WO1995026187A1

WO1995026187A1 - Agent anxiolytique

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Publication number: WO1995026187A1
Application number: PCT/JP1995/000575
Authority: WO
Inventors: Junji Yamamoto; Takashi Arima; Nobuo Kasahara; Masato Nanri
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-03-28
Filing date: 1995-03-28
Publication date: 1995-10-05
Anticipated expiration: 1996-09-28
Also published as: CA2163216C; HUT75124A; HU218479B; DE69533573T2; ATE277614T1; FI955728L; KR0168508B1; AU2083695A; KR960702307A; ES2230546T3; AU702454B2; HU221727B1; EP0713702B1; DE69533573D1; NO954805L; CA2163216A1; HU9904686D0; FI955728A0; NO309506B1; DK0713702T3

Description

明細書抗不安薬 (技術分野）

本発明は、ビンクロラクタム誘導体を有効成分とする抗不安薬及び不安症の治療に関する。

(背景技術）

近年、社会環境の急速な多様化に伴い、不安症で悩む人の数は増大しており、心身医学療法及び優れた洽療薬の開発が期待されている。

従来、抗不安薬として、例えばジァゼバム等のベンゾジァゼピン系化合物が広く用いられてきた。しかし、この薬物群には一般に睡眠増強作用、筋弛緩作用、鎮静作用等の副作用が発現する。又、近年該ベンゾジァゼピン系化合物とは異なる作用メカをもつ抗不安薬としてブスピロン等のセロト二ン系の抗不安薬が開発されている。これらのセロトニン系薬剤は一般にべンゾジァゼピン系薬剤と比較して、睡眠増強作用、筋弛緩作用、沈静作用等の副作用が軽減されていることが報告されているが、抗不安効果が弱く、またドーパミン ·アンタゴニス卜作用に起因すると考えられる自発運動量低下や、セロトニン 1 Aレセプターに対するフルァゴ二ストとしての性質に起因すると考えられるセロトニンシンドロームを引き起こす等の問題点がある。

—方、本発明におけるビシクロラクタム誘導体は、国際公開番号 W0 9 1 Z 1 1 4 3 4号公報に記載の公知化合物であり、脳機能改善作用、脳代謝陚活 ·保護作用及び抗老人性痴呆作用を有することが知られている。しかしながら、かかる化合物の抗不安作用については全く知られていなかった。

不安症は、神経症の主要特徴であり、脳の器質的障害を伴わない神経変調のことである。

これに対し、痴呆症とは、後天的に獲得した知能が脳の器質的障害によって持铳的に低下した器質的精神障害のことである。その多くは脳の広範囲な器質的侵害に基づくものであり、記憶、計算、見当識、判断力等の精神機能が全体的に障害され、そのために自らのおかれた状況について正しい認識や判断や行動ができなくなつた状態のことをいう。

これらは 1 9 8 7年にァメリカ精神医学会により発行され、広く汎用されている診断マ二ユアノレ D iagnostic and S tatistical Manual of Mental D isco rders, " 改訂第 3編（D S M— IE— R) 中においても、「不安障害（又は不安. 恐怖神経症）」及び「器質性精神症候群及び器質性精神障害」といった章を設け、明確に分類されている [D S M— H [— R精神障害の分類と診断の手引き（第 2版）、高橋三郎 ·他訳、医学書院発行（1 9 8 8 ) 、 7 1〜9 4頁及び1 2 1〜1 2 9頁参照] 。

本発明の目的は、ビシクロラクタム誘 ^を有効成分とする新規な抗不安薬及び不安症の治療を提供することにある。

(発明の開示）

本発明者らは、ビシクロラクタム誘導体の有する薬理作用について様々な観点から検討した結果、これらの化合物が極めて良好な抗不安効果を有し、しかも睡眠増強作用、筋弛緩作用、鎮静作用等の副作用が非常に少ないことを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は一般式（1 ) で表わされるビシクロラク夕ム誘導体を有効成分とする抗不安薬に係る。

〔式中、 R ¹は水素原子又は水酸基、 R ²は置換基を有してもよいベンゾィル基を示す。 1は 1又は 2を、 mは 0又は 1を、 nは 0、 1又は 2を示す。但し、 m、 nが同時に 0の場合を除く。〕

本発明はまた化合物（1 ) の有効量をヒトを含む哺乳動物に投与することからなる不安症を治療する方法、更には不安症の治療用の医薬を製造するための化合物（1) の使用をも含む。

上記一般式（1)のビシクロラクタム誘導体には、ビシクロ環に基づく立体異性体、更にはビシク口環の橋頭位の炭素原子及び R ¹が結合した炭素原子に基づく幾何異性体及び光学異性体が存在するが、本発明はいずれの異性体をも包含する。

上記一般式（1)の化合物におけるビシクロ環骨格は 1、 m及び nの数により以下の 10通りの場合が考えられるが、全ての場合を包含する。

上記のうち、好ましくは（a：) 、（b)、 (f ) . (g)又は（h) の場合であり、より好ましいのは mが 0の場合、即ち（a)、（b)、（f)又は（g) の場合であり、その中でも（b)、（f)、 (g) の場合が特に好ましい。本発明において R ²で示される置換基を有してもよいベンゾィル基の置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シァノ基、水酸基又はアミノ基が挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示し、好ましくは塩素原子である。低級アルキル基としては炭素数 1〜6の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基が好ましく、例えばメチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 tert—ブチル、ぺンチル、イソペンチル、へキシル基等を例示でき、好ましくはメチル又はェチル基であり.、より好ましくはメチル基である。低級アルコキシ基としては炭素数 1 〜 6の直鎖状或いは分枝状のアルコキシ基が好ましく、例えばメトキシ、ェトキシ、 n—プロボキシ、イソプロボキシ、 n—ブトキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ、ペンチルォキシ、イソペンチルォキシ、へキシルォキシ基等を例示でき、好ましくはメトキシ又はエトキン基であり、より好ましくはメトキシ基である。

上記一般式（1 ) で示される化合物の R²としては、置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シァノ基もしくはアミノ基を有するベンゾィル基である化合物が好ましく、より好ましくは低級アルコキシ基を有するベンゾィル基であり、メトキシ基を有するベンゾィル基が特に好ましい。置換基の数は 1〜 3個であるのが好ましい。また、置換基の置換位置としてはベンゾィル基のフヱニル環上のオルト位、メタ位及びパラ位の何れに置換されていてもよい。

