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WO1995018147A1 - Aureobasidins - Google Patents

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Publication number
WO1995018147A1
WO1995018147A1 PCT/JP1994/002201 JP9402201W WO9518147A1 WO 1995018147 A1 WO1995018147 A1 WO 1995018147A1 JP 9402201 W JP9402201 W JP 9402201W WO 9518147 A1 WO9518147 A1 WO 9518147A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
yield
carbon atoms
title compound
benzyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1994/002201
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Toru Kurome
Tetsuya Inoue
Kazutoh Takesako
Kaoru Inami
Ikunoshin Kato
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takara Shuzo Co Ltd
Original Assignee
Takara Shuzo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takara Shuzo Co Ltd filed Critical Takara Shuzo Co Ltd
Priority to DE69425734T priority Critical patent/DE69425734T2/de
Priority to JP51790095A priority patent/JP3455542B2/ja
Priority to CA002157047A priority patent/CA2157047C/en
Priority to US08/505,255 priority patent/US5698670A/en
Priority to AT95903946T priority patent/ATE195951T1/de
Priority to EP95903946A priority patent/EP0687686B1/en
Publication of WO1995018147A1 publication Critical patent/WO1995018147A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K11/00—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K11/02—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof cyclic, e.g. valinomycins ; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to aureobasidins useful as therapeutic agents for fungal infections.
  • similar infectious diseases occur in animals such as pets and livestock.
  • various diseases are caused on plants such as fruit trees and vegetables.
  • the main fungi that cause such infections in humans include humans, such as Candida, Cryptocoecus, and Aspergillus (A spergi 1 lus).
  • the most common sexually transmitted diseases are Candida (infecting the skin, oral cavity, vagina, etc.) and Bacillus bacillus (infecting the skin of the limbs).
  • various fungi exist in the living environment and are thought to cause infection and contamination of animals and plants, and various protection measures have been taken against infection by these fungi.
  • Therapeutic agents for systemic infections in humans and other animals include, for example, amphotericin B, flucytosine, miconazole, fluconazole, etc., but have problems in efficacy, toxicity, resistant bacteria, etc. There is. In particular, there are very few low-toxicity drugs that are effective for systemic infections, which have been increasing in recent years. Aureopacidins are described in JP-A-2-138296, JP-A-3-22995, JP-A-3-44098, JP-A-3-22019. No.
  • aureobasidins disclosed in the above publications include, for example, aureobasidin A having the structure of the following formula (4), various other analogs, and the like.
  • Equation (4)
  • D- Hmp represents 2 (R) -hydroxy-3 (R) -methylpentanoic acid. All amino acids are in the L-form.
  • Oleobasidin A is one of the best known aureobasidins with the highest activity and low toxicity, and is effective against many pathogenic fungi, including Aspergillus niger. However, its efficacy against Aspergillus is low, and its activity against Cryptococcus is weaker than that against Aspergillus, and high efficacy cannot be expected.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (1):
  • a ′, B 1 , F 1 , G ′, and H ′ are the same or different and are linear or branched lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms
  • C 1 is , Linear or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, cyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms, benzyloxymethyl group, benzyl group, substituted benzyl group, phenyl group or substituted (Provided that the substituted benzyl group and the substituted humyl group are linear or branched lower alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, and cyclic alkoxy groups having 3 to 7 carbon atoms)
  • D 1 is a linear or branched lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms, which is substituted with at least one selected from the group consisting of a benzyl group and a halogen.
  • I 1 represents a hydroxyl group in the replacement lower alkyl group of from 1 to 6 carbon Aureobasidins represented by
  • the present inventors have shown that they have activity against Cryptococcus and Aspergillus.
  • various analogs were synthesized chemically for the purpose of producing new raised aureobasidins, the compound represented by the general formula (1) was compared with known monoleobasidins in comparison with the known monoleobasidins.
  • the present inventors have found that they show excellent activity against Cassus and Aspergillus, and completed the present invention.
  • the compound represented by the above general formula (1) is, A 'Okishi acid 1 residue with, C', F ', amino acids 3 residue with H 1, B 1, D' , G:, ⁇ And a cyclic amino acid consisting of 4 residues of ⁇ -methylamino acid having 'and 1 residue of cyclic amino acid having ⁇ : .
  • the above I ′ has a hydroxyl group.
  • a ′ is a linear or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably (CH 3 ) 2 CH—, CH 8 CUz CH (CH s) —,
  • the oxyacids having these are respectively 2-hydroxy-13-methylbutanoic acid and 2-hydroxy-13-methylpentanoic acid.
  • the beta ' ⁇ is Ri lower alkyl der linear or branched carbon atoms 1-6, the preferred properly a CH- (CH S) 2, having the same N- Mechirua Mi Roh acid , N-methylvalin.
  • C ′ is a linear or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms, a benzyl group, a substituted benzyl group, a phenyl group or a substituted phenyl group. It is.
  • Examples of the lower alkyl group of C ′ include CH S —, (CH a ) 2 CH—, (CH 3 ) 2 CHCH 2 —, CH s CH 2 CH (CH s) — and the like.
  • the amino acids having these are alanine, valin, leucine and isoleucine, respectively, and preferably leucine.
  • Examples of the cyclic alkyl group include a cyclohexyl group and a cyclohexylmethyl group.
  • the amino acids having these are cyclohexylglycine and cyclohexylalanine, respectively, and are preferably cyclohexylalanine.
  • the benzyl group and the phenyl group each have, as a substituent, a linear or branched lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a cyclic alkoxy group having 3 to 7 carbon atoms, a benzyloquine group or a halogen. be able to.
  • the lower alkoxy group include a methyloxy group, an ethyloxy group, and the like, and a methyloxy group is preferable.
  • Examples of the cyclic alkoxy group include a cyclohexyloxy group, a cyclohexylmethyloxy group, and the like, and a cyclohexylmethyloxy group is preferable.
  • the halogen include chlorine, fluorine, and the like, and fluorine is preferable.
  • the fluorine-containing amino acid include p-fluorophenylalanine.
  • Said D 1 is a linear Wakashi Ku is branched lower alkyl group of from 1 to 6 carbon, human Dorokishimechiru group or downy Njiru group. Is the above lower alkyl group, e.g., CH S -, (CH, ) 2 CH-, (CH 3) 2 CHCH 2 one, CH 8 CH 2 CH (C Hs) - , and the like.
  • the N-methylamino acids having these are strong, preferably N-methylalanine, N-methylleucine, N-methylisoleucine, and preferably N-methylalanine and N-methylvalin, respectively. .
  • the N-methylamino acid having the hydroxymethyl group and the benzyl group is N-methylserine and N-methylphenylalanine, respectively.
  • a compound in which C is a benzyl group and D 'is a benzyl group or a hydroxymethyl group is not included in the aureobasidins of the present invention.
  • the above E ′ is a linear alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, preferably — [CH 2 ) ——, and the cyclic amino acid having the same is propylene.
  • G 1 is a linear or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a (CH 3 ) 2 CH— group, and the N-methylamino acid having this is N-methylvalin.
  • H is a linear or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and is preferably (CH S ) 2 CH—, (CH S ) z CH CH e- . CHa CH 2 CH (CHs) —, and the amino acids having these are valine, leucine, isoleucine, and alloisoleucine, respectively, and preferably leucine.
  • the above I 1 is a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a hydroxyl group, preferably (CH a ) 2 C (OH) —, and the N-methylamino acid having this is 13—Hydroquinone is N-methylvalin.
  • aureobasidin represented by the above general formula (1) of the present invention include compounds 1 to 12 shown in Table 1.
  • an asterisk indicates the same amino acid or oxyacid as Compound 1.
  • the amino acids having D 1 are all D-type except for compound 6, and the oxyacids having A 1 are D-type. In the above compounds 1 to 12, all are L-type except for the oxyacid having A 1 and the amino acid having D : .
  • Hs—CH 2 — is a benzyl group
  • p F—C s H—CH is a parafluorobenzyl group
  • one CH 2 is benzyl O carboxymethyl benzyl Le group
  • CH S - 0 - CH - C II scratch main Tokishibenjiru group
  • CH - CH 2 - 0 - CH 2 scratch main Tokishibenjiru group
  • Benjiruokishime ethyl group CH,, - CH -? is cyclo Hexylmethyl group
  • H 4 —CH 2 — represents a cyclohexylmethyloxybenzyl group, respectively.
  • D -Hmp is 2 (R) —hydroxy-1 3 (R) —methylpentanoic acid (2 ⁇ — hydroxy— 3 (R) — me thylpentanoicacid). /? HOMeV a] is / S—hydroquinone N-Methylvalin (?
  • Cha is cyclohexinolealanine (eye 10 heXy1 a1 anine), pFPhe is p-fluorinated phenylalanine (p- ⁇ 1 a) anine), Ser (Bzl) is 0-benzylserine C0-benzylserine), Tyr (Me) is 0-methylthyltyrosine, Tyr (B zl) is 0 Benjinorechiroshi emissions (0- benzyltyrosine), Ty r ( c - CH:!
  • the compound of the present invention can be produced by the total synthesis method disclosed in JP-A-6-65291.
  • the compounds of the present invention can also be prepared by a semi-synthetic method using peptide fragments prepared from naturally occurring monoleobasidin by various chemical and enzymatic methods as raw materials.
  • a method of cyclizing a linear peptide represented by the following general formula (5) is suitably used.
  • a 1 is CH a CH 2 CH CHa) —
  • B 1 is (CH a ) 2 CH—
  • C 1 is a benzyl group
  • D 1 is CH 3 -
  • E 1 is-(CH 2 ) 3-
  • F ' is CH, CH 2 CH (CH 8) one
  • G 1 is (CH a ) z CH--
  • H 1 is (CH,) 2 CHCH 2 _
  • I l is (CH a ) C (OH) —
  • the oxyacid having A ′ is D-form
  • the amino acid having D ′ is D-form
  • all other amino acids are L-form.
  • the compound 1 represented by the following formula (6) will be described as an example.
  • Equation (8)
  • aureobasidin A represented by the formula (4) is treated with hydrofluoric anhydride (HF) acid, and then prolyl dopeptidase is prepared.
  • HF hydrofluoric anhydride
  • fragment 4 is a linear nonapeptide (H-Phe-> MePhe ⁇ Pro) obtained by treating oleobasidin A with an acid such as hydrofluoric anhydride.
  • an acid such as hydrofluoric anhydride.
  • Rukoto be cut peptidyl de bond between P ro 5 and al 1 e 9.
  • the reaction temperature is 110 to 50 ° C, preferably 10 to 30 ° C
  • the reaction time is 1 0 minutes to 40 hours, preferably 30 minutes to 20 hours.
  • the above linear non-peptide H—Phe ⁇ MePhe ⁇ Pro ⁇ aI1e- »MeVl ⁇ Leu ⁇ y3 HOMeVa1 ⁇ D- Hmp ⁇ M e Va1-0H
  • H—Phe ⁇ MePhe ⁇ Pro ⁇ aI1e- »MeVl ⁇ Leu ⁇ y3 HOMeVa1 ⁇ D- Hmp ⁇ M e Va1-0H can be used to obtain fragment 4 in addition to the method using proprietary peptide, but also the method using amide peptide-degradation, etc.
  • the above-mentioned peptide can be prepared from microorganisms such as cerebral bacterium (FIaV0 bacterium).
  • a method of activating a carboxyl group with water-soluble carbodiimide and HOBt for example, (1) a method of activating a carboxyl group with water-soluble carbodiimide and HOBt, and (2) a diphenyl
  • a method of activating a carboxyl group as a carbonyl azide with phosphoryl azide (DPPA) for example, a method using (3) (benzotriazolyloxy) tris (dimethylamino) phosphonidene hexafluorolinide (BOP), and the like.
  • the above methods (1) to (3) are generally used to form peptide bonds.
  • problems such as low yield and racemization are likely to occur.
  • these problems can be avoided by using the above method (4), and the desired peptide can be obtained in high yield.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • 4-pyrrolidinopyridine 4-pyrrolidinopyridine
  • Furagume down preparative 2- Furagume down bets 3 binding pair flop switch de (L eu 8 ⁇ / 3 H 0 M e V a I 9 ⁇ n - H mp 'M e V a 1 2 ⁇ P he 3 ⁇ .- when the condensation between Me a la 4 -P ro 5) and Furagume down bets 1 (al 1 e e ⁇ M e V al 7) and the L eu 8 and Me V al 7, and, and Furagume down bets 4 and Furagume down bets 5 in the synthesis of compound 9, when condensation by peptidyl linkage thereof with the Me V al 2 and P he s, for example, of DIEA or the like P y B ro P Implemented by using with base
  • EDC N-ethyl-N'-dimethylaminopropyl carbodiimide
  • the fragment 1—fragment 2—fragment 3 bond peptide or the fragment 4—fragment 5 bond peptide obtained in the above step is used.
  • a carboxyl-active group from which the protecting groups at the C-terminal and N-terminal of the compound have been eliminated, and using this as the C-terminal, a carboxyl-active group and It can be carried out by converting to a compound having a free amino group as the N-terminus and then reacting in the presence of a base.
  • the setting of the reaction temperature for the above cyclization reaction varies depending on the selected carboxyl active group, but is generally ⁇ 20 to 60. (: And preferably ⁇ 10 to 30.
  • the reaction time of the cyclization reaction is several minutes to several days, preferably several hours to 24 hours.
  • the C-terminal carboxyl group can be activated by, for example, a method of activating N-hydroxysuccinimide (ONS u) or a method of activating with PyBroP.
  • NPS u N-hydroxysuccinimide
  • PyBroP PyBroP
  • the ONSu-active group is derived from a linear peptide having a protected amino group at the N-terminus and a free carboxyl group at the C-terminus, such as dimethyl.
  • an organic solvent such as formamide (DMF)
  • the hydrochloride of water-soluble carbodiimide eg, EDC
  • N-hydroxyxine imide H 0 NSu
  • Obtained straight chain with ON Su active group at C-terminal The N-terminus of the peptide can be converted into a free amino group or a required salt by a deprotection reaction corresponding to the N-terminal protecting group.
  • a peptide represented by the formula (8) or (9) in which the C-terminal is ON Su-activated can be finally obtained.
  • the C-terminal carboxyl activator is a peptide represented by the formula (8) or (9), that is, a free or salt-form amino acid at the N-terminus.
  • a group in which the C-terminal is a free carboxyl group is obtained by reacting with PyBr0P in the presence of a base, for example, in an organic solvent such as methylene chloride at a temperature of 10 to 30 be able to. In this case, the above reaction proceeds simultaneously with cyclization.
  • the N-terminal amino group may be protected, for example, by a t-butoxycarbonyl (B 0 c) group, and the C-terminal carboxyl group may be protected by, for example, a P ac group, B z 1 A group or the like can be used.
  • These protecting groups are removed as necessary by a corresponding known or applied elimination reaction, and the N-terminal amino group or the C-terminal carboxyl group is free or in a salt form. Can be converted to the target object.
  • a large number of amino-protecting groups and carboxyl-protecting groups are already known.
  • B z 1 groups include methyl group, N, 0- bis (Trimethylsilyl) It can also be protected by a trimethylsilyl group or the like by reaction with trifluoracetamide (BSTFA).
  • the method for synthesizing the compound ⁇ represented by the formula (6) or the compound 9 represented by the formula [7] has been described as an example, but the cyclic peptide represented by the formula (1) of the present invention is obtained.
  • the same method as in the synthesis of compound 1 and compound 9 described above can be used. That is, the condensation by a peptide bond can be carried out by the above-mentioned methods (1) to (4), and preferably, by using PyBr0P of (4) together with a base, rapid stereochemical A highly pure target compound can be obtained in good yield.
  • the condensation of an oxyacid residue having A 'and an amino acid residue having I' by an ester bond can be carried out by the above-mentioned methods (5) to (7), and is preferably carried out.
  • the method of (7) that is, by using DCC together with a catalyst such as DMAP or 4-lipid pyridine pyridine, the target compound can be obtained in high yield.
  • the obtained linear decipeptide is converted into a compound having a carboxyl active group as a C-terminal and a free amino group as an N-terminal group, and reacted in the presence of a base. It can be implemented by doing this.
  • the C-terminal can be activated by, for example, an active ester method using ONSu or the like, a method of activating by PyBr0P, or the like.
  • Examples of the base include DIEA and pyridine. Can be used.
  • the protection of the N-terminal, protection of the C-terminal, protection of the hydroxyl group, and elimination of these protecting groups in the reactions of the above steps are represented by the compound 1 represented by the formula (6) and the formula (7).
  • the reaction can be performed in the same manner as in the case of compound 9.
  • the compound of the present invention when administered as a medicament, the compound of the present invention may be used as it is or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier, for example, 0.1 to 99.5%, It is preferably administered to a human-containing animal as a pharmaceutical composition containing 0.5 to 90%.
  • the carrier examples include solid, semi-solid or liquid diluents, fillers, and other formulation aids, and one or more of these are used.
  • the above pharmaceutical composition is desirably administered in the form of a dosage unit, and can be administered orally, intraosseously, topically (such as transdermally) or rectally. Naturally, the above pharmaceutical composition is administered in a dosage form suitable for these administration methods.
  • the dose as an antifungal agent is preferably adjusted in consideration of the condition of the patient such as age, body weight, etc., the administration route, the nature and extent of the disease, etc.
  • the amount of the active ingredient of the present invention for adults is in the range of 10 to 200 mg / day. Dosages below the above range may be sufficient, while conversely, doses above the above range may be required. When administering a large amount, it is preferable to administer it in several divided doses a day.
  • oral administration can be carried out in solid, powder or liquid dosage units.
  • powders, powders, tablets, dragees, capsules, drops, sublingual tablets It can be carried out with other dosage forms.
  • Parenteral administration can be accomplished, for example, by using liquid dosage unit forms for subcutaneous, intramuscular, or intravenous injection, such as solutions and suspensions. These compounds can be prepared by suspending or dissolving a fixed amount of the compound of the present invention in a non-toxic liquid carrier suitable for injection, such as an aqueous or oily medium. Manufactured by sterilizing the solution.
  • a non-toxic liquid carrier suitable for injection such as an aqueous or oily medium.
  • the above-mentioned topical administration can be carried out, for example, by using an external preparation such as a liquid, a cream, a dressing, a base, a gel, and a softener.
  • an external preparation such as a liquid, a cream, a dressing, a base, a gel, and a softener.
  • a certain amount of the compound of the present invention is used as a perfume, coloring agent, filler, surfactant, humectant, emollient, gelling agent, carrier, carrier, and the like, which are suitable for the purpose of the external preparation. It is produced by combining with one or more agents, stabilizers and the like.
  • Rectal administration is carried out by using the compound of the present invention in the form of a suppository mixed with a low-melting-point solid such as higher esters such as myristyl ester palmitate, polyethylene glycol, cocoa butter, and mixtures thereof.
  • a low-melting-point solid such as higher esters such as myristyl ester palmitate, polyethylene glycol, cocoa butter, and mixtures thereof.
