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WO1995016439A1 - Pansement adhesif pour l'administration transdermique d'un medicament - Google Patents

Pansement adhesif pour l'administration transdermique d'un medicament Download PDF

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Publication number
WO1995016439A1
WO1995016439A1 PCT/IB1994/000416 IB9400416W WO9516439A1 WO 1995016439 A1 WO1995016439 A1 WO 1995016439A1 IB 9400416 W IB9400416 W IB 9400416W WO 9516439 A1 WO9516439 A1 WO 9516439A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
membrane
dressing according
external stimulus
sensitive
effect
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/IB1994/000416
Other languages
English (en)
Inventor
Ary Saaman
Michael Graetzel
Patrick Poscio
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Westonbridge International Ltd
Original Assignee
Westonbridge International Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Westonbridge International Ltd filed Critical Westonbridge International Ltd
Priority to EP95901575A priority Critical patent/EP0734254A1/fr
Priority to AU10757/95A priority patent/AU688823B2/en
Priority to JP7516649A priority patent/JPH09510431A/ja
Priority to KR1019960703206A priority patent/KR960706332A/ko
Priority to US08/663,220 priority patent/US5750138A/en
Publication of WO1995016439A1 publication Critical patent/WO1995016439A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms

Definitions

  • the present invention relates to an adhesive bandage for deferred transdermal administration of a medicament, more commonly known as a patch, which generally comprises a reservoir or a matrix containing said medicament, as well as a strip of removable protection, this protection being intended to be removed just before applying the adhesive bandage to the patient's skin.
  • a patch which generally comprises a reservoir or a matrix containing said medicament, as well as a strip of removable protection, this protection being intended to be removed just before applying the adhesive bandage to the patient's skin.
  • Such a patch is well known and already used for the transdermal administration of various types of drugs such as nitroglycerin, entofenamate, estradiol, scopolamine, isorbide dinitrate, clonidine, fentanyl, nicotine, etc. from the article by Richard W. Baker in "Controlled release of biologically active agents", J. Wiley & Sons, New York (1987), p.239-45.
  • drugs such as nitroglycerin, entofenamate, estradiol, scopolamine, isorbide dinitrate, clonidine, fentanyl, nicotine, etc. from the article by Richard W. Baker in "Controlled release of biologically active agents", J. Wiley & Sons, New York (1987), p.239-45.
  • There are various types of such patches also as disclosed by the aforementioned document, which also highlights the advantages and disadvantages of this route of administration.
  • the administration of the medicament begins immediately after the protective strip has been removed and the patch stuck on the skin, the speed of administration being of course a function in particular of the structure and nature of the porous membrane and / or the support, as well as the drug to be administered.
  • the object of the present invention is to provide an adhesive dressing of the aforementioned type or patch, the administration of the medicament contained in this patch being deferred over time, for example from a few minutes or hours to several days.
  • the adhesive dressing for the transder ⁇ mic administration of a medicament comprises a reservoir or a matrix containing said medicament, and is characterized in that it comprises an impermeable membranous device in permanent contact or not with said reservoir or matrix, this device being produced in such a way that it becomes permeable in a delayed manner by modification of its physico-chemical structure under the effect of an external stimulus.
  • the waterproof membrane device can be formed directly from a membrane made of a compound which is itself sensitive to an external stimulus, or else can comprise a membrane made of a neutral, inert and porous material which contains a compound sensitive to a stimulus. outside; it may, for example, be an "off-on" type membrane which can then also be combined with a late layer, for example in the form of a gel.
  • the permeable membrane device can constitute a separate, independent element, which is intended to be brought into contact with the reservoir or the matrix in the service position, this reservoir or this matrix being able to be for example a patch of known type and commercially available.
  • the external stimulus it may be visible or UV light, heat, an electric field. or magnetic, of an electrical impulse, of an oxidizing or reducing gas or liquid, of the contacting of two substances, of direct contact with the skin (secreting sebaceous acid), etc.
  • a polymer having contraction / extension properties can be used for the production of the membrane thanks to its ionizable functional groups.
  • a polymer consisting, for example, of carboxylic groups has an extended structure at basic pH, due to the repulsion of the ionized groups. If we lower the pH, it will curl up because the groups are protonated. The pores of the support, previously blocked by the ionized polymer, then become accessible and the medicament can be delivered.
  • the membrane can also consist of a miscellar / vesicular layer. By changing the pH, the nature of the charge of the head group of the surfactant is varied. This then causes a change in electrostatic forces, and the vesicles are destroyed, making the membrane permeable.
  • the leading groups of surfactants used can be carboxylic, amino, pyridinium or sulfonic groups.
  • hydrogels containing ionizable groups is also possible. The presence of charged monomers greatly increases the swelling power of these hydrogels. When the ionizable groups are in the neutral form, the hydrogels cannot swell and are impermeable. By changing the pH, the groups ionize and the hydro ⁇ gels swell due to repulsive forces. The membrane then becomes permeable to the medicinal substance.
  • the principle consists in the use of a photo-induced proton emitter intended to create a significant modification of the pH in order to destroy the membrane of the administration system and allow delayed release of the drug that it contains.
  • a photo-induced proton emitter intended to create a significant modification of the pH in order to destroy the membrane of the administration system and allow delayed release of the drug that it contains.
  • Such a system must therefore include a photo-induced proton emitter, and a structure sensitive to pH.
  • Other functional groups such as carboxylic acids or amines exhibit similar effects in different pH ranges.
  • the wavelength of the light serving as a stimulus must correspond to the energy difference between the ground state and the excited state of the photosensitive compound, that is to say that the light stimulus must include at least one wavelength at which the photo-induced proton donor absorbs.
  • aryl alcohols involve a UV light range close to 330 to 450 nm and compounds of the coumarin class from 350 to 500 nm (blue light).
  • the structure sensitive to a change in pH it can be in micellar or vesicular form.
