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WO1995021624A1 - High-concentration aureobasidin preparation in solution form - Google Patents

High-concentration aureobasidin preparation in solution form Download PDF

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Publication number
WO1995021624A1
WO1995021624A1 PCT/JP1995/000145 JP9500145W WO9521624A1 WO 1995021624 A1 WO1995021624 A1 WO 1995021624A1 JP 9500145 W JP9500145 W JP 9500145W WO 9521624 A1 WO9521624 A1 WO 9521624A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
preparation
castor oil
aureobasidin
ethanol
wzw
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1995/000145
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hironobu Hiraga
Hisae Igarashi
Takaaki Ohkuma
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Kayaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Kayaku Co Ltd filed Critical Nippon Kayaku Co Ltd
Publication of WO1995021624A1 publication Critical patent/WO1995021624A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K11/00—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K11/02—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof cyclic, e.g. valinomycins ; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds

Definitions

  • the present invention relates to a high concentration solution preparation of aureobasidin useful as an antifungal agent for deep mycosis.
  • Deep mycosis is a fatal disease for patients with suppressed immunity, such as cancer, organ transplantation, and acquired immunodeficiency syndrome, and has been increasing in recent years.
  • the preparation of the present invention is extremely useful as a preparation for treating such diseases.
  • Aureobasidin A (same as antibiotic R106-I; hereinafter abbreviated as R106-1) is, for example, a strain belonging to the genus Aureobasidium (FERM-BP1938).
  • EP 3 is an antibiotic of cyclic peptides, and is expected to be useful as an antifungal agent.A large number of their derivatives and analogous compounds are also synthesized.
  • aureobasidins including R106-I and its derivatives or analogs are referred to as R106-1.
  • R106-Is For patients with deep mycosis, the clinical use of R106-Is, especially R106-I, depends on the infected fungus and the symptoms of the patient, but daily doses of 25 mg There is a need for a formulation of R106-1 which can easily administer 20001118 at a dose of 13 ⁇ 4106-1 and has good absorbability, especially when administered orally.
  • An object of the present invention is to provide a dosage of R 10 which is necessary for treating
  • R106-1 and ethanol and polio Completed the present invention by finding that the oral absorption of R106-I is good when a high concentration solution of R106-I containing oral kissetylene castor oil-based activator as an essential component is good. did.
  • the present invention contains R106-I, a polyoxyethylene castor oil-based activator and ethanol as essential components, and contains R106-I in an amount of at least 10 w% based on the whole preparation. 06-1 related to high concentration solution preparations.
  • polyoxyethylene castor oil-based activator used in the present invention examples include polyoxyethylene castor oil ⁇ polyoxetylene hard castor oil and the like.
  • Polyoxyethylene castor oil includes, for example, Cremophor EL (trade name, manufactured by BASF), NI KKOL CO-3. CO-10, CO-20 TX, CO-40 TX, CO-50TX, CO-60TX (trade name) ; Nikko Chemicals Co., Ltd.).
  • polyoxyethylene castor oil-based activators have an average addition monoethylene number of ethylene oxide in the range of 20 to 80, preferably 30 to 70 in view of the oral absorbability of R106-1, force preferred n and those having an HLB value in the range of 8 to 1 7
  • the amount of the polyoxyethylene castor oil-based activator used is usually at least 65 parts by weight, preferably at least 80 parts by weight, per 100 parts by weight of R106-1.
  • the upper limit is not particularly limited, and can be determined according to the volume of the preparation.
  • the amount of ethanol used is at least 30 parts by weight, preferably at least 35 parts by weight, based on 100 parts by weight of R106-I.
  • the upper limit is not particularly limited, and can be determined according to the volume of the preparation and the amount of the polyoxetylene castor oil-based active agent. Usually, it is 500 parts by weight or less.
  • the amount relative to the whole preparation is usually 10 wZw% or more for R106-Is, preferably 20 to 40 ww%, and 1% for the polyoxetylene castor oil-based active agent. 0 w / w% or more, preferably 20 to 50 wZw%, preferably ethanol? To 40 wZw%, more preferably 8 to 30 wZw%.
  • the quality of the dosage form becomes unstable due to its volatility. Inconveniences such as cracking due to losing the flexibility of the capsule occur.