  • Example 1
  • Boc-D-A1a-0H (3.0g15.9mmol)
  • 60% sodium hydride (0.9 g, 47. 6 mm 01) under ice-cooling, and the mixture was stirred for 10 minutes.
  • methyl iodide (7.9 ml, 127 mm o 1) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours.
  • ⁇ After decompression, under ice-cooling> After adding 0% aqueous solution of citric acid to acidify And extracted with ethyl acetate. This was washed with a saturated saline solution, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from hexane and washed with hexane to give the title compound. Yield 3.07 g (yield 94.8%).
  • Boc- DL- / 3HOMEVal-OBz1 (472 mg, 1.40 mmo1) was added with 5.5 N hydrogen chloride Z-dioxane solution (29.5 m1). And left at room temperature for 1.5 hours. After concentration under reduced pressure, crystallized from ether and washed with ether to obtain the title compound. Yield 3 6 7 mg (Yield 95.7 %)
  • Boc-L-aI1e-MeVa1-0Pac (657 mg, l.42mmo1) in 90% acetic acid aqueous solution (70ml) and cool on ice.
  • zinc powder (4.64 g, 71.Ommol) with ultrasonic stirring, and cool under ice.
  • O-Leobasidin A (6.0 g 5.45 mm o 1) was dried with dry ice-methanol bath, anhydrous hydrogen fluoride (200 ml) was introduced, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. . After distilling off hydrogen fluoride under reduced pressure, the residue was lyophilized with dioxane. This was eluted with high-performance liquid chromatography (column: Socken Pack C-1 860 x 500 mm 500 0 100% Acetonitrile Z 0.05% aq. TFA ) To give the title compound. Yield 1.81 g (Yield 29.7%)
  • Boc— L -Tyr-OH (500 mg, 2.29 mmol) in a DMF solution (4.6 ml) was added with 60% sodium hydride (229 ml) under ice-cooling. mg,
  • Table 2 shows the elemental analysis values, FA BMS, and amino acid analysis results of Compounds 1 to 12. Amino acid analysis was detected by a ninhydrin reaction using JCL-300 manufactured by JEOL Ltd.
  • Tables 3 and 4 show the minimum inhibitory concentrations (MIC, gml) of compounds 1-12 for fungi. The measurement was performed by the agar plate dilution method (cultured at 30 ° C for 2 days) using Sabouraud dextrose agar medium (glucose 2 WZV%, polypeptone 1 WZV%, agar 5 W ⁇ ). Was. Aureobasidin A (AbA) was used as a control. Table 3.
  • Compound 151012 showed activity against Aspergillus at a concentration of 5625 g / ml.
  • Compound 359 12 showed activity against Cryptococcus at a concentration of 0.1 to 39 ⁇ gZm1.
  • Compound 312 showed an activity against Aspergillus at a concentration of 3.12 ng / m 1 1.56 gZm1, respectively, and also showed a strong activity against Cryptococcus. The activity was stronger than that of monoreobasidin A.
  • Compound 112 was intraperitoneally administered to ICR mice at a dose of 10 mg / kg / kg, but showed no toxicity.
  • the compound of the present invention is It was found to be useful as a therapeutic agent for various fungal infectious diseases such as leprosy and aspergillosis.
  • Industrial applicability
  • the compound of the present invention exhibits excellent activity against not only Candida but also at least one of Cryptococcus and Aspergillus, and is highly useful as an antifungal agent having a broad spectrum.

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Description

明 細 害
ォ一レオバシジン類 技術分野
本発明は、 真菌感染症の治療剤として有用なオーレォバシジン類に関 する。 背景技術
真菌は、 ヒ 卜に対して、 内臓、 脳等に感染して全身性真菌症を起こし, 皮虜、 口腔等に感染して表在性真菌症を起こす。 また、 ぺッ ト、 家畜等 の動物に対しても同様の感染症を起こす。 更に、 果樹、 野菜等の植物に 対しては、 種々の病害を起こすことが知られている。
このような感染症等の原因真菌としては、 ヒ 卜の場合、 全身性感染で はカンジダ （C a n d i d a) 、 クリプ トコッカス （C r y p t o c o e c u s ) 、 ァスペルギルス （A s p e r g i 1 l u s ) 等が主であり， 表在性感染ではカンジダ （皮慮、 口腔、 膣等に感染） 、 白癣菌 （手足の 皮廣等に感染） 等が主である。 また、 生活環境中には多様な真菌が存在 し、 動植物の感染、 汚染を引き起こす原因と考えられており、 これら真 菌による感染に対して種々の防御策が講じられている。
これら真菌による感染、 汚染に対する治療、 防御の目的に使用可能な 抗真菌剤は数多く知られているが、 安全性、 効果等の点で満足できるも のは少ない。 ヒ トを始めとする動物の全身性感染に対する治療剤として は、 例えば、 アンホテリ シン B、 フルシ トシン、 ミ コナゾ一ル、 フルコ ナゾール等が挙げられるが、 効力、 毒性、 耐性菌等の点で問題がある。 特に、 近年増加傾向にある全身性感染に有効な低毒性の薬剤は、 極めて 少ないのが現状である。 オーレォパシジン類については、 特開平 2 — 1 3 8 2 9 6号公報、 特 開平 3 2 2 9 9 5号公報、 特開平 3 — 4 4 3 9 8号公報、 特開平 3 - 2 2 0 1 9 9号公報、 特開平 5 — 2 7 9 3 8 4号公報、 及び、 特開平 6 - 6 5 2 9 1号公報等に開示されている。 上記公報等に開示されている オーレォバシジン類としては、 例えば、 下記の式 （ 4 ) の構造を有する オーレォバシジン A、 その他の各種アナ口グ等が挙げられる。
式 （ 4 ) :
-Hmp1→MeVal'→PheJ→MePhe<→Pro5→aIl ee -MeVa 17→Leu6→8H0MeVa
式中、 D-Hm pは、 2 (R) —ヒ ドロキシ _ 3 (R) —メチルペンタ ン酸を表す。 アミ ノ酸は、 すべて L型である。
ォ一レオバシジン Aは、 公知のォーレオバシジン類の中で最も優れた 活性と低い毒性を有しているものの一つであり、 力ンジダを始めとして 多くの病原性真菌に有効である。 しかし、 ァスペルギルスに対する有効 性が低く、 ク リプトコッカスに対しても力ンジダに対する活性に比べる とその活性が弱く、 高い有効性を期待することができない。
他のォ一レオパシジン類にも力ンジダに強い活性を示すものは多いが. これらはいずれも、 クリブトコッカスに対しては、 カンジダに対して示 す活性に比べて弱い活性しか示さず、 ァスペルギルスに対しては、 ほと んど活性を示さない。 発明の開示 ' 本発明の目的は、 公知のォ一レオバシジン類より広い抗真菌スぺク ト ルを有する新規ォ一レオバシジン類を提供するところにある。
本発明を概説すれば、 本発明は一般式 （ 1 ) ：
Figure imgf000005_0001
( 1 )
(式中、 A ' 、 B 1 、 F 1 、 G ' 、 H ' は、 同一若しく は異なって、 直 鎖状又は分技状の炭素数 1〜 6の低級アルキル基であり、 C 1 は、 直鎖 状若しく は分枝状の炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 炭素数 3〜 7の環 状アルキル基、 ベンジルォキシメチル基、 ベンジル基、 置換べンジル基、 フエニル基又は置換フ Xニル基であり （ただし、前記置換べンジル基、前 記置換フユニル基は、 直鎖状又は分枝状の炭素数 1〜 6の低級アルコキ シ基、 炭素数 3〜 7の環状アルコキシ基、 ベンジル才キン基及びハロゲ ンからなる群から選択された少なく とも 1つで置換されたものである） 、 D 1 は、 直鎖状若しく は分枝状の炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 ヒ ド 口キシメチル基又はべンジル基であり （ただし、 C ' がべンジル基のと き、 D 1 は、 ベンジル基及びヒ ドロキシメチル基以外の基である） 、 E ' は、 直鎖状の炭素数 1〜 5のアルキレン基であり、 I 1 は、 水酸基で置 換された炭素数 1〜 6の低級アルキル基である） で表されるオーレォバ シジン類に関する。
本発明者らは、 ク リプトコッカス、 ァスペルギルスに対して活性の上 昇した新規オーレォバシジン類の釗製を目的として、 化学合成的に種々 のアナログを合成したところ、 一般式 （ 1 ) で表される化合物が既知の ォ一レオバシジン類に比べて、 ク リ プ ト コ ッカス、 ァスペルギルスに対 して優れた活性を示すことを見いだし、 本発明を完成した。
上記一般式 （ 1 ) で表される化合物は、 A ' を有するォキシ酸 1残基、 C ' 、 F ' 、 H 1 を有するアミ ノ酸 3残基、 B 1 、 D ' 、 G : 、 Ι ' を 有する Ν—メチルア ミ ノ酸 4残基、 Ε : を有する環状アミ ノ酸 1残基よ りなる環状デブシぺプチドである。 上記 I ' は、 水酸基を有する。
上記 A ' は、 直鎖状又は分枝状の炭素数 1〜 6の低級アルキル基であ り、 好ま しく は （C H 3 ) 2 C H―、 C H 8 C U z C H ( C H s ) —で あり、 これらを有するォキシ酸は、 それぞれ、 2 —ヒ ドロキシ一 3 —メ チルブタン酸、 2 —ヒ ドロキシ一 3 —メチルペンタン酸である。
上記 Β '· は、 直鎖状又は分枝状の炭素数 1〜 6の低級アルキル基であ り、 好ま しく は （C H S ) 2 C H—であり、 これを有する N—メチルァ ミ ノ酸は、 N—メチルバリ ンである。
上記 C ' は、 直鎖状若しくは分枝状の炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 炭素数 3〜 7 の環状アルキル基、 ベンジル基、 置換べンジル基、 フ ヱニ ル基又は置換フヱニル基である。 上記 C ' の低級アルキル基と しては、 例えば、 C H S ―、 （C H a ) 2 C H—、 （C H 3 ) 2 C H C H 2 —、 C H s C H 2 C H ( C H s ) —等が挙げられる。 これらを有するァミ ノ 酸は、 それぞれ、 ァラニン、 バリ ン、 ロイ シン、 イ ソロイシンであり、 好ま しく はロイシンである。 上記環状アルキル基としては、 例えば、 シ クロへキシル基、 シクロへキシルメチル基等が挙げられる。 これらを有 するアミ ノ酸は、 それぞれ、 シクロへキシルグリ シン、 シクロへキシル ァラニンであり、 好ましく はシクロへキシルァラニンである。 上記 C 1 のべンジル基、 フ エ二ル基を有するアミ ノ酸は、 それぞれ、 フ ヱニルァ ラニン、 フヱニルグリ シンである。 上記ベンジル基及びフ Iニル基は、 置換基として直鎖状若しく は分枝状の炭素数 1 〜 6の低級アルコキシ基、 炭素数 3〜 7の環状アルコキシ基、 ベンジルォキン基又はハロゲンを有 することができる。 上記低級アルコキシ基と しては、 例えば、 メチルォ キシ基、 ェチルォキシ基等が挙げられ、 好ま しく はメチルォキシ基であ る。 上記環状アルコキシ基としては、 例えば、 シクロへキシルォキシ基、 シクロへキシルメチルォキ 基等が挙げられ、 好ま しく はシクロへキシ ルメチルォキシ基である。 上記ハロゲンと しては、 例えば、 塩素、 フッ 素等が挙げられ、 好ま しく はフ ッ素である。 フッ素を有するァミ ノ酸と しては、 例えば、 p —フルオロフェニルァラニン等が挙げられる。
上記 D1 は、 直鎖状若しく は分枝状の炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 ヒ ドロキシメチル基又はべンジル基である。 上記低級アルキル基と して は、例えば、 CHS —、 (CH, ) 2 CH―、 (C H3 ) 2 CHCH2 一、 C H 8 CH2 CH (C Hs ) —等が挙げられる。 これらを有する N—メ チルアミ ノ酸は、 それぞれ、 N—メチルァラニン、 N—メチルバリ ン、 N—メチルロイ シン、 N—メチルイ ソロイ シンである力く、 好ま しく は N —メチルァラニン、 N—メチルバリ ンである。 上記ヒ ドロキシメチル基、 上記ベンジル基を有する N—メチルアミ ノ酸は、 それぞれ、 N—メチル セリ ン、 N—メ チルフエ二ルァラニンである。 ただし、 C がべンジル 基のとき、 D' がベンジル基又はヒ ドロキシメチル基である化合物は、 本発明のオーレォバシジン類に含まれない。
上記 E ' は、 直鎖状の炭素数 1〜5のアルキレン基であり、 好ま しく は— 〔CH2 ) ø —であり、 これを有する環状アミ ノ酸はプロ リ ンであ る 0
上記 F : は、 直鎮状又は分技状の炭素数 1〜 6の低級アルキル基であ り、 好ま し く は、 （CH3 ) 2 CH―、 (CH= ) 2 CH CH2 -, C H 3 C H, C H ( C Hs ) —であり、 これらを有するァミ ノ酸は、 そ れぞれ、 バリ ン、 ロイシン、 イ ソロイシン、 ァロイ ソロイ シンであり、 好ま しく はァロイ ソロイ シンである。
上記 G1 は、 直鎖状又は分枝状の炭素数 1〜 6の低級アルキル基であ り、 好ましく は （CH3 ) 2 CH—基であり、 これを有する N—メチル アミ ノ酸は、 N—メチルバリ ンである。
上記 H: は、 直鎖状又は分枝状の炭素数 1〜 6の低級アルキル基であ り、 好ま し く は （C HS ) 2 C H—、 (C HS ) z C H CH e -. CHa C H2 C H (CHs ) —であり、 これらを有するアミ ノ酸は、 そ れぞれ、 バリ ン、 ロイ シン、 イ ソロイ シン、 ァロイ ソロイ シンであり、 好ま しく はロイシンである。
上記 I 1 は、 水酸基で置換された炭素数 1〜6の低級アルキル基であ り、 好ま しく は （CHa ) 2 C (OH) —であり、 これを有する N—メ チルアミ ノ酸は、 13— ヒ ドロキン一 N—メチルバリ ンである。
本発明の上記一般式 （ 1 ) で表されるオーレォバシジン類の代表例と しては、 表 1に示した化合物 1〜 1 2等が挙げられる。 なお、 表 1中、 ' 印は、 化合物 1 と同一のァ ミ ノ酸又はォキシ酸であることを表す。
1
HH。-，
3 H Hし
Q
o a: ェ
Q
<0—。
< 上記化合物 1〜 1 2において、 D1 を有するアミ ノ酸は、 化合物 6を 除いてすベて D型であり、 A1 を有するォキシ酸は、 D型である。 上記 化合物 1〜 1 2において、 A1 を有するォキシ酸及び D: を有するアミ ノ酸以外はすべて L型である。 表 1中、 Hs - C H2 —は、 ベンジ ル基、 p F— C s H - C H 一は、 パラ フルォ口べンジル基、 C H5 -CH, - 0 - C Η, 一 CH2 —は、 ベンジルォキシベンジ ル基、 C HS - 0 - C H - C II 一は、 メ トキシベンジル基、 C H - C H 2 - 0 - C H 2 一は、 ベンジルォキシメ チル基、 C H , , - C H ? —は、 シクロへキシルメチル基、
： - C HM— C H2 —〇一 C。 H4 - C H2 —は、 シクロへキシルメチ ルォキシベンジル基をそれぞれ表す。
上記一般式 （ 1 ) を含む本明細書中において用いられるァ ミ ノ酸の略 号は、 以下に示すとおりである。
D- Hm pは、 2 (R) —ヒ ドロキシ一 3 (R) —メチルペンタン酸 （2 ^ — h y d r o x y— 3 (R) — me t h y l p e n t a n o i c a c i d) . /?HOMeV a 】 は、 /S—ヒ ドロキン一 N—メチルバリ ン （ ?一 h y d r o xy— N— m e t h y l v a l i n e) 、 C h aは、 シクロへキシノレァラニン （ e y e 1 0 h e X y 1 a 1 a n i n e ) 、 p F P h eは、 p—フルォ口フヱニルァラニン （p— ί 1 u o r o p h e n y 】 a 】 a n i n e) 、 S e r (B z l ) は、 0—ベンジルセ リ ン C0- b e n z y l s e r i n e) 、 T y r (Me) は、 0—メチルチ 口シン (0— me t hy l t y r o s i n e) 、 Ty r (B z l ) は、 0—ベンジノレチロシ ン (0— b e n z y l t y r o s i n e ) 、 Ty r (c- C H !： - C H 2 一） は、 0—シクロへキシルメチルチロシン （0 — e y e l o h e x y l m e t h y l t y r o s i n e) をてれてれ表 す。 本発明の化合物の製造は、 特開平 6— 6 5 2 9 1号公報に開示されて いる全合成法により行うことができる。 また、 本発明の化合物は、 天然 に得られるォ一レオバシジンより種々の化学的、 酵素的方法により調製 されるぺプチ ド断片を原料とした半合成法により調製することもできる。 上記全合成法又は半合成法を用いる際、 下記の一般式 （5) で表される 直鎖状べプチ ドを環化する方法が好適に利用される。 上記直鎖状べプチ ドの調製のためには、 2〜 3個のペプチド断片を合成後、 それらをつな ぎ合わせる方法が望ましい。
式 （ 5 ) ：
(
Figure imgf000011_0001
上記全合成法について、 一般式 （ 1 ) において、 A 1 が、 C H a C H2 CH CHa ) —、 B 1 が （CHa ) 2 CH—、 C 1 がべ ン ジル基、 D 1 が C H 3 ―、 E 1 がー （ C H 2 ) 3 ―、 F ' が C H , C H 2 C H ( C H 8 ) 一、 G 1 が (C Ha ) z C H―、 H 1 が (CH, ) 2 C H C H2 _、 I l が (C Ha ) C (OH) —であり、 A' を有するォキシ酸は D型であり、 D' を有するアミ ノ酸は D型であり、 他のァミノ酸はすべて L型である下記の式 （ 6 ) で表される化合物 1を 例として説明する。
式 （6) (化合物 1 ) ： -Hmp'→MeVal2→Phe3 -D-MeAla4 -Pro5→alie8→MeVa I7—Leu8 ^HOMeVal1
Figure imgf000012_0001
(6) また、 上記半合成法について、 C ' がシクロへキシルメチル基、 D1 が HOCH2 —であり、 他の残基は化合物 i と同一である下記の式 （7) で表される化合物 9を例と し.て説明する。
式 （7) (化合物 9) ：
D-Hmp1→MeV l2→Cha3 ^MeSer'→Pro5→aIl ee→MeVaI7→Leu!→j9H0MeVal!