  • a surfactant molecule with a head functional group whose pKa falls in the pH range available for the photoinduced pH jump, the nature of the charge on the head group will change. This change in the electrostatic charge is normally sufficient to destroy the micelles, and thus make the membrane permeable.
  • Surfactants having ionic carboxylic, amino, pyridine, sulfonic or phosphate head groups fall into this category.
  • Another class of usable surfactants are betaines. It is also possible to use polymers which are only stable at neutral pH, the reduction in pH producing hydrolysis of the polymer and making the structure of the latter permeable.
  • the active membrane it is possible, for example, to use a support layer of an inorganic or organic polymer in contact with a photoinduced proton donor layer.
  • the pH-sensitive layer must therefore contain chemical groups which can be protonated or deprotonated by the photoinduced change in pH, in order to produce the desired modification of the permeability of the layer.
  • a solution in a volatile solvent of the photoinduced proton donor product can be deposited on the support layer, to form a layer thereof after evaporation of the solvent.
  • the number of layers will depend on the desired goal, that is to say on the desired delay time, thus of course on the concentration of the solution.
  • the thickness of a monomolecular layer will typically be from 20 to 40 ⁇ depending on the dimensions of the functional groups, for example of the aryl chain.
  • the photo ⁇ induced proton donor is integrated into the support membrane, for example by reacting this donor with functional groups in or on the surface of a support sensitive to the preexisting pH; alternatively, this pH-sensitive support can be formed simultaneously with the addition of the photoinduced proton donor.
  • this pH-sensitive support can be formed simultaneously with the addition of the photoinduced proton donor.
  • a mixture of a polymeric monomer and proton-donating compounds containing polymerizable groups such as acetylene or arylate groups
  • the pH-sensitive layer should preferably contain an ionizable group such as - NI-2 or -C ⁇ 2 ⁇ - After protonization, the hydrophobicity is modified, which tends to "tear" the layer, and its permeability to hydrophilic molecules increases to allow the release of the active principle.
  • pH-sensitive surfactants are stearic acid (-C0- 2), alkyl sulfates (-0-S020-) such as dodecyl sodium sulfate (SDS), bile salts such as cho- lates (-C02-) or primary, secondary or tertiary amines.
  • Such compounds could for example be incorporated into an inert matrix of polyvinyl chloride.
  • this matrix must not itself absorb light at the same wavelength as the photoin ⁇ duxed proton donor compound that it contains.
  • the kinetics of the autocatalytic reactions lends itself particularly well to the initiation of the opening of the membrane with delay effect: after a period of induction, the duration of which is adjustable by a judicious choice of the starting conditions, the rate of formation of the sti ⁇ mulus grows exponentially to reach its maximum after a well-defined period of time.
  • the combination of an "off-on" mem ⁇ brane is used, the pH permeability of which and a retard layer in contact therewith, for example in the form of a hydrogel, the opening of the membrane taking place under the effect of acidification by an autocatalytic process of this retarded layer.
  • the "off-on" membrane can be formed by a cellulose support on which is grafted an acrylic acid polymer; depending on the pH value, the polymer changes structure and either closes the pores of the support or not.
  • the delay layer it can be constituted by a hydrolysable ester, preferably in the form of a gel, for example a polyacrylamide gel.
  • the hydrolyzable ester can be a lactone of propionic or gluconic acid.
  • the delay effect is therefore obtained by the hydrolysis of this ester, which tends to acidify the "off-on" membrane in a controlled manner.
  • This process is autocatalytic, since it itself produces the protons necessary for said hydrolysis.
  • the primitive source of protons necessary to trigger the process it results from external stimuli, for example from contact with the reservoir or the matrix containing the drug to be administered.
  • Any redox system can be used, including a modification induced for example by chemical or electrochemical means leads to a change in the permeability or the state of aggregation.
  • a molecule comprising a redox head nucleus to which is linked a hydrophobic group ("tail") which allows the formation of micelles or aggregates.
  • the redox nucleus it is possible to use, for example, a quinone, a ferrocene, a 4,4'-bipyridine (viologene) or also an organometallic complex such as the complexes of 2,2'-bipyridine and of metals of group VIII.
  • the hydrophobic group it can consist of a long branched or unbranched alkyl chain, of a compound with an aromatic nucleus, or of any other suitable group.
  • FUTMAB ferrocenylundecyltetramethylammonium bromide
  • CMC critical micellar concentration
  • the CMC of the oxidized form (Fe (III)) is 6.10 -3 M -1 , that is to say su ⁇ higher than that of the reduced form.
  • the external stimulus for producing the desired redox modification can be constituted by an electrical contact of the sensitive redox molecule with an electrode, or by a redox-electrochemical reaction for example with a liquid oxidizing agent (for example H2O2) or dissolved in a solvent, or by means of an oxidizing gas, such as oxygen in the air.
  • a liquid oxidizing agent for example H2O2
  • an oxidizing gas such as oxygen in the air.
  • the duration of the desired delay effect can easily be adjusted as a function of the number of layers or of the thickness thereof. It is also possible to use a microporous support (for example made of polycarbonate or based on cellulose, etc.), the pores of which are filled with a compound sensitive to the redox equilibrium, so that a modification of this balance causes the destruction of this compound and the opening of the pores; in this case, the duration of the delay effect will also depend on the porosity of the support.
  • a microporous support for example made of polycarbonate or based on cellulose, etc.
  • the present invention can be applied, for example, to a patch intended to treat angina pectoris and therefore containing as active ingredient nitroglycerin, this basic patch being able to be similar to those already marketed.
  • this basic patch being able to be similar to those already marketed.
  • the patch will also be provided with an impermeable membrane, and for its use, the patch must be subjected to an external stimulus as described above, before or simultaneously with its placement on the patient's skin, in its position of active service. This stimulus will thus trigger a reaction which will preferably lead in 6 to 8 hours to the destruction of the sensitive membrane, or to the opening of the pores thereof, so the drug in the patch can be released and administered transdermally to the patient.