上記一般式（1 ) の化合物のうちでも、 mが 0である化合物が好ましく、更には R ²が低級アルコキシ基を有するベンゾィル基であり、 1が 1、 mが 0、 nが 2の場合、 1力く 2、 mが 0、 nが 1の場合、又は 1が 2、 mが 0、 nが 2の場合である化合物がより好ましい。特に R²がメトキシ基を有するベンゾィル基であり、 1力く 1、 mが 0、 nが 2の場合、 1が 2、 mが 0、 nが 1の場合、又は 1が 2、 mが 0、 nが 2の場合である化合物がより好ましい。また、 R ¹が水酸基の場合は、 1が 1、 mが 0、 nが 2である化合物が特に好ましい。

上記一式（1 ) で表される具体的化合物としては、 2— （4ーメ卜キシベンゾィル）一2—ァザビシクロ [3.3.0] オクタン一 3—オン、 2— （4ーメトキシベンゾィル）一 2—ァザビンクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 2— （ρ 一トルィル）一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 2— (3, 4 —ジクロ口ベンゾィル） _2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 2 一（3.5—ジメトキシベンゾィル）一2—ァザビンクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 2— （4一シァノベンゾィル）一 2-ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 2— （4一二トロべンゾィル）一 2—アサ 'ビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 2— （4ーァミノべンゾィル）一 2—ァザビシクロ [4.3. 0] ノナン一 3—オン、 2— （4一クロ口べンゾィル）一 2—ァザビシクロ [4. 3.0] ノナン一 3—オン、 8- (4—メトキシベンゾィル）一 8—ァザビシク口 [4.3.0] ノナン一 7—オン、 2— （4ーヒドロキシベンゾィル）一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 3— （4ーメトキシベンゾィル）一 3—ァザビシクロ [3.3.0] オクタン一 4—オン、 3— （4ーメトキシベンゾィル）一 3—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 4一オン、 3— (4—メトキシベンゾィル）一 3—ァザビシクロ [5.3.0] デカン一 4—オン、 3— （4ーメトキシベンゾィル）一 3—ァザビシクロ [4.4.0] デカン一 4一オン、 3— （4 —メトキシベンゾィル）一 3—ァザビシクロ [5.4.0] ゥンデカン一 4—オン、 7— （4—メトキシベンゾィル）一 7—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 8— オン、 7— (p—トルィル）一 7—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 8—オン、

7- (3, 4—ジクロ口べンゾィル）一 7—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一

8—オン、 7— （3, 5—ジメトキシベンゾィル）ー7—ァザビシクロ [4.3. 0] ノナン一 8—オン、 7- (4—シァノベンゾィル）一 7—ァザビシクロ [4. 3.0] ノナン一 8—オン、 7— （4一二トロべンゾィル）一 7—ァザビシクロ

[4.3.0] ノナン一 8—オン、 7— （4ーァミノべンゾィル）一 7—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 8—オン、 7— (4—クロ口べンゾィル）一 7—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 8—オン、 7— (4—ヒドロキシベンゾィル）一 7—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 8—オン、 2— （4ーメトキシベンゾィル）一 2—ァザビシクロ [4.4.0] デカン一 3—オン、 2— （p—トルィル） —2—ァザビシクロ [4.4.0] デカン一 3—オン、 2— （3, 4—ジクロロべンゾィル）一2—ァザビシクロ [4.4.0] デカン一 3—オン、 2— （3, 5— ジメトキシベンゾィル）一 2—ァザビシクロ [4.4.0] デカン一 3-オン、 2 一（4一シァノベンゾィル）一 2—ァザビシクロ [4.4.0] デカン一 3—オン、 2— （4—ニトロべンゾィル）一 2—ァザビシクロ [4.4.0] デカンー3—才ン、 2— (4—ァミノべンゾィル）一 2—ァザビシクロ [4.4.0] デカン一 3 一オン、 2— （4一クロ口べンゾィル）一 2—ァザビシクロ [4.4.0] デカン一 3—オン、 2— （4ーヒドロキシベンゾィル）一 2—ァザビシクロ [4.4.0] デカン一 3—オン、 7ーヒドロキシ一 2— (4—メトキシベンゾィル）一2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3_オン、 2—ヒドロキシー 7— (4—メトキシベンゾィル）一7—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 8—オン、 7-ヒドロキシー 2— （4—メトキシベンゾィル）一2—ァザビシクロ [4.4.0] デカン一 3—オン等が例示できる。好ましい化合物としては、 2— （4—メトキシベンゾィル）一 2—ァザビシクロ [4.4.0] デカン一 3—オン、 2— （4—メトキシベンゾィル）一 2—ァザビシクロ [3.3.0] オクタン一 3—オン、 2— （4 ーメトキシベンゾィル）一2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 2 - (p—トルィル）一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 2— (3 , 4ージクロ口べンゾィル）一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 2— （3, 5—ジメトキシベンゾィル）一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナンー3—オン、 2— （4一シァノベンゾィル）一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 2— (4—二トロべンゾィル）一2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン、 2— （4ーァミノべンゾィル）一 2—ァザビシクロ [4.3. 0] ノナン一 3—オン、 2- (4—クロ口べンゾィル）一2-ァザビシクロ [4. 3.0] ノナン一 3—オン、 7— （4ーメトキシベンゾィル）一 7—ァザビシク口 [4.3.0] ノナン一 8—オン、 8— （4ーメトキシベンゾィル）一8—ァザビンクロ [4.3.0] ノナン一 7—オン、 7—ヒドロキシー 2— (4—メトキシベンゾィル）一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン _3—オン等が挙げられ、より好ましくは 2— （4ーメトキシベンゾィル）一 2—ァザビシクロ [4.4.0] デカン一 3—オン、 2— （4ーメトキシベンゾィル）一 2—ァザビシクロ [4. 3.0] ノナン一 3—オン、 7— （4ーメトキシベンゾィル）一7—ァザビシク口 [4.3.0] ノナン一 8—オン又は 7—ヒドロキシー 2— （4ーメトキシベンゾィル）一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オンである。

—般式（1) で表されるビシクロラクタム誘導体は、例えば、国際公開番号 W 091 11434号公報（USP 5185344, USP5214039) 等に記載の公知化合物である。

本発明におけるビシクロラクタム誘導体のうち R ¹が水素原子の化合物（ 1一 a) は例えば次の反応工程式に従い合成される。

(CH

(2)

(1一 a)

(式中 R²、 1、 m及び nは前記に同じ、 Xはハロゲン原子を示す。）

ビンクロラクタム化合物（2) は既知化合物であり、 Journal of American Chemical Society. 7_7, 409 (1955) 、薬学雑誌、 8_4_, 674 (1964)、 Journal of Chemical Society P erkin Transactions I 11, 2563 (1982) に記載された方法により容易に合成できる。ビシクロラクタム化合物（2) をハロゲン化物（3) と塩基の存在下に適当な溶媒中で反応させることにより一般式（l— a) で表わされる化合物を得る。

溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、ェチルエーテル、テトラヒド口フラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、 N. N— ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が使用できる。

化合物（2) とハロゲン化物（3) の使用割合は、化合物（2) に対しハロゲン化物（3) を 0.5~2倍モル量、好ましくは等モル量使用する。塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン等の有機アミン類或いは水素化ナトリウム、ナトリゥムァミド等の無機塩基類が例示できる。使用する塩基の量は化合物（2) に対し、 0.5〜2倍モル量、好ましくは等モル量である。反応温度は 0〜150°C、好ましくは 50〜100°Cである。反応時間は 1〜48時間で、好ましくは 2〜： L 2時間で反応は完結する。

本発明におけるビシクロラクタム誘導体のうち、 R¹が水酸基である化合物（1 — b) は次の反応工程式に従い合成される。

+ 化合物 H a

化合物 E 化^ ¾F

化合物 J b

VIII

( 1 - b )

(式中、 R³は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ塞、シァノ基、水酸基又はアミノ基を示す。）

( i ) ジャーナルォブオーガニックケミストリー（J . Org. Chem. ), 4 2 , 3 7 6 4〜3 7 6 7 ( 1 9 7 7 ) 記載の公知化合物 Aを適当な溶媒中、酸触媒下でエチレングリコールと反応させることにより化合物 Bを得る。溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香埃炭化水素類が使用できる。酸触媒としては例えば、硫酸、 p —トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸等が挙げられる。反応は化合物 Aに対してェチレングリコール及び酸触媒を 1〜 2倍モノレ量程度用いて行われる。反応温度は 8 0 °C〜溶媒の沸点温度程度とするのがよく、反応時間は 1〜8時間、好ましくは 4〜7時間程度で反応は完結する。本発明により得られる化合物 Bは単離し、又は単離することなく引き続き次の反応に禾 |J用できる。 (ii) 次に化合物 Bを適当な溶媒中、還元剤を作用させることにより化合物 C を得る。溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類が使用できる。還元剤としては例えば、水素化リチウムアルミニウム、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。反応は化合物 Cに対し還元剤を 1〜： L . 5倍モル量程度用いて行われる。反応温度は一 5 〜室温、好ましくは 0〜1 0 程度とし、反応時間は 1〜3時間程度とするのが好ましい。本反応により得られる化合物 Cは単離し、又は単離することなく次の反応に利用できる。

(iii) 化合物 Cを適当な溶媒中、 p—二トロ安息香酸、トリフユニルホスフィン及びァゾジカルボン酸ジェチルとを反応させることにより化合物 Dを得る。溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタン等のハロゲン化炭ィ匕水素類が使用できる。反応は化合物 Cに対し、それぞれ 1〜3倍モノレ量程度用いて行われる。反応温度は一 5〜5 0°C、好ましくは 0 〜室温程度とし、反応時間は 1〜1 5時間、好ましくは 6〜1 2時間程度とするのがよい。本反応により得られる化合物 Dは単離し、又は単離することなく次の反応に利用できる。

(iv) 化合物 Dを適当な溶媒中、陰イオン交換樹脂を用いることにより加水分解させ、化合物 Eを得る。溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコーノレ類が使用できる。反応は化合物 Dに対し、陰イオン交換樹脂を 1〜1 0倍モル量程度用いて行われる。反応温度は室温〜 1 0 0 °Cとし、反応時間は 1 0 ~ 2 4時間程度とするのがよい。本反応により得られる化合物 Eは単離し、又は単離することなく次の反応に利用できる。

( V ) 化合物 Eを適当な溶媒中、塩基の存在下で臭化ベンジルと反応させることにより化合物 Fを得る。溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば N, N—ジメチルホルムアミド、 N. N—ジメチルァセトアミド、ァセ卜二トリル等の非プロトン性極性溶媒、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類が使用できる。塩基としてはトリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン等の第 3級ァミン類、炭酸カリウム、炭酸ナトリゥム等のアル力リ金属炭酸塩、水素化力リウム、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等が使用できる。反応に際し、これら塩基及び臭化べンジルは化合物 Eに対して 1〜2倍モル量程度用いられる。反応温度は室温〜 1 0 0 °C、好ましくは室温〜 7 0 °C程度とするのがよく、反応時間は 8時間〜 3 0時間、好ましくは 2 0〜2 8時間程度とするのがよい。本反応により得られる化合物 Fは単離し、又は単離することなく次の反応に利用できる。

(vi) 化合物 Fを適当な溶媒中、酸により脱ケタール化し、化合物 Gを得る。溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類が使用できる。酸としては、酢酸、トリフルォロ酢酸、シユウ酸等の有機酸、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸等の無機酸類が用いられる。反応温度は 0〜6 0 °C、好ましくは 1 0〜 7 0 °C程度とするのがよい。反応時間は 2〜8時間程度とするのがよい。本反応により得られる化合物 Gは単離し、又は単離することなく次の反応に利用できる _c

(vii-a) 化合物 Gを適当な溶媒中、ヒドロキシルァミン及び酢酸ナトリウムと反応させることにより、化合物 Gのォキシム体を得る。溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類が使用できる。ヒドロキシルアミン及び酢酸ナトリゥムは化合物 Gに対し、 1. 5〜 2倍モル量程度用いる。反応温度は 0〜5 0 °C、好ましくは室温とするのがよい。反応時間は 5〜8時間とするのがよい。

次に得られた化合物 Gのォキシム体を適当な溶媒中、塩基の存在下、 p—トルエンスルホン酸クロリドと反応させ、化合物 Gの ρ—トシル酸エステル体を得る c これに同じ溶媒中シリ力ゲルを添加し、ベックマン転位反応により化合物 H a及び化合物 H bの混合物を得る。溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類が用いられる。塩基としてはトリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン等の第 3級ァミン類が用いられる。反応は化合物 Gのォキシム体に対し、塩基及び p—トシノレ酸クロリドを 2〜3倍モル量程度用いる。トシル化における反応温度は 0〜1 0 °C程度がよく、反応時間は 4〜8時間程度がよい。シリカゲル中、ベックマン転位での反応温度は 1 0〜 3 0で程度がよく、反応時間は 1 2〜 2 4時間程度がよい。

Cvii-b) 得られた混合物と化合物 Iとを適当な溶媒中、塩基の存在下反応させることにより化合物 J a及び化合物 J bを得る。溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばクロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類が用いられる。塩基としてはトリメチルアミン、トリェチルァミン、ピリジン等の第 3級ァミン類が用いられる。反応は混合物に対し、塩基を 1〜2倍モル量程度用いる。反応温度は、 5〜5 0 ^eC程度、好ましくは 1 0〜室温程度とするのがよく、反応時間は 1 2〜 3 6時間、好ましくは 2 4〜 3 6時間程度である。本反応により得られる化合物 J a又は化合物 J b はそれぞれを単離し、又は単離することなく次の反応に利用できる。