Figure imgf000012_0002
(7) 上記全合成法による化合物 1の調製の場合、 a I ] e s — Me V a I (フラグメ ン ト 1 ) 、 L e u8 →/SHOMe V a 1 9 →D-Hmp 1 (フ ラグメ ン 卜 2) 、 Me V a i s →Ph e 3 →D- e A 1 a 4 → P r o 5 (—フラグメ ン ト 3) の 3個のぺプチ ドを合成し、 次にフラグメ ン ト 2と フラ グメ ン ト 3とを。— Hmp ' と Me V a l 2 の間で結合させ、 更に、 得られたフラグメ ン ト 2—フラグメ ン ト 3結合ペプチ ドとフラグメ ン ト 1 とを Me V a l 7 と L e u8 の間で結合させ、 下記の式 （ 8 ) で表さ れる直鎖状べプチ ドを得る。 その後、 環化反応を行い、 式 （ 6 ) で表さ れる目的の化合物 1を得る。
式 （8) ：
H-a I ] e→MeVa i→Leu→^9H0MeVa l→Hmp→MeVa】→Phe~vMeAl a→P ro— OH
l o 上記半合成法による化合物 9の調製の場合、 例えば、 式 （ 4 ) で表さ れるオーレォバシ 'ジン Aを無水フ ッ化水素 （H F) 酸で処理し、 次に、 プロ リルェン ドぺプチダ一ゼ処理を行うことにより、 a I 1 e e ·→Μ e V a 1 7 →L e u B → 3 HOM e V a I 9 →D-Hm p 1 →M e V a 1 2 (フラグメ ン ト 4 ) を調製する。
上記調製において、 フラグメ ン ト 4 は、 ォ一レオバシジン Aを無水フ ッ化水素酸等の酸により処理することで得られる直鎖状ノナペプチ ド (H- P h e ->M e P h e→P r o→ a I 1 e→M e V a 1 -> L e u■→ ' j3 H OM e V a 1→,>-Hm p- M e V a 1 - OH) をプロ リルエン ドべ プチダ一ゼにより、 P r o 5 と a l 1 e 9 の間のぺプチ ド結合を切断す ることにより得られる。 この場合、 無水フッ化水素 （H F) 酸処理の反 応条件と しては、 反応温度は一 1 0〜 5 0 °C、 好ましく は 1 0〜 3 0 °C であり、 反応時間.は 1 0分〜 4 0時間、 好ま しくは 3 0分〜 2 0時間で ある。 反応成分の濃度を変化させるか、 又は、 ァニソール等のスカベン ジャーを加えることにより、 更にその収率を増大させることができる。 上記直鎖状ノ ナぺプチ ド （H— P h e→M e P h e→ P r o→ a I 1 e -» M e V l → L e u→ y3 H O M e V a 1 → D- H m p→ M e V a 1 - 0 H ) よりフラグメ ン ト 4を得る方法としては、 プロ リル ェン ドぺプチダ一ゼを用いる方法以外に、 ァミ ノぺプチダ一ゼゃェ ドマ ン分解法等により、 ァ ミノ末端側からァミ ノ酸を順番に除去する方法が あるが、 プロリルェン ドぺプチダーゼを用いる方法が好ま しい。 上記プ 口 リルェン ドぺプチダ一ゼは、 ゥシ脳ゃフラボバクテリ ゥム （ F I a V 0 b a c t e r i u m) 等の微生物から調製することができる。
フ ラ グメ ン ト 4 の調製においては、 上記直鎖状ノ ナペプチ ド (H- P h e→M e P h e→P r o→ a I 1 e→M e V a 1→ L e u→ ^S HOM e V a 1 ~>D-Hm p→M e V a 1一 OH) の末端ァミ ノ基のべ ンジルォキシカルボニル化物等の誘導体も基質として利用することがで きる。
このよ うにして得られたフラグメ ン ト 4 と合成法により調製した C h a 3 →D-M e S e r P r o 5 (フラグメ ン ト 5)とを Me V a 12 と C h a 3 の間で結合させ、 下記の式 （ 9 ) で表される直鎖状デブシぺ プチ ドを調製する。
式 （9) :
H-al ] e→MeVal→Leu→^HO eVai→Hmp→MeVa]→Cha→D-MeSer→Pro-OH
その後、 環化反応を行い、 式 （7 ) で表される目的の化合物 9を得る, 上記全合成法又は半合成法における各工程の反応剤及び反応条件の選 定は、 目的のペプチドを収率よく、 しかも立体化学的に純粋なものとし て得るために極めて重要である。 上記全合成法又は半合成法における各 工程においてペプチド結合を形成するためには、 例えば、 （ 1 ) 水溶性 カルボジィ ミ ドと HOB tとによりカルボキシル基を活性化する方法、 ( 2 ) ジフヱニルホスホリルァジ ド （D P P A) によりカルボニルァジ ドとしてカルボキシル基を活性化する方法、 （ 3 ) (ベンゾトリァゾリ ルォキシ） ト リス （ジメチルァ ミ ノ） ホスホニゥムへキサフルォロ リ ン 化物塩 （BOP) を用いる方法等が挙げられるが、 好ましくは、 （4 ) ブ Dモ— ト リ スピロ リ ジノ ホスホニゥムへキサフルォロ リ ン化物塩 (P y B r 0 P) をジィソプロピルェチルァミ ン （D I E A) 等の塩基 と共に用いる方法である。
ぺプチ ド結合の形成には上述の （ 1 ) 〜 （ 3 ) の方法が一般的である 力、'、 これらの方法を用いて N—メチル化ァ ミ ノ酸をァ ミ ン成分としてべ プチ ド結合を形成する場合には、 低収率、 ラセミ化等の問題を生じやす い。 しかし、 上述の （4) の方法を用いることによりこれらの問題を回 避することができ、 目的のぺプチ ドを高収率で得ることができる。
上記全合成法において、 SHOMe V a と との間のェ ステル結合を作るためには、 例えば、 （5) P y B r 0 Pを用いる方法、
( 6 ) 2 , 4 ， 6 — ト リ ク ロ 口 べ ン ゾィ ノレ ク ロ リ ドを用 レ、 る 3 H OM e V a 1 との混合酸無水物法等が挙げられるが、 好ま し く は
( 7 ) ジシクロへキシルカルボジイ ミ ド （ D C C ) をジメチルアミ ノ ビ リ ジ ン （DMA P) や 4—ピロ リ ジノ ピリ ジン等の触媒と共に用いる方 法である。 この方法によれば、 目的の化合物を高収率で得ることができ る。 これらの方法においては、 /3 H OM e V a i 9 の水酸基は、 遊離の ままでもよく、 保護してもよい。
化合物 1 の合成におけるフ ラ グメ ン ト 2 と フ ラ グメ ン ト 3 との D-Hmp ' と Me V a l 2 との間でのぺプチ ド結合による縮合は、 上述 の （ 1 ) 〜 （ 4 ) の方法で行う ことができるが、 好ま しく は （ 4 ) の P y B r 0 Pを塩基と共に用いる方法で行われ、 速やかに立体化学的に 钝粋なフラグメ ン ト 2—フラグメ ン ト 3結合べプチ ドを収率よく得るこ とができる。
化合物 1の合成において、 フラグメ ン ト 2—フラグメ ン ト 3結合ぺプ チ ド （ L e u 8 → /3 H 0 M e V a I 9 →n- H m p ' M e V a 1 2 → P h e 3 →。- Me A l a 4 —P r o5 ) とフラグメ ン ト 1 (a l 1 e e →M e V a l 7 ) とを L e u8 と Me V a l 7 との間で縮合させる場合、 及び、 化合物 9の合成におけるフラグメ ン ト 4とフラグメ ン ト 5とを、 Me V a l 2 と P h e s との間でぺプチ ド結合により縮合させる場合は、 例えば、 P y B r o Pを D I E A等の塩基と共に用いる方法により実施 することができるが、 好ま しく は、 N—ェチルー N' —ジメチルァミ ノ プロ ピルカルポジイ ミ ド （ E D C ) と 3— ヒ ドロキン一 4一ォキソ一 3 4—ジヒ ドロー 1 , 2 , 3—ベンゾ ト リ ア ジン （HOO B t ) により C 末端のカルボキシル基を活性化する方法である。 立体化学的に純粋な目 的物を得るためには、 反応温度の制御は重要であり、 通常一 2 0〜 3 0 てで実施される。
最終工程の環化反応は、 上記の工程で得られたフラグメ ン ト 1 —フラ グメ ン ト 2—フラグメ ン ト 3結合べプチ ド、 又は、 フラグメ ン ト 4 -フ ラグメ ン ト 5結合べプチ ドの C末端及び N末端の保護基を脱離した上記 の式 （ 8 ) 又は上記の式 （ 9 ) で表される直鎖状ペプチ ドを用い、 これ を C末端と してカルボキシル活性基及び N末端として遊離ァミ ノ基を有 するものに変換し、 その後、 塩基の存在下に反応させることにより実施 することができる。 上記環化反応の反応温度の設定は、 選択したカルボ キシル活性基により異なるが、 一般的には— 2 0〜 6 0。(：の範囲に設定 され、 好ましくは— 1 0〜 3 0 である。 上記環化反応の反応時間は、 数分間〜数日間であり、 好ま しく は数時間〜 2 4時間である。
上記環化反応において、 C末端カルボキシル基の活性化は、 例えば、 N— ヒ ドロキ シスク シ ンイ ミ ドエステル （O N S u ) とする方法、 P y B r o Pにより活性化する方法等を用いることができる。 また、 塩 基としては、 D I E A、 ピリ ジン等を用いることができる。
C末端カルボキシル基を ON S uとして活性化する場合、 ON S u活 性基は、 N末端に保護アミ ノ基及び C末端に遊離カルボキシル基を有す る直鎖状ペプチ ドから、 例えば、 ジメチルホルムアミ ド （DMF) 等の 有機溶媒中、 — 1 0〜 3 0ての温度で、 水溶性カルボジィ ミ ド （例えば、 E D C等） の塩酸塩及び N—ヒ ドロキシスク シンイ ミ ド （H 0 N S u ) と反応させて得られる。 得られた C末端に ON S u活性基を有する直鎖 状べプチドの N末端は、 N末端保護基に対応する脱保護反応により、遊離 のァミノ基又は必要な塩の形とすることができる。 塩基存在下環化反応 が進行することにより、 最終的に C末端が ON S u活性化された式 （ 8 ) 又は式 （ 9 ) で表されるペプチドを得ることができる。
C末端カルボキシル基を P y B r o Pにより活性化する場合、 C末端 カルボキシル活性体は、 式 （ 8 ) 又は式 （ 9 ) で表されるペプチド、 即 ち、 N末端が遊離又は塩形態アミ ノ基で、 C末端が遊離カルボキシル基 であるものを、 塩基存在下、 例えば、 塩化メチレン等の有機溶媒中、 — 1 0〜 3 0ての温度で、 P y B r 0 Pと反応させて得ることができる。 この場合、 上記反応は、 同時に環化を伴って進行する。
上記環化反応においては、 上記 2つの末端カルボキシル基活性化法の いずれを用いても目的とする式 （ 6 ) で表される化合物 1、又は、式 （ 7 ) で表される化合物 9を得ることができるが、 反応系における各反応成分 の濃度及び反応温度の精密制御、 溶媒の選択等により更にその収率を増 大させることができる。
上記各工程の反応において、 N末端アミ ノ基の保護には、 例えば、 t —ブトキシカルボニル （B 0 c ) 基等を、 C末端カルボキシル基の保護 には、 例えば、 P a c基、 B z 1基等を用いることができる。 また、 こ れらの保護基は、 必要に応じて、 それぞれ対応する公知の、 又は、 それ を応用した脱離反応により脱離され、 N末端アミノ基又は C末端カルボ キシル基が遊離若しくは塩形態である目的物に変換するすることができ る。 上記以外に、 既に数多くのァミノ基の保護基及びカルボキシル基の 保護基が知られているが、 これらも式 （ 8 ) 又は式 （ 9 ) で表される直 鎖状ペプチ ドの合成、 及び、 式 （ 6 ) で表される化合物 1 又は式 ( 7 ) で表される化合物 9の合成に利用することができる。 また、 3 H OM e V a 1 9 の水酸基は、 B z 1基、 メチル基、 N, 0— ビス ( 卜 リメチルシリル） ト リ フルォロアセ 卜アミ ド （ B S T F A ) との反 応による ト リメチルシリル基等によつて保護することもできる。 このよ うにして; SHOM e V a 1 β の水酸基を保護した場合も、 上記環化反応 は、 非保護の場合と全く同様に進行し、 式 （6) で表される化合物 1又 は式 （7) で表される化合物 9の 0—保護型を得ることができる。 そし て、 環化反応終了後、 対応する公知の方法でこれらの保護基を脱離すれ ば式 （6) で表される化合物 1又は式 （7) で表される化合物 9を得る ことができる。
式 （6 ) で表される化合物〗又は式 〔7) で表される化合物 9の合成 方法を例に挙げて説明したが、 本発明の式 （1 ) で表される環状べプチ ドを得るためには、 上述した化合物 1及び化合物 9の合成と同様の方法 を用いるこ とができる。 即ち、 ペプチ ド結合による縮合は、 前述の ( 1 ) 〜 （ 4 ) の方法で行うことができ、 好ましく は （ 4 ) の P y B r 0 Pを塩基と共に用いることにより、 速やかに立体化学的に純粋な目的 の化合物を収率よく得ることができる。
また、 A' を有するォキシ酸残基と I ' を有するアミ ノ酸残基とのェ ステル結合による縮合は、 前述の （5) 〜 （7) の方法で行うこととが でき、 好ま しく は、 （7) の方法、 すなわち D C Cを DMA Pや 4ーピ 口 リ ジノ ピリ ジン等の触媒と共に用いることにより、 目的の化合物を高 収率で得ることができる。 最終工程の環化反応は、 得られた直鎖状デブ シペプチ ドを C末端としてカルボキシル活性基及び N末端基と して遊離 ァ ミ ノ基を有するものに変換し、 塩基の存在下に反応させることにより 実施する こ とができる。 この場合、 C末端の活性化は、 例えば、 ONS u等とする活性エステル法、 P y B r 0 Pにより活性化する方法 等を用いることができ、 上記塩基としては、 D I E A、 ピリ ジン等を用 いることができる。 上記各工程の反応における N末端の保護、 C末端の保護、 水酸基の保 護、 及び、 これら保護基の脱離は、 式 （ 6 ) で表される化合物 1及び式 ( 7 ) で表される化合物 9の場合と同様に行うことができる。
このようにして、 ァスペルギルス、 ク リブトコッカスに対する最少生 育阻止濃度 （M I C、 g / m 1 ) が低く、 毒性のない新規オーレォバ シジン類を得ることができる。
本発明の化合物を医薬として投与する場合、 本発明の化合物は、 その まま、 又は、 医薬的に許容される無毒性且つ不活性の担体中に、 例えば、 0 . 1〜 9 9 . 5 %、 好ましくは 0 . 5〜 9 0 %含有する医薬組成物と して、 ヒ トを含む動物に投与される。
上記担体としては、 例えば、 固形、 半固形若しくは液状の希釈剤、 充 塡剤又はその他の処方用の助剤等が挙げられ、 これらは、 1種以上が用 いられる。
上記医薬組成物は、 投与単位形態で投与することが望ましく、 経口投 与、 組織内投与、 局所投与 （経皮投与等） 又は経直腸的に投与すること ができる。 上記医薬組成物は、 これらの投与方法に適した剤型で投与さ れることは当然である。
本発明の化合物を医薬として投与する場合、 抗真菌剤としての用量は、 年齢、 体重等の患者等の状態、 投与経路、 病気の性質と程度等を考慮し た上で調整することが望ましいが、 通常は、 ヒ トについては、 成人に対 して本発明の有効成分量として、 一日当たり、 1 0〜 2 0 0 O m gの範 囲である。 上記範囲未満の用量で足りる場合もあるが、 逆に上記範囲を 超える用量を必要とする場合もある。 多量に投与するときは、 一日数回 に分割して投与することが望ましい。
上記経口投与は、 固形、 粉末又は液状の用量単位で行うことができ、 例えば、 末剤、 散剤、 錠剤、 糖衣剤、 カプセル剤、 ドロップ剤、 舌下錠 その他の剤型等により行うことができる。
上記非経口投与は、 例えば、 溶液や懸濁剤等の皮下、 筋肉内又は静脈 内注射用の液状用量単位形態を用いることによって行うことができる。 これらのものは、 本発明の化合物の一定量を、 例えば、 水性や油性の媒 体等の注射の目的に適合する非毒性の液状担体に懸濁又は溶解し、 次い で該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造される。
上記局所投与 （経皮投与等） は、 例えば、 液、 クリーム、 扮末、 ベー ス ト、 ゲル、 軟育剤等の外用製剤の形態を用いることによって行うこと ができる。 これらのものは、 本発明の化合物の一定量を、 外用製剤の目 的に適合する香料、 着色料、 充塡剤、 界面活性剤、 保湿剤、 皮^軟化剤、 ゲル化剤、 担体、 保存剤、 安定剤等の一種以上と組み合わせることによ り製造される。
直腸投与は、 本発明の化合物を、 例えば、 パルミチン酸ミ リスチルェ ステル等の高級エステル類、 ポリエチレングリコール、 カカオ脂、 これ らの混合物等の低融点の固体に混じた座剤等を用いて行うことができる。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこれ ら実施例のみに限定されるものではない。 実施例 1
シクロ （い a I 1 e - L-M e V a 1 L e u— 3HOMe V a 1 -D-Hm p - L-M e V a 1 P h e— D— Me A 1 a - P r o ) (化 合物 1 ) の合成
Figure imgf000020_0001
B o c - D - A 1 a - 0 H ( 3. 0 g 1 5. 9 mmo l ) のテ トラヒ ドロフラ ン （TH F) 溶液 4 8 m 1 に、 氷冷下、 6 0 %水素化ナ 卜 リ ゥ ム （】 . 9 g、 4 7. 6 mm 0 1 ) を加え、 1 0分間授拌後、 ヨウ化メ チル （ 7. 9 m l、 1 2 7 mm o 1 ) を加え、 室温で 2 2時間攪拌した < 減圧澳縮後、 氷冷下、 】 0 %クェン酸水溶液を加え酸性とした後、 酢酸 ェチルで抽出した。 これを飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧濃縮した。 残渣をへキサンより結晶化し、 へキサンで洗浄し， 標記化合物を得た。 収量 3. 0 7 g (収率 9 4. 8 %) 。
b ) B o c - D-M e A l a -L-P r o - O P a c
B o c - D-M e A l a - OH ( l . 5 0 g、 7. 3 8 mm o l ) 、 H C 1 · Η-,.-. P r o -O P a c ( 1. 5 3 g、 5. 6 8 mmo l ) の 塩化メチレン （ 1 2 m l ) 溶液に、 氷冷下、 P y B r o P ( 3. 4 4 g, 7. 3 8 mm o l ) 、 D I E A ( 3. 9 6 m l、 2 2. 7 mmo l ) を 加え、 氷冷下、 3時間攪拌した。 減圧濃縮後、 酢酸ェチルを加え、 1 0 %クェン酸水溶液、 飽和食塩水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 飽和 食塩水で順次洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣 を中圧シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （シリカゲル 2 0 0 g、 ク ロロホルム、 クロ口ホルム一メタノール 1 0 0 ： 1により溶出） で精製 した。 更に、 溶出液を減圧濃縮後、 へキサンより結晶化し、 へキサンで 洗浄し、 標記化合物を得た。 収量 1. 9 0 g (収率 7 8. 0 %) 。
c ) H C 1 · H—。一 M e A l a - ... P r o - O P a c
B o c - D-M e A l a - L- P r o - O P a c ( 1. 7 g、 4. 0 6 mm o 1 ) に 4. 0 N塩化水素ノジォキサン溶液 （3 0 m l ) を加え、 室温に 4 0分間放置した。 減圧濃縮後、 エーテルより結晶化し、 エーテ ルで洗浄し、 標記化合物を得た。 収量 1. 3 8 § (収率 9 5. 8 %) 。
d ) B o c—い P h e - D— M e A l a— L- P r o— O P a c