  • the duration of the delay effect which can be regulated in particular by the number of layers, the thickness of these, or the porosity of the support, will thus allow the patient to apply the patch in the evening before going to sleep, so that its action can start just before waking up the next morning.
  • a delay device has been produced according to the invention, in a separated form in the out-of-service position of the reservoir or of the matrix containing the drug to be administered transdermally, here nitroglycerin or trinitrine.
  • a transdermal device consists of an adhesive diffusion matrix (acrylic polymer, thickener, crosslinking agent) which contains tri ⁇ nitrine in its mass and of a flexible film support intended for the bonding of the adhesive (material thermoplastic coextruded polyethylene-polyvinylidene), the matrix being protected in the out-of-storage position by a polyvinyl silicone film.
  • This device is designed to transdermally release an average dose of 5 mg, respectively 10 mg, per 24 hours, and has an adhesive surface of 10 cm ⁇ , respectively 20 cm ⁇ , the matrix containing 40 mg, respectively. 80 mg trinitrine.
  • the delay device according to the invention consists for example of an “off-on” type membrane formed of a cellulose support on which a polymer is grafted acrylic, whose structure is sensitive to pH, this membrane being placed between a delay effect layer and an adhesive layer, these two layers being advantageously in the form of gels and protected in the storage out-of-service position each by a protective film appropriate type known.
  • the adhesive layer intended to come into contact in service position with the patient's skin is produced for example in an aqueous acrylic emulsion, such as that known under the brand "GELVA” (Multipolymer Emulsion RA-3011) from the company Monsanto (USA).
  • GELVA Multipolymer Emulsion RA-3011
  • the delay layer it can be formed from a polyacrylic gel containing in its mass a hydrolysable ester, such as a lactone of gluconic acid.
  • the patient will use, before bedtime, a trinitrin patch, such as those currently marketed or of another type, from which he will remove the film. protective and that it will have on the delay layer of the device according to the invention also previously rid of its protective film; the trinitrin patch-delay device assembly then sticks to the patient's skin after removing the protection from the adhesive layer of the delay device.
  • a trinitrin patch such as those currently marketed or of another type, from which he will remove the film. protective and that it will have on the delay layer of the device according to the invention also previously rid of its protective film; the trinitrin patch-delay device assembly then sticks to the patient's skin after removing the protection from the adhesive layer of the delay device.
  • the matrix formed of a gel contains approximately 5% of water, and will thus constitute a primary source of protons, the aqueous solution of trinitrine being indeed acidic (approx. pH 4). These protons will trigger the hydrolysis reaction of the lactone present in the delay layer, this reaction being then autocatalytic.
  • the delay layer will then gradually become acidified, and after approximately 6 to 8 hours, reach a pH of less than approximately 4.5, leading to the destruction of the structure of the acrylic polymer grafted on the mem ⁇ brane "off -on "and open the pores thereof, thus leaving the passage to trinitrin which will have diffused through the retard layer and will reach the patient's skin after passage of the adhesive layer.
  • the transdermal administration of the drug is carried out normally, that is to say in the same manner as with a known patch.
  • the start of this administration could be postponed voluntarily by 4 to 8 hours, preferably 6-8 hours, so that the effect of trinitrine can begin before the patient awakens.
  • an adhesive bandage according to the invention for transdermal administration with a delayed effect for example from 4 to 6 or 8 hours, d '' a sleeping pill, which could be useful for people who must avoid orally absorbing too high a dose of sleeping pill or for those who have a certain addiction to said sleeping pill whose effect is then insufficient over time, or an anti-inflammatory agent, for example for the treatment of polyarthritis.

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Abstract

Ce pansement adhésif pour l'administration transdermique différée d'un médicament comporte un réservoir ou une matrice contenant ledit médicament. Une membrane imperméable est disposée sur ledit réservoir ou matrice, cette membrane étant réalisée de telle sorte qu'elle devienne perméable de manière retardée par modification de sa structure physico-chimique sous l'effet d'un stimulus extérieur.

Description

Pansement adhésif pour l'administration transdermiσue d'un médicament
La présente invention se rapporte à un pansement adhé¬ sif pour l'administration transdermique différée d'un mé¬ dicament, plus couramment dénommé patch, qui comporte en général un réservoir ou une matrice contenant ledit médi¬ cament, ainsi qu'une bande de protection amovible, cette protection étant destinée à être enlevée juste avant de poser le pansement adhésif sur le peau du patient.
Un tel patch est bien connu et déjà utilisé pour l'ad¬ ministration transdermique de différents types de médica¬ ments tels que nitroglycérine, entofenamate, oestradiol, scopolamine, dinitrate d'isorbide, clonidine, fentanyl, nicotine, etc, comme cela ressort notamment de l'article de Richard W. Baker dans "Controlled release of biologi- cally active agents", J.Wiley & Sons, New-York (1987), p.239-45. Il existe divers types de tels patchs, également comme divulgué par le document précité, lequel met égale¬ ment en évidence les avantages et inconvénients de cette voie d'administration. En résumé, on peut les diviser en deux grandes catégories : (a) ceux qui présentent une chambre servant de réservoir au médicament, celui-ci étant libéré après enlèvement de la bande de protection avant de coller le patch sur la peau, soit directement soit à tra¬ vers une membrane microporeuse, et (b) ceux qui comportent une matrice poreuse, par exemple en caoutchouc silicone ou en un ester cellulosique, contenant le médicament qui dif¬ fusera dans la peau à partir de ce support une fois le patch en position de service. Bien entendu, d'autres va¬ riantes de ces patchs sont possibles, par exemple en com¬ binant les deux types principaux ci-dessus.
