶ は置換基を有してもよい複素環を表し又は R⁵ と R^D が一緒になって硫黄原子を有するアルキレン基を表し、 R⁴ は水素原子又は低級アルキル基を表し、 X¹ は水素原子、ハロゲン原子又はトリフルォロメチル基を表し、 X² は水素原子又はハロゲン原子を表し、 nは 0 ~2を表す。）で示されるトリァゾール誘導体及び生理学的に許容されるその塩。

2. R¹ が低級アルキル基であり、が水素原子であり、 R³ が置換されてもよい複素環である請求項 1記載のトリァゾール誘導体及び生理学的に許容されるその塩。

3. R¹ 及び R がそれぞれ低級アルキル基であり、 R" が水素原子である請求項 1記載のトリァゾール誘導体及び生理学的に許容されるその

4. R¹ が低級アルキル基であり、 R² が水素原子であり、 R³ がー NR⁵ R⁶ (式中、 R⁵ は水素原子若しくは低級アルキル基を R⁶ は置換されてもよい複素環を表し又は R⁴ と R⁵ が一緒になつて硫黄原子を含むァルキレン基を表す。）である請求項 1記載のトリァゾール誘導体及び生理学的に許容されるその塩。

5. 請求項 1、 2、 3又は 4記載のトリァゾ一ル誘導体及び生理学的に許容されるその塩を有効成分とする抗真菌剤。