B o c - L-P h e -OH ( 1. 2 6 g、 4. 7 6 mm o 1 ) H C 1 • H— D— M e A l a — . P r o— O P a c ( 1 . 3 0 g 3. 6 G mm o 1 ) の塩化メチレン （ 1 O m l ) 溶液に、 氷冷下、 P y B r o P ( 2. 2 2 g 4. 7 6 mm o 1 ) ,D I E A C 2. 5 5 m l 1 4. 6 mm o 1 ) を加え、 氷冷下、 2時間攪拌した。 減圧濃縮後、 酢酸ェチル を加え、 1 0 %クェン酸水溶液、 飽和食塩水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム 水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 濃縮し、 残渣を中圧シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （シリカゲル .2 0 0 g、 トルエン一酢酸ェチル 3 ： 1 1 ： 1 により溶出） で精製し、 擦記化合物を得た。 収量 1. 7 6 g (収率 8 4. 9 %)
e ) H C 1 · Η - P h e -D-M e A l a -L-P r o - O P a c B o c -,.. P h e -D-M e A l a - i-P r o -O P a c . 7 0 g 3. 0 1 mm o 1 に 4. 0 N塩化水素 Zジォキサン溶液 （ 3 0 m l ) を加え、 室温に 3 0分間放置した。 減圧濃縮後、 エーテルより結晶化し、 テルで洗浄し、檩記化合物を得た。収量 1. 6 3 g (収率 1 0 0 f ) B o c - i-M e V a 1 — P h e— M e A 1 a— P r o— 0 P a c
B o c—い M e V a l - OH ( 8 9 8 m g 3. 8 8 mm o 1 ) の塩 化メ チ レ ン （ 9 m l ) 溶液に、 氷冷下、 H C 1 · Η— い P h e — D-M e A l a - L- P r o -O P a c ( 1. 4 5 g 2. 9 9 mm o l ) 、 P y B r o P ( 1. 8 1 g 3. 8 8 mm o l ) を加え、 更に D I E A ( 2. 0 8 m 1 2. 0 mm o 1 ) を加え、 氷冷下、 1 6時間攒拌し た。 減圧濃縮後、 酢酸ェチルを加え、 1 0 %クェン酸水溶液、 飽和食塩 水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣を中圧シリカゲルカラムクロ マ トグラフ ィ 一 （シ リ カゲル 2 0 0 g、 卜ルェンー酢酸ェチル 2 : 1 1 ： 1 により溶出） で精製し、 標記化合物を得た。 収量 1. 6 7 g (収 率 8 2. 3 %) 。
g ) H C 1 - H- L M e V a 1 - L - P h e— D— M e A 1 a— い P r o — 0 P a c
B o c - L- M e V a 1 —い P h e - -。 -M e A l a —い P r o — O P a c ( 1. 0 0 g、 1. 4 7 mm o 1 ) に 4. 0 N塩化水素/ジォ キサン溶液 （ 1 8. 4 m l ) を加え、 室温に 5 0分間放置した。 減圧藤 縮後、 エーテルより結晶化し、 ェ一テルで洗浄し、 標記化合物を得た。 収量 8 3 8 m g (収率 9 2. 7 %) 。 - h) B o c— CL-/S HOM e V a 1 -0 B z 1
H- D L-/3HO e V a l -OHC3 8. 6 m g、 0. 2 6 4 mm o 1 ) の DMF ( 0. 5 7 m l ) 懸濁液に、氷冷下、 B S T F A ( 0. 5 6 m l 、 2. 1 1 mm o 1 ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 これに氷冷下、 ジ — t 一ブチル一ジカーボナー ト （ 7 2. 8 / 1 . 0. 3 1 7 mm o 1 ) を加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 减圧澳縮後、 1 0 %クェン酸水溶 液を加え、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃 縮し、 得られた油状物を酢酸ェチル （ 0. 5 m l ) に溶解し、 氷冷下、 卜 リェチルァ ミ ン （ 5 5. 0 / 1、 0. 3 9 6 mm o l ) 、 臭化ベンジ ル （ 6 2. 8 〃 1、 0. 5 2 8 mmo 1 ) を加え、 氷冷下、 5分間攪拌 後、 室温で 4 8時間攪拌した。 减圧濃縮後、 調製用シリカゲル薄眉クロ マ トグラフィ一 （クロ口ホルム一メタノール 1 9 ： 1で展開） により精 製し、 標記化合物を得た。 収量 6 0. 70 (収率 6 8. 1 %) 。
i ) H C L · H- C L-/S H O e V a l -O B z 1
B o c - D L- /3 H OM e V a l - O B z 1 ( 4 7 2 m g、 1. 4 0 mm o 1 ) に 5. 5 N塩化水素 Zジォキサン溶液 （ 2 9. 5 m 1 ) を加 え、 室温に 1. 5時間放置した。 減圧濃縮後、 エーテルより結晶化し、 エーテルで洗浄し、 標記化合物を得た。 収量 3 6 7 m g (収率 9 5. 7 %)
j ) B o c - L-L e u - D1.-ySHOMe V a 1 -OB z 1
B o c - . L e u— ΟΗ · Η2 0 ( 】 . 3 4 g 5. 3 9 mm o 1 ) の塩化メ チ レ ン （ 1 O m l ) 溶液 に、 氷冷下、 H C L - H -
Figure imgf000024_0001
V a l -OB z l (9 8 1. l mg 3. 5 9 mm o 1 ). P y B r o P ( 2. 5 2 g 5. 3 9 mmo l ) を加え、 更に D I EA ( 2 5 0 m K 1 4. 4 mmo 1 ) を加え、 氷冷下、 1時間攪拌、 更 に室温で 8時間攪拌した。 減圧濃縮後、 酢酸ェチルを加え、 1 0 %クェ ン酸水溶液、 飽和食塩水、 飽和炭酸水紫ナ ト リ ウム水溶液、 飽和食塩水 で順次洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残澄を中圧 シ リ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー （シ リ カゲル 4 0 g、 トルエン一 酢酸ェチル 3 ： 1により溶出） で精製した。 更に、 溶出液を減圧濃縮後、 へキサ ンよ り結晶化し、 へキサンで洗浄し、 標記化合物を得た。 収量 1. 0 5 g (収率 6 5. 2
k ) B o c -L L e u - 3L-i3HOMe V a 1 -OH
B o c - L-L e u - DL-ySHOMe V a l -OB z l (4 3. 5 mg 9 6. 5 mo l ) のメ タノ ール （4 0 m l ) 溶液に、 パラ ジウム一黒 (4 0 m g) を加え、 室温で水素ガスを 5 0分間吹き込んだ。 触媒を濾 去後、 減圧濃縮し、 標記化合物を得た。 収量 3 0. 6 m g (収率 8 7. 9 %
1 ) B o c - L-L e u- i.-/3HOMe V a 1一 D-Hmp— OP a c B o c -L-L e u - つい； S HOM e V a 】 — OH ( 7 4 4 m g 2. 1 5 mmo 1 ) 2 (R) — ヒ ドロキシー 3 (R) —メ チルペンタ ン酸フ エ ナ シルエステル （。- Hm p— O P a c ) ( 5 8 9 m g 2. 3 6 m m o 1 ) 4一ピロ リ ジノ ピリ ジン （ 9 5. 6 m g 0. 6 5 mmo l ) を THF (4. 3 m l ) に溶解し、 氷冷下、 D C C 〔4 8 7 m g、 2. 3 6 mm o 1 ) を加え、 氷冷下、 1時間攒拌後、 徐々に至^ に戻して 1 8時間攪拌した。 減圧濃縮後、 酢酸ェチルを加え、 不溶物を ろ去した後、 1 0 %クェン酸水溶液、 飽和食塩水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧潘縮し、 残渣を中圧シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （シリカ ゲル 8 0 g、 トルエンー齚酸ェチル 5 ： 1 により溶出） で精製し、 B o c -L-L e u - PL-^ H OM e V a l -3.-Hmp -0 P a cを得た
(収量 1. 0 0 2、 収率7 8. 7 %) 。 更に、 中圧シリカゲルカラムク 口マ トグラフィー （シリカゲル 2 0 0 g、 トルエン一酢酸ェチル 1 5 ： 1、 1 0 ： 1 により溶出） で、 ジァステレオマ一を分離し、 標記化合物 を得た。 収量 3 5 7 m g (収率 5 6. 2 % B o c - L e u — L-y3HOM e V a 1一◦ H中の L— L体を基準にした） 。
m) B o c - L-L e u -L- 9HOM e V a l -D-Hmp -OH
B o c - L- L e u - L- ^ H O M e V a 1 - D- H m p - O P a c
( 2 2 0 m g、 0. 3 7 mm o l ) を 9 0 %酢酸水溶液 （ 1 8. 5 m l ) に溶解し、 氷冷下、 超音波授拌しながら亜鉛末 （3. 6 0 g、 5 5. 5 mm 0 1 ) を加え、 氷冷下、 7. 5時間超音波攪拌した。 不溶物をろ去 後、 減圧濃縮した。 これに 1 0 %クェン酸水溶液を加えた後、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出物を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃,縮し、 残渣を中圧シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （シ リカゲル 1 0 g、 クロ口ホルム一メタノール一酢酸 5 0 : 1 : 0. 5に よ り溶出） で精製し、 標記化合物を得た。 収量 1 3 3 m g (収率 7 3. 7 。
n) H C 1 · Η—し- M e V a l — O P a c
B 0 c - i-M e V a 1 - OH ( 4. 9 4 g、 2 1. 4 mmo l ) のァ セ ト ン （ 5 0 m l ) 溶液に、 氷冷下、 ト リェチルァミ ン （ 3. 3 0 m 1、 2 3. 8 mm o 1 ) 、 臭化フエナシル （ 4. 7 7 g、 2 4. 0 mm o 1 ) を加え、 氷冷下、 1時間攒拌後、 更に、 室温で 2時間攪拌した。 減圧濃 縮後、 酢酸ェチルを加え、 水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 飽和食 塩水で順次洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 减圧濃縮した。 これ に 5. 5 N塩化水素 ジォキサン溶液 （ 7 7. 8 m l、 0. 4 2 8 mm 0 1 ) を加え、 室温に 3 0分間放置した。 減圧凝縮後、 エーテルよ り結晶化し、 集めた結晶をエーテルで洗浄し、 標記化合物を得た。 収量
6. 0 8 g (収率 9 9. 3 %) 。
o) B o c - L-a I 1 e -'-Me V a 1 -OP a c
H C 1 · H— ,.— M e V a 1— 0 P a c ( 1. 1 2 g、 4. 1 8 mm o 1 ) を塩化メチレン （ 1 O m l ) に溶解し、 氷冷下、 B 0 c—し— a I 1 e— OH ( 1. 0 6 g、 4. 5 9 mmo l ) , P yB r o P (2. 5 7 g、 5. 4 9 mm o 1 ) . D I E A ( 2. 6 5 m l、 1 5. 2 mmo l ) を 加え、 氷冷下、 3 0分間攢拌し、 更に、 室温で 1 7時間授拌した。 減圧 濃縮後、 酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸ナ ト リ ウム水溶液、 飽和食塩水、 1 0 %クェン酸水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣を中圧シリカゲルカラムクロマ トグラフィ ― (シ リ カゲル 8 0 g、 クロ口ホルムにより溶出） で精製し、 標記化合 物を得た。 収量 7 6 4 mg (収率 3 6. 0 %) 。
p) B o c - L- a I l e - L-Me V a l -OH
B o c - L - a I 1 e—し- MeV a 1 - 0 P a c ( 6 5 7 mg、 l . 4 2 mm o 1 ) を 9 0 %酢酸水溶液 （7 0 m l ) に溶解し、 氷冷下、 超音波 攢拌しながら亜鉛末 （4. 6 4 g、 7 1. O mmo l ) を加え、 氷冷下、
7. 5時間超音波搜拌した。 不溶物をろ去後、 減圧濃縮後、 酢酸ェチル を加え、 1 0 %クェン酸水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をへキサンより結晶化し、 へキサ ンで洗浄し、 標記化合物を得た。 収量 3 2 5 m g (収率 6 6. 5 %) q ) B o c — L e u - / S H O M e V a 1 - D- H m p - M e V a 1 - L - P h e - D-M e A 1 a— P r o— O P a c
B o c - L-L e u - L . SHOM e V a 1 -U-Hm p - 0H ( 6 0. 0 mg 0. 1 2 3 mm o 1 ) の塩化メチレン （ 4 0 0 〃 1 ) 溶液に、 氷 冷下、 H C 1 - H - L-M e V a 1 - I.-P h e -D-M e A 1 a— P r o - 0 P a c ( 1 1 4 m g 0 . i 8 4 mm o l ) 、 P y B r o P ( 7 4. 6 m g 0. 1 6 mm o 1 ) を加え、 更に D I E A ( 8 6. 0 0. 4 9 1 mm o 1 ) を加え、 氷冷下、 2時間授拌し、 更に室温 で 1 3時間攪拌した。 減圧濃縮後、 酢酸ェチルを加え、 1 0 %クェン酸 水溶液、 飽和食塩水、 飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液、 飽和食塩水で順 次洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣を中圧シリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ 一 （シリカゲル 2 0 g、 トルエン一酢酸 ェチル 2 : 1. 3 : 2により溶出） で精製し、 檩記化合物を得た。 収量 9 7. 4 m g (収率 7 5. 5 %) 0
r ) H C 1 - H - ,- L e u - L- 5 H 0 e V a 1 - D- H m p - L-M e V a 1 .-P h e— D-M e A l a— P r o— O P a c
B o c - i-L e u - -β H OM e V a 1 - D-Hm p - L-.M e V a 1 一 L P h e― -M e A 1 a P r o— O P a c ( 8 5 m g 8 1. 0 m o 1 ) に氷冷下、 トリフルォロ酢酸 （ 5 0 0 l 6. 4 8 mm o 1 ) を加え、 氷冷下、 3 0分間放置した。 減圧濃縮後、 エーテルを加え、 氷 冷下、 4. 0 N塩化水素 Zジォキサン溶液 （ 4 1 〃 1 1 6 2 zm o l ) を加え、 室温に 3 0分間放置した。 折出した結晶をェ一テルで洗浄し、 標記化合物を得た。 収量 5 9. 21118 (収率 7 4. 2 %) 。
s ) B 0 c — L - a I 1 e -- L- M e V a 1 — L- L e u - L- 5 H O M e V a 1 一 D— H m p — M e V a 1 — P h e —
Figure imgf000028_0001
B o c -L-a I 1 e -..-M e V a 1 - OH ( 2 9. 0 m g 8 3. 7 m o I ) H C 1 - H- L-L e u - L-^ HOM e V a 1 - 3- Hm p - L - M e V a 1 - i.- P h e - D- M e A 1 a — P r o — O P a c ( 5 5. 0 m g 5 5. 8 m o l ) を DMF ( 2 0 0 /z l ) に溶解し、 氷冷下、 HQ O B t ( 1 1. O mg 6 7. 0 m o l ) を加え、 更に 水溶性カルボジイ ミ ド （ 1 2. 9 1 7 2. 5 u m o 1 ) を加え、 氷 冷下、 2時間攪拌した。 室温で 1 7時間攒拌後、 酢酸ェチルを加え、 1 0 %クェン酸水溶液、 飽和食塩水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 飽和 食塩水で順次洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣 を調製用シリカゲル薄眉クロマ トグラフィー （ベンゼン一アセ トン 3 ： 1 で展開、 酢酸ェチルで抽出） で精製し、 標記化合物を得た。 収量 6 0. 6 m g (収率 8 5. 1 %)
t ) B o c — L- a I 1 e - L- M e V a 1 - L- L e u - - /S H O M e V a 1 - .. H m p — M e V a 1 P h e -
Figure imgf000028_0002
B o c一 a I 1 e— - M e V a 1 L e u— S H OM e V a 1 - D-H m p— L-M e V a 1 — L- P h e — D-M e A l a— P r o — 0 P a c ( 5 0. 0 m g 3 9. 2 m o 1 )を 9 0 %酢酸水溶液（ 2. 0 m 1 ) に溶解し、 氷冷下、 亜鉛末 （ 5 1 3 mg 7. 8 4 mmo 1 ) を 加え、 氷冷下、 1時間超音波攪拌した。 不溶物をろ去後、 減圧濃縮後、 1 0 %クェン酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を飽和食 塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 標記化合物を 得た。 収量 4 8. 3 m g
u ) H C 1 · H - L- a I 1 e - .- M e V a l - L- L e u - L- /S H O M e V a 1 - D- H m p - L- M e V a 1 — P h e —
Figure imgf000029_0001
B o c - L- a I 1 e - L-M e V a 1 L e u—い /SH OM e V a 1 - D-Η ΓΠ p - L- e V a 1 P h e - D-M e A 1 a - P r o—〇H ( 4 8 . 3 m g；、 3 9. 2 u m o 1 ) に氷冷下、 ト リ フルォロ酢酸 ( 6 0 4 1 7. 8 4 mm 0 1 ) を加え、 氷冷下、 3 0分間放置した。 減圧葸縮後、 エーテルを加え、 氷冷下、 4. O N塩化水素/ジォキサン 溶液 （ 2 9. 5 μ Κ 1 1 8 m o .l ) を加え、 氷冷下、 3 0分間放置 した。 析出した結晶をェ一テルで洗浄し、 標記化合物を得た。 収量 3 3. 3 m g (収率 7 8. 7
V ) シ ク ロ - a l 1 e - L- M e V a 1 - L- L e u - L- /S H O M e V a 1 - D- H m p - L- M e V a 1 — P h e — D-M e A 1 - - P r o ) (化合物 1 )
H C 1 · H - a I 1 e - L M e V a l — L e u — L- 5 H O M e V a 1 - D- H m p - L- M e V a 1 - L- P h e - o-M e A l a P r o— OH ( 2 3 , 0 m g . 2 1. 3 m o 1 ) , D I E A ( 7. 4 / l 4 2. 6 ^ m o 1 ) を塩化メチレン （ 1 1 m l ) に溶解し、 これを P y B r o P (.4 9. 4 m g 1 0 6 m o l ) 、 D I E A ( 1 8. 6 ^ K 1 0 6 m o 1 ) の塩化メチレン （ 1 1 m I ) 溶液に室温で 4時間かけて滴下し、 更に室温で 2 0時間攪拌した c 減圧 濃縮後、 酢酸ェチルを加え、 1 0 %クェン酸水溶液、 飽和食塩水、 飽和 炭酸水素ナ ト リウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣を調製用シリカゲル薄層クロマ トグラ フィ一 （クロ口ホルム一メ タノール 1 9 ： 1展開、 抽出） で精製し、 標 記化合物を得た。 収量 1 2. 1 m g (収率 5 5. 5 %)