Avec les patchs connus actuellement, l'administration du médicament commence immédiatement après que la bande de protection a été enlevée et le patch collé sur la peau, la vitesse d'administration étant bien entendu fonction no¬ tamment de la structure et de la nature de la membrane po¬ reuse et/ou du support, ainsi que du médicament à adminis¬ trer.
Or, cette particularité se révèle être un inconvénient lorsque l'on souhaite que cette administration soit diffé¬ rée après la mise en place du patch. C'est par exemple le cas du traitement des angines de poitrine au moyen de ni¬ troglycérine. En effet, un élément important de ce traite¬ ment est de pouvoir administrer la nitroglycérine juste avant le réveil du patient pour prévenir les effets de l'angine de poitrine. Il est donc souhaitable en pratique de disposer d'un patch, dont l'effet est différé par exemple de 6 à 8 heures après son application.
Ainsi, le but de la présente invention consiste à fournir un pansement adhésif du type précité ou patch, dont l'administration du médicament contenu dans ce patch soit différée dans le temps, par exemple de quelques minutes ou heures à plusieurs jours.
Le pansement adhésif pour l'administration transder¬ mique d'un médicament, objet de cette invention et visant à atteindre le but précité, comporte un réservoir ou une matrice contenant ledit médicament, et est caractérisé en ce qu'il comporte un dispositif membraneux imperméable en contact permanent ou non avec ledit réservoir ou matrice, ce dispositif étant réalisé de telle sorte qu'il devienne perméable de manière retardée par modification de sa structure physico-chimique sous l'effet d'un stimulus ex¬ térieur.
Le dispositif membraneux imperméable peut être formé directement d'une membrane réalisée en un composé qui soit lui-même sensible à un stimulus extérieur, ou bien compor¬ ter une membrane en un matériau neutre, inerte et poreux qui contient un composé sensible à un stimulus extérieur; il peut s'agir par exemple d'une membrane de type "off-on" qui peut alors également être combinée avec une couche re¬ tard, par exemple sous la forme d'un gel.
D'autre part, selon une variante de l'invention, le dispositif membraneux permébable peut constituer un élément séparé, indépendant, qui est destiné à être mis en contact avec le réservoir ou la matrice en position de service, ce réservoir ou cette matrice pouvant être par exemple un patch de type connu et disponible commerciale¬ ment.
En ce qui concerne le matériau sensible à un stimulus extérieur, on entend ici tout composé ou mélange de compo¬ sés dont au moins une propriété physique ou chimique peut être modifiée sous l'effet d'un stimulus extérieur pour détruire partiellement ou complètement ou modifier sa structure, par exemple dont la structure physico-chimique est sensible au pH, à l'équilibre redox, à la force ionique, etc.
Quant au stimulus extérieur, il peut s'agir de la lu¬ mière visible ou UV, de la chaleur, d'un champ électrique ou magnétique, d'une impulsion électrique, d'un gaz ou li¬ quide oxydant ou réducteur, de la mise en contact de deux substances, du contact direct avec la peau (sécrétion li¬ pidique sébacée), etc.
A titre d'exemples, on mentionnera ci-après quelques principes utilisables pour réaliser la présente invention, plus particulièrement pour modifier la perméabilité ou l'état d'aggégation de la membrane, ainsi que des applica¬ tions pratiques de l'invention.
(1 ) Modification du pH et processus autocataly ique
Dans le cas d'une variation de pH, le principe consiste à émettre des protons pour pouvoir détruire la membrane. Cette membrane doit donc être constituée d'une structure sensible au pH.
On peut utiliser pour la réalisation de la membrane un polymère présentant des propriétés de contrac¬ tion/extension grâce à ses groupes fonctionnels ioni- sables. Un polymère constitué par exemple de groupes car- boxyliques a une structure étendue à pH basique, en raison de la répulsion des groupes ionisés. Si on diminue le pH, il se pelotonne parce que les groupes sont protonés. Les pores du support, obstrués au préalable par le polymère ionisé, deviennent alors accessibles et le médicament peut être délivré. La membrane peut aussi être constituée d'une couche miscellaire/vésicullaire. En changeant le pH, on fait varier la nature de la charge du groupe de tête du tensioactif. Cela provoque alors une modification des forces électrostatiques, et les vésicules sont détruites, rendant la membrane perméable. Les groupes de tête des tensioactifs utilisés peuvent être des groupes carboxy- liques, aminés, pyridinium ou sulfoniques. Enfin, l'utili¬ sation d'hydrogels contenant des groupes ionisables est également possible. La présence de monomères chargés aug¬ mente fortement le pouvoir de gonflement de ces hydrogels. Lorsque les groupes ionisables sont sous la forme neutre, les hydrogels ne peuvent pas gonfler et sont imperméables. En changeant le pH, les groupes s'ionisent et les hydro¬ gels gonflent en raison des forces de répulsion. La mem¬ brane devient alors perméable à la substance médicamen¬ teuse.
(1A) Modification de pH photo-induite
Le principe consiste en l'utilisation d'un émetteur de proton photo-induit destiné à créer une modification si¬ gnificative du pH en vue de détruire la membrane du sys¬ tème d'administration et permettre de manière différée la libération du médicament qu'il contient. Un tel système doit donc comporter un émetteur de proton photo-induit, et une structure sensible au pH.