  • adding a highly soluble unsaturated higher fatty acid of the R106-I class to the preparation can reduce the required amount of ethanol to be added, without increasing the capacity of the preparation.
  • a highly absorbable preparation can be obtained.
  • the unsaturated higher fatty acid is not particularly limited as long as it can be used for medicine, but preferred are unsaturated fatty acids having 18 to 20 carbon atoms. Examples of these fatty acids include oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, arachidonic acid and the like.
  • the amount of these fatty acids to be added is usually in the range of 0 to 200 parts by weight based on 100 parts by weight of R106-I, and 10 to 60 parts by weight for the whole preparation. It is in the range of wZw%.
  • a hard gelatin capsule preparation obtained by filling a high-concentration solution formulation of the present invention into a normal hard gelatin capsule can be obtained.
  • filling the hard gelatin capsule containing polyethylene glycol (PEG) with a drug solution can cause problems such as cracking of the capsule and cracking of the capsule and leakage of the liquid content. It can prevent liquid leakage and capsule cracking.
  • PEG polyethylene glycol
  • As a hard gelatin capsule containing PEG for example, For example, those manufactured by Elanco Japan Co., Ltd. described in JP-A-3-80930 can be used. According to the above-mentioned publication, the content of the PEG slightly varies depending on the molecular weight of the PEG used. That is, for the gelatin in the gelatin capsule composition,
  • the high-concentration solution preparation of the present invention can also be used as a syrup or the like, if necessary.
  • the high-concentration solution preparation of the present invention may contain, in addition to the above-mentioned components, pharmaceutical additives such as an auxiliary agent for dissolving R106-I, an antioxidant and a preservative.
  • pharmaceutical additives such as an auxiliary agent for dissolving R106-I, an antioxidant and a preservative.
  • the compounding amount of the antioxidant is preferably from 0.01 to 10 wZw%, more preferably from 0.1 to 5 wZw%, based on the whole preparation.
  • antioxidants when fats and oils containing unsaturated bonds are incorporated into the preparations as solubilizers of R106-1 class, vitamin Es, butylhydroxytoluene, butylhydroxydisole are used to prevent oxidation of fats and oils. And the like.
  • the compounding amount of these antioxidants is in the range of 0.001 to 0.01 parts by weight based on 1 part by weight of fats and oils.
  • an inert gas such as nitrogen gas
  • a solution having the following composition is PEG-containing O 95/21624
  • R 1 06-I 15 5-40 wZw% more preferably 20-40 w / w% Polyoxyethylene 15 5-60 w / w% more preferably 20-50 ww% Castor oil-based activator
  • the preparation of the present invention can be prepared by a usual method without employing a special method. That is, for example, a polyoxyethylene castor oil-based activator and ethanol are mixed with an unsaturated higher fatty acid, an antioxidant, etc., if necessary, and then R106-I is added, followed by heating if necessary.
  • the solution can be prepared by dissolving R106-Is while mixing, and filling the resulting solution, for example, into a hard gelatin capsule, if necessary.
  • Cremophor EL brand name 0, 8 5 g (27.4 wZw%)
  • Cremophor EL 0.85 g and oleic acid (extra olein: trade name, Nippon Oil & Fat Co., Ltd.) O 95/21624
  • the hard capsules used in Examples 1, 2 and 3 and Control Examples 1 and 4 were manufactured by Nippon Elanco Co., Ltd., and PEG-containing hard capsule was PEG having a molecular weight of 4,000 with respect to the whole skin.
  • a hard gelatin capsule containing 3 wZw%, and a normal hard capsule refers to a normal hard gelatin capsule containing no PEG.