標記化合物の理化学的性質を以下に示した。
'H— NMR (C D C l e 2 7 0 MH z ) : 6 8. 6 2 7. 9 5 7. 6 7 〔計 3 H NH) 7. 3 5 7. 1 1 (計 5 H、 芳香族 H)
5 . 7 9 4 4 5 . 2 2 4. 9 7 4. 8 8 4 . 7 3
4. 5 6 4. 3 0 4. 0 4 3. 4 4 (I† 1 O H) . 3. 3 3
3. 3 2 3. 2 0 2. 8 5 (計 1 2 H N C H 3 ) 0 9 0. 7 1 (C H3 ) ほか。 実施例 2
シクロ （：. -a I 1 e - M e V a 1 - L- L e u - L- ^ H 0 M e V 1 - D-Hm p - L-M e V a 1 P h e -M e V a 1 - P r o) (化 合物 2 ) の合成。
a ) H— P h e ; e P h e — L— P r o a l 1 e ― • - M e V a 1 — L e u - ; ^ H O M e V a 1 H m p — ..-M e V a 1 一 OH (H Fによるオーレォバシジン Aの開環）
ォ一レオバシジン A ( 6. 0 g 5. 4 5 mm o 1 ) に ドライアイス —メタノ一ル浴冷却下、 無水フッ化水素 （ 2 0 0 m l ) を導入後、 室温 で 1. 5時間攪拌した。 減圧下、 フッ化水素を留去した後、 残渣をジォ キサンで凍結乾燥した。 これを高逨液体クロマ トグラフィ一 （カラム ： S o k e n P a c k C一 1 8 6 0 x 5 0 0 mm 5 0 1 0 0 % ァセ 卜二 ト リル Z 0. 0 5 % a q. T F Aで溶出） で精製し、 標記化合 物を得た。 収量 1. 8 1 g (収率 2 9. 7 %)
b ) Z - L- P h e - i.- M e P h e - L- P r o - L- a I 1 e - L- M e V a l - L- L e u - L- 5 H O M e V a 1 - D- H m p - L- e V 1 — OH ( Zはべンジルォキシカルボ二ル基を表す）
H— P h e - - M e P h e - P r o - a I 1 e - M e V a 1 L e u — '. - ^ H OM e V a 】 — D-H m p - M e V a 1 — O H ( 2 0 0 m g 0. 1 7 9 mmo l ) の DMF ( 3. 6 m l ) 懸濁液に 氷冷下、 ト リェチルァ ミ ン （ 5 0. 2 \ , 0. 3 5 8 mm o 1 ) 、 ベ ンジルォキシカルボニルスク シンイ ミ ド （ 5 3. 5 m g 0. 2 1 5 mm o 1 ) を加え、 氷冷下、 1. 5時間攪拌した。 減圧漉縮後、 酢酸ェ チルを加え、 不溶物をろ去した後、 1 0 %クェン酸水溶液、 飽和食塩水 で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧涯縮し、 残渣を中圧シリ 力ゲルカラ ムク ロマ トグラフ ィ ー （ク ロ口ホルム一メ タ ノ ール一酢酸
1 0 0 : 2 : 2により溶出） で精製し、 標記化合物を得た。 収量 1 8 3 m g (収率 8 1. 5 %)
c ) H C 1 · H - L- a I l e - i- M e V a l - L- L e u - , . 5 H 0 M e V a 1 -D-Hm p -L-M e V 1 — OH
Z - L- P h e - L- e P h e - L- P r o - L- a I 1 e - M e V a l - L- L e u - L- /S H O M e V a 1 - o- H m p - L-M e V a l - OH ( 1 0 0 m g. 7 9. 8 mm o 1 ) (Zはべンジル ォキシカルボ二ル基を表す） のエタノ一ル （ 1 0 m l ) 溶液を 5 0 mM カリウム—リ ン酸緩衝液 （ p H 7. 0 8 9 m 1 ) 加えた。 3 0 °C 1 0 分間静置した後、 プロ リ ルェン ドぺプチダーゼ （生化学工業社製） ( 6 0 0 u n i t ) を溶解した 5 O mMカリウム—リ ン酸緩衝液 （p H 7. 0 1. 2 m l ) 加え、 Ί 2時間攢拌した後、 不溶物を遠心 （ 7 0 0 0 r . p. m. 1 0分） して除去し、 上清を减圧濃縮した。 残渣を 高速液体ク ロマ トグラフィ ー （カラム ： YMC C— 1 8 0D S 3 0 ~ 9 0 %ァセ トニ ト リ ル/ 0. 0 5 % a q. T F Aで溶出） で精製し、 標記化合物を得た。 収量 5 9. 1 mg (収率 1 0 0 %) 。
d ) B 0 c -：.- a I 1 e - L-M e V a l -L-L e u -L-/S HOM e V a 】 一 D一 Hm p - ί e V a 1 — OH
H C 1 - H - L - a I 1 e - u- M e V a 1 - L- L e u - L-^ HOM e V a 1 - Hmp— - M e V a 1 — OH ( 5 7. 7 m g 8 1. 0 m o 1 ) のジォキサン Z水 （ 2 ： 1 ) 溶液 (こ ト リェチルア ミ ン （ 1 4. 6 1、 1 0 5 ΠΙ Ο 1 ) 、 ジ— t —ブチル一ジ力一ボナ一 ト （ 2 4. 0 w 1 0 5 m 0 1 ) を加え、 室温で 3. 5時間授拌し た。 減圧港縮後、 酢酸ェチルを加え、 1 0 %クェン酸水溶液、 飽和食塩 水で順次洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣を調 製用シリ力ゲル薄眉クロマ トグラフィー （クロ口ホルム一メ タノール一 酢酸 i 0 0 ： 1 ： 2展開、 クロ口ホルム一メタノール 1 0 ： 1抽出） で 精製し、 標記化合物を得た。 収量 5 1. 2111 （収率 7 7. 8 %) 。
Figure imgf000032_0001
B o c—つ- V a l — OH ( 2. 0 g、 9. 2 1 mmo l ) 、 6 0 %水 素化ナ ト リ ウム （ 1 . 1 g、 2 7 . 6 mm o 】 ） 、 ヨ ウ化メ チル ( 4. 5 6 m K 7 3. 6 mm o 1 ) を用い、 実施例 1の a) と同様に して標記化合物を得た。 収量 1. 5 4 ^ (収率7 2. 5 %) 。
f ) B o c— — M e V a l —い P r o— O P a c
B o c—。— M e V a 卜 O H ( 3 0 0 m g、 1. 3 0 mm o 1 ) 、 H C l ' H -し— P r o— O P a c ( 2 9 1 mg、 1 0 8 m m o 1 ) 、 P y B r o P ( 6 0 6 m g、 1. 3 0 mm o 】 ） . D I E A ( 7 5 3 fi 1. 4. 3 2 mmo l ) を用い、 実施例 1の b) と同様にして標記化 合物を得た。 収量 3 7 2 m g (収率 7 7. 2 %) 。
g) H C 1 · H -D-M e V a l - L-P r o -O P a c
B o c - D-M e V a 1 —い P r o— O P a c〔3 5 0 mg、 0. 7 8 4 mm o 1 ) 、 4. 0 N塩化水素/ジォキサン溶液 （ 5. 8 8 m 1 ) を用 い、 実施例 1の c ) と同様にして標記化合物を得た。 収量 2 9 2 m g (収率 9 7. 3 %) 。
h ) B o c— - P h e— D— M e V a l — - P r o— O P a c
B o c —'.- P h e — O H ( 1 8 0 m g、 0. 6 7 9 mm o l ) 、
3 o H C · Η— D一 M e V a l — P r o— O P a c ( 2 0 0 m g 0. 5 2 2 mm o 1 )、 P y B r o P ( 3 1 7 m g 0. 6 7 9 mm o 1 ). D I EA (3 6 4 z 2. 0 9mmo l ) を用い、 実施例 1の d) と 同様にして標記化合物を得た。 収量 2 8 1 m s (収率 9 0. 7
i ) H C 1 · Η - - P h e - D-M e V a 1一 L— P r o—OP a c
B o c— P h e - D— Me V a l— P r o— OP a c ( 1 9 0 mg 0. 3 2 0 mm o 1 ). . 0 N塩化水素 Zジォキサン溶液 （ 4. 2 m l ) を用い、実施例 1の e ) と同様にして標記化合物を得た。収量 1 6 9 m g (収率 9 9. 4
j ) B o c - L a I 1 e - i- M e V a 1 - L- L e u - L— ^ H O M e V a 1 — H m p — M e V a 1 P h e —
Figure imgf000033_0001
B o c— a I 1 e - L - M e V a 1 - U-L e u -L- 3HOMe V a 1 - D- H m p - L M e V a 1 - 0 H (3 5. 0 mg 4 3. l ^mo l ) 、 H C 1 · H - , - P e -D-M e V a l— P r o -〇P a c (3 . 2 mg 6 4. 6 m o 1 ) H 00 B t ( 8. 7 mg 6 4. 6 mo l )、 水溶性カルボジイ ミ ド （ 1 1. 4 】 、 6 4. 6 m 0 1 ) を用い、 実 施例 1の s ) と同様にして標記化合物を得た。 収量 3 4. 6 mg (収率 6 2. 3 %)
k ) B o c — a I 1 e — ί- M e V a 1 — L- L e u - L- jS H O M e V a — D— H m p — M e V a 1 - L- P h e - D. M e V a 1 -L-P r o - OH
B o c一 i,a I 1 e - L-M e V a 1一 一 L e u— —^ HOMe V a 1 ―。 Hmp - L-M e V a 1 -L- P h e -D-M e V a 1 一 P r o— 0 P a c ( 3 1. 0 m .2 4. 1 ^ m o 1 )、 9 0 %酢酸水溶液 （ 1. 2 m l ) . 亜鉛末 （3 1 3 mg 4. 8 2 mmo l ) を用い、 実施例 1の
3 l t ) と同様にして標記化合物を得た。 収量 3 0. O m g
1 ) H C 1 · H - L- a I 1 e . M e V a l - - し e u — .- β U 0 M e V a 1 — D— H m p M e V a 1 — P h e —
Figure imgf000034_0001
B o c — I 1 e - L-M e V a 1 - ,-L e u -,.-/S HOM e V a 1 - . -Hm p - L-M e V a 1 -L-P h e -D-M e V a 1 -L-P r o - 0 H ( 3 0. 0 m g 2 5. 7 〃m o l ) 、 ト リフルォロ酢酸 （ 3 9 6 し 5. 1 4 mm o l )、 4. 0 N塩化水素ノジォキサン溶液（ 1 2. 9 〃 し 5 1. 4 m o 1 ) を用い、 実施例 1の u ) と同様にして標記化合物を 得た。 収量 1 9. 6 m g (収率 7 3. 6 %)
m ) シ ク ロ a I 1 e ~ L- M e V a 1 - L- L e u - .- ^ H O M e V a 1 — D— H m p M e V a 1 P h e — o-M e V a 1 -· -P r o) (化合物 2 )
H C 1 - H - L- a I 1 e - L - M e V a 1 — L e u L- 3 H O M e V a 1 — D— H m p M e V a 1 P h e - D-M e V a l - P r o— 0H ( 1 5. O m g 1 3. 6 ^m o l ) 、 D I E A ( 4. 7 2 7. 2 〃 m o 1 )の塩化メ チレン （ 6. 8 m l ) 溶液、 P y B r o P ( 3 1 . 7 m g 6 7. 9 ;a m o l ) 、 D I E A ( 1 1. 8 / 1 6 7. 9 zm o 1 ) の塩化メチレン （ 6. 8 m 1 ) 溶 液を用い、 実施例 1の V ) と同様にして標記化合物を得た c 収量 5. 0 m g (収率 3 5. 0 %)
標記化合物の理化学的性質を示す。
:H-NMR (C D C 1 3 . 2 7 0 MH z ) δ 8. 7 8 8. 1 0 7. 4 8 (計 3 Η ΝΗ) 、 7. 3 5 7. 0 9 (計 5 Η、 芳香族 Η) 5 . 7 8 5 . 3 9 5. 2 0 4. 9 8 - 4. 9 4 4. 8 0 4. 5 3 . 3 7 4. 3 1 4. 1 3 3. 4 5 〔計 1 0 Η) 、 3. 3 3 3. 2 2 2. 7 8 (計 1 2 H NCH3 ) 、 1. i 卜 0. 7 0 ( C H a ) ほか。 実施例 3
シクロ （L a 1 1 e - L-M e V a 1 - L e u— - SHOMe V a 1 Hmp - Me V a 1 -L-C h a -.-M e A 1 a - P r o) (化 合物 3 ) の合成。
a) B o c— - C h a— D-Me A l a— - P r o— OP a c
B o c— C h a— OH ( 1 3 7 m g 0. 5 0 7 m m o 1 )
H C 1 · Η D-M e A l a - P r o— O P a c ( 1 5 0 m g 0. 4 2 3mmo U P y B r o P (2 3 6 mg 0. 5 0 7 ram o 1 ). D I EA (2 5 8 し 1. 4 8 mmo l ) を用い、 実施例 1の d ) と 同様にして標記化合物を得た。 収量 1 9 8 m g (収率 8 2. 1 %)
b) HC 1 · Η— - C h a— D-Me A l a— P r o—〇 P a c
B o c - L - C h a - D-M e A 1 a— P r o— OP a c ( 1 8 0 m g , 0. 3 1 5 mm o 1 ) . 0 N塩化水素 Zジォキサン溶液 （3. 1 5 m l ) を用い、 実施例 Iの e ) と同様にして標記化合物を得た。 収量 1 4 8 m g (収率 9 3. 1 %)
c ) B o c - L- a I 1 e - L- M e V a 1 - L- L e u - L- /3 H 0 M e V a 1 - D- H m p - L-M e V a 1 — C h a —
Figure imgf000035_0001
B o c - L-a I 1 e— Me V a 1 — L e u— -^ HOMe V a 1 - D-Hmp - L-M e V a ] - OH ( 3 5. 0mg 4 3. l //mo l ) 、 HC 1 - H- L-C h a- D-MeA l a - L-P r o -OP a c (3 2. 8 m g 6 4. 6 m o 1 ) H 00 B t (8. 7mg 6 4. 6 mo l )、 水溶性カルボジイ ミ ド （ 1 1. 4〃 1 6 4. 6 /z m 0 1 ) を用い、 実 施例 の s と同様にして標記化合物を得た。 収量 4 8. 6 m g (収率 8 9. 2 %)
d ) B o c - L - a I l e — M e V a l — - ; L e u — β H 0 U e V a 1 - D- H m p - ,.- M e V a 1 - L- C h a -
Figure imgf000036_0001
B o c - . - a I 1 e -L-M e V a 1 — L e u S HOM e V a 1 - D- H m p - L- M e V a 1 - L- C h a - D · M e A 1 a — P r o — O P a c ( 4 5. 4 m g 3 5. 8 z m o l ) 、 9 0 %酢酸水溶液 ( 1. 6 m l ) , 亜鉛末 （ 4 6 6 m g 7. 1 6 mm o l ) を用い、 実 施例 1 の t ) と同様にして檨記化合物を得た。 収量 4 6. 0 m g
e ) H C 1 · H - L- a I 1 e - L- M e V a 1 - L- L e u - L- /S H 0 M e V a 1 - E- H m p - L- M e V a 1 - L- C h a - D-M e A 1 a— L一 P r o— OH
B o c - . - a I 1 e - L-M e V a 1 — L— L e u— - 3 H〇M e V a 1 - D-Hm p - L- e V a 1 -L-C h a -D-M e A 1 a—い P r o - O H ( 4 2. 5 m g 3 7. 0 / mo l ) 、 ト リフルォロ酢酸 （ 5 7 0 1 7. 4 0 mm 0 1 ) .4. 0 N塩化水素/ジォキサン溶液（ 1 8. 5 ）、 7 4. 0 imo 1 ) を用い、 実施例 1 の u) と同様にして標記化合物を 得た。 収量 3 1. 7 m g (収率 9 0. 3 %) 。
f ) シ ク ロ - a l 】 e — い M e V a l 一 い L e u — L- ^ H O M e V a l - D- H m p - L- M e V a 1 - ,.- C h a - p-M e A 1 a - L-P r o) (化合物 3 )
H C 】 ' H — L- a l 1 e - L- M e V a 1 - L- L e u - L ^ H 0 M e V a 1 - D- H m p - ,.- M e V a 1 - L- C h a - E.M e A l a - i-P r o - OH ( 2 5. 0 m g . 2 1. l /zm o l ) 、 D I E A ( 7. 3 / l 4 2. 2 / m o 1 ) の塩化メチレン （ 1 0. 6 m l ) 溶液、 P y B r o P ( 4 9. 2 m g 1 0 5. 5 , m o 1 ) . D I E A ( 1 8. 4 // 1 1 0 5 . 5 ; m o 】 ） の塩化メ チ レ ン
( 1 0. 6 m l ) 溶液を用い、 実施例 1の V ) と同様にして標記化合物 を得た。 収量 6. 811 8 (収率 2 8. 6 %) 。
標記化合物の理化学的性質を示す。
! H - N R ( C D C 1 . 2 7 0 MH z ) : 68. 6 2 8. 5 5. 7. 9 2 7. 8 7 7. 7 5 (計 3 H N H ) 5. 8 2 5. 4 4 5. 2 0 5. 0 2 - 4. 8 6 4. 6 7 4. 5 6 4. 2 0 4. 0 3 3. 3 7 (計 1 0 3. 2 9 3. 2 8 3. 2 7 3. 2 5 3. 2 4 〔計 1 2 H N C H S ) 、 1 . 0 3 0. 7 6
( C H ) ほか。 実施例 4
シクロ a I 1 e -M e V a 1 - L e u / SHOM e V a 1 -Hrn p - -M e V a 1 -L-P F P h e -D-M e A 1 a P r o) (化合物 4 ) の合成。
a ) B o c - L-p F P h e -D-M e A 1 a— - P r o— O P a c B o c— p F P h e— OH ( 1 0 0 mg 0. 3 5 3 mm o 1 ) H C 1 - H - n-M e A l a - L- P r o - O P a c ( 1 0 5 m g G . 2 9 4 mm o l ) 、 P y B r o P ( 1 6 5 m g 0. 3 5 3 mm o l ) , D I E A ( 1 7 9 z 1. 0 3 mmo l ) を用い、 実施 例 】 の d ) と同様にして標記化合物を得た。 収量 1 5 3 m g (収率 8 9. 2 %)