Par exemple, un groupe fonctionnel aryle présente ty¬ piquement un état fondamental pKa = 7-9, alors que l'état excité tombe à 0-2; ainsi, dans les conditions idéales, un saut de pH jusqu'à 7 peut être induit. D'autres groupes fonctionnels tels que les acides carboxyliques ou les aminés présentent des effets similaires dans différents domaines de pH. La longueur d'ondes de la lumière servant de stimulus doit correspondre à la différence d'énergie entre l'état fondamental et l'état excité du composé photosensible, c'est-à-dire que le stimulus lumineux doit inclure au moins une longueur d'onde à laquelle le donneur de proton photo-induit absorbe. Par exemple, les alcools aryliques impliquent un domaine de lumière UV proche de 330 à 450 nm et les composés de la classe de la coumarine de 350 à 500 nm (lumière bleue) . La plupart de ces don¬ neurs de proton photoinduit contiennent des groupes -OH, tels que la pyranine ( Λ = 400 nm), la 7-hydroxycoumarine ( X = 400nm) et le bromocrésol vert (A = 630nm) , et in¬ jectent en tant que tels des protons; des composés simi¬ laires avec des groupes -NH2 ou -Cθ2~ peuvent être utili¬ sés, qui sont eux des accepteurs de protons.
Quant à la structure sensible au changement de pH, elle peut se présenter sous forme micellaire ou vésicu- laire. Par exemple, si l'on considère une molécule ten- sioactive avec un groupe fonctionnel de tête dont le pKa tombe dans le domaine de pH disponible pour le saut de pH photoinduit, la nature de la charge sur le groupe de tête changera. Ce changement de la charge électrostatique est normalement suffisant pour détruire les micelles, et rendre ainsi la membrane perméable. Des tensioactifs ayant des groupes de tête de type carboxylique, amino, pyridi- nium, sulfonique ou phosphate ionisés font partie de cette catégorie. Une autre classe de tensioactifs utilisables sont les bétaïnes. On peut aussi utiliser des polymères qui ne sont stables qu'à pH neutre, la diminution du pH produisant une hydrolyse du polymère et rendant la struc¬ ture de celui-ci perméable.
En pratique, pour la réalisation de la membrane active, on peut utiliser par exemple une couche support en un polymère inorganique ou organique en contact avec une couche de donneur de proton photoinduits. La couche sen¬ sible au pH doit donc contenir des groupes chimiques qui peuvent être protonés ou déprotonés par le changement de pH photoinduit, afin de produire la modification désirée de la perméabilité de la couche.
La combinaison de ces deux couches superposées peut être obtenue par des techniques bien connues. Par exemple, on peut déposer sur la couche support une solution dans un solvant volatil du produit donneur de proton photoinduit, pour former une couche de celui-ci après évaporation du solvant. Le nombre de couches dépendra du but recherché, c'est-à-dire du temps de retard voulu, ainsi bien entendu de la concentration de la solution. L'épaisseur d'une couche monomoléculaire sera typiquement de 20 à 40 Â selon les dimensions des groupes fonctionnels, par exemple de la chaîne arylique.
Selon une autre variante, le donneur de proton photo¬ induit est intégré à la membrane support, par exemple en faisant réagir ce donneur avec des groupes fonctionnels dans ou à la surface d'un support sensible au pH préexis¬ tant; alternativement, ce support sensible au pH peut être formé simultanément avec addition du donneur de proton photoinduit. Par exemple, un mélange d'un monomère polymé- rique et de composés donneurs de protons contenant des groupes polymerisables (tels que des groupes acétylène ou arylate) est co-polymérisé par une technique usuelle.
En général, plus la densité du donneur de proton photoinduit intégré dans le membre est élevée, plus la mo¬ dification de la perméabilité photinduite est rapide : ceci constitue donc une possibilité d'ajuster la durée de l'effet retard.
Comme on l'a déjà mentionné, la couche sensible au pH doit contenir de préférence un groupe ionisable tel que - NI-2 ou -Cθ2~- Après protonisation, 1'hydrophobicité est modifiée, ce qui tend à "déchirer" la couche, et sa per¬ méabilité aux molécules hydrophyles augmente pour per¬ mettre la libération du principe actif. Des exemples de tensioactifs sensibles au pH sont l'acide stéarique (-C0- 2), les sulfates d'alkyle (-0-S020-) tels que le sulfate de dodécyl sodium (SDS), des sels de bile tels que cho- lates (-C02-) ou des aminés primaires, secondaires ou ter¬ tiaires. De tels composés pourraient par exemple être in¬ tégrés à une matrice inerte en chlorure de polyvinyle. Bien entendu, lorsque la matrice est poreuse, cette ma¬ trice ne doit elle-même pas absorber la lumière à la même longueur d'onde que le composé donneur de proton photoin¬ duit qu'elle contient.
(1B) Processus autocatalytique.
La cinétique des réactions autocatalytiques se prête particulièrement bien au déclenchement de l'ouverture de la membrane avec effet retard : après une période d'induc¬ tion, dont la durée est ajustable par un choix judicieux des conditions de départ, la vitesse de formation du sti¬ mulus croît exponentiellement pour atteindre son maximum après un laps de temps bien déterminé.
On utilise avantageusement la combinaison d'une mem¬ brane "off-on" dont la perméabilité du pH et d'une couche retard en contact avec celle-ci, par exemple sous la forme d'un hydrogel, l'ouverture de la membrane s'effectuant sous l'effet de l'acidification par un processus autocata- lytique de cette couche retard.
A titre d'exemple, la membrane "off-on" peut être for¬ mée par un support de cellulose sur lequel est greffé un polymère d'acide acrylique; selon la valeur du pH, le polymère change de structure et obture ou non les pores du support.
Quant à la couche retard, elle peut être constituée par un ester hydrolysable, de préférence sous la forme d'un gel, par exemple d'un gel de polyacrylamide. L'ester hydrolysable peut être une lactone de l'acide propionique ou gluconique. L'effet retard est donc obtenu par l'hydro¬ lyse de cet ester, qui tend à acidifier de manière contrô¬ lée la membrane "off-on". Ce processus est autocataly- tique, puisqu'il produit lui-même les protons nécessaires à ladite hydrolyse. En ce qui concerne la source primitive de protons nécessaires au déclenchement du processus, elle résulte des stimulus extrérieurs, par exemple de la mise en contact avec le réservoir ou la matrice contenant le médicament à administrer.