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Description

明 細 書 ォーレオバシジン類の高濃度溶液製剤 技術分野
本発明は深在性真菌症に対する抗真菌剤として有用なォーレオバシジン類の高 濃度溶液製剤に関するものである。 深在性真菌症は癌や臓器移植、 後天性免疫不 全症候群など免疫の抑制状態にある患者にとり致命的な疾患であり、 近年増加し つつある。 本発明の製剤はこのような疾患の治療用製剤として極めて有用なもの である。
背景技術
オーレォバシジン A (抗生物質 R 1 06— Iと同じ：以下 R 1 06- 1と略記） は、 例えばオーレォバシディウ厶属に属する菌株 （FERM— BP 1 938) 力《 生産する分子量 1 1 0 1の環状ペプチドの抗生物質であり、 抗真菌剤としての有 用性が期待され、 それらの誘導体や類縁化合物なども多数合成されている EP 3
52092、 特開平 3— 44398、 EP 507484。 以下、 本明細書におい ては、 R 1 06— I及びその誘導体または類縁化合物を含めたオーレォバシジン 類を、 R106— 1類という。
しかしながら、 R1 06— I類は水に極めて溶けにくい化合物であり、 固体状 態で経口投与した場合の経口吸収性は極めて低いものである。 油脂性薬物の吸収 を促進することが知られている油脂 （例えば中鎖脂肪酸トリグリセリド） に R1 06— I類を溶解して経口投与した場合にもまったくその経口吸収性の改善が認 められない。
深在性真菌症の患者に対し、 R 1 06— I類、 特に R 1 06— Iを臨床上使用 するためには、 感染した真菌及び患者の症状により異なるが、 1日用量として 2 5mg〜20001118の用量の1¾ 1 06— 1を容易に投与でき、 とくに経口投与 した場合に吸収性の良い R 1 06- 1類の製剤が望まれている。
本発明の目的は、 上記現状に鑑み、 深在性真菌症の治療に必要な用量の R 1 0
6一 I類を容易に投与できる R 1 06- 1類の高濃度溶液製剤、 特に経口投与に 適した製剤を提供することにある。
発明の開示
R 1 06 - I類を臨床上容易に経口的に服用できる R 1 06- 1類の高濃度溶 液製剤を得ることを目的として鋭意検討した結果、 R 1 06— 1類とエタノール、 ポリォキシェチレンヒマシ油系活性剤を必須成分として含有する R 1 06— I類 の高濃度溶液を経口投与した場合、 R 106— I類の経口吸収性が良好であるこ とを見出し本発明を完成した。
即ち、 本発明は R 1 06— I類、 ポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤及びェ タノールを必須成分として含有し、 R 1 06— I類を製剤全体に対して 10 w%以上含有する R 1 06- 1類の高濃度溶液製剤に関する。
発明を実施するための最良の形態
本発明における R106— 1類としては、 オーレォバシディウム属に属する菌 株 （F E RM- BP 1 938 ) 力生産する分子量 1 1 0 1の環状べプチドの 物質 R1 06— Iが好ましい。
本発明で使用するポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤としては、 ポリオキシ エチレンヒマシ油ゃポリォキシェチレン硬ィヒヒマシ油等が挙げられる。 ポリォキ シエチレンヒマシ油としては、 例えばクレモホール EL (商品名； BASF社 製） 、 N I KKOL CO- 3. CO - 10、 CO - 20 TX、 CO- 40 TX、 CO— 50TX、 CO-60TX (商品名；日光ケミカルズ社製） などが挙げら れる。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、 例えば NI KKOL HCO— 5、 HCO— 1 0、 HCO— 20、 HCO— 30、 HCO— 40、 HCO— 50、 Η CO— 60、 HCO— 80、 HCO- 1 00 (商品名；日光ケミカルズ社製） 、 クレモホール RH 40、 RH60 (商品名； BASF社製） 、 ュニオックス HC— 40、 HC— 50、 HC— 60 (商品名；日本油脂社製） などがあげられ る。
これらのポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤は、 R 1 06— 1の経口吸収性 の点からみるとエチレンォキシドの平均付加モノレ数が 20〜80、 好ましくは 3 0〜70の範囲であり、 かつ HLB値が 8〜1 7の範囲であるもの力好ましい n 使用するポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤の量は、 通常 R 1 0 6— 1類の 1 0 0重量部に対して 6 5重量部以上、 好ましくは 8 0重量部以上である。 上限 は特に制限されるものではなく、 製剤の容量に応じて決定することができる。 使用するエタノールの量は、 R 1 0 6— I類の 1 0 0重量部に対して 3 0重量 部以上、 好ましくは 3 5重量部以上である。 上限は特に制限されるものではなく、 製剤の容量及びポリォキシェチレンヒマシ油系活性剤の量に応じて決定すること ができる。通常 5 0 0重量部以下である。
製剤全体に対しての量は、 通常 R 1 0 6— I類が 1 0 wZw%以上、 好ましく は 2 0〜 4 0 wノ w%であり、 ポリォキシェチレンヒマシ油系活性剤が 1 0 w/ w%以上、 好ましくは 2 0〜5 0 wZw%、 エタノールが好ましくは？〜 4 0 w Zw%、 更に好ましくは 8〜 3 0 wZw%の範囲である。
本発明の製剤形によっては、 エタノールの配合量が多すぎると、 その揮発性の ために製剤の品質が不安定となったり、 その脱水性のために例えばゼラチンカブ セル剤の場合には、 ゼラチンカプセルの柔軟性を失わせて割れを生じたりする等 の不都合を生じる。 この様な場合は、 R 1 0 6— I類の溶解度の高い不飽和高級 脂肪酸を製剤中に配合すると、 ェタノールの配合必要量を低下させることが可能 で、 製剤の容量を増やすことなく、 経口吸収性の良い製剤を得ることができる。 不飽和高級脂肪酸としては、 医薬用に使用しうるものであれば特に制限はない が、 好ましいものとしては、 炭素数 1 8〜2 0の不飽和脂肪酸類があげられる。 これらの脂肪酸の例としては、 例えばォレイン酸、 リノール酸、 リノレン酸、 ァ ラキドン酸等があげられる。 これらの脂肪酸の添加量は、 通常 R 1 0 6— I類の 1 0 0重量部に対して 0重量部から 2 0 0重量部の範囲であり、 製剤全体に対し ては 1 0〜6 0 wZw%の範囲である。
更に、 臨床上の使用性 （飲みやすさ、 携帯性） を考慮して、 通常のゼラチン硬 カプセルに本発明の高濃度溶液製剤を充塡したゼラチン硬カプセル製剤とするこ とができる。 し力、し力プセルの割れや内容液の漏れ等の問題を生じることもある ので、 必要に応じて、 ポリエチレングリコール （P E G) を含有したゼラチン硬 カプセルに薬液を充填することにより、 カプセルからの液漏れ、 カプセルの割れ 等をふせぐことができる。 P E Gを含有したゼラチン硬カプセルとしては、 例え ば特開平 3— 8 0 9 3 0記載の日本エランコ社製のもの等が使用可能である。 前 記の公報によると、 その P E Gの含有量は、 使用される P E Gの分子量によって 若干異なる。 すなわち、 ゼラチンカプセル組成物中のゼラチンに対して、
分子量が 2 0 0〜1 5 4 0である場合 卜 5 0 w/w%
分子量が 4 0 0 0である場合 0 . 5〜 1 5 w/w%
分子量が 6 0 0 0である場合 0 . 5〜 1 0 wZw%
分子量が 2 0 0 0 0である場合 0 . l〜5 w/w%
の範囲が好ましい。
又、 本発明の高濃度溶液製剤は必要に応じてシロップ剤等として利用すること もできる。
また本発明の高濃度溶液製剤には、 上記成分以外の他に、 R 1 0 6— I類の溶 解補助剤、 酸化防止剤、 保存剤等の医薬品添加物が添加されてもよい。