b ) H C 1 - H -p F P h e— D— M e A 1 a - P r o— O P a c B o c - p F P h e -D-M e A 1 a—L-P r o— O P a c ( 1 4 0 m g 0. 2 4 0 mm o 1 ) 4. 0 N塩化水素/ジォキサン溶液 ( 2. 4 m l ) を用い、 実施例 1 の e ) と同様にして檫記化合物を得た, 収量 1 2 0 m g '(収率 9 6. 8 %)
c ) B o c — L- a I 1 e — L- e V a 1 — L- L e u — ,.- ^ H 0 M e V a 1 — D— H m p — M e V a 1 — p F P h e — D— M e A 】 a— P r o— O P a c
B o c - . - a I 1 e - L-M e V a 1 - L-L e u - L-^ HOM e V 1 - D-Hm p - L-M e V a 1 - OH ( 3 δ . O mg 4 3. ) m m o \ ) . H C 1 - H - L- p F P h e - D-M e A l a - P r o — O P a c ( 3 3. 6 m g 6 4. 6 /z m o l ) 、 H O O B t ( 8. 了 m g 6 4. 6 m o 1 ) 、 水溶性カルボジイ ミ ド （ 1 i . 4 1 6 4. 6 fi m o 1 ) を用い、 実施例 1の s ) と同様にして標記化合物を得た。 収 量 4 8. 8 m g (収率 8 8. 7 %)
d ) B o c - L- a I 1 e — L- M e V a 1 ~ L- L e u - U- /5 H 0 M e V a 1 - D- H m p - M e V a 1 - i.- p F P h e -
Figure imgf000038_0001
B o c a I 1 e - e V a 1 - - L e u - - ^ H 0 M e V a 1 — D - H m p— i. -M e V a 1 - P F P h e— D-M e A 1 a— P r o― 0 P a c ( 4 5. 3 m g 3 5 . 4 m o 1 ) 9 0 %酢酸水溶液 ( 1. 7 π I ) 、 亜鉛末 （ 9 2 0 m g 1 4. l mmo l ) を用い、 実 施例 1の t ) と同様にして標記化合物を得た。 収量 4 7 , 2 m g
e ) H C 1 · H - L- a I l e — M e V a l - L e u — — / S H O M e V a 1 — H m p — - M e V a 1 p F P h e -
Figure imgf000038_0002
B o c - , . a I 1 e M e V a 1 L e u— -/S HOM e V a 1 -； -Hm p - L-M e V a 1 - L- P F P h e - -M e A 1 a— P r o— O H ( 4 4. 0 m g 3 7. 9 βπι ο 1 ) . ト リフルォロ酢酸 （ 5 8 4 u i 、 7. 5 8 m m o 1 ) . 4 . O N塩化水素 ジォキサ ン溶液 ( 1 8. 9 1 7 5. 8 mo l ) を用い、 実施例 1 の u ) と同様に して標記化合物を得た。 収量 3 4. 9111 $ (収率 9 6. 1 %) 。
f ) シ ク ロ （ r- a l 1 e - L- e V a i — L e u 一 L- /S H O M e V a 1 H m p — - M e V a 1 — p F P h e — D-M e A 1 a - L-P r o) (化合物 4 )
H C 1 - H - a I 1 e - M e V a 1 L e u - - S H OM e V a 1 D- H m p M e V a 1 - p F P h e — D-M e A l a— P r o— OH ( 2 8. 0 mg 2 5. 5 /zm o l ) 、 D I E A ( 8. 9 1 5 1. 1 m o 1 ) の塩化メ チレン （ 1 2. 8 m 1 ) 溶液、 P y B r o P ( 5 9. 4 m g 1 2 8 〃m o l ) 、 D I E A ( 2 2. 2 a \、 1 2 8 m o 1 ) の塩化メチレン （ 1 2. 8 m l ) 溶液を用い、 実施例 1 の V ) と同様にして標記化合物を得た。 収量 7. 9 4 m g (収率 2 9. 8
標記化合物の理化学的性質を示す。
: H - NMR (C D C 1 a , 2 7 0 MH z ) : (5 8. 6 5 7. 9 8
7 6 6 (計 3 H NH) 、 7. .0 9 ~ 7. 0 5 (計 4 H、 芳香族 H) 5 8 4 5. 3 1 5 1 9 4. 9 7 4. 8 8 4. 7 3 4 5 7 4. 1 了 、 4. 0 4 3. 4 4 (計 1 0 H) 3. 3 3 3 3 2 3. 1 9 2. 9 4 (計 1 2 Η ιヽ 7 C H8 ) 、 1. 0 7 0 7 3 (CHS ) ほ力、。 実施例 5
シクロ - a I 1 e - L-M e V a 1 L-L e u -^HOM e V a 1 — D-Hm p - L-M e V 1 — L- L e u D-M e A 1 a P r o) (化 合物 5 ) の合成。 a ) B o c - L-L e u - D-M e A l a — i.-P r o - O P a c
B o c -L-L e u - O H - H 2 0( 9 1. 4 m g 0. 3 6 7 mm o 1 )■ H C 1 - H - o-M e A l a - L- P r o - 0 P a c ( 1 0 0 m g
0. 2 8 2 mm o l )、 P y B r o P ( 1 7 1 m g 0. 3 6 7 mm o l )、 D I E A ( 1 9 7 1. 1 3 mm o 1 ) を用い、 実施例 1の d ) と 同様にして標記化合物を得た。 収量 1 2 4 m g (収率 8 2. 7 %)
b ) H C 1 · H- L-L e u -- D-M e A l a— P r o— O P a c
B o c— L e u— D-M e A l a— P r o— O P a c ( 1 0 O m g 0. 1 8 8 mm o 1 ) 4. 0 N塩化水素 Zジォキサン溶液 （ 1. 8 8 m l ) を用い、 実施例 1の e ) と同様にして標記化合物を得た。 収量 8 0. 4 m g (収率 9 1. 4 %)
c ) B o c — い a I l e — L- M e V a l - L- L e u — L- yS H O M e V a 1 一 D- H m p - M e V a L e u —
Figure imgf000040_0001
B o c - - a I 1 e—し- M e V a し— L e u— 3 H〇M e V a 1 - o-Hm p - L.M e V 1 - OH ( 4 0. 0 m g 4 9. 2 〃m o l ) 、 H C I * H— - L e u— D-M e A l a— - P r o - O P a c ( 3 4. 6 m g、 7 3. 8 m o l ) 、 H O〇 B t ( 1 2. O m g、 7 3 . 8 〃m o l ) 、 水溶性カルボジイ ミ ド （ 1 3. 1 7 3. 8 ^ m o l ) を用い、 実施例 1の s ) と同様にして檩記化合物を得た。 収量 3 3. 5 m g (収率 5 5. 5 %) 。
d ) B o c — a I 1 e - L- M e V a 1 — - L e u — L. yS H O M e V a 1 - D- H m p - M e V 1 — L e u — D-M e A 1 a—し- P r o— OH
B o c— a I 1 e— M e V a l — - L e u— HOM e V a 1 — D-Hm p — L-M e V a 1 — L- L e u — D-M e A l a — P r o — 0 P a c ( 3 0. 0 m g、 2 4. 4 /z m o l ) 、 9 0 %酢酸水溶液 ( 1. 5 m I ) 、 亜鉛末 （ 3 5 0 m g、 4. 8 8 m m o 1 ) を用い、 実 施例 1の t ) と同様にして標記化合物を得た。 収量 2 5. 1 m g。
e ) H C 1 · H - L- a I l e 一 し一 M e V a l 一 し一 L e u — ,.- /? H 0 M e V a I 一 D- H m p — い M e V a 1 一 し— L e u — p-M e A 〗 a—し- P r o— OH
B o c - a I 1 e - L-M e V a 1 —し- L e u—し—^ HOM e V a 1 - D-Hmp - L-M e V a 1 - L- L e u - - e A 1 a—し一 P r o一 OH ( 2 5. 0 m g、 2 2. 5 ^ m o 1 ) > ト リフルォロ酢酸 （ 3 4 7 μ 1 、 4. 5 0 mm o 1 ) , 4. 0 N塩化水素ノジォキサン溶液 （ 8. 5 1 、 3 3. 8 m o 1 ) を用い、 実施例 1の u) と同様にして標記化合物を 得た。 収量 2 1 . 2 mg (収率 9 3. 2 。
f ) シ ク ロ （ い a I 1 e — い. M e V a 1 — - - L e u — L- 3 H O M e V a 1 - D- H m p - L- M e V a 1 一 い L e u — n-M e A l a - L-P r o) (化合物 5 )
H C 1 · H - L- a I 1 e - L- M e V a L e u - L- S H O M e V a 1 - D- H m p - L- e V a 1 一 い L e u - -U e A I a - L-P r o - OH ( 1 9. 0 m g、 1 8. 2 〃m o l ) 、 D I E A ( 6. 3 ^ 1、 3 6. 4 〃 m o 1 )の塩化メ チレン（ 9. 1 ml) 溶液、 P y B r o P ( 4 2. 4 m g、 9 0. 9 m o l ) 、 D I E A ( 1 5. 8 し 9 0. 9 m o 1 ) の塩化メチレン （ 9. 1 m l ) 溶 液を用い、 実施例 1の V ) と同様にして標記化合物を得た。 収量 7. 1 m g (収率 3 9. 4 %) 。
標記化合物の理化学的性質を示す。
Ή - NMR (C D C l a 2 7 0 MH z ) : 5 8. 6 0、 8. 5 3、 7. 8 8、 7. 7 6、 7. 6 9 (計 3 H、 NH) 、 5. 7 7、 5. 2 2、 4. 9 8 4. 8 0 4. 6 7 4. 5 6 4. 0 0 (計 1 1 H：) 、 3. 3 8 3. 3 1 3. 2 9 3. 2 5 3. 2 4 3. 1 0 (言十 1 2 H N C H8 ) 1. 1 6 0. 7 6 (C H s ) ほか。 実施例 6
シクロ - a l 1 e— M e V a l L e u— - /SHOM e V a 1 - D-Hm p - L-M e V a l -L-C h a -L-M e P h e - L P r o) (化 合物 6 ) の合成。
a ) B o c - L-C h a - L-M e P h e -L-P r o -O P a c
B o c — :.- C h a—〇 H ( 1 0 9 m g 0. 4 0 4 m m o 1 ) . H C 1 - Η - ι.-M e P h e - L- P r o - O P a c ( 1 5 0 m g 0 . 3 3 6 mm o l ) 、 P y B r o P ( 1 8 8 m g , 0. 4 0 4 mm o l ) . D I E A ( 2 0 5 /z K 1. 1 8 mm o l ) を用い、 実施 例 1 の d ) と同様にして標記化合物を得た。 収量 2 0 1 m g (収率
9 0. 3 %)
b) HC 1 · Η— C h a - - M e P h e— L-Ρ Γ Ο O F a c
B o c - L- C h a -L-M e P h e -L-P r o -O P a c ( 1 8 0 m g 0. 2 7 2 mm o 1 ) . 4. 0 N塩化水素 ジォキサン溶液 （ 2. 7 2 m l ) を用い、 実施例 1 の e ) と同様にして標記化合物を得た。 収量
1 0 3 m g (収率 6 3. 2 %) 。
c ) B o c _ . a i 1 e — i - M e- V 1 — L e u —. - ^ H 0 M e V a 1 - D- H m p - L- M e V a 1 - L- C h a - - M e P h e P r o— O P a c
B o c - L- a I 1 e— M e V a 1 — 一 L e u— L ^ H 0 M e V a 1 -D-Hmp - L-M e V a l -OH ( 4 0. 0 mg 4 9. 2 /zm o 】 ） 、 H C 1 - H-L-C h a - t-Me P h e - L-P r o -O P a c ( 4 4. 2 m g 7 3. 8 u m o ) ) .HO O B t ( 9. 9 m g 7 3. 8 u m o 1 ). 水溶性カルボジイ ミ ド （ 1 3. Q u i . 7 3. 8 m o 1 ) を用い、 実 施例 1 の s ) と同様にして標記化合物を得た。 収虽 4 5. 9 m g (収率
6 8. 8 %) c
d B o c — a l l e M e V a l — L e u — .- 3 H 0 M e V a 1 H m p M e V a 1 - C h a -
Figure imgf000043_0001
B o c - L - a I 1 e - M e V a 1 - L e u— — HOM e V a 1 — p- H m p - L- M e V a 1 - L- C h a - M e P h e — P r o ― 0 P a c ( 4 2. O m g 3 1 . 0 / m o 】 ） 、 9 0 %酢酸水溶液 ( 2. 0 m l ) , 亜鉛末 （ 4 0 2 mg 6. 】 9 mm o 1 ) を用い、 実 施例 1 の t ) と同様にして標記化合物を得た。 収量 4 6. 1 m g
e ) H C 1 - H - L - a I l e - i.- M e V a l - L- L e u - — S H O M e V a 1 - D- H m p - L- M e V a 1 C h a —
Figure imgf000043_0002
B o c - a 1 1 e— - M e V a 1 L e u— .— ^ HOM e V a 1 - D Hm p - L-M e V a 1 — C h a— - M e P h e P r o—〇H ( 4 6. 0 m g 3 7. 】 m o l ) 、 ト リフルォロ酢酸 （ 5 7 0 〃 1
7. 4 2 mm o l ) 、 4. 0 N塩化水素/ジォキサン溶液（ I 4. 0 1 5 5. 7 m o 1 ) を用い、 実施例 1の u) と同様にして標記化合物を 得た。 収量 4 3. 5 m g (収率 1 0 0 %) 。
f ) シ ク ロ （ い a l 1 e - L- M e V a 1 - L- L e u - ■.- 5 H 0 M e V a 1 — D- H m p — M e V a 1 - L- C h a - L-M e P h e - P r o) (化合物 6 )
H C 1 · H - L- a I 1 e - L- M e V a 1 - L- L e u - L- yS H O M e V a 1 — D- H m p — 一 M e V a 1 - ,- C h a - L- e P h e - L-P r o - OH ( 2 5. 0 m g. 2 1. 3 / m o,l ) 、 D I E A ( 7. 4〃 1 2. 5〃m o 】 ） の塩化メ チレン （ 1 0. 5 m 1 ) 溶液、 P y B r o P (4 9. 7 m g 1 0 6. 5 ^m o l ) 、 D I E A ( 1 8 . 5 1 s 1 0 6 . 5 m o l ) の塩ィヒ メ チ レ ン
( 1 0. 5 m l ) 溶液を用い、 実施例 1の V ) と同様にして標記化合物 を得た。 収量 5. 7111 (収率 2 3. 9 %) 。
標記化合物の理化学的性寧を示す。
'Η— NMR (C D C " 2 7 0 MH z ) ： d 8. 6 8 7. 9 5. 7. 8 8 7. 6 2 (計 3 H NH；) 、 7. 3 2 7. 2 9 7. 1 7 7. 1 5 (計 5 H、 芳香族 H：) 、 5. 7 9 5. 7 2 5. 3 4 5 . 2 5 — 4 . 8 1 4 . 5 1 4 . 2 3 3 . 9 8 3 . 3 8
(t 1 1 H) 3. 2 9 3. 2 7 3. 2 5 3. 2 0 3. 1 6 3. 1 3 (計 1 2 H N C Η3 ) 1. 0 8 0. 8 0 (C Η 3 ) ほか c 実施例 Ί
シクロ - a I 1 e - L-M e V a 1 — - L e u— -/ SHOM e V a 1 - D- H m p - L-M e V a 1 - L- S e r ( B z 1 ) - D- M e A 1 a — L-P r o) (化合物 7 ) の合成。
a ) B o c - L-S e r (B z l ) 一 D-M e A l a— - P r o—〇 P a c B o c — S e r ( B z l ) — O H ( 1 0 6 m g 0. 3 6 0 mm o l ) 、 H C 1 · Η - D-M e A l a— - P r o— O P a c ( 1 0 6 m g 0. 3 0 0 mmo 】） 、 P y B r o P ( 2 0 9 m g 0. 4 5 0 mm o 1 ) , D I E A ( 2 0 9 1. 2 0 mmo l ) を用い、 実施 例 1 の d ) と同様にして標記化合物を得た。 収量 1 6 3 m g (収率 9 1. 4 %) 。
b ) H C 1 · H- L- S e r (B z l ) — D-M e A l a— P r o— 0 P a c
B o c - S e r (B z l ) — D— M e A l a - F r o—〇 P a c ( 1 5 0 mg 0 , 2 5 2 mm o 1 ) . 4. 0 N塩化水素 Zジォキサン 溶液 （2. 5 2 m l ) を用い、 実施例 1の e ) と同様にして標記化合物 を得た。 収量丄 2 8 m g (収率 9 5. 4 %) c
c ) B o c L- a I 1 e - L - M e V a 1 — - L e u — /3HOMe V a l— - Ηφρ - Me V a l— L-S e r (B z 1 ) - M e A l a -P r o-OP a c
B o c - a I 1 e -M e V a 1 L e u— - SHOMe V a 1 - D-Hmp - L-Me V a l -OH (5 0. 0 mg 6 1. 5 m o 1 ) , HC 1 - H- L-S e r (B z 1 ) -D-M e A 1 a - i. - P r o -O P a c ( 9. 0 mg 9 2. 2 mo l ) 、 HO〇 B t ( 1 2. 5 mg 9 2. 2 ^ m o 1 ) , 水溶性カルボジイ ミ ド （ 1 6. 3 ^ 9 2. 2 ^mo 1 ) を用い、 実施例 1の s ) と同様にして標記化合物を得た。 収 量 6 1. 2 m g (収率 7 7. 1 %)
d ) B o c L- a I 1 e L- M e V a 1 — L- L e u — L-zSHOMe V a 1— D— Hmp— - Me V a 1 S e r (B z 1 )
Figure imgf000045_0001
B o c - a I 1 e - L-M e V a l -L e u--.- 3H0Me V a 1 - u-Hmp - L-M e V a 1 -L- S e r ( B z 1 ) - D- M e A 1 a -