(viii) 化合物 J aは適当な溶媒中、パラジウム一炭素存在下、水素添加することにより化合物（1一 b ) を得る。溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコーノレ類、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、テトラヒド口フラン等のエーテル類、酢酸メチル、詐酸ェチル等の酢酸エステル類が用いられる。反応は化合物 J aに対し、パラジウム一炭素を 0. 5〜1重量比用いるのが好ましい。反応温度は室温〜 5 0 °C程度が好ましい。反応時間は 1 0〜2 0時間程度である。

このよにして得られる化合物（1 ) は、再結晶法、カラムクロマトグラフィ一等の常法により単離精製することができる。得られたラセミ体は例えば光学活性な酸との塩の分別再結晶、または光学活性な担体を充填したカラムを通すことにより所望の光学異性体に分割することができる。また、個々の立体異性体は分別結晶化、クロマトグラフィ一等の常法により分離精製することができる。

本発明に係る抗不安薬は経口、非経口的にヒ卜を含む哺乳動物に投することができる。本発明製剤の投与単位形態は特に限定されず、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては経口剤、注射剤、坐剤、外用剤（例えば、パップ剤等の貼付剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション等）、点眼剤、点鼻剤等を例示できる。

本発明に係る抗不安薬は、任意慣用の製剤用担体或いは賦形剤を通常用いられる方法により配合された組成物として調製され、使用に供せられる。

更に具体的に述べれば、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の形態に成形するに際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドゥ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ゲイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ハイドロキシプロピルセル口ース、ハイドロキシブ口ピルスターチ、セラック、メチルセルロース、ェチルセルロース、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリォキシェチレンソルビタン脂肪酸エステノレ類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第 4級アンモニゥム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ゲイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤、白糖、橙皮、クェン酸、酒石酸等の矯味剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング^、二重錠、多層錠等とすることができる。カプセノレ剤は上記で例示した各種の担体と混合し、硬質ゼラチンカプセル、钦質カブセル等に充填して調製される。

経口投与用の液体製剤は、水性又は油性の懸濁液、溶液、シロップ、エリキシル剤等であり、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により調製される。この場合の矯味剤としては上記に挙げられたもので良く、緩衝剤としてはクェン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。

注射剤は水性又は油性の懸濁液、溶液あるいは用時溶解する粉末充填剤、凍結乾燥剤等であってよく、調製する場合は pH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、希釈剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により調製される。この場合の pH調節剤及び緩衝剤としてはクェン酸ナトリウム、酢酸ナトリゥム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、 E D T A、チォグリコール酸、チォ乳酸等が挙げられる。希釈剤として例えば水、乳酸水溶液、ェチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシェチレンソルビタン脂肪酸エステル類等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸ブロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。

坐剤を調製する場合は、担体として例えばポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を、更に必要に応じてツイ一ン (登録商標)のような界面活性剤等を使用することがでさる。

钦膏剤（ペースト、クリーム、ゲルなど）の形態に調製する際には、通常使用される基剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合される。基剤としては流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、ォクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としてはパラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。

貼付剤の形態に調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗付すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学纔維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが適当である。

更に上記各製剤には必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を配合してもよい。

本発明製剤の投与方法は特に限定されず、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカブセル剤は経口投与される。坐剤は直腸内投与される。注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じ単独で動脈内、筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。軟膏剤は、皮膚、口腔内粘膜等に塗布される。貼付剤は皮膚に貼付される。

本発明製剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾状の程度等により適宜選択できる。一般的に有効成分の 1日投与量は通常 0.0 01〜1 OmgZkg体重、好ましくは 0.0 l〜5mg/kg体重である。これら本発明製剤は 1曰に 1回又は 2〜 4回程度に分けて投与することができる。

(発明を実施するための最良の形態）

以下、本発明を参考例、実施例及び試験例により説明するが、本発明はこれらにより制限されるものではない。

参考例 1

2—ァザビシクロ [4.4.0] デカン一 3—オン [Journal of American Chemical Society, 77， 409 (1955) 〕 3. Og (19.6mmol) 、 p —メトキシベンゾイルクロリド 3.35g (19.6mmol)及びトリェチルアミン 2.38g (23.5minol) をジクロロメダン 100mlに溶解し、 2時間加熱還流した。却後、有機層を水、 10%塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒留去後、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、へキサン：胙酸ェチル（3 : 1) 溶出部より、 2— （4ーメトキシベンゾィル）一 2—ァザビシクロ [4.4.0] デカン一 3—オン（化合物 1) 4.5g (収率 80%) を得た。融点、収率を第 1表に示す。参考例 2

出発物質として 2—ァザビシクロ [3.3.0] オクタン一 3—オン〔薬学雑誌， 84. 674 (1964) 〕を用いて参考例 1と同様にして化合物 2を得た。融点、収率を第 1表に示す。

参考例 3

既知物質である 2—ァザビンクロ [4.3.0] ノナン一 3—オンは Journal of American Chemical Society, 77_, 409 (1955) の合成法を応用して製した。即ち、ェチルシクロへキサノン一 2—カルボキシラート 50ml (0 .35mol) のジォキサン溶液 130mlに、 Triton B 3.8 mlを加えた後、ァクリロニトリル 27. IIDI (0.242mol) のジォキサン溶液 50mlを滴下した。この反応溶液を室温にて 12時間攪拌後、 10%塩酸 100mlを加え、エーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去後残渣に濃塩酸 300mlを加え、 24時間加熱還流した。冷却後、エーテルで抽出し、得られるェ一テノレ層に 5%水酸化ナトリゥム水溶液を加え攪拌した。水層を 10%塩酸にて酸性とし、酢酸ェチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去後得られる残渣を 150mlのエタノールに溶解し、濃硫酸 10mlを加えた。この反応混合物を 14時間加熱還流した。冷却後、エタノールを留去し、酢酸ェチルを加え、 10%水酸化ナトリゥム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。溶媒留去後、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、へキサン：酢酸ェチル（4： 1) 溶出部より、ェチル 2—ォキソシクロペンタンプロピオナート 45g (収率 70%) を得た。この化合物 5.5 g (3 Ommol) を 80%エタノール 150mlに溶解し、ヒドロキシルァミン塩酸塩 4.17g (6 Ommol) 及び酢酸ナトリウム 2.7g (33mmol) を加え、室温にて一夜攪拌した。エタノール留去後、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。溶媒留去後、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、へキサン：酢酸ェチル（6 ： 1) 溶出部より、ェチル 2—ヒドロキシイミノシクロペンタンプロピオナー卜 5g (収率 84%) を得た。この化合物 4.4gを無水エタノール 15mlに溶解し、ラネーニッケル（W2) を触媒として、水素圧 120気圧、 50でにて 4時間攪拌した。ラネーニッケルを濾別し、溶媒留去後、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル溶出部より、 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン 0.95g (収率 31%) を得た。