P E Gを含有したゼラチン硬カプセルに、 本発明の高濃度溶液製剤を充塡する と、 まれに、 ゼラチン硬カプセルの不溶化や、 内液の分散性不良の為に、 溶出性 の低下という問題が生じることがある。 この場合は、 必要に応じて薬液に抗酸化 剤を配合することが有効であり、 本発明の高濃度溶液製剤では特にビタミン E類、 トコフヱローノレ類もしくはそのエステルなどの誘導体等や、 ァスコルビン酸、 ァ セトァミノフェン、 リボフラビン等の抗酸化剤を配合することが有効であり、 脂 溶性の抗酸化剤が好ましい。
抗酸化剤の配合量としては、 製剤全体に対して、 好ましくは 0 . 0 1〜 1 0 w Zw%であり、 より好ましくは、 0 . 1〜5 wZw%の範囲である。
また、 R 1 0 6 - 1類の溶解補助剤として、 特に不飽和結合を含む油脂を製剤 中に配合するときは、 油脂の酸化防止を目的としてビタミン E類、 プチルヒドロ キシトルエン、 プチルヒドロキシァ二ソール等の抗酸化剤を用いることができる。 これらの抗酸化剤の配合量は、 油脂 1重量部に対し 0 . 0 0 0 1重量部〜 0 . 0 1重量部の範囲である。 また、 脂質の酸化による変化を防ぐため、 製剤を収納す る容器又は包装中の大気を窒素ガス等の不活性ガスで置換することや脱酸素剤を 使用することも通常行われる。
本発明における好まし 、製剤をあげれば下記の組成からなる溶液を P E G含有 O 95/21624
ゼラチン硬カプセルに充填したゼラチン硬カプセル剤である。 なお w/w%はい ずれも溶液全体に対する割合である。
R 1 06 - I 1 5-40 wZw%より好ましくは 20〜 40 w/w% ポリオキシエチレン 1 5〜60 w/w%より好ましくは 20〜50 w w% ヒマシ油系活性剤
(ェチレンォキシドの平均付加モル数 30〜 70 )
エタノール 5〜50 wZw%より好ましくは 7〜40 wZw%
ォレイン酸 1 0〜60 w/w%より好ましくは 1 5〜50 wZw% 脂溶性抗酸化剤 0〜 1 0 w/w%より好ましくは 0. 1〜 5 wZw%
本発明の製剤は、 特別の方法を採用することなく、 通常の方法によって調製す ることができる。 すなわち、 例えば、 ポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤及び エタノールに、 必要に応じて不飽和高級脂肪酸、 抗酸化剤等を加えて混合し、 次 いで R 1 06一 I類を加えて必要により加熱しながら混合し R 1 06- I類を溶 解させ、 得られる溶液を、 必要に応じて、 例えばゼラチン硬カプセルに充填する ことによって調製することができる。
以下に本発明を実施例をあげて具体的に説明する力 本発明はこれらのみに限 定されるものではない。
実施例 1
R 1 06 - I 1. 0 g (29. 4 w/w%) HCO-60 (商品名） 1. 4 g (4 1. 2 w/w%)
(ポリォキシェチレン硬ィヒヒマシ油：
ェチレンォキシドの平均付加モル数
60, HLB値 1 4)
エタノール 1. 0 g (29. 4 w/w%) 合計 3. 4 g
エタノール 1. 0 gに H C 0— 60， 1. 4 gを加えて必要ならば加熱して完 全に溶解ざせ、 これに R 1 06— Iを 1. 0 g加えて溶解させた。 この薬液 0. 34 g (R 1 06 - Iの量として 0. 1 g) を日本薬局方 2号ノーマル硬カプセ O 95/21624
ル （日本エランコ （株） 製） に充塡して、 硬カプセル剤とした。
実施例 2
R 1 0 6 - I 1, 0 g (32. 3 w/w%)
クレモホール EL (商品名） 0, 8 5 g (2 7. 4 wZw%)
(ポリオキシエチレンヒマシ油：
ェチレンォキシドの平均付加モル数
35— 40， HLB値 1 2— 1 4)
エタノール 0, 4 g (1 2. 9 w/w%)
エキストラオレイン （商品名） 0. 8 5 g (2 7. 4 w/w%)
(ォレイン酸） 合計 3. 1 g
クレモホール EL， 0. 85 g及びォレイン酸 （エキストラオレイン：商品名, 日本油脂社製） ， 0. 8 5 gにエタノール 0. 4 gを加えて混合し、 これに R 1 0 6— Iを 1. 0 g加えて必要ならば加熱して完全に溶解させた。 この薬液 0. 3 1 g (R 1 06— Iの量として 0. 1 g) を日本薬局方 2号 PEG含有硬カブ セル （日本エランコ （株） 製） に充填して、 硬カプセル剤とした。