P r o— OP a c (5 0. 0 mg 3 8. 7〃mo l ) 、 9 0 %酢酸 水溶液 （ 2. 0 m 1 ) 、 亜鉛末 （5 0 3 mg 7. 7 4 mm o l ) を用 い、 実施例 1の t ) と同様にして標記化合物を得た。 収量 4 5. 0 m g c e ) H C 1 · Η a l l e M e V a l L e u — -/3 HOM e V a 1 — Hmp Me V a 1— S e r (B z 1 ) ― -M e A l a -P r o-OH B o c - L - a I 1 e - L M e V a 1 -- L L e u - L 3 H 0M e V a 1 - D- H m p - L. M e V a 1 - L- S e r ( B z 1 ) - D- M e A 1 a - ·- P r o —〇H ( 4 3. O m g 3 6. Ί τη ο 1 ) . トリフルォロ酢 酸 （ 5 6 0 1 7. 3 4 m m 0 1 ) . 4. O N塩化水素 Zジォキサン 溶液 （ 1 3. Ί \ . 5 5. 1 m 0 1 ) を用い、 実施例 1 の u ) と同 様にして標記化合物を得た。 収量 3 4 . 0 m g (収率 8 2. 8 %)
f ) シ ク ロ （ い a I. 1 e — い M e V a 1 L e u — ..^ H OM e V a 1 -D-Hm p -L- e V a 1 - S e r (B z 1 ) 一 D-M e A 1 a - L P r o ) (化合物 7 )
H C 1 · H - L. a I 1 e - L- M e V a 1 - ,.- L e u -- ^ H OM e V a ! — c— Hm p — M e V a l — L - S e r (B z l ) ― D-M e A l a - L- P r o - O H ( 3 0. O m g 2 7. l 〃m o l ) 、 D I E A ( 9 . 4 1 5 4. 1 / m o 1 ) の塩化メチレン （ 1 3. 5 m 1 ) 溶液、 P y B r o P ( 6 2. 9 m g 1 3 5. 3 m o l ) 、 D I E A ( 2 3. 5 1 1 3 5 z m o l ) の塩化メチレン （ 1 3 . 5 m 1 ) 溶液を用い、 実施例 1の V ) と同様にして標記化合物を得た。 収 量 1 2. 9 m g (収率 4 5. 2 %)
標記化合物の理化学的性質を示す。 5 34 1 H N R ( C D C 1 3 . 2 7 0 MH z ) : 5 8 . 4 7 7. 8 6 7. 7 6 (計 3 H NH) 7. 3 2 7. 3 0 (計 5 H、 芳香族 H)
5 7 8 5 . 4 6 5 . 4 0 5 2 1 . 5 , 0 6 . 4
4 7 2 - 4 . 4 8 4 . 1 8 4 . 0 5 3 . 9 4 , 3
3 4 6 3 . 3 8 〔計 1 5 H) 3 2 9 , 3 2 7 . 3
Figure imgf000046_0001
3 2 3 (計 1 2 H N C H s ) 1 4 0 ~ 1 2 6 0 . 9 9 0 7 7 ( C H 8 ) ほカヽ。 実施例 8
シクロ a l 1 e -,.-M e V a l -L-L e u -L- 3 H OM e V a 1 ― Hmp - M e V a 1 -L-C h a -D-M e V a 1 P r o ) (化 合物 8 ) の合成。
a ) B o c - L-C h a -D-M e V a 1 P r o - 0 P a c
B o c -L- C h a -- O H ( 7 4. O m g 0. 2 7 2 m m o 1 ) , H C l ' H - M e V a l — P r o - O P a c ( 8 0. 0 m g 0 . 2 0 9 mm o l ) , P y B r o P ( 1 2 7 m g . 0 . 2 7 2 mm o 1 ) D I E A ( 1 4 6 // 1 0. 8 3 6 mm o 1 ) を用い、 実 施例 1 の d) と同様にして檩記化合物を得た。 収量 1 0 7 m g (収率 8 5. 6 %)
b ) II C 1 - H- L-C h a - D-M e V a 1 - L-P r o - O P a c
B o c - L-C h a - D-M e A 1 a - P r o— O P a c ( 1 0 0 m g 0 . 1 6 7 mm o l ) 、 ト リ フルォロ酢酸 （ 5 1 5 /i l 6 . 6 8 m in o l ) 、 4 . O N塩化水素/ジォキサン溶液 （ 1 2 5 /z l 0. 5 0 1 mm o 1 ) を用い、 実施例 1の u) と同様にして標記化合物 を得た。 収量 7 5. 1 m g (収率 8 4. 4 %)
c B o c — a l 1 e — L- M e V a 1 - ^- L e u - L- /3 H O M e V a 1 D- H m p - - M e V a 1 C h a — D M e V a l P r o— O P a c
B o c - L - a I 1 e - . -M e V a 1 -L-L e u -L-^ H OM e V a 1 ― Hm p - 一 M e V a 1 — OH ( 2 0. 0 m g 2 4. 6 m o l ) 、 H C l ' H— C h a— D-M e V a l— - P r o—〇 P a c ( 1 9. 8 m g 3 7 . O ^ m o l ) , H O O B t ( 6 . 2 m g 3 7 . 0 〃 m o 1 ) 、 水溶性カルボジイ ミ ド （ 6. 6 μ 1 3 7. 0 m ο 1 ) を用い、 実施例 1の s ) と同様にして標記化合物を得た。 収量 2 1. 6 m g (収率 6 7. 9 %) 。
d ) B o c — L- a I 1 e — e V a 1 — :■- L e u — L- /S H 0 M e V a 1 — D— H m p i- M e V a 1 — L- C h a - 。- M e V a l —し一 P r o— OH
B o c - L - a I 1 e -- L-M e V a 1 - L e u yS H OM e V a 1 - D- H m p - .. M e V a 1 C h a — D— M e V a 1 P r o—
0 P a c ( 3 6. 2 m g 2 7. 9 m o 1 ) . 9 0 %酔酸水溶液 ( 1. 4 m I ) 、 亜鉛末 （ 3 6 6 m g 5. 6 0 mm o l ) を用い、 実 施例 1の t ) と同様にして檩記化合物を得た。 収量 4 0. 7 m g
e ) H C 1 - H - L- a I l e - L- e V a l - L- L e u - L- y3 H 0 M e V a 1 - 3- H m p ~ L- M e V a 1 - L- C h a - — M e V a 1 —し— P r o— 0 H
B o c - L - a I 1 e—い- M e V a 1 L-L e u - i-^ HOM e V a l - D-Hmp - L - e V a 1 — i. - C h a D-M e V a l - L-P r o - OH ( 3 7. 7 m g 3 2. 1 m o 1 ) トリフルォロ酢酸 （ 4 9 4 1 6. 4 1 mm o l )、 4. 0 N塩化水素ノジォキサン溶液（ 1 2. 0 〃 1 4 8. 1 m o 1 ) を用い、 実施例 1の u) と同様にして標記化合物を 得た。 収量 2 4. 8 m g (収率 8 6. 4 %) 。
f ) シ ク ロ ( L- a I 1 e - L- M e V 1 - L- L e u - ,- 5 H O M e V a 1 — D— H m p - - M e V a 1 - L- C h a -. D-M e V a 1 — L-P r ◦ ) (化合物 8 )
H C 1 - H - L- a I 1 e - L- M e V a 1 - L- L e u -
1 - ^ H 0 M e V a 1 - D- H m p - L- M e V a 1 - L- C h a - D-M e V a 1 —い P r o -〇 H ( 2 0. 0 m g 1 8. 0 〃m o l ) 、 D I E A ( 6. 3 μ 1 3 6. 0 m o 1 ) の塩化メチレン （ 9. 0 m 1 ) 溶液、 P y B r o P ( 4 2. 0 m g 8 9. 9 /zm o l ) 、 D I E A ( 1 5. 7 〃 1 、 8 9. 9 m o l ) の塩化メチレン （ 9. O m l ) 溶液を用い、 実施例 1 の V ) と同様にして標記化合物を得た c 収量 3. 9 m g (収率 2 0. 5 %) 。
標記化合物の理化学的性質を示す。
1 H - NMR ( C D C 1 3 . 2 7 0 MH z ) : 5 8. 7 0、 8. 0 2 , 7. 5 7 (計 3 H、 NH) 、 5. 8 0、 5. 4 4、 5. 2 9〜 5. 0 6 , 4 . 9 9 - 4 . 8 0、 4.. 4 9、 4. 3 1 、 4. 2 5 、 4 . 0 9 、 3. 3 8 ( I† 1 1 H ) > 3. 2 9、 3. 2 8、 3. 2 7、 3. 2 5、 3. 0 8 (計 1 2 H、 N C H3 ) 、 1 , 0 6〜 0. 7 6 (C H3 ) ほか c 実施例 9
シクロ - a I 1 e -L-M e V a 1 - L- L e u - L- /5 H 0 M e V 1 - D-Hmp - L-M e V a 1 - C h a— - M e S e r— P r o) (化 合物 9 ) の合成。
a ) B o c - L- C h a - D-M e S e r ( B z l ) —し— P r o — 0 P a c
B o c - L- C h a - OH ( 9 9. 6 m g、 0. 3 6 5 mm o 1 ) , H C 1 · Η— D— M e S e r (B z l ) 一 L— P r o— O P a c ( 1 4 0 m g、 0. 3 0 4 mm o 1 ) P y B r o P ( 1 4 2 m g、 0. 4 5 6 mm o l ) 、 D I E A ( 2 1 2 z l、 1. 2 2 mmo l ) を用い、 実施 例 1 の d ) と同様にして標記化合物を得た。 収量 1 6 6 m g (収率
8 0. 5 %) 。
b ) H C 1 - H- L- C h a -D-M e S e r (B z l ) — L- P r o—
0 P a c
B o c - L- C h a - D-M e S e r (B z l ) — L— P r o — O P a c ( 1 6 0 m g、 0. 2 3 5 mmo l ) 、 4. O N塩化水素ノジォキサン 溶液 （ 2. 9 4 m 1〕 を用い、 実施例 1の e ) と同様にして標記化合物 を得た。 収量 1 3 2 m g (収率 9 1. 0
c ) B 0 c - L a I 1 e - L- M e V a 1 - L- L e u - ,.- 3 H 0 M e V a 1 ~ D - H m p - L- M e V a 1 - L- C h a - D - e S e r (B z l ) - P r o— O P a c
B o c - L a I 1 e - L-M e V a 1 — L e u— - SHOMe V a 1 - D-Hmp - L-Me V a l OH (6 0. 0 mg 7 3. 8 / m o 1 ) - H C 1 - H- L-C h a - D- e S e r (B z l ) P r o -〇P a c ( 6 7. 7 mg 0. 1 1 0 mm o 1 ) ^ H 00 B t ( 1 8. l mg 0. 1 1 0 m m o 1 ) 、 水溶性カ ルポジイ ミ ド （ 1 9. 5 1 0. 1 1 0 mm o 1 ) を用い、 実施例 1の s ) と同様にして標記化合物 を得た。 収量 8 1. 9 m g (収率 8 0. 7 %)
d ) B o c - L - a I 1 e - L- M e V a 1 - L - L e u - S H O M e V a 1 - D- H m p - L- M e V a 1 - L- C h a -
Figure imgf000050_0001
B o c - L - a I 1 e - L-M e V a 1 一 L e u— / SHOMe V a 1 - D-Hm p - L-M e V a 1 - L- C h a -D-M e S e r (B z l ) 一 . - P r o -OP a c ( 1 4 3 mg 0. 1 0 4mmo l ) 、 9 0 %酢酸 水溶液 （ 5. 0 m l ) . 亜鉛末 （ 1. 3 5 g 2 0. 8 mm o 1 ) を用 い、 実施例 1の t ) と同様にして標記化合物を得た。 収量 1 2 3 m g e ) H C 1 - H - L- a I 1 e — M e V a l — L e u — ·..- 3 H 0 M e V a 1 — D- H m p — M e V a 1 - L- C h a - D..M e S e r (B z l ) — - P r o - OH
B o c - L - a I 1 e— Me V a 1 L e u /SHOMe V a 1 - H m p - L M e V a 1 - L- C h a - u- M e S e r (B z l ) - L-P r o -OH (7 0. O mg 5 5. 7 ^ m o 1 ) ^ ト リフルォロ酢 酸 （ 8 5 5 μ 1 、 1 1. 1 mm ο 1 ) 、 . 0 Ν塩化水素ノジォキサン 溶液 〔 2 7. 8 1 、 0. I l l mm o 1 ) を用い、 実施例 1 の u ) と 同様にして檫記化合物を得た。 収量 5 1. 9111 § (収率7 8. 0 %) 。
f ) シ ク ロ （ L a l 1 e — M e V a l - L e u - S H 0 M e V a 1 - D- H m p - L- e V 1 — い C h a — -M e S e r (B z 1 -P r o)
H C 1 · H - a I l e - M e V a l - L e u - jS H O M e V a 1 - D- H m p - L- e V a 1 — い C h a — D—M e S e r (B z l ) - L— P r o— OH ( 4 8. 0 m g、 4 0. 2 u m o I . D I E A ( 1 . 0 し 8 0 , 5 fi m o 1 ) の塩化メチ レン （ 2 0. l m l ) 溶液、 P y B r o P ( 9 3. 7 m g、 0. 2 0 1 mm o l ) 、 D I E A ( 3 5. 0 0. 2 0 1 mm o 1 ) の塩化メ チレン （ 2 0. l m l ) 溶液を用い、 実施例 1の V ) と同様にして標記 化合物を得た。 収量 1 5. 7 m g (収率 3 4. 3 %) 。
標記化合物の理化学的性質を示す。
Ή- MR (C D C 1 3 . 2 7 0 MH z ) : 5 8. 5 5、 7. 9 0、 7. 6 8 (計 3 H、 NH：) 、 7. 3 2〜 7. 2 6 (計 5 H、 芳香族 H) 、 5. 8 1 、 5. 4 3、 5. 4 2、 5. 2 7— 5. 1 9、 5. 0 2〜 4 . 8 1 、 4. 6 8 、 4 . 5 5 、 4. 2 1 、 3. 9 9 、 3. 8 8 、 3. 3 7 (ti- 1 3 H) . 3. 3 0、 3. 2 9、 3. 2 6、 3. 2 5、 . 3 . 2 3 、 3 . 0 8 (計 j 2 H、 N C H s ) 、 1 . 0 3 〜 0. 7 6 (C H3 ) ほか。
g ) シ ク ロ （ 二- a l 1 e - M e V a l - L e u - - yS H O M e V 1 — D- H m p - い M e V a 1 — い C h a -M e S e r - i-P r o ) (化合物 9 )
シクロ （い a I 1 e - -M e V a 1 -L-L e u - ι- β H OM e V a 1 - D- H m p - L- M e V a 1 — C h a — D M e S e r ( B z 1 ) ― い P r o ) ( 1 1. 6 m g 1 0. 2 /z m o l ) のメ タ ノ ール溶液 ( 1. 5 m l ) にパラジウム一黒 （ 1 5 mg) を加え、 室温で水素ガス を 2時間、 3 0てで 1時間吹き込んだ。 触媒を濾去後、 減圧濃縮し、 残— 渣を調製用シリ力ゲル薄層ク口マトグラフィ 一 （クロ口ホルム一メタノ —ル 1 9 ： 1 により展開、 抽出） で精製し、 標記化合物を得た。 収量 8. 6 m g (収率 8 0. 5 %) 。
標記化合物の理化学的性質を示す。
1 H - M R ( C D C 1 3 . 2 7 0 MH z) : 5 8. 6 3 8. 5 6 7. 9 0 7. 7 6 (計 3 H NH：) 、 5. 8 1 5. 4 2 5. 2 8 5. 2 1 4. 9 8 4. 9 0 4. 7 0— 4. 5 6 4. 2 1 4. 1 0 4. 0 3 3. 3 7 (計 1 3 H) 、 3. 3 9 3. 2 9 3. 2 6 3. 2 5 3. 2 3 (計 1 2 H N C H 3 ) 、 1. 0 2 0. 7 6 (CHa ) ほか。 実施例 1 0
シクロ — a l 1 e— L-M e V a l — L e u— SH〇Me V a l - D- H m p - I.- M e V 1 - ,.- T y r ( B z 1 ) 一 D— M e A l a — L-P r o) (化合物 1 0 ) の合成。
a ) B o c - L- T y r ( B z l ) - c-M e A 1 a - L- P r o - 0 P a c
B o c —い T y r ( B z l ) 一 O H ( 6 8 0 m g 1 . 8 3 mm o 1 ) H C 1 · Η— D. M e A l a— P r o— O P a c ( 5 0 0 m g 1. 4 8 mm o l ) 、 P y B r o P ( 8 5 3 m g 1 , 8 3 mm o l ) 、 D I EA ( 9 8 1 l 5. 6 3 mmo l ) を用い、 実施 例 1 の d) と同様にして標記化合物を得た。 収量 8 2 7 m g (収率 8 7. 4 %)
b ) H C 1 · Η - Ty r (B z l ) ― Me A l a— ,.一 P r o - 0 P a c
B o c -：.- T y r ( B z 1 ) -M e A l a— P r o - OP a c ( 4 2 8 m g 0. 6 3 6 mm o 1 ) 4. 0 N塩化水素/ジォキサン 溶液 （ 6. 3 6 m 1 ) を用い、 実施例 1の e) と同様にして標記化合物 を得た。 収量 3 5 5 m g (ijZ率 9 1. 6
c ) B o c - L- a I 1 e - L- M e V a 1 - L- L e u — /SHOMe V a l— D— Hmp— - Me V a l - - Ty r (B z l ) -
Figure imgf000053_0001
B o c - a I 1 e - MeV a 1 -!. - L e u - i - ^ H 0 M e V a 1 - D-Hmp - L-M e V a 1一 OH (1 0 Omg 0. 1 2 3 mm o 1 ) . H C 1 · H - t-T y r (B z l ) -C-M e A l a— - P r o - OP a c ( 1 1 2 m g . 0. 1 8 4 mo l ) 、 H O O B t ( 3 0. l m g 0. 1 8 4 m m o 1 ) 、 水溶性カルポジイ ミ ド （ 3 2. 7 1 0. 1 8 4 mmo 1 ) を用い、 実施例 1の s ) と同様にして標記化合物 を得た。 収量 1 2 5 m g (収率 7 4. 3 %)
d ) B o c - L - a I 1 e - L- M e V a 1 - L- L e u - L-/ff HOMe V a l— D-Hmp - - Me V a l - Ty r (B z l ) -
Figure imgf000053_0002