上記化合物を出発物質とし、参考例 1と同様にして化合物 3〜10を得た。参考例 4

既知物質である 7—ァザビンクロ [4.3.0] ノナン一 8—オンは薬学雑誌， 84, 674 (1964) の合成法を応用して製した。即ち、ェチルー 2—才キソシクロへキシルァセテ一トを出発原料とし、参考例 3と同様の反応を行い、目的物である 7—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 8—オンを得た。

上記化合物を出発物質とし、参考例 1と同様にして化合物 11を得た。

参考例 5

既知物質である 8—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 7—オン [Journal of Chemical Society Perkin Transactions I 11, 2563 (1982) 〕を出発原料とし、参考例 1と同様にして化合物 12を得た。融点、収率を第 1 表に示す。

尚、第 1表において、 Me:メチル、 OMe:メトキシを示す。

R 融点 O) 分子式 0 2 90〜91 80 C₁₇H₂₁N0j

0 一！;普普 OMe

63〜64 65 C₁₅H₁₇N0_s

0 2 -！;普 O oMe

e

0 2 -!;普 M:e

0 2 82〜83 90 C₁₅H₁₅N0₂C ₂

0 2 78.5〜79.5 81 C₁₇H₂₁N0₄

C

0 2 -s普 'N

148.5〜： 149 83 C₁₆H_ieN₂0₂

表（続き）

No. ί ri R 融点（°^C) 分子式

•

参考例 6

6—ォキソービシクロ [3.3.0] オクタン一 2—オン =エチレン =ァセタール（化合物 B) の合成

ビンクロ [3· 3.0] オクタン一 2, 6—ジオン（化合物 A) 9.62g、 p- トルエンスルホン酸 1水和物 0.265g及びエチレングリコ一ノレ 4.54gをベンゼン 50mlに溶解し、共沸で水を除去しながら 6時間還流反応した。反応後室温に戻し、炭酸水素ナトリウム 3gを加え 15分間放置した。生じた沈殿を據別し、ベンゼンで洗浄した。逋液を濃縮し得られた褐色油状物をシリカゲル 180g、へキサン：酢酸ェチル = 5： 1でカラムクロマトグラフィ一精製し、無色油状物として標記化合物 Bを 9.28g (収率： 73%)得た。

^-NMR (CDCl₃)5ppm : 1.80〜2.45 (m, 10H) 、 3.95 (s,

4H)

参考例 7

ΤΓ一 1, t一 2—ヒドロキシビシクロ [3.3.0] オクタン一 6—オン =ェチレン =ァセタール（化合物 C) の合成参考例 6で得られた化合物 B 9.23gをメタノール 7 Omlに溶解し、氷ーメ夕ノール浴で冷却下に水素化ホウ素ナトリウム 1.93 gを加えた。 30分後室温に戻し、更に 1時間反応した。その後メタノールを留去し、水 7 Omlを加え、ジクロロメタン 100ml、更に 5 Omlで 2回抽出した。得られたジクロロメタン層を飽和食塩水 5 Omlで洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥、溶媒を留去し、無色油状物を得た。シリカゲル 150g、へキサン：酢酸ェチル =4： 1〜2： 1でカラムクロマトグラフィ一精製し、標記化合物 Cを無色油状物として 6.63g (収率： 71%)得た。

¹H-NMR (CDCl₃)<5ppm： 1.75〜2· 00 (m, 8H)、 2.10〜2. 80 (m, 2H)、 3.90〜4.18 (m. 1 H)、 3.94 ( s , 4H) 参考例 8

ァー 1, c一 2— （4一二トロべンゾィルォキシ）ビシクロ [3.3.0] ォクタンー6—オン =エチレン =ァセタール（化合物 D) の合成

参考例 7で得られた化合物 C 3.68g、 p—二トロ安息香酸 6.68g及びトリフヱニルホスフィン 10.5gをテトラヒドロフラン 7 Omlに溶解し、氷冷下にァゾジカルボン酸ジェチル 7.0 Ogのテトラヒドロフラン 10ml溶液を 10分間で滴下した。 ¾冷下に 1時間撹拌後、室温に戻し、更に 16時間反応した。溶媒を留去した後、エーテル 50mlとへキサン 30mlを加え、冷蔵庫へ 1日間放置した。析出した沈殿（トリフエニルホスフィンォキシト'）を濾別し、へキサン：ェ一テル =2： 1で洗浄した。得られた瀘液を濃縮し、黄色油状物を得た。これをシリカゲル 90 g、へキサン及びへキサン：酢酸ェチル == 10： 1でカラムクロマトグラフィー精製し、淡黄色油状物として標記化合物 Dを 5. 34g (収率：

80%)得た。

^!H-NMR (CDCl₃)5ppm： 1.60〜2.20 (m, 8 H)、 2.45〜2.

90 (m, 2H)、 3.94 (s. 4Ή)、 5.10-5.23 (m, 1 H) 、 8. 24 (s, H)

参考例 9

ァー l, c— 2—ヒドロキシビシクロ [3.3.0] オクタン一 6—オン =ェチレン =ァセタール（化合物 E) の合成

参考例 8で得られた化合物 D 12.85gをメタノール 10 Omlに溶解し、陰イオン交換樹脂アンバーライト IR400 (OH—）（オルガノ社製） 15gを加え 8時間還流した。原料が残存していたので、更に陰イオン交換樹脂 10gを追加し、 16時間還流した。反応後室温に戻し、ハイフロースーパーセル（ナカラィテスク社製）メタノールで洗浄した。濾液を濃縮した後、シリカゲル 100g、へキサン：酢酸ェチル =3： 1でカラムクロマトグラフィー精製した。無色油状物として標記化合物 Eを 6.52g (収率： 92%)得た。

!H-NMR (CDCl₃)(5ppm: 1.20〜2.15 (m, 8H)、 2.30〜2. 80 (m, 2H) , 3.80-4.10 (m, 1 Η)、 3.91 ( s , 4Η) 参考例 10

y— 1, c一 2—べンジルォキシビシクロ [3.3.0] オクタン一 6—オン = エチレン =ァセタール（化合物 F)の合成

参考例 9で得られた化合物 E 6.40gを Ν,Ν—ジメチルホルムアミド 40ml に溶解し、 60%水素化ナトリウム 2.08 gを加え室温で撹拌した。水素が発生し、反応温度は約 45 °Cまで上昇した。 1時間後、氷冷してから臭化べンジル 6. 3mlを加えた。 30分後室温に戻し、 24時間撹拌した。更に 70°Cのバス上で 4時間反応後、室温に戻し、氷水 80mlを加えた。これをエーテル 60mlで 3回抽出した。エーテル層を水 20mlで 3回、飽和食塩水 20mlで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲル 75 g、へキサン及びへキサン：エーテル = 15： 1でカラムクロマトグラフィー精製し、標記化合物 Fを油状物として 6.65g (収率： 70%)得た。

!H-匪 R (CDCl₃)<5ppm： 1.60-2.10 (m, 8H)、 2.40〜2.