実施例 3
R 1 06 - I 1 0 g (32. 1 vi/vf%) クレモホール EL (商品名） 0 85 g (27 2 w/w%)
(ポリォキシェチレンヒマシ油）
エタノール 0 4 g (1 2, 8 w/w% エキストラオレイン （商品名） 0 85 g (27. 2 w/w%) (ォレイン酸）
醉酸トコフヱロール 0. 022 g (0. 7 合計 3. 1 22 g
クレモホール EL， 0. 85 g及びォレイン酸 （エキストラオレイン：商品名， 日本油脂 ¾JS , 0. 8 5 gにエタノール 0. 4 gを加え、 更に酔酸トコフエ口 O 95/21624
ール 0. 022 gを加えて混合し、 これに R 1 06— Iを 1. 0 g加えて必要な らば加熱して完全に溶解させた。 この薬液 0. 3 1 g (R 1 06- 1の量として 0. 1 ) を日本薬局方 2号 PEG含有硬カプセル （日本エランコ （株） 製） に 充填して、 硬カプセル剤とした。
尚、 実施例 1、 2及び 3並びに対照例 1及び 4で用いた硬カプセルは、 日本ェ ランコ （株） 製で、 PEG含有硬カブセルとは分子量 4000の PEGを剤皮全 体に対して 5. 3 wZw%含有するゼラチン硬カプセルであり、 ノーマル硬カブ セルとは P E Gを含有しない通常のゼラチン硬カプセルを示す。
対照例 1
R 1 06— Iの無晶—粉末 0. 1 gを日本薬局方 2号ノーマル硬カプセル （日 本エランコ （株） 製） に充塡して、 硬カプセル剤とした。
対照例 2
R 1 06 - I 1. 0 g ( 2 0 w/w%) 中鎖脂肪酸トリグリセリ ド 49. 0 g (98 0
(パナセー卜 800， 商品名、 日本油脂社製） 合計 50. 0 g
パナセート 800， 49. 02に11106— 1， 1. 0 gを加えて必要ならば 加熱して完全に溶解し、 試験液とした。
対照例 3
R 1 06— I 1. 0 g (1 0. 0 w/w%) ヒ ドロキシプロピルセルロース 5. 0 g (50. 0 w/w% (HPC)
エタノ一ノレ 4. 0 g (40. 0 w/w%) 合計 1 0. 0 g
エタノール， 4. O gに R I O 6— 1， 1. O g及び HPC, 5. 0 gを加え て必要ならば加熱して完全に溶解させた。 経口投与時には、 この薬液に蒸留水を 加えて均一に分散しながら 100m 1 (R1 06— Iの量として 0. l gZl O O 95/21624
ml) にメスアップし、 試験液とした。
対照例 4
R 1 06 - I 1. 0 g (1 5. 4 w/w%)
PEG 4 0 0 5. 0 g (76. 9 w/w%) クレモホール EL (商品名） 0. 5 g ( 7. 7 合計 6. 5 g
PEG 40 0, 5. 0 gにクレモホール EL (商品名） ， 0. 5 g及び R 1 0 6— Iを 1. 0 g加えて必要ならば加熱して完全に溶解させた。 この薬液 0. 6 5 g (R 1 0 6— Iの量として 0. 1 g) を日本薬局方 0号ノーマル硬カプセル (日本エランコ （株） 製） に充填して、 硬カプセル剤とした。
対照例 5
R 1 06 - I 1. 0 g (1 9. 5
マンニトール 2. 0 g (3 9. 0
微小結晶セルロース 2. 0 g (39. 0 w/ %)
SDS 0. 1 ( 2. 0 w/w%) ステアリン酸マグネシウム 0. 025 g ( 0. 5 w/w%) 合計 5. 1 2 5 g
R I O 6— 1， 1. O g、 マンニトール， 2. 0 g、 微小結晶セルロース， 2. 0 g、 SDS (ソディウムドデシルサルフヱイ ト） ， 0. l g及びステアリン酸 マグネシウム， 0. 025 gをメノウ乳鉢でよく混合し、 その 0. 5 1 25 gを 打錠 （R 1 06— Iの量として 0. l g) して錠剤とした。
試験例 1