(2) Modification de l'équilibre oxydo-réducteur
N'importe quel système redox peut être utilisé, dont une modification induite par exemple par des moyens chi¬ miques ou électrochimiques conduit à un changement de la perméabilité ou de l'état d'aggregation. On peut par exemple choisir une molécule comprenant un noyau de tête redox auquel est lié un groupe hydrophobe ("queue") qui permet la formation de micelles ou d'aggrégats. Comme noyau redox, on peut utiliser par exemple, une quinone, un ferrocène, une 4,4'-bipyridine (viologène) ou encore un complexe organométallique tel que les complexes de la 2,2'-bipyridine et de métaux du groupe VIII. Quant au groupement hydrophobe, il peut être constitué d'une longue chaîne alkylique ramifiée ou non, d'un composé à noyau aromatique, ou de tout autre groupe approprié.
A titre d'exemple, on peut citer le FUTMAB (bromure de ferrocènylundécyltétraméthylammonium) . Dans la forme ré¬ duite (Fe(II)), la concentration micellaire critique (CMC) est de 5.10~5 M~^ ; ainsi, au-dessus de cette concentra¬ tion, il est possible de former des micelles ou une mono¬ couche self-associée sur un support solide. La CMC de la forme oxydée (Fe(III)) est de 6.10-3 M-1, c'est-à-dire su¬ périeure à celle de la forme réduite. Si la concentration de FUTMAB est supérieure au CMC de la forme réduite, mais inférieure à celle de la forme oxydée, alors une oxydation induite par un stimulus extérieur produira la rupture de la structure micellaire ou aggrégée, et détruira ainsi la barrière imperméable. On peut également rendre une struc¬ ture perméable par rupture de liaison disulfure qu'elle comporte.
Le stimulus extérieur pour produire la modification redox souhaitée peut être constitué par un contact élec¬ trique de la molécule sensible redox avec une électrode, ou par une réaction redox-électrochimique par exemple avec un agent oxydant liquide (par exemple H2O2) ou dissous dans un solvant, ou encore au moyen d'un gaz oxydant, tel que 1'oxygène de 1'air. Enfin, en ce qui concerne plus particulièrement la construction de la membrane, il est préférable qu'elle soit entièrement réalisée avec un composé sensible à l'é¬ quilibre redox. Ce film ou couche sensible peut être dépo¬ sé par n'importe quelle technique connue, ou bien formé par polymérisation ou fixation chimique in situ, etc.
La durée de l'effet retard désiré peut aisément être ajustée en fonction du nombre de couches ou de l'épaisseur de celles-ci. On peut également utiliser un support micro¬ poreux (par exemple en polycarbonate ou à base de cellu¬ lose, etc), dont les pores sont remplis par un composé sensible à l'équilibre redox, de telle sorte qu'une modi¬ fication de cet équilibre provoque la destruction de ce composé et l'ouverture des pores; dans ce cas, la durée de l'effet retard dépendra également de la porosité du sup¬ port.
(3) Applications pratiques
La présente invention peut s'appliquer, par exemple, à un patch destiné à traiter l'angine de poitrine et conte¬ nant donc comme principe actif de la nitroglycérine, ce patch de base pouvant être similaire à ceux déjà commer¬ cialisés. Selon l'invention, il sera en plus muni d'une membrane imperméable, et pour son utilisation, le patch devra être soumis à un stimulus extérieur comme décrit précédemment, avant ou simultanément à sa pose sur la peau du patient, dans sa position de service active. Ce stimu¬ lus déclenchera ainsi une réaction qui conduira de préfé¬ rence en 6 à 8 heures à la destruction de la membrane sen¬ sible, ou à l'ouverture des pores de celle-ci, de manière à ce que le médicament contenu dans le patch puisse être libéré et administré transdermiquement au patient. La durée de l'effet retard qui pourra être réglée notamment par le nombre de couches, l'épaisseur de celles-ci, ou la porosité du support, permettra ainsi au patient d'appli¬ quer le patch le soir avant d'aller se coucher, de telle sorte que son action puisse démarrer juste avant le réveil du lendemain matin.
En pratique, et à titre d'exemple, on a réalisé un dispositif retard selon l'invention, sous une forme sépa¬ rée en position hors service du réservoir ou de la matrice contenant le médicament à administrer transdermiquement, ici la nitroglycérine ou trinitrine. On pourrait éventuel¬ lement utiliser comme matrice de trinitrine un patch dis¬ ponible commercialement, par exemple sous la marque "DIA- FUSOR"; un tel dispositif transdermique est constitué d'une matrice de diffusion adhésive (polymère acrylique, épaississant, agent de réticulation) qui contient la tri¬ nitrine dans sa masse et d'un support film souple destiné à l'accrochage de l'adhésif (matériau thermoplastique co- extrudé polyéthylène-polyvinylidène) , la matrice étant protégée en position hors service de stockage par un film de polyvinyle silicone. Ce dispositif est réalisé pour li¬ bérer transdermiquement une dose moyenne de 5 mg, respec¬ tivement de 10 mg, par 24 heures, et présente une surface adhésive de 10 cm^, respectivement de 20 cm^, la matrice contenant 40 mg, respectivement 80 mg de trinitrine.
Le dispositif retard selon l'invention est constitué par exemple d'une membrane de type "off-on" formée d'un support en cellulose sur lequel est greffé un polymère acrylique, dont la structure est sensible au pH, cette membrane étant disposée entre une couche à effet retard et une couche adhésive, ces deux couches étant avantageuse¬ ment sous la forme de gels et protégées en position hors service de stockage chacune par un film protecteur appro¬ prié de type connu.
La couche adhésive destinée à venir en contact en po¬ sition de service avec la peau du patient, est réalisée par exemple en une émulsion acrylique aqueuse, telle que celle connue sous la marque "GELVA" (Multipolymer Emulsion RA-3011) de la société Monsanto (USA).