80 (m, 2H)、 3.50〜3· 80 (m, 1H)、 3.90 (s, 4H)、 4.

92 (s, 2H)、 7.31 (s, 5H)

参考例 11

7-1, c一 2—べンジルォキシビシクロ [3.3.0] オクタン一 6—オン（化合物 G) の合成参考例 10で得られた化合物 F 1.94gをテトラヒドロフラン 1 Omlに溶解し、 2 N塩酸 3 mlを加えて 6時間撹拌した。反応後、反応溶液からテトラヒドロフランを留去し、エーテル 2 Omlで 2回抽出した。エーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 10mlで 2回、次いで飽和食塩水 5 mlで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、油状物として標記化合物 Gを 1.60 g (収率： 98%)得た。

^JH-NMR (CDCl₃)5ppni： 1.30〜2.40 (m. 8H)、 2.60〜3.

00 (m, 2H)、 3.70-3.90 (m, 1 H)、 4.51 (s, 2H) . 7. 33 (s, 5H)

参考例 12

7— 6, c— 7—ベンジルォキシー 2— （4ーメトキシベンゾィル）一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン（化合物 J a)及びァー 6， c一 7— ベンジルォキシー 3— （4ーメトキシベンゾィル）一 3—ァザビシクロ [4.3.

01 ノナン一 2—オン（化合物 J b) の合成

参考例 11で得られた化合物 G 1.54gをテトラヒドロフラン 15mlに溶解し、水 8 mlを加えた後、ヒドロキシルァミン塩酸塩 0.94 g及び酢酸ナトリウム 3水和物 1.84gを加えた。その後均一になるまでテトラヒドロフランを追加し、室温で 5時間撹拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、酢酸ェチル 80mlで抽出した。酢酸ェチル層を水 10ml、飽和炭酸水素ナトリウム 10 ml、次いで飽和食塩水 10«nlで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、無色油状物として化合物 Gのォキシム体が 1.64g得られた。

得られたォキシム体 1.60gをベンゼン 16 mlに溶解し、氷冷下に p—トルェンスルホン酸クロリド 3.11g、次いでトリェチルァミン 2.27 mlを加えた。氷冷下で 4時間、次いで室温で 2時間撹拌後、エーテル 50mlを追加して希釈した。この溶液を水 10ml、 2 N塩酸 10mlで 2回、次いで飽和食塩水 10mlで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、黄色油状物を得た。これを無水ベンゼン 50mlに溶解し、シリカゲル（富士シリシァ BW— 300、あらかじめ 2 N塩酸、次いで水でよく洗浄後、 23 (TCで 16時間乾燥したもの） 43gを加え、更に撹拌できるくらいに無水ベンゼンを追加した。 25°Cの恒温水槽上で 18時間振とうした。シリカゲル 20g、ベンゼンを溶媒としたカラムにこの反応液を注ぎ、ベンゼン 30 Omlを流し、過剰の p—トルエンスルホン酸クロリドを流出させた。その後溶媒をベンゼン：メタノール =6 1に変更し、溶出物を得た。得られた溶出物はなお不純物を含んでいたので、これをシリカゲル 30g、クロ口ホルム及びクロ口ホルム：メタノール =50 ： 1で再びカラムクロマトグラフィ一精製した。室温減圧乾燥により淡黄色の油状物が 1.233g 得られた。この生成物は PMRの測定から、 7— 6, c— 7—ベンジルォキシー 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オン（化合物 Ha) 及び y— 6, c 一 7—ベンジルォキシー 3—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 2—オン（化合物 Hb) が約 2 ： 1の混合物であった。

得られた混合物 1.18gをジクロロメタンに 15mlに溶解し、 p—メトキシ安息香酸クロリド 1.3 lg及びトリェチルアミン 1.34gを加え、室温で 36時間撹拌した。醉酸ェチル 80mlを加えた後、 2N塩酸 20mlで 2回、飽和炭酸水素ナトリウム 20mlで 2回、次いで飽和食塩水 10 mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去すると褐色油状物が得られた。これをシリカゲル 30 g、へキサン：齚酸ェチル =4： 1〜3 ： 1でカラムクロマトグラフィー精製した。先に溶出した成分は標記化合物 J bであり、黄色油状物として 0.576g (収率： 25%) 得られた。後に溶出した成分は標記化合物 J aであり、溶媒留去後、エタノ一ルで再結晶し、 1.05g (収率： 46%) を得た。

化合物 J aの物性値：

融点（エタノール溶媒中）： 108.5〜： L 09.5°C

^JH-NMR (CDCl₃)<5ppm： 1.30〜2.70 (m, 1 OH)、 3.70〜4. 00 (m, 1H)、 3.83 (s, 3H)、 4.54 (s, 2H)、 6.87 (d， 2H)、 7.34 (s, 5H)、 7.58 (d, 2H)

化合物 J bの物性値：

¹H— NMR (CDCl₃)5ppm： 1.30〜3· 30 (m, 1 OH)、 3.60〜4. 10 (m, 1H) . 3.83 (s 3H)、 4.52 (s, 2H)、 6.86 (d, 2H)、 7.33 (s, 5H)、 7.54 (d, 2H)

参考例 13

y— 6, c— 7—ヒドロキン一 2— （4ーメトキシベンゾィル）一2—ァザビシクロ [4.3.0] ノンー 3—オン（化合物 13)

参考例 12で得られた化合物 J a 1.05 gをジォキサン 15mlに溶解し、 1 0%パラジウム炭素 (和光純薬社製） 0.50gを加え、ァスピレーターで脱気、水素置換を 2回繰り返した後、水素雰囲気下（1気圧）で 16時間撹拌した。触媒を濾別後、ジォキサンで洗浄した。得られた瀘液を濃縮し無色油状物を得た。これをシリカゲル 15g、クロ口ホ^ムでカラムクロマトグラフィー精製した。溶媒留去後得られた結晶を更にエーテルから再結晶し、無色粉末として標記化合物 13を 0.64g (収率： 81%)得た。