B o c - - a I 1 e - L-M e V a 1— L e u— ? HOMe V a 1 - D-Hmp - L-M e V a 1 - L- T y r ( B z 1 ) ― M e A l a - ,.-P r o-OP a c (8 5. 0 mg 6 2. 1 z m o 1 ) 9 0 %酢酸 水溶液 （3. 0 m 1 ) 、 亜鉛末 （ 8 0 8 m g 1 2. 4mmo l ) を用 い、 実施例 1の t ) と同様にして標記化合物を得た。 収量 7 7. 6 m g c e ) H C 1 · H - L- a I 1 e — - M e V a l - L e u — - ROM e V 1 -„-Hm p -,.-M e V a 1 T y r (B z 1 ) 一
Figure imgf000054_0001
B o c ~ L - a I 1 e— - M e V a 1 L e u— L- ? HOM e V a 1 - D- H m p - L- M e V a 1 - L- T y r ( B z l ) - D- M e A 1 a - P r o— OH ( 7 7. 6 m g 6 2. l m o l ) 、 ト リフルォロ酢 酸 （ 2 2 0 / 1 2. 8 4 mm o 1 ) . 0 N塩化水素 Zジォキサン 溶液 〔 2 3. 3 1 9 3.. 2 wrn o 1 ) を用い、 実施例 1の u ) と同 様にして標記化合物を得た。 収量 7 0. 8111 § (収率9 6. 1 %) 。
f ) シ ク ロ （ i_- a I l e — L- M e V a l — L— L e u — - /S HOM e V a l — D-Hmp— M e V a l _L- T y r (B z l ) - D-M e A l - L-P r o ) (化合物 1 0 )
H C 1 · H - L- a I 1 e - i.- M e V a l - L- L e u - , -^ HOM e V a 1 -D-Hm p -L-M e V a 1 -L-T y r (B z l ) - D— M e A l a— - P r o— OH ( 7 0. 8 m g 5 9. Ί u m o I , D I E A ( 2 0 . 8 ^ 1 . 0 . 1 1 9 mm o l ) の塩化メ チレ ン (3 0. 0 m 1 ) 溶液、 P y B r o P ( 1 3 9 m g 0. 2 9 8 mm o 1 ), D I E A ( 5 2 . 0 0 2 9 8 mm o l ) の塩化メ チ レ ン ( 3 0. O ra l ) 溶液を用い、 実施例 1の V ) と同様にして標記化合物 を得た。 収量 2 8. O m g (収率 4 1. 5 %) 。
檫記化合物の理化学的性質を示す。
'H - NMR (C D C 1 3 2 7 0 MH z ) δ B . 6 5 8. 0 2 7. 7 2 (計 3 H NH；) 、 7. 5 3 7. 2 9 7. 0 3 (計 9 H 芳番族 H) 5. 8 3 5. 3 2 5. 2 0 4. 9 1 4. 6 9 4. 5 7 4. 2 5 4. 0 4 3. 4 3 (f 1 3 H) , 3. 3 2 3. 2 0 2. 9 7 2. 9 4 (計 1 2 H N C H 3 ) 、 1. 0 8 0. 7 4 (C Ha ) ほか。 実施例 1 1
シクロ a I 1 e - M e V a 1 — - L e u / S H OM e V a 1 - 3- H m p - L-M e V a 1 - ,- T y r (M e ) - D- M e A 1 a - P r o) (化合物 1 1 ) の合成。
a ) シ ク ロ （ レ a I 1 e - L- M e V a 1 - L- L e u - ,- /? H O M e V 1 — ,S- H m p — し- M e V a 1 — い T y r —
Figure imgf000055_0001
0. 6 9 (C HS ) ほか。
b ) シ ク ロ - a l l e — - M e V a l — L e u 一 ,.- ^ H 0 M e V a 1 D- H m ρ - M e V a 1 - ,. - T y r (M e ) -C-M e A 1 a -L-P r o ) (化合物 1 1 ) シクロ し— a I 1 e - L-M e V a 1 一 し- L e u— L— S H OM e V a 1 — D— Hm p— し- M e V a 1 — L- T y r - D- e A 1 a — い P r o ) ( 3. O mg、 2. 8 8 /zm o l ) のメ タノ ールーァセ トニ ト リノレ （ 1 : 9 ) ( Ι Ο Ο χζ Ι ) 溶液に、 D I E A ( 0 . 7 / 1 、 4. 0 4 m 0 1 ) 、 ト リ メ チルン リ ルジァゾメ タ ン （ 4. 9 】 、 4 3. 2 zm o 1 ) を加え、 室温で 8時間攪拌し、 減圧滂縮し、 残渣を調製用シ リ カゲル薄層クロマ トグラフ ィ ー （クロ口ホルム一メ タノール 1 9 ： 1 により展開、 抽出） で精製し、 標記化合物を得た。 収量 2. 1 m g (収 率 6 9. 1 。
標記化合物の理化学的性質を示す。
1 H - M R ( C D C 1 3 2 7 0 MH z ) : 5 8. 6 5、 8. 0 4. 7. 7 4 (計 3 H、 NH) 、 7. 0 4、 6. 9 0 (計 4 H、 芳香族 H) - 5. 8 3、 5. 3 1 、 5. 1 8、 4. 9 4、 4. 6 7、 4. 6 0、
4. 2 3、 4. 0 4、 3. 4 7、 3. 4 1 (If 1 3 H ) ^ 3. 8 2 ( 3 H、 〇 C H3 ) 、 3. 3 2、 3. 3 1、 3. 2 0、 2. 9 9 (計 1 2 H、 NC H3 ) 、 1. 0 7〜 0. 7 5 (CHa ) ほか。 実施例 1 2
シクロ （し- a I 1 e - L-M e V a 1 —し- L e u—し- /SHOM e V a 1 — D— Hm p - L-M e V a l — い T y r Cc- C e H ,■ - C H 2 ―) - D-M e A 1 a - 1.-P r o ) (化合物 1 2 ) の合成
a ) B o c - L-T y r (c-C e H , > - C H2 -) — OH
B o c— L-T y r - OH ( 5 0 0 m g、 2. 2 9 mm o l ) の DMF 溶液 （ 4. 6 m 1 ) に、 氷冷下、 6 0 %水素化ナト リ ウム （ 2 2 9 mg、
5. 7 3 mm 0 1 ) を加え、 水冷下、 1時間攒拌した後、 臭化シクロへ キシルメチル （ 3 1 7 // 1、 3. 4 4 mm 0 1 ) を加え、 氷冷下、 5時 間攪拌した。 減圧濃縮後、 1 0 %クェン酸水溶液で p H 4に調整、 酢酸 ェチルで抽出した。 これを飽和食塩水で洗净し、 硫酸マグネシウムで乾 燥後、 减圧濃縮し、 標記化合物を得た。 収量 2 6 9 m g (収率 3 7. 3 %)
b ) B o c - T y r (c- C 6 H C H 2 --) - D-M e A 1 a -
Figure imgf000057_0001
B o c - T y r (c-C.8 H , > - C H 2 - OH ( 1 3 8 m g 0 . 3 6 6 mm o l ) 、 H C l * H— :>-M e A l a — P r o — 0 P a c ( 1 0 0 m g> 0. 2 8 2 mm o 1 ) . P y B r o p ( 1 7 1 m g 0. 3 6 6 mm o l ) 、 D I E A ( 1 9 7 〃 l 1 . 1 3 mm o 】 ） を用い、 実施例 1の d) と同様にして標記化合物を得た。 収 量 1 3 6 m g (収率 7 1. 2 %) 。
c ) R C 1 · H - L- T y r (C-C 6 H - C H 2 -) -D-M e A 1 a - P r o - 0 P a c
B o c - L- T y r (c- C a H . ! - C H 2 ― ) - D- M e A 1 a - P r o— O P a c ( 1 3 6 mg 0. 1 9 8 mm o 1 ) 4. 0 N塩 化水素 Zジォキサン溶液 （し 9 8 m 1 ) を用い、 実施例 1の e ) と同 様にして標記化合物を得た。 収量 1 1 1 mg (収率 9 0. 0 %)
d ) B 0 c - L- a I 1 e - L- M e V a 1 一 ■ L e u — ,.- ^ H 0 M e V a 1 H m p — M e V a 1 - L- T y r (c-C B H : , - C H2 -) -D_M e A 1 a - L— P r o - O P a c
B o c— - a I 1 e Me V a 1 -L-L e u -L- 3H0 e V a 1 -D-Hm p -L..M e V a 1 -OH ( 3 0. 0 mg 3 6. 9 μ o I , H C 1 · Η 一 T y r (c- C Β H , , - C H 2 一） - D- M e A 1 a - P r o— O P a c ( 3 3. 9 mg 5 5. 3 ^mo l ) 、 HO O B t ( 9. 0 m g 5 5. 3 m o 1 )、水溶性カルポジイ ミ ド （ 9. 8 〃 1 5 5. 3 m o 1 ) を用い、 実施例 1の s ) と同様にして檫記化合物を 得た。 収量 4 6. 2 m g (収率 9 1. 2 %)
e ) B o c - L- a I l e M e V a l 一 L L e u 一 - /S HOM e V a l — D— Hmp M e V a l - L-T y r (c-C 9 H , ,
Figure imgf000058_0001
B o c - L - a I 1 e— M e V a 1 -. -L e u - L- β ROM e V a 1 — D Hm p— M e V a l. T y r ( c- C 6 H ·, , - C H 2 ―) - n-M e A l a - L-P r o - O P a c ( 4 3. 3 m g 3 1. 5 〃m o l ), 9 0 %酢酸水溶液 （ 1 . 0 m I ) 、 亜鉛末 （ 4 1 0 m g 6 . 3 1 ram o 1 ) を用い、 実施例 l o t ) と同様にして標記化合物を得た。 収 量 3 7. 4 m g
f ) H C 1 · H - L- a I 1 e - L- M e V a l - L- L e u - L-^H OM e V 1 - D-Hmp - L-M e V a 1 - L-T y r (c-C « H ·, - Hz -D-M e A 1 a -,.-P r o - OH
B o c - i.- a I 1 e - Me V a l — - L e u - -^ HOM e V a l Hm p— - M e V a l T y r (c- C e H , , - C H 2 -) - a-M e A l a— L P r o - OH ( 3 7. 4 m g 2 9. 8 〃m o l ) 、 トリフルォロ酢酸 （ 9 2. 0 1 1. 1 9 mm o l ) 、 4. 0 N塩化 水素/ジォキサン溶液 （ 1 1. 2 / し 4 4. を用い、 実 施例 Iの u ) と同様にして標記化合物を得た。 収量 2 8. 7 m g (収率 8 0. 8 %) 。
g ) シ ク ロ ( i.- a l 1 e — L- M e V a 1 — L- L e u ~ , S H O M e V a 1 H m p - M e V a 1 T y r (c-C β Η , !— C H2 —） 一 D-M e A l a— P r o) (化合物 1 2 ) H C 1 · H — a I 1 e - L- M e V a 1 - - L e u - /? HOM e V a l - Hm p— M e V a l - T y r (C-C e H , i - C H 2 ― ) - D-M e A l a - :.- P r o - O H ( 2 5 . O m g、 2 0. 9 〃m o l ) 、 D I E A ( 7. 3 1 、 4 1. 9 ^ m o l ) の塩 ィ匕メチレン （ 1 0. 5 m l ) 溶液、 P y B r o P ( 4 6. 8 m g、 0. 1 0 5 mm o l ) 、 D I E A ( 1 8. 3 ^ 0. 1 0 5 mm o l ) の 塩化メチレン （ 1 0. 5 m l ) 溶液を用い、 実施例 1の V ) と同様にし て檫記化合物を得た。 収量 1 2. 511 2 (収率5 2. 3 %) 。
標記化合物の理化学的性質を示す。
'H— NMR (C D C 1 3 、 2 7 0 MH z ) : 6 8 . 7 0、 8. 0 7、
7 7 8 (計 3 H、 NH：) 、 7. 0 5、 6. 8 5 (計 4 H、 芳香族 H) 、
0 8 5、 5. 3 0、 5 1 8 、 4. 9 6、 4. 6 8 、 4. 6 4、
4 5 8、 . 2 7、 4. 0 4、 3. 7 7、 3. 4 2 (計 1 3 H：) 、 3 3 2、 3. 1 8、 3. 0 2 (計 1 2 H、 N C H 3 ) 、 1 . 0 7〜 0 7 5 (C Hs ) ほ力、。 得られた化合物 1〜 1 2の元素分析値、 F A BMS、 アミ ノ酸分析の 結果及び生物学的性質は次のとおりである。
( 1 ) 元素分析値、 F A B M S、 ァミノ酸分析の結果
化合物 1〜 1 2の元素分析値、 F A BMS、 アミ ノ酸分析の結果を表 2に示した。 ァミ ノ酸分析は、 日本電子社製 J C L - 3 0 0を用いて、 ニンヒ ドリ ン反応により検出した。
2
a I 1 e. e
Figure imgf000060_0001
( 2 ) 生物学的性質
化合物 1 〜 1 2の真菌類に対する最少生育阻止濃度 （M I C、 g m l ) を表 3及び表 4に示した。 測定は、 サブローデキストロ一ス寒天 培地 （グルコース 2 WZV%、 ポリペプトン 1 WZV%、 寒天し 5 W κν ) を用いた寒天平板希釈法 （ 3 0 °C、 2 日間培養） により行い、 M I Cを求めた。 対照としてオーレォバシジン A (A b A) を用いた。 表 3 .
MI C (^g/ml)
試 験 菌 化^ ¾ 号
AbA 1 2 3 4 α
カンジダ ·アルビ力ンス 0.025 0.05 0.025 0.0125 0.10 0.10
TIMM0136
カンジダ-アルビカンス 0.025 0.05 0.025 0.025 0.05 0.05
TIMM0171
カンジダ'ケフィ一ル 0.39 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20
TIMM0301
カンジダ*グラブラータ 0,20 0,20 0.20 0.10 0.20 0.20
TIMM1062
クリブトコッカス ·ネオホル 0,78 3.12 1.56 0.10 3.12 0.39 マンス TIMM0354
ァスペルギルス 'フミガタス >25 12.5 6.25 3.12 12.5 25
TI 2766
表 4
Figure imgf000062_0001
化合物 1 5 1 0 1 2は、 5 6 2 5 g/m 1の濃度でァ スペルギルスに対して活性を示した。 化合物 3 5 9 1 2は、 クリ プトコッカスに対し、 0. 1 0〜 3 9 〃 gZm 1の濃度で活性を示 した。 特に、 化合物 3 1 2は、 ァスペルギルスに対して、 それぞれ、 3. 1 2 n g/m 1 1. 5 6 gZm 1の濃度で活性を示し、 更にク リプトコッカスに対しても強い活性を示し、 ォ一レオバシジン Aよりも 強い活性を示した。
また、 化合物 1 1 2を各々 1 0 O m gZk gずつ I C R系マウスに 腹腔内投与したが、 何ら毒性を示さなかった。
以上のような生物学的性質から、 本発明の化合物は、 ク リブ卜コッカ ス症、 ァスペルギルス症等の各種真菌感染症の治療剤と して有用である ことが判った。 産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 カンジダばかりでなく、 ク リプトコッカス及びァ スペルギルスの少なく とも 1種に対しても優れた活性を示し、 広いスぺ ク トルの抗真菌剤として有用性が高い。

Claims

請 求 の 範 囲
1. —般式 （ 1 )
Figure imgf000064_0001
(1)
(式中、 A' 、 B' 、 F' 、 G' 、 H1 は、 同一若しくは異なって、 直 鎖状又は分枝状の炭素数 1〜6の低級アルキル基であり、 C' は、 直鎖 状若しくは分枝状の炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 炭素数 3〜 7の環 状アルキル基、 ベンジルォキシメチル基、 ベンジル基、 置換べンジル基、 フヱニル基又は置換フュニル基であり （ただし、前記置換ベンジル基、前 記置換フ ニル基は、 直鎖状又は分枝状の炭素数 1〜 6の低級アルコキ シ基、 炭素数 3〜 7の環状アルコキシ基、 ベンジルォキシ基及びハロゲ ンよりなる群から選択された少なく とも 1つで置換されたものである） 、 D1 は、 直鎖状若しくは分枝状の炭素数 1〜6の低級アルキル基、 ヒ ド 口キシメチル基又はべンジル基であり （ただし、 C' がべンジル基のと き、 D' は、 ベンジル基及びヒ ドロキンメチル基以外の基である） 、 E1 は、 直鎖状の炭索数 1〜5のアルキレン基であり、 I ' は、 水酸基 で置換された炭素数 1〜6の低級アルキル基である） で表されるオーレ ォバシジン類。
2. A' が、 (CHs ) 2 CH—又は CHa CH2 CH (CH3 ) 一で あり、 B ' 力く、 (CH3 ) CH—であり、
C ' 、 直鎖状若しくは分枝状の炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 炭索 数 3〜 7の環状アルキル基、 ベンジルォキンメチル基、 ベンジル基、 置 換ベンジル基、 フヱニル基又は g換フヱニル基であり （ただし、 前記置 換ベンジル基、 前記置換フエニル基は、 直鑣状又は分技状の炭素数 1〜 6の低級アルコキシ基、 炭素数 3〜 7の環状アルコキシ基、 ベンジルォ キシ基及びハロゲンよりなる群から選択された少なく とも 1つで置換さ れたものである） 、
D1 が、 直鎖状若しくは分枝状の炭素数 1〜6の低級アルキル基、 ヒ ド 口キシメチル基又はべンジル基であり （ただし、 C 1 がべンジル基のと き、 D' は、 ベンジル基及びヒ ドロキシメチル基以外の基である） 、 E ' 力く、 一 （CH2 ) 3 —であり、
F ' が、 （ C H 3 ) 2 C H—、 （ C H S ) 2 C H C H∑ —又は CH3 CH2 CH (CH3 ) -であり、
G1 力く、 （CHS ) CH—であり、
H 1 力 <、 （C H3 ) 2 C H—、 （C H 3 ) 2 C H C H 2 —又は CH3 ΟΗε CH (CH3 ) —であり、
I ' が、 (CHs ) 2 C (OH) —である請求の範囲第 1項記載のォ一 レ才ノくシジン類。
3. A1 力く、 (CHa ) s CH—又は CH3 CH2 CH (CH3 ) 一で あり、
Β' 力く、 (CHa ) CH—であり、
C1 力く、 CHs ―、 （CH3 ) CH―、 (CH3 ) CHCH2 ―、 CHs CH? CH CCHs ) 一、 シクロへキシルメチル基、 ベンジルォ キシメチル基、 ベンジル基又は置換べンジル基であり （ただし、 前記置 換ベンジル基は、 直鎖状又は分枝状の炭索数 1〜6の低級アルコキシ基、 炭素数 3〜 7の環状アルコキシ基、 ベンジルォキシ基及びハロゲンより なる群から選択された少なくとも 1つで置換されたものである） 、
D1 力、'、 CH3 一、 （CH3 ) 2 CH―、 CGH9 ) 2 CHCH2 一、
CHS CHZ CH (CH3 ) 一、 ヒ ドロキシメチル基又はべンジル基で あり （ただし、 C' がべンジル基のとき、 D' は、 ベンジル基及びヒ ド 口キシメチル基以外の基である） 、
E 1 が、 - CCHa ) 8 —であり、 - F 1 力く、 （C H3 ) 2 C H―、 （C H 3 ) 2 C H CH2 —又は CHs CH2 CH (CH3 ) —であり、
G1 が、 (CHs ) 2 CH—であり、
H ' 力く、 （C HS ) 2 C H—、 （C H3 ) 2 C H CH2 —又は CHs CH2 CH (CHs ) 一であり、
I ' が、 （CH3 ) 2 C (OH) —である請求の範囲第 2項記載のォ一 レ才ノくシジン類。
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