Quant à la couche retard, elle peut être formée d'un gel polyacrylique contenant dans sa masse un ester hydro¬ lysable, tel qu'une lactone d'acide gluconique.
Ainsi, dans le cas de l'application au traitement de l'angine de poitrine, le patient va utiliser, avant de se coucher, un patch trinitrine, tel que ceux commercialisés actuellement ou d'un autre type, dont il va enlever le film protecteur et qu'il va disposer sur la couche retard du dispositif selon l'invention également préalablement débarrassée de son film protecteur; l'ensemble patch trinitrine-dispositif retard sela alors collé sur la peau du patient après avoir retiré la protection de la couche adhésive du dispositif retard.
La mise en contact de la matrice du patch contenant la trinitrine avec la couche retard du dispositif selon l'in¬ vention va alors constituer le stimulus extérieur néces¬ saire au déclenchement du processus; en effet, la matrice formée d'un gel contient environ 5% d'eau, et constituera ainsi une source primaire de protons, la solution aqueuse de trinitrine étant en effet acide (env. pH 4). Ces pro¬ tons vont déclencher la réaction d'hydrolyse de la lactone présente dans la couche retard, cette réaction étant en¬ suite autocatalytique. La couche retard va alors s'acidi¬ fier peu à peu, et après environ 6 à 8 heures, atteindre un pH inférieur à environ 4,5, conduisant à la destruction de la structure du polymère acrylique greffé sur la mem¬ brane "off-on" et ouvrir les pores de celles-ci, laissant ainsi le passage à la trinitrine qui aura diffusé à tra¬ vers la couche retard et atteindra après passage de la couche adhésive la peau du patient. Dès ce moment, l'admi¬ nistration transdermique du médicament s'effectue normale¬ ment, c'est-à-dire de la même manière qu'avec un patch connu. Par contre, le début de cette administration a pu être différé volontairement de 4 à 8 heures, de préférence 6-8 heures, de telle sorte que l'effet de la trinitrine puisse commencer avant le réveil du patient.
Toujours à titre d'exemples d'applications pratiques, on peut également citer l'utilisation d'un pansement adhé¬ sif selon l'invention pour l'administration transdermique avec un effet différé, par exemple de 4 à 6 ou 8 heures, d'un somnifère, ce qui pourrait s'avérer utile pour des personnes qui doivent éviter d'absorber oralement une trop forte dose de somnifère ou pour celles qui présentent une certaine accoutumance audit somnifère dont l'effet est alors insuffisant dans le temps, ou encore d'un agent anti-inflammatoire, par exemple pour le traitement de polyarthrites.
Bien entendu, l'homme du métier devra faire en sorte dans la réalisation de la membrane de choisir celle-ci de sorte qu'elle n'interfère pas avec le principe actif à ad- ministrer ou son support, ni ne présente d'effets toxiques pour le patient par contact avec la peau ou diffusion dans celle-ci.

Claims

REVENDICATIONS
1. Pansement adhésif pour l'administration transdermique d'un médicament comportant un réservoir ou une matrice contenant ledit médicament, caractérisé par le fait qu'il comporte un dispositif membraneux imperméable en contact permanent ou non avec ledit réservoir ou matrice, ce dis¬ positif étant réalisé de telle sorte qu'il devienne per¬ méable de manière retardée par modification de sa struc¬ ture physico-chimique sous l'effet d'un stimulus exté¬ rieur.
2. Pansement selon la revendication 1, caractérisé par le fait que ledit dispositif est une membrane formée par un matériau sensible audit stimulus extérieur, de telle sorte qu'en position inactive en l'absence de ce stimulus exté¬ rieur cette membrane soit imperméable et qu'en position active sous l'effet du stimulus extérieur sa structure soit détruite partiellement ou complètement ou rendue per¬ méable.
3. Pansement selon la revendication 1, caractérisé par le fait que ledit dispositif comporte une membrane formée par un support poreux inerte, dont les pores sont bouchés en position inactive par un matériau sensible audit stimulus extérieur, de telle sorte que la structure de ce matériau soit détruite ou modifiée et les pores du support ouverts en position active, sous l'effet dudit stimulus.
4. Pansement selon l'une des revendications 1 à 3, carac¬ térisé par le fait que ledit dispositif membraneux est ré¬ alisé en un matériau ou contient un matériau dont la structure physico-chimique est sensible au pH, à l'équi¬ libre redox ou à la force ionique, et par le fait qu'une modification dudit pH, dudit équilibre redox ou de ladite force ionique est déclenchée par exposition à la lumière, ou par action d'un courant électrique ou d'un agent oxy¬ dant ou réducteur, pour détruire ladite membrane ou la rendre perméable.
5. Pansement selon la revendication 4, caractérisé par le fait que ledit matériau comporte un composé donneur de proton photoinduit susceptible d'émettre des protons sous l'effet de la lumière, et un composé pH-sensible.
6. Pansement selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le composé donneur de proton photoinduit contient des groupes hydroxyle, comme par exemple des pyranines, des coumarines et le bromocérésol vert, et que le composé pH-sensible contient des groupes ionisables, tels que -NH2 ou -C02- comme par exemple des tensioactifs, tels que sulfates d'alkyle, acide stéarique, sels de bile et des aminés, ou bien des bétaïnes.
7. Pansement selon la revendication 4, -caractérisé par le fait que ledit matériau comporte un groupement de tête redox-sensible tel qu'une quinone, un ferrocène, un violo- gène, ou un complexe organométallique, lié à une "queue" formée d'un groupement hydrophobe, tel qu'une chaîne alkyle ou un composé aromatique.
8. Pansement selon la revendication 7, caractérisé par le fait que l'équilibre redox dudit groupement de tête est susceptible d'être modifié sous l'effet d'un contact élec¬ trique avec une électrode, ou d'un agent oxydant sous forme liquide tel que H2O2 ou gazeuse tel que l'oxygène de l'air.