一群 3頭のビーグル犬 （体重約 1 0 kg) に実施例 1および 2で調製したカブ セル剤を経口投与した。 対照として、 クレモホール EL (商品名） ，. 20 gに R 1 0 6— Iを 1 g加えて溶解させ、 注射用水を加えて 1 00m l (R 1 0 6 - I の量として 0. 1 g/\ 0ml) として調製した注射剤をビーグル犬の前肢より 静脈注射した。 また、 対照例 1〜5で調製したカプセル剤、 液剤及び錠剤を経口 投与した。 投与量は実施例及び対照例ともに R 1 0 6— Iとして 1 0 0 mgZ頭 とした。 投与後 0. 5、 1、 2、 4、 6時間後に採血を行い、 血漿中の R 1 0 6 一 I量を液体クロマトグラフィー紫外吸光光度法を用いて測定した。 得られた各 時点の血中濃度値より最高血中濃度 （Cmax ) 及び 0〜 6時間までの血中濃度時 間曲線下面積 （AUC) を求めた。 また、 経口投与時の AUCを静脈内投与時の AUCで除して 1 00を乗じた値を生物学的利用率 （BA) %とした。 結果を表 1に示す。
表 1
Cmax AUC B A 水への分散状態
Og/ml) i g hr/ml) (%) 静脈注射 一 2 2. 3 無色澄明な水溶液 実施例 1 1. 1 9 3. 0 6 1 3. 7 白色の乳化液、 沈殿物等は 認められなかった。
実施例 2 1. 1 7 3. 5 3 1 5. 8 白色の乳化液、 沈殿物等は 認められなかった。
対照伊 11 0. 1 2 0. 44 2. 0 R 1 06- 1粒子の濡れが 悪く、 粒子が水面に浮遊。 対照伊 J 2 0. 1 0 0. 28 1. 3 2相に分離。静置後油状分 が浮遊。
対照伊 J 3 0. 28 0. 87 3. 9 分散性は良好。 白色の懸濁 液、 静置後沈 物あり。 対照伊 J 4 0. 3 3 1. 0 1 4. 5 分散性は良好。 白色の懸濁 液、 静置後沈殿物あり。 対照伊 J 5 0. 1 1 0. 3 8 1. 7 崩壊性、 分散性は良好。
静置後沈殿物あり。 O 95/21624
1 0 表 1の結果から明らかなように、 実施例 1及び 2の製剤は、 対照例 1〜5のい ずれの製剤よりも、 高い Cmax， A U C値を示し、 生物学的利用率 （B A) が極 めて優れている。
試験例 2
実施例 2の処方により得られる薬液をノーマル硬力プセルおよび P E G含有硬 カプセルに充填し、 スクリューキャップ付バイアルに入れて、 2 5 °Cに気密保存 した。 尚、 ノーマル硬カプセルおよび P E G含有硬カプセルとは、 前述のとおり である。 保存開始後 1及び 3箇月後、 このカプセルの横方向に 5 k gの荷重圧を 加えたときの力プセルの割れる個数を測定した。 割れた個数を試験した個数で除 して 1 0 0を乗じた値 （％) を求めた。 結果を表 2に示す。
表 2 保存期間 開始時 1箇月 3箇月 通常のゼラチン硬カプセル 0 % 5 0 % 8 0 %
P E G配合ゼラチン硬カプセル 0 % 0 % 0 % 表 2の結果から明らかなように、 本発明の R 1 0 6 - 1の高濃度溶液製剤を P E G含有ゼラチン硬カプセルに充塡した製剤は、 長期間保存後においてもその安 定性が優れている。
試験例 3
実施例 2及び 3の処方により得られる薬剤を P E G含有ゼラチン硬カプセルに 充填し、 スクリューキャップ付バイアルに入れて、 2 5 °C、 4 0 °Cに気密保存し た。保存開始後 1、 2及び 3箇月後、 この各カプセル剤について溶出試験を行つ た。 尚、 試験方法は日本薬局方溶出試験法第 2法 （パドル法） に準じて、 行った。 具体的な試験方法は次の通りである。
パドルをあらかじめ温度を 3 7 °Cに調節した容器中の精製水に浸した。 カプセル 剤 1個をとり、 カプセノレ剤をシンカーに入れて容器の中心に沈めた後、 直ちに回 転を始めた。 操作中は、 温度計を除き、 試験液の蒸発を防ぐためふたをし、 試験 O 95/21624
1 1 器を滑らかに 5 0 r pmで回転させ、 動揺及び振動を生じないように注意した。
30分後に溶出液の液面と攪拌翼の上端との中間で、 容器壁から 1 Omm離れ た位置から一定量の溶出液を採取した。 採取した溶出液は直ちにろ過し、 ろ液を 定量し、 溶出率を求めた。 但し、 ろ過には溶出液中の R 1 0 6— 1が吸着するか、 又はろ過に用いる材質からの溶出物によって定量に影響を与えないものを用いた c 更にカプセル剤 2個について同様に操作し、 3 0分後の溶出率の平均値を求め た。結果を表 3に示す。