融点（ジェチルエーテル溶媒中）： 120〜121。C

^!H-NMR (CDCl₃)5ppm： 1.20〜2.70 (m, 1 OH)、 3.84 (s, 3H)、 3.90-4.30 (m, 1 H)、 4.20 (q. 1 H)、 6.88 (d, 2H)、 7.59 (d, 2H)

実施例 1 錠剤

化合物 1 3 Omg

微結晶セルロース 5 Omg

ノヽイドロキシプロピノレセノレロース 2 Omg

乳糖 47mg

タルク 2mg

ステアリン^マグネシウム lmg

上記配合割合で、常法に従い、 1錠当たり 15 Omgの錠剤を調製した。

実施例 2 顆粒剤

化合物 3 1 Omg

乳糖 40 Omg

トウモロコシデンプン 37 Omg

ハイドロキシプロピルメチルセルロース 20mg 上記配合割合で、常法に従い、 1包当たり 8 0 Omgの顆粒剤を調製した。

実施例 3 カプセル剤

化合物 1 1 5 5 mg

？ Lfe 5 O mg

トウモロコシデンプン 5 Omg

微結晶セルロース 9 4 mg

ステアリン酸マグネシゥム 1 mg

上記配合割合で、常法に従い、 1カプセル当たり 2 5 0 mgの顆粒剤を調製した _c 実施例 4 注射剤 2 化合物 1 3 1 Omg

塩化ナトリウム 3. 5mg

注射用蒸留水量

1アンプル当たり 2ml

上記配合割合で、常法に従 (< 注射剤を調製した。

実施例 5 シロップ剤

化合物 3 5 Omg

精製白糖 6 0s

パラヒドロキシ安息香酸ェチル 5 mg

パラヒドロキシ安息香酸ブチル 5 mg

香料適簠

着色料適量

精製水適量

上記配合割合で、常法に従い、シロッブ剤を調製した。

実施例 6 坐剤

化合物 1 1 5 O mg

ウイテツプゾ一ル W— 3 5 1 4 0 O mg

(登録商標、ラウリン酸からステアリン酸

までの飽和脂肪酸のモノー、ジー及びトリーグリセライド混合物、ダイナマイト

ノ一ベル社製）

上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。

試験例 1 抗コンフリクト試験

1. 実験動物

実験にはウィスター系ラット（体重140〜16(^の雄）を 1群 11〜14 の範囲で用いた。

2. 使用薬物及び投与方法

被検化合物、ジァゼパム、ブスピロンは 0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム液中に懸濁し、 5 mlZkgの容量で実験開始 1時間前に経口投与した。

3. 実験方法及び結果

「抗不安薬 ·抗うつ薬の進歩，植木昭和 ·古川達夫編集，医歯薬出版社， 56 〜59, (1981)」記載の方法を参考にし、耠水口を設置したグリツド床の実験箱を用いて試験を行った。ラットは 48時間絶水して実験に供した。最初の 24時間が経過した時点でラットを実験箱に入れ 30秒間摂水させ、耠水口を認識させた。更に 24時間絶水した時点でラットを再度実験箱に入れ、摂水行動 2 0回毎に給水口とグリッドの間に通電し電気ショックを与える条件下で摂水させ、摂水行動回数を 3分間測定した。結果を第 2表に示す。これより、化合物 1、 3、 11、 13は 0.001〜； L. OmgZkgで飲水行動の増加を示し、抗不安作用が認められたが、ジァゼパム及びブスピロンではほとんど認められなかった。

第 2表抗コンフリクト試験

摂水行動回数は、コントロールを 100とした場合の数値 c 試験例 2 高架式十字迷路試験

1. 実験動物

実験にはウィスター系ラット（体重 170〜220gの雄）を 1群 4〜9の範囲で用いた。

2. 使用薬物及び投与方法

被検化物、ジァゼパム、ブスピロンは 0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム液中に懸濁し、 5 mlZkgの容量で実験開始 1時間前に経口投与した。

3.実験方法及び結果

サイコファーマコロジ一（P sychopharmacology) , 9 9 , 4 8〜5 3 , ( 1 9 8 9 ) 記載の方法を参考にし、実験装置は B T A— 2型行動解析システム（室町機械社製）を使用し、試験を行った。十字迷路は床面から約 5 O cmの高さで互いに向かい合う側壁を持たないオープンアーム、側壁を持つクローズドアーム及び交点であるセンタースクェアから構成され、被検薬を経口投与したラットをセンタースクェアに移し、 5分間の行動を行動解析装置を用いて記録した。全ァームへの移行数に対するオープンアームへの移行数の割合を抗不安作用の評価として用 t、た。結果を第 3表に示す。化合物 3は 0. 0 0 1 mgZkgよりオープンァームへの移行数、経過時間の増加を示し、抗不安作用が認められた。第 3表高架式十字迷路試験

オープンアーム移行の割合は、コントロールを 1 0 0 とした場合の数値。試験例 3 筋弛緩作用（懸垂法） 1. 試験動物及び投与法

化合物 3、化合物 13、ジァゼバム及びブスピロンを 0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム液中に懸濁し、 10 ml, kgの容量で実験開始 1時間前に 3〜4週齢の雄性 ddY系マウス（1群 5例）に経口投与した。

2. 実験方法及び結果

「ザ'ジャパニーズ 'ジャーナル'ォブ 'ファーマコロジー（Japan, J. P harmacol. ) , 4_9. 337〜 349 (1989) 」記載の方法を参考にし、マウスの前肢を直径 1.2ππη高さ 30cmのホリゾナルワイヤーにかけ、 3回連続して 10秒以内に後肢がワイヤーに触れなければ陽性とし、 ED₅₀値で評価した。その結果、化合物 3及び化合物 13をそれぞれ 30 OmgZkg投与した場合も筋弛緩作用は認められなかった。ジァゼバム及びブスピロンはそれぞれ 2. SmgZkg, 427.8mgZkであった。

試験例 4 鎮静作用（自発運動量）

1. 実験動物及び投与方法

化合物 3、化合物 13、ジァゼバム及びブスピロンを 0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム液中に懸濁し、 1 OmlZkgの容量で実験開始 1時間前に 3〜4週齢の雄性 ddY系マウス（1群 5例）に経口投与した。

2. 実験方法及び結果

「薬効の評価（1) , 薬理試験法《上》，医薬品開発基礎講座， 50〜54， (1971) 」記載の方法を参考に試験を行った。すなわちマウスに被検化合物投与後、自発運動量をアニメックス MK— 110 (室町機械社製）を用いて 1匹当たり 10分間測定し、運動量が対照群の 50%以下の場合を陽性とし、 ED₅₀ 値で評価した。その結果、化合物 3及び化合物 13を 30 OmgZkg投与した場合も鎮静作用は認められなかった。ジァゼパム及びブスピロンはそれぞれ 1.7mg /kg, 149.7 mgZkgであつた。