9. Pansement selon l'une des revendications 1 à 3, carac¬ térisé par le fait que ledit dispositif membraneux est formé par des couches miscellaires ou vésiculaires sen¬ sibles audit stimulus extérieur.
10. Pansement selon l'une des revendications 1 à 9, carac¬ térisé par le fait que ledit dispositif membraneux com¬ porte une membrane de type "off-on" combinée avec une couche à effet retard.
11. Pansement selon la revendication 10, caractérisé par le fait que ladite membrane "off-on" est un support de cellulose poreux sur lequel est greffé un polymère sen¬ sible au pH, et que ladite couche retard consiste en un ester hydrolysable sous forme de gel.
12. Pansement selon la revendication 11, caractérisé par le fait qu'il comporte une source de protons destinée à être mise en contact en position de service avec ladite couche retard, de manière à servir de stimulus extérieur pour déclencher le processus autocatalytique d'hydrolyse dudit ester.
13. Pansement selon l'une des revendications 1 à 12, ca¬ ractérisé par le fait que ledit dispositif membraneux constitue un élément séparé destiné à être mis en contact avec ledit réservoir, en position de service, ce disposi¬ tif comportant sur une face de la membrane une couche ad¬ hésive destinée à venir en contact avec la peau en posi¬ tion de service.
14. Pansement selon la revendication 13, caractérisé par le fait que ledit élément séparé comporte encore une couche à effet retard en contact permanent avec ladite membrane sur sa face opposée à celle comportant la couche adhésive.
15. Pansement selon l'une des revendications 1, 13 ou 14, pour l'administration retardée de nitroglycérine, caracté¬ risé par le fait que ladite membrane est réalisée de telle sorte que le passage de sa structure imperméable à sa structure perméable dure par exemple 4 à 8 heures à com¬ pter de l'application du stimulus extérieur.
16. Pansement selon la revendication 1 pour l'administra¬ tion retardée d'un somnifère, caractérisé par le fait que ladite membrane est réalisée de telle sorte que le passage de sa structure imperméable à sa structure perméable dure par exemple 4 à 6 heures à compter de l'application du stimulus extérieur.
17. Pansement selon la revendication 1 pour l'administra¬ tion retardée d'un agent anti-inflammatoire, caractérisé par le fait que ladite membrane est réalisée de telle sorte que le passage de sa structure imperméable à sa structure perméable dure par exemple 4 à 8 heures à com¬ pter de l'application du stimulus extérieur.
18. Dispositif retard destiné à coopérer en position de service avec un pansement adhésif pour l'administration transdermique d'un médicament comportant un réservoir ou un support contenant ledit médicament, caractérisé par le fait que ce dispositif comporte une membrane imperméable, cette membrane étant réalisée de telle sorte qu'elle de- vienne perméable de manière retardée par modification de sa structure physico-chimique sous l'effet d'un stimulus extérieur.
19. Dispositif retard selon la revendication 18, caracté¬ risé par le fait qu'il comporte sur une des faces de ladite membrane une couche adhésive destinée à venir en contact avec la peau en position de service.
20. Dispositif retard selon la revendication 19, caracté¬ risé par le fait qu'il comporte encore une couche à effet retard en contact permanent avec ladite membrane sur sa face opposée à celle comportant la couche adhésive.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2634181A1 (fr) * 2005-11-02 2007-05-18 Transpharma Medical Ltd. Formulations d'hormone de croissance humaine pour timbres transdermiques
US11202860B2 (en) 2018-06-06 2021-12-21 International Business Machines Corporation Controlled drug delivery in point-of-care drug delivery system based on real-time monitoring with integrated sensor
KR102844996B1 (ko) * 2025-03-12 2025-08-13 (주)디에이치코리아 다각형 허니콤 패턴 구조 및 pH 반응형 부직포를 이용한 통증 완화 패치 및 이의 제조 방법

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0199362A2 (fr) * 1985-04-26 1986-10-29 Massachusetts Institute Of Technology Système et dispositif pour la libération retardée et par à-coups de substances biologiquement actives
EP0249343A1 (fr) * 1986-06-13 1987-12-16 Alza Corporation Activation par l'humidité d'un système à libération transdermale des drogues
WO1992004938A1 (fr) * 1990-09-25 1992-04-02 Rutgers, The State University Of New Jersey Dispositif iontotherapeutique, dispositif d'electrode pour reservoir, procede et dose unitaire
WO1993003692A1 (fr) * 1991-08-23 1993-03-04 Cygnus Therapeutic Systems Dispositif de liberation d'un medicament transdermique utilisant une membrane a micropores protegee par des membranes dans le but de produire un effet retard

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4921757A (en) * 1985-04-26 1990-05-01 Massachusetts Institute Of Technology System for delayed and pulsed release of biologically active substances
US5362308A (en) * 1990-09-25 1994-11-08 Rutgers, The State University Of New Jersey Disposable dosage unit for iontophoresis-facilitated transdermal delivery, related devices and processes

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0199362A2 (fr) * 1985-04-26 1986-10-29 Massachusetts Institute Of Technology Système et dispositif pour la libération retardée et par à-coups de substances biologiquement actives
EP0249343A1 (fr) * 1986-06-13 1987-12-16 Alza Corporation Activation par l'humidité d'un système à libération transdermale des drogues
WO1992004938A1 (fr) * 1990-09-25 1992-04-02 Rutgers, The State University Of New Jersey Dispositif iontotherapeutique, dispositif d'electrode pour reservoir, procede et dose unitaire
WO1993003692A1 (fr) * 1991-08-23 1993-03-04 Cygnus Therapeutic Systems Dispositif de liberation d'un medicament transdermique utilisant une membrane a micropores protegee par des membranes dans le but de produire un effet retard

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