表 3 保存期間 1箇月 2箇月 3箇月
25 °C 40°C 2 5 °C 40 °C 25 °C 40 °C 実施例 2 9 5% 6 9% 1 05% 5 7% 1 1 0% 40% 実施例 3 1 0 3 % 1 02 % 1 03% 8 8% 1 06% 93% 表 3の結果から明らかなように、 抗酸化剤を配合した実施例 3の薬液を PEG 含有硬カプセルに充塡した製剤は、 長期間保碰においても R 1 06 - 1の溶出 性が極めて良好である。
産業上の利用可能性
以上の実施例及び試験例で示されるように、 本発明の R 1 06— I類の高濃度 溶液製剤は臨床上容易に投与できる大きさの製剤であり、 且つ高 L、経口吸収性を 示し、 低い投与量でも抗真菌活性等の薬理作用を表すのに充分な血中濃度を示し た。 又、 本発明の高濃度溶液製剤を PEG含有硬カプセルに充塡することにより、 長期保存においてもカプセルの割れ等を生じなく、 更に抗酸化剤を配合すること により、 溶出性が良好であり、 物理的にも安定な製剤とすることができ、 真菌症 等の治療に有用である。

Claims

請求の範囲
1. オーレォバシジン類、 ポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤及びエタノー ルを必須成分として含有し、 オーレォバシジン類を製剤全体に対して 1 O w/ w%以上含有するォ一レオバシジン類の高濃度溶液製剤。
2. オーレォバシジン類 1 0 0重量部に対してポリオキシエチレンヒマシ油系 活性剤を 6 5重量部以上及びエタノールを 3 0重量部以上含有し、 オーレォバシ ジン Aを製剤全体に対して 2 0〜4 0 w w%含有する請求の範囲第 1項の製剤 c
3. 更に不飽和高級脂肪酸を含有する請求の範囲第 1項又は第 2項の製剤。
4. ポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤におけるエチレンォキシドの平均付 加モル数が 3 0〜7 0の範囲であり、 かつ H L B値が 8〜1 7の範囲である請求 " の範囲第 1項から第 3項のいずれかの製剤。
5. 製剤全体に対して、 ォーレオバシジン類を 2 0〜 4 0 w/w%. ポリォキ シエチレンヒマシ油系活性剤を 2 0〜5 0 wZw%、 エタノールを 7〜4 0 w/ w%, 及び炭素数 1 8〜 2 0の不飽和高級脂肪酸を 1 0〜 6 0 wZw%含有する 請求の範囲第 3項又は第 4項の製剤。
6. 不飽和高級脂肪酸がォレイン酸である請求の範囲第 3項から第 5項のいず れかの製剤。
7. 請求の範囲第 1項から第 6項のいずれかの製剤を充填したゼラチン硬カブ セル製剤。
8. カプセル剤皮にポリエチレングリコールを含有するゼラチン硬カプセルで ある請求の範囲第 7項のゼラチン硬カプセル製剤。
9. 請求の範囲第 1項から第 6項のいずれ力、の製剤に更に抗酸ィ匕剤を配合した 請求の範囲第 8項のゼラチン硬カプセル製剤。
10. オーレォバシジン類、 エチレンォキシドの平均付加モル数 3 0〜7 0であ るポリオキシエチレンヒマシ油系活性剤、 エタノール、 ォレイン酸及び脂溶性抗 酸化剤を必須成分とし含有する溶液であって、 溶液全体に対するそれらの割合が オーレォバシジン類 2 0〜4 0 wZw%
ポリオキシエチレン ヒマシ油系活性剤
(ェチレンォキシドの平均付加モル数 3 0〜7 0) 2 0〜5 0 w/w% エタノール 7〜4 Ow w%
ォレイン酸 1 5〜5 0 w/w%
脂溶性抗酸化剤 0. l〜5wZw%
である溶液をポリエチレングリコール含有ゼラチン硬カプセルに充塡した製剤 c
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001062268A1 (de) * 2000-02-22 2001-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Endoparasitizide mittel

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