試験例 5 中枢抑制作用

a..ペントバルビタール睡眠増強法

1. 実験方法及び投与方法化合物 3、化合物 13、ジァゼパム及びブスピロンを 0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム液中に懸濁し、 1 OmlZkgの容量で実験開始 1時間前に 3〜4週齢の雄性 ddY系マウス（1群 5〜10例）に経口投与した。

2. 実験方法及び結果

「薬効の評価（1) , 薬理試験法《上》，医薬品開発基礎講座， 144〜14 5, (1971) 」記載の方法を参考に試験を行った。すなわちペントバルビタール 40ingZkgを腹腔内投与し、睡眠時間を測定した。対照群の 2倍以上超過した場合を陽性とし、 ED ₅₀値で評価した。その結果、化合物 3は 300mgZkg以上、化合物 13は 224. Smg/kgであった。ジァゼパ厶及びブスピロンはそれぞれ 0.53 mgZkg, 91.7 mgZkgであつた。

b. エタノール増強法

1. 実験方法及び投与方法

化合物 3、化合物 13、ジァゼバム及びブスピロンを 0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム液中に懸濁し、 10 ml, kgの容量で実験開始 1時間前に 3〜4週齢の雄性 ddY系マウス（1群 6例）に経口投与した。

2. 実験方法及び結果

「ザ.ジャパニーズ . ジャーナル.ォブ.ファーマコロジー（j_ap_an. J.

Pharmacol. ) , 9_, 337〜 349 (1989) 」記載の方法を参考に試験を行った。すなわち 25%エタノール 2 OmlZkgの容量で腹腔内投与し、対照群の正向反射消失時間より 2倍以上超過した場合を陽性とし、 ED₅₀値で評価した。その結果、化合物 3及び化合物 13を 30 Omg/kg投与した場合もエタノール増強作用は認められなかった。ジァゼパム及びブスピロンはそれぞれ 0.48mgZ kg, 120. lmgZkgであった。

試験例 6 抗痙孿作用（ペンチレンテトラゾール痙攣法）

1. 実験方法及び投与方法

化合物 3、化合物 13、ジァゼパム及びブスピロンを 0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム液中に懸濁し、 1 OmlZkgの容量で実験開始 1時間前に 3〜 4週齢の雄性 ddY系マウス（1群 6例）に経口投与した。 2. 実験方法及び結果

「薬効の評価（1 ) , 薬理試験法《上》 , 医薬品開発基礎講座. 1 6 7〜1 7 2」記載の方法を参考に試験を行った。すなわちペンチレンテトラゾ一ル 1 5 0 mgZkgを皮下投与し、 6 0分以内に痙攣発症後死亡しない場合を陽性とし、 E D _{5 0}値で評価した。その結果、化合物 3及び化合物 1 3を 3 0 O mgZkg投与した場合も抗痙攣作用は認められなかった。ジァゼバム及びブスピロンはそれぞれ 0. 3 5 mg/kg. 3 0 0 mgZkg以上であつた。

試験例 7 急性毒性試験

5週齢の雄性 d d Y系マウスを 1群 4〜 5匹として用いた。被検化合物を 0. 5 %カルボキシメチルセルロースナトリウム液中に懸濁して経口投与した後、 3 日間の観察により死亡例を測定し L D₅₀値を求めた。結果を第 4表に示す。第 4表急性毒性試験

(産業上の利用可能性）

一般式（1 ) で表されるビンクロラクタム誘導体を有効成分とする抗不安薬は、優れた抗不安作用を有し、また鎮静作用、筋弛緩作用、睡眠増強作用、抗痙攣作用等の副作用も少なく、更に低毒性である。従って、本発明は、慢性及び急性不安障害（又は不安及び恐怖神経症）、例えば広場恐怖、社会的恐怖、単純恐怖を伴う又は伴わないパニック障害、強迫障害（又は強迫神経症）、外傷後のストレス障害、全身不安障害、その他の不安障害の治療又は予防、更に健常人及び老人の不安緩解を目的とした薬剤としても有用である。

加えて本発明は、薬物依存及び Z又は薬物嗜癖の禁断症状に付随する不安症を治療又は予防するのに有用である。即ち、本発明は不安を減少させることにより，アルコール依存、ニコチン依存、コカイン依存及びべンゾジァゼピン依存からの禁断症状並びに他の薬物依存からの禁断症状を軽減するのに有用である。

Claims

請求の範囲

(1) —般式（1) で表わされるビシクロラクタム誘導体を有効成分とする抗不安薬。

〔式中、 R¹は水素原子又は水酸基、 R ²は置換基を有してもよいベンゾィル基を示す。 1は 1又は 2を、 mは 0又は 1を、 nは 0、 1又は 2を示す。但し、 m、 IIが同時に 0の場合を除く。〕

( 2 ) —般式（ 1 ) 中、 mが 0である請求項 1の抗不安薬。

(3) —般式（1)中、 1が 1、 mが 0、 nが 2である請求項 1の抗不安薬。

(4) —般式（1)中、 1が 2、 mが 0、 nが 1である請求項 1の抗不安薬。

(5) —般式（1)中、 1が 2、 mが 0、 nが 2である請求項 1の抗不安薬。

(6) —般式（1)中、 R ²が置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シァノ基、水酸基又はアミノ基を有してもよいべンゾィル基である請求項 1〜 5の抗不安薬。

(7) —般式（1)中、 R²が置換基として低級アルコキシ基を有するベンゾィル基である請求項 6の抗不安薬。

(8) —般式（1)中、 R²が置換基としてメトキシ基を有するベンゾィル基である請求項 7の抗不安薬。

(9) —般式（1) 中、 R¹が水酸基であり、 1が 1、 mが 0、 nが 2である請求項 1の抗不安薬。

(10) 有効成分の化合物が、 2— （4ーメトキシベンゾィル）一 2—ァザビシクロ [4.4.0] デカン一 3—オンである請求項 1の抗不安薬。

(11) 有効成分の化合物が、 2— （4—メトキシベンゾィル）一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オンである請求項 1の抗不安薬。

(12) 有効成分の化合物が、 7—（4ーメトキシベンゾィル）一 7—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 8—オンである請求項 1の抗不安薬。

(13) 有効成分の化合物が、 7—ヒドロキシー 2— （4ーメトキシベンゾィル）一 2—ァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 3—オンである請求項 1の抗不安

(14) 請求項 1〜13の何れかに記載の化合物の有効量をヒトを含む哺乳動物に投与することからなる不安症を治療するための方法。

(15) 不安症の治療用の医薬を製造するための請求項 1〜13の何れかに記載の抗不安薬